JP6951406B2 - フラバグリン誘導体 - Google Patents
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Description
−
− nは、1〜10の間の整数を表し、
− R1は、CO2R10、CONH2、NR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20、NR21SO2R22、NR23CO2R24または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、− R2は、OHを表し、あるいは
− R1およびR2は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
− R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
− R4は、
− R10〜R30、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基は(C1−C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは− R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20、またはR26およびR27、またはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
− R31およびR34は、互いに独立に、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基は(C1−C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
− R35〜R37およびR84〜R87は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール−(C1−C6)アルキル基を表し、− Raは、ハロゲン原子(例えば、BrまたはCl)、CNまたは(C1−C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、
− Rbは、Hまたは(C1−C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、あるいは
− RaおよびRbは一緒に−OCH2O−鎖を形成し、かつ、
− m、p、r、q、w、x、y、zは、互いに独立に、1〜4の間の整数を表し、
ただし、R1がCO2R10またはCONH2を表し、かつ、n=1または2の場合には、R3は、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、ここで、R25≠H]であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を目的として有する。
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの薬学上許容可能な無機酸を伴って形成される;または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの薬学上許容可能な有機酸を伴って形成される薬学上許容可能な酸付加塩、ならびに
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか;またはリシン、およびアルギニンなどの薬学上許容可能な有機塩基が;またはナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどの薬学上許容可能な無機塩基が配位している場合に形成される薬学上許容可能な塩基付加塩
が含まれる。
例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert−ブトキシ基が挙げられる。それは特にメトキシ基である。
R91−[(CH2)a−NR92]d−[(CH2)b−NR93−(CH2)c−NR94]e−
を有してよく、ここで、a、bおよびcは互いに独立に1〜5の間の整数を表し、かつ、dおよびeはそれぞれ0、1または2を表すが同時に0を表すことはなく、かつ、dは、e=0の場合には1を表し、かつ、R91〜R94は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C6)アルキル−アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基を表す。
−
− R1がCO2R10またはCONH2、特にCO2R10を表し、− R3がOR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、かつ
− R4がHを表す、
式(I)の化合物に相当する。
− R26およびR27は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
特に、R26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
− R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、− R29およびR30は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1−C6)アルキル基を表し、− R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1−C6)アルキル基を表し、かつ
− R35〜R37およびR84〜R87は上記で定義され、有利には、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表す。
− R25は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1−C6)アルキル基、特に、Hを表し、
− R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、− R29およびR30は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1−C6)アルキル基を表し、− R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1−C6)アルキル基を表し、かつ
− R35〜R37およびR84〜R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表す。
−
− R1がNR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20またはNR21SO2R22を表し、かつ− R4がHを表す
式(I)の化合物に相当する。
R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
−
− R1が
− R4がHを表し、
− R40がHまたは(C1−C6)アルキル、アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1−C6)アルキル基、有利には、Hを表し、− R41〜R43が互いに独立にHまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、Hまたは(C1−C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、(C1−C6)アルキル、OR44、SR45またはNR46R47基を表し、− R44〜R47が互いに独立にHまたは(C1−C6)アルキル、アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基を表し、前記基は、(C1−C6)アルキル、OR48、NR49R50およびポリアミンから選択される、特に、(C1−C6)アルキル、OR48およびNR49R50から選択される、特に、OR48およびNR49R50から選択される1以上の基、例えば、NR49R50で場合により置換されていてもよく、あるいは
− R46およびR47が、それらが担持している窒素原子と一緒に(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
− R48〜R50が互いに独立にHまたは(C1−C6)アルキル、アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基を表す
式(I)の化合物に相当する。
− R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、− R29およびR30は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1−C6)アルキル基を表し、− R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1−C6)アルキル基を表し、かつ
− R35〜R37およびR84〜R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表す。
− R60、R61、R65、R67、R68、R72およびR75は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1−C6)アルキル基、好ましくは、Hを表し、− R69およびR70は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリールもしくはアリール−(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはそれらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
− R62、R63、R64、R66、R71、R73およびR74は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、OR76、SR77もしくはNR78R79基を表し、かつ− R76〜R79は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくはCN基を表し、あるいは− R78およびR79は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している
式(I)の化合物に相当する。
