PT99368A

PT99368A - Processo para a preparacao de derivados de piperazina

Info

Publication number: PT99368A
Application number: PT99368A
Authority: PT
Inventors: Eva Agai; Tibor Gizur; Kalman Harsanyi; Ferenc Trischler; Aniko Demeter; Attila Csehi; Eva Vajda; Gyorgyi Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0483932A1; HU906953D0; CA2054544A1; PL292227A1; KR920008018A; AU8683091A; NO914250D0; ZA918636B; NO914250L; HU209723B; HUT62278A; JPH04264078A; CS329491A3

Description

A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de piperazina e dos seus* sais.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se à preparação de deávados de piperazina da fórmula (I),

(I) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e os seus sais. E sabido que os compostos de fórmula (I) influenciam a entrada de iões de cálcio e podem ser vantajosamente usados para o tratamento de doenças cardiovasculares , tais como o enfarte do miocárdio, congestão cardíaca, angina e arritmia. A preparação dos compostos acima referidos é descrita na memória da patente Húngara ne 192. 404. Os autores descrevem duas variantes de processo. Ambas as variantes partem dos mesmos materiais de partida. A diferença entre as duas variantes de processo reside no facto de os grupos substituintes nos dois átomos de azoto do anel de piperazina, serem, introduzidos em sequências diferentes. A desvantagem de ambas as variantes é a via de sintese linear, que não é vantajosa numa síntese de mais fases deste tipo, uma vez que os rendimentos re-

V

" ίψ.-, j'· / -Λ // /4^ a - - /.r /' í ·.. ..-·· c lacionados com os materiais de partida são demasiado baixos no final da síntese.

Uma outra desvantagem destes processos consiste na necessidade de usar a piperazina em grande excesso, a fim de evitar a reacção secundária no outro átomo de azoto do anel. 0 objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo para eliminar as desvantagens acima referidas e preparar os produtos finais com rendimentos elevados. A presente invenção baseia-se no reconhecimento de que, se os compostos das fórmulas (II) e (III) forem preparados irt-dependentemente, uns dos outros por métodos em si conhecidos, e se o anel de piperazina fôr formado a partir destes compostos como uma fase de fechamento do processo, obtem-se um produto final puro e de elevada qualidade com rendimentos favoráveis.

Deste modo, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de piperazina da fórmula (I) e dos seus sais — na fórmula R representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo —fazendo reagir um composto de amina da fórmula (II) 3

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NH.

OH (II) 7

com um composto de fórmula (III),

R

» ci x CIV_y (III) em que R é tal como se defeniu acima, ou com um seu sal de adição de ácido.

De acordo com uma forma de realização preferida do processo da presente invenção, a reacção é levada a cabo no seio de um dissolvente orgânico miscível com água, tal como acetona. E especialmente preferido o uso, como meio reaccional, de uma mistura de 30 a 60% em volume de acetona e água. 0 composto da fórmula (II) é conhecido e pode ser preparado por exemplo, a partir de um derivado de oxirano apropriado, conforme descrito in J. Med. Chem., 9, 155 (1966). 0 composto da fórmula (III), em que R representa hidrogénio, é também conhecido e pode ser preparado tal como se descreve in Can. J. Chem. 45, 155 (1967) a partir de cloridrato de N,N-bis-(2-cloroetil)-amina, ou fazendo reagir um derivado de bis-(2-hidroxietil)amino, correspondente, com cloreto de tionilo. 0 composto da fórmula (III), em que R representa um grupo metilo, 6 novo. Pode ser preparado de forma análoga.

Durante a realização do processo da presente invenção, são usados água e um dissolvente orgânico miscível com água, como dissolvente, na forma de misturas de composição diferente de preferência acetona contendo 30 a 60% de água, ao ponto de ebulição. Como agente de ligação de ácido é apropriado o uso de bases orgânicas diferentes, de preferência trietilamina, ου uma base inorgânica, por exemplo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio.

De acordo com uma forma de realização preferida da preserv-te invenção, fazem-se ferver, numa proporção equimolar, o composto da fórmula (III) ou um seu sal de cloridrato e o composto da fórmula (II) usados como materiais de partida, na presença de trietilamina, numa quantidade suficientemente elevada para ligar o ácido formado, em acetona aquosa a 50%, durante 1 a 3 horas; em seguida, a acetona é removida por destilação e o produto é extraído da fase aquosa com um dissolvente orgânico.

Se se desejar, o produto é submetido a cromatografia, ou é purificado por formação de sal.

As vantagens do processo da invenção podem ser sumariza-das da seguinte forma: -o processo pode ser realizado de maneira simples; e -os requisitos dos materiais de partida podem ser diminuídos preparando-se as duas partes da molécula independentemente uma da outra.

é explicado por meio dos exemplos 0 processo da invenção não limitativos seguintes:

Exemplo 1 propj]T|-

Dicloridrato de 1--4-ffenil- aminocarboni 2-metoxifenoxi)-2-hidroxi 1) piperazina.

