CS329491A3 - Process for preparing piperazine derivatives - Google Patents

Process for preparing piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS329491A3
CS329491A3 CS913294A CS329491A CS329491A3 CS 329491 A3 CS329491 A3 CS 329491A3 CS 913294 A CS913294 A CS 913294A CS 329491 A CS329491 A CS 329491A CS 329491 A3 CS329491 A3 CS 329491A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acetone
piperazine derivatives
compound
water
Prior art date
Application number
CS913294A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Agai
Tibor Dr Gizur
Kalman Dr Harsanyi
Ferenc Dr Trischler
Aniko Demeter
Attila Csehi
Eva Vajda
Gyorgyi Szabo
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS329491A3 publication Critical patent/CS329491A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Jím-/(
Způsob přípravy piperazinových derivátů
Oblast vynálezu
Vynález se týká nového způsobu přípravy piperazino-vých derivátů a jejich solí.
Dejména se vynález týká přípravy piperazinových deri-vátů obecného vzorce I
/y kde R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu ajejich solí.
Dosavadní stav techniky
Je známo sloučeniny obecného vzorce I ovlivňují příjem vápníkových iontů a mohou být výhodně použity proléčení kardiovaskulárních chorob jako je infarkt myokardu,kongestivní srdeční choroby, angína a arvtmie. Příprava, výše v madarského patentu uvedených sloučenin je uvedena v popisu Č. 192404. áutoři popisují dvě varianty -2- způsobu. Cbě vycházejí se stejných výchozích látek. Hozdílmezi dvěma variantami způsobu spočívá ve skutečnosti, žeskupiny substituentů na dvou atomech dusíku piperazinovéhokruhu jsou zaváděny v rozdílném pořadí. Nevýhodou obouvariant je lineární syntetický způsob, který je nevýhodnýve vícestupňové syntéze, protože výsledky vztažené k vý-chozímu materiálu jsou ne konci syntézy příliš nízké.
Další nevýhodou těchto způsobů je nutnost použiti pi-perazinu ve velkém přebytku za účelem potlačení vedlejší reak-ce na dusíkovém atomu kruhu. Cílem vynálezu je poskytnutí způsobu, kterým by seodstranily výše uvedené nevýhody a konečný produkt bylpřipraven ve vysokém výtěžku.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na zjištění, že sloučeniny vzorcůII a III jsou připraveny nezávisle na sobě metodami v oboruznámými a piperazinový kruh je z těchto sloučenin vytvořenve stupni uzavření kruhu v tomto způsobu, čímž se v dobrémvýtěžku získá čistý a vysoce kvalitní produkt.
Předložený vynález se týká způsobu přípravy piperazi-nových derivátů obecného vzorce I a jejich solí, ve vzor-ci H znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce II -3-
OH /11/
se sloučeninou obecného vzorce III
jeho adiční ve kterém R mé výše definovaný význam, nebo ssolí s kyselinou.
Ve výhodném provedení vynálezu se způsob provádí zapřítomnosti s vodou mísitelného organického rozpouštědlajako je aceton. Zvláště je výhodné použití reakčního mediatvořeného 30 až 60 % objemovými směsi acetonu a vody.
Sloučenina obecného vzorce II je známá a může být např.připravena z odpovídajícího oxiranového derivátu jak jepopsáno v J.Iéed.Chem.£, 155 /1966/.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R znamenávodík je také známá a může být připravena jak je popsánov Can.J.Chem.45, 155 /1967/ z N,N-bis/2-chlorethyl/-amin-hydro-chloridu, nebo reakcí odpovídajícího bis/2-hydroxyethyl/·»ami-nového derivátu s thionylchloridem. Sloučenina obecného vzor-ce III, ve které R znamená methylovou skupinu je nová. Kůže být připravena analogickým způsobem. Během provádění způsobu podle předloženého vynálezuse použijí voda a s vodou mísitelné organické rozpouštědlojako rozpouštědla ve formě směsí různého složení, výhodněaceton, obsahující 30 až 60 vody, při teplotě varu. Jakočinidlo vázající kyselinu se výhodně používají různé orga-nické báze, výhodně triethylamin, nebo anorganické báze,např. vodný roztok hydroxidu sodného.
