CN116390915A - 一种芳香化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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CN116390915A CN202180066528.7A CN202180066528A CN116390915A CN 116390915 A CN116390915 A CN 116390915A CN 202180066528 A CN202180066528 A CN 202180066528A CN 116390915 A CN116390915 A CN 116390915A
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吕志坚
杨帅
方琪
黄焘
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Abstract

提供一种如式A所示的芳香化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用。所述芳香化合物对KRAS，尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。

Description

一种芳香化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2020/11/24的中国专利申请2020113346910的优先权；要求申请日为2021/11/16的中国专利申请2021113580344的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种芳香化合物、其制备方法及应用。
背景技术
KRAS属于RAS基因家族主要成员之一，在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，其中KRAS G12C是最常见的KRAS突变类型，而HRAS与NRAS则较为少见。在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在肺腺癌中的突变率超过30％，大肠癌的突变率超过40％，胰腺癌的突变率超过90％。KRAS基因突变被称为“最难对付的突变”，经过多年的努力，国外已有KRAS抑制剂进入临床一期实验。本发明着重在全新的KRAS抑制剂和KRAS降解剂的发明。希望由此给肿瘤患者提供一种新的治疗手段，解决通常的耐药性问题，增加药物的有效使用周期。
发明内容
本发明提供了一种芳香化合物、其制备方法及应用。本发明的芳香化合物对KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。
本发明提供了一种如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000001
其中，
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000002
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000003
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000004
Figure PCTCN2021132725-APPB-000005
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000006
Figure PCTCN2021132725-APPB-000007
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂 原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000008
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000009
Figure PCTCN2021132725-APPB-000010
环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为卤素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
在本发明的某一方案中，所述的如式A所示化合物为如式I或式I’所示的化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000011
其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；R 1、R 2、R 3、R 4和Z的定义如上所示。
在本发明某一方案中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称在某一方案中)：当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000012
为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000013
R 1为C 1-C 6烷基；例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000014
Figure PCTCN2021132725-APPB-000015
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数可为1、2或3个。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基可为C 2-C 4烯基，优选
Figure PCTCN2021132725-APPB-000016
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数可独立地为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基可为C 2- C 4烯基，优选乙烯基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-5为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 5-2a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1、2或个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000017
)，或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，优选吲唑基，例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000018
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2-2为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-1a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1、2或个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000019
)。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷基可为环丙烷、环丁 烷、环戊烷或环己烷，优选环己烷(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000020
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000021
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环，优选四氢呋喃(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000022
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000023
)、哌啶(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000024
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000025
)或哌嗪(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000026
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000027
)。
在某一方案中：当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000028
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000029
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环，优选吡啶环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000030
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000031
)或吡嗪环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000032
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000033
)。
在某一方案中：当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000034
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000035
)。
在某一方案中：环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000036
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000037
)。
在某一方案中：环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环优选“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，更优选噻唑环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000038
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000039
)。
在某一方案中：当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 4为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000040
Figure PCTCN2021132725-APPB-000041
在某一方案中：R 1可为氢或甲基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000042
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000043
Figure PCTCN2021132725-APPB-000044
Figure PCTCN2021132725-APPB-000045
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000046
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000047
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000048
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000049
Figure PCTCN2021132725-APPB-000050
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a独立地可为-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe。
在某一方案中：R 2-1可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000051
在某一方案中：R 2可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000052
Figure PCTCN2021132725-APPB-000053
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000054
Figure PCTCN2021132725-APPB-000055
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000056
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为OH、Me、Et、CN、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000057
Figure PCTCN2021132725-APPB-000058
Figure PCTCN2021132725-APPB-000059
在某一方案中：R 3可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000060
Figure PCTCN2021132725-APPB-000061
在某一方案中：所述的E3连接酶可为von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC- box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型为S构型。
在某一方案中：R 4为F。
在某一方案中：R 3为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000062
Figure PCTCN2021132725-APPB-000063
在某一方案中：Z可为NR 5。
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000064
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000065
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000066
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可为C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4独立地可为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可为氢。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素或氨基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基或卤素。
在某一方案中：R 2-1a可为卤素。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为甲基或异丙基。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000067
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接。
在某一方案中：n1可为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1可为0、1、2或3。
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000068
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢或
Figure PCTCN2021132725-APPB-000069
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的个数可为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000070
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000071
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000072
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132725-APPB-000073
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000074
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000075
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素或氨基；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基；
R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000076
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为甲基或异丙基；
R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000077
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-2为C 1-C 6烷基。
本发明中，所述的如式I所示化合物可为如下任一结构，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000078
本发明中，所述的如式I’所示化合物可为如下任一结构，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000079
本发明提供了一种上述的如式A所示化合物的制备方法，其为方法一、方法二、方法三或方法四，
方法一包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式II-1A所示化合物和如式II-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000080
例如，式A为式I时，方法一包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式II-1所示化合物和如式II-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000081
方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式III-1A所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000082
例如，式A为式I时，方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式III-1所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000083
方法一或方法二中，Z为NR 5，R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000084
方法三包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式IV-1A所示化合物和IV-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000085
例如，式A为式I时，方法三包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式IV-1所示化合物和IV-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000086
方法三中，Z为NR 5，R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000087
方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式V-1A所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000088
例如，式A为式I时，方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式V-1所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000089
方法四中，Z为O或NR 5，R 5为C 1-C 6烷基；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定义同上所述。
在某一方案中，方法一、方法二、方法三或方法四中，所述的反应的条件和操作与本 领域该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
某一方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