Pesam-se num balão de fundo redondo, com um volume de 50 cm , 0,82 g (0,003 mole) de cloridrato de c*í-£n , N-bis (2-clo-roetil) -amino^j - acetanilida, 20 cm de acetona aquosa a 50%, 0.6 g (0,003 mole) de 1- £3-(2-metoxifenoxi)-2-hidroxipropilj amina e 0,9 g (1,25 cm , 0,009 moles) de trietilamina. Ferve--se a mistura durante 2 horas, depois arrefece-se para a temperatura ambiente e destila-se a acetona em vácuo. Extrai-se 3 a fase aquosa residual duas vezes com 10 cm de clorofórmio, de cada vez. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Dissolve-se 3 o óleo residual em 2 cm de metanol e acidifica—se até um pH de 2 , adicionando ácido clorídrico metanólico. Filtra-se o produto do título cristalino precipitado e seca-se. Rendimento: 0,85 g (60,0%), ponto de fusão: 207-211^0. '1

Exemplo 2 a) pç- j^N,N-bis(2-hidroxietil)-amino - 2,6 - dimetilaceta- nilida .

Pesam-se num balão de fundo redondo, com um volume de 100 3 cm , 7,9 g (0,04 mole) de cloreto de £(2,6-dimetilfenil)-ami- 3 nocarbonilmetilo^J , 4,58 g (6,3 cm , 0,045 moles) de trietila- 3 mina, 4,24 g (0,04 moles) de dietanolamina, 50 cm de metil--isobutil-cetona e 0,1 g de iodeto de sódio. Ferve-se a mistura durante 3 horas e filtra-se enquanto está quente. Evapora--se o filtrado em vácuo para metade do seu volume e arrefece--se. Filtra-se o produto precipitado e seca-se. Rendimento 8,93 g (83,81%), ponto de fusão:77-802C.

Cl o r i d r a to _ de _çy£ - > N - bis-( 2-cloroetil)-amino^j - 2,6- -dimetilacetanilida.

Equipa-se um balão de fundo redondo de três gargalos, com 3 um volume de 250 cm , com um termómetro, um funil conta-gotas 3 e um tubo de cloreto de cálcio. Pesam-se no mesmo 20 cm de 3 clorofórmio e 10,76 g (6,6 cm , 0,09 mole) de cloreto de timi- lo. Adicionam-se sob arrefecimento externo, a uma temperatura de 5SC, uma solução de 4,0 g (0,015 moles) de c=*C- , N-bis- -(2-hidroxietil)-amino ]] -2,6-dimetilacetanilida em 20 cm de clorofórmio. Depois de terminar a adição, deixa-se aquecer a mistura para a temperatura ambiente e depois agita-se durante 18 horas. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional para 3 10SC, adicionam-se 5 cm de metanol, e evapora-se em vácuo num banho a 30aC. 0 óleo residual é cristalizado com acetato

de etilo, depois ponto de fusão : filtrado e seco. Rendimento : 3,03 g (59,4%), 118 a 120-C. c ) Dicioridrato de 1-|^3 - ( 2-metoxif enoxi )-2-hidroxipropiíj -4-^(2,6- dimetilfenil)-aminocarbonilmeti1 J - piperazina

Pesam-se num balão de fundo redondo, com um volume de

O 100 cm , 4,62 g (0,15 moles) de oí- QN,N-bis(2-cloroetil)- _ 3 -amino j -2,6-dimetilacetanilida, 40 cm de acetona aquosa a' 50%, 3,0 g (0,015 moles) de 1- Γ 3-(2-metoxifenoxi)-2-hidroxi]

3 L -propilamina e 3,5 g (4,87 cm , 0,035 moles) de trietilamina. Ferve-se a mistura durante 2 horas e depois remove-se a acetona em vácuo. Extrai-se a suspensão aquosa residual três ve-3 zes com 50 cm de cloreto de metileno, de cada vez. Seca-se o extracto e evapora-se. Submetem-se os 4,88 g do produto oleoso assim obtido a cromatografia numa coluna carregada com 150 g de Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) como absorvente, por ebulição com uma mistura 3 : 1 de clorofórmio e metanol. Os produtos eluidos são evaporados para se obterem 4,28 g de um óleo, 3 que são dissolvidos em 15 cm de ácido clorídrico metanólico e cristalizados pela adição de éter diisopropílico e seca-se. Rendimento : 4,35 g (58,0%), ponto de fusão : 229 a 230eC.

Claims

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REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de derivados de piperazina de fórmula geral (I)

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de amina da fórmula (II)

com um composto de fórmula (III):

(III) na qual R tem as significações acima citadas, ou com um seu sal de adição de ácido. 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção num dissolvente org nico miscivel com água, de preferência acetona. 3a. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar, como meio reaccional, uma mistura que contém 30-60% em volume de acetona e água. Lisboa, 29 de Outubro de 1991 O Agente Oficial da propriedade Industrial

AMÉRICO DA SILVA CARVALHO Agenta Oficial de Propriedade Industrial Rue Marquês de Fronteira, N.° 127*2.· 10OO LISBOA