JP6148412B1 - アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物:アピキサバングリコールエステル - Google Patents

アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物:アピキサバングリコールエステル Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、より早いアミド化反応を起こす新規中間体を介する、アピキサバンを製造するための改良されたプロセスである。アピキサバンの不純物はまた、同定され、定量化される。【選択図】図1

Description

本発明は、新規な重要中間体を介してアピキサバンと命名される活性医薬成分を製造する方法に関する。
アピキサバンは、静脈血栓塞栓イベントの治療のための抗凝血剤として使用される活性医薬成分である。
アピキサバンは、化学名、1−(4−メトキシフェニル)−7−オキソ−6−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[5,4−c]ピリジン−3−カルボキサミドを有し、以下の化学式(I)を有する:
アピキサバンのいくつかの溶媒和物が知られており、例えば、アピキサバンのホルムアルデヒドとの、又はジメチルホルムアミドとの溶媒和物が知られており、いずれも化学量論1:1を有する。
アピキサバン二水和物、すなわち、アピキサバンの1分子当たり水の2つの分子を有するアピキサバンの水和物形態もまた、知られている。
文献では、アピキサバンの合成のいくつかの経路が開示されており、特に、WO2007/0001385には、マルチキロスケールでアピキサバンの最初の工業的合成が詳細に記載されている。
PCT出願WO2007/0001385は、以下の反応スキームにしたがって、アピキサバンエチルエステルの10Kg規模でのアミド化反応によって、アピキサバンを製造する方法を実施例6において開示する:
前記手順に従って、プロピレングリコール中の無水アンモニアを使用して、90℃で少なくとも12時間、反応を行い、アピキサバンが94.6%の単離されたモル収率で得られた。
実施例6で開示される方法の最大の利点は、WO2007/001385の実施例7及び9とも比較して、そのような方法が、N−1と命名される多形形態、すなわち同出願の実施例9でよく特徴付けられる固体形態であり、アピキサバンの熱力学的に安定な形態である固体形態を有するアピキサバンを提供することである。
創薬者によって提供される規制情報によれば、アピキサバン形態N−1は、現在市場での形態であり、そのため、ジェネリック市場のために創薬者の同じ物理化学的及び治療特性を正確に提供する活性医薬成分を提供する目的で、多形形態N−1を提供するアピキサバンを製造する方法を発見することが重要である。
出版物J.Med.Chem.,2007,vol.50,22、5339〜5356頁において、アピキサバンは、以下の反応スキームにしたがって、76%のモル収率で、4時間、120℃に加熱するエチレングリコール中において、5%のアンモニア水を用いてアピキサバンエチルエステルから製造される。
残念ながら、このようにして製造されるアピキサバンの固体形態に関連して、何も述べられていない。
出版物Synthetic Communication,43、72〜79頁(2013年)は、91%のモル収率で、5時間、65℃でメタノール中25%アンモニア水を使用して、中間体アピキサバンエチルエステルからのアピキサバンを製造する方法を開示する。
それにもかかわらず、このような方法は、おそらくグリコール溶媒中ではなくメタノール中で行われるので、アピキサバン形態N−1を提供せず、実際に生成物の融点は、171〜173℃であり、これは235〜237℃である形態N−1の融点と異なる。また、生成物の純度に関するデータは、提供されていない。
特許刊行物WO2013/119328、実施例2において、アピキサバンの合成は、100℃で一晩、プロピレングリコール中5%アンモニア水を使用してアピキサバンエチルエステルから実施された。反応混合物は、形態N−1で種まきされなかったので、検査の終わりに、形態Iと命名される異なる固体形態が単離されている。したがって、製造されるアピキサバン形態Iは、アピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートである。
上記先行技術及び我々の予備の実験結果を考慮すると、WO2007/0001385の実施例6におけるような、グリコール溶媒の存在は、多形形態N−1の製造を促進するように思われ、一方、WO2007/0001385の実施例7及び9におけるようなアルコール溶媒の存在は、固体形態H2−2を提供する傾向があると思われる。
したがって、アピキサバン形態N−1を製造するために、グリコール溶媒からアピキサバンを単離することが便利に思われる。
それにもかかわらず、WO2007/0001385で開示されるアピキサバン形態N−1製造のための工業的方法は、すでにグリコール溶媒を使用するが、そのような方法は、高温で、長い反応時間、すなわち、少なくとも12時間、90℃、又はWO2013/119328にしたがって、100℃、一晩、又は120℃で4時間を必要とするという欠点を有する(上記J.Med.Chem.(2007年)参照)。
図1は、アピキサバンエチルエステルのアピキサバンへの変換と比較して、アピキサバングリコールエステルのアピキサバンへの変換の動力学的研究を示し、両方の変換は、同じアミド化条件下で実施した。
したがって、本発明により対処される問題は、長い反応時間及び/又は高温を避けるアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物の改良された製造方法を提供するという問題である。
この問題は、添付の特許請求の範囲において概説されるようなアピキサバン及びその塩を製造する方法によって解決され、その定義は、本明細書の不可欠な部分である。
本発明に係る方法のさらなる特徴及び利点は、本発明の実現の実施例について報告され、示唆として提供されるが、本発明の限定として提供されるのではない以下の説明から生じる。
本発明の目的は、式(I)のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法であって:
式(II)の化合物のアミド化反応による、上記方法:
ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、H−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
式(II)の化合物から、すなわち、アピキサバンのためのグリコールエステルから出発して、それをアピキサバンに変換するアミド化反応は、従来のアピキサバンC1〜C2アルキルエステルを使用するよりかなりより早く進行することが確かに驚くべきことに見出された。
本発明の式(II)の化合物によって提供される効果は、おそらく、アンモニアによって操作されるアルコキシ基の置換を多少なりともお気に入りにする遊離のオキシドリル基によるものであり、おそらく隣接基補助のようなものを提供する。あるいは、そのような効果は、おそらく別の酸素の存在によるものであり、その電気陰性度は、アンモニアによって容易に置換されるエステルを提供する。
すなわち、式(II)のアピキサバンのグリコールエステルは、従来のアピキサバンエステルよりも非常により容易に又は迅速にアミド化反応によってアピキサバンに変換される。
本発明の方法により提供される効果の明確な証拠を比較表1及び図1において提供する。
以下の例のいくつかにおいて、アミド化反応は、6時間、実施される(実験の標準的なプロトコルにちょうど達成する)が、それらの反応は、十分前に完了していたのである。
実際、アピキサバンを提供する式(II)の化合物のアミド化反応は、80℃と90℃の間に含まれる温度で、典型的に3時間のみ続けただけで、99.0%の変換を達成する。
表1に示されるように、正確に同じ条件下で、アピキサバンへのアピキサバンエチルエステルの変換は、少なくとも6時間かかる。
WO2007/0001385で開示される工業的方法によると、前記変換は、90℃で少なくとも12時間続く。
したがって、アピキサバンエステルの既知のアミド化反応との比較によって、本発明の方法は、より短い反応時間を必要とする。
本発明の方法のさらなる利点が、反応の副生成物が、グリコールであることである場合に、これは、反応の溶媒媒体であることができ、したがって、WO2007/0001385の実施例7及び9によると、固体形態H2−2を促進するように思われる副生成物として、さらなる残留溶媒の存在を回避し、アルコール、例えば、エタノールの存在を回避する。
アミド化反応は、無水アンモニア、アンモニア水、アンモニア塩、例えば、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム等を使用して実施されることができる。
本発明の方法のアミド化反応は、水性媒体中及び/又は有機溶媒中で実施されることができる。
有機溶媒は、アルコール、グリコール、エーテル、エステル、ニトリル、炭化水素、塩素化炭化水素等及びそれらの混合物であることができる。
有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコールであることができる。
有機溶媒は、メチル−t−ブチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素等であることができる。
グリコール溶媒は、それらは、固体形態N−1においてアピキサバンを提供するため、及び式HO−R−OHのグリコール溶媒を使用するため、好ましく、ここで、Rは、式(II)の化合物のそれと同じであり、反応の副生成物は、溶媒の同じ化合物であり、したがって、モニターされる追加の残留溶媒を回避する。
有機溶媒は、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−プロピレングリコール、ジエチレングリコール、PEG200、ポリプロピレングリコール、グリセロールから選択されるグリコールであることができる。
本発明の方法の好ましい態様によれば、好ましい溶媒は、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−プロピレングリコール、ジエチレングリコールである。
本発明の方法で使用される式HO−R−OHのグリコール溶媒は、式(II)の化合物のR基の同じ意味を有するR基を有することができ、あるいはまた、Rは、異なる意味を有することができる。言及される態様にしたがって、式HO−R−OHのグリコール溶媒は、式(II)の化合物のR基の同じ意味を有するR基を有する。
式(II)の化合物において、R基は、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
直鎖又は分枝C〜Cアルキルは、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−CH−、−(CH)−、−CH(CH)CHCH−、−CHCH(CH)CH、−CHCHCH(CH)−、−(CH)−、−(CH)−等を含む群において選択される基である。
基−(RO)−、ここでnは1〜6の整数であり、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルである、は−(CHCHO)CHCH−、−(CHCHCHO)CHCHCH−、−(CH(CH)CHO)CH(CH)CH−、−(CHCH(CH)O)CHCH(CH)−、−(CHCHCHCHO)CHCHCHCH−等を含む群において選択される基である。
好ましい態様によると、基−(RO)−は−(CHCHO)CHCH−である。
本発明の好ましい態様によると、式(II)の化合物は単離される化合物である、すなわち、化合物を製造する反応混合物から単離されるその化合物である。したがって、式(II)の化合物は、典型的に固体又は単離されるオイルの形態である。
本発明の好ましい態様によると、式(II)の化合物は、例えば、実施例13の分析方法を使用することによって、HPLC A/A%で測定した場合、80%より高い純度を有する化合物である。
本発明の方法は、60℃と140℃の間、好ましくは80℃と120℃の間、より好ましくは80℃と90℃の間に含まれる温度で実施される。
アミド化反応が、80℃と90℃の間で実施される場合、その反応は、約3時間後に完了される(すなわち、99%より高い変換)。
好ましい態様によると、本発明の方法は、式(III)の化合物、ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキルである、のエステル交換反応による、

