JP6148412B1 - アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物：アピキサバングリコールエステル - Google Patents

アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物：アピキサバングリコールエステル Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、より早いアミド化反応を起こす新規中間体を介する、アピキサバンを製造するための改良されたプロセスである。アピキサバンの不純物はまた、同定され、定量化される。【選択図】図１

Description

本発明は、新規な重要中間体を介してアピキサバンと命名される活性医薬成分を製造する方法に関する。
アピキサバンは、静脈血栓塞栓イベントの治療のための抗凝血剤として使用される活性医薬成分である。
アピキサバンは、化学名、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを有し、以下の化学式（Ｉ）を有する：
アピキサバンのいくつかの溶媒和物が知られており、例えば、アピキサバンのホルムアルデヒドとの、又はジメチルホルムアミドとの溶媒和物が知られており、いずれも化学量論１：１を有する。
アピキサバン二水和物、すなわち、アピキサバンの１分子当たり水の２つの分子を有するアピキサバンの水和物形態もまた、知られている。
文献では、アピキサバンの合成のいくつかの経路が開示されており、特に、ＷＯ２００７／０００１３８５には、マルチキロスケールでアピキサバンの最初の工業的合成が詳細に記載されている。
ＰＣＴ出願ＷＯ２００７／０００１３８５は、以下の反応スキームにしたがって、アピキサバンエチルエステルの１０Ｋｇ規模でのアミド化反応によって、アピキサバンを製造する方法を実施例６において開示する：
前記手順に従って、プロピレングリコール中の無水アンモニアを使用して、９０℃で少なくとも１２時間、反応を行い、アピキサバンが９４．６％の単離されたモル収率で得られた。
実施例６で開示される方法の最大の利点は、ＷＯ２００７／００１３８５の実施例７及び９とも比較して、そのような方法が、Ｎ−１と命名される多形形態、すなわち同出願の実施例９でよく特徴付けられる固体形態であり、アピキサバンの熱力学的に安定な形態である固体形態を有するアピキサバンを提供することである。
創薬者によって提供される規制情報によれば、アピキサバン形態Ｎ−１は、現在市場での形態であり、そのため、ジェネリック市場のために創薬者の同じ物理化学的及び治療特性を正確に提供する活性医薬成分を提供する目的で、多形形態Ｎ−１を提供するアピキサバンを製造する方法を発見することが重要である。
出版物Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，ｖｏｌ．５０，２２、５３３９〜５３５６頁において、アピキサバンは、以下の反応スキームにしたがって、７６％のモル収率で、４時間、１２０℃に加熱するエチレングリコール中において、５％のアンモニア水を用いてアピキサバンエチルエステルから製造される。
残念ながら、このようにして製造されるアピキサバンの固体形態に関連して、何も述べられていない。
出版物Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，４３、７２〜７９頁（２０１３年）は、９１％のモル収率で、５時間、６５℃でメタノール中２５％アンモニア水を使用して、中間体アピキサバンエチルエステルからのアピキサバンを製造する方法を開示する。
それにもかかわらず、このような方法は、おそらくグリコール溶媒中ではなくメタノール中で行われるので、アピキサバン形態Ｎ−１を提供せず、実際に生成物の融点は、１７１〜１７３℃であり、これは２３５〜２３７℃である形態Ｎ−１の融点と異なる。また、生成物の純度に関するデータは、提供されていない。
特許刊行物ＷＯ２０１３／１１９３２８、実施例２において、アピキサバンの合成は、１００℃で一晩、プロピレングリコール中５％アンモニア水を使用してアピキサバンエチルエステルから実施された。反応混合物は、形態Ｎ−１で種まきされなかったので、検査の終わりに、形態Ｉと命名される異なる固体形態が単離されている。したがって、製造されるアピキサバン形態Ｉは、アピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートである。
上記先行技術及び我々の予備の実験結果を考慮すると、ＷＯ２００７／０００１３８５の実施例６におけるような、グリコール溶媒の存在は、多形形態Ｎ−１の製造を促進するように思われ、一方、ＷＯ２００７／０００１３８５の実施例７及び９におけるようなアルコール溶媒の存在は、固体形態Ｈ２−２を提供する傾向があると思われる。
したがって、アピキサバン形態Ｎ−１を製造するために、グリコール溶媒からアピキサバンを単離することが便利に思われる。
それにもかかわらず、ＷＯ２００７／０００１３８５で開示されるアピキサバン形態Ｎ−１製造のための工業的方法は、すでにグリコール溶媒を使用するが、そのような方法は、高温で、長い反応時間、すなわち、少なくとも１２時間、９０℃、又はＷＯ２０１３／１１９３２８にしたがって、１００℃、一晩、又は１２０℃で４時間を必要とするという欠点を有する（上記Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７年）参照）。
図１は、アピキサバンエチルエステルのアピキサバンへの変換と比較して、アピキサバングリコールエステルのアピキサバンへの変換の動力学的研究を示し、両方の変換は、同じアミド化条件下で実施した。
したがって、本発明により対処される問題は、長い反応時間及び／又は高温を避けるアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物の改良された製造方法を提供するという問題である。
この問題は、添付の特許請求の範囲において概説されるようなアピキサバン及びその塩を製造する方法によって解決され、その定義は、本明細書の不可欠な部分である。
本発明に係る方法のさらなる特徴及び利点は、本発明の実現の実施例について報告され、示唆として提供されるが、本発明の限定として提供されるのではない以下の説明から生じる。
本発明の目的は、式（Ｉ）のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法であって：
式（ＩＩ）の化合物のアミド化反応による、上記方法：
ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｈ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
式（ＩＩ）の化合物から、すなわち、アピキサバンのためのグリコールエステルから出発して、それをアピキサバンに変換するアミド化反応は、従来のアピキサバンＣ１〜Ｃ２アルキルエステルを使用するよりかなりより早く進行することが確かに驚くべきことに見出された。
本発明の式（ＩＩ）の化合物によって提供される効果は、おそらく、アンモニアによって操作されるアルコキシ基の置換を多少なりともお気に入りにする遊離のオキシドリル基によるものであり、おそらく隣接基補助のようなものを提供する。あるいは、そのような効果は、おそらく別の酸素の存在によるものであり、その電気陰性度は、アンモニアによって容易に置換されるエステルを提供する。
すなわち、式（ＩＩ）のアピキサバンのグリコールエステルは、従来のアピキサバンエステルよりも非常により容易に又は迅速にアミド化反応によってアピキサバンに変換される。
本発明の方法により提供される効果の明確な証拠を比較表１及び図１において提供する。
以下の例のいくつかにおいて、アミド化反応は、６時間、実施される（実験の標準的なプロトコルにちょうど達成する）が、それらの反応は、十分前に完了していたのである。
実際、アピキサバンを提供する式（ＩＩ）の化合物のアミド化反応は、８０℃と９０℃の間に含まれる温度で、典型的に３時間のみ続けただけで、９９．０％の変換を達成する。
表１に示されるように、正確に同じ条件下で、アピキサバンへのアピキサバンエチルエステルの変換は、少なくとも６時間かかる。
ＷＯ２００７／０００１３８５で開示される工業的方法によると、前記変換は、９０℃で少なくとも１２時間続く。
したがって、アピキサバンエステルの既知のアミド化反応との比較によって、本発明の方法は、より短い反応時間を必要とする。
本発明の方法のさらなる利点が、反応の副生成物が、グリコールであることである場合に、これは、反応の溶媒媒体であることができ、したがって、ＷＯ２００７／０００１３８５の実施例７及び９によると、固体形態Ｈ２−２を促進するように思われる副生成物として、さらなる残留溶媒の存在を回避し、アルコール、例えば、エタノールの存在を回避する。
アミド化反応は、無水アンモニア、アンモニア水、アンモニア塩、例えば、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム等を使用して実施されることができる。
本発明の方法のアミド化反応は、水性媒体中及び／又は有機溶媒中で実施されることができる。
有機溶媒は、アルコール、グリコール、エーテル、エステル、ニトリル、炭化水素、塩素化炭化水素等及びそれらの混合物であることができる。
有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコールであることができる。
有機溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素等であることができる。
グリコール溶媒は、それらは、固体形態Ｎ−１においてアピキサバンを提供するため、及び式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのグリコール溶媒を使用するため、好ましく、ここで、Ｒは、式（ＩＩ）の化合物のそれと同じであり、反応の副生成物は、溶媒の同じ化合物であり、したがって、モニターされる追加の残留溶媒を回避する。
有機溶媒は、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ＰＥＧ２００、ポリプロピレングリコール、グリセロールから選択されるグリコールであることができる。
本発明の方法の好ましい態様によれば、好ましい溶媒は、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジエチレングリコールである。
本発明の方法で使用される式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのグリコール溶媒は、式（ＩＩ）の化合物のＲ基の同じ意味を有するＲ基を有することができ、あるいはまた、Ｒは、異なる意味を有することができる。言及される態様にしたがって、式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのグリコール溶媒は、式（ＩＩ）の化合物のＲ基の同じ意味を有するＲ基を有する。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ基は、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)４−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−(ＣＨ２)５−、−(ＣＨ２)６−等を含む群において選択される基である。
基−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−、ここでｎは１〜６の整数であり、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルである、は−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を含む群において選択される基である。
好ましい態様によると、基−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−は−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ２−である。
本発明の好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物は単離される化合物である、すなわち、化合物を製造する反応混合物から単離されるその化合物である。したがって、式（ＩＩ）の化合物は、典型的に固体又は単離されるオイルの形態である。
本発明の好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、実施例１３の分析方法を使用することによって、ＨＰＬＣ Ａ／Ａ％で測定した場合、８０％より高い純度を有する化合物である。
本発明の方法は、６０℃と１４０℃の間、好ましくは８０℃と１２０℃の間、より好ましくは８０℃と９０℃の間に含まれる温度で実施される。
アミド化反応が、８０℃と９０℃の間で実施される場合、その反応は、約３時間後に完了される（すなわち、９９％より高い変換）。
好ましい態様によると、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物、ここで、Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、のエステル交換反応による、