所述药物组合物中，所述药用辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，药物组合物可以本领域常规的剂型形式存在，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的化合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明提供了一种上述如式A所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备KRAS抑制剂的应用，所述的KRAS抑制剂优选KRAS G12C抑制剂。所述的KRAS抑制剂在体外使用。某一方案中，本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备KRAS抑制剂的应用，所述的KRAS抑制剂优选KRAS G12C抑制剂。所述的KRAS抑制剂在体外使用。本发明提供了一种上述如式A所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物中的应用。所述的KRAS优选KRAS G12C。某一方案中，本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物中的应用。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为以KRAS突变为特征的癌症，例如胰腺癌、大肠癌或肺腺癌。
本发明提供了一种上述如式A所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为用于预防和/或治疗癌症的药物。某一方案中，本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症，例如胰腺癌、大肠癌或肺腺癌。
本发明提供了一种如式A所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000090
其中，
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000091
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000092
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000093
Figure PCTCN2021132725-APPB-000094
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000095
Figure PCTCN2021132725-APPB-000096
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂 原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000097
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000098
Figure PCTCN2021132725-APPB-000099
环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为卤素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
在本发明的某一方案中，所述的如式A所示化合物为如式I或式I’所示的化合物，
Figure PCTCN2021132725-APPB-000100
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、Z和*的定义如上所示。
在本发明某一方案中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称在某一方案中)：当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数可为1、2或3个。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基可为C 2-C 4烯基，优选
Figure PCTCN2021132725-APPB-000101
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数可独立地为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基可为C 2-C 4烯基，优选乙烯基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-5为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数可 为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 5-2a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1、2或个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000102
)，或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，优选吲唑基，例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000103
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数可为1、 2、3或4个。
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2-2为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-1a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可 为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1、2或个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000104
)。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷烃可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环己烷(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000105
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000106
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环，优选四氢呋喃(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000107
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000108
)、哌啶(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000109
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000110
)或哌嗪(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000111
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000112
)。
在某一方案中：当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000113
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000114
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环，优选吡啶环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000115
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000116
)或吡嗪环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000117
例如为例如
Figure PCTCN2021132725-APPB-000118
)。
在某一方案中：当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000119
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000120
)。
在某一方案中：环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000121
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000122
)。
在某一方案中：环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环优选“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，更优选噻唑环(
Figure PCTCN2021132725-APPB-000123
例如为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000124
)。
在某一方案中：当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基 可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 4为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000125
Figure PCTCN2021132725-APPB-000126
在某一方案中：R 1可为氢或甲基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000127
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000128
Figure PCTCN2021132725-APPB-000129
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000130
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000131
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000132
可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000133
Figure PCTCN2021132725-APPB-000134
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a独立地可为-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe。
在某一方案中：R 2-1可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000135
在某一方案中：R 2可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000136
Figure PCTCN2021132725-APPB-000137
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000138
Figure PCTCN2021132725-APPB-000139
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000140
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为OH、Me、Et、CN、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000141
Figure PCTCN2021132725-APPB-000142
在某一方案中：R 3可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000143
Figure PCTCN2021132725-APPB-000144
Figure PCTCN2021132725-APPB-000145
在某一方案中：所述的E3连接酶可为von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、 SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型为S构型。
在某一方案中：R 4为F。
在某一方案中：R 3为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000146
Figure PCTCN2021132725-APPB-000147
在某一方案中：Z可为NR 5。
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000148
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000149
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000150
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可为C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4独立地可为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可为氢。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素或氨基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基或卤素。
在某一方案中：R 2-1a可为卤素。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2独立地可为甲基或异丙基。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000151
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接。
在某一方案中：n1可为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1可为0、1、2或3。
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000152
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢或
Figure PCTCN2021132725-APPB-000153
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的个数可为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000154
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000155
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000156
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132725-APPB-000157
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000158
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000159
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素或氨基；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基；
R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000160
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为甲基或异丙基；
R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132725-APPB-000161
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-2为C 1-C 6烷基。
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料；所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
某一方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物，和药用辅料。所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物可为治疗有效量。
所述药物组合物中，所述药用辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明提供了一种上述如式A所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备激酶调节剂的应用。某一方案中，本发明提供了一种上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备激酶调节剂的应用。所述的激酶调节剂可为激酶抑制剂或激酶激动剂。所述的 激酶可为KRAS，例如KRAS G12C。所述的KRAS抑制剂在体外使用。
本发明提供了一种上述如式A所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。某一方案中，本发明提供了一种上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物可为预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物或用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为癌症。所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
本发明还提供了一种治疗KRAS相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述如式A所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物。某一方案中，本发明还提供了一种治疗KRAS相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为癌症。所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
还已经在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴别出KRAS突变。因此，某些实施例涉及将所披露化合物(例如，呈药物组合物形式)施用需要治疗血液恶性肿瘤的患者。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，当前所披露的化合物可以用于治疗诸如以下等疾病：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在其他实施例中，这些化合物可用于治疗淋巴瘤，例如所有亚型的霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在各个实施例中，这些化合物可用于治疗浆细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
本发明“化合物”、“药学上可接受的盐”、“互变异构体”、“同位素化合物”或“溶剂化 物”中的取代基R 1、R 2、R 3和R 4中如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceutically acceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如锌、钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类(包括但不限于：甲胺、三乙胺)、羟基烷基氨类、氨基酸(包括但不限于：赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述的“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如烯醇式和酮式互变异构体。
本发明所述的“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子以其非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。
本发明所述的“溶剂化物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“代谢产物”是指通过微生物新陈代谢活动中所产生的物质。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内如果发生化学反应转化成通式I所示的化合物。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链不饱和非芳香烃基或环烯基，优选C 2-C 6烯基。烯基的实例包括
Figure PCTCN2021132725-APPB-000162
Figure PCTCN2021132725-APPB-000163
环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的直链或支链不饱和非芳香烃基，优选C 2-C 6炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
术语“氨基”是指NH 2。
术语“羧基”是指COOH。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烷基。其可为单环、双环或多环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-10元饱和的单环，优选3-7元饱和的单环，更优选5-6元饱和的单环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