式(II)の化合物を製造するステップをさらに含む。
ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
したがって、式(II)の化合物を提供するための式(III)の化合物のエステル交換反応は、グリコール、ポリグリコール又はグリセロールと、式(III)の化合物との反応によって実施される。
エステル交換反応は、式OH−R−OHのグリコールの反応によって実施され、ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
好ましいグリコールは、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−プロピレングリコール及びジエチレングリコールである。
好ましいグリコールは、ポリエチレングリコール(200)(PEG200と略される)及びプロピレングリコール200(PPG200)である。PEGは、以下の化学構造HO−(CHCHO)CHCH−OHを有する。
エステル交換反応は、7.5と10.0の間を含むpH、好ましくは8.0と9.5の間を含むpHで実施されることができる。
エステル交換反応は、塩基、好ましくは、NaHCO又はKHPOのような無機塩基すなわち二塩基性リン酸カリウムの存在下で実施されることができる。
エステル交換反応は、より高く、より早い変換を提供するので、二塩基性リン酸カリウムの存在下で、好ましくは実施される。
エステル交換反応は、60℃と120℃の間、好ましくは70℃と80℃の間に含まれる温度で、より好ましくは約75℃で実施される。
エステル交換反応は、反応溶媒として、反応物であるグリコールの過剰量を使用して実施される。
合成の代替経路によると、式(II)の化合物は、式(IV)の化合物の内部環化によって製造されうる。
ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
式(IV)の化合物は、前記アピキサバングリコールエステルの製造に対応するエステルの製造に使用される既知の先行技術の方法を採用して製造されうる。この合成法を使用して、式(III)の前のアピキサバンエステルの生成を避けて式(II)の化合物を製造することができる。以下の反応スキームを参照。
式(II)の化合物を提供するための式(IV)の化合物の環化は、例えば、t−BuOKのような塩基の存在下で実施されることができる。
また、式(II)の化合物は、他の合成法により製造されうるが、これは必ずしも式(III)の化合物又はエステル中間体の生成を含まない。
以下の反応スキームにおいて、ヒドラゾン出発原料のグリコールエステルの反応によって、式(II)の化合物の直接合成の例を記載する。
ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数である。
好ましい態様にしたがって、アピキサバンを製造するための本発明の方法において、及び/又は式(III)の化合物から出発する式(II)の化合物を製造するためのステップにおいて、式(II)の化合物におけるR基は、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択され、又は別の態様にしたがって、−CHCH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される。
式(II)の前記化合物は、式(III)の化合物(ここでRは例えばエチルである)の、それぞれ、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−プロピレングリコール及びジエチレグリコール、又は別の態様によると、それぞれ、エチレングリコール、1,3−プロピレングリコール及びジエチレグリコールとのエステル交換反応により、都合よく製造されうる。
1,2−プロパンジオールとのエステル交換反応によって式(III)の化合物から製造される式(II)の化合物は、1:2の比の2つの異性体の混合物であり、ここで、Rは、異性体Aと命名される−CH(CH)CH−、又は異性体Bと命名される−CHCH(CH)−であり、すなわち、以下の構造をそれぞれ有する:
異性体A(R=−CH(CH)CH−を有する化合物(II))は、実施例13に記載される分析方法により、RRT=1.18を有し、一方、異性体B(R=−CHCH(CH)−を有する化合物(II))は、同じ分析方法により、RRT=1.16を有する。
Rが−CHCH(CH)−である式(II)の化合物、すなわち、異性体Bは、1,2−プロピレングリコールと式(III)の化合物とのエステル変換反応によって製造される主な異性体化合物であるため、好まれる。
エチレングリコールとのエステル変換反応による式(III)の化合物から製造される式(II)の化合物は、代わりに、唯一以下の構造を有する:
本発明の方法の好ましい態様によると、式(II)の化合物のR置換基は、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される。
本発明の方法の別の好ましい態様によると、式(II)の化合物のR置換基は、−CHCH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される。
したがって、本発明の目的はまた、式(II)の化合物である:
ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、nは1〜6の整数、及び基−CH−CH(OH)−CH−である。
本発明の式(II)の化合物の好ましい態様によると、Rは、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される。
本発明の式(II)の化合物の別の好ましい態様によると、Rは、−CHCH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される。
したがって、本発明の式(II)の化合物は、式(I)のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物の製造のために使用されうる。
本発明の態様によると、式(I)のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法は:

以下のステップを含む:
a)式(II)の化合物を提供するための、式(III)の化合物のエステル交換反応のステップ:

ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキルである、

ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキル、−CH−CH(OH)−CH−及び−(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C−Cアルキルであり、nは1〜6の整数である、
b)式(II)の化合物を単離するステップ、
c)式(I)のアピキサバンを提供するための、式(II)の化合物のアミド化反応のステップ。
本発明の方法の上記態様によると、式(II)の化合物は、アピキサバンを製造するための有用な中間体であり、これはアピキサバンエステルの直接のアミド化反応によって、アピキサバンの既知の合成において、さらなるステップを挿入することを可能にする。
実際に、式(III)のアピキサバンエステルから開始し、式(II)の化合物を製造及び単離することは、純度を増加させることができ、したがって、式(II)の前記中間体は、最終アピキサバンの純度を増加させる。
すなわち、前記好ましい態様に従って本発明の方法を実施すると、式(II)の中間体が単離され、アピキサバンへの式(III)のアピキサバンエステルの直接変換という既知の方法と比較して、当該方法は、最終生成物アピキサバンの純度を改善することができる。
ステップ(b)における式(II)の化合物の単離は、有機合成の既知の技術によって実施されることができ、それは沈殿及びろ過又は遠心分離、又は、代替的に、相分離を含む。
ステップ(b)の終わりに、式(II)の化合物は、オーブン中で又はフィルタードライヤー内で、任意に乾燥されることができる。
また、式(II)の化合物を単離することは、規制当局の要件を満たすために有用であることができ、これは、少なくとも3つの合成ステップにより構成される方法を必要とする。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式(III)の化合物におけるRがエチルであるというのが好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式(II)の化合物におけるRが、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択されるというのが好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式(II)の化合物におけるRが、−CHCH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択されるというのが、別の好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式(II)の化合物におけるRが、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択されるというのが、好ましい方法である。
本発明の方法の先に言及した好ましい態様によると、式(III)の化合物におけるRが、エチルであり、式(II)の化合物におけるRが、−CHCH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択されるというのが、別の好ましい方法である。
先に言及した本発明の好ましい態様のステップ(a)及び(c)を実施するための条件は、本発明の方法についてその好ましい態様を含んで、すでに上記に記載したものと同じである。
化学合成により得られる任意の化合物と同様に、アピキサバン、及びその溶媒和物又は水和物は、不純物として言及される外来化合物の少量を含んでもよい。これらの不純物は、原料、合成中間体、反応副生成物、分解生成物等であってもよい。
任意の他の医薬活性成分又は関連薬と同様にアピキサバンの不純物は、「薬学的不純物」として言及され、薬物の効果と安全性の両方に影響を及ぼし、これは、極端な場合、患者にとって有害となることすらあり得る。その後の化学反応に基づく生産工程を経て製造されるアピキサバンのような活性成分の純度は、商品化に関する重要な因子を表す。米国食品医薬品局(FDA)及び欧州薬品庁(EMA)並びに関連する薬局方は、不純物は、一定の限界値以下に維持されることを要求する。
化学反応の生成物は、ほとんど規制基準を満たすのに十分な純度を有する単一化合物であることはめったにない。反応で使用される試薬の第二の反応による副生成物はまた、単離される生成物中に存在することができる。アピキサバンなどの活性成分の製造方法のいくつかのステップにおいて、純度は、一般的に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)又は薄層クロマトグラフィー(TLC)により分析され、続く処理に適しており、最終的に医薬品に使用するのに適しているかどうかを決定する。
一般的に、不純物は、分光的に識別され、したがって、クロマトグラムのクロマトグマフピーク又はTLCパネル上のスポットのようなクロマトグマフピーク位置が、それに関連している。
ピーク位置が、特定の不純物に関連付けされれば、不純物は、クロマトグラムにおいてその相対位置のためにサンプル中で同定されることができ、クロマトグラム中の位置は、カラムへのサンプルの注入と検出器を通る不純物の溶出の間で分単位で測定される。クロマトグラムにおける位置は、保持時間として知られており、保持時間の間の比は、相対保持時間として知られている。
医薬当業者は、相対的に純粋な化合物が参照標準として使用されうることを知っている。参照標準は、参照マーカーに類似しているが、後者は、不純物を検出するためだけではなく、活性成分のサンプル中に存在する不純物の量を定量するためにも使用できるということが異なっている。
当業者に知られているように、プロセス不純物の管理は、その化学構造及び合成方法を理解し、例えば、DOEにより、最終生成物中の不純物の量に影響を与えるパラメータを同定することによりかなり改善される。
アピキサバンの不純物は、完全には反応していない中間体、原料の不純物、反応副生成物、分解生成物、並びに他の生成物を含み、アピキサバンを含む医薬形態の品質及び効率に影響を与えうる。したがって、アピキサバンのサンプル中の不純物のレベルを定義する方法、及び不純物を除去する方法、又はその含量を制限する方法、又はその形成を防止する方法の必要性が生じる。
本発明の1つの他の側面として、アピキサバンを製造する方法の開発中、式(II)の化合物は、生成物アピキサバン中に残る傾向があることがわかっており、すなわち、式(II)の化合物は、本発明の方法に係るアピキサバンの合成のための出発原料又は中間体の両方であり、またアピキサバンの不純物でもある。
活性成分中の不純物の量を低減するために、適切な分析方法を使用して、その存在を検出する必要があり、それを同定して、それを定量化することが好都合であり、その後にのみ、その形成を防止することができる、及び/又はそれを取り除くことを提供することができる合成方法を提供することができる。。しかしながら、これは、基本的にこの不純物の参照標準又は参照マーカーを提供することを必要とする。そのような目的のために、式(II)の化合物は、上記方法によって好都合に製造されうる。
したがって、本発明の式(II)の化合物は、アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物において、式(II)の前記化合物の同定及び/又は定量化のための参照マーカー又は参照標準として使用されることができる。
式(II)の化合物は、実際に以下の分析方法に従って、アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物において、式(II)の前記化合物の同定及び/又は定量化のために使用されることができる。
アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における式(II)の化合物の検出又は同定方法は、以下のステップを含む:
a)式(II)の化合物の既知量をアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物に添加するステップ、
b)ステップa)のアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のHPLC分析を実施するステップ、
c)式(I)の化合物のHPLCピークを検出するステップ;又は
a1)HPLCにより式(II)の化合物を分析するステップ、
b1)HPLCによりアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物を分析するステップ、
c1)保持時間又は相対保持時間を比較することにより、式(II)の化合物のHPLCピークを検出するステップ。
実質的に上記方法を使用して、式(II)の不純物化合物に関するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のクロマトグラムにおけるピークを同定することができた。その分析は、HPLC型であってもよい。
アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における不純物ピークの同定に加えて、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における式(II)の化合物の定量化のための方法は、以下のステップを含む:
i)HPLCにより、式(II)の化合物の未知量を有するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物における式(II)の化合物に相当するピーク面積を測定するステップ;
ii)HPLCにより、式(II)の化合物の既知量を含む参照標準に相当するピーク面積を測定するステップ;
iii)ステップii)において測定された面積とステップi)において測定された面積を比較して、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における、式(II)の化合物の量を定義するステップ。
したがって、式(II)の化合物は、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物において、同じ化合物の同定及び/又は定量化のための参照マーカー又は参照標準としてそれぞれ使用されることができる。
特に、本発明の方法に係る生成され、実施例13で報告される分析方法でRRT=1.16を有するアピキサバンの不純物は、以下の構造の異性体Bであり、一方、RRT=1.18を有する不純物は、以下の構造の異性体Aであることが観察される。:
RRT=1.18 RRT=1.16
本発明の方法によって製造されるアピキサバンの固体形態に関連する側面として、アピキサバン固体形態N−1の製造に向けた研究が実施された。
形態N−1のシードを加えることなくWO2007/0001385の実施例6の実験を繰り返し、式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートが得られ、製造され、そして特徴付けられている:
式(V)の化学量論(2:1)を有するアピキサバン1,2−プロピレングリコール溶媒和物は、白色の固体である。