− R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、− R29およびR30は、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1−C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環(nitrogen-containg heterocycle)を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
− R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1−C6)アルキル基を表し、− R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アルキル−アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1−C6)アルキル基を表し、かつ
− R35〜R37およびR84〜R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表す。
(i)上記で定義される少なくとも1種の式(I)の化合物と、
(ii)抗癌薬などの少なくとも1種の他の有効成分
を含んでなる医薬組成物を目的として有する。
(a1)R3=N3である式(I)の化合物を得るための、下式(III):
「脱離基」とは、本発明の意味の範囲内で、求核置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、前記求核試薬は本場合ではアジドである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素などのハロゲン原子またはスルホネートなどの臭素原子であり得る。スルホネートは特に−OSO2−R90基であってよく、ここで、R90は(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの1以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。スルホネートは特にメシレート(−OS(O2)−CH3)、トリフレート(−OS(O)2−CF3)またはトシレート(−OS(O)2−(p−Me−C6H4))であり得る。
アジド還元の工程は、特に、水素の存在下で行える。パラジウム炭素などの水素化触媒が使用され得る。
R3=NR26R27である場合、アミン官能基の置換は、当業者に周知の方法、特に、R26LG4および/またはR27LG5(ここで、LG4およびLG5はそれぞれ互いに独立に脱離基を表す)の存在下での求核置換反応により行える。このような反応は有利には、塩基の存在下で行われる。R26およびR27が水素原子を表さない場合には、基R26およびR27を連続的に導入するために2回の連続反応を行えばよい。
(a2)R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物を得るための、下式(IV):
(b2)R3=CHOである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a2)に従って得られた、R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物のCHOHCH2OH基の酸化開裂、
(c2)R3=CO2Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の酸化、(d2)R3=CO2R28およびR28≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(c2)に従って得られた、R3=CO2Hである式(I)の化合物のカルボン酸官能基の置換、
(e2)R3=CONR29R30である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)または(c2)に従って得られた、R3=CO2R28である式(I)の化合物と式HNR29R30のアミンとの反応、
(f2)R3=OHである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元、(g2)R3=OR25または(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、NR26R27であり、R25≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(f2)に従って得られた、R3=OHである式(I)の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
(h2)R3=NR26R27である式(I)の化合物を得るための、式HNR26R27のアミンの存在下での、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる。
このような反応は、特に、OsO4およびNMO(4−メチルモルホリンN−オキシド)の存在下で行える。
この反応は、特に、NaIO4の存在下で行える。
酸化条件は当業者に周知である。
このような反応は、当業者に周知の求核置換条件下で行える。カルボン酸官能基は、まず、特に、塩化アシルまたは無水型中で活性化させ得る。同様に、アルコール官能基は例えば、ハロゲン原子またはスルホネートなどの脱離基に変換させ得る。
このような反応は、特に塩化アシルまたは無水型中でのカルボン酸官能基の活性化の後の求核置換により行える。
還元条件は当業者に周知である。NaBH4が特に還元剤として使用され得る。
還元的アミノ化条件は当業者に周知である。このような反応は、還元剤としてのNaBHOAc3の存在下で行える。
(1)式Hal−CN(式中、HalはBrなどのハロゲン原子、または式
(2)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で二硫化炭素(CS2)と反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(3)トリエチルアミンなどの塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(4)式R42COOH(式中、R42は(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール−(C1−C6)アルキル基を表す)のカルボン酸と、POCl3の存在下で反応させて、R1が
(5)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で式
(6)トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式
(7)オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を含んでなる。
当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。
(2)式H2N−NH2 のヒドラジンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
を含んでなる。
(1)クルチウス転位条件下でアジドと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
(2)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基の存在下で式
を含んでなる。
化合物(VIII)はより詳しくは基R83=COOHを担持する。
(2)NaHCO3などの塩基の存在下で式Hal−CN(式中、HalはBrなどのハロゲン原子を表す)のシアノゲンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
(3)NaHなどの塩基の存在下で式
を含んでなる。
以下の実施例では下記の略号を使用する。
ES :エレクトロスプレー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量スペクトル
LCMS:質量分析連結液体クロマトグラフィー
NMR :核磁気共鳴
RT :室温
6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.29 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=6.6Hz, 14.1Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 534.93 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 596.83 [M+HCOO-]-。
6−(2−アミノエトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.26 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.84 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 503.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 565.87 [M+HCOO-]-。
6−((4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−6−(4−オキソブトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 9.80 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.27 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.87 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (dd, 2H, J=6.7Hz, 7.2Hz), 2.10 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 530.98 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 592.97 [M+HCOO-]-。
1,8b−ジヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.47 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.13 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.0Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 532.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 594.99 [M+HCOO-]-。
