JP2022518591A - 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。ここで、前記Ｒ１-Ｒ５およびＡ基は、明細書で定義されているとおりである。前記化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって引き起こされる疾患の治療、癌の治療及び/又は予防のための医薬品の調製に使用される。【化１】TIFF2022518591000111.tif49151【選択図】なし

Description

本発明は、生物医薬の技術分野に属し、複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用に関する。
癌研究の分野では、ＫＲＡＳは最もよく知られている癌遺伝子の１つであり、癌遺伝子ＲＡＳはヒトの腫瘍で頻繁に変異しており、ヒトの悪性腫瘍の変異全体の約３分の１を占めている。ＲＡＳファミリーには、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳが含まれる。ＲＡＳタンパク質ファミリーの主なサブタイプとして、ＫＲＡＳ中の変異はすべてのＲＡＳタンパク質変異の８６％を占め、主に膵臓がん、結腸直腸がん、及び肺がんに多く発生している。非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)では、患者の１５％～３０％にＫＲＡＳ遺伝子変異があり、そのうち肺腺癌が３０％～５０％を占め、ＥＧＦＲ、ＡＬＫなどよりも高くなっている。大腸がん患者における異常なＫＲＡＳ遺伝子変異の確率が３０％-３５％であり、膵臓がんでは、患者の９０％以上がＫＲＡＳ遺伝子変異がある。ＫＲＡＳシグナル伝達経路は重要な抗腫瘍経路であり、ＫＲＡＳシグナルを標的とすることは抗腫瘍創薬の重要な分野になりつつある。しかし、ＫＲＡＳタンパク質の表面には、良好な小分子結合用空洞がないため、ＫＲＡＳを基とする小分子阻害剤の研発は常に医薬分野での難点の１つであった。今まで、世界では登場されたＫＲａｓ阻害薬が依然として存在しないため、新たなＫＲＡＳ小分子阻害剤の開発には大きな臨床的価値と幅広い展望がある。
本発明によって解決されるべき課題は、新規構造を有する複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用を提供することである。本発明に係る化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性を有し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の新しい商業的選択肢を提供する。
本発明は、以下の技術構成によって前記課題を解決する。
本発明の第１の態様によれば、本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグを提供する。
Figure 2022518591000002
 ここで、
前記Ｒ１は、独立して、複数のＲ６で置換されてもよいアリール基又は複数のＲ６で置換されてもよいヘテロアリール基から選択される。複数のＲ６で置換される場合、Ｒ６は同じであっても異なっていてもよい。
前記Ｒ２は、独立して、複数のＲ７で置換されてもよいアリール基又は複数のＲ７で置換されてもよいヘテロアリール基から選択される。複数のＲ７で置換される場合、Ｒ７は同じであっても異なっていてもよい。
前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ３アルキル基、Ｃ１-Ｃ３ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択される。前記Ｃ１-Ｃ３アルキル基、Ｃ１-Ｃ３ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ７で置換されてもよい。複数のＲ７で置換される場合、Ｒ７は同じであっても異なっていてもよい。
前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン基、０～３個のＲ７で置換されてもよいＣ１-Ｃ８アルキル基、又は０～３個のＲ７で置換されてもよいＣ１-Ｃ８ヘテロアルキル基から選択される。
前記
Figure 2022518591000003
は、０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ４-Ｃ８モノヘテロシクロアルキル基、０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ６-Ｃ１２橋かけヘテロシクロアルキル基、又は０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ６-Ｃ１２スピロヘテロシクロアルキル基から選択される。
前記Ｒ６は、ハロゲン基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基から選択される。ここで、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、複数の下記の基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、イソプロピル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)２で置換されてもよい。
前記Ｒ７は、ハロゲン基、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択される。ここで、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、複数の下記の基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、イソプロピル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)２で置換されてもよい。
前記Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン基、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１-Ｃ３アルキル基又はシアノ基で置換されたＣ１-Ｃ３アルキル基から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキチル基、ピロリル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、又はインダゾリル基から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、メチル基、又は-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ６は、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチルメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ７は、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ基、カルボキサミド基、シアノ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチルメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記Ｒ８は、水素、メチル基、-ＣＨ２ＯＨ又は-ＣＨ２ＣＮから選択される。
本発明の実施例によれば、好ましくは、前記
Figure 2022518591000004
は、
Figure 2022518591000005
Figure 2022518591000006
から選択される。
本発明中、「Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基」、「Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロアリール基」、「モノヘテロシクロアルキル基」、「Ｃ６-Ｃ１２橋かけヘテロシクロアルキル基」、「Ｃ６-Ｃ１２スピロヘテロシクロアルキル基」における前記「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を表し、それぞれ独立して、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＮ、-ＮＨ-、＝Ｏ、-Ｏ-Ｎ＝、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ-、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ-、又は-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ-から選択される。上記のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２又は３から選択される。
本発明のいくつかの態様では、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグは、
Figure 2022518591000007
 から選択される。
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１又は２で定義された通りであり、ｎは０、１、２、３又は４である。
本発明のいくつかの態様では、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグは、より好ましくは、
Figure 2022518591000008
Figure 2022518591000009
Figure 2022518591000010
Figure 2022518591000011
Figure 2022518591000012
Figure 2022518591000013
Figure 2022518591000014
Figure 2022518591000015
から選択される。
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２又はＯＣＨ３から選択される。
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ又はＣＨ３から選択される。
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、シクロプロピル基又は-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択される。
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はＣＨＦ２から選択される。
Ｒ８は、Ｈ又はメチル基から選択される。
ｎは０、１、２、３又は４である。
本発明において、当業者は、化合物の一般式中の前記基およびその置換基を選択することで、安定な化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグを提供し、本発明の実施例に記載されている化合物を含むがこれに限定されない。
本発明のいくつかの一態様では、本発明により、癌の治療及び/又は予防のための薬物の調製における、上記の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ、又はその医薬品組成物の使用を提供する。本発明に係る化合物は、癌の治療及び/又は予防に使用することができる。ここで、治療及び/又は予防に使用できる癌には、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がんが含まれるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる一態様は上記の各変数の任意の組み合わせである。
技術効果：
本発明は、一連の新しい化合物を合成し、関連する酵素活性試験及び細胞による活性試験により、本発明に係る化合物が優れた細胞に対する活性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖のＩＣ５０値はｎＭレベルに達していることが明らかとなった。様々な腫瘍に良好に応用することができる。本発明に係る化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ-Ｈ３５８株及びＭｉａ ＰａＣａ２細胞に対して非常に良好な阻害効果を有する。そして、良好な選択性を持っている。本発明に係る化合物は、動物のｉｎ ｖｉｖｏでの薬物効果実験において非常に優れた抗腫瘍活性を示している。本発明に係る化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害薬として調製され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異関連疾患を予防及び/又は治療するために使用され、並びに癌を治療及び/又は予防する薬物を調製するために使用される。ここで、前記治療及び/又は予防される癌には、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がんが含まれるが、これらに限定されない。
用語と定義
特に断りのない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂族炭化水素基を指し、例えば、１～１８個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子又は１～４個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基であってよい。本明細書では「アルキル基」は、一価の、二価又は三価の基であってよい。非限定的な例には、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１,２-ジメチルプロピル基、２,２-ジメチルプロピル基、１-エチルプロピル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、ｎ-ヘキシル基、１-エチル-２-メチルプロピル基、１,１,２-トリメチルプロピル基、１,１-ジメチルブチル基、１,２-ジメチルブチル基、２,２-ジメチルブチル基、１,３-ジメチルブチル基、２-エチルブチル基、およびその様々な分岐異性体などが含まれる。非限定的な例には、メチレン基、メチン基、エチレン基、エチリジン基、プロピレン基、プロピリジン基、ブチレン基、ブチリジン基およびその様々な分岐異性体が含まれる。アルキル基は、置換又は未置換であってよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分のに不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、環を構成する原子が３から１２個含まれる。例えば、環を構成する原子の数が３～１２個、３～１０個、又は３～６個であってよく、或いは３員環、４員環、５員環、６員環であってよい。単環式シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシレン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれる。環状基は、置換又は未置換であってよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和又は部分のに不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、環を構成する原子が３～２０個含まれる。例えば、環を構成する原子の数が３～１６個、３～１２個、３～１０個又は３～６個であってよい。ここで、環を構成する原子の１つ又は複数は、窒素、酸素又はＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０、１、又は２である)のヘテロ原子から選択されるが、-Ｏ-Ｏ-、-Ｏ-Ｓ-又は-Ｓ-Ｓ-の環部分が含まれず、残り環を構成する原子が炭素原子である。好ましくは、環を構成する原子が３～１２個含まれ、かつ１-４個の環を構成する原子はヘテロ原子である。より好ましくはヘテロシクロアルキル環では環を構成する原子が３～１０個含まれる。最も好ましくは５員環又は６員環であり、かつ１-４個の環を構成する原子はヘテロ原子であり、より好ましくは１-３個の環を構成する原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは１-２個の環を構成する原子がヘテロ原子である。単環式複素環基の非限定的な例には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニルなどが含まれる。多環式複素環基はスピロ複素環基、縮合複素環基、又は架橋複素環基が含まれる。
