JP6637954B2

JP6637954B2 - フラバグリン誘導体

Info

Publication number: JP6637954B2
Application number: JP2017500083A
Authority: JP
Inventors: フレデリック、マリオン; エル、バシール、カルーン; フレデリック、リービ−ミュラー; ミシェル、ペレス; ジャン−フィリップ、アネロー; ローラン、クレアンシエ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2020-01-29
Anticipated expiration: 2035-07-06
Also published as: JP2023159393A; DK3164393T3; WO2016001441A1; FR3023290B1; US10047064B2; JP6951406B2; US20180086729A1; EP3418273B1; PL3164393T3; DK3418273T3; ES2700156T3; JP2020063289A; JP2017519796A; FR3023290A1; US10519125B2; JP2022000455A; US20170137400A1; TR201819805T4; EP3418273A1; EP3998257A1

Description

本発明は、新規なフラバグリン誘導体、それを製造するための方法、それを含有する医薬組成物および薬物としての、特に癌の治療におけるその使用を目的として有する。

フラバグリンは、独特なシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨格を含んでなる天然物のファミリーであり、そのメンバーにはシルベストロールおよびロカグラミドが含まれる。

このファミリーは、特に抗増殖活性を含む多くの生物学的特性を有する(Hausott et al. Int. J. Cancer: 109, 933-940 (2004))。この癌細胞株の増殖を阻害する能力は、シルベストロールなどのこれらのメンバーのうちあるものに関しては、ヘリカーゼｅＩＦ４Ａの不活性化を介したタンパク質合成の阻害に関連付けられている(Cencic et al. PloS ONE 2009, 4(4): e5223)。これらの特性は、例えば癌などの過増殖性疾患の治療における潜在的適用に関して興味深いものとする。いくつかの試み(Ribeiro et al. Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 1857-1864; Liu et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8859-8878)にも関わらず、これまでのところ、薬物としての使用に至るに十分な能力を示した天然物またはフラバグリン誘導体はない。

よって、本発明は、特に抗癌治療としての適用に有利な抗増殖活性を有する新規なフラバグリン誘導体に関する。従って、本発明者らは、予期しないことに、シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨格の実質的修飾、または一連の修飾がシルベストロールよりも強力で、より高い抗腫瘍活性を有する化合物をもたらすことを示した。

よって、本発明は、下記の一般式（Ｉ）の化合物：

［式中、
−

は、一重結合または二重結合を表し、
− ｎは、１〜１０の間の整数を表し、
− Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１３ＣＯＲ_１４、ＮＲ_１５ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＮＲ_１８ＣＳＮＲ_１９Ｒ_２０、ＮＲ_２１ＳＯ_２Ｒ_２２、ＮＲ_２３ＣＯ_２Ｒ_２４または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
− Ｒ_２は、ＯＨを表し、あるいは
− Ｒ_１およびＲ_２は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は

でなく、炭素１は基Ｒ_１を担持する炭素原子を示し、かつ、炭素２は基Ｒ_２を担持する炭素原子を示し、
− Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４、ＯＮＲ_８４Ｒ_８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
− Ｒ_４は、

が二重結合を表す場合には存在せず、Ｒ_４は

が一重結合を表す場合にはＨまたはＯＨを表し、
− Ｒ_１０〜Ｒ_３０、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
− Ｒ_１１およびＲ_１２、またはＲ_１６およびＲ_１７、またはＲ_１９およびＲ_２０、またはＲ_２６およびＲ_２７、またはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
− Ｒ_３１およびＲ_３４は、互いに独立に、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒａは、ハロゲン原子（例えば、ＢｒまたはＣｌ）、ＣＮまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、
− Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、あるいは
− ＲａおよびＲｂは一緒に−ＯＣＨ_２Ｏ−鎖を形成し、かつ、
− ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚは、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
ただし、Ｒ_１がＣＯ_２Ｒ_１０またはＣＯＮＨ_２を表し、かつ、ｎ＝１または２の場合には、Ｒ_３は、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５を表し、ここで、Ｒ_２５≠Ｈ］
であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物を目的として有する。

好ましくは、Ｒ_１がＣＯ_２Ｒ_１０またはＣＯＮＨ_２を表す場合、Ｒ_３はＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５を表し、Ｒ_２５≠Ｈである。

本発明において、「薬学上許容可能な」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでなく、かつ、獣医学的ならびにヒト薬学的使用に許容可能な医薬組成物の製造において有用なものを意味する。

化合物の「薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物」とは、本明細書に定義されるように薬学上許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および／または溶媒和物を意味する。

薬学上許容可能な塩としては、特に、
（１）塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの薬学上許容可能な無機酸を伴って形成される；または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの薬学上許容可能な有機酸を伴って形成される薬学上許容可能な酸付加塩、ならびに
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか；またはリシン、およびアルギニンなどの薬学上許容可能な有機塩基が；またはナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどの薬学上許容可能な無機塩基が配位している場合に形成される薬学上許容可能な塩基付加塩
が含まれる。

これらの塩は、従来の化学法に従って、塩基性または酸性官能基と対応する酸または塩基を含有する本発明による化合物から製造され得る。

本発明による化合物の薬学的使用に許容可能な溶媒和物には、本発明による化合物を製造するための方法の最終工程中に１または複数の反応溶媒とともに形成されるものなどの従来の溶媒和物が含まれる。例として、水とともに（通常、水和物と呼ばれる）またはエタノールとともに形成される溶媒和物が挙げられる。

「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることのできない鏡像である化合物を意味する。

等量の、反対のキラリティーの２つの個々の鏡像異性型を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」とは、本発明の意味の範囲内で、１〜６個の炭素原子を含んでなる飽和、直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」基とは、本発明の意味の範囲内で、酸素原子を介してその分子の残部に連結されている上記で定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。それは特にメトキシ基である。

「アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、１または２個の縮合環を含んでなり得る芳香族炭化水素基を意味する。例として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。有利には、それはフェニルである。

「ヘテロアリール」とは、本発明の意味の範囲内で、１以上の、特に、１または２個の縮合炭化水素環を含んでなり、そこで１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個の炭素原子が、硫黄、窒素および酸素原子から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている芳香族基を意味する。例示的ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびインジル基が挙げられる。

「複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、１または２個の縮合環を含んでなり、そこで１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている飽和、不飽和または芳香族炭化水素基を意味する。有利には、この複素環は５〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子を含んでなる。例として、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノン、オキサゼパン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレンおよびベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン環が挙げられる。

「窒素含有複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、少なくとも１個の窒素原子を含んでなり、好ましくは飽和型の上記で定義される複素環を意味する。それは特に、場合により窒素原子に加えて、好ましくは酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる５または６員を有する環であり得る。それは特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。

「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアルキル基を介してその分子の残部に連結され、かつ、１〜６個、有利には１〜４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる、上記で定義されるアリール基を意味する。それは特に、ベンジルまたはフェネチル基である。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアリール基を介してその分子の残部に連結されている、上記で定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。例として、トリル基（ＣＨ_３Ｐｈ）が挙げられる。

「場合により置換されていてもよい」とは、本発明の意味の範囲内で、対象とする基が、特に、ハロゲン原子、ＳＯ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_９５、ＳＲ_９６、ＮＲ_９７Ｒ_９８、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環またはアリール基［ここで、Ｒ_９５〜Ｒ_９８は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_９９およびＮＲ_１００Ｒ_１０１から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、Ｒ_９９〜Ｒ_１０１は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
あるいはＲ_９７およびＲ_９８は、それらが担持している窒素原子と一緒に、場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している］から選択され得る１以上の置換基場合により置換されていてもよいことを意味する。

好ましくは、Ｒ_９５〜Ｒ_９８は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_９７およびＲ_９８は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環をを形成し、前記複素環は、特に、場合により、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。

「ハロゲン原子」とは、本発明の意味の範囲内で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。それは特に、塩素または臭素原子である。