本发明中的“杂环”失去一个氢原子后的基团即为杂环烷基。因此，本发明中的杂环烷基得到一个氢原子后得到的环即为本发明的杂环。同样地，本发明中的芳基、杂芳基、环烷基得到一个氢原子后得到的环即为本发明的芳环、杂芳环、环烷烃。
本发明中，C 3-C 6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基或环已基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
本发明中，E3连接酶的配体可以为式A化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132725-APPB-000164
式A化合物中，Q 1、Q 3、M 1、M 2和M 3独立地为C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2为C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4独立地为H、氘、卤素、CN、NO 2、OH、氧代(＝O)、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷基；
R 1’和R 2’独立地为H、D、卤素(例如F、Cl、Br或I)、CN、OH、NO 2、(CR m1R m2) q1COOR m3、氧代(＝O)、C 1-C 10烷基、R m4取代的C 1-C 10烷基、C 1-C 6烷氧基、R m6取代的C 1-C 6烷氧基、-OR m7、NH 2、O(CH 2) q2(CH 2) q3NH 2、(CH 2) q4(NR m5)(CH 2) q5NH 2、
Figure PCTCN2021132725-APPB-000165
(CR m8R m9) q7NH 2、-S-C 1-C 6烷基、-COR m10、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烯基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、(CH 2) q9SO 2R m11、(CH 2) q10NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5COC 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q11CONR m5C 1-C 6烷基、(CH 2) q12NR m5(CH 2) q13(NR m5) q14SO 2R m12、-(CR m5R m13) q15COOR m14、(CH 2) q16CONR m15R m16；
R m1、R m2、R m5、R m13和R m14独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
R m3为H或C 1-C 6烷基；
R m4为卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NR m5C 1-C 6烷基、C 6-C 15芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、C 3-C 6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m6为卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子 选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m7为C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
环N为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R m8和R m9独立地为H、OH或CN；
R m10为C 1-C 6烷基、-NH 2、-NR m5C 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q8C 6-C 15芳基、-NR m5C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m11为-NH 2、-NR m5-C 1-C 6烷基或-C 1-C 6烷基；
R m15和R m16独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；或R m15和R m16与其相连的N原子一起形成杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
q1、q6、q9、q10独立地为0、1、2、3、4、5或6；
q2、q3、q4、q5、q7、q8、q11、q12、q13、q15、q16独立地为1、2、3、4、5或6；
q14为0或1。
本发明中，E3连接酶的配体例如可为式A-1至式A-4化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132725-APPB-000166
其中，Q 3、M 1、M 2和M 3独立地为C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2为C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4独立地为H、氘、卤素、CN、NO 2、OH、氧代(＝O)、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷基；
R 1’和R 2’独立地为H、D、卤素(例如F、Cl、Br或I)、CN、OH、NO 2、NH 2、COOH、氧代(＝O)或C 1-C 4烷基。
本发明中，E3连接酶的配体例如可为下列化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132725-APPB-000167
本发明中，E3连接酶的配体例如可为以下任意基团；
Figure PCTCN2021132725-APPB-000168
术语“配体”是一个生物领域概念，指能与目标蛋白结合的分子或基团。
术语“调节剂”是指相对于标准对照(例如像不存在调节剂)，使靶标分子的水平或靶标分子的功能增加或降低的化合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳香化合物对KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：合成4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000169
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000170
步骤A(Step A)：将2-溴-1-氟-4-碘苯(8.4g,27.92mmol)溶解在无水甲苯(100mL)中，然后加入2-异丙基-6-甲基苯胺(5.0g,33.50mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸钯，0.627g，2.792mmol)、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，1.738g,2.792mmol)和碳酸铯(13.64g,41.88mmol)。反应液在氮气保护下回流过夜。液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙酯洗涤反应溶液，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(3- 溴-4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基苯胺(6.068g，橙色固体，收率67.68％)。MS(ESI)M/Z：324.1[M+H+]。
步骤B(Step B)：将N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基苯胺(6.068g,18.897mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(15.48g,113.38mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中,然后在室温下2小时内缓慢的滴加三乙胺(11.47g,113.38mmol)并搅拌10分钟。液相质谱监测显示原料消失后，加入二氯甲烷(100mL)稀释反应液并加入水(100mL),混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(5.3g,淡黄色固体，收率66.6％)。MS(ESI)M/Z：424.1.1[M+H +]。
步骤C(Step C)：将溶解在30mL水中的氢氧化钠(5.034g,125.86mmol)加入到溶解在甲醇(120mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(5.3g,12.586mmol)溶液中，室温条件下搅拌1小时。LCMS监测显示原料消失后，混合溶液用水(100mL)稀释，然后用稀盐酸调节水相pH为2。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，Na 2SO 4干燥，过滤，最后减压浓缩。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)-3-氧丙酸(4.846g，淡黄色固体，收率94.57％)。MS(ESI)M/Z：408.0[M+H +]。
步骤D(Step D)：将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-6-甲基苯基)氨基)-3-氧丙酸(4.846g，11.90mmol)溶解在Eatons Reagent(伊顿试剂)(40mL)中并在55℃下搅拌过夜。液相质谱监测显示原料消失后，向饱和的碳酸氢钠溶液中逐滴缓慢加入反应液并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8。用二氯甲烷(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.51g,白色固体，收率97.42％)。MS(ESI)M/Z：392.1[M+H +]。
步骤E(Step E)：将7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.51g,11.5938mmol)溶解在三氯氧磷(30mL)中并在90℃下搅拌2小时。液相质谱显示原料消失后，减压蒸馏除去三氯氧磷，缓慢加入水(40mL)并用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH为7-8。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到固体用N,N-二甲基甲酰胺溶解并制备得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.705g,黄色固体，收率14.94％)。MS(ESI)M/Z：408.1[M+H +]。
步骤F(Step F)：将7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.705g,1.732mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.613g,8.661mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(2.239g,17.32mmol)并在110℃下搅拌2天。液相质谱显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.832g，白色固体，收率86.21％)。MS(ESI)M/Z：558.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.51(m,1H),7.46–7.35(m,2H),7.25(s,1H),6.74–6.53(m,1H),6.32(d,J＝4.7Hz,1H),3.70(s,4H),3.13(s,4H),2.47–2.38(m,1H),1.95(s,3H),1.51(s,9H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤G(Step G)：将4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.400g,0.7179mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(0.234g,1.4358mmol),正磷酸钾(305mg,1.4358mmol)和Pd 2dba 3(三(二亚苄基丙酮)二钯，0.099g,0.1077mmol)以及PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷，0.063g,0.2154mmol)混合物溶解在用氩气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(8mL/2mL)中，再次用氩气置换空气，并在60℃下搅拌3天，液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.340g,淡黄色固体，收率80.3％)。
MS(ESI)M/Z：590.2[M+H +]。
步骤H(Step H)：将4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g,0.339mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.166g，棕色固体，收率100％)。MS(ESI)M/Z：490.2[M+H +]。
步骤I(Step I)：将6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.166g,0.339mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中并加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.219g，1.695mmol)和丙烯酰氯(0.031g，0.339mmol)并在室温下搅拌2小时，LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中送制备得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.0329g,白色固体，收率17.85％)。MS(ESI)M/Z：544.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),7.71(d,J＝10.2Hz,1H),7.42-7.32(m,2H), 7.28-7.14(m,2H),6.95-6.81(m,1H),6.77-6.63(m,2H),6.40-6.31(m,1H),6.24(s,1H),6.23-6.15(m,1H),5.80-5.71(m,1H),3.86(s,4H),3.20(s,4H),2.47-2.32(m,1H),1.84(d,J＝20.9Hz,3H),1.11-0.88(m,6H)。
实施例2：合成4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000171
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000172
步骤A(Step A):将2-溴-1-氟-4-碘苯(5.0g,16.62mmol)，2-乙基-6-甲基苯胺(2.25g，16.62mmol)，醋酸钯(0.373g，1.7mmol)，BIANP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，1.03g，1.7mmol)和碳酸铯(8.12g，24.93mmol)一起放进250mL的单口瓶中，加入无水甲苯(100mL)，再用氮气置换3次，之后加热100度反应16小时。冷却过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-乙基-6-甲基苯胺(4.2g，棕黑色油状物，收率82％)。MS(ESI)M/Z：308[M+H +]。
步骤B(Step B):将N-(3-溴-4-氟苯基)-2-乙基-6-甲基苯胺(5.0g,16.22mmol)，3-氯-3-氧代丙酸甲酯(13.29g，97.34mmol)一起放进250mL的单口瓶中，加入无水二氯甲烷(150mL)，冷却到0度，缓慢加入三乙胺(16.77g，130mmol)。之后再室 温搅拌一小时。反应液再加入二氯甲烷(200mL)，用水，饱和氯化钠各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥和浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(4.2g，棕色油状物，收率63％)。MS(ESI)M/Z：409[M+H +]。
步骤C(Step C):将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(5.0g，12.25mmol)和氢氧化钠(2.45g，61.23mmol)一起放进250mL的单口瓶中，加入四氢呋喃(100mL)和水(20mL)。室温搅拌16小时。将大部分的四氢呋喃蒸出，加入100mL的水，用1摩尔的盐酸调pH值到3。用乙酸乙酯萃取(100mL×3),有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(4.2g，黄色固体，收率：87％)。MS(ESI)M/Z：394[M+H +]。
步骤D(Step D):将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(4.2g，10.65mmol)和伊顿试剂(15mL)一起放进100mL的单口瓶中，之后加热到90度反应16小时。降温，用饱和碳酸钾溶液调pH值到9，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.5g，黄色固体，收率87％)。MS(ESI)M/Z：377[M+H +]。
步骤E(Step E):将7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮放进100mL的单口瓶中，加入20mL三氯氧磷，之后加热到80度反应3小时。降温蒸出大部分的三氯氧磷，用饱和碳酸钾溶液调pH值到9，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到7-溴-4-氯-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(1.0g，淡黄色固体，收率30％)。MS(ESI)M/Z：395[M+H +]。
步骤F(Step F):将7-溴-4-氯-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(1.0g,2.53mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.36g，12.7mmol)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.36g，12.7mmol)一起放进50mL的单口瓶中，加入5mL 1,4-二氧六环，之后加热到110度反应3天。液相质谱检测原料反应完，直接浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8g，淡黄色固体，收率58％)。MS(ESI)M/Z：544[M+H +]。
步骤G(Step G):将4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.73mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(0.229g，1.47mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(44mg，0.14mmol)，磷酸钾(312mg，1.47mmol)和Pd 2dba 3(三(二亚苄基丙酮)二钯，67mg，0.07mmol)一起放进50mL的单 口瓶中，加入溶剂四氢呋喃(10mL)和水(2.5mL)，用氮气置换三次，加热到60度反应16小时。降到室温，加入乙酸乙酯(100mL)用饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到4-(1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g，淡黄色固体，收率38％)。MS(ESI)M/Z：576[M+H+]。
步骤H(Step H):将4-(1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.28mmol)溶在5mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.272g，2.8mmol)。室温反应2小时，液相质谱检测原料反应完，直接浓缩，用二氯甲烷共沸2次，得到产物1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.2g，淡黄色固体，收率92％)。MS(ESI)M/Z：476[M+H] +。
步骤I(Step I):将1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.2g，纯度73％，0.255mmol)和三乙胺(77mg，0.75mmol)溶在5mL的二氯甲烷中，冷却到0度，加入烯丙基酰氯(23mg，0.255mmol)。室温反应2小时。直接浓缩，反应物通过高效液相制备纯化得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮(23mg，白色固体，收率23％)。MS(ESI)M/Z：530[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(d,J＝12.8Hz,1H),7.70(d,J＝10.2Hz,1H),7.41-7.14(m,4H),6.93-6.81(m,1H),6.78-6.63(m,2H),6.37(d,J＝2.9Hz,1H),6.27-6.09(m,2H),5.82-5.69(m,1H),3.86(s,4H),3.19(s,4H),2.25-2.10(m,2H),1.86(d,J＝17.4Hz,3H),1.05-0.89(m,3H).