その後、式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベートからN−1形態を得るための方法を見つけることに向けられた研究が実施された。
出発原料としてアピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベート(APX・PGと略す)を使用するスクリーニングは、全ての場合にシードとして形態N−1を使用して実施された。実験は、ICHガイドラインのクラス3の溶媒(メタノールを除く、3000ppmの許容される残留溶媒を用いるICHガイドラインクラス2)を用いて実施された。一般的な工業溶媒を用いるAPX PGの低い溶解度は、結晶化の使用を制限した。
APX・PGからアピキサバン形態N−1を提供した成功した実験を表1にまとめる。
高い量の溶媒が結晶化で要求されたので(36〜60容積)、スラリー化は、形態N−1を製造するために最良の手順であるようである。
それらのより低い沸点及び良好な工業的許容のために、EtOH及びIPAは、1gにスラリー化の実験のスケールアップを実施するための溶媒として選択された。変換は、XRPDによってモニターされた:
EtOHでは、変換は、室温で1時間後に終了した。
IPAでは、変換は非常に遅い:50℃で5時間後、変換は、完了しなかったが、一晩後に終了した。
プロピレングリコールは、H−NMRにより、アピキサバン形態N−1中に検出されなかった。残念ながら、残留溶媒は、両方の実験において、H−NMRにより検出された(約0.8重量%のEtOH及び0.7重量%のIPA)。EtOAcが使用された場合、NMR分析はまた、0.7重量%の残留溶媒を示した。
結晶化及びスラリー化によって、EtOH中で得られる形態N−1のH−NMR分析は、残留溶媒の量が結晶化の場合、より低いことを示した(0.8重量%の代わりに0.4重量%)。製造方法は、残留溶媒の最終的な量に対していくらかの効果を有するように思われる(おそらく異なる粒径又は凝集体の種類による)。
典型的には、本発明の方法に従って製造されるアピキサバン形態N−1は、0.05%と0.1%の間に含まれる水分含量を有する。
実験の部
出発原料のアピキサバンエチルエステルは、WO2007/001385の実施例5に従って製造されうる。
実施例1:アピキサバンエチルエステルからの式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートの製造
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、アピキサバンエチルエステル(15g、1.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、135mL)を入れ、容器を6時間、p=4バール及びT=80/85℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、45/50℃に冷却し、水(85mL)で希釈した。さらに2時間、T=45/50℃で撹拌後、その懸濁液を10時間、20/25℃に冷却し、ろ過した。湿潤固形物を水(2×30mL)で洗浄した。固形物を8時間、T=75℃で真空下で乾燥させ、式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートを得た(13.3g、0.86当量)。融点195℃。H−NMR (400MHz, CDCl, ppm), δ: 7.49 (d, J=9Hz, 2H), 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.28 (d, J=8Hz, 2H), 6.95 (d, J=9Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (t, J=8Hz, 2H), 3.84 (bs, 3H + 0.5H CH プロピレングリコール), 3.62 (bm, 2H + 0.5H OH プロピレングリコール), 3.39 (bm, J=8Hz, 2H + 0.5H OH プロピレングリコール), 2,57 (bs, 2H + 1H CH プロピレングリコール), 1.95 (bs, 4H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 1.5H CH プロピレングリコール). 13C NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, CDCl, ppm),δ: 170.3 (C), 163.8 (C), 159.9 (C), 157.4 (C), 141.4 (C), 140.7 (C), 140.0 (C), 133.4 (C), 132.5 (C), 126.8 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 125.9 (CH), 113.8 (CH), 68.3 (CH), 68.1 (CH), 55.6 (CH), 51.6 (CH), 51.2 (CH), 32.8 (CH), 23.5 (CH), 21.4 (CH), 21.3 (CH), 18.8 (CH). ESI−MS m/z=460 ([M+H])。 IR (ATR, cm−1): 3447, 3145, 2940, 2860, 1687, 1631, 1543, 1512, 1465, 1441, 1401, 1380, 1350, 1326, 1297, 1243, 1170, 1144, 1111, 1027, 1016, 982, 945, 831, 812, 761, 705。X−RPD (2θ°): 6.6°, 7.6°, 8.1°, 9.9°, 11.7°, 12.7°, 13.7°, 14.5°, 15.1°, 15.6°, 16.3°, 16.9°, 17.2°, 17.9°, 18.2°, 19.5°, 20.0°, 20.5°, 20.8°, 21.4°, 22.8°, 23.8°, 24.8°, 25.5°, 29.0°, 31.2°, 33.0°。
WO2007/001385の実施例6の改訂を多数回実施したが、アピキサバン形態N−1のシードを加えることなく、常に式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベートを提供した。
これは、アピキサバン形態I,すなわち、アピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベートを形態N−1での種まきなしに得た、特許公報WO2013/119328の技術と一致している。
実施例2:アピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートからのアピキサバン形態N−1の製造−形態N−1の種まきなし
丸底フラスコに、アピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベート(10g、1.0当量)及びエタノール(400mL)を入れ、その混合物を4時間、加熱還流した。その懸濁液をゆっくりと20/25℃に冷却し、8時間、この温度で撹拌し、次にエタノールで洗浄してろ過した(2×20mL)。湿った固体を8時間、75℃で真空下で乾燥させ、8.1gのアピキサバンN−1形態(0.87当量)を得た。融点237℃。H−NMR (400MHz, DMSO−d, ppm), δ : 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=12Hz, 2H), 7.02 (d, J=8Hz, 2H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J=4Hz, 2H), 3.23 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=4Hz, 2H), 1.87 (m, 4H)。 13C−NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ : 169.3 (C), 163.7 (C), 159.6 (C), 157.1 (C), 142.0 (C), 141.9 (C), 140.3 (C), 133.5 (C), 133.1 (C), 127.3 (C), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 113.9 (CH), 56.0 (CH3), 51.3 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.5 (CH), 21.4 (CH)。ESI−MS m/z=460 ([M+H])。
実施例3:アピキサバン形態N−1の特性
EtOH中での結晶化によって得られたアピキサバン形態N−1は、いくつかの技術によって特徴付けられた。
FT−IR
FTIRスペクトルをビームスプリッタKBrシステム、励起源としての35mW He-Neレーザー及びDTGS KBr検出器を備えたサーモニコレットネクサス(Thermo Nicolet Nexus)870 FT−IRを使用して記録した。スペクトルは、4cm−1の分解能で32スキャンで取得された。
IR (KBr): ν = 3483 (m), 3311 (m), 2909 (m), 2866 (W), 1683 (s), 1630 (s), 1595 (s), 1519 (m), 1295 (m), 1256 (m), 975 (m), 848 (s), 813 (m), 668 (m), 467 (m) cm−1(図2参照)。
DSC
DSC分析は、メトラー(Mettler)DSC822で記録された。1.6770mgのサンプルをピンホール蓋を有する40μLのアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)で10℃/分で30〜300℃に加熱した。
形態N−1は、DSC分析によって測定される235.68℃(融解エンタルピー−106.66J/g)で開始する融点に相当する吸熱の鋭いピークによって特徴づけられる(10℃/分)。
TGA
熱重量分析は、熱重量分析器メトラー(Mettler)TGA/SDTA851で記録された。4.2206mgのサンプルをピンホール蓋を有する70μLのアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下で(50mL/分)、10℃/分で、30〜400℃に加熱した。
形態N1のTG分析は、融点(130℃と230℃の間)前に、0.23%の重量損失を示す。重量のこの損失は、EtOHの痕跡の除去に由来する可能性がある。
X−RPD
XRPD分析が、ブラッグ−ブレンターノ幾何学におけるCu Kα放射線でPANalytical X’Pert回折計を使用して実施された。システムは、一次元、リアルタイムの複数のストリップ検出器が装備される。回折図は、毎分17.6°の走査速度で3°から40°(2θ)まで記録された(図5参照)。選択されたピークの一覧(1%以上の相対強度を有するピークのみを示す):
米国特許第7396932B2号において、形態N−1はSCXR及び13C SSNMRによって記載された。SCXRのデータ(単位セル、対称及び原子位置)を使用して、XRPDは、水銀プログラムを使用してシミュレートされた。実施例2で得られた実験XRPDとこのシミュレートされたXRPDの比較により、アピキサバンN−1形態の形成を確認した。