「ポリアミン」は、本発明の意味の範囲内で、４〜１５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも２個が窒素原子で置換され、２個の窒素原子は隣接位に位置し得ない直鎖炭化水素鎖を意味する。前記ポリアミンは特に、下式：
Ｒ_９１−［（ＣＨ_２）_ａ−ＮＲ_９２］_ｄ−［（ＣＨ_２）_ｂ−ＮＲ_９３−（ＣＨ_２）_ｃ−ＮＲ_９４］_ｅ−
を有してよく、ここで、ａ、ｂおよびｃは互いに独立に１〜５の間の整数を表し、かつ、ｄおよびｅはそれぞれ０、１または２を表すが同時に０を表すことはなく、かつ、ｄは、ｅ＝０の場合には１を表し、かつ、Ｒ_９１〜Ｒ_９４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

有利には、ｎは１〜４の間である。

特定の実施形態によれば、Ｒａ＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、例えばＯＭｅであり、かつ、Ｒｂ＝Ｈである。

特に有価なクラスの化合物は、
−

が一重結合を表し、
− Ｒ_１がＣＯ_２Ｒ_１０またはＣＯＮＨ_２、特にＣＯ_２Ｒ_１０を表し、
− Ｒ_３がＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４、ＯＮＲ_８４Ｒ_８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４、ＯＮＲ_８４Ｒ_８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、かつ
− Ｒ_４がＨを表す、
式（Ｉ）の化合物に相当する。

この場合、Ｒ_１０は、有利にはＨまたはメチルなどの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

好ましくは、Ｒ_３は、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；特に、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；有利には、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５を表し、ここで、Ｒ_２５〜Ｒ_３４、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_８４およびＲ_８５は上記で定義される通りであり、特に、
− Ｒ_２５は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特にＨを表し、
− Ｒ_２６およびＲ_２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２６およびＲ_２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
特に、Ｒ_２６およびＲ_２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
− Ｒ_２８、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_２９およびＲ_３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− Ｒ_３１は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ_３５または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_３４は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ_３６Ｒ_３７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は上記で定義され、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

Ｒ_３は、有利には、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；特に、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；有利には、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５も表し得、ここで、Ｒ_２５〜Ｒ_３４、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_８４およびＲ_８５は上記で定義される通りであり、特に、
− Ｒ_２５は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈを表し、
− Ｒ_２８、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_２９およびＲ_３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− Ｒ_３１は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ_３５または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_３４は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ_３６Ｒ_３７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

別の特に有価なクラスの化合物は、
−

が一重結合を表し、
− Ｒ_１がＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１３ＣＯＲ_１４、ＮＲ_１５ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＮＲ_１８ＣＳＮＲ_１９Ｒ_２０またはＮＲ_２１ＳＯ_２Ｒ_２２を表し、かつ
− Ｒ_４がＨを表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。

好ましくは、Ｒ_３は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ_３はＨを表す。

Ｒ_１１〜Ｒ_２２は上記で定義される通りであり、好ましくは、
Ｒ_１１〜Ｒ_２２は、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される、好ましくは、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基、例えばＮＲ_３６Ｒ_３７で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ_１１およびＲ_１２、またはＲ_１６およびＲ_１７、またはＲ_１９およびＲ_２０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。

好ましくは、Ｒ_１１〜Ｒ_２２は、互いに独立に、を表しＨ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される、好ましくは、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ_３６Ｒ_３７で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

別の特に有価なクラスの化合物は、
−

が一重結合を表し、
− Ｒ_１が

を表し、
− Ｒ_４がＨを表し、
− Ｒ_４０がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、有利には、Ｈを表し、
− Ｒ_４１〜Ｒ_４３が互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５もしくはＮＲ_４６Ｒ_４７基、特に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５もしくはＮＲ_４６Ｒ_４７基、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５またはＮＲ_４６Ｒ_４７基を表し、
− Ｒ_４４〜Ｒ_４７が互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４８、ＮＲ_４９Ｒ_５０およびポリアミンから選択される、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４８およびＮＲ_４９Ｒ_５０から選択される、特に、ＯＲ_４８およびＮＲ_４９Ｒ_５０から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ_４９Ｒ_５０で場合により置換されていてもよく、あるいは
− Ｒ_４６およびＲ_４７が、それらが担持している窒素原子と一緒に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
− Ｒ_４８〜Ｒ_５０が互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。

窒素含有複素環は、有利には、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。

好ましくは、Ｒ_４４〜Ｒ_４７は、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４８、ＮＲ_４９Ｒ_５０およびポリアミンから選択される、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４８およびＮＲ_４９Ｒ_５０から選択される、特に、ＯＲ_４８およびＮＲ_４９Ｒ_５０から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ_４９Ｒ_５０で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

有利には、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；特に、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０または（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４を表し、ここで、Ｒ_２５〜Ｒ_３４、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_８４およびＲ_８５は上記で定義される通りであり、特に、
− Ｒ_２５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈを表し、
− Ｒ_２６およびＲ_２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２６およびＲ_２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
− Ｒ_２８、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_２９およびＲ_３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− Ｒ_３１は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ_３５または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_３４は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ_３６Ｒ_３７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

別の特に有価なクラスの化合物は、部分

が

を表し、
− Ｒ_６０、Ｒ_６１、Ｒ_６５、Ｒ_６７、Ｒ_６８、Ｒ_７２およびＲ_７５は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、好ましくは、Ｈを表し、
− Ｒ_６９およびＲ_７０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはそれらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
− Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_６４、Ｒ_６６、Ｒ_７１、Ｒ_７３およびＲ_７４は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_７６、ＳＲ_７７もしくはＮＲ_７８Ｒ_７９基を表し、かつ
− Ｒ_７６〜Ｒ_７９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＣＮ基を表し、あるいは
− Ｒ_７８およびＲ_７９は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している
式（Ｉ）の化合物に相当する。

好ましくは、Ｒ_６９およびＲ_７０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈを表す。

有利には、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_６４およびＲ_６６を表し、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_７６、ＳＲ_７７もしくはＮＲ_７８Ｒ_７９基、特に、ＯＲ_７６、ＳＲ_７７またはＮＲ_７８Ｒ_７９基を表す。

有利には、Ｒ_７１、Ｒ_７３およびＲ_７４を表し、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈを表す。

Ｒ_７６〜Ｒ_７９は、特に、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＣＮ基、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

特定の実施形態によれば、

が一重結合を表す場合に、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側の、好ましくは、それらもまたこのシクロペンタン環に結合されているＯＨ、フェニルおよびｍ−Ｒｂ−ｐ−Ｒａ−フェニル基と反対の側に位置している。

有利には、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、または（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４またはＯＮＲ_８４Ｒ_８５；特に、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０または（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４を表し、ここで、Ｒ_２５〜Ｒ_３４、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_８４およびＲ_８５は上記で定義される通りであり、特に、
− Ｒ_２５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、特に、Ｈを表し、
− Ｒ_２６およびＲ_２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２６およびＲ_２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
− Ｒ_２８、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_２９およびＲ_３０は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環(nitrogen-containg heterocycle)を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− Ｒ_３１は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ_３５または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_３４は、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ_３６Ｒ_３７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明の化合物は、以下に例示される化合物１〜５５であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態、およびその薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物から選択され得る。

本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される式（Ｉ）の化合物を目的として有する。

本発明はまた、特に癌の治療を意図した薬物の製造のための上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効用量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。

癌は、より詳しくは、この場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫であり得る。

本発明はまた、上記で定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、特に、経口投与用または注射による投与用に処方されてよく、前記組成物はヒトを含む哺乳動物に意図される。

有効成分は、従来の医薬担体と混合された単位投与形で動物またはヒトに投与され得る。有効成分としての本発明の化合物は、１日１回の単回用量で与える、またはその日に数用量、例えば、等量で１日２回投与する０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の用量で使用され得る。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲を超える用量を使用する必要がある場合もあり、それは当業者には自明であろう。

本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１つの他の有効成分をさらに含んでなり得る。

本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての、
（ｉ）上記で定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種の他の有効成分
を含んでなる医薬組成物を目的として有する。

本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される医薬組成物に関する。

本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効量の上記で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。

本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を目的として有する。

Ｒ_３＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第１の方法は、下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義される通り）の化合物を光延条件下で、ｎが上記で定義される通りである式Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎＯＨのアルコールと反応させることを含んでなる。

このような反応は、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）またはＤＭＥＡＤ（ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ_３の存在下で行える。