「スピロ複素環基」とは、２つ以上の環状構造を持ち、かつ単環同士が1個の原子を共有する５～１８員の多環式基を指し、環内に１つ又は複数の二重結合が含まれるが、いずれ１つの環にも完全に共役した電子を持つ芳香系がなかった。ここで、環を構成する原子の１つ又は複数は、窒素、酸素又はＳ(Ｏ)Ｐ(ここで、ｐは０、１又は２から選択される)のヘテロ原子から選択され、残り環を構成する原子が炭素原子である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環と環の間で共用されるスピロ原子の数に応じて、スピロ複素環基は、モノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分類され、好ましくはモノスピロ複素環基又はジスピロ複素環基である。より好ましくは、３員/６員、４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員又は５員/６員モノスピロ複素環基である。ここで、「ａ員/ｂ員モノスピロ複素環基」とは、ａ員単環とｂ員単環が、互いに１つの原子を共有するスピロ複素環基を指す。「スピロ複素環基」の非限定的な例には、ジアザスピロ［３.３］ヘプタンが含まれるが、これらに限定されない。
「架橋複素環基」とは、互いに直接接続されていない２つの原子を共有する２つ以上の環状構造を含む５～１４員または５～１８員の多環式基を指す。１つ又は複数の環に１つ又は複数の二重結合が含まれるが、いずれ１つの環にも完全に共役したπ電子を持つ芳香系がなかった。ここで、環を構成する原子の１つ又は複数は、窒素、酸素又は硫黄のヘテロ原子から選択され、残り環を構成する原子が炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環、三環、四環又は多環架橋複素環基に分けられることができ、好ましくは二環、三環又は四環であり、より好ましくは二環又は三環である。「架橋複素環基」の非限定的な例には、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル基」又は「ハロアルコキシル基」は、アルキル基又はアルコキシル基が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子で置換された基を表す。好ましいハロアルキル基又はハロアルコキシル基の非限定的な例には、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロメトキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール基」は、６～１４個環を構成する原子を含む単環、二環及び三環の炭素環系を指す。ここで、少なくとも１つの環系は芳香族である。ここで、各環系に３～７個の原子で構成される環が含まれ、且つ分子の残りの部分に接続される１つ又は複数の接続点がある。アリール基の非限定的な例には、フェニル基、ナフチル基、アントラセンなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、前記アリールは、環を構成する原子を６～１０個又は６～７個有する炭素環系である。
「ヘテロアリール基」は、５～１４個環を構成する原子を含む単環、二環と三環系を指す。ここで、少なくとも１つの環系は芳香族である。そして、少なくとも１つの環系は、１つ又は複数の窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子が含まれる。ここで、各環系は５～７個の原子で構成される環が含まれ、且つ分子の残りの部分に接続される１つ又は複数の接続点がある。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロ芳香族環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語と交換可能に使用することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル基、イミダゾリル基、２-ピリジル基、３ピリジル基、チアゾリル基、プリニル基、キノリルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、前記ヘテロアリールは環を構成する原子が５～１０個である環系である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素である。
「てもよい」又は「任意に」とは、後で説明するイベントまたは環境が発生する可能性があるが、発生する必要がないことを意味する。説明には、イベントまたは環境が発生する場合または発生しない場合がある。例えば、「アルキルで置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基がが存在していてもいなくてもよいことを意味する。該説明には、複素環基がアルキルで置換される場合及び複素環基がアルキルで置換されていない場合がある。
「置換される」とは、基の１つ又は複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は本発明の化合物の塩を意味し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基から調製される。当本発明の化合物が比較的酸の官能基を含む場合、このような中性型の化合物を純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似した塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合時、このような中性型の化合物を純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、水素ヨウ素酸、亜リン酸などの前記無機酸、及び有機酸塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、オルソフタル酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの前記有機酸と類似した酸が含まれ、さらにアミノ基酸(例えば、アルギニンなど)の塩、ならびに例えば、グルクロン酸などの有機酸の塩(Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ.,「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６:１-１９(１９７７)を参照)が含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むことにより、任意の塩基または酸付加塩に変換することができる。好ましくは、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を分離することにより、中性型の化合物を再生する。化合物の親形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
「医薬品組成物」とは、本明細書に記載の式Ｉで表される１つ又は複数の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグとその化学成分の混合物を意味する。その他の成分が、例えば、薬学的に許容される賦形剤である。医薬品組成物の目的は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を促進して生物学的活性を発揮する。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基または塩基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水中または有機溶媒または両方の混合物で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製される。
塩の形態に加えて、本発明によって提供される化合物はまた、プロドラッグの形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む、溶媒和されていない形態または溶媒和された形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、両方とも本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在し得る。シスおよびトランス異性体、（-）-および（+）-鏡像異性体、（Ｒ）-および（Ｓ）-鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）-および（Ｌ）-鏡像異性体を含むすべてのそのような化合物、およびそのラセミ混合物および鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物などの他の混合物、これらの混合物のすべては、本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。これらすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
特に明記しない限り、「鏡像異性体」または「光学異性体」という用語は、互いの鏡像である立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「シス-トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合または環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって引き起こされる。
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像関係である立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「（Ｄ）」または「（+）」は右利きを意味し、「（Ｌ）」または「（-）」は左利きを意味し、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミ体を意味する。
特に明記しない限り、くさび形の実線結合
Figure 2022518591000016
とくさび形破線結合
Figure 2022518591000017
を用いて１つの３次元中心の立体配置を表し、直線の実線結合()と直線の破線結合
Figure 2022518591000018
を用いて３次元中心の相対配置、波線
Figure 2022518591000019
を用いてくさび形の実線結合
Figure 2022518591000020
又はくさび形破線結合
Figure 2022518591000021
を表し、又は波線
Figure 2022518591000022
を用いて表示直線の実線結合
Figure 2022518591000023
和直線の破線結合
Figure 2022518591000024
を表す。
本発明の化合物は、特定のものを有し得る。特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形式」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体ともいう（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ））には、ケトエノール異性化やイミン-エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、相互変換を実行するための結合電子の再結合が含まれる。ケトエノール互変異性化の特定の例は、ペンタン-２,４-ジオンと４-ヒドロキシペント-３-エン-２-オンの２つの互変異性体間の互変異性である。
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、異性体または鏡像異性体の１つの含有量が１００％未満で６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９.５％以上、または９９.６％以上、または９９.７％以上、または９９.８％以上、または９９.９％以上であることを意味する。
特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対的なパーセンテージの差を意味する。例えば、一方の異性体または鏡像異性体の含有量は９０％、もう一方の異性体または鏡像異性体の含有量は１０％、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性（Ｒ）-および（Ｓ）-異性体ならびに（Ｄ）-および（Ｌ）-異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術によって調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーを得たい場合、不斉合成またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができる。ここで、得られたジアステレオマーの混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。または、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に、ジアステレオ異性体は、当技術分野で周知の従来の方法によって分解され、次いで、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は通常、クロマトグラフィーを使用して行われる。前記クロマトグラフィー法では、キラル固定相を使用し、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからカルバメートへの誘導）と組み合わる。本発明の化合物は、化合物を構成する１つまたは複数の原子上に不自然な比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５１）、Ｃ-１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識できる。さらに、例えば、重水素は水素の代わりに使用して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素の結合は、通常の水素と炭素の結合よりも強い。重水素化されていない薬と比較して、重水素化された薬には、副作用を減らし、薬の安定性を高め、有効性を高め、薬の生物学的半減期を延ばすという利点がある。本発明の化合物の同位体組成のすべての変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
本発明の追加の態様および利点は、以下の説明で部分的に与えられ、いくつかは以下の説明から明らかになるか、または本発明の実施を通じて理解される。
発明を実施するための形態
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグの調製は、以下の実施例および当業者によって使用される関連刊行物に記載された例示的な方法によって達成することができるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ-４００またはＶａｒｉａｎＯｘｆｏｒｄ-３００核磁気共鳴装置で測定され、溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ-ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣ１３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは１０-６（ｐｐｍ）の単位で示される。
ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＱＤ(ＥＳＩ)質量分析計(メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、番号：６１１０)又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＱＤ(ＥＳＩ)質量分析計(メーカー：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、番号：２０２０)を使用した。
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ(Ｓｕｎｆｉｒｃ Ｃ１８、１５０Ｘ４.６ｍｍ、５μｍ、カラム)とＷａｔｅｒｓ ２６９５-２９９６高圧液体クロマトグラフ(Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０Ｘ４.６ｍｍ、５μｍカラム)を使用した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートはＱｉｎｇｄａｏＯｃｅａｎ ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で使用されるシリカゲルプレートのサイズは０.１５ｍｍ〜０.２ｍｍ、製品を分離および精製するための薄層クロマトグラフィーに使用される仕様は、０.４ｍｍ〜０.５ｍｍのシリカゲルプレートである。