カール・フィッシャー
カール・フィッシャー分析は、メトローム(Metrohm)787 KF Trinitoを用いて記録された。生成物は、MeOHに溶解された。2つのサンプルを以下の反応物を使用して分析した:Hydranal−Composite 5 (Riedel de Haen Ref. 34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haen Ref. 37817)及びHydranal Water Standard 1.0 (係数を計算するために使用されるRiedel de Haen Ref. 34828)。
実施例2で製造された形態N−1の水分含量は、0.9%である。
実施例4:より大きな規模でのアピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベートからのアピキサバン形態N−1の製造−形態N−1の種まきによる
実施例1で製造したように、温度計及び機械的撹拌機を有する三口丸底フラスコに式(V)のアピキサバン1,2−プロピレングリコールへミソルベート(85.1g;171mmol)、及びEtOH/水(2:1)(850mL、10容量)の混合液を加えた。得られた懸濁液は形態N−1で種まきされ(実施例2で製造したように)、それを50℃で加熱した。その混合物を2.5時間、50℃で保ち、次にそれを室温に冷却した。スラリーを2〜3時間、室温で撹拌した。固体は、焼結漏斗(多孔性2―非常に良いろ過)を用いてろ過され、EtOH:水(2:1)(170mL、2容量)、水(170mL、2容量)で洗浄し、一晩、50℃で真空下で乾燥した。アピキサバン形態N−1は、オフホワイト粉末として得られた(65.4g、83%収率)。H−NMR分析は、生成物が0.13%の残留エタノールを含むことを示す。K.F.0.1%。化学的純度が、HPLCにより決定された:99.4%。出発アピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートは、98.3%の純度を有した。
95.2%の純度を有するアピキサバン1,2−プロピレングリコールヘミソルベートから出発する上記手順を繰り返して、アピキサバン形態N−1は、99.5%の純度を有して製造された。
実施例5:Rが−CHCH−である式(II)の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル(10.0g、1.0当量)、二塩基性リン酸カリウム(KHPO、17.8g、5.0当量)及びエチレングリコール(1,2−エタンジオール、70mL)の混合物を10時間、T=75℃に加熱し、次に室温に冷却した。水(70mL)及びジクロロメタン(70mL)を入れ、得られた二相溶液を10分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく使用した(9.0g、0.87当量)。H−NMR (400MHz, DMSO−d, ppm), δ: 7.52 (d, J=12 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.30(d, J=8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=12 Hz, 2H), 4.98(t, J=4 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4 Hz, 2H), 4.09(t, J=4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (dd, J=4 Hz, J=4 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4 Hz, 2H), 3.24(t, J=4 Hz, 2H), 2.40 (t, J=4 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H)。13C−NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ : 169.4(C), 162.0(C), 159.8(C), 156.9(C), 141.9(C), 140.2(C), 139.0(C), 133.5(C), 132.9(C), 127.4 (CH), 127.2(CH), 126.8(CH), 126.5(CH), 114.0(CH), 66.8(CH), 59.5(CH), 56.0(CH), 51.3(CH), 51.2(CH), 33.1(CH), 23.5(CH), 21.6(CH), 21.4(CH)。ESI−MS m/z=505 ([M+H])。
実施例6:Rが−CH(CH)CH−及び−CHCH(CH)−である式(II)の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル(30.0g、1.0当量)、二塩基性リン酸カリウム(KHPO、53.4g、5.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、210mL)の混合物を10時間、T=75℃に加熱し、次に室温に冷却した。水(210mL)及びジクロロメタン(210mL)を入れ、得られた二相溶液を10分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体は、2つの異性体(H-NMRの特徴づけでそれぞれ異性体A及び異性体Bとよばれる)の1:2の混合物であり、さらに精製することなく使用した(25.2g、0.79当量)。H−NMR (400 MHz, DMSO−d, ppm), δ: 7.52 (m, 3H (2H 異性体A及び2H 異性体B)), 7.37 (m, 3H (2H異性体A及び2H異性体B)), 7.30 (m, 3H (2H異性体A及び2H異性体B)), 7.03 (m, 3H (2H異性体A及び2H異性体B)), 5.12 (m, 0.5H (1H異性体A), 4.96 (m, 1.5H (1H異性体A及び1H異性体B)), 4.20 (m, 2H (2H異性体B)), 4.11 (m, 3H (2H異性体A及び2H異性体B)), 3.98 (m, 1H (1H異性体B)), 3.83 (m, 4.5H (3H異性体A及び3H異性体B)), 3.61 (m, 3H (2H 異性体A及び2H異性体B)), 3.26 (m, 3H (2H異性体A及び2H異性体 B)), 1.88 (m, 6H (4H異性体 A及び4H異性体B)), 1.29 (d, J=4 Hz, 1.5H (3H異性体A)), 1.17 (d, J=4 Hz, 3H (3H異性体 B))。13C−NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ: 169.4, 161.8, 161.6, 159.8, 156.9, 141.9, 140.2, 139.3, 139.0, 133.5, 133.0, 127.3, 127.2, 126.8, 126.5, 114.0, 72.7, 69.9, 64.5, 64.1, 56.0, 51.3, 51.2, 33.1, 23.5, 21.7, 21.4, 20.5, 16.9 (2つの異性体のシグナルのいくつかの重複が観察された)。ESI−MS m/z=519 ([M+H])。
IR (ATR, cm−1): 3329, 2934, 2839, 1708, 1673, 1627, 1592, 1511, 1438, 1403, 1372, 1325, 1301, 1252, 1172, 1144, 1054, 1021, 988, 949, 832, 788, 699。X−RPD (2θ°): 6.7°, 8.2°, 8.5°, 8.9°, 10.5°, 11.1°, 11.6°, 12.1°, 13.0°, 15.3°, 15.9°, 16.8°, 17.2°, 17.9°, 19.3°, 20.1°, 20.4°, 21.3°, 22.8°, 23.2°, 23.8°, 24.5°, 25.4°, 27.9°, 30.3°。
実施例7:Rが−CHCHOCHCH−である式(II)の化合物の合成
アピキサバンエチルエステル(10.0g、1.0当量)、二塩基性リン酸カリウム(KHPO、17.8g、5.0当量)及びジエチレングリコール(70mL)の混合物を10時間、T=75℃に加熱し、次に室温に冷却した。水(70mL)及びジクロロメタン(70mL)を入れ、得られた二相溶液を10分間、室温で撹拌した。相を分離し、有機相を分子篩で処理し、残留水を除去し、次に減圧下で残留物に濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく使用した(10.5g、0.93当量)。H−NMR (400MHz, DMSO−d, ppm),δ: 7.53 (d, J=8Hz, 2H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=8Hz, 2H), 7.03 (d, J=8Hz, 2H), 4.65 (t, J=4Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (d, J=4Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 7.53 (d, J=8Hz, 2H), 3.24 (d, J=8Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.86 (m, 4H)。13C−NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ: 169.4 (C), 161.8 (C), 159.8 (C), 156.9 (C), 141.9 (C), 140.2 (C), 138.8 (C), 133.5 (C), 132.9 (C), 127.5 (C), 127.2 (CH), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 114.0 (CH), 72.8 (CH), 68.7 (CH), 64.3 (CH), 60.7 (CH), 56.0 (CH), 51.3 (CH), 51.2 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.6 (CH), 21.4 (CH)。ESI−MS m/z=549 ([M+H])。KF=0.06%。