6−(4−((3−((4−((3−アミノプロピル)アミノ)ブチル)アミノ)プロピル)アミノ)ブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル塩酸塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J=14.4Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (m, 5H), 2.94 (m, 7H), 2.03-1.58 (m, 11H); HRMS: C41H59N4O8 [M+H]+ 理論値735.4327 実測値735.4335。
1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−6−(4−メトキシ−4−オキソブトキシ)−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.08 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.32 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 561.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 622.9 [M+HCOO-]-。
6−(4−アミノブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−メチル
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.07 (bs, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.68 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 5.7Hz, 14.1Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 550.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 593.98 [M+HCOO-]-。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6−(4−アミノブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチル
化合物8と同一のNMRおよび質量;e.e.93%;[α]D20=−54.0°(c0.43MeOH)。
(1S,2S,3R,3aS,8bR)−6−(4−アミノブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチル
と同一のNMRおよび質量;e.e.99%;[α]D20=+61.5°化合物8(c0.47MeOH)。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6−(4−(ジメチルアミノ)ブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸rac−メチル
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.01 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.045 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.76 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 578.05 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 622.01 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6−(4−アミノブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 535.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 533.87 [M-H]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.66 (s, 1H), 6.99 (m, 8H), 6.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.54 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=5.3Hz), 4.14 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.99 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J=5.3Hz, 14.0Hz), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 536.03 [M+H]+。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6−(4−アミノブトキシ)−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミドギ酸塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.92 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 535.02 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 579.02 [M+HCOO-]-。
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
それを濾過し、それを水、次いで、ジエチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下で乾燥させると、アミンは93%収率で得られる。
rac−(1R,2R,3R,3aR,8bS)−2−アミノ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.04 (m, 7H), 6.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.82 (s, 1H), 4.16 (d, 1H J=4.7Hz), 4.02 (dd, 1H, J=4.7Hz, 13.0Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, 1H J=13.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 450.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 493.9 [M+HCOO-]-。
rac−N−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)ホルムアミド
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (m, 7H), 6.60 (d, 2H, J=6.6Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.19 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 5.04 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=4.9Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 460.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 522.1 [M+HCOO-]-。
rac−1−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)尿素
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 5.53 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 492.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 536.9 [M+HCOO-]-。
rac−N−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)メタンスルホンアミド
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.04 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 509.9 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 525.9 [M-H]- 。
rac−1−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)−3−メチルチオ尿素
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.06 (m, 9H), 6.25 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 522.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 521.0 [M-H]-。
rac−1−(3−(ジエチルアミノ)プロピル)−3−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)チオ尿素
LCMS (ES+, m/z): 622.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 620.0 [M-H]-。