カラムクロマトグラフィーは、通常、青島オーシャン２００-３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
本発明の既知の出発物質は、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ ＩｎｃおよびＢｅｉｇｈａｎ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどの企業などの当技術分野で知られている方法を使用するか、またはそれに従って合成することができる。
実施例に別段の記載がない限り、すべての反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施される。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの容量のアルゴンまたは窒素バルーンに接続されていることを意味する。
水素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの水素気球に接続されていることを意味する。水素化反応は通常、排気して水素を充填する操作を３回繰り返す。
実施例に別段の記載がない限り、反応温度は室温であり、温度範囲は２０℃〜３０℃である。
実施例における反応過程のモニタリングは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を採用している。反応に使用される展開薬剤系は、Ａ：ジクロロメタン基およびメタノールシステム； Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチルシステムを含む。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
実施例に別段の記載がない限り、使用される分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法は、化合物がギ酸システム（Ａ相：Ｈ２Ｏ+ ０.２２５％ギ酸、Ｂ相：アセトニトリル）でのクロマトグラフィーによって分離されることを意味する。
カラムクロマトグラフィーの溶離液システムおよび化合物を精製するために使用される薄層クロマトグラフィーの展開溶媒システムには、Ａ：ジクロロメタン基およびメタノールシステム、Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチルシステムが含まれ、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、少量のトリエチルアミンと酸性またはアルカリ性試薬を添加することによっても調整できる。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明しているが、本発明に制限されるわけではない。本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。前記合成方法は、以下に列挙される特定の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることによって形成される実施形態、および当業者に知られている同等の代替を含む。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対して様々な変更および改善を行うことができることは当業者には明らかである。以下の調製スキームは、本発明に開示される化合物を調製するためのステップを説明する。特に明記しない限り、各置換基は、本発明に記載されるような定義を有する。
スキームＡ：
Figure 2022518591000025
化合物Ａ１は塩化チオニル又はオキサリルクロライドと反応してＡ２を得、次に、アミン化合物と反応してＡ３を得た。化合物Ａ４は塩化チオニル又はオキサリルクロライドと反応してＡ５を得た。化合物Ａ５とＡ３は、水素化ナトリウム又はＬｉＨＭＤＳなどの適切な強塩基の作用下で、分子内閉環を起こしＡ６を得た。化合物Ａ６は、適切な塩素化試薬(オキシ塩化リンなど)と反応してＡ７を得た。化合物Ａ７は、適切な塩基(ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなど)作用下でＢｏｃ保護アミンと反応して化合物Ａ８を得た。化合物Ａ８は、適切なパラジウム触媒条件下(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体)で対応するホウ酸又はホウ酸エステルとの鈴木反応により、化合物Ａ９を得た。化合物Ａ９は酸性条件下で脱保護反応によりＡ１０を得た。化合物Ａ１０は、適切な塩基(ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなど)存在下で適切なアシル化試薬(アクリル酸塩化物など)と反応して化合物(Ｉ)を得た。
スキームＢ：
Figure 2022518591000026
化合物Ａ８は酸性条件下での脱保護反応によりＢ１を得た。化合物Ａ９は酸性条件下での脱保護反応によりＡ１０を得た。化合物Ａ１０は適切な塩基(如ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ)存在下で適切なアシル化試薬(アクリル酸塩化物など)と反応して化合物Ｂ２を得た。化合物Ｂ２は対応するホウ酸又はホウ酸エステルとの鈴木反応により化合物(Ｉ)を得た。
スキームＣ：
Figure 2022518591000027
化合物Ｂ２は適切なパラジウム触媒(如Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体)の条件下でビス（ピナコラート）ジボロンと反応してボロン酸エステル中間体Ｃ１を得た。化合物Ｃ１は適切なパラジウム触媒(如Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体)の条件下で対応する臭化物又は塩化物などのハロゲン化物と反応して化合物(Ｉ)を得た。
実施例１：化合物Ｉ-１の調製
Figure 2022518591000028
合成ルート(スキームＡを参照)：
Figure 2022518591000029
調製方法：
ステップ１：化合物１Ｄ-２の調製
２-シアノ酢酸１Ｄ-１(８.５ｇ,１００ｍｍｏｌ)とジクロロメタン(ＤＣＭ)(１００ｍＬ)との混合物にオキサリルクロライド(１５.３ｇ、１２０ｍｍｏｌ)とＤＭＦ(０.１ｍｌ)を加え、次に、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、溶媒を減圧下で除去して、化合物１Ｄ-２(１１ｇ)を得た。それは、白色の固体で、さらに精製することなく次のステップで直接に使用できた。
ステップ２：化合物１Ｄの調製
前のステップで得られた化合物１Ｄ-２(１１ｇ)ＤＣＭ(１００ｍＬ)に溶解し、次に、２-イソプロピルアニリンＩＤ-３(１４.８ｇ,１１０ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２０.２ｇ,２００ｍｍｏｌ)を加え、次に、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、溶媒を減圧下で除去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｄ(１７.８ｇ、白色の固体)を得た。収率：８８％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):２０３（Ｍ＋１）.
ステップ３：化合物１Ｈ-２の調製
４-ブロモ-５-メチル-１Ｈ-インダゾール１Ｈ-１(３ｇ、１４.２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(３０ｍＬ)に加え、次に、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(２.３９ｇ、２８.４ｍｍｏｌ、２.６０ｍＬ)とｐ-トルエンスルホン酸一水和物(２７０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)を順次に加え、室温で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｈ-２(４ｇ、白色の固体)を得た。収率９５.３％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):２９７（Ｍ＋１）.
ステップ４：化合物１Ｈの調製
化合物１Ｈ-２(５５０ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０ｍｌ)に加え、ＫＯＡｃ(３６４ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)、ビス（ピナコラート）ジボロン(７０５ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(１５９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を順次に加えた。得られた反応液を再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｈ(４２９ｍｇ、薄黄色透明液体)を得た。収率６７.３％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):３４５（Ｍ＋１）.
ステップ５：化合物１Ｂの調製
室温で化合物１Ａ(２２ｇ,１００ｍｍｏｌ)を濃硫酸(２５０ｍｌ)に加え、攪拌溶解した後、０℃～５℃まで冷却し、次に、Ｎ-クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)(１３.３ｇ,１００ｍｍｏｌ)を分割して加え、添加後、室温まで上昇して一晩反応させ、ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、攪拌して反応液をゆっくりと大量の氷水(１Ｌ)に加え、多くの固体が析出し、ろ過して固体を水で洗浄し、得られた固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール/ギ酸＝１００/１/０.１(Ｖ:Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｂ(１１.４ｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：４５％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):２５３（Ｍ＋１）.
ステップ６：化合物１Ｃの調製
室温で化合物１Ｂ(１０ｇ,３９.５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１５０ｍｌ)に溶解し、次に、塩化チオニル(９.４ｇ,７９ｍｍｏｌ)を加え、再び４５℃に上昇して２時間反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、回転蒸発により溶媒を除去し、化合物１Ｃ(１３ｇ)を得た。さらに精製することなく次のステップで直接に使用できた。
ステップ７：化合物１Ｅの調製
室温で化合物１Ｄ(８ｇ,４０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１００ｍｌ)に加え、攪拌溶解した後、氷水浴で０℃～５℃まで冷却し、次に、６０％水素化ナトリウム(４ｇ,１００ｎｍｏｌ)を分割して加え、添加後、反応液を室温まで上昇し３０分間反応を続けた。その後、前のステップで得られた化合物１Ｃ(１３ｇ)のＤＭＦ溶液(５０ｍｌ)を反応フラスコに滴下し、添加後、室温で１時間攪拌し、次に、１２０℃まで上昇して４時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、ＬＣＭＳより目的ＭＳが示され、反応液を室温まで冷却した後、ゆっくりと水(５００ｍｌ)を加えて希釈し、且つ塩酸(６Ｎ)でｐＨを３-４に調整し、ジクロロメタンで抽出する(３×１５０ｍＬ)。有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｅ(２.１４ｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：１３％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):４１７（Ｍ＋１）.
ステップ８：化合物１Ｆの調製
室温で化合物１Ｅ(２ｇ,４.８ｍｍｏｌ)をトルエン(３０ｍｌ)に加え、次に、オキシ塩化リン(１.５ｇ,９.６ｍｍｏｌ)を加え、添加後反応液を１１０℃まで上昇して一晩反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら反応液を大量の氷水(１００ｍｌ)に注ぎ、反応を停止させた。次に、飽和炭酸水素化ナトリウム溶液(１００ｍｌ)を加え、酢酸エチルで抽出する(３×１５０ｍＬ)。有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝１０/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｆ(１.４ｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：６７％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):４３５（Ｍ＋１）.
ステップ９：化合物１Ｇの調製
室温で化合物１Ｆ(４３５ｍｇ,１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(２５８ｍｇ,２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍｌ)に加え、次に、Ｎ-Ｂｏｃピペラジン(３７２ｍｇ,２ｍｍｏｌ)を加え、温度を１１０℃に制御し一晩反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、２０ｍｌの水に反応溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し(３×１０ｍｌ)、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(２×１０ｍＬ)、水(２×１０ｍＬ)とブラインで順次に洗浄し(２×１０ｍＬ)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｇ(４２３ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：７３％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５８５（Ｍ＋１）.
ステップ１０：化合物１Ｉの調製
室温で化合物１Ｇ(１.１７ｇ,２ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０ｍＬ)と水(２ｍＬ)溶液に加え、再びリン酸カリウム(８４８ｍｇ,４ｍｍｏｌ)、化合物１Ｈ(４６０ｍｇ,３ｍｍｏｌ)とＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(１６２ｍｇ,０.２ｍｍｏｌ)を加え、反応溶液を窒素下で保護し、１００℃で１２時間反応し、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。飽和炭酸水素化ナトリウム(５０ｍＬ)を加え、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出し、有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝３:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物１Ｉ(８２２ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：５７％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):７２１（Ｍ＋１）.
ステップ１１：化合物１Ｊの塩酸塩の調製
室温で化合物１Ｉ(８２０ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５ｍＬ)に溶解し、次に、酢酸エチル溶液に塩酸(４Ｎ、５ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。溶液が清澄化から濁りに変化し、固体の析出があった。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を０℃まで冷却し、１時間静置、濾過し、固体をエチルエーラルで洗浄し、乾燥し、化合物１Ｊの塩酸塩(５９９ｍｇ、白色の固体)を得た。収率：９２％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５３７（Ｍ＋１）.