式（ＩＩ）の化合物を製造するステップをさらに含む。
ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
したがって、式（ＩＩ）の化合物を提供するための式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換反応は、グリコール、ポリグリコール又はグリセロールと、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって実施される。
エステル交換反応は、式ＯＨ−Ｒ−ＯＨのグリコールの反応によって実施され、ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
好ましいグリコールは、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール及びジエチレングリコールである。
好ましいグリコールは、ポリエチレングリコール（２００）（ＰＥＧ２００と略される）及びプロピレングリコール２００（ＰＰＧ２００）である。ＰＥＧは、以下の化学構造ＨＯ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＣＨ２ＣＨ２−ＯＨを有する。
エステル交換反応は、７．５と１０．０の間を含むｐＨ、好ましくは８．０と９．５の間を含むｐＨで実施されることができる。
エステル交換反応は、塩基、好ましくは、ＮａＨＣＯ３又はＫＨ２ＰＯ４のような無機塩基すなわち二塩基性リン酸カリウムの存在下で実施されることができる。
エステル交換反応は、より高く、より早い変換を提供するので、二塩基性リン酸カリウムの存在下で、好ましくは実施される。
エステル交換反応は、６０℃と１２０℃の間、好ましくは７０℃と８０℃の間に含まれる温度で、より好ましくは約７５℃で実施される。
エステル交換反応は、反応溶媒として、反応物であるグリコールの過剰量を使用して実施される。
合成の代替経路によると、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の内部環化によって製造されうる。
ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
式（ＩＶ）の化合物は、前記アピキサバングリコールエステルの製造に対応するエステルの製造に使用される既知の先行技術の方法を採用して製造されうる。この合成法を使用して、式（ＩＩＩ）の前のアピキサバンエステルの生成を避けて式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。以下の反応スキームを参照。
式（ＩＩ）の化合物を提供するための式（ＩＶ）の化合物の環化は、例えば、ｔ−ＢｕＯＫのような塩基の存在下で実施されることができる。
また、式（ＩＩ）の化合物は、他の合成法により製造されうるが、これは必ずしも式（ＩＩＩ）の化合物又はエステル中間体の生成を含まない。
以下の反応スキームにおいて、ヒドラゾン出発原料のグリコールエステルの反応によって、式（ＩＩ）の化合物の直接合成の例を記載する。
ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である。
好ましい態様にしたがって、アピキサバンを製造するための本発明の方法において、及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物から出発する式（ＩＩ）の化合物を製造するためのステップにおいて、式（ＩＩ）の化合物におけるＲ基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択され、又は別の態様にしたがって、−ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される。
式（ＩＩ）の前記化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲは例えばエチルである）の、それぞれ、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール及びジエチレグリコール、又は別の態様によると、それぞれ、エチレングリコール、１，３−プロピレングリコール及びジエチレグリコールとのエステル交換反応により、都合よく製造されうる。
１,２−プロパンジオールとのエステル交換反応によって式（ＩＩＩ）の化合物から製造される式（ＩＩ）の化合物は、１：２の比の２つの異性体の混合物であり、ここで、Ｒは、異性体Ａと命名される−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、又は異性体Ｂと命名される−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−であり、すなわち、以下の構造をそれぞれ有する：
異性体Ａ（Ｒ＝−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−を有する化合物（ＩＩ））は、実施例１３に記載される分析方法により、ＲＲＴ＝１．１８を有し、一方、異性体Ｂ（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−を有する化合物（ＩＩ））は、同じ分析方法により、ＲＲＴ＝１．１６を有する。
Ｒが−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−である式（ＩＩ）の化合物、すなわち、異性体Ｂは、１，２−プロピレングリコールと式（ＩＩＩ）の化合物とのエステル変換反応によって製造される主な異性体化合物であるため、好まれる。
エチレングリコールとのエステル変換反応による式（ＩＩＩ）の化合物から製造される式（ＩＩ）の化合物は、代わりに、唯一以下の構造を有する：
本発明の方法の好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物のＲ置換基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される。
本発明の方法の別の好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物のＲ置換基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される。
したがって、本発明の目的はまた、式（ＩＩ）の化合物である：
ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数、及び基−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−である。
本発明の式（ＩＩ）の化合物の好ましい態様によると、Ｒは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される。
本発明の式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい態様によると、Ｒは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される。
したがって、本発明の式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物の製造のために使用されうる。
本発明の態様によると、式（Ｉ）のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法は：