Ｒ_３＝Ｎ_３、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９またはＮＲ_２６Ｒ_２７である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法は、
（ａ１）Ｒ_３＝Ｎ_３である式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびｎは上記で定義された通りであり、かつ、ＬＧ_１はハロゲン原子または活性化ヒドロキシル官能基などの脱離基を表す）の化合物と式ＭＮ_３（Ｍはアルカリ金属またはＳｉＲＲ’Ｒ”基を表し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール基を表す）のアジドとの反応、
（ｂ１）Ｒ_３＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ１）に従って得られた、Ｒ_３＝Ｎ_３である式（Ｉ）の化合物のアジド官能基の還元、
（ｃ１）Ｒ_３＝ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９またはＮＲ_２６Ｒ_２７であり、かつ、Ｒ_２６およびＲ_２７のうち少なくとも１つが水素原子を表さない式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ１）に従って得られた、Ｒ_３＝ＮＨ_２の式（Ｉ）の化合物の置換
を含んでなる。

工程（ａ１）：
「脱離基」とは、本発明の意味の範囲内で、求核置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、前記求核試薬は本場合ではアジドである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素などのハロゲン原子またはスルホネートなどの臭素原子であり得る。スルホネートは特に−ＯＳＯ_２−Ｒ_９０基であってよく、ここで、Ｒ_９０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの１以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。スルホネートは特にメシレート（−ＯＳ（Ｏ_２）−ＣＨ_３）、トリフレート（−ＯＳ（Ｏ）_２−ＣＦ_３）またはトシレート（−ＯＳ（Ｏ）_２−（ｐ−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４））であり得る。

脱離基はまた、例えば、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスフィンアジド）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下で活性化されたアルコール（ＯＨ）官能基であってもよい。

アルカリ金属は、特に、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり得る。

Ｒ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、特に、互いに独立に、メチルまたはフェニル基、特に、メチルを表す。

Ｍは、特に、ＮａまたはＳｉＭｅ_３を表す。

工程（ｂ１）：
アジド還元の工程は、特に、水素の存在下で行える。パラジウム炭素などの水素化触媒が使用され得る。

工程（ｃ１）：
Ｒ_３＝ＮＲ_２６Ｒ_２７である場合、アミン官能基の置換は、当業者に周知の方法、特に、Ｒ_２６ＬＧ_４および／またはＲ_２７ＬＧ_５（ここで、ＬＧ_４およびＬＧ_５はそれぞれ互いに独立に脱離基を表す）の存在下での求核置換反応により行える。このような反応は有利には、塩基の存在下で行われる。Ｒ_２６およびＲ_２７が水素原子を表さない場合には、基Ｒ_２６およびＲ_２７を連続的に導入するために２回の連続反応を行えばよい。

ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９の場合、この工程は、当業者に周知の方法、例えば、ペプチドカップリングまたは式Ｒ_３９ＣＯＣｌ塩化アシルの使用により行える。

Ｒ_３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＯＲ_２５、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、ＮＲ_２６Ｒ_２７または（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第３の方法は、
（ａ２）Ｒ_３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＶ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびｎは請求項１に定義される通り）
の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
（ｂ２）Ｒ_３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ）の化合物のＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ基の酸化開裂、
（ｃ２）Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の酸化、
（ｄ２）Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｒ_２８およびＲ_２８≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｃ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｈである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の置換、
（ｅ２）Ｒ_３＝ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）または（ｃ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｒ_２８である式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ_２９Ｒ_３０のアミンとの反応、
（ｆ２）Ｒ_３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元、
（ｇ２）Ｒ_３＝ＯＲ_２５または（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、ＮＲ_２６Ｒ_２７であり、Ｒ_２５≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｆ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
（ｈ２）Ｒ_３＝ＮＲ_２６Ｒ_２７である式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＨＮＲ_２６Ｒ_２７のアミンの存在下での、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ_３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる。

工程（ａ２）：
このような反応は、特に、ＯｓＯ_４およびＮＭＯ（４−メチルモルホリンＮ−オキシド）の存在下で行える。

工程（ｂ２）：
この反応は、特に、ＮａＩＯ_４の存在下で行える。

工程（ｃ２）：
酸化条件は当業者に周知である。

工程（ｄ２）または（ｇ２）：
このような反応は、当業者に周知の求核置換条件下で行える。カルボン酸官能基は、まず、特に、塩化アシルまたは無水型中で活性化させ得る。同様に、アルコール官能基は例えば、ハロゲン原子またはスルホネートなどの脱離基に変換させ得る。

工程（ｅ２）：
このような反応は、特に塩化アシルまたは無水型中でのカルボン酸官能基の活性化の後の求核置換により行える。

工程（ｆ２）：
還元条件は当業者に周知である。ＮａＢＨ_４が特に還元剤として使用され得る。

工程（ｈ２）：
還元的アミノ化条件は当業者に周知である。このような反応は、還元剤としてのＮａＢＨＯＡｃ_３の存在下で行える。

Ｒ_１が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第４の方法は、下式（Ｖ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｎは上記で定義される通り）
の化合物を
（１）式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子、または式

のイソチオシアネートを表す）のシアノゲンと、特にＮａＨＣＯ_３などの塩基の存在下で反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ_２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）トリエチルアミンなどの塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（４）式Ｒ_４２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ_４２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）のカルボン酸と、ＰＯＣｌ_３の存在下で反応させて、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（５）ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基の存在下で式

（式中、Ａｌｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）のイソチオ尿素と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（６）トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式

（式中、Ｒ_４１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）のイミデートと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（７）オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。

これらの種々の反応の反応条件は当業者に周知であり、一般に、以下の実験の節に例示される。同じことが置換反応にも当てはまる。

Ｒ_１が、Ｒ_４１＝Ｈである

を表す場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_１＝ＣＯＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物をジメチル酢酸ジメチルホルムアミドと反応させた後、得られた生成物をヒドラジンと反応させることにより製造され得る。

Ｒ_１が、Ｒ_４１＝ＯＲ_４４である

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_１＝

である式（Ｉ）の化合物をＫＯＨおよびアルコールＲ_４４ＯＨの存在下で反応させてアミノ−オキサジアゾールを転位することにより製造され得る。

Ｒ_１が、Ｒ_４１＝ＳＲ_４５である

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_１＝ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物をチオセミカルバジドと反応させることにより製造され得る。

Ｒ_１が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第５の方法は、Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｒ_１０であり、かつ、Ｒ_１０が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で式

のヒドロキシ−イミドアミドと反応させることを含んでなる。

このような反応の反応条件は、本特許出願に例示される。

が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第６の方法は、

が二重結合を表し、Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｒ_１０、Ｒ_２＝ＯＨ、Ｒ_４＝ＨかつＲ_１０＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を式Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行うことを含んでなる。

ヒドラジンとのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。

が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第７の方法は、下式（ＶＩ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_３およびｎは上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ_８０およびＲ_８１は互いに独立に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）の化合物を式

のグアニジン誘導体と反応させることを含んでなる。

グアニジン誘導体とのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。

が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第８の方法は、下式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_３およびｎは上記で定義される通りであり、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ_８２はＲ_６４またはＲ_６６を表す）の化合物を
（１）トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式ＨＯ−ＮＨ_２のヒドロキシルアミンと反応させて、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）式Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。

これらのカップリング反応の反応条件は、特許出願に例示される。当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。

が

を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第９の方法は、場合により活性化形態の下式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_３およびｎは上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ_８３はＣＯ_２Ｈ基を表す）の化合物を
（１）クルチウス転位条件下でアジドと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下で式

（式中、ＬＧ_２はハロゲンなどの脱離基を表す）のアミンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行い、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。

工程（１）のクルチウス転位は、当業者に周知の反応である。それは特に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行える。化合物（ＶＩＩＩ）はより詳しくは基Ｒ_８３＝ＣＯＯＨを担持する。

工程（２）および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。

が

を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための第１０の方法は、

が一重結合を表し、Ｒ_１＝ＮＨ_２、Ｒ_２＝ＯＨおよびＲ_４＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を
（１）炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ_２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ＮａＨＣＯ_３などの塩基の存在下で式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子を表す）のシアノゲンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）ＮａＨなどの塩基の存在下で式

（式中、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、ＬＧ_３はＣｌなどのハロゲン原子などの脱離基を表す）のエステルを反応させ、場合により１以上の置換工程を行って、

が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。

これらの工程および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。

式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、従来技術または本特許出願に記載される方法により製造され得る。