ステップ１２：式Ｉ-１で表される化合物の調製
前のステップで得られた化合物１Ｊの塩酸塩(５９９ｍｇ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解し、次に、-１０℃まで冷却し、トリエチルアミン(２０２ｍｇ,２ｍｍｏｌ)とアクリル酸クロリド(１００ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えて反応を停止させた。回転乾燥により反応混合物から得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(ギ酸)によって分離精製して目的生成物式Ｉ-１で表される化合物(３３ｍｇ、白色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５９１（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２０(ｓ,１Ｈ),７.５０-７.４５(ｍ,３Ｈ),７.３６-７.２７(ｍ,３Ｈ),７.１４３(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),６.９２-６.９９(ｍ,１Ｈ),６.４７(ｓ,１Ｈ),６.３１(ｄｄ,Ｊ＝２.０,１６.８Ｈｚ,１Ｈ),５.８４(ｄｄ,Ｊ＝１.６,１０.４Ｈｚ,１Ｈ),４.０３(ｂｒｓ,４Ｈ),３.９０(ｂｒｓ,４Ｈ),２.６４-２.６２(ｍ,１Ｈ),２.０８(ｓ,３Ｈ),１.１７(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ),１.００(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ).
実施例２：化合物Ｉ-２-１とＩ-２-２の調製
Figure 2022518591000030
ステップ１：化合物２Ａの調製
室温で化合物１Ｇ(４３５ｍｇ,１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(２５８ｍｇ,２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍｌ)に加え、次に、(Ｓ)-４-Ｎ-Ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-２-メチルピペラジン(４００ｍｇ,２ｍｍｏｌ)を加え、温度を１１０℃に制御し一晩反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を２０ｍｌの水に加え、ジクロロメタンで抽出し(３×１０ｍｌ)、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(２×１０ｍＬ)、水(２×１０ｍＬ)とブラインで順次に洗浄し(２×１０ｍＬ)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物２Ａ(４８０ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：８０.２％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５９９（Ｍ＋１）.
ステップ２：化合物２Ｂの調製
室温で化合物１Ｇ(１.２ｇ,２ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０ｍＬ)と水(２ｍＬ)溶液に加え、再びリン酸カリウム(８４８ｍｇ,４ｍｍｏｌ)、化合物１Ｈ(４６０ｍｇ,３ｍｍｏｌ)とＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(１６２ｍｇ,０.２ｍｍｏｌ)を加え、反応溶液を窒素下で保護し、１００℃で１２時間反応し、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。飽和炭酸水素化ナトリウム(５０ｍＬ)を加え、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出し、有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝３:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物２Ｂ(９２６ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。収率：６３％であった。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):７３５（Ｍ＋１）.
ステップ３：化合物２Ｃの塩酸塩の調製
室温で化合物２Ｂ(８３７ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５ｍＬ)に溶解し、次に、酢酸エチル溶液に塩酸(４Ｎ、５ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。溶液が清澄化から濁りに変化し、固体の析出があった。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を０℃まで冷却し、１時間静置、濾過し、固体をエチルエーラルで洗浄し、乾燥し、化合物２Ｃの塩酸塩(６０２ｍｇ、白色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５５１（Ｍ＋１）.
ステップ４：式Ｉ-２で表される化合物の調製
前のステップで得られた化合物２Ｃの塩酸塩(５５１ｍｇ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解し、その後-１０℃まで冷却し、トリエチルアミン(２０２ｍｇ,２ｍｍｏｌ)とアクリル酸クロリド(１００ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えて反応を停止させた。回転乾燥により反応混合物から得られた残留物をＨＰＬＣによって分離・精製して目的生成物式Ｉ-２で表される化合物(１３０ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０５（Ｍ＋１）.
ステップ５：式Ｉ-２-１とＩ-２-２で表される化合物の調製
化合物１-２はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-２-１(ｔＲ＝３.５５ｍｉｎ)と化合物Ｉ-２-２(ｔＲ＝４.４９ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-２-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２３(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４３(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.２７(ｍ,３Ｈ),７.２１-７.１２(ｍ,１Ｈ),６.９５-６.８３(ｍ,１Ｈ),６.４８(ｓ,１Ｈ),６.３３(ｄ,Ｊ＝１６.４Ｈｚ,１Ｈ),５.８５(ｄｄ,Ｊ＝１.６,１０.４Ｈｚ,１Ｈ),４.４２-４.１４(ｍ,２Ｈ),４.１０-３.９０(ｍ,２Ｈ),３.７２-３.４５(ｍ,３Ｈ),２.７０-２.５６(ｍ,１Ｈ),２.０９(ｓ,３Ｈ),１.４０-１.３３(ｍ,３Ｈ),１.２２-１.１５(ｍ,３Ｈ),１.０３-０.９２(ｍ,３Ｈ).
式Ｉ-２-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２２(ｓ,１Ｈ),７.５１-７.４３(ｍ,３Ｈ),７.３７-７.２９(ｍ,３Ｈ),７.２７-７.２４(ｍ,１Ｈ),６.９５-６.８３(ｍ,１Ｈ),６.５０(ｓ,１Ｈ),６.３３(ｄ,Ｊ＝１６.４Ｈｚ,１Ｈ),５.８４(ｄｄ,Ｊ＝１.６,１０.４Ｈｚ,１Ｈ),４.４２(ｂｒｓ,２Ｈ),４.１３-４.０９(ｍ,２Ｈ),３.６５-３.５０(ｍ,３Ｈ),２.７２-２.５１(ｍ,１Ｈ),２.０９(ｓ,３Ｈ),１.３８-１.３５(ｍ,３Ｈ),１.２０-１.１５(ｍ,３Ｈ),１.０４-０.９０(ｍ,３Ｈ).
実施例３：化合物Ｉ-３-１とＩ-３-２の調製
Figure 2022518591000031
ステップ１：実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-３を合成した。
ステップ２：化合物Ｉ-３はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-３-１(ｔＲ＝３.２２ｍｉｎ)と化合物Ｉ-３-２(ｔＲ＝４.２５ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-３-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２３(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.２４(ｍ,７Ｈ),６.９０-６.８９(ｍ,１Ｈ),６.５１(ｍ,１Ｈ),６.３６-６.３０(ｍ,１Ｈ),５.８７-５.８４(ｍ,１Ｈ),４.４９-４.０８(ｍ,５Ｈ),３.５５-３.４８(ｍ,２Ｈ),２.５５-２.５２(ｍ,１Ｈ),２.１０(ｓ,３Ｈ),１.３７(ｓ,３Ｈ),１.１７(ｓ,３Ｈ),１.００(ｓ,３Ｈ).
式Ｉ-３-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２３(ｓ,１Ｈ),７.４７-７.２１(ｍ,７Ｈ),６.８５(ｍ,１Ｈ),６.５０-６.３３(ｍ,２Ｈ),５.８８-５.８５(ｍ,１Ｈ),４.４６-３.５４(ｍ,７Ｈ),２.５７-２.５６(ｍ,１Ｈ),２.０８(ｍ,３Ｈ),１.３７(ｓ,３Ｈ),１.１７(ｓ,３Ｈ),１.００(ｓ,３Ｈ).
実施例４：化合物Ｉ-４-１とＩ-４-２の調製
Figure 2022518591000032
ステップ１：実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-４を合成した。
ステップ２：化合物Ｉ-４はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-４-１(ｔＲ＝３.３１ｍｉｎ)と化合物Ｉ-４-２(ｔＲ＝４.３１ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-４-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６１９（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.２０(ｍ,１Ｈ),７.５１(ｍ,３Ｈ),７.４７-７.２５(ｍ,５Ｈ),６.５０(ｓ,１Ｈ),６.３２(ｍ,１Ｈ),５.８５(ｍ,１Ｈ),４.６０-４.４０(ｍ,５Ｈ),４.５２(ｍ,２Ｈ),２.５１-２.４０(ｍ,１Ｈ),２.０８(ｓ,３Ｈ),１.５３-１.４７(ｍ,８Ｈ),１.２６-１.２１(ｍ,３Ｈ),１.０３-０.９６(ｍ,３Ｈ).
式Ｉ-４-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６１９（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.１７-８.１５(ｍ,１Ｈ),７.５５-７.３１(ｍ,７Ｈ),６.９０(ｍ,１Ｈ),６.５４-６.５１(ｍ,１Ｈ),６.３６-６.３３(ｍ,１Ｈ),５.８５(ｍ,１Ｈ),４.９０(ｍ,３Ｈ),４.５９-４.４５(ｍ,３Ｈ),３.５５(ｍ,２Ｈ),２.７１(ｍ,１Ｈ),２.１３-２.１２(ｍ,３Ｈ),１.５２-１.５０(ｍ,７Ｈ),１.２２-１.２１(ｍ,３Ｈ),１.０５(ｍ,３Ｈ).
実施例５：化合物Ｉ-５-１とＩ-５-２の調製
Figure 2022518591000033
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-５を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-５はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-５-１(ｔＲ＝３.４３ｍｉｎ)と化合物Ｉ-５-２ (ｔＲ＝４.５１ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-５-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３１（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.１５(ｍ,１Ｈ),７.４５-７.２６(ｍ,７Ｈ),６.４４-６.２６(ｍ,３Ｈ),５.７６-５.７５(ｍ,１Ｈ),５.４８-５.４７(ｍ,１Ｈ),４.２０-４.１８(ｍ,２Ｈ),２.６３-２.５８(ｍ,１Ｈ),２.１８-２.１５(ｍ,１０Ｈ),１.１６-１.１４(ｍ,３Ｈ),１.０１-０.９９(ｍ,３Ｈ).