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučenina obec-ného vzorce III nebo její hydrochloridová sůl a sloučeni-na vzorce II, použité jako výchozí látky, vaří v ekvimo-lárním poměru za přítomnosti triethylsminu v množstvídostačujícím pro vázání vzniklé kyseliny, v 50% vodném acetonu po dobu 1 až 3 hodin. Pak se aceton odstraní destila-cí a produkt se z vodné fáze extrahuje organickým rozpouš-tědlem. Je-li to žádoucí, zpracuje se produkt chromatogra-ficky, nebo je čištěn tvorbou solí. Výhody způsobu podle vynálezu mohou být shrnuty následovně· - proces je mol o provést jednoduchým způsobem a - požadavky n*' výchozí materiáldvou částí molekuly nezávisle hpůsob podle vynálezu bude příklady, kterými však-není nikterak omezován. Příklady provedení vynálezu monou oyt nizsi přípravouna sobe. osvětlen následujícími Příklad 1
Dihydrochlorid 1 -/”3-/2-methoxyř enox.y/-2-hvdroxyprop,y 1/-4- /f e nv1aminok ar b onyImethyl/piperazinu 0,82 g /0,003 mol/ hydrochloridu ,N-bis/2-chlor ethyl/-amino/scetanilinu, 20 cniJ 50/ vodného acetonu, 0,6 g/0,003 mol/ 1 -/~3-/2-methoxyfenoxy/-2-h,ydroxyprop^řaminu O v a 0,9 g /1,25 cm, 0,009 mol/ triethylaminu se naváží do bsnky s kulatým dnem objemu 50 cm . Směs se vaří 2 hodiny, pakse ochladí na teolotu místnosti a aceton se oddestiluje 3 ve vakuu. Zbylá vodná fáze se extrahuje dvakrát 10 cmchloroformu. Organická fáze se suší a odpaří, ^bylý olejse rozpustí ve 2 cm methenolu a okyselí ns pH 2 přidánímmethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly ti-tulní sloučeniny se odfiltrují a suší. Výtěžek: 0,85 g/60,0 //, teplota tání: 207 až 211 °C. Příklad 2 a/ cís -/”N,N-bis/2-hydroxyethyl/-amino7-2,8-dimethylacet-anilid 7,9 g /0,04 mol/ /”/2,6-dimethylfenyl/-aminokarbonyl-methyl7chloridu, 4,58 g /6,3 cm^, 0,045 mol/ triethylami-nu, 4,24 g /0,04 mol/ diethanolaminu, 50 cm^ methylisobu- t.ylketonutylketonu a 0,1 g jodidu sodného se naváží do v 3 banky s kulatým dnem o objemu 100 cm . Směs se vaří 3 ho-diny a za horka se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuuna polovinu a ochladí. Vysrážený produkt se odfiltruje asuší. Výtěžek 8,93 g /83,81 %/, teplota tání 77 až 80 °C. b/ Hydrochlorid A-/"’N,N-bis/2-chlorethyl/-amino7-2,6-di-methylacetanilidu
V Tříhrdlá banka s kulatým dnem o objemu 250 cmJ seopatří teploměrem, přikapávací nálevkou a trubičkou s chlo-ridem vápenatý. Do této banky se naváží 20 cmJ chloroformua 10,76 g /6,6 cm^, 0,09 mol/z thionylchloridu. Za vnějšíhochlazení se při teplotě 5 °C přidá roztok 4,0 g /0,015 mol/ -CN, Π-bis/2-h.ydroxy ethyl/- amino7-2,6-dimethylacet ani-lidu ve 20 cm chloroformu. Po ukončení přidávání směsi seteplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a pak se míchá Ο- Ι 6 hodin, ^eakční snes se potom ochladí na 10 °C, přidá se5 methanolu a odpaří se ve vakuu na lázni o teplotě30 °C. Zbylý olej se krystaluje s ethylacetátem, filtrujea suší. Výtěžek: 3,03 g /59,4 %/, teplota tání: 118 až120 °C. c/ Dihydrochlorid 1-/“3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypro-pyl7~4-/”/2, 6-dimethylfenyl/-aminokarbonylmethyl7pi-perazinu 4,62 g /0,15 mol/ X,-/“N,N-bis/2-chloreth.yl/-amino7- 2,6-dimethylacetanilidu, 40 cmJ 50% vodného acetonu, 3,0 g/0,015 mol/ 1-/“3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxy7-propylaminua 3,5 g /4,87 cm , 0,035 mol/ triethylsminu se naváží dobanky s kulatým dnem o objemu 100 cm . Směs se 2 hodinyvaří a pak se aceton odstraní ve vakuu, ^bylá vodná suspen- ,ze se extrahuje třikrát vždy 50 cm^ methylenchloridu. Extraktse suší a odpaří. Takto získaný olejovitý produkt /4,88 g/se zpracuje chromatografií na sloupci 150 g silikagelu Kie-selgel 60 /0,040 - 0,063 mm/ jako absorbentu s elucí směsí9:1 chloroformu a methanolu. Sluáty se odpaří s získá se4,28 g oleje, který se rozpustí v 15 cm^ methanolické kyse-liny chlorovodíkové a krystaluje přídavkem diisopropyl-etheru. Vysrážený produkt se odfiltruje a suší. Výtěžek: 4,35 g /58,0 %/, teplota tání: 229 až 230 °C.