上述の方法のうち１つのより得られる式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離され得る。

本化合物はまた、必要であれば、化合物が結晶性であれば再結晶化による、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなどの当業者に周知の技術により精製され得る。

以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。

１−本発明による化合物の合成
以下の実施例では下記の略号を使用する。
ＥＳ：エレクトロスプレー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル
ＬＣＭＳ：質量分析連結液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＴ：室温

本発明による化合物の名称はＡｕｔｏｎｏｍにより割り当てた。

１．１．Ｒ _１＝ＣＯ _２Ｍｅ、ＣＯ _２ＨまたはＣＯＮＨ _２およびＲ _２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。

（ａ）フェノールの置換反応のための手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３、アルコール＝４−クロロ−１−ブタノール）：１リットルの丸底フラスコ内で、２００ｍＬのトルエンに１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、１０．２５ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を溶かした後、４−クロロ−１−ブタノール（１２．５７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加える。０℃で、窒素下、１５５ｍＬのトルエンに溶かしたアゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（ＤＭＥＡＤ、８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１０分間、次いで、室温で４．５時間撹拌する。少量の水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ_２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で蒸発させる。得られる橙色の油状物をジエチルエーテルに取ると白色沈澱が生じ、この白色沈澱を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を、溶出剤として８０：２０から５０：５０へのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカゲルで精製する。

（ｂ）二水酸化反応のための手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１．４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）に溶かした４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ、０．５３５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、次いで、オスミウム酸（３．２４ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間、激しく磁気撹拌する。飽和ＮａＨＳＯ_３溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として９５：５から８０：２０へのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。

（ｃ）酸化開裂反応の手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（３９ｍｇ、１．０５当量）を加えた後、この混合物を室温に戻し、３時間、磁気撹拌する。水およびジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、ジクロロメタンで３回、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。この粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。

（ｄ）アルデヒド還元反応のための手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（２．６６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を導入し、ＮａＢＨ_４（０．２７５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）を加えた後、濃縮物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、ＮａＣｌで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてＤＣＭから８０：２０ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカゲルで精製する。

（ｅ）アルコールからアジドを合成するための手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加える。温度を０℃に下げ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．８６６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．７０６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加える。室温に戻し、１時間、磁気撹拌する。次に、粗生成物を蒸発させ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（０．３５４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間１１０℃に加熱する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を、溶出剤として１００：０から８５：１５へのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカゲルで精製する。

（ｆ）塩素化化合物からアジドを合成するための手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−クロロブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（３．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＤＭＦ（３５ｍＬ）を導入し、アジ化ナトリウム（０．８２５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間１１０℃で加熱する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を、溶出剤として１００：０から８５：１５へのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。

（ｇ）アジド還元手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：５００ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（４−アジドブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（３．６５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６８．０ｍＬ）に溶かす。窒素下でパージした後、窒素下でパラジウム炭素（１．３５０ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で３時間撹拌する。エタノールおよびＴＨＦを用い、パラジウムをダイカライト（登録商標）ケーク上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、溶出剤として３０：７０シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、次いで、９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（メタノール中７Ｎ）混合物を用い、シリカゲルで精製する。

（ｈ）還元的アミノ化手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を導入し、酢酸アンモニウム（５当量）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を加え、室温で１８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した後、ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。

（ｉ）ニトリル還元手順（例Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ_２＝ＯＨ、ｎ＝３）：水素化反応器内で、ラネーニッケル（１００ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル−６−（３−シアノプロポキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７ＮＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）および少量のＭｅＯＨ（＝使用した器具をすすぐ）を混合する。この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１８時間撹拌する。０．４５μｍアクロディスク（登録商標）で濾過した後、メタノールでよくすすぎ、蒸発させると白色固体が得られる（ｍ＝１０１ｍｇ、定量的収量）。

これらの種々の手順により得られた化合物を以下に特徴付ける。

化合物１
６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体、３０．１ｍｇ（３１％）；１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとしてプロプ−２−エン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、二水酸化手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.29 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=6.6Hz, 14.1Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 534.93 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 596.83 [M+HCOO^-]^-。

化合物２
６−（２−アミノエトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体、１６ｍｇ（６６％）；１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとして２−クロロエタン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.26 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.84 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 503.97 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 565.87 [M+HCOO^-]^-。

化合物３
６−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとしてペント−４−エン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、二水酸化手順に従って得られる。

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.4Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.4Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.96 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=2.8Hz, 11.2Hz), 3.32 (dd, 1H, J=7.6Hz, 11.2Hz), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.0 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 625.0 [M+HCOO^-]^-。

化合物４
１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体；化合物３から、酸化開裂手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 9.80 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.27 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.87 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (dd, 2H, J=6.7Hz, 7.2Hz), 2.10 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 530.98 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 592.97 [M+HCOO^-]^-。

化合物５
１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色泡沫、１．７２ｇ（６４％）；化合物４から、還元手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.47 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.13 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.0Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 532.97 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 594.99 [M+HCOO^-]^-。

化合物６
６−（４−（（３−（（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）ブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル塩酸塩

白色固体、２０ｍｇ（６６％）；化合物４から、アミンとして（４−（（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる還元的アミノ化手順に従って得られる。最終脱保護は[J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050]に記載されている条件に従って行う。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J=14.4Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (m, 5H), 2.94 (m, 7H), 2.03-1.58 (m, 11H); HRMS: C41H59N4O8 [M+H]⁺ 理論値735.4327 実測値735.4335。

化合物７
１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体、３．８ｍｇ（７％）；化合物４から、次のように酸化を行うことにより得られる：アセトン（０．１Ｍ）中、化合物４（１当量）および２−メチル−２−ブテン（４．５当量）の混合物に、水中ＮａＨ_２ＰＯ_４（３当量、０．５Ｍ）の溶液、次いで、亜塩素酸ナトリウム（３当量）を加え、この反応混合物を１８時間激しく撹拌する。この混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることにより６に調整し、次いで、有機相を抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カルボン酸を白色泡沫の形態で得る。この化合物をメタノールおよびトルエンの１：１混合物（０．０５Ｍ）に溶かした後、トリメチルシリルジアゾメタンを加え（４当量）、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.08 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.32 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 561.0 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 622.9 [M+HCOO^-]^-。

化合物８
６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル

白色固体、４５ｍｇ（７％）；化合物５から、アジド合成、次いで、アジド還元手順に従って得られ、この化合物はまた、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとして４−クロロブタン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得てもよい。この化合物はまた、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、４−ヒドロキシブタンニトリルを用いるフェノール置換手順、次いで、ニトリル還元手順に従って得てもよい。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.07 (bs, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.68 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 5.7Hz, 14.1Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 550.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 593.98 [M+HCOO^-]^-。

化合物５０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル

ベージュの固体、化合物８から、溶出剤として５０：５０：０．０５ヘプタン／エタノール／ＢＵＡ（ブチルアミン）混合物を用い、キラルパック（登録商標）ＩＣ４．６×２５０ｍｍＤＡＩＣＥＬカラムカラムを用いるＨＰＬＣによりキラル分離により得られる。
化合物８と同一のＮＭＲおよび質量；ｅ．ｅ．９３％；［α］Ｄ^２０＝−５４．０°（ｃ０．４３ＭｅＯＨ）。

化合物５１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，８ｂＲ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル

ベージュの固体、化合物８から、溶出剤として５０：５０：０．０５ヘプタン／エタノール／ＢＵＡ混合物を用い、キラルパック（登録商標）ＩＣ４．６×２５０ｍｍＤＡＩＣＥＬカラムを用いるＨＰＬＣによるキラル分離により得られる。
と同一のＮＭＲおよび質量；ｅ．ｅ．９９％；［α］Ｄ^２０＝＋６１．５°化合物８（ｃ０．４７ＭｅＯＨ）。

化合物５２
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル

白色固体、ｍ＝４０．５ｍｇ（３８％）；塩素化合物から、以下の手順に従って得られる：丸剤機で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、６−（４−クロロブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、水中４０％ジメチルアミン（５０１μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加える。１時間９０℃に加熱する。蒸発乾固させる。黄色油状物が得られる。溶出剤として９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.01 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.045 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.76 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 578.05 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 622.01 [M+HCOO^-]^-。