式Ｉ-５-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３１（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)８.１６(ｍ,１Ｈ),７.４２-７.２４(ｍ,７Ｈ),６.４３-６.２５(ｍ,３Ｈ),５.７５-５.７４(ｍ,１Ｈ),５.４９-５.４７(ｍ,１Ｈ),４.２２-４.２０(ｍ,２Ｈ),２.６４-２.５９(ｍ,１Ｈ),２.１８-２.１５(ｍ,１０Ｈ),１.１７-１.１５(ｍ,３Ｈ),１.０１-０.９８(ｍ,３Ｈ).
実施例６：化合物Ｉ-６-１とＩ-６-２の調製
Figure 2022518591000034
ステップ１：化合物６Ａと６Ｂの調製
化合物２ＡはＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物６Ａ(ｔＲ＝２.７５６ｍｉｎ)と化合物６Ｂ(ｔＲ＝４.２０３ｍｉｎ)を得た。
ステップ２：化合物６Ｃの調製
室温で化合物６Ａ(６８１ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５ｍＬ)に溶解し、次に、酢酸エチル溶液に塩酸(４Ｎ、５ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。溶液が清澄化から濁りに変化し、固体の析出があった。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を０℃まで冷却し、１時間静置、濾過し、固体をエチルエーラルで洗浄し、乾燥し、化合物６Ｃの塩酸塩(４５０ｍｇ、白色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):４９９（Ｍ＋１）.
ステップ３：化合物６Ｄの調製
前のステップで得られた化合物６Ｃの塩酸塩(４００ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、室温でトリエチルアミン(２０２ｍｇ,２ｍｍｏｌ)を順次に加え、ＨＡＴＵ(７６０ｍｇ,２ｍｍｏｌ)と２-フルオロアクリル酸(１００ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ)、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。２０ｍｌの水に反応溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し(３×１０ｍｌ)、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(２×１０ｍＬ)、水(２×１０ｍＬ)とブラインで順次に洗浄し(２×１０ｍＬ)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物６Ｄ(２８０ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５７１（Ｍ＋１）.
ステップ４：化合物Ｉ-６-１の調製
化合物６Ｄ(２００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)と水(０.５ｍｌ)に加え、Ｋ３ＰＯ４(２１２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)、５-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル-４-ホウ酸(１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応液をを再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルプレートに供し(ｐｒｅｐａｒ-ＴＬＣ)(展開溶媒系：石油エーテル/酢酸エチル＝１:２(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物Ｉ-６-１(２９ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.０１(ｄ,Ｊ＝４.４ＭＨｚ,,１Ｈ),７.４５-７.３９(ｍ,４Ｈ),７.３３-７.２９(ｍ,２Ｈ),７.１４-７.０９(ｍ,１Ｈ),６.６２(ｓ,１Ｈ),５.４８-５.２２(ｍ,２Ｈ),４.３２-３.４３(ｍ,７Ｈ),２.５５-２.５０(ｍ,１Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.０９(ｓ,３Ｈ),１.４２(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０１(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
ステップ５：化合物６Ｅの調製
室温で化合物６Ｂ(６８１ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５ｍＬ)に溶解し、次に、酢酸エチル溶液に塩酸(４Ｎ、５ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。溶液が清澄化から濁りに変化し、固体の析出があった。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を０℃まで冷却し、１時間静置、濾過し、固体をエチルエーラルで洗浄し、乾燥し、化合物６Ｅの塩酸塩(４４６ｍｇ、白色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):４９９（Ｍ＋１）.
ステップ６：化合物６Ｆの調製
前のステップで得られた化合物６Ｅの塩酸塩(４００ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、室温でトリエチルアミン(２０２ｍｇ,２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７６０ｍｇ,２ｍｍｏｌ)と２-フルオロアクリル酸(１００ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。２０ｍｌの水に反応溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し(３×１０ｍｌ)、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(２×１０ｍＬ)、水(２×１０ｍＬ)とブラインで順次に洗浄し(２×１０ｍＬ)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物６Ｆ(２７２ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５７１（Ｍ＋１）.
ステップ７：化合物Ｉ-６-２の調製
化合物６Ｆ(２００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)と水(０.５ｍｌ)に加え、Ｋ３ＰＯ４(２１２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)、５-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル-４-ホウ酸(１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応液をを再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルプレートに供し(ｐｒｅｐａｒ-ＴＬＣ)(展開溶媒系：石油エーテル/酢酸エチル＝１:２(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物Ｉ-６-２(２５ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.０３(ｓ,,１Ｈ),７.４７-７.２９(ｍ,６Ｈ),７.１２-７.１１(ｍ,１Ｈ),６.６１(ｓ,１Ｈ),５.４８-５.２１(ｍ,２Ｈ),４.３３-３.４３(ｍ,７Ｈ),２.５１-２.４６(ｍ,１Ｈ),２.１０(ｓ,３Ｈ),２.０９(ｓ,３Ｈ),１.４２(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),０.９８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
実施例７：化合物Ｉ-７-１とＩ-７-２の調製
Figure 2022518591000035
ステップ１：化合物７Ａの調製
室温で化合物６Ａ(６８１ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解し、次に、ＴＦＡ(２ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を回転乾燥し、得られた黄色の液体化合物をＤＣＭ(５ｍＬ)に再溶解し、次に、-１０℃まで冷却し、トリエチルアミン(３０３ｍｇ,３ｍｍｏｌ)とアクリル酸クロリド(１５０ｍｇ,１.５ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えて反応を停止させた。反応液混合物を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物７Ａ(２７２ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５５３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９２(ｓ,１Ｈ)、７.５７-７.５６(ｍ,２Ｈ),７.４４-７.４０(ｍ,１Ｈ),７.１１-７.０９(ｍ,１Ｈ),６.８８(ｓ,１Ｈ),６.６４-６.６０(ｍ,１Ｈ),６.４２-６.３７(ｍ,１Ｈ),５.８３-５.８０(ｍ,１Ｈ),４.２９-４.００(ｍ,４Ｈ),３.７５-３.５６(ｍ,３Ｈ),２.４３-２.３６(ｍ,１Ｈ),１.３２(ｄ,Ｊ＝６.０ＭＨｚ,３Ｈ),１.１８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０４(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
ステップ２：化合物Ｉ-７-１の調製
化合物７Ａ(１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)と水(０.５ｍｌ)に加え、Ｋ３ＰＯ４(１０６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-フルオロ-６-メトキシフェニルボロン酸(１０２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応液をを再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルプレートに供し(ｐｒｅｐａｒ-ＴＬＣ)(展開溶媒系：石油エーテル/酢酸エチル＝１:２(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物Ｉ-７-１(２１ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９８(ｓ,１Ｈ),７.５３-７.４８(ｍ,３Ｈ),７.３９-７.３３(ｍ,１Ｈ),７.１３-７.１１(ｍ,１Ｈ),６.７０-６.３８(ｍ,４Ｈ),５.８３-５.８０(ｍ,１Ｈ),４.４２-３.９２(ｍ,５Ｈ),３.７４(ｓ,３Ｈ),３.５６-３.３８(ｍ,２Ｈ),２.５１-２.４４(ｍ,１Ｈ),１.３６(ｄ,Ｊ＝６.０ＭＨｚ,３Ｈ),１.１７(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０４(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
ステップ３：化合物７Ｂの調製
室温で化合物６Ｂ(６８１ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解し、次に、ＴＦＡ(２ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を回転乾燥し、得られた黄色の液体化合物をＤＣＭ(５ｍＬ)に再溶解し、次に、-１０℃まで冷却し、トリエチルアミン(３０３ｍｇ,３ｍｍｏｌ)とアクリル酸クロリド(１５０ｍｇ,１.５ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えて反応を停止させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物７Ｂ(２５２ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５５３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９３(ｓ,１Ｈ)、７.５８-７.５７(ｍ,２Ｈ),７.４４-７.４１(ｍ,１Ｈ),７.１２-７.０９(ｍ,１Ｈ),６.８７(ｓ,１Ｈ),６.６５-６.６０(ｍ,１Ｈ),６.４３-６.３７(ｍ,１Ｈ),５.８４-５.８１(ｍ,１Ｈ),４.２９-４.００(ｍ,４Ｈ),３.７６-３.５７(ｍ,３Ｈ),２.４４-２.３６(ｍ,１Ｈ),１.３１(ｄ,Ｊ＝６.０ＭＨｚ,３Ｈ),１.１９(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０５(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
ステップ２：化合物Ｉ-７-２の調製
化合物７Ｂ(１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)と水(０.５ｍｌ)に加え、Ｋ３ＰＯ４(１０６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-フルオロ-６-メトキシフェニルボロン酸(１０２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応液をを再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルプレートに供し(ｐｒｅｐａｒ-ＴＬＣ)(展開溶媒系：石油エーテル/酢酸エチル＝１:２(Ｖ:Ｖ体積比))化合物Ｉ-７-２(２３ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９８(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４８(ｍ,２Ｈ),７.３９-７.３５(ｍ,２Ｈ),７.１３-７.１１(ｍ,１Ｈ),６.６９-６.６０(ｍ,２Ｈ),６.５４(ｓ,１Ｈ),６.４２-６.３８(ｍ,１Ｈ),５.８３-５.８０(ｍ,１Ｈ),４.３０-３.９９(ｍ,４Ｈ),３.６７(ｓ,３Ｈ),３.７４-３.３７(ｍ,３Ｈ),２.５３-２.４６(ｍ,１Ｈ),１.３７(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１９(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.００(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