以下のステップを含む：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を提供するための、式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換反応のステップ：

ここで、Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、

ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ４アルキルであり、ｎは１〜６の整数である、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ、
ｃ）式（Ｉ）のアピキサバンを提供するための、式（ＩＩ）の化合物のアミド化反応のステップ。
本発明の方法の上記態様によると、式（ＩＩ）の化合物は、アピキサバンを製造するための有用な中間体であり、これはアピキサバンエステルの直接のアミド化反応によって、アピキサバンの既知の合成において、さらなるステップを挿入することを可能にする。
実際に、式（ＩＩＩ）のアピキサバンエステルから開始し、式（ＩＩ）の化合物を製造及び単離することは、純度を増加させることができ、したがって、式（ＩＩ）の前記中間体は、最終アピキサバンの純度を増加させる。
すなわち、前記好ましい態様に従って本発明の方法を実施すると、式（ＩＩ）の中間体が単離され、アピキサバンへの式（ＩＩＩ）のアピキサバンエステルの直接変換という既知の方法と比較して、当該方法は、最終生成物アピキサバンの純度を改善することができる。
ステップ（ｂ）における式（ＩＩ）の化合物の単離は、有機合成の既知の技術によって実施されることができ、それは沈殿及びろ過又は遠心分離、又は、代替的に、相分離を含む。
ステップ（ｂ）の終わりに、式（ＩＩ）の化合物は、オーブン中で又はフィルタードライヤー内で、任意に乾燥されることができる。
また、式（ＩＩ）の化合物を単離することは、規制当局の要件を満たすために有用であることができ、これは、少なくとも３つの合成ステップにより構成される方法を必要とする。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＲ２がエチルであるというのが好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物におけるＲが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択されるというのが好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物におけるＲが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択されるというのが、別の好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式（ＩＩ）の化合物におけるＲ２が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択されるというのが、好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＲ２が、エチルであり、式（ＩＩ）の化合物におけるＲが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択されるというのが、別の好ましい方法である。
先に言及した本発明の好ましい態様のステップ（ａ）及び（ｃ）を実施するための条件は、本発明の方法についてその好ましい態様を含んで、すでに上記に記載したものと同じである。
化学合成により得られる任意の化合物と同様に、アピキサバン、及びその溶媒和物又は水和物は、不純物として言及される外来化合物の少量を含んでもよい。これらの不純物は、原料、合成中間体、反応副生成物、分解生成物等であってもよい。
任意の他の医薬活性成分又は関連薬と同様にアピキサバンの不純物は、「薬学的不純物」として言及され、薬物の効果と安全性の両方に影響を及ぼし、これは、極端な場合、患者にとって有害となることすらあり得る。その後の化学反応に基づく生産工程を経て製造されるアピキサバンのような活性成分の純度は、商品化に関する重要な因子を表す。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州薬品庁（ＥＭＡ）並びに関連する薬局方は、不純物は、一定の限界値以下に維持されることを要求する。
化学反応の生成物は、ほとんど規制基準を満たすのに十分な純度を有する単一化合物であることはめったにない。反応で使用される試薬の第二の反応による副生成物はまた、単離される生成物中に存在することができる。アピキサバンなどの活性成分の製造方法のいくつかのステップにおいて、純度は、一般的に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析され、続く処理に適しており、最終的に医薬品に使用するのに適しているかどうかを決定する。
一般的に、不純物は、分光的に識別され、したがって、クロマトグラムのクロマトグマフピーク又はＴＬＣパネル上のスポットのようなクロマトグマフピーク位置が、それに関連している。
ピーク位置が、特定の不純物に関連付けされれば、不純物は、クロマトグラムにおいてその相対位置のためにサンプル中で同定されることができ、クロマトグラム中の位置は、カラムへのサンプルの注入と検出器を通る不純物の溶出の間で分単位で測定される。クロマトグラムにおける位置は、保持時間として知られており、保持時間の間の比は、相対保持時間として知られている。
医薬当業者は、相対的に純粋な化合物が参照標準として使用されうることを知っている。参照標準は、参照マーカーに類似しているが、後者は、不純物を検出するためだけではなく、活性成分のサンプル中に存在する不純物の量を定量するためにも使用できるということが異なっている。
当業者に知られているように、プロセス不純物の管理は、その化学構造及び合成方法を理解し、例えば、ＤＯＥにより、最終生成物中の不純物の量に影響を与えるパラメータを同定することによりかなり改善される。
アピキサバンの不純物は、完全には反応していない中間体、原料の不純物、反応副生成物、分解生成物、並びに他の生成物を含み、アピキサバンを含む医薬形態の品質及び効率に影響を与えうる。したがって、アピキサバンのサンプル中の不純物のレベルを定義する方法、及び不純物を除去する方法、又はその含量を制限する方法、又はその形成を防止する方法の必要性が生じる。
本発明の１つの他の側面として、アピキサバンを製造する方法の開発中、式（ＩＩ）の化合物は、生成物アピキサバン中に残る傾向があることがわかっており、すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、本発明の方法に係るアピキサバンの合成のための出発原料又は中間体の両方であり、またアピキサバンの不純物でもある。
活性成分中の不純物の量を低減するために、適切な分析方法を使用して、その存在を検出する必要があり、それを同定して、それを定量化することが好都合であり、その後にのみ、その形成を防止することができる、及び／又はそれを取り除くことを提供することができる合成方法を提供することができる。。しかしながら、これは、基本的にこの不純物の参照標準又は参照マーカーを提供することを必要とする。そのような目的のために、式（ＩＩ）の化合物は、上記方法によって好都合に製造されうる。
したがって、本発明の式（ＩＩ）の化合物は、アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物において、式（ＩＩ）の前記化合物の同定及び／又は定量化のための参照マーカー又は参照標準として使用されることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、実際に以下の分析方法に従って、アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物において、式（ＩＩ）の前記化合物の同定及び／又は定量化のために使用されることができる。
アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における式（ＩＩ）の化合物の検出又は同定方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＩＩ）の化合物の既知量をアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物に添加するステップ、
ｂ）ステップａ)のアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のＨＰＬＣ分析を実施するステップ、
ｃ）式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣピークを検出するステップ；又は
ａ１）ＨＰＬＣにより式（ＩＩ）の化合物を分析するステップ、
ｂ１）ＨＰＬＣによりアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物を分析するステップ、
ｃ１）保持時間又は相対保持時間を比較することにより、式（ＩＩ）の化合物のＨＰＬＣピークを検出するステップ。
実質的に上記方法を使用して、式（ＩＩ）の不純物化合物に関するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のクロマトグラムにおけるピークを同定することができた。その分析は、ＨＰＬＣ型であってもよい。
アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における不純物ピークの同定に加えて、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における式（ＩＩ）の化合物の定量化のための方法は、以下のステップを含む：
ｉ）ＨＰＬＣにより、式（ＩＩ）の化合物の未知量を有するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物における式（ＩＩ）の化合物に相当するピーク面積を測定するステップ；
ｉｉ）ＨＰＬＣにより、式（ＩＩ）の化合物の既知量を含む参照標準に相当するピーク面積を測定するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）において測定された面積とステップｉ）において測定された面積を比較して、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における、式（ＩＩ）の化合物の量を定義するステップ。
したがって、式（ＩＩ）の化合物は、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物において、同じ化合物の同定及び／又は定量化のための参照マーカー又は参照標準としてそれぞれ使用されることができる。