实施例3：合成4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000173
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000174
步骤A(Step A)：将2-溴-1-氟-4-碘苯(10g,33.23mmol)溶解在无水甲苯(100mL)中，然后加入2，6-二甲基苯胺(4.83g,39.88mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸钯0.746g，3.323mmol)、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，2.069g,3.323mmol)和Cs 2CO 3(碳酸铯，16.24g,49.8mmol)。反应液在氮气保护下回流过夜。液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙酯洗涤反应溶液，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1g，橙色油状物，收率93.4％)。
MS(ESI)M/Z：296.0[M+H] +。
步骤B(Step B)：将N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1g,31.06mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(25.44g,186.35mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中,然后在室温下3小时内缓慢的滴加三乙胺(18.86g,186.35mmol)并搅拌10分钟。液相质谱显示原料消失后，加入二氯甲烷(200mL)稀释反应液并加入水(2×200mL),混合液用二氯甲烷(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8g,黄色油状物，收率72％)。MS(ESI)M/Z：396.1[M+H] +。
步骤C(Step C)：将溶解在60mL水中的氢氧化钠(8.957g,223.9mmol)溶液加入到溶解在甲醇(240mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8g,22.39mmol)溶液中，室温条件下搅拌1小时。液相质谱监测显示原料消失后，混合溶液用水(200mL)稀释，然后用稀盐酸调节水相pH为2。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(7.7g，无色油状物，收率90.7％)。MS(ESI)M/Z：380.0[M+H +]。
步骤D(Step D)：将3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(6.7g， 17.67mmol)溶解在Eatons Reagent(伊顿试剂)(40mL)中并在55℃下搅拌过夜。液相质谱监测显示原料消失后，向饱和的碳酸氢钠溶液中逐滴缓慢加入反应液并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8。用二氯甲烷(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到粗品7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮，(混合物，6.25g,白色固体，收率97％)。MS(ESI)M/Z：362.0[M+H +]。
步骤E(Step E)：将7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.25g,17.31mmol)溶解在三氯氧磷(40mL)中并在90℃下搅拌2小时。液相质谱监测显示原料消失后，减压蒸馏除去三氯氧磷，缓慢加入水(20mL)并用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH为7-8。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-二酮(1.02g,白色固体，收率15.5％)。MS(ESI)M/Z：296.0[M+H] +。
步骤F(Step F)：将7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-二酮(0.65g,1.71mmol)溶解在二氧六环(4.5mL)中，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.59g,8.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.21g,17.1mmol)并在110℃下搅拌2天。LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得到4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.711g，白色固体，收率78.6％)。
MS(ESI)M/Z：530.2[M+H +]。
步骤G(Step G)：将4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.711g,1.34mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(0.419g,2.688mmol)，正磷酸钾(570mg,2.688mmol)和Pd 2dba 3((三(二亚苄基丙酮)二钯，0.184g,0.21mmol)以及PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷，0.177g,0.4mmol)混合物溶解在用氩气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(15mL，4/1)中，再次用氩气置换空气，并在60℃下搅拌3天。液相质谱监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备纯化得到4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.251g,淡黄色固体，收率33.2％)。
MS(ESI)M/Z：562.2[M+H] +。
步骤H(Step H)：将4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.251g,0.447mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中并加入三氟 乙酸(4.2mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.206g，棕色固体，收率96.8％)。
MS(ESI)M/Z：462.3[M+H+]。
步骤I(Step I)：将1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.206g,0.447mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中并加入DIEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.289g，2.235mmol)和丙烯酰氯(0.041g，0.447mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.1276g,白色固体，收率55.4％)。
MS(ESI)M/Z：516.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.71(d,J＝10.3Hz,1H),7.36-7.15(m,4H),6.94-6.81(m,1H),6.76-6.65(m,2H),6.38(d,J＝6.2Hz,1H),6.26-6.09(m,2H),5.79-5.69(m,1H),3.86(s,4H),3.19(s,4H),1.88(d,J＝15.5Hz,6H).
实施例4：合成4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000175
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000176
步骤A(Step A):将2-溴-1-氟-4-碘苯(10.0g,33.23mmol)，2-异丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(4.99g，33.23mmol)，醋酸钯(0.746g，3.32mmol)，BIANP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，2.07g，3.32mmol)和碳酸铯(16.24g，49.85mmol)一起放进500mL的单口瓶中，加入无水甲苯(200mL)，再用氮气置换3次，之后加热100度反应16小时。冷却过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(7.9g，棕色油状物，收率74％)。
MS(ESI)M/Z：323[M+H +]。
步骤B(Step B):将N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(7.9g,24.44mmol)，3-氯-3-氧代丙酸甲酯(10.01g，73.33mmol)一起放进250mL的单口瓶中，加入无水二氯甲烷(150mL)，冷却到0度，缓慢加入三乙胺(12.3g，122mmol)。之后再室温搅拌一小时。反应液再加入二氯甲烷(200mL)，用水、饱和氯化钠各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥和浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(3.5g，棕色油状物，收率34％)。MS(ESI)M/Z：423[M+H+]。
步骤C(Step C):将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(3.5g，8.27mmol)和氢氧化钠(1.65g，41.34mmol)一起放进250mL的单口瓶中，加入四氢呋喃(100mL)和水(20mL)。室温搅拌16小时。将大部分的四氢呋喃蒸出，加入100mL的水，用1摩尔的盐酸调pH值到7。用二氯甲烷萃取(100mL×3),有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-羰基丙酸(3.2g，黄色固体，收率：95％)。MS(ESI)M/Z：409[M+H] +。
步骤D(Step D):将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-羰基丙酸(3.2g，7.82mmol)和伊顿试剂(15mL)一起放进100mL的单口瓶中，之后加热到 90度反应16小时。降温，用饱和碳酸钾溶液调pH值到9，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.6g，黄色固体，收率85％)。MS(ESI)M/Z：391[M+H] +。
步骤E(Step E):将7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.6g，6.65mmol)放进100mL的单口瓶中，加入20mL三氯氧磷，之后加热到80度反应3小时。降温蒸出大部分的三氯氧磷，用饱和碳酸钾溶液调pH值到9，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得粗产品用高效液相制备纯化得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(0.4g，白色固体，收率15％)。MS(ESI)M/Z：409[M+H] +。
步骤F(Step F):将7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(0.4g,0.98mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(909mg，4.88mmol)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，631mg，4.88mmol)一起放进50mL的单口瓶中，加入3mL1,4-二氧六环，之后加热到110度反应3天。液相质谱检测原料反应完，直接浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.35g，淡黄色固体，收率64％)。MS(ESI)M/Z：559[M+H] +。
步骤G(Step G):将4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.63mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(0.195g，1.26mmol),正磷酸钾(267mg,1.26mmol)和Pd 2dba 3((三(二亚苄基丙酮)二钯，0.027g,0.03mmol)以及PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷，0.030g,0.06mmol)混合物溶解在用氩气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(10mL，4/1)中，再次用氩气置换空气，并在60℃下搅拌过夜。液相质谱监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备纯化得到4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，淡黄色固体，收率68％)。MS(ESI)M/Z：591[M+H] +。
步骤H(Step H):将4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.423mmol)溶在5mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.482g，4.23mmol)。室温反应2小时，液相质谱检测原料反应完，直接浓缩，用二氯甲烷共沸2次，得到产物6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐，0.24g，淡黄色固体，收率97％。 MS(ESI)M/Z：491[M+H] +。
步骤I(Step I):将6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.25g，0.4mmol)和三乙胺(80mg，0.8mmol)溶在5mL的二氯甲烷中，冷却到0度，加入丙烯酰氯(36mg，0.4mmol)。室温反应2小时。直接浓缩，反应物通过高效液相制备纯化得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(60mg，白色固体，收率68％)。MS(ESI)M/Z：545[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.27(s,1H),8.38(s,1H),7.64(d,J＝10.0Hz,1H),7.23-7.08(m,2H),6.80-6.58(m,4H),6.43-6.34(m,1H),6.31(s,1H),5.86-5.73(m,1H),3.95(d,J＝44.9Hz,4H),3.27(d,J＝17.0Hz,4H),2.71(d,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(s,3H).