実施例８：化合物Ｉ-８-１とＩ-８-２の調製
Figure 2022518591000036
化合物Ｉ-８-１の調製：
化合物６Ａ(ｔＲ-２.７４５ｍｉｎ)と２-クロロ-６-フルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を原料として、化合物Ｉ-７-１の調製を参考して化合物Ｉ-８-１を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９６(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４７(ｍ,２Ｈ),７.３７-７.３２(ｍ,１Ｈ),７.１２-７.０９(ｍ,１Ｈ),６.８０-６.６０(ｍ,３Ｈ),６.５１-６.３８(ｍ,２Ｈ),５.８３-５.７９(ｍ,１Ｈ),４.３９-３.９９(ｍ,４Ｈ),３.７７(ｓ,３Ｈ),３.６４-３.３５(ｍ,３Ｈ),２.５０-２.４３(ｍ,１Ｈ),１.３６(ｄ,Ｊ＝６.０ＭＨｚ,３Ｈ),１.１７(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０２(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
化合物Ｉ-８-２の調製：
化合物６Ｂ(ｔＲ-４.２０３ｍｉｎ)と２-クロロ-６-フルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を原料として、化合物Ｉ-７-２の調製を参考して化合物Ｉ-８-２を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６３３（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９７(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４８(ｍ,２Ｈ),７.３８-７.３４(ｍ,１Ｈ),７.１２-７.１０(ｍ,１Ｈ),６.８０-６.６３(ｍ,３Ｈ),６.５２-６.３８(ｍ,２Ｈ),５.８３-５.８０(ｍ,１Ｈ),４.４２-３.７５(ｍ,５Ｈ),３.６４(ｓ,３Ｈ),３.５６-３.３６(ｍ,２Ｈ),２.５２-２.４７(ｍ,１Ｈ),１.３６(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１９(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０１(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
化合物６Ｂ(ｔＲ＝４.２０３ｍｉｎ)と市販のホウ酸又はホウ酸エステルを原料として、参考化合物Ｉ-７-２の調製を参考して表１中の実施例化合物Ｉ-９-Ｉ-７７を得た。
Figure 2022518591000037
Figure 2022518591000038
Figure 2022518591000039
Figure 2022518591000040
Figure 2022518591000041
Figure 2022518591000042
Figure 2022518591000043
Figure 2022518591000044
Figure 2022518591000045
Figure 2022518591000046
Figure 2022518591000047
Figure 2022518591000048
Figure 2022518591000049
Figure 2022518591000050
Figure 2022518591000051
Figure 2022518591000052
Figure 2022518591000053
Figure 2022518591000054
化合物Ｉ-７８の調製
Figure 2022518591000055
ステップ１：化合物７８Ａの調製
室温で化合物６Ｂ(６８１ｍｇ,１.１４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解し、次に、ＴＦＡ(２ｍｌ)を加え、室温で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣで反応を監視し、反応が終わった後、反応液を回転乾燥し、得られた黄色の液体化合物をＤＣＭ(５ｍＬ)に再溶解し、次に、-１０℃まで冷却し、トリエチルアミン(３０３ｍｇ,３ｍｍｏｌ)とアクリル酸クロリド(１５０ｍｇ,１.５ｍｍｏｌ)を順次に加え、次に、自然に室温まで上昇し、１時間反応後、ＴＬＣにより反応が完了したと確認した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えて反応を停止させた。反応液混合物を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン/メタノール＝１００/１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物７８Ａ(２５２ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):５５３（Ｍ＋１）.
ステップ２：化合物７８Ｂの調製
化合物７８Ａ(１.０ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０ｍｌ)に加え、ＫＯＡｃ(３６４ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)、ビス（ピナコラート）ジボロン(７０５ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(１５９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を順次に加えた。得られた反応液を再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物７８Ｂ(７５０ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６０１（Ｍ＋１）.
ステップ３：化合物Ｉ-７８の調製
化合物７８Ｂ(１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)と水(０.５ｍｌ)に加え、Ｋ３ＰＯ４(１０６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、２-ブロモ-４-クロロ-６-フルオロアニリン(１１１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素で３回交換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２のジクロロメタン錯体(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応液をを再び窒素で３回交換した後、１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと確認したら、反応液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルプレートに供し(ｐｒｅｐａｒ-ＴＬＣ)(展開溶媒系：石油エーテル/酢酸エチル＝１:２(Ｖ:Ｖ体積比))、化合物Ｉ-７８(２６ｍｇ、薄黄色の固体)を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６１８（Ｍ＋１）.
化合物６Ｂ(ｔＲ＝４.２０３ｍｉｎ)と市販の置換されたアニリン臭化物を原料として、化合物Ｉ-７８の調製を参考して表２中の実施例化合物Ｉ-７９-Ｉ-８２を得た。
Figure 2022518591000056
Figure 2022518591000057
化合物Ｉ-８３-１とＩ-８３-２の調製
Figure 2022518591000058
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-８３を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-８３はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ: メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-８３-１(ｔＲ＝２.７２ｍｉｎ)と化合物Ｉ-８３-２(ｔＲ＝３.８５ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-８３-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２０（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.５１(ｄ,Ｊ＝４.８ＭＨｚ,,１Ｈ),８.０７(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４１(ｍ,２Ｈ),７.３０-７.２８(ｍ,１Ｈ),７.１１-７.１０(ｍ,１Ｈ),６.６８-６.６０(ｍ,１Ｈ),６.４９(ｓ,１Ｈ),６.４５-６.４０(ｍ,１Ｈ),５.８４-５.８２(ｍ,１Ｈ),４.４７-３.４５(ｍ,７Ｈ),２.６２-２.５３(ｍ,１Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.０９(ｓ,３Ｈ),１.４８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.１８(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ),１.０１(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,３Ｈ).
式Ｉ-８３-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２０（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,,ＣＤＣｌ３)８.５９-８.５７(ｍ,１Ｈ),８.０８-８.０６(ｍ,１Ｈ),７.５２-７.３０(ｍ,４Ｈ),６.６７-６.６２(ｍ,２Ｈ),６.４５-６.４０(ｍ,１Ｈ),５.８５-５.８２(ｍ,１Ｈ),４.６５-３.４６(ｍ,７Ｈ),２.８２-２.７５(ｍ,１Ｈ),２.２４-１.９７(ｍ,６Ｈ),１.４４-１.４３(ｍ,３Ｈ),１.２６-１.２１(ｍ,３Ｈ),１.１６(ｍ,３Ｈ).
化合物Ｉ-８４-１とＩ-８４-２の調製
Figure 2022518591000059
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-８４を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-８４はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-８４-１(ｔＲ＝３.３２ｍｉｎ)と化合物Ｉ-８４-２(ｔＲ＝４.１６ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-８４-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６４８.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.５９(ｄ,Ｊ＝４.８ＭＨｚ,１Ｈ),８.０１(ｄ,Ｊ＝４.８ＭＨｚ,１Ｈ),７.３９(ｔ,Ｊ＝８.４ＭＨｚ,１Ｈ),７.１８-７.１７(ｍ,１Ｈ),６.７０-６.６６(ｍ,２Ｈ),６.４３-６.３９(ｍ,２Ｈ),５.８２(ｄ,Ｊ＝８.４ＭＨｚ,１Ｈ),４.３７-４.３２(ｍ,１Ｈ),４.０４(ｍ,２Ｈ),３.６９(ｓ,３Ｈ),３.６８-３.５７(ｍ,２Ｈ),２.７４-２.６９(ｍ,１Ｈ),１.９６(ｓ,３Ｈ),１.３９(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.２６-１.２５(ｍ,１Ｈ),１.２３(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１０(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ).
式Ｉ-８４-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６４８.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.６０(ｄ,Ｊ＝４.８ＭＨｚ,１Ｈ),８.００(ｂｒｓ,１Ｈ),７.３９(ｔ,Ｊ＝８.４ＭＨｚ,１Ｈ),７.１５-７.１４(ｍ,１Ｈ),６.７０-６.６６(ｍ,２Ｈ),６.４４-６.３９(ｍ,２Ｈ),５.８４-５.８１(ｍ,１Ｈ),４.３７-４.０４(ｍ,４Ｈ),３.６９(ｓ,３Ｈ),３.４５-３.４２(ｍ,２Ｈ),２.７２-２.６８(ｍ,１Ｈ),１.９７(ｓ,３Ｈ),１.３９(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.２６-１.２５(ｍ,１Ｈ),１.２２(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ),１.１０(ｄ,Ｊ＝６.４ＭＨｚ,３Ｈ).
化合物Ｉ-８５-１とＩ-８５-２の調製
Figure 2022518591000060
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-８５を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-８５はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-８５-１(ｔＲ＝３.４５ｍｉｎ)と化合物Ｉ-８５-２(ｔＲ＝４.６７ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-８５-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.００(ｓ,１Ｈ),７.６１-７.６０(ｍ,１Ｈ),７.５０-７.４８(ｍ,２Ｈ),７.３９-７.３６(ｍ,２Ｈ),６.７０-６.６８(ｍ,２Ｈ),６.５１-６.５０(ｍ,１Ｈ),５.８３-５.８１(ｍ,１Ｈ),４.３１-４.３０(ｍ,２Ｈ),３.７６-３.６９(ｍ,３Ｈ),３.６４(ｓ,３Ｈ),３.４０(ｍ,１Ｈ),１.３７-１.３５(ｍ,４Ｈ).