特に、本発明の方法に係る生成され、実施例１３で報告される分析方法でＲＲＴ＝１．１６を有するアピキサバンの不純物は、以下の構造の異性体Ｂであり、一方、ＲＲＴ＝１．１８を有する不純物は、以下の構造の異性体Ａであることが観察される。：
ＲＲＴ＝１．１８ ＲＲＴ＝１．１６
本発明の方法によって製造されるアピキサバンの固体形態に関連する側面として、アピキサバン固体形態Ｎ−１の製造に向けた研究が実施された。
形態Ｎ−１のシードを加えることなくＷＯ２００７／０００１３８５の実施例６の実験を繰り返し、式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートが得られ、製造され、そして特徴付けられている：
式（Ｖ）の化学量論（２：１）を有するアピキサバン１，２−プロピレングリコール溶媒和物は、白色の固体である。
その後、式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベートからＮ−１形態を得るための方法を見つけることに向けられた研究が実施された。
出発原料としてアピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベート（ＡＰＸ・ＰＧと略す）を使用するスクリーニングは、全ての場合にシードとして形態Ｎ−１を使用して実施された。実験は、ＩＣＨガイドラインのクラス３の溶媒（メタノールを除く、３０００ｐｐｍの許容される残留溶媒を用いるＩＣＨガイドラインクラス２）を用いて実施された。一般的な工業溶媒を用いるＡＰＸ ＰＧの低い溶解度は、結晶化の使用を制限した。
ＡＰＸ・ＰＧからアピキサバン形態Ｎ−１を提供した成功した実験を表１にまとめる。
高い量の溶媒が結晶化で要求されたので（３６〜６０容積）、スラリー化は、形態Ｎ−１を製造するために最良の手順であるようである。
それらのより低い沸点及び良好な工業的許容のために、ＥｔＯＨ及びＩＰＡは、１ｇにスラリー化の実験のスケールアップを実施するための溶媒として選択された。変換は、ＸＲＰＤによってモニターされた：
ＥｔＯＨでは、変換は、室温で１時間後に終了した。
ＩＰＡでは、変換は非常に遅い：５０℃で５時間後、変換は、完了しなかったが、一晩後に終了した。
プロピレングリコールは、１Ｈ−ＮＭＲにより、アピキサバン形態Ｎ−１中に検出されなかった。残念ながら、残留溶媒は、両方の実験において、１Ｈ−ＮＭＲにより検出された（約０．８重量％のＥｔＯＨ及び０．７重量％のＩＰＡ）。ＥｔＯＡｃが使用された場合、ＮＭＲ分析はまた、０．７重量％の残留溶媒を示した。
結晶化及びスラリー化によって、ＥｔＯＨ中で得られる形態Ｎ−１の１Ｈ−ＮＭＲ分析は、残留溶媒の量が結晶化の場合、より低いことを示した（０．８重量％の代わりに０．４重量％）。製造方法は、残留溶媒の最終的な量に対していくらかの効果を有するように思われる（おそらく異なる粒径又は凝集体の種類による）。
典型的には、本発明の方法に従って製造されるアピキサバン形態Ｎ−１は、０．０５％と０．１％の間に含まれる水分含量を有する。
実験の部
出発原料のアピキサバンエチルエステルは、ＷＯ２００７／００１３８５の実施例５に従って製造されうる。
実施例１：アピキサバンエチルエステルからの式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートの製造
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、アピキサバンエチルエステル（１５ｇ、１．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、１３５ｍＬ）を入れ、容器を６時間、ｐ＝４バール及びＴ＝８０／８５℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、４５／５０℃に冷却し、水（８５ｍＬ）で希釈した。さらに２時間、Ｔ＝４５／５０℃で撹拌後、その懸濁液を１０時間、２０／２５℃に冷却し、ろ過した。湿潤固形物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。固形物を８時間、Ｔ＝７５℃で真空下で乾燥させ、式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートを得た（１３．３ｇ、０．８６当量）。融点１９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３, ｐｐｍ)， δ: ７．４９ (ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３５ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．２８ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ６．９５ (ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, ２Ｈ), ６．９１ (ｓ, １Ｈ), ５．９１ (ｓ, １Ｈ), ４．１３ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８４ (ｂｓ, ３Ｈ ＋ ０．５Ｈ ＣＨ プロピレングリコール), ３．６２ (ｂｍ, ２Ｈ ＋ ０．５Ｈ ＯＨ プロピレングリコール), ３．３９ (ｂｍ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ ＋ ０．５Ｈ ＯＨ プロピレングリコール), ２,５７ (ｂｓ, ２Ｈ ＋ １Ｈ ＣＨ２ プロピレングリコール), １．９５ (ｂｓ, ４Ｈ), １．１４ (ｄ, Ｊ＝６．４Ｈｚ, １．５Ｈ ＣＨ３ プロピレングリコール). １３Ｃ ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３, ｐｐｍ),δ: １７０．３ (Ｃ), １６３．８ (Ｃ), １５９．９ (Ｃ), １５７．４ (Ｃ), １４１．４ (Ｃ), １４０．７ (Ｃ), １４０．０ (Ｃ), １３３．４ (Ｃ), １３２．５ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．２ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５．９ (ＣＨ), １１３．８ (ＣＨ), ６８．３ (ＣＨ), ６８．１ (ＣＨ２), ５５.６ (ＣＨ３), ５１．６ (ＣＨ２), ５１．２ (ＣＨ２), ３２．８ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２), ２１．３ (ＣＨ２), １８.８ (ＣＨ３). ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝４６０ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。 ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ−１)： ３４４７, ３１４５, ２９４０, ２８６０, １６８７, １６３１, １５４３, １５１２, １４６５, １４４１, １４０１, １３８０, １３５０, １３２６, １２９７, １２４３, １１７０, １１４４, １１１１, １０２７, １０１６, ９８２, ９４５, ８３１, ８１２, ７６１, ７０５。Ｘ−ＲＰＤ (２θ°): ６．６°, ７．６°, ８．１°, ９．９°, １１．７°, １２．７°, １３．７°, １４．５°, １５．１°, １５．６°, １６．３°, １６．９°, １７．２°, １７．９°, １８．２°, １９．５°, ２０．０°, ２０．５°, ２０．８°, ２１．４°, ２２．８°, ２３．８°, ２４．８°, ２５．５°, ２９．０°, ３１．２°, ３３．０°。
ＷＯ２００７／００１３８５の実施例６の改訂を多数回実施したが、アピキサバン形態Ｎ−１のシードを加えることなく、常に式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベートを提供した。
これは、アピキサバン形態Ｉ，すなわち、アピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベートを形態Ｎ−１での種まきなしに得た、特許公報ＷＯ２０１３／１１９３２８の技術と一致している。
実施例２：アピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートからのアピキサバン形態Ｎ−１の製造−形態Ｎ−１の種まきなし
丸底フラスコに、アピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベート（１０ｇ、１．０当量）及びエタノール（４００ｍＬ）を入れ、その混合物を４時間、加熱還流した。その懸濁液をゆっくりと２０／２５℃に冷却し、８時間、この温度で撹拌し、次にエタノールで洗浄してろ過した（２×２０ｍＬ）。湿った固体を８時間、７５℃で真空下で乾燥させ、８．１ｇのアピキサバンＮ−１形態（０．８７当量）を得た。融点２３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ : ７．７４ (ｓ, １Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４７ (ｓ, １Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０２ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０７ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３．６１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２３ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), １．８７ (ｍ, ４Ｈ)。 １３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ : １６９．３ (Ｃ), １６３．７ (Ｃ), １５９．６ (Ｃ), １５７．１ (Ｃ), １４２．０ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．３ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３３．１ (Ｃ), １２７．３ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５．７ (ＣＨ), １１３.９ (ＣＨ), ５６．０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝４６０ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。