実施例8:Rが−CHCH−である式(II)の化合物からのアピキサバン形態N−1の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブに、実施例5の化合物(Rが−CHCH−である式(II)の化合物、8.0g、1.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、80mL)を入れ、容器を6時間、p=4バール及びT=80/85℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水(16mL)で希釈した。さらに2時間T=95/100℃で撹拌後、さらなる水を加え(48mL)、その溶液をアピキサバンN−1形態で種まきした(実施例2又は4で製造したように)。その懸濁液をT=95/100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、エタノール(16mL)で希釈した。T=20/25℃で3時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した(2×8mL)。固形物を8時間、T=65℃で真空下で乾燥させ、アピキサバンN−1形態(6.7g、0.92当量)を得た。融点237℃。H-NMR (400MHz, DMSO-d, ppm), δ: 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=12Hz, 2H), 7.02 (d, J=8Hz, 2H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J=4Hz, 2H), 3.23 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=4Hz, 2H), 1.87 (m, 4H)。13C-NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO-d, ppm),δ: 169.3 (C), 163.7 (C), 159.6 (C), 157.1 (C), 142.0 (C), 141.9 (C), 140.3 (C), 133.5 (C), 133.1 (C), 127.3 (C), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 113.9 (CH), 56.0 (CH), 51.3 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.5 (CH), 21.4 (CH)。ESI-MS m/z=460 ([M+H]+)。KF=0.08%。
実施例9:Rが−CH(CH)CH−及び−CHCH(CH)−である式(II)の化合物からのアピキサバン形態N−1の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、実施例6の化合物(Rが−CH(CH)CH−及び-CHCH(CH)−である式(II)の化合物、11g、1.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、100mL)を入れ、容器を6時間、p=4バール及びT=80/85℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水(20mL)で希釈した。さらに2時間T=95/100℃で撹拌後、さらなる水(60mL)を加え、その溶液をアピキサバンN−1形態で種まきした。その懸濁液をT=95/100℃で2時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール(20mL)で希釈した。T=20/25℃で3時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した(2×10mL)。固形物を8時間、T=65℃で真空下で乾燥させ、アピキサバンN−1形態(8.6g、0.88当量)を得た。融点237℃。1H−NMR (400MHz, DMSO−d, ppm), δ: 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=12Hz, 2H), 7.02 (d, J=8Hz, 2H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J=4Hz, 2H), 3.23 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=4Hz, 2H), 1.87 (m, 4H)。13C−NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ: 169.3 (C), 163.7 (C), 159.6 (C), 157.1 (C), 142.0 (C), 141.9 (C), 140.3 (C), 133.5 (C), 133.1 (C), 127.3 (C), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 113.9 (CH), 56.0 (CH), 51.3 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.5 (CH), 21.4 (CH)。ESI−MS m/z=460 ([M+H])。KF=0.05%。
実施例10:Rが−CHCHOCHCH−である式(II)の化合物からのアピキサバン形態N−1の合成
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、実施例7の化合物(Rが−CHCHOCHCH−である式(II)の化合物、9.0g、1.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、105mL)を入れ、容器を6時間、p=4バール及びT=80/85℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、溶解するまで加熱し、水(20mL)で希釈した。さらに2時間T=95/100℃で撹拌後、さらなる水(60mL)を加え、その溶液をアピキサバンN−1形態で種まきした。その懸濁液をT=95/100℃で2時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール(20mL)で希釈した。T=20/25℃で3時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した(2×10mL)。固形物を8時間、T=65℃で真空下で乾燥させアピキサバンN−1形態(6.5g、0.86当量)を得た。融点237℃。H−NMR (400MHz, DMSO−d6, ppm), δ: 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=12Hz, 2H), 7.02 (d, J=8Hz, 2H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J=4Hz, 2H), 3.23 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=4Hz, 2H), 1.87 (m, 4H)。13C NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm),δ: 169.3 (C), 163.7 (C), 159.6 (C), 157.1 (C), 142.0 (C), 141.9 (C), 140.3 (C), 133.5 (C), 133.1 (C), 127.3 (C), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 113.9 (CH), 56.0 (CH), 51.3 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.5 (CH), 21.4 (CH)。 ESI−MS m/z=460 ([M+H])。KF=0.06%。
実施例11:Rが−CHCHである式(III)の化合物(WO2007/0001385の実施例6)からのアピキサバン形態N−1の合成−比較例
窒素によって不活性化されたオートクレーブにおいて、アピキサバンエチルエステル(65g、1.0当量)及びプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、455mL)を入れ、容器を6時間、p=4バール及びT=80/85℃でアンモニアを用いて加圧した。次にその混合物を丸底フラスコに移し、プロピレングリコール(65mL)でオートクレープを洗浄し、溶解するまで加熱し、水(130mL)で希釈した。さらに2時間T=95/100℃で撹拌後、さらなる水(390mL)を加え、その溶液をアピキサバンN−1形態で種まきした。その懸濁液をT=95/100℃で2時間、撹拌し、室温に冷却し、エタノール(130mL)で希釈した。T=20/25℃で3時間の撹拌後、スラリーをろ過し、湿ったケーキを水で洗浄した(2×130mL)。固形物を8時間、T=65℃で真空下で乾燥させアピキサバンN−1形態(56.0g、0.917当量)を得た。融点237℃。H−NMR (400MHz, DMSO−d, ppm), δ: 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=12Hz, 2H), 7.02 (d, J=8Hz, 2H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J=4Hz, 2H), 3.23 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=4Hz, 2H), 1.87 (m, 4H)。13C−NMR及びDEPT 135 NMR (100 MHz, DMSO−d, ppm), δ: 169.3 (C), 163.7 (C), 159.6 (C), 157.1 (C), 142.0 (C), 141.9 (C), 140.3 (C), 133.5 (C), 133.1 (C), 127.3 (C), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 113.9 (CH), 56.0 (CH), 51.3 (CH), 33.1 (CH), 23.5 (CH), 21.5 (CH), 21.4 (CH)。ESI−MS m/z=460 ([M+H])。KF=0.08%。
実施例12:アピキサバンエチルエステルからアピキサバンの合成と比較される式(II)の化合物からのアピキサバンの合成の反応速度。発明の効果。
アピキサバンは、式(II)の化合物(実施例9、実施例10又は実施例11で記載されるような)又は先行技術の方法にしたがって、アピキサバンエチルエステル(比較例11で記載されるような)から得られることができる(またWO2007/0001385の実施例6を参照)。
しかしながら、反応速度は、式(II)の化合物、例えば、Rが−CHCH(CH)−及び−CH(CH)CH−である式(II)の化合物(図1及び表1におけるプロピレングリコールエステルと呼ばれる)から出発する場合、かなり早い。
図1に示されるように、反応完了(変換>99%)は、出発原料としてプロピレングリコールエステルを使用して3時間以内に到達され(図1の三角形)、一方、それは、アピキサバンエチルエステルから同じ変換値に達するまで、正確に同じ反応条件下で、少なくとも6時間かかる(図1の円)。
また、6時間後に集められたデータを比較して、アピキサバンの量は、それがプロピレングリコールエステルから製造される場合、より高い(99.25%対98.95%)。
詳細データは、アピキサバンへのプロピレングリコールエステルの変換の動力学的研究について、及びアピキサバンへのアピキサバンエチルエステルの変換について、表1にまとめた。