式Ｉ-８５-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６２５（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７.９９(ｓ,１Ｈ),７.６５-７.６３(ｍ,１Ｈ),７.４８-７.３５(ｍ,４Ｈ),６.７０-６.６８(ｍ,２Ｈ),６.５１(ｓ,１Ｈ),６.４２-６.３８(ｍ,１Ｈ),５.８３-５.８０(ｍ,１Ｈ),４.３０-３.９８(ｍ,４Ｈ),３.７４-３.７０(ｍ,４Ｈ),３.５９(ｍ,１Ｈ),３.４２-３.４０(ｍ,１Ｈ),１.３７-１.３６(ｄ,Ｊ＝６.０ＭＨｚ,３Ｈ).
化合物Ｉ-８６-１とＩ-８６-２の調製
Figure 2022518591000061
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-８６を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-８６はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-８６-１(ｔＲ＝２.７２ｍｉｎ)と化合物Ｉ-８６-２(ｔＲ＝３.６５ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-８６-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６４９.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.９０(ｓ,１Ｈ),７.６８-７.６６(ｍ,１Ｈ),７.４１(ｔ,Ｊ＝８.８ＭＨｚ,１Ｈ),７.００(ｍ,１Ｈ),６.７３-６.６２(ｍ,２Ｈ),６.４４-６.４０(ｍ,１Ｈ),５.８５-５.８２(ｍ,１Ｈ),４.３９-３.８６(ｍ,４Ｈ),３.７６-３.７２(ｍ,４Ｈ),３.５３-３.４６(ｍ,２Ｈ),３.０８-３.０１(ｍ,２Ｈ),１.４４-１.４２(ｍ,３Ｈ),１.２２-１.２０(ｍ,１２Ｈ).
式Ｉ-８６-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６４９.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.９１(ｓ,１Ｈ),７.５５(ｍ,１Ｈ),７.４２(ｔ,Ｊ＝８.８ＭＨｚ,１Ｈ),７.１８-７.１６(ｍ,１Ｈ),６.７３-６.５８(ｍ,２Ｈ),６.４４-６.３９(ｍ,１Ｈ),５.８４-５.８２(ｍ,１Ｈ),４.６８-３.９５(ｍ,４Ｈ),３.７３-３.７０(ｍ,３Ｈ),３.５２-３.４９(ｍ,２Ｈ),３.０９-３.０７(ｍ,３Ｈ),１.４３-１.４１(ｍ,３Ｈ),１.２４-１.２３(ｍ,１２Ｈ).
化合物Ｉ-８７-１とＩ-８７-２の調製
Figure 2022518591000062
ステップ１：
実施例２において化合物Ｉ-２の調製方法を参考してＩ-８７を合成した。
ステップ２：
化合物Ｉ-８７はＳＦＣによってキラル分解された(カラム番号：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ,２５０ｍｍ*３０ｍｍ、５ｕｍ。流動相Ａ：ｎ-ヘキサン/ジクロロメタン(７５/２５、１０ｍＭのメチルアミンアルコールを含む)。流動相Ｂ:メタノール、検出波長２５４ｎｍで、化合物Ｉ-８７-１(ｔＲ＝３.３４ｍｉｎ)と化合物Ｉ-８７-２(ｔＲ＝４.０９ｍｉｎ)を得た。
式Ｉ-８７-１化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６７７.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)ＨＮＭＲ:(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.９０(ｓ,１Ｈ),７.６８-７.６６(ｍ,１Ｈ),７.４１(ｔ,Ｊ＝８.８ＭＨｚ,１Ｈ),７.００(ｍ,１Ｈ),６.７３-６.６２(ｍ,２Ｈ),６.４４-６.４０(ｍ,１Ｈ),５.８５-５.８２(ｍ,１Ｈ),４.３９-３.８６(ｍ,４Ｈ),３.７６-３.７２(ｍ,４Ｈ),３.５３-３.４６(ｍ,２Ｈ),３.０８-３.０１(ｍ,２Ｈ),１.４４-１.４２(ｍ,３Ｈ),１.２２-１.２０(ｍ,１２Ｈ).
式Ｉ-８７-２化合物：
ＭＳ ｍ/ｚ(ＥＳＩ):６７７.２（Ｍ＋１）.
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)ＨＮＭＲ:(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８.８８(ｓ,１Ｈ),７.６３-７.５７(ｍ,１Ｈ),７.４８-７.４３(ｍ,２Ｈ),７.３３-７.２８(ｍ,１Ｈ),７.２４-７.２２(ｍ,１Ｈ),６.６４-６.５９(ｍ,１Ｈ),６.４５-６.４０(ｍ,１Ｈ),５.８５-５.８１(ｍ,１Ｈ),４.５８-３.４５(ｍ,７Ｈ),３.１２-３.０６(ｍ,２Ｈ),２.２０(ｓ,３Ｈ),１.４６-１.４５(ｍ,３Ｈ),１.２４(ｄ,Ｊ＝６.８ＭＨｚ,１２Ｈ).
効果実施例１：薬物効果の検出実験１(ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異含有ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ-Ｈ３５８に対する本発明の化合物の活性の測定)
以下の方法を使用して腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の影響を測定した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃサブタイプには、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異の非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ-Ｈ３５８を用いて癌細胞の抑制に対する化合物の活性を測定した。ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕペニシリン、１００μｇ/ ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。癌細胞の活性は、Ｃｅｌｌ
Figure 2022518591000063
キット(Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ ＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ ｋｉｔ、使用方法は製造元の指示を参照する)を使用してＡＴＰの含有量を測定することで細胞増殖阻害を評価した。
実験方法はキットの説明書の手順に従って操作し、以下のように簡単に説明した。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製し、次に、対応する細胞の培地で階段希釈して試験サンプルを調製した。化合物の最終濃度は３０ｕＭ〜０.０１ｎＭの範囲であった。対数増殖期の腫瘍細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩馴化して、試験化合物サンプルを添加し、細胞を７２時間培養した。インキュベーション後、各ウェルに適切な量のＣｅｌｌ
Figure 2022518591000064
試薬を加え、３７℃で１〜４時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで４５０ｎＭでのサンプルの各ウェルの吸光度値を読み取った。対照群（０.３％ＤＭＳＯ）の吸光度値と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を計算した。その後、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ５ソフトウェアで、化合物濃度の対数阻害率を非線形回帰分析に使用して、化合物の阻害効果を示すＩＣ５０値を取得した。ここで、ＡはＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることを表し、ＢはＩＣ５０が１００ｎＭから１０００ｎＭの間であることを表し、ＣはＩＣ５０が１０００ｎＭより大きいことを表す。具体的な実験結果を表３に示した。
表３：ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ-Ｈ３５８の阻害に関する本発明式Ｉで表される化合物のＩＣ５０データ
Figure 2022518591000065
Figure 2022518591000066
Figure 2022518591000067
結論：表３から、本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃが高度に発現されるヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ-Ｈ３５８に対して非常に良好な阻害効果を有することが分かった。本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を調製するための薬剤として使用することができる。
効果実施例２：薬物効果の検出実験２(ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄの高発現を伴うヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓの高発現を伴うヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９に対する本発明の化合物の活性の測定)
以下の方法を使用して腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の影響を測定した。
ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄサブタイプには、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６を用いて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓサブタイプには、ヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９を用いて、癌細胞に対する化合物の阻害活性を測定した。ＨＣＴ１１６又はＡ５４９細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕペニシリン、１００μｇ/ ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。癌細胞の活性は、Ｃｅｌｌ
Figure 2022518591000068
キット(Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ ＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ ｋｉｔ、使用方法は製造元の指示を参照する)を使用してＡＴＰの含有量を測定することで細胞増殖阻害を評価した。
実験方法はキットの説明書の手順に従って操作し、以下のように簡単に説明した。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製し、次に、対応する細胞の培地で階段希釈して試験サンプルを調製した。化合物の最終濃度は３０ｕＭ〜０.０１ｎＭの範囲であった。対数増殖期の腫瘍細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩馴化して、試験化合物サンプルを添加した後、細胞を７２時間培養した。インキュベーション後、各ウェルに適切な量のＣｅｌｌ
Figure 2022518591000069
試薬を加え、３７℃で１〜４時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで４５０ｎＭでのサンプルの各ウェルの吸光度値を読み取った。対照群（０.３％ＤＭＳＯ）の吸光度値と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を計算した。その後、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ５ソフトウェアで、化合物濃度の対数阻害率を非線形回帰分析に使用して、化合物の阻害効果を示すＩＣ５０値を取得した。実験の結果を表４に示した。
表４：ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６とヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９の阻害に関する本発明の一部の化合物のＩＣ５０データ
Figure 2022518591000070
結論：本発明の化合物は、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６とヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９などの非Ｇ１２Ｃ突然変異細胞に対して、阻害効果を有さず、これは、本発明の化合物が非常に高い選択性を有することを示している。
効果実施例３：薬物代謝実験
(１)上記の実施形態で調製された本発明の化合物Ｉ-２-２を使用して、経口では、０.３ｍｇ/ｍＬ透明な溶液(２％ＤＭＳＯ+３０％ＰＥＧ ３００+２％Ｔｗｅｅｎ ８０+６６％Ｈ２Ｏ)に調製され、点滴では０.２ｍｇ/ｍＬ透明な溶液(２％ＤＭＳＯ+３０％ＰＥＧ ３００+２％Ｔｗｅｅｎ ８０+６６％Ｈ２Ｏ)に調製された。
(２)ＣＤ-１マウス（オス）を使用する。各グループに３匹、体重２７-２８ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ., Ｌｔｄ.から提供された。試験マウスには、実験の２〜４日前に環境適応期間を与え、投与前に８〜１２時間絶食させ、投与後２時間水を与え、４時間後に餌を与えた。
(３)マウスを絶食させたが自由に水を飲ませる状態で１２時間経過後、時間０でブランク血漿を摂取した。
(４)ステップ１)でのマウスを取り、経口では検体化合物３ｍｇ/ｋｇを投与して、静脉(ＩＶ)投与では検体化合物１ｍｇ/ｋｇを静脉(ＩＶ)投与した。
(５)経口投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１０時間、２４時間後、眼底静脈叢から継続的に採血し、ヘパリンを入れたＥＰチューブに入れ、８０００ ｒｐｍ / ｍｉｎで５分間遠心分離し、上部血漿を採取し、-２０℃で凍結し、ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ分析に供した
(６) (５)で得られた血中薬物濃度-時間データに従って、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して薬物動態パラメーターを計算した。具体的な結果を表５に示した。
表５：本発明実施例化合物の薬物動態学の結果
Figure 2022518591000071
結論：マウスの薬物動態評価実験において、本発明の化合物は、より高い曝露およびより低い用量での非常に理想的な経口バイオアベイラビリティを示した。
効果実施例４：ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態学試験
実験目的：ヒト膵臓癌ＭＩＡＰａＣａ-２細胞株を皮下に異種移植した雌ＢＡＬＢ / ｃヌードマウス動物モデルにおける、検体薬の抗腫瘍効果を評価した。
実験操作：ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６-８週齢、体重約１７.６〜２１.１グラム。各マウスの右側にＭＩＡＰａＣａ-２細胞を５×１０６cell/個体皮下接種した(マトリゲル加入、体積比は１:１)。平均腫瘍体積が約１００ｃｍ３に達したときに投与を開始した。試験化合物を毎日経口投与し、各群に６匹で、胃内注射により投与し、合計１６日または２３日間毎日投与した。投与量を表５に示した。腫瘍の体積は週に３回測定され、体積は立方ミリメートルで測定され、次の式で計算された。
腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１/２×（ａ×ｂ２）
（ここで、ａは長径を表し、ｂは短径を表す）。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価した。計算式は次のとおりである：ＴＧＩ％＝(１-Ｔ/Ｃ)×１００％。(ＴとＣは、それぞれ特定の時点での治療群と対照群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）である。)、動物の体重変化と死亡に応じて安全性評価を実施した。