実施例３：アピキサバン形態Ｎ−１の特性
ＥｔＯＨ中での結晶化によって得られたアピキサバン形態Ｎ−１は、いくつかの技術によって特徴付けられた。
ＦＴ−ＩＲ
ＦＴＩＲスペクトルをビームスプリッタＫＢｒシステム、励起源としての３５ｍＷ Ｈｅ-Ｎｅレーザー及びＤＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたサーモニコレットネクサス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ）８７０ ＦＴ−ＩＲを使用して記録した。スペクトルは、４ｃｍ−１の分解能で３２スキャンで取得された。
ＩＲ (ＫＢｒ)： ν ＝ ３４８３ (ｍ), ３３１１ (ｍ), ２９０９ (ｍ), ２８６６ (Ｗ), １６８３ (ｓ), １６３０ (ｓ), １５９５ (ｓ), １５１９ (ｍ), １２９５ (ｍ), １２５６ (ｍ), ９７５ (ｍ), ８４８ (ｓ), ８１３ (ｍ), ６６８ (ｍ), ４６７ (ｍ) ｃｍ−１（図２参照）。
ＤＳＣ
ＤＳＣ分析は、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＤＳＣ８２２ｅで記録された。１．６７７０ｍｇのサンプルをピンホール蓋を有する４０μＬのアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下（５０ｍＬ／分）で１０℃／分で３０〜３００℃に加熱した。
形態Ｎ−１は、ＤＳＣ分析によって測定される２３５．６８℃（融解エンタルピー−１０６．６６Ｊ／ｇ）で開始する融点に相当する吸熱の鋭いピークによって特徴づけられる（１０℃／分）。
ＴＧＡ
熱重量分析は、熱重量分析器メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＴＧＡ/ＳＤＴＡ８５１ｅで記録された。４．２２０６ｍｇのサンプルをピンホール蓋を有する７０μＬのアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下で（５０ｍＬ／分）、１０℃／分で、３０〜４００℃に加熱した。
形態Ｎ１のＴＧ分析は、融点（１３０℃と２３０℃の間）前に、０．２３％の重量損失を示す。重量のこの損失は、ＥｔＯＨの痕跡の除去に由来する可能性がある。
Ｘ−ＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析が、ブラッグ−ブレンターノ幾何学におけるＣｕ Ｋα放射線でＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計を使用して実施された。システムは、一次元、リアルタイムの複数のストリップ検出器が装備される。回折図は、毎分１７．６°の走査速度で３°から４０°（２θ）まで記録された（図５参照）。選択されたピークの一覧（１％以上の相対強度を有するピークのみを示す）：
米国特許第７３９６９３２Ｂ２号において、形態Ｎ−１はＳＣＸＲ及び１３Ｃ ＳＳＮＭＲによって記載された。ＳＣＸＲのデータ（単位セル、対称及び原子位置）を使用して、ＸＲＰＤは、水銀プログラムを使用してシミュレートされた。実施例２で得られた実験ＸＲＰＤとこのシミュレートされたＸＲＰＤの比較により、アピキサバンＮ−１形態の形成を確認した。
カール・フィッシャー
カール・フィッシャー分析は、メトローム（Ｍｅｔｒｏｈｍ）７８７ ＫＦ Ｔｒｉｎｉｔｏを用いて記録された。生成物は、ＭｅＯＨに溶解された。２つのサンプルを以下の反応物を使用して分析した：Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ５ (Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ Ｒｅｆ. ３４８０５), Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｍｅｔｈａｎｏｌ Ｒａｐｉｄ (Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ Ｒｅｆ. ３７８１７)及びＨｙｄｒａｎａｌ Ｗａｔｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ １．０ (係数を計算するために使用されるＲｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ Ｒｅｆ. ３４８２８)。
実施例２で製造された形態Ｎ−１の水分含量は、０．９％である。
実施例４：より大きな規模でのアピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベートからのアピキサバン形態Ｎ−１の製造−形態Ｎ−１の種まきによる
実施例１で製造したように、温度計及び機械的撹拌機を有する三口丸底フラスコに式（Ｖ）のアピキサバン１，２−プロピレングリコールへミソルベート（８５．１ｇ；１７１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ／水（２：１）（８５０ｍＬ、１０容量）の混合液を加えた。得られた懸濁液は形態Ｎ−１で種まきされ（実施例２で製造したように）、それを５０℃で加熱した。その混合物を２．５時間、５０℃で保ち、次にそれを室温に冷却した。スラリーを２〜３時間、室温で撹拌した。固体は、焼結漏斗（多孔性２―非常に良いろ過）を用いてろ過され、ＥｔＯＨ：水（２：１）（１７０ｍＬ、２容量）、水（１７０ｍＬ、２容量）で洗浄し、一晩、５０℃で真空下で乾燥した。アピキサバン形態Ｎ−１は、オフホワイト粉末として得られた（６５．４ｇ、８３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、生成物が０．１３％の残留エタノールを含むことを示す。Ｋ．Ｆ．０．１％。化学的純度が、ＨＰＬＣにより決定された：９９．４％。出発アピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートは、９８．３％の純度を有した。
９５．２％の純度を有するアピキサバン１，２−プロピレングリコールヘミソルベートから出発する上記手順を繰り返して、アピキサバン形態Ｎ−１は、９９．５％の純度を有して製造された。
実施例５：Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル（１０．０ｇ、１．０当量）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４、１７．８ｇ、５．０当量）及びエチレングリコール（１，２−エタンジオール、７０ｍＬ）の混合物を１０時間、Ｔ＝７５℃に加熱し、次に室温に冷却した。水（７０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を入れ、得られた二相溶液を１０分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく使用した（９．０ｇ、０．８７当量）。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: ７．５２ (ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０(ｄ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０３ (ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, ２Ｈ), ４．９８(ｔ, Ｊ＝４ Ｈｚ, １Ｈ), ４．３５ (ｔ, Ｊ＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０９(ｔ, Ｊ＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３．７４ (ｄｄ, Ｊ１＝４ Ｈｚ, Ｊ２＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．６０ (ｔ, Ｊ＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２４(ｔ, Ｊ＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４０ (t, Ｊ＝４ Ｈｚ, ２Ｈ), １．８５ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ : １６９．４(Ｃ), １６２．０(Ｃ), １５９．８(Ｃ), １５６．９(Ｃ), １４１．９(Ｃ), １４０．２(Ｃ), １３９．０(Ｃ), １３３．５(Ｃ), １３２．９(Ｃ), １２７．４ (ＣＨ), １２７．２(ＣＨ), １２６．８(ＣＨ), １２６．５(ＣＨ), １１４．０(ＣＨ), ６６.８(ＣＨ２), ５９．５(ＣＨ２), ５６．０(ＣＨ３), ５１．３(ＣＨ２), ５１．２(ＣＨ２), ３３．１(ＣＨ２), ２３．５(ＣＨ２), ２１．６(ＣＨ２), ２１．４(ＣＨ２)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝５０５ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。