化合物５３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸

白色固体、３６６ｍｇ（８８％）；化合物８から得られる：２０ｍＬフラスコ内で、化合物８（５００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かす。７０℃で４．５時間撹拌し、室温に戻した後、粗生成物を蒸発させ、その後、残渣を、溶出剤として５０：５０：４ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水混合物を用い、シリカで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 535.97 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 533.87 [M-H]^-。

化合物５４
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド

白色固体、４７５ｍｇ（９９％）；化合物５から、ヒドラジド合成手順（上記参照）に従って得られ、次に、得られたヒドラジド（４９０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を、それをＤＭＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、ラネーニッケル（３１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えることにより還元する。得られた混合物を１．５時間１００℃に加熱する。室温に戻した後、ニッケルを濾過（ＡｃＯＥｔ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨ）により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.66 (s, 1H), 6.99 (m, 8H), 6.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.54 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=5.3Hz), 4.14 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.99 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J=5.3Hz, 14.0Hz), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 536.03 [M+H]⁺。

化合物５５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミドギ酸塩

白色固体、１０５ｍｇ（４２％）：化合物５４から、アルコールからアジドを合成するための手順、次いで、アジド還元手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D⁶, 400MHz, d, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.92 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 535.02 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 579.02 [M+HCOO^-]^-。

１．２．Ｒ _１＝ＮＲ’Ｒ”およびＲ _２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。

（ｊ）鹸化手順：２５０ｍＬの丸底フラスコに、２４ｍＬの１，４−ジオキサン中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（１．９３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を導入する。水（３ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．９３０ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃で反応混合物に加える。室温に戻し、６０℃で４時間撹拌する。この混合物の温度を０℃に下げた後、水（５ｍＬ）を加え、この混合物を１ＮＨＣｌ溶液でｐＨが５に達するまで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する（２回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。酸が定量的収量で得られる。

（ｋ）クルチウス転位手順：丸剤機内、窒素下で、１０ｍＬのトルエン中、カルボン酸（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を導入する。室温でジフェニルホスホリルアジド（１６２μＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（５８．１μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で７時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。トルエンを濃縮する。固体を水に取った後、酢酸エチルですすぐ。この固体は純粋でない。固体をメタノールに取り、音波処理を施し、濾過する。白色固体が回収される。生成物が沈澱しなければ、残渣をシリカゲルで精製する。

（ｌ）オキサゾリジノン加水分解手順：丸底フラスコに、６ｍＬのメタノール中、ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（１．４５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を導入する。水（３ｍＬ）に溶かした室温のＫＯＨ（１．０２７ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物は不均質である（懸濁白色固体）。反応混合物を７５℃で７２時間撹拌する。メタノールを蒸発させた後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でｐＨを８に調整する。褐色固体がなお懸濁している。それを濾過し、それを水、次いで、ジエチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下で乾燥させると、アミンは９３％収率で得られる。

化合物９
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、４４ｍｇ（９３％）；化合物４０から、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.04 (m, 7H), 6.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.82 (s, 1H), 4.16 (d, 1H J=4.7Hz), 4.02 (dd, 1H, J=4.7Hz, 13.0Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, 1H J=13.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 450.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 493.9 [M+HCOO^-]^-。

化合物１０
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）ホルムアミド

淡黄色固体、１３４ｍｇ（８４％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、１ｍＬのＴＨＦ中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入し、ギ酸エチル（１３５μＬ、１．６６９ｍｍｏｌ）を加え、酢酸を滴下する。還流下で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエタノールに取る。固体を沈澱させ、それを濾過し、それをエタノールですすぐ。真空下で乾燥させた後、淡黄色固体を回収する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (m, 7H), 6.60 (d, 2H, J=6.6Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.19 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 5.04 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=4.9Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 460.0 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 522.1 [M+HCOO^-]^-。

化合物１１
ｒａｃ−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）尿素

白色固体、２２ｍｇ（５０％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、ジクロロメタンとプロパン−２−オールの混合物中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を導入する。室温で、イソシアン酸トリメチルシリル（９．０４μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物は透明である。室温で４時間撹拌する。濃縮乾固し、固体を最小容量のエタノールに取り、懸濁固体を濾過する。乾燥後、白色固体を回収する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 5.53 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 492.9 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 536.9 [M+HCOO^-]^-。

化合物１２
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）メタンスルホンアミド

淡黄色固体、１．８ｍｇ（３％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、１．０５ｍＬのジクロロメタン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入し、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２９．１μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０．３３μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を加える。室温で２時間撹拌する。３ｍＬの１ＮＨＣｌを加える。次に、有機相を抽出し、それをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から９０：１０へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.04 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 509.9 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 525.9 [M-H]^- 。

化合物１３
ｒａｃ−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルチオ尿素

ベージュの固体、３３ｍｇ（５８％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に導入する。イソチオシアナトメタン（９．７６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルを加える。沈澱が見られる。固体を濾過し、それをジエチルエーテルですすぐ。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.06 (m, 9H), 6.25 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 522.97 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 521.0 [M-H]^-。

化合物１４
ｒａｃ−１−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）チオ尿素

褐色固体、３．９ｍｇ（５％）；化合物９から、イソチオシアナトメタンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−３−イソチオシアナトプロパン−１−アミンを用い、化合物１３を合成するためのものと同じ手順に従って得られる。
LCMS (ES+, m/z): 622.1 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 620.0 [M-H]^-。

化合物１５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

褐色固体、３ｍｇ（７％）；化合物４０から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、１ｍＬのＴＨＦ中、ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（４３．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を導入し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１５．３１μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、３時間８０℃で加熱する。０℃で３０μＬの水を加える。室温で５分間撹拌する。次に、３０μＬの１０％ＮａＯＨ、次いで、１００μＬの水を加える。室温で５分間撹拌する。ダイカライト（登録商標）で濾過し、ＴＨＦおよび酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から８０：２０へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz, d, ppm): 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 464.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 507.9 [M+HCOO^-]^-。

化合物１６
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）アセトアミド

ベージュの固体、１２ｍｇ（２３％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（３８．９μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．７３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し、４時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液、次いで、水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、固体を濾過する。
LCMS (ES+, m/z): 491.9 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 535.9 [M+HCOO^-]^-。

化合物１７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６−（４−アミノブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール、ｄｉ−ギ酸塩

白色固体、１．２ｍｇ（３％）；化合物４３から、アジド還元、次いで、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz, δ, ppm): 8.51 (bs, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.39 (dd, 1H, J=5.9Hz, 13.7Hz), 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 506.89 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 550.84 [M+HCOO^-]^-。

１．３．Ｒ _１＝複素環およびＲ _２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。

（ｍ）ヒドラジドを合成するための手順（例ｎ＝１、Ｒ_３＝Ｈ）：密閉試験管に、７ｍＬのエタノール中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を導入する。０℃で、ヒドラジン水和物（１．２７５ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２４時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固した後、固体をエタノールに取る。固体を濾過し、それを冷エタノールですすいだ後、それを乾燥させる。

（ｎ）オキサジアゾールを合成するための手順（例ｎ＝１、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨ_２）：丸底フラスコに、７００μＬの１，４−ジオキサン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を導入する。室温でＮａＨＣＯ_３（３４．１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および水（７０μＬ）を加える。０℃で、臭化シアノゲン（１６２μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間とする。この混合物を濃縮した後、水を加え、音波処理を施し、固体を懸濁させる。固体を酢酸エチルに溶かす。有機相を抽出し、それを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から９５：５へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカゲルで精製する。

（ｎ’）置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順（例ｎ＝１、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨＭｅ）：テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イソチオシアナトメタン（７．５４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、溶出剤として１００：０から９７：３へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。

化合物１８
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−ｏｘａジアゾｌ−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、９９ｍｇ（４７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、オキサジアゾールを合成するための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]^-。

化合物１９
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−ｏｘａジアゾｌ−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、２０５ｍｇ（４１％）；化合物１８から、キラルパック（登録商標）ＩＣ４．６×２５０ｍｍＤＡＩＣＥＬカラムおよび溶出剤として８０：１０：１０：０．０５ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混合物を用い、ＨＰＬＣでのキラル分離により得られる。
LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]^-
e.e. 96.7%; [α]_D ²⁰=-27.7 (c 0.59 MeOH)

化合物２０
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、５１ｍｇ（５１％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にアルデヒドの還元のための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.73 (m, 2H+3H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 548 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 592 [M+HCOO^-]^-。