データは、HPLC変換として表される。
実施例13:典型的なプロセス中間体及び不純物である、Rが−CH(CH)CH−(異性体A)及び−CHCH(CH)−(異性体B)である式(II)の化合物の同定及び定量化のためのHPLC法
実施例10に記載されるように、式(II)の化合物、特にRが−CHCH(CH)−及び−CH(CH)CH−である式(II)の化合物はまた、上記実施例で記載される本発明の方法によって得られる単離されるアピキサバン生成物において見られる典型的な不純物である。
この種は、以下のHPLC法を介して同定及びモニターされることができた:
クロマトグラフィー条件:
カラム:XBridge C18 150×4.5mm 3.5μm
カラム温度:40℃
移動相A:HO ミリQ(MilliQ)/メタノール 90/10
移動相B:アセトニトリル/メタノール 90/10
勾配:時間(分) %A %B
0 83.5 16.5
20 5.5 94.5
25 5.5 94.5
ポストラン:7分
流量:1.0mL/分
検出器:UV a 252 nm
注入量:5μL
実行時間:25分
サンプル希釈液:CHCl/EtOH/HO 1:5:4
上記の条件を適用すると、予想保持時間は、以下に示す通りである:
アピキサバンへの式(II)の化合物の量は、面積率で決定される。