実施例６：Ｒが−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−である式（ＩＩ）の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル（３０．０ｇ、１．０当量）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４、５３．４ｇ、５．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、２１０ｍＬ）の混合物を１０時間、Ｔ＝７５℃に加熱し、次に室温に冷却した。水（２１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２１０ｍＬ）を入れ、得られた二相溶液を１０分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体は、２つの異性体（１Ｈ-ＮＭＲの特徴づけでそれぞれ異性体Ａ及び異性体Ｂとよばれる）の１：２の混合物であり、さらに精製することなく使用した（２５．２ｇ、０．７９当量）。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ： ７．５２ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ 異性体Ａ及び２Ｈ 異性体Ｂ)), ７．３７ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ異性体Ａ及び２Ｈ異性体Ｂ)), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ異性体Ａ及び２Ｈ異性体Ｂ)), ７．０３ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ異性体Ａ及び２Ｈ異性体Ｂ)), ５．１２ (ｍ, ０．５Ｈ (１Ｈ異性体Ａ), ４．９６ (ｍ, １．５Ｈ (１Ｈ異性体Ａ及び１Ｈ異性体Ｂ)), ４．２０ (ｍ, ２Ｈ (２Ｈ異性体Ｂ)), ４．１１ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ異性体Ａ及び２Ｈ異性体Ｂ)), ３．９８ (ｍ, １Ｈ (１Ｈ異性体Ｂ)), ３．８３ (ｍ, ４．５Ｈ (３Ｈ異性体Ａ及び３Ｈ異性体Ｂ)), ３．６１ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ 異性体Ａ及び２Ｈ異性体Ｂ)), ３．２６ (ｍ, ３Ｈ (２Ｈ異性体Ａ及び２Ｈ異性体 Ｂ)), １．８８ (ｍ, ６Ｈ (４Ｈ異性体 Ａ及び４Ｈ異性体Ｂ)), １．２９ (ｄ, Ｊ＝４ Ｈｚ, １．５Ｈ (３Ｈ異性体Ａ)), １．１７ (ｄ, Ｊ＝４ Ｈｚ, ３Ｈ (３Ｈ異性体 Ｂ))。１３Ｃ−ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: １６９．４, １６１．８, １６１．６, １５９．８, １５６．９, １４１．９, １４０．２, １３９．３, １３９．０, １３３．５, １３３．０, １２７．３, １２７．２, １２６．８, １２６．５, １１４．０, ７２．７, ６９．９, ６４．５, ６４．１, ５６．０, ５１．３, ５１．２, ３３．１, ２３．５, ２１．７, ２１．４, ２０．５, １６．９ (２つの異性体のシグナルのいくつかの重複が観察された)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝５１９ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ−１)： ３３２９, ２９３４, ２８３９, １７０８, １６７３, １６２７, １５９２, １５１１, １４３８, １４０３, １３７２, １３２５, １３０１, １２５２, １１７２, １１４４, １０５４, １０２１, ９８８, ９４９, ８３２, ７８８, ６９９。Ｘ−ＲＰＤ (２θ°): ６．７°, ８．２°, ８．５°, ８．９°, １０．５°, １１．１°, １１．６°, １２．１°, １３．０°, １５．３°, １５．９°, １６．８°, １７．２°, １７．９°, １９．３°, ２０．１°, ２０．４°, ２１．３°, ２２．８°, ２３．２°, ２３．８°, ２４．５°, ２５．４°, ２７．９°, ３０．３°。
実施例７：Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル（１０．０ｇ、１．０当量）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４、１７．８ｇ、５．０当量）及びジエチレングリコール（７０ｍＬ）の混合物を１０時間、Ｔ＝７５℃に加熱し、次に室温に冷却した。水（７０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を入れ、得られた二相溶液を１０分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく使用した（１０．５ｇ、０．９３当量）。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ),δ： ７．５３ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０３ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．６５ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, １Ｈ), ４．４５ (ｍ, ２Ｈ), ４．１０ (ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８３ (ｓ, ３Ｈ), ３．７７ (ｍ, ２Ｈ), ３．５３ (ｍ, ４Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２４ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｍ, ２Ｈ), １．８６ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: １６９．４ (Ｃ), １６１．８ (Ｃ), １５９．８ (Ｃ), １５６．９ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．２ (Ｃ), １３８．８ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３２．９ (Ｃ), １２７．５ (Ｃ), １２７．２ (ＣＨ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １１４.０ (ＣＨ), ７２．８ (ＣＨ２), ６８．７ (ＣＨ２), ６４．３ (ＣＨ２), ６０．７ (ＣＨ２), ５６．０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ５１．２ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．６ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝５４９ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。ＫＦ＝０．０６%。
実施例８：Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物からのアピキサバン形態Ｎ−１の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブに、実施例５の化合物（Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物、８．０ｇ、１．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、８０ｍＬ）を入れ、容器を６時間、ｐ＝４バール及びＴ＝８０／８５℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水（１６ｍＬ）で希釈した。さらに２時間Ｔ＝９５／１００℃で撹拌後、さらなる水を加え（４８ｍＬ）、その溶液をアピキサバンＮ−１形態で種まきした（実施例２又は４で製造したように）。その懸濁液をＴ＝９５／１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、エタノール（１６ｍＬ）で希釈した。Ｔ＝２０／２５℃で３時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した（２×８ｍＬ）。固形物を８時間、Ｔ＝６５℃で真空下で乾燥させ、アピキサバンＮ−１形態（６．７ｇ、０．９２当量）を得た。融点２３７℃。１Ｈ-ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６, ｐｐｍ), δ: ７．７４ (ｓ, １Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ=１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４７ (ｓ, １Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ=８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ=１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０２ (ｄ, Ｊ=８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０７ (ｔ, Ｊ=８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３.６１ (ｔ, Ｊ=４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２３ (ｔ, Ｊ=８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｔ, Ｊ=４Ｈｚ, ２Ｈ), １．８７ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ-ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６, ｐｐｍ),δ: １６９．３ (Ｃ), １６３．７ (Ｃ), １５９．６ (Ｃ), １５７．１ (Ｃ), １４２．０ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．３ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３３．１ (Ｃ), １２７．３ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５．７ (ＣＨ), １１３.９ (ＣＨ), ５６．０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。ＥＳＩ-ＭＳ ｍ/ｚ=４６０ ([Ｍ+Ｈ]+)。ＫＦ=０．０８%。