化合物２１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にジメチルアミンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (ES+, m/z): 575.01 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 572.94 [M-H]^-。

化合物２２
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、５６ｍｇ（２４％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的に１−メチルピペラジンを用いた還元的アミノ化の手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 630.07 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 674.00 [M+HCOO^-]^-。

化合物２３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−モルホリノエトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、６０ｍｇ（２６％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にモルホリンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 616.98 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 660.87 [M+HCOO^-]^-。

化合物２４
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、１００ｍｇ（３０％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、イソチオシアナトメタンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (q, 1H, J=5.0Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 3H, J=5.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 532 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 576 [M+HCOO^-]^-。

化合物２５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−（５−（プロピルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、６３ｍｇ（３７％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、１−イソチオシアナトプロパンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.25 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.43 (hex., 2H, J=7.2Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2Hz); LCMS (ES+, m/z): 560.1 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 604.1 [M+HCOO^-]^-。

化合物２６
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

ベージュの固体、２．８ｍｇ（５％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−イソチオシアナトプロパン−１−アミンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
LCMS (ES+、m/z): 631.1 [M+H]⁺; LCMS (ES−、m/z): 663.1 [M+HCOO⁻]⁻。

化合物２７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、８２ｍｇ（６５％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、０．４ｍＬのテトラヒドロフラン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２３．６６μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を導入する。室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．３３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１８時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈する。１ＮＨＣｌ溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。白色固体が回収される。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 11.92 (s, 1H), 7.00 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 501.0 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 517.0 [M-H]^-。

化合物２８
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、２６ｍｇ（４９％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：丸底フラスコに、エタノール（１ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を導入する。ＫＯＨ（１７．０９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２（１２．２４μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間９０℃で加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に取る。水相に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、酢酸エチルで再び抽出する。有機相を合わせ、それらを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、それらをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 14.19 (s, 1H), 7.01 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.22 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.43 (dd, 1H, J=4.6Hz, 14.1Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 535.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 532.9 [M-H]^- 。

化合物２９
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、１ｍｇ（２％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：水（０．６ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−イソチオ尿素（９．１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、次いで、０℃で水酸化ナトリウム（６．０９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を７５℃で５時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, d, ppm): 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); HRMS: C28H29N4O6 [M+H]⁺理論値 517.2082 実測値517.2060。

化合物３０
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、５９ｍｇ（３７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：アセトニトリル（１６ｍＬ）中、エチルアセトイミダート塩酸塩（３０１ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４９μＬ、６．０９ｍｍｏｌ）、次いで、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（６００ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出剤として９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (m, 5H), 6.65 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.51 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 516.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 513.9 [M-H]^-。

化合物３１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール

白色固体、６．４ｍｇ（１１％）；化合物１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、次のようにして得られる：丸底フラスコに、窒素下、０．５ｍＬのトルエン中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を導入する。この混合物は透明である。室温で、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（１１．４１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加える。還流下で撹拌する。４時間後、生じる生成物は極めて少量である。還流下で１８時間加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.24 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=5.1Hz, 14.2Hz), 4.41 (d, 1H, J=14.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (hept., 1H, J=6.9Hz), 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 545.0 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 588.9 [M+HCOO^-]^-。

１．４．Ｒ _１およびＲ _２を有し複素環を形成する化合物
本発明による化合物、下記の反応図に従って合成することができる。

（ｏ）フェノールの脱保護のための手順：窒素で脱気した酢酸エチル（１０ｍＬ）中、（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（ベンジルオキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, 1607-1616に記載のｉｎｔｅｒ−１）（１ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）に水酸化パラジウムを加える。次に、この混合物を水素圧（１バール）下、室温で１８時間撹拌する。パラジウムをセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル、次いで、８０：２０から１０：９０へのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物ですすぐ。濾液を蒸発させ、得られた残渣（ｉｎｔｅｒ−２）をそれ以上精製せずに使用する。

（ｐ）フェノールのメチル化のための手順：１００ｍＬのＨｅｃｋフラスコに、従前に得られた化合物（０．８６９ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を導入し、溶媒（１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのトルエン）を加える。トリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ）を滴下し、フラスコに栓をし、室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンおよびアセトニトリル中に数回取った後、蒸発させると均質な泡沫が得られる。残渣を、溶出剤として１００：０から８０：２０へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製し、（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−ヒドロキシ−１，６，８−トリメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルが白色固体の形態で得られる（ｉｎｔｅｒ−３、５４０ｍｇ、２工程で５８％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (m, 5H), 6.98 (m , 2H), 6.57 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 487.25 [M-OH]^+; LCMS (ES-, m/z): 549.32 [M+HCOO^-]^-。

（ｑ）ピラゾロン環を形成するための手順：マグネティックバーを取り付けたマイクロ波フラスコに、従前に得られた化合物（０．２５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、次いで、ヒドラジン一水和物（２．０７０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加える。栓をしたフラスコをマイクロ波装置内に置き、反応混合物に１８０℃で２回の１分加熱サイクルを施す。蒸発乾固の後、固体を最小量のメタノールに取り、固体を濾過し、真空下で乾燥させる。

化合物３２
ｒａｃ−（４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３（９ｂＨ）−オン

ベージュの固体、１３６ｍｇ（５８％）；上記の手順に従って得る。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 11.73 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 6.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.41 (bs, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.57 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 473.18 [M+H]⁺。

本発明による化合物はまた、下記の反応図に従って合成することもできる。

（ｒ）エナミンを形成するための手順：ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン(Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(24), 7754-7755)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ、５当量）を６０℃で５時間、ＤＭＦ（０．５Ｍ）中で撹拌する。ＤＭＦを真空下で蒸発させた後、残渣を採取し、ジクロロメタンとともに３回蒸発させると黄色泡沫が得られる（質量Ｍ−Ｈ_２Ｏの副生成物を伴う）。

（ｓ）グアニジンの付加のための手順：丸底フラスコに、従前に得られたｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン、炭酸カリウム（３当量）および塩酸グアニジン（２当量）ならびにエタノール（０．２Ｍ）を導入する。６０℃で１８時間、磁気撹拌する。沈澱を濾過した後、水、次いで、エチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下、４０℃で乾燥させる。生成物が沈澱しない場合には、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。

化合物３３
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−２−アミノ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール

白色固体、５４９ｍｇ（６３％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、グアニジンを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.74 (bs, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 484.18 [M+H]⁺。

化合物３４
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリノ−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール

ベージュの固体、９ｍｇ（１５％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、モルホリン−４−カルボキシイミドアミドを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 554.07 [M+H]⁺。

化合物３５
ｒａｃ−Ｎ−（（５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ）−１０ｂ−ヒドロキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シアンアミド

白色固体、２４ｍｇ（４６％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、シアノ−グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 508.96 [M+H]⁺。

化合物３６
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール

ベージュの固体、１８ｍｇ（２８％）：化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、メチルカルバミミドチオエートを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 514.90 [M+H]⁺。

化合物３７
ｒａｃ−（５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ）−２−アミノ−４−エトキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール

淡黄色固体、６ｍｇ（７％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.42 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 4.14 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 528.24 [M+H]⁺。

化合物３８

淡黄色固体、１５ｍｇ（９０％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、次のようにして得られる：丸底フラスコ内で、エタノール（０．５ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．４１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．８３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で１５分間撹拌した後、ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２４時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ_２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.17 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, 1H, J=13.5Hz), 2.35 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 504.0 [M-OH]⁺; LCMS (ES-, m/z): 520.0 [M-H]^- 。

化合物３９
ｒａｃ−（４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−４−フェニル−１，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−９ｂ−オール

淡黄色固体、８．８ｍｇ（５３％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、次のようにして得られる：丸底フラスコ内で、エタノール（０．５ｍＬ）中、ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、ヒドラジン一水和物（１７μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間５０℃に加熱する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ_２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として４０：６０、次いで、２０：８０シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.01 (m, 7H), 6.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 500.9 [M+H]⁺; LCMS (ES-, m/z): 502.9 [M-H]^-。

本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。

（ｋ）クルチウス転位手順：Ｒ_３＝Ｈおよびｎ＝１である例については従前に記載されている。

化合物４０
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

白色固体、９３ｍｇ（４７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸から、クルチウス転位手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.9 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.79 (dd, 1H, J=8.7Hz; 10.5Hz), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J=10.5Hz); LCMS (ES+, m/z): 457.88 [M-OH]^+; LCMS (ES-, m/z): 473.92 [M-H]^-, 519.92 [M+HCOO^-]^-。