rac−(1R,2R,3R,3aR,8bS)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−3−フェニル−1,2,3,3a−テトラヒドロ−8bH−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (CD3OD, 400MHz, d, ppm): 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 464.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 507.9 [M+HCOO-]-。
rac−N−((1R,2R,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−イル)アセトアミド
LCMS (ES+, m/z): 491.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 535.9 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3R,3aR,8bS)−2−アミノ−6−(4−アミノブトキシ)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール、di−ギ酸塩
1H NMR (CD3OD, 400MHz, δ, ppm): 8.51 (bs, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.39 (dd, 1H, J=5.9Hz, 13.7Hz), 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 506.89 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 550.84 [M+HCOO-]-。
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
丸底フラスコに、700μLの1,4−ジオキサン中、rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2カルボヒドラジド(200mg、0.406mmol)を導入する。室温でNaHCO3(34.1mg、0.406mmol)および水(70μL)を加える。0℃で、臭化シアノゲン(162μL、0.487mmol)を加えた後、室温で5時間とする。この混合物を濃縮した後、水を加え、音波処理を施し、固体を懸濁させる。固体を酢酸エチルに溶かす。有機相を抽出し、それを飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として100:0から95:5へのDCM/MeOHを用い、シリカゲルで精製する。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−oxaジアゾl−2−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−oxaジアゾl−2−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-e.e. 96.7%; [α]D 20=-27.7 (c 0.59 MeOH)
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.73 (m, 2H+3H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 548 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 592 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (ES+, m/z): 575.01 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 572.94 [M-H]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 630.07 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 674.00 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−6−(2−モルホリノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 616.98 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 660.87 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−2−(5−(メチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (q, 1H, J=5.0Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 3H, J=5.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 532 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 576 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2−(5−(プロピルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.25 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.43 (hex., 2H, J=7.2Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2Hz); LCMS (ES+, m/z): 560.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 604.1 [M+HCOO-]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
LCMS (ES+、m/z): 631.1 [M+H]+; LCMS (ES−、m/z): 663.1 [M+HCOO−]−。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−ヒドロキシ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.92 (s, 1H), 7.00 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 501.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 517.0 [M-H]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 14.19 (s, 1H), 7.01 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.22 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.43 (dd, 1H, J=4.6Hz, 14.1Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 535.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 532.9 [M-H]- 。
rac−(1R,2S,3S,3aR,8bS)−2−(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); HRMS: C28H29N4O6 [M+H]+理論値 517.2082 実測値517.2060。
rac−(1R,2S,3S,3aR,8bS)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (m, 5H), 6.65 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.51 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 516.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 513.9 [M-H]-。
rac−(1R,2R,3S,3aR,8bS)−2−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−ジオール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.24 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=5.1Hz, 14.2Hz), 4.41 (d, 1H, J=14.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (hept., 1H, J=6.9Hz), 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 545.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 588.9 [M+HCOO-]-。
本発明による化合物、下記の反応図に従って合成することができる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (m, 5H), 6.98 (m , 2H), 6.57 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 487.25 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 549.32 [M+HCOO-]-。
rac−(4R,4aR,9bS)−9b−ヒドロキシ−7,9−ジメトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,2,4,4a−テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3(9bH)−オン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.73 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 6.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.41 (bs, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.57 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 473.18 [M+H]+。