实施例5：合成4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000177
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000178
步骤A(Step A):将4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.55mmol)，(2-氨基-6-氯苯基)硼酸(0.142g，0.83mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(32mg，0.11mmol)，磷酸钾(233mg，1.1mmol)和Pd 2dba 3((三(二亚苄基丙酮)二钯，55mg，0.06mmol)一起放进50mL的单口瓶中，加入溶剂四氢呋喃(8mL)和水(2mL)，用氮气置换三次，加热到60度反应16小时。降到室温，加入乙酸乙酯(100mL)用饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到4-(7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，淡黄色固体，收率9％)。
MS(ESI)M/Z：591[M+H] +。
步骤B(Step B):将4-(7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)溶在2mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(63mg，0.6mmol)。室温反应2小时，LCMS检测原料反应完，直接浓缩，用二氯甲烷带2次，得到产物7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(33mg，淡黄色固体，收率99％)。MS(ESI)M/Z：491[M+H] +。
步骤C(Step C):将7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(33mg,0.061mmol)和三乙胺(12mg，1.2mmol)溶在 2mL的二氯甲烷中，冷却到0度，加入烯丙基酰氯(5.5mg，0.061mmol)。室温反应2小时。直接浓缩，反应物通过高效液相制备得到两个产物4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮，3.5mg，白色固体，收率10.5％和4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(2.5mg，白色固体，收率7.5％)。MS(ESI)M/Z：545[M+H] +。
第一个产物1-a1核磁： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(d,J＝9.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.70-6.59(m,2H),6.50(d,J＝6.1Hz,1H),6.41-6.32(m,2H),5.84-5.73(m,1H),3.96(d,J＝56.0Hz,4H),3.52(s,2H),3.25(s,4H),2.42-2.17(m,2H),1.97(s,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。
第二个产物1-a2核磁： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(d,J＝9.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.70-6.59(m,2H),6.50(d,J＝6.1Hz,1H),6.43-6.34(m,2H),5.83-5.76(m,1H),3.96(d,J＝63.1Hz,4H),3.53(s,2H),3.25(s,4H),2.40-2.18(m,2H),1.98(s,3H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例6：合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-氟-7-(2-氟苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000179
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000180
其合成步骤与实施例4相同。
MS(ESI)M/Z：528.3[M+H] +
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝10.3Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.36(d,J＝6.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H),7.11(t,J＝9.1Hz,1H),6.65(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.56(d,J＝6.1Hz,1H),6.39(t,J＝8.0Hz,2H),5.80(d,J＝10.5Hz,1H),3.94(d,J＝62.8Hz,4H),3.25(s,4H),2.34(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),2.23(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例7：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000181
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000182
步骤A(Step A)：将2-溴-1-氟-4-碘苯(10g,33.23mmol)溶解在无水甲苯(100mL)中，然后加入2，6-二甲基苯胺(4.83g,39.88mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸钯0.746g，3.323mmol)、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦,2.069g,3.323mmol)和Cs 2CO 3(碳酸铯，16.24g,49.8mmol)。反应液在氮气保护下回流过夜。液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙酯洗涤反应溶液，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1g，橙色油状物，收率93.4％)。MS(ESI)M/Z：296.0[M+H] +。
步骤B(Step B)：将N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1g,31.06mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(25.44g,186.35mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中,然后在室温下3小时内缓慢的滴加三乙胺(18.86g,186.35mmol)并搅拌10分钟。液相质谱显示原料消失 后，加入二氯甲烷(200mL)稀释反应液并加入水(2×200mL),混合液用二氯甲烷(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8g,黄色油状物，收率72％)。MS(ESI)M/Z：396.1[M+H] +。
步骤C(Step C)：将溶解在60mL水中的氢氧化钠(8.957g,223.9mmol)溶液加入到溶解在甲醇(240mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8g,22.39mmol)溶液中，室温条件下搅拌1小时。液相质谱监测显示原料消失后，混合溶液用水(200mL)稀释，然后用稀盐酸调节水相pH为2。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(7.7g，无色油状物，收率90.7％)。MS(ESI)M/Z：380.0[M+H] +。
步骤D(Step D)：将3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)氨基)-3-羰基丙酸(6.7g，17.67mmol)溶解在Eatons Reagent(伊顿试剂)(40mL)中并在55℃下搅拌过夜。液相质谱监测显示原料消失后，向饱和的碳酸氢钠溶液中逐滴缓慢加入反应液并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8。用二氯甲烷(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到粗品7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮，(混合物，6.25g,白色固体，收率97％)。MS(ESI)M/Z：362.0[M+H] +。
步骤E(Step E)：将7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.25g,17.31mmol)溶解在三氯氧磷(40mL)中并在90℃下搅拌2小时。液相质谱监测显示原料消失后，减压蒸馏除去三氯氧磷，缓慢加入水(20mL)并用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH为7-8。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-二酮(1.02g,白色固体，收率15.5％)。MS(ESI)M/Z：296.0[M+H] +。
步骤F(Step F)：将7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-二酮(300mg,0.78mmol)溶解在二氧六环(4.5mL)中，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(725mg,3.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(603.0mg,4.68mmol)并在110℃下搅拌2天。LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得到4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(205mg，白色固体，收率50％)。MS(ESI)M/Z：530.2[M+H] +。
步骤G(Step G)：将4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.11mmol),2-氟-4-甲氧基苯硼酸(96mg,0.56mmol),醋酸钾(89mg,0.91mmol)和Pacl2(pddf)(8mg,0.01mmol)溶解在用氩气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(1mL，4/1)中，再次用氩气置换空气，并在60℃下搅拌3天。液相质谱监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备纯化得到4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,淡黄色固体，收率94.8％)。MS(ESI)M/Z：576.2[M+H] +。
步骤H(Step H)：将4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg，棕色固体，收率76.5％)。MS(ESI)M/Z：476.2[M+H] +。
步骤I(Step I)：将1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg,0.084mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(21.67g，0.168mmol)和丙烯酰氯(15mg，0.168mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮(30.4mg,白色固体，收率68.4％)。MS(ESI)M/Z：530.2[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝10.5Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),6.96–6.84(m,3H),6.34(d,J＝6.5Hz,1H),6.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(dd,J＝16.5,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),3.86(d,J＝13.0Hz,4H),3.77(d,J＝10.0Hz,3H),3.19(s,4H),1.88(d,J＝9.5Hz,6H).
实施例8：合成4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132725-APPB-000183
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000184
步骤A(Step A)：将2-甲氧基乙胺(100mg,1.33mmol)溶解DCM(1.5mL)中并加入DIPEA(344mg,2.67mmol)并在室温下搅拌0.5小时，加入对硝基苯基氯甲酸酯(320mg，1.60mml)，在室温反应1h,TLC监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(200mg，白色固体，收率62.6％)。MS(ESI)M/Z：241.22[M+H] +
步骤B(Step B)：将4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg，浅黄色固体，收率76.5％)。MS(ESI)M/Z：476.2[M+H] +
步骤C(Step C)：将1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg,0.11mmol)溶解THF(1mL)中并加入KHMDS(0.52mL)并在室温下 搅拌0.5小时，加入4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(62mg，0.261mml)，在50℃反应2h,LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到合成4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酰胺(45mg，白色固体，收率92.9％)。MS(ESI)M/Z：577.2[M+H] +
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.57(d,J＝10.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.66(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝6.5Hz,1H),6.37(s,1H),4.97(s,1H),3.81(s,3H),3.68(s,4H),3.55–3.47(m,4H),3.40(s,3H),3.23(s,4H),2.00(s,6H).