化合物４１
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

白色固体、４１ｍｇ（７７％）：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、ペント−４−エン−１−オールによるフェノールの置換、鹸化、クルチウス転位、次いで、二水酸化のための手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.115 (m, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.04 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.2Hz, 10.8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=3.1Hz, 10.8Hz), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, 10.8Hz), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.99 [M+H]⁺。

化合物４２
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシブトキシ）−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

白色固体、２４９ｍｇ（９８％）：化合物４１から、酸化開裂手順、次いで、アルデヒド還元手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.05 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 534.00 [M+H]⁺。

化合物４３
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（４−アジドブトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

ベージュの固体、１０４ｍｇ（３９％）；化合物４２から、アルコールからアジドを合成するための手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6, 20 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); LCMS (ES-, m/z): 556.84 [M-H]^-。

化合物４４
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（４−アミノブトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

ベージュの固体、２６ｍｇ（５４％）；化合物４３から、アジド還元手順に従って得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.18 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.36 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.4Hz, 10.4Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (t, 1H, J=7.3Hz), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 533.01 [M+H]⁺。

化合物４５
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（２−アミノエトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

白色固体、３３２ｍｇ（６３％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、フェノールの置換、鹸化およびクルチウス転位のための手順に従って得られる。最終的に、二水酸化、酸化開裂、アルコールの還元、アジドへの変換、次いで、アジド還元のための手順により目的生成物が得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 8.14 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.37 (bs, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.6Hz, 10.8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.90 (bs, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.94 [M+H]⁺。

化合物４６
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−チオン

淡黄色固体、５４ｍｇ（３３％）；化合物９から、次のようにして得られる：フラスコに、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６６７μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を導入し、ＣＳ_２（３０．２μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間１１０℃に加熱する。室温に戻す。沈澱が生じ、濾過し、乾燥させる。生成物は淡黄色固体の形態で得られる。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J=10.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 491.88 [M+H]⁺ 。

化合物４７
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−２−アミノ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，４ａ，９ｂ，９ｃ−テトラヒドロ−３ａＨ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−９ｂ−オール

白色固体、１２ｍｇ（３５％）；化合物９から、次のようにして得られる：丸剤機に、窒素下で、１．０ｍＬのエタノール中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を導入し、室温で、臭化シアノゲン（３０．３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた後、１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加える。固体は環濁したままである。それを濾過し、水ですすいだ後、真空下で乾燥させる。生成物を、溶出剤として９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 7H), 6.69 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.75 (t, 1H, J=10.4Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 475.01 [M+H]⁺。

化合物４８
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−１０ｂ−ヒドロキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−４，４ａ，５，５ａ，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン

白色固体、１．７ｍｇ（２％）；化合物９から、次のようにして得られる：フラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（６９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、油中６０％ＮａＨ（６．４５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロ酢酸メチル（１８．３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３時間、次いで、３０℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
LCMS (ES-, m/z): 488.1 [M-H]^-。

化合物４９
ｒａｃ−（６Ｒ，６ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ヒドロキシ−９，１１−ジメトキシ−６ａ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４，６，６ａ，１１ｂ，１１ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（５ａＨ）−オン

白色泡沫、６ｍｇ（１５％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸から、次のようにして得られる：フラスコに、ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を導入し、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、ＣＤＩ）を加え、室温で１８時間撹拌する。水を加え、デカントする。有機相を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。フラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシル無水物（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を導入する。２−クロロエタンアミン塩酸塩（６０．８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８３μＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を加え、６時間５０℃に加熱する。沈澱を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をそのまま使用する。

フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、ＮａＨ（４．００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間撹拌した後、２時間５０℃に加熱する。水を加え、酢酸エチルで２回抽出し有機相を合わせ、それらをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９７．５：２．５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
¹H NMR (DMSO-D₆, 400MHz, δ, ppm): 6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.59 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.30 [M+H]⁺。

２−本発明による化合物の生物活性
２．１．本発明による化合物の抗増殖活性ＩＣ _５０（Ｍ）
株の培養および細胞生存率の測定：
結腸癌由来ＨＣＴ１１６株（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４７）を、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１３）、５％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ、Ｆ７５２４）および抗生物質（Ｓｉｇｍａ、Ａ５９−５５）を添加したＭＥＭ（イーグルの最小必須培地）中で培養した。細胞傷害活性を決定するためのプロトコールは、細胞を９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５６６８）にウェル当たり１５００細胞の密度で播種することからなる。２４時間のインキュベーション後、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液からの溶媒ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８４１８）での連続希釈を用い、試験化合物を各ウェルに適用する。各希釈溶液を播種後２４時間の細胞に加える。これらの条件下、最終溶媒濃度は０．１％ＤＭＳＯである。細胞増殖の読み取りを、ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６０１６９４７）を製造者の推奨に従って用い、製剤の添加の７２時間後に行った。増殖結果の分析は、担体溶媒（培養培地、０．１％ＤＭＳＯ）のみを細胞に添加した場合の条件と比較することにより行った。得られた用量−応答曲線を、ＰＲＩＳＭ４．０３ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．）を用いて、または同等の分析方法により分析し、細胞増殖の５０％を阻害する各化合物の濃度（ＥＣ_５０）を決定した。

例として、ＨＣＴ１１６株（ヒト結腸癌細胞株）で評価した本発明の数種の化合物の細胞傷害特性を表１に報告する。

２．２．本発明による化合物の抗腫瘍活性
ＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｕ．Ｋ．）においてＭＤＡ−ＭＤ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−２６）を用い、皮下異種移植を確立した。動物は、実験動物を用いる実験研究を行う認可を受けた専門スタッフの監督下、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)（米国学術研究会議(National Research Council）、１９９６）および欧州指令８６／６０９／ＥＥＣに従って処理し、事後養生を行った。

実験は総て、仏国および地方条例(Department of Veterinary Services, Haute-Garonne, Toulouse)の下、上記に示すような腫瘍実験における動物の福祉に関するＵＫＣＣＣＲ指針(UKCCCR Guidelines for the Welfare of Animals in Experimental Neoplasia)に基づく倫理委員会の指示に従って行った。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト腫瘍断片の移植は、ＳＣＩＤマウスの側腹部の皮下に、套管針を用いて行い、腫瘍増殖の試験のために、腫瘍を試験開始前に７０〜１３０ｍｍ^３の中央値体積に到達させる。

処置ケージ内で無作為化した後、阻害剤をｑ１ｄ５×３処置スキーム（週に５回注射を３週間）に従って静脈投与した。マウスを毎日監視し、体重を測定した。腫瘍をノギスで測定し、下式：容量＝０．５（長さ×幅^２）を用いて腫瘍体積（ｍｍ^３）を評価した。各試験群は５個体からなる。処置の有効性は、担体のみを受容した腫瘍（対照）の中央値体積と比較した場合の処置腫瘍の中央値体積の測定値を分析することにより評価した。Ｔ／Ｃ評価基準は、［（処置群の中央値体積Ｔ／対照群の中央値体積Ｃ）×１００］に相当する。このＴ／Ｃ比はパーセンテージとして表される。最適Ｔ／Ｃ値は、その試験で得られた最大増殖阻害を表す比に相当する。動物の最初の体重のパーセンテージとして表される体重の最大増加または低下、ならびに薬物関連死のパーセンテージ（すなわち、評価前に死亡した処置動物のパーセンテージ）を用いて化合物の毒性評価を行った。ＮＣＩ（米国国立癌研究所(National Cancer Institute)）基準に従えば、用量は、マウスの最初の体重の−２０％より大きな体重減少を誘導する場合、または２０％より大きい死亡を誘発する場合に毒性と考えられる(Corbett et al. J Exp Ther Oncol 1996, 1:95-108)。得られた結果を表２に報告する。

シルベストロールは、０．７ｍｇ／ｋｇの用量より多いと毒性が高い。この用量より少ないと、シルベストロールは抗腫瘍活性を持たない。これに対して、本発明による化合物は低用量で活性があり、その用量で腫瘍サイズに有意な低減を誘導する。本発明による化合物の投与中に毒性は見られなかった。