実験結果を表６と表７に示した。
表６
Figure 2022518591000072
実験の結論：本発明の化合物は、ヒト膵臓癌ＭＩＡ-ＰａＣａ２細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好なインビボ有効性が示された。投与開始から２３日後、本発明の化合物は、溶媒対照群と比較して有意な抗腫瘍効果を有し、明らかな用量反応関係があることであった。
表７
Figure 2022518591000073
実験の結論：投与期間中、本発明の化合物治療群は動物の死亡がなく、体重の減少がなく、明らかな薬物毒性が示されず、治療期間中の耐性が良好であった。
本明細書の説明において、「１つの実施例」、「いくつの実施例」、「例示」、「具体的な例示」又は「いくつの例示」などのという用語は、実施形態または実施例と組み合わせて説明される特定の特徴、構造、材料または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態または実施例に含まれることを意味する。本明細書では、上記の用語の概略図は、必ずしも同じ実施形態または例を指すとは限らない。上記は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではなく、本発明の精神および原則の範囲内で行われた修正、同等の交換、改善などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。

Claims (12)

  1. 式Ｉに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグである；
    Figure 2022518591000074
     ここで、
    前記Ｒ１は、独立して、複数のＲ６で置換されてもよいアリール基又は複数のＲ６で置換されてもよいヘテロアリール基から選択される；複数のＲ６で置換された場合、Ｒ６は同じであっても異なっていてもよい；
    前記Ｒ２は、独立して、複数のＲ７で置換されてもよいアリール基又は複数のＲ７で置換されてもよいヘテロアリール基から選択される；複数のＲ７で置換される場合、Ｒ７は同じであっても異なっていてもよい；
    前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ３アルキル基、Ｃ１-Ｃ３ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択される；前記Ｃ１-Ｃ３アルキル基、Ｃ１-Ｃ３ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ７で置換されてもよい；複数のＲ７で置換される場合、Ｒ７は同じであっても異なっていてもよい；
    前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン基、０～３個のＲ７で置換されてもよいＣ１-Ｃ８アルキル基、又は０～３個のＲ７で置換されてもよいＣ１-Ｃ８ヘテロアルキル基から選択される；
    前記
    Figure 2022518591000075
    は、０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ４-Ｃ８モノヘテロシクロアルキル基、０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ６-Ｃ１２橋かけヘテロシクロアルキル基、又は０～３個のＲ８で置換されてもよいＣ６-Ｃ１２スピロヘテロシクロアルキル基から選択される；
    前記Ｒ６は、ハロゲン基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基から選択される；ここで、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、複数の下記の基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、イソプロピル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)２で置換されてもよい；
    前記Ｒ７は、ハロゲン基、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択される；ここで、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１-Ｃ３ハロアルコキシル基、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、複数の下記の基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、イソプロピル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)２で置換されてもよい；
    前記Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン基、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１-Ｃ３アルキル基又はシアノ基で置換されたＣ１-Ｃ３アルキル基から選択される。
  2. 前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキチル基、ピロリル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、又はインダゾリル基から選択される；
    前記Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される；
    前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、メチル基、又は-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択される；
    前記Ｒ６は、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチルメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択される；
    前記Ｒ７は、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ基、カルボキサミド基、シアノ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチルメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される；
    前記Ｒ８は、水素、メチル基、-ＣＨ２ＯＨ又は-ＣＨ２ＣＮから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
  3. 前記Ｃ１-Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、モノヘテロシクロアルキル基、Ｃ６-Ｃ１２橋かけヘテロシクロアルキル基、Ｃ６-Ｃ１２スピロヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子又はヘテロ原子団は、それぞれ独立して、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＮ、-ＮＨ-、＝Ｏ、-Ｏ-Ｎ＝、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ-、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ-、又は-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ-から選択される；前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２又は３から選択されることを特徴とする、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
  4. 前記
    Figure 2022518591000076
    は
    Figure 2022518591000077
    Figure 2022518591000078
     から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
  5. 式Ｉに示される化合物は、
    Figure 2022518591000079
     から選択される；ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１又は２で定義された通りであり、ｎは０、１、２、３又は４であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
  6. 式Ｉに示される化合物は、
    Figure 2022518591000080
    Figure 2022518591000081
    Figure 2022518591000082
    Figure 2022518591000083
     (II-7) 、 (II-8) ,

    Figure 2022518591000084
    Figure 2022518591000085
     から選択される；
    ここで、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、シクロプロピル基、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２又はＯＣＨ３から選択される；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ又はＣＨ３から選択される；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、シクロプロピル基又は-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択される；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はＣＨＦ２から選択される；
    Ｒ８は、Ｈ又はメチル基から選択される；
    ｎは０、１、２、３又は４である；
    ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
  7. 下記の式で表れる化合物からなる群から選ばれる、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
    Figure 2022518591000086
    Figure 2022518591000087
    Figure 2022518591000088
    Figure 2022518591000089
    Figure 2022518591000090
    Figure 2022518591000091
    Figure 2022518591000092
    Figure 2022518591000093
    Figure 2022518591000094
    Figure 2022518591000095
    Figure 2022518591000096
    Figure 2022518591000097
    Figure 2022518591000098
    Figure 2022518591000099
    Figure 2022518591000100
    Figure 2022518591000101
    Figure 2022518591000102
    Figure 2022518591000103
    Figure 2022518591000104
    Figure 2022518591000105
    Figure 2022518591000106
    Figure 2022518591000107
    Figure 2022518591000108
    Figure 2022518591000109
  8. 下記の式で表れている、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ。
    Figure 2022518591000110
  9. 有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグ、及び少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物。
  10. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって引き起こされる疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグの使用、或いは請求項９に記載の医薬品組成物。
  11. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグの使用、或いは請求項９に記載の医薬品組成物。
  12. 癌を治療および／または予防するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその水和物、又はその溶媒和物、又はその代謝物、又はそのプロドラッグの使用、或いは請求項９に記載の医薬品組成物。


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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP7451419B2 (ja) 2018-10-26 2024-03-18 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
EP3887373A1 (en) * 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
TWI761961B (zh) * 2019-09-20 2022-04-21 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN113061132B (zh) * 2020-01-01 2023-11-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
CN114671866A (zh) * 2020-12-25 2022-06-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021249563A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
JP2023539188A (ja) * 2020-08-21 2023-09-13 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 四環系誘導体、その製造方法及びその医薬用途
CN116390915A (zh) * 2020-11-24 2023-07-04 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
EP4395769A1 (en) 2021-09-01 2024-07-10 Novartis AG Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG181965A1 (en) * 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
CN106488910B (zh) * 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
JO3556B1 (ar) * 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
KR20180005178A (ko) * 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2020404319A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-18 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. KRAS mutant protein inhibitors

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