实施例9：4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132725-APPB-000185
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000186
步骤A(Step A)：将1-(2-氨基乙氧基)-2-甲氧基乙烷(130mg,1.1mmol)溶解DCM(1.5mL)中并加入DIPEA(284mg,2.2mml)并在室温下搅拌0.5小时，加入对硝基苯基氯甲酸酯(331mg，1.65mml)，在室温反应1h,LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(250mg，白色固体，收率80.0％)。
MS(ESI)M/Z：285.1[M+H] +
步骤B(Step B)：将4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg，浅黄色固体，收率76.5％)。MS(ESI)M/Z：476.2[M+H] +
步骤C(Step C)：将1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40mg,0.11mmol)溶解THF(1mL)中并加入KHMDS(0.52mL)并在室温下搅拌0.5小时，加入4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(93.72mg，0.33mml)，在50℃反应2h,LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到合成4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺(42mg，白色固体，收率61.5％)。MS(ESI)M/Z：621.2[M+H] +
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.57(d,J＝10.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝8.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),6.53(d,J＝6.2Hz,1H),6.34(s,1H),5.21(t,J＝5.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.70–3.65(m,6H),3.64–3.62(m,2H),3.59–3.56(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.41(s,3H),3.22(d,J＝4.5Hz,4H),2.00(s,6H).
实施例10：合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000187
步骤A(Step A)：将2-溴-1-氟-4-碘苯(10g,33.23mmol)溶解在无水甲苯(110mL)中，然后加入2-异丙基苯胺(5.39g,39.86mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸钯，0.75g，3.34mmol)、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，2.07g,3.34mmol)和碳酸铯(16.24g,49.72mmol)。反应液在氮气保护下回流过夜。液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙酯洗涤反应溶液，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基苯胺(9.6g，黄色油状物，收率93.75％)。MS(ESI)M/Z：308.2[M+H] +。
步骤B(Step B)：将N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基苯胺(9.6g,31.15mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(8.5g,62.26mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中,然后在室温下1小时内缓慢的滴加三乙胺(6.3g,62.26mmol)并搅拌30分钟。液相质谱监测显示原料消失后，加入二氯甲烷(100mL)稀释反应液并加入水(100mL),混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1) 得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(11.2g,白色固体，收率88.2％)。MS(ESI)M/Z：408.3[M+H] +。
步骤C(Step C)：将56mL 2N氢氧化钠加入到溶解在甲醇(110mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基苯基)氨基)-3-羰基丙酸甲酯(11.2g,27.47mmol)溶液中，室温条件下搅拌1小时。LCMS监测显示原料消失后，混合溶液用水(100mL)稀释，然后用稀盐酸调节水相pH为2。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，Na 2SO 4干燥，过滤，最后减压浓缩。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基苯基)氨基)-3-氧丙酸(g，9.8淡黄色固体，收率90.74％)。MS(ESI)M/Z：394.2[M+H] +。
步骤D(Step D)：将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基苯基)氨基)-3-氧丙酸(9.8g，24.86mmol)溶解在Eatons Reagent(伊顿试剂)(70mL)中并在70℃下搅拌过夜。液相质谱监测显示原料消失后，向饱和的碳酸氢钠溶液中逐滴缓慢加入反应液并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8。用二氯甲烷(2×100mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到7-溴-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(7.3g,白色固体，收率78.07％)。MS(ESI)M/Z：376.2[M+H] +。
步骤E(Step E)：将7-溴-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(7.3g,19.40mmol)溶解在三氯氧磷(45mL)中并在80℃下搅拌6小时。液相质谱显示原料消失后，减压蒸馏除去三氯氧磷，缓慢加入水(40mL)并用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH为7-8。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到固体用N,N-二甲基甲酰胺溶解并制备得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(2.4g,淡黄色固体，收率36.32％)。MS(ESI)M/Z：394.7[M+H] +。
步骤F(Step F)：将7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(2.4g,6.08mmol)溶解在二氧六环(20mL)中，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.65g,30.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.72g,36.52mmol)并在110℃下搅拌2天。液相质谱显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.9g，白色固体，收率87.88％)。MS(ESI)M/Z：544.5[M+H] +。
步骤G(Step G)：将4-(7-溴-6-氟-1-(2-异丙基苯基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.500g,0.918mmol),(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.624g,3.6717mmol),醋酸钾(0.54g,3.923mmol)和PdCl 2(dppf)1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯，0.134g,0.183mmol)混合物溶解在用氩气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(8mL/2mL)中，再次用氩气置换空气，并在90℃下搅拌48h，液相质谱显示原料消失后，用乙酸乙 酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.340g,淡黄色固体，收率80.3％)。MS(ESI)M/Z：589.7[M+H] +。
步骤H(Step H)：将4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.340g,0.577mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.281g，棕色固体，收率99.6％)。MS(ESI)M/Z：489.6[M+H] +。
步骤I(Step I)：将6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.281g,0.574mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.371g,2.87mmol)和丙烯酰氯(0.104g，1.15mmol)并在室温下搅拌2小时，LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中送制备得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.0562g,白色固体，收率17.95％)。MS(ESI)M/Z：543.6[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),7.30(dd,J＝16.7,8.4Hz,2H),7.19(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝12.2,2.4Hz,1H),6.87(ddd,J＝20.9,10.8,6.5Hz,2H),6.16(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),6.03(s,1H),5.76–5.71(m,1H),3.82(s,2H),3.81(s,3H),3.11(s,5H),2.62–2.53(m,1H),1.25(d,J＝11.9Hz,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例11：合成4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132725-APPB-000188
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000189
步骤A(Step A):将2-甲氧基乙胺(0.2g，2.66mmol)溶解在THF(3mL)中并加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.688g,5.32mmol)在冰浴下搅拌10分钟，缓慢加入4-硝基苯基碳酰氯(0.805g,3.99mmol)自然升至室温搅拌2h，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂，制备得到4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(0.487g，黄色油状物，收率93.8％)MS(ESI)M/Z：240.2[M+H] +。
步骤B(Step B):将4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.509mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248g，棕色固体，收率99.6％)。MS(ESI)M/Z：489.6[M+H] +。
步骤C(Step C):将6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248g，0.506mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并加入4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(0.243g，1.01mmol)，在冰浴下缓慢加入1M的KHMDS(2ml)，撤去冰浴在65℃下搅拌12h，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂，制备得到4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酰胺(0.0367g，淡黄色固体，收率12.3％)。MS(ESI)M/Z：590.7[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.18–7.15(m,2H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝11.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.88(s,1H),3.75(d,J＝1.8Hz,3H),3.56(s,3H),3.42(d,J ＝9.8Hz,5H),3.31(d,J＝1.7Hz,3H),3.09(s,4H),2.55(d,J＝6.5Hz,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例12：合成4-(6-氟-7-)2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132725-APPB-000190