実施例９：Ｒが−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−である式（ＩＩ）の化合物からのアピキサバン形態Ｎ−１の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、実施例６の化合物（Ｒが−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−及び-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−である式（ＩＩ）の化合物、１１ｇ、１．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、１００ｍＬ）を入れ、容器を６時間、ｐ＝４バール及びＴ＝８０／８５℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水（２０ｍＬ）で希釈した。さらに２時間Ｔ＝９５／１００℃で撹拌後、さらなる水（６０ｍＬ）を加え、その溶液をアピキサバンＮ−１形態で種まきした。その懸濁液をＴ＝９５／１００℃で２時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール（２０ｍＬ）で希釈した。Ｔ＝２０／２５℃で３時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した（２×１０ｍＬ）。固形物を８時間、Ｔ＝６５℃で真空下で乾燥させ、アピキサバンＮ−１形態（８．６ｇ、０．８８当量）を得た。融点２３７℃。1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ： ７．７４ (ｓ, １Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４７ (ｓ, １Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０２ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０７ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３．６１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２３ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), １．８７ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ： １６９．３ (Ｃ), １６３．７ (Ｃ), １５９．６ (Ｃ), １５７．１ (Ｃ), １４２．０ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．３ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３３．１ (Ｃ), １２７．３ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５．７ (ＣＨ), １１３．９ (ＣＨ), ５６.０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝４６０ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。ＫＦ＝０．０５%。
実施例１０：Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物からのアピキサバン形態Ｎ−１の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、実施例７の化合物（Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物、９．０ｇ、１．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、１０５ｍＬ）を入れ、容器を６時間、ｐ＝４バール及びＴ＝８０／８５℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水（２０ｍＬ）で希釈した。さらに２時間Ｔ＝９５／１００℃で撹拌後、さらなる水（６０ｍＬ）を加え、その溶液をアピキサバンＮ−１形態で種まきした。その懸濁液をＴ＝９５／１００℃で２時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール（２０ｍＬ）で希釈した。Ｔ＝２０／２５℃で３時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した（２×１０ｍＬ）。固形物を８時間、Ｔ＝６５℃で真空下で乾燥させアピキサバンＮ−１形態（６．５ｇ、０．８６当量）を得た。融点２３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: ７．７４ (ｓ, １Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４７ (ｓ, １Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０２ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０７ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３．６１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２３ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｔ, J＝４Ｈｚ, ２Ｈ), １．８７ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ),δ: １６９．３ (Ｃ), １６３．７ (Ｃ), １５９．６ (Ｃ), １５７．１ (Ｃ), １４２．０ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．３ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３３．１ (Ｃ), １２７．３ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５．７ (ＣＨ), １１３．９ (ＣＨ), ５６．０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝４６０ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。ＫＦ＝０．０６%。
実施例１１：Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物（ＷＯ２００７／０００１３８５の実施例６）からのアピキサバン形態Ｎ−１の合成−比較例
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、アピキサバンエチルエステル（６５ｇ、１．０当量）及びプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール、４５５ｍＬ）を入れ、容器を６時間、ｐ＝４バール及びＴ＝８０／８５℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、プロピレングリコール（６５ｍＬ）でオートクレープを洗浄し、溶解するまで加熱し、水（１３０ｍＬ）で希釈した。さらに２時間Ｔ＝９５／１００℃で撹拌後、さらなる水（３９０ｍＬ）を加え、その溶液をアピキサバンＮ−１形態で種まきした。その懸濁液をＴ＝９５／１００℃で２時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール（１３０ｍＬ）で希釈した。Ｔ＝２０／２５℃で３時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した（２×１３０ｍＬ）。固形物を８時間、Ｔ＝６５℃で真空下で乾燥させアピキサバンＮ−１形態（５６．０ｇ、０．９１７当量）を得た。融点２３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: ７．７４ (ｓ, １Ｈ), ７．５３ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４７ (ｓ, １Ｈ), ７．３７ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３０ (ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０２ (ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０７ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８２ (ｓ, ３Ｈ), ３．６１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２３ (ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ), ２．４１ (ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ), １．８７ (ｍ, ４Ｈ)。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ (１００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐｍ), δ: １６９．３ (Ｃ), １６３．７ (Ｃ), １５９．６ (Ｃ), １５７．１ (Ｃ), １４２．０ (Ｃ), １４１．９ (Ｃ), １４０．３ (Ｃ), １３３．５ (Ｃ), １３３．１ (Ｃ), １２７．３ (Ｃ), １２６．８ (ＣＨ), １２６．５ (ＣＨ), １２５.７ (ＣＨ), １１３．９ (ＣＨ), ５６．０ (ＣＨ３), ５１．３ (ＣＨ２), ３３．１ (ＣＨ２), ２３．５ (ＣＨ２), ２１．５ (ＣＨ２), ２１．４ (ＣＨ２)。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ＝４６０ ([Ｍ＋Ｈ]＋)。ＫＦ＝０．０８%。
実施例１２：アピキサバンエチルエステルからアピキサバンの合成と比較される式（ＩＩ）の化合物からのアピキサバンの合成の反応速度。発明の効果。
アピキサバンは、式（ＩＩ）の化合物（実施例９、実施例１０又は実施例１１で記載されるような）又は先行技術の方法にしたがって、アピキサバンエチルエステル（比較例１１で記載されるような）から得られることができる（またＷＯ２００７／０００１３８５の実施例６を参照）。
しかしながら、反応速度は、式（ＩＩ）の化合物、例えば、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−及び−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物（図１及び表１におけるプロピレングリコールエステルと呼ばれる）から出発する場合、かなり早い。
図１に示されるように、反応完了（変換＞９９％）は、出発原料としてプロピレングリコールエステルを使用して３時間以内に到達され（図１の三角形）、一方、それは、アピキサバンエチルエステルから同じ変換値に達するまで、正確に同じ反応条件下で、少なくとも６時間かかる（図１の円）。
また、６時間後に集められたデータを比較して、アピキサバンの量は、それがプロピレングリコールエステルから製造される場合、より高い（９９．２５％対９８．９５％）。
詳細データは、アピキサバンへのプロピレングリコールエステルの変換の動力学的研究について、及びアピキサバンへのアピキサバンエチルエステルの変換について、表１にまとめた。