rac−(5aR,10bS)−2−アミノ−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−5a,10b−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−d]ピリミジン−10b−オール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.74 (bs, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 484.18 [M+H]+。
rac−(5aR,10bS)−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−2−モルホリノ−5−フェニル−5a,10b−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−d]ピリミジン−10b−オール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 554.07 [M+H]+。
rac−N−((5R,5aR,10bS)−10b−ヒドロキシ−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−5a,10b−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−d]ピリミジン−2−イル)シアンアミド
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 508.96 [M+H]+。
rac−(5aR,10bS)−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−5−フェニル−5a,10b−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−d]ピリミジン−10b−オール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 514.90 [M+H]+。
rac−(5R,5aR,10bS)−2−アミノ−4−エトキシ−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−5a,10b−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−d]ピリミジン−10b−オール
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.42 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 4.14 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 528.24 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.17 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, 1H, J=13.5Hz), 2.35 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 504.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 520.0 [M-H]- 。
rac−(4R,4aR,9bS)−7,9−ジメトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−3−(メチルチオ)−4−フェニル−1,4,4a,9b−テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−9b−オール
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.01 (m, 7H), 6.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 500.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 502.9 [M-H]-。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−9b−ヒドロキシ−7,9−ジメトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.9 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.79 (dd, 1H, J=8.7Hz; 10.5Hz), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J=10.5Hz); LCMS (ES+, m/z): 457.88 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 473.92 [M-H]-, 519.92 [M+HCOO-]-。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−7−((4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ)−9b−ヒドロキシ−9−メトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.115 (m, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.04 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.2Hz, 10.8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=3.1Hz, 10.8Hz), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, 10.8Hz), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.99 [M+H]+。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−9b−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシブトキシ)−9−メトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.05 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 534.00 [M+H]+。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−7−(4−アジドブトキシ)−9b−ヒドロキシ−9−メトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6, 20 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); LCMS (ES-, m/z): 556.84 [M-H]-。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−7−(4−アミノブトキシ)−9b−ヒドロキシ−9−メトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.18 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.36 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.4Hz, 10.4Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (t, 1H, J=7.3Hz), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 533.01 [M+H]+。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−7−(2−アミノエトキシ)−9b−ヒドロキシ−9−メトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−オン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.14 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.37 (bs, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.6Hz, 10.8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.90 (bs, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.94 [M+H]+。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−9b−ヒドロキシ−7,9−ジメトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−3,3a,4,4a,9b,9c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−2−チオン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J=10.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 491.88 [M+H]+ 。
rac−(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)−2−アミノ−7,9−ジメトキシ−4a−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,4a,9b,9c−テトラヒドロ−3aH−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−d]オキサゾール−9b−オール