Claims (15)

  1. 式(I)のアピキサバン(Apixaban)及びその溶媒和物又は水和物を製造する方法であって:

    式(II)の化合物のアミド化反応による上記方法:

    ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキレン、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキレンであり、nは1〜6の整数である。
  2. 前記アミド化反応が、無水アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム塩を用いて実施される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記アミド化反応がグリコール溶媒中で実施される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記アミド化反応が、80℃と90℃の間に含まれる温度で約3時間実施される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式(II)の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法であって:

    ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキレン、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキレンであり、nは1〜6の整数であり、
    それは、式(III)の化合物のエステル交換反応により:

    ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキルである、
    方法。
  6. 前記エステル交換反応は二塩基性リン酸カリウム又はNaHCOの存在下で実施される、請求項5に記載の方法。
  7. 以下のステップを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法:
    a)式(III)の化合物のエステル交換反応であり、式(II)の化合物を提供するステップ:

    ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルであり、

    ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキレン、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキレンであり、nは1〜6の整数である、ステップ、
    b)式(II)の化合物を単離するステップ、
    c)式(II)の化合物のアミド化反応であり、式(I)のアピキサバンを提供するステップ。
  8. 式(II)の化合物のR置換基は、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式(II)の化合物:

    ここで、Rは、直鎖又は分枝C〜Cアルキレン、−CH−CH(OH)−CH−及び(RO)−を含む群から選択され、ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキレンであり、nは1〜6の整数である。
  10. Rは、−CHCH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−(CH)−及び−CHCHOCHCH−を含む群から選択される、請求項9に記載の式(II)の化合物。
  11. 式(III)の化合物のエステル交換反応による、請求項9〜10のいずれか一項に記載の式(II)の化合物を製造する方法:

    ここで、Rは直鎖又は分枝C〜Cアルキルである。
  12. 式(I)のアピキサバン及びその溶媒和物又は水和物を製造するための請求項9〜10のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の使用。
  13. アピキサバン及びその溶媒和物又は水和物における式(II)の化合物の同定及び/又は定量化のための参照マーカー又は参照標準としての請求項9〜10のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の使用。
  14. アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における請求項9〜10のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の検出方法であって、以下のステップを含む方法:
    a)式(II)の化合物の既知量をアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物に添加するステップ、
    b)ステップa)のアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物のHPLC分析を実施するステップ、
    c)式(II)の化合物のHPLCピークを検出するステップ;又は
    a1)HPLCにより式(II)の化合物を分析するステップ、
    b1)HPLCによりアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物を分析するステップ、
    c1)保持時間又は相対保持時間を比較することにより、式(II)の化合物のHPLCピークを検出するステップ。
  15. アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物における請求項9〜10のいずれか一項に記載の式(II)の化合物を定量化する方法であって、以下のステップを含む方法:
    i)HPLCにより、式(II)の化合物の未知量を有するアピキサバンのサンプル又はその溶媒和物若しくは水和物において式(II)の化合物に相当するピーク面積を測定するステップ;
    ii)HPLCにより、式(II)の化合物の既知量を含む参照標準に相当するピーク面積を測定するステップ;
    iii)ステップii)において測定された面積とステップi)において測定された面積を比較して、アピキサバン又はその溶媒和物若しくは水和物において式(II)の化合物の量を定義するステップ。
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