データは、ＨＰＬＣ変換として表される。
実施例１３：典型的なプロセス中間体及び不純物である、Ｒが−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−（異性体Ａ）及び−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−（異性体Ｂ）である式（ＩＩ）の化合物の同定及び定量化のためのＨＰＬＣ法
実施例１０に記載されるように、式（ＩＩ）の化合物、特にＲが−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−及び−ＣＨ(ＣＨ３)２ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物はまた、上記実施例で記載される本発明の方法によって得られる単離されるアピキサバン生成物において見られる典型的な不純物である。
この種は、以下のＨＰＬＣ法を介して同定及びモニターされることができた：
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．５ｍｍ ３．５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ ミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）／メタノール ９０／１０
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール ９０／１０
勾配：時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ８３．５ １６．５
２０ ５．５ ９４．５
２５ ５．５ ９４．５
ポストラン：７分
流量：１．０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ ａ ２５２ ｎｍ
注入量：５μＬ
実行時間：２５分
サンプル希釈液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １：５：４
上記の条件を適用すると、予想保持時間は、以下に示す通りである：
アピキサバンへの式（ＩＩ）の化合物の量は、面積率で決定される。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）のアピキサバン（Ａｐｉｘａｂａｎ）及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法であって：

    式（ＩＩ）の化合物のアミド化反応による上記方法：

    ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、ｎは１〜６の整数である。
  2. 前記アミド化反応が、無水アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム塩を用いて実施される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記アミド化反応がグリコール溶媒中で実施される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記アミド化反応が、８０℃と９０℃の間に含まれる温度で約３時間実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（ＩＩ）の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法であって：

    ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、ｎは１〜６の整数であり、
    それは、式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換反応により：

    ここで、Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
    方法。
  6. 前記エステル交換反応は二塩基性リン酸カリウム又はＮａＨＣＯ３の存在下で実施される、請求項５に記載の方法。
  7. 以下のステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法：
    ａ）式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換反応であり、式（ＩＩ）の化合物を提供するステップ：

    ここで、Ｒ２は直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、

    ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、ｎは１〜６の整数である、ステップ、
    ｂ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ、
    ｃ）式（ＩＩ）の化合物のアミド化反応であり、式（Ｉ）のアピキサバンを提供するステップ。
  8. 式（ＩＩ）の化合物のＲ置換基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式（ＩＩ）の化合物：

    ここで、Ｒは、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及び−(Ｒ１Ｏ)ｎＲ１−を含む群から選択され、ここで、Ｒ１は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、ｎは１〜６の整数である。
  10. Ｒは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を含む群から選択される、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  11. 式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換反応による、請求項９〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造する方法：

    ここで、Ｒ２は直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキルである。
  12. 式（Ｉ）のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造するための請求項９〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
  13. アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物における式（ＩＩ）の化合物の同定及び／又は定量化のための参照マーカー又は参照標準としての請求項９〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
  14. アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における請求項９〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の検出方法であって、以下のステップを含む方法：
    ａ）式（ＩＩ）の化合物の既知量をアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物に添加するステップ、
    ｂ）ステップａ)のアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のＨＰＬＣ分析を実施するステップ、
    ｃ）式（ＩＩ）の化合物のＨＰＬＣピークを検出するステップ；又は
    ａ１）ＨＰＬＣにより式（ＩＩ）の化合物を分析するステップ、
    ｂ１）ＨＰＬＣによりアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物を分析するステップ、
    ｃ１）保持時間又は相対保持時間を比較することにより、式（ＩＩ）の化合物のＨＰＬＣピークを検出するステップ。
  15. アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における請求項９〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を定量化する方法であって、以下のステップを含む方法：
    ｉ）ＨＰＬＣにより、式（ＩＩ）の化合物の未知量を有するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物において式（ＩＩ）の化合物に相当するピーク面積を測定するステップ；
    ｉｉ）ＨＰＬＣにより、式（ＩＩ）の化合物の既知量を含む参照標準に相当するピーク面積を測定するステップ；
    ｉｉｉ）ステップｉｉ）において測定された面積とステップｉ）において測定された面積を比較して、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物において式（ＩＩ）の化合物の量を定義するステップ。
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