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 7H), 6.69 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.75 (t, 1H, J=10.4Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 475.01 [M+H]+ 。
rac−(4aR,5R,5aR,10bS,10cR)−10b−ヒドロキシ−8,10−ジメトキシ−5a−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−4,4a,5,5a,10b,10c−ヘキサヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン
LCMS (ES-, m/z): 488.1 [M-H]-。
rac−(6R,6aS,11bR)−11b−ヒドロキシ−9,11−ジメトキシ−6a−(4−メトキシフェニル)−6−フェニル−3,4,6,6a,11b,11c−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2−f][1,4]オキサゼピン−5(5aH)−オン
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.59 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.30 [M+H]+。
2.1.本発明による化合物の抗増殖活性IC 50 (M)株の培養および細胞生存率の測定:
結腸癌由来HCT116株(ATCC、CCL−247)を、2mMのL−グルタミン(Sigma、G7513)、5%ウシ胎仔血清(Sigma、F7524)および抗生物質(Sigma、A59−55)を添加したMEM(イーグルの最小必須培地)中で培養した。細胞傷害活性を決定するためのプロトコールは、細胞を96ウェルプレート(Perkin Elmer、6005668)にウェル当たり1500細胞の密度で播種することからなる。24時間のインキュベーション後、100%DMSO中10mM原液からの溶媒ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma、D8418)での連続希釈を用い、試験化合物を各ウェルに適用する。各希釈溶液を播種後24時間の細胞に加える。
これらの条件下、最終溶媒濃度は0.1%DMSOである。細胞増殖の読み取りを、ATPLite(商標)キット(Perkin Elmer、6016947)を製造者の推奨に従って用い、製剤の添加の72時間後に行った。増殖結果の分析は、担体溶媒(培養培地、0.1%DMSO)のみを細胞に添加した場合の条件と比較することにより行った。得られた用量−応答曲線を、PRISM 4.03ソフトウエア(GraphPad Software Inc.)を用いて、または同等の分析方法により分析し、細胞増殖の50%を阻害する各化合物の濃度 (EC50)を決定した。
SCIDマウス(Harlan、U.K.)においてMDA−MD−231乳癌細胞(ATCC: HTB−26)を用い、皮下異種移植を確立した。動物は、実験動物を用いる実験研究を行う認可を受けた専門スタッフの監督下、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(米国学術研究会議(National Research Council)、1996)および欧州指令86/609/EECに従って処理し、事後養生を行った。
Claims (25)
- 下記一般式(I)の化合物:
−
− nは、1〜10の間の整数を表し、
− R1は、CO2R10またはCONH2を表し、
− R2は、OHを表し、
− R3は、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、
− R4は、Hを表し、
− R10、R26〜R30、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基は、非置換であるか、あるいは、(C1−C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で置換されており、
− R31およびR34は、互いに独立に、H、OR35、NR36R37または(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、ONR86R87または(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基は、非置換であるか、あるいは、(C1−C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で置換されており、
− R35〜R37およびR84〜R87は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール−(C1−C6)アルキル基を表し、
− Raは、ハロゲン原子、CNまたは(C1−C6)アルコキシ基を表し、
− Rbは、Hまたは(C1−C6)アルコキシ基を表し、かつ、
− m、p、r、q、w、x、yおよびzは、互いに独立に、1〜4の間の整数を表す。]
であって、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および/もしくは溶媒和物。 - nが1〜4の間であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R3が、NR26R27、CONR29R30、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、NR26R27を表す、請求項3に記載の化合物。
- R10が、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側に位置していることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側であって、かつ、このシクロペンタン環に結合されているOH、フェニルおよびm−Rb−p−Ra−フェニル基と反対の側に位置していることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- 癌の治療のための薬物を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- R 3 =NR 26 R 27 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =NH 2 である式(I)の化合物を得るための、R 3 =N 3 である式(I)の化合物のアジド官能基の還元、および、
R 26 およびR 27 のうち少なくとも1つが水素原子を表さない場合には、R 3 =NR 26 R 27 であり、かつ、R 26 およびR 27 のうち少なくとも1つが水素原子を表さない式(I)の化合物を得るための、前記還元によって得られたR 3 =NH 2 である式(I)の化合物のNH 2 基の置換
を含んでなる、方法。 - R 3 =NR 38 COR 39 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =NH 2 である式(I)の化合物を得るための、R 3 =N 3 である式(I)の化合物のアジド官能基の還元、および、
R 3 =NR 38 COR 39 である式(I)の化合物を得るための、前記還元によって得られたR 3 =NH 2 である式(I)の化合物のNH 2 基の置換
を含んでなる、方法。 - R 3 =N 3 である式(I)の化合物が、請求項11に記載の方法によって製造される、請求項12または13に記載の方法。
- R 3 =CHOである請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =CHOHCH 2 OHである式(I)の化合物のCHOHCH 2 OH基の酸化開裂を含んでなる、方法。 - R 3 =CHOHCH 2 OHである式(I)の化合物が、請求項15に記載の方法によって製造される、請求項16に記載の方法。
- R 3 =CO 2 R 28 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =CO 2 Hである式(I)の化合物を得るための、R 3 =CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の酸化、および、
R 28 ≠Hの場合には、R 3 =CO 2 R 28 およびR 28 ≠Hである式(I)の化合物を得るための、前記酸化によって得られたR 3 =CO 2 Hである式(I)の化合物のカルボン酸官能基の置換
を含んでなる、方法。 - R 3 =CHOである式(I)の化合物が、請求項16または17に記載の方法によって製造される、請求項18に記載の方法。
- R 3 =CONR 29 R 30 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =CO 2 R 28 である式(I)の化合物と、式HNR 29 R 30 のアミンとの反応を含んでなる、方法。 - R 3 =CO 2 R 28 である式(I)の化合物が、請求項18または19に記載の方法によって製造される、請求項20に記載の方法。
- R 3 =(O(CH 2 ) m O(CH 2 ) p ) r (CH 2 ) q R 31 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
R 3 =(O(CH 2 ) m O(CH 2 ) p ) r (CH 2 ) q R 31 である式(I)の化合物を得るための、R 3 =OHである式(I)の化合物のヒドロキシル官能基の置換を含んでなる、方法。 - R 3 =OHである式(I)の化合物が、R 3 =CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元によって製造される、請求項22に記載の方法。
- R 3 =NR 26 R 27 である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
式HNR 26 R 27 のアミンの存在下での、R 3 =CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化を含んでなる、方法。 - R 3 =CHOである式(I)の化合物が、請求項16または17に記載の方法によって製造される、請求項23または24に記載の方法。
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