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000191
步骤A(Step A):将2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(0.2g，1.68mmol)溶解在THF(3mL)中并加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(434g,3.36mmol)在冰浴下搅拌10分钟，缓慢加入4-硝基苯基碳酰氯(0.507g,2.51mmol)自然升至室温搅拌2h，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂，制备得到4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(0.419g，黄色油状物，收率88.2％)MS(ESI)M/Z：284.3[M+H] +。
步骤B(Step B):将4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.509mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248 g，棕色固体，收率99.6％)。MS(ESI)M/Z：489.6[M+H] +。
步骤C(Step C):将6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248g，0.506mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并加入4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(0.216g，0.76mmol)，在冰浴下缓慢加入1M的KHMDS(2ml)，撤去冰浴在65℃下搅拌12h，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂，制备得到4-(6-氟-7-)2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺(0.0416g，淡黄色固体，收率13.1％)。MS(ESI)M/Z：634.7[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.17–7.14(m,1H),7.10(d,J＝4.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.65–6.59(m,1H),6.08(s,1H),5.10(s,1H),3.75(s,3H),3.56(dt,J＝9.9,4.6Hz,8H),3.52–3.48(m,2H),3.42(s,2H),3.33(s,3H),3.09(s,4H),2.56(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),0.82(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例13：合成6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000192
合成路线：
Figure PCTCN2021132725-APPB-000193
步骤B(Step B):将4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-异丙基苯基)-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.509mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲 烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.228g，棕色固体，收率91.6％)。MS(ESI)M/Z：489.6[M+H] +。
步骤C(Step C):将6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.228g，0.466mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并加入3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(0.103g，0.695mmol)和三乙胺(0.118g，1.15mmol)，再加入BOP试剂(0.226g，0.512mmol)在室温下搅拌12h，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂，制备得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.0386g，淡黄色固体，收率12.2％)。MS(ESI)M/Z：619.7[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.60(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.20(s,1H),7.18(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.62(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),6.09(s,1H),3.78(d,J＝6.6Hz,2H),3.76–3.74(m,3H),3.73–3.66(m,3H),3.61–3.55(m,3H),3.48(dt,J＝4.3,3.1Hz,3H),3.32(d,J＝3.3Hz,3H),3.09(s,4H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.62–2.51(m,2H),0.82(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例14：合成6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3S)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000194
Figure PCTCN2021132725-APPB-000195
步骤A(Step A):将2-异丙基-4-甲基-吡啶-3-胺(2g，13.3mmol)，醋酸钯(147.8mg，0.66mmol),BINAP(808mg，1.3mmol)和碳酸铯(8.6g，26.6mmol)加入到甲苯中(30ml)置换氮气三次在110℃下搅拌过夜，质谱监测反应完全后旋干溶剂，柱层析纯化得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.8g，8.7mmol收率：65％)。MS(ESI)M/Z：323.3[M+H]+。
步骤B(Step B)将N-(3-溴-4-氟苯基)-2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.8g，8.7mmol)用二氯乙烷(30ml)溶解，向溶液中滴入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(2.4g。17.4)在70摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温，用碳酸钠饱和溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥旋干有机相得到3-(3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(4g粗品)。MS(ESI)M/Z：423.4[M+H]+
步骤C(Step C)：将3-(3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(3g，7mmol)用甲醇(5ml)溶解向溶液中滴加2M氢氧化钠溶液(10ml)搅拌1小时TLC监测，反应完全后用2M盐酸溶液将PH调至中性，旋干溶剂，用flash(乙腈/水)纯化得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸(2g，5mmol)。MS(ESI)M/Z：409.5[M+H]+
步骤D(Step D)：将3-((3-溴-4-氟苯基)(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸(2g，5mmol)溶于5ml伊顿试剂在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，加入冰水中用2M氢氧化钠溶液将体系调至中性，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基-吡啶基)喹啉-2，4-二酮(2g粗品).
MS(ESI)M/Z：391.2[M+H]
步骤E(Step E)：7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2，4-二酮(1g粗品) 用三氯氧磷(8ml)溶解，在80℃下搅拌2小时，旋干溶剂，用2M氢氧化钠溶液将PH调至中性用二氯甲烷萃取，旋干有机相，柱层析纯化(PE/EA0～100％)得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2-酮(360mg，0.88mmol)
MS(ESI)M/Z：408.1[M+H]
步骤F(Step F)：将7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2-酮(360mg，0.88mmol)用DMF溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(260mg，2mmol)和(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(200mg，1mmol)在60℃下搅拌两小时，质谱确认反应完全后用flash(乙腈/水0～100％)纯化,得到叔丁基(2S)-4-[7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(404mg，0.7mmol收率80％)。MS(ESI)M/Z：573.1[M+H]
步骤G(Step G)：叔丁基(2S)-4-[7-溴-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(200mg0.348mmol)溶于1,4二氧六环中，向体系中加入1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷金刚烷(10.16mg，0.0348)，磷酸钾(148mg，0.7mmol)2-氟-6-羟基苯硼酸(108mg，0.7)和三(二亚芐基丙酮)二钯(31mg，0.0348mmol)置换氮气三次之后在60℃下搅拌过夜，旋干溶剂，用flash(乙腈/水0～100％)纯化，得到叔丁基(2S)-4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(110mg)0.18mmol收率52％)。MS(ESI)M/Z：605.3[M+H]
步骤H(StepH)：叔丁基(2S)-4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(55mg)0.09mmol)用二氯甲烷溶解(1ml)加入三氟乙酸(0.5ml)室温搅拌1小时，旋干，再加入二氯甲烷(2ml)和N,N-二异丙基乙胺(64mg，0.5mmol)搅拌过程中加入烯丙酰氯(8Fmg，0.09mmol)反应半小时后质谱确认反应完全，旋干溶剂，用flash(乙腈/水)纯化得到6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3S)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮(22.3mg，0.04mmo l收率44％)。MS(ESI)M/Z：559.3[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.26–7.18(m,1H),6.86(dd,J＝15.9,10.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(t,J＝8.9Hz,1H),6.41–6.30(m,1H),6.25(s,1H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.67(d,J＝156.6Hz,1H),4.24(d,J＝161.2Hz,1H),3.77–3.54(m,2H),3.03(s,2H),2.79(s,1H),2.59(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),1.92(t,J＝19.3Hz,3H),1.46(s,3H),1.01(dd,J＝51.7,6.3Hz,6H).
实施例15：合成6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3R)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2021132725-APPB-000196
合成路线同实施例14
MS(ESI)M/Z：559.3[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.22(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),6.86(dd,J＝16.0,10.6Hz,1H),6.73(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(t,J＝8.9Hz,1H),6.40–6.30(m,1H),6.25(s,1H),6.19(t,J＝13.6Hz,1H),5.79–5.72(m,1H),4.67(d,J＝155.9Hz,1H),4.24(d,J＝160.8Hz,1H),3.69(d,J＝66.1Hz,2H),3.50–3.41(m,1H),3.05(s,1H),2.79(s,1H),2.66–2.54(m,1H),1.90(d,J＝19.8Hz,3H),1.46(s,3H),1.09–0.94(m,6H).