Claims

下記一般式（Ｉ）の化合物：

［式中、
−

は、一重結合または二重結合を表し、
− ｎは、１〜１０の間の整数を表し、
− Ｒ_１は、置換されていてもよいトリアゾールおよび置換されていてもよいオキサジアゾールから選択される、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
− Ｒ_２は、ＯＨを表し、
− Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２５、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＮＲ_２６Ｒ_２７、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４、ＯＮＲ_８４Ｒ_８５、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
− Ｒ_４は、

が二重結合を表す場合には存在せず、Ｒ_４は

が一重結合を表す場合にはＨまたはＯＨを表し、
− Ｒ _２５〜Ｒ_３０、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３８およびＲ_３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
− Ｒ _２６およびＲ_２７、またはＲ_２９およびＲ_３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
− Ｒ_３１およびＲ_３４は、互いに独立に、Ｈ、ＯＲ_３５、ＮＲ_３６Ｒ_３７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＮＲ_８６Ｒ_８７または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_３５およびＮＲ_３６Ｒ_３７から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
− Ｒ_３５〜Ｒ_３７およびＲ_８４〜Ｒ_８７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒａは、ハロゲン原子、ＣＮまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、
− Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、あるいは
− ＲａおよびＲｂは一緒に−ＯＣＨ_２Ｏ−鎖を形成し、かつ、
− ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、およびｚは、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
置換されていてもよいトリアゾール、置換されていてもよいオキサジアゾールおよび置換されていてもよい窒素含有複素環は、それぞれ、ハロゲン原子、ＳＯ _２、ＣＮ、ＮＯ _２、ＯＲ _９５、ＳＲ _９６、ＮＲ _９７Ｒ _９８、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル−アリール、アリール−（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、複素環またはアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、トリアゾール、オキサジアゾールおよび窒素含有複素環であり、
Ｒ _９５〜Ｒ _９８は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルもしくは（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ＯＲ _９９およびＮＲ _１００Ｒ _１０１から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ _９９〜Ｒ _１０１は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基を表し、あるいは、Ｒ _９７およびＲ _９８は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルで置換されていてもよい窒素含有複素環を形成しており、
窒素含有複素環は、１または２個の縮合環を含んでなり、１〜４個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている飽和、不飽和または芳香族炭化水素基であって、５〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子を含んでなる飽和、不飽和または芳香族炭化水素基であり、
窒素含有複素環は、少なくとも１個の窒素原子を含んでなる。］
であって、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
ｎが１〜４の間であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
−

が一重結合を表し、
− Ｒ_１が

を表し、
− Ｒ_４がＨを表し、
− Ｒ_４０がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_４１〜Ｒ_４３が互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５もしくはＮＲ_４６Ｒ_４７基を表し、
− Ｒ_４４〜Ｒ_４７が互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＲ_４８、ＮＲ_４９Ｒ_５０およびポリアミンから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
− Ｒ_４６およびＲ_４７が、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
− Ｒ_４８〜Ｒ_５０が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
が一重結合を表す場合に、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側に位置していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
下記の化合物：

であって、その鏡像異性体またはその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、ならびにその薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
癌の治療のための薬物を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
癌の治療に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
Ｒ_３＝Ｈである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＩ）：

（式中、

、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は請求項１に定義される通りである）の化合物を光延条件下で、ｎが請求項１に定義される通りである式Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎＯＨのアルコールと反応させることを含んでなる、方法。
Ｒ_３＝Ｎ_３、ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９またはＮＲ_２６Ｒ_２７である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ１）Ｒ_３＝Ｎ_３である式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＩＩ）：

（式中、

、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびｎは請求項１に定義された通りであり、かつ、ＬＧ_１は脱離基または活性化ヒドロキシル官能基を表す）
の化合物と式ＭＮ_３（Ｍはアルカリ金属またはＳｉＲＲ’Ｒ”基を表し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール基を表す）のアジドとの反応、
（ｂ１）Ｒ_３＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝Ｎ_３である式（Ｉ）の化合物のアジド官能基の還元、
（ｃ１）Ｒ_３＝ＮＲ_３８ＣＯＲ_３９またはＮＲ_２６Ｒ_２７であり、かつ、Ｒ_２６およびＲ_２７のうち少なくとも１つが水素原子を表さない式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＮＨ_２の式（Ｉ）の化合物の置換を含んでなる、方法。
工程（ｂ１）におけるＲ _３＝Ｎ _３である式（Ｉ）の化合物が、工程（ａ１）に従って得られ、
工程（ｃ１）におけるＲ _３＝ＮＨ _２の式（Ｉ）の化合物が、工程（ｂ１）に従って得られる、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｒ_２８、ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０、ＯＲ_２５、（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１、ＮＲ_２６Ｒ_２７または（ＮＲ_３２（ＣＨ_２）_ｗＮＲ_３３（ＣＨ_２）_ｘ）_ｙ（ＣＨ_２）_ｚＲ_３４である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ２）Ｒ_３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＶ）：

（式中、

、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびｎは請求項１に定義される通りである）の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
（ｂ２）Ｒ_３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ）の化合物のＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ基の酸化開裂、
（ｃ２）Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の酸化、（ｄ２）Ｒ_３＝ＣＯ_２Ｒ_２８およびＲ_２８≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＣＯ_２Ｈである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の置換、
（ｅ２）Ｒ_３＝ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０である式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＣＯ_２Ｒ_２８である式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ_２９Ｒ_３０のアミンとの反応、
（ｆ２）Ｒ_３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元、
（ｇ２）Ｒ_３＝ＯＲ_２５または（Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｐ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑＲ_３１であり、Ｒ_２５≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ _３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
（ｈ２）Ｒ_３＝ＮＲ_２６Ｒ_２７である式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＨＮＲ_２６Ｒ_２７のアミンの存在下での、Ｒ _３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる、方法。
工程（ｂ２）におけるＲ _３＝ＣＨＯＨＣＨ _２ＯＨである式（Ｉ）の化合物が、工程（ａ２）に従って得られ、
工程（ｃ２）、（ｆ２）および（ｈ２）におけるＲ _３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物が、工程（ｂ２）に従って得られ、
工程（ｄ２）におけるＲ _３＝ＣＯ _２Ｈである式（Ｉ）の化合物が、工程（ｃ２）に従って得られ、
工程（ｅ２）におけるＲ _３＝ＣＯ _２Ｒ _２８である式（Ｉ）の化合物が、Ｒ _２８＝Ｈの場合は工程（ｃ２）に従って、Ｒ _２８ ≠Ｈの場合は工程（ｄ２）に従って得られる、請求項１２に記載の方法。
Ｒ_１が

を表す、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（Ｖ）：

（式中、

、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｎは請求項１に定義される通りである）の化合物を
（１）式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、または式

のイソチオシアネートを表し、Ｒ_４６は請求項３に定義される通りである）のシアノゲンと反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ_２）と反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（４）式Ｒ_４２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ_４２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）のカルボン酸と、ＰＯＣｌ_３の存在下で反応させて、Ｒ_１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（５）塩基の存在下で式

（式中、Ｒ_４６およびＲ_４７は請求項３に定義される通りであり、Ａｌｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）
のイソチオ尿素と反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（６）塩基の存在下で式

（式中、Ｒ_４１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）のイミデートと反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（７）オルトギ酸トリエチルと反応させ、Ｒ _１が

を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる、方法。
式（Ｖ）の化合物を、
（１）式Ｈａｌ−ＣＮのシアノゲンと反応させた後、あるいは
（２）塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ _２）と反応させた後、あるいは
（３）塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させた後、あるいは
（５）式

（式中、Ｒ _４６、Ｒ _４７およびＡｌｋは、前記と同義である）
のイソチオ尿素と反応させた後、
（６）式

（式中、Ｒ _４１およびＡｌｋは前記と同義である）
のイミデートと反応させた後、あるいは
（７）オルトギ酸トリエチルと反応させた後、
１以上の置換工程を行う、請求項１４に記載の方法。
Ｒ_１が

を表す請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ_１＝ＣＯ_２Ｒ_１０であり、かつ、Ｒ_１０が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下で式

（式中、Ｒ_４３は請求項３に定義される通りである）のヒドロキシ−イミドアミドと反応させることを含んでなる、方法。