Claims (3)

  1. Ť1fí Ρ A Τ I Π Τ Ο V ί i. λ R ΰ ' ΐ r ; > - o 3 o 1 co • Λ 4 o Ο» C ’ ' r? ™-s< ti, P? > “T- i m · c O i •3 ST5 i ‘‘M -< 4 ί 1 . ce I Způsoo phíprovy piperazinov.ých derivátů obecného vzor-
    /1/ ve kterém R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ami-nová sloučenina vzorce II
    OH /11/ se sloučeninou obecného vzorce lil «
    /111/ ve kterém H má výše definovaný význam, nebo s její adičnísolí s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle mí-sitelném s vodou, výhodně v acetonu.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačujícíse t í m, že se jako reakční medium použije směs 3^ sž 50 objemových acetonu a vody.
CS913294A 1990-10-31 1991-10-30 Process for preparing piperazine derivatives CS329491A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU906953A HU209723B (en) 1990-10-31 1990-10-31 Process for producing of piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS329491A3 true CS329491A3 (en) 1992-05-13

Family

ID=10972063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913294A CS329491A3 (en) 1990-10-31 1991-10-30 Process for preparing piperazine derivatives

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0483932A1 (cs)
JP (1) JPH04264078A (cs)
KR (1) KR920008018A (cs)
AU (1) AU8683091A (cs)
CA (1) CA2054544A1 (cs)
CS (1) CS329491A3 (cs)
HU (1) HU209723B (cs)
NO (1) NO914250L (cs)
PL (1) PL292227A1 (cs)
PT (1) PT99368A (cs)
ZA (1) ZA918636B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
WO2001062744A2 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6638970B2 (en) 2000-02-22 2003-10-28 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6677343B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6677336B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
KR100797835B1 (ko) * 2001-08-13 2008-01-24 주식회사 포스코 핀치롤의 이물질 제거장치
WO2004063180A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
AU2004252102A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Gilead Palo Alto, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
EP1723129A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-22 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
US20110300218A1 (en) * 2008-09-09 2011-12-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
US20110223213A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
US10266507B2 (en) 2015-03-10 2019-04-23 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of ranolazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB662283A (en) * 1948-08-02 1951-12-05 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to piperazine compounds
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Also Published As

Publication number Publication date
HU209723B (en) 1994-10-28
EP0483932A1 (en) 1992-05-06
CA2054544A1 (en) 1992-05-01
PT99368A (pt) 1992-09-30
AU8683091A (en) 1992-05-07
NO914250D0 (no) 1991-10-30
JPH04264078A (ja) 1992-09-18
ZA918636B (en) 1992-08-26
HUT62278A (en) 1993-04-28
PL292227A1 (en) 1992-06-26
NO914250L (no) 1992-05-04
HU906953D0 (en) 1991-05-28
KR920008018A (ko) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS329491A3 (en) Process for preparing piperazine derivatives
FI120235B (fi) Uusien terapeuttisesti aktiivisten bi- ja trisyklisten aminoalkoholien estereiden valmistusmenetelmä
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
US5489591A (en) S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
FI71942B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4&#39;-demetyl-epipodofyllotoxin-beta-d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vi foerfarandet
Żesławska et al. The 5-aromatic hydantoin-3-acetate derivatives as inhibitors of the tumour multidrug resistance efflux pump P-glycoprotein (ABCB1): Synthesis, crystallographic and biological studies
PL215879B1 (pl) Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
EP0118913A2 (en) Porphyrin derivatives
JP6148412B1 (ja) アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物：アピキサバングリコールエステル
JPH0249313B2 (cs)
HU176897B (en) Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives
US4645862A (en) Isoprenylamine derivatives
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
SU569289A3 (ru) Способ получени -(3,4,5-триметоксициннамоил)- -(пирролидинон-2-ил1-карбонилметил) пиперазина или его солей
US4091095A (en) Phosphinyl compounds
US4927943A (en) Substituted 7-oxomitosanes
JPH0140033B2 (cs)
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
US3580914A (en) Derivatives of n-methylpiperazine
US4670583A (en) Amide compounds
JP4826476B2 (ja) テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物の製法
NL8201969A (nl) 1-aminoderivaten van 1-(3&#39;,4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding.
US4195179A (en) 5-(Indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylamino-4-imidazolidinone
EP1619190A1 (en) Salt of (2s,3s)-3- (1s)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl carbamoyloxirane-2-carboxylic acid
TAKAMIZAWA et al. Studies on Pyrimidine Derivatives and Their Related Compounds. LXXXVI. Unusual Reactions of Thiamine Derivatives