生物活性
测试方法(1)
实验材料：
KRAS G12C(SignalChem,Cat.No.R06-32DH-BULK)
SOS1 exchange domain(564-1049)protein(Cytoskeleton,Inc.,Cat.No.GE02-XL)
Transcreener GDP FI Assay(BellBrook,Cat.No.3014-1K)
384-well plate(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)
BAY-293(MCE,Cat.No.HY-114398)
AMG-510(MCE,Cat.HY-114277)
实验步骤：
1.化合物的处理
配制400倍终浓度的化合物，如检测终浓度为25μM，配制成400倍浓度，即10mM。用自动微孔移液器将化合物梯度稀释成设置的浓度点个数。
2.转移化合物到384孔板反应板
用超声波纳升液体处理系统将上述稀释好的化合物从Echo 384孔板中转移75nL到384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转移75nL的100％DMSO。
3.配制1倍反应缓冲液
1倍反应缓冲液中含50mM Tris(pH7.5)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA，14mM MgCl 2，0.01％Tween-20，1mM DTT。
4.配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP(BellBrook,Cat.No.3014-1K)溶液，3倍检测溶液
用1倍反应缓冲液分别配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP溶液，3倍检测溶液(Antibody-IRDye和GDP-Tracer)。
5.转移3倍KRAS G12C酶溶液
转移10μL 3倍KRAS G12C酶溶液到反应板中，对于阴性对照孔，用10μL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1分钟，室温下孵育15分钟。
6.转移6倍SOS1酶溶液
转移5μL 6倍SOS1酶溶液到反应板中。
7.转移6倍GTP溶液
转移5μL 6倍GTP溶液到反应板中。
8.转移3倍检测溶液
转移10μL 3倍检测溶液到反应板中。1000rpm离心1分钟。
9.读数
用酶标仪SpectraMax Paradigm连续读取2小时内(每5分钟读取一次)荧光信号数值(Ex580/Em620)。
10.抑制率计算与IC 50拟合
从读板仪器上复制数值并计算斜率值，其中最大值是指阳性对照的读值，最小值是指阴性对照的读值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入MS Excel并用XLFit excel add-in version5.4.0.8拟合IC 50值；
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)。
本发明化合物在1μM和10μM时对KRAS G12C的抑制率、抑制KRAS G12C的IC 50如表1所示。
测试方法(2)
检测方法：CTG方法
实验方法：
1.将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基并稀释至目标密度。将上述细胞悬浮液按照每孔100μL接种至96孔板中，在37℃，5％CO 2培养箱中孵育过夜。
2.将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液稀释至2mM，10个浓度，3倍梯度稀释。然后用生长培养基稀释至30μM。按50μL/孔加入接种细胞的96孔板中。
3.将加入待测化合物的细胞置于37℃，5％CO 2培养箱中孵育72小时。室温下平衡96孔板，每孔中加入40μL
Figure PCTCN2021132725-APPB-000197
试剂(Promega G7573)，混合2分钟，室温孵育60分钟，EnVision RMultilabel Reader读取发光值，用GraphPad Prism 5.0 software软件计算化合物的IC 50。
测试方法(3)
Western Blot protocol
细胞铺板：
1.将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基并稀释至目标密度。将上述细胞悬浮液按照每孔2ml接种至6孔板中，在37℃，5％CO 2培养箱中孵育过夜。
2.将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液分别稀释至3mM，2mM，1mM，然后用生长培养基分别稀释至150μM，100μM，50μM。弃去6孔板培养基，加入200μl稀释化合物使6孔板体积为2ml。37℃，5％CO 2培养箱中分别孵育8小时，24小时，48小时。
样品制备(8小时、24小时、48小时)
1.将6孔板平衡到室温。
2.用150μL含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液重悬细胞，将样品置于冰中孵育30分钟以完成细胞裂解。
3.样品13000rpm,4℃，离心10分钟,去沉淀。BCA定量，用4X上样缓冲液制备蛋白样品，95℃水浴煮沸15分钟。
WB实验步骤
1.将15μL细胞裂解液加入SDS-PAGE凝胶中，200v电泳40分钟，直到蓝色条带脱离凝胶。
2.使用电转移将凝胶转至PVDF膜(2.5A,3分钟)。
3.用5％BSA缓冲液将PVDF膜室温下孵育1小时。
4.一抗孵育:稀释抗体KRAS(1:1000)和a-tubulin(1:1000)，4℃过夜。
5.二抗孵育:以1:3000的比例稀释抗体，室温孵育1小时。
6.使用Westem ECL显影液显影。
蛋白降解的结果如表1所示。
表1
Figure PCTCN2021132725-APPB-000198
Figure PCTCN2021132725-APPB-000199
Figure PCTCN2021132725-APPB-000200
Figure PCTCN2021132725-APPB-000201

Claims (13)

  1. 一种如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100001
    其中，
    Z为O或NR 5；
    R 5为C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100002
    被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100003
    R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-5为氰基或卤素；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100004
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100005
    R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100006
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100007
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
    环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100008
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100009
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100010
    环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    环B可为C 6-C 10芳环；
    环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
    o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4；
    R 4为卤素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
    R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
  2. 如权利要求1所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述的如式A所示化合物为如式I或式I’所示的化合物，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100011
    其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；R 1、R 2、R 3、R 4和Z的定义如权利要求1所示。
  3. 如权利要求1所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100012
    为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100013
    R 1为C 1-C 6烷基；
    和/或，当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基为C 2-C 4烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数独立地为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基为C 2-C 4烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-5为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5-2a为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10芳基；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中 的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基；
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10芳基；
    和/或，当R 2-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-1a为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10 芳基；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环；
    和/或，当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环为苯环或萘环；
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
    和/或，当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2 个”的5-6元杂环烷基为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
    和/或，环B中，所述的C 6-C 10芳环为苯环或萘环；
    和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环；
    和/或，当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
  4. 如权利要求3所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100014
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100015
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基或叔丁基；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基为乙烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基为乙炔基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基独立地为甲氧基；
    和/或，当R 5-5为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 5-2a为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种 或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，优选吡啶基，例如
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100016
    或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，优选吲唑基，例如
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100017
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 2-2为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 2-1a为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，优选吡啶基，例如
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100018
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基；
    和/或，当环D为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基为环己烷，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100019
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100020
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环为四氢呋喃、哌啶或哌嗪，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100021
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100022
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100023
    和/或，当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环为苯环，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100024
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100025
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为吡啶环或吡嗪环，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100026
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100027
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100028
    和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环为四氢吡咯，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100029
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100030
    和/或，环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100031
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100032
    和/或，环C中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个” 的5-10元单环杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环为“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，优选噻唑环，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100033
    例如为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100034
    和/或，当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或叔丁基；
    和/或，当R 4为卤素时，所述的卤素为氟。
  5. 如权利要求4所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 5为甲基、
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100035
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100036
    和/或，R 1为氢或甲基；
    和/或，R 2-2和R 2-1a独立地可为-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe；
    和/或，R 2-1为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100037
    和/或，-L-为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100038
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100039
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100040
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    和/或，R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100041
  6. 如权利要求5所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100042
    为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100043
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100044
    和/或，R 2为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100045
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100046
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100047
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100048
    和/或，所述的E3连接酶为VHL、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、APC、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、 UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
  7. 如权利要求1所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型为S构型；
    和/或，R 4为F；
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100049
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100050
    和/或，Z为NR 5
    和/或，R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100051
    优选R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100052
    更优选R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100053
    和/或，R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基，优选R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基，更优选R 5-1为C 2-C 6烯基；
    和/或，R 5-2为C 1-C 6烷基；
    和/或，R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    和/或，R 1为氢；
    和/或，R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基，优选R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    和/或，R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基，优选R 2-2为羟基、卤素或氨基，更优选R 2-2为羟基或卤素；
    和/或，R 2-1a为卤素；
    和/或，R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基，优选R 3可为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    和/或，R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a，优选R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基，更优选R 3-1和R 3-2独立地为甲基或异丙基；
    和/或，-L-为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100054
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    和/或，n1为0、1、2、3、4、5或6；
    和/或，m1为0、1、2或3；
    和/或，R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100055
    和/或，R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100056
    和/或，R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同。
  8. 如权利要求1所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式A所示化合物为如下任一方案，
    方案1：
    R 4为F；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100057
    R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-2为C 1-C 6烷基；
    R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100058
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1为0、1、2、3、4、5或6；
    m1为0、1、2或3；
    R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100059
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100060
    方案2：
    R 4为F；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100061
    R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
    R 5-2为C 1-C 6烷基；
    R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 1为氢；
    R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基、卤素、氨基或C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基；
    方案3：
    R 4为F；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100062
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为氢；
    R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基、卤素或氨基；
    R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 6烷基；
    R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同；
    方案4：
    R 4为F；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100063
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为氢；
    R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为甲基或异丙基；
    R 3-1和R 3-2的个数为2个，且R 3-1和R 3-2不同；
    方案5：
    R 4为F；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100064
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为氢；
    R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-2为C 1-C 6烷基。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式A所示化合物为如下任一结构，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100065
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100066
  10. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式A所示化合物的制备方法，其特征在于，其为方法一、方法二、方法三或方法四，
    方法一包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式II-1A所示化合物和如式II-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100067
    方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式III-1A所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100068
    方法一或方法二中，Z为NR 5，R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100069
    方法三包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式IV-1A所示化合物和IV-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100070
    方法三中，Z为NR 5，R 5为
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100071
    方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式V-1A所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式A所示化合物，
    Figure PCTCN2021132725-APPB-100072
    方法四中，Z为O或NR 5，R 5为C 1-C 6烷基；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定义如权利要求1-9中任一项所述。
  11. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-9中任一项所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料；所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量的。
  12. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求11所述的药物组合物在制备激酶调节剂的应用，所述的激酶调节剂可为激酶抑制剂或激酶激动剂，所述的激酶可为KRAS，例如KRAS G12C。
  13. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式A所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用；
    所述的药物可为预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物或用于预防和/或治疗癌症的药物；
    所述的KRAS优选KRAS G12C；
    所述的KRAS相关疾病可为癌症；
    所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌；所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
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