JP2018513219A - 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用に関する。
(背景技術)
症性筋線維芽細胞性腫瘍(IMT)、組織細胞腫瘍(Histioc. Tumor)及び腎臓癌と関連され、またEML4−ALK融合遺伝子は、非小細胞肺がん (NSCLC)、腎臓癌、乳癌及び結腸癌と密接に関連されて、これらは、現在研究の焦点になっている(Lin E., et al., Mol.CancerRes., 2009, 7, 1466−1476.)。さらに、神経芽細胞腫、メラノーマ(melanoma)、横紋筋腫および食道扁平上皮細胞腫瘍において、全部ALK融合遺伝子が検出されている(Webb TR, et al。, Expert Rev.AnticancerTher., 2009,9(3),331− 356)。
Xは、CH、SまたはNR4から選ばれ、
Yは、NまたはCR4から選ばれ、
Uは、化学結合またはCHであり、
Vは、化学結合または−CONH−であり、
Wは、NまたはCから選ばれ、
環Aは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
環Bは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
R1は、水素原子(hydrogen atom)、ヒドロキシ基(hydroxy)、ハロゲン(halogen)、アルキル基(alkyl)、スルホニル基(sulfonyl)、アルコキシ基(alkoxy)、ホルミル基(formyl)、アミノ基(amino)、アミド基(amido)またはヘテロアリール基(heteroaryl)、または隣接する二つのR1と、それらと隣接するA環の2つの原子から共同に形成される一つの5−7員の炭素複素環であり、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、酸素および/または窒素であり、ヘテロ原子の数は、1−4個であり、含有1−6個の炭素原子を含み、
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl)であり、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのR3及び、それらと隣接するB環の炭素原子と一緒に形成される一つの5−7員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子がは酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、2−6個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
R4は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基から選ばれ、
nは、1または2であり、
mは、1または2である。
C1−4のスルホニル基及びヘテロ原子は、酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、3−8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基に置換されることができる。ここで、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素であり、前記C1−10のアルキル基は、好ましくはC1−4のアルキル基であり、前記C1−10のアルコキシ基は、好ましくはC1−4のアルコキシ基であり、前記C1−4のスルホニル基は、好ましくはメチルスルホニル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくはヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、4−6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはモルホリニル基である。前記炭素複素環は、さらに一つまたは複数のC1−4のアルキル基に置換される。
前記R1は、好ましくは
前記R2は、好ましくは
前記R3は、好ましくはメトキシ基、イソプロポキシ基(isopropoxy)、メチル基、
前記R4は、好ましくはメチル基またはフッ素である。
前記
前記
前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式II−1または或II−2に示されるようであり、
前記一般式II−1に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式III−1−1またはIII−1−2に示されるようであり、
前記一般式II−2に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式III−2−1またはIII−2−2に示されるようであり、
本発明中の前記一般式Iに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは下記いずれかの化合物である。
本発明は、さらに前記一般式Iに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法を提供し、それは市販から獲得される原料を使用することができ、既知の方法を介して合成することができ、好ましくは、溶媒において、パラジウム
を含む触媒の作用の下で、一般式I−aに示される化合物と一般式I−b’に示される化合物に下記に示されるカップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで一般式Iに示される化合物を製造する段階を含み、
前記カップリング反応にさらにアルカリを加えることができる。前記アルカリは、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。前記アルカリと化合物I−aのモル比は、好ましくは1:1〜5:1である。
前記カップリング反応のプロセスは、TLCまたはHPLCによってモニタリングことができ、通常一般式I−aに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
一部の一般式I−b’に示される化合物は、下記の方法から製造されることができ、
溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式I−eに示される化合物と一般式I−fに示される化合物に下記に示されるカップリング反応を行い、また還元反応を行うことで一般式I−b’に示される化合物を製造し、
ィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドの中の一種または多種である。前記パラジウムを含む触媒と前記一般式I−eに示される化合物のモル比は、好ましくは(0.005:1)−(0.5:1)であり、より好ましくは(0.01:1)−(0.10:1)である。
一般式I−b’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応のプロセスは、TLCまたはHPLCによってモニタリングことができ、通常一般式I−eに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
一般式I−a化合物の製造方法において、前記カップリング反応のプロセスは、TLCまたはHPLCによってモニタリングすることができ、通常一般式I−cに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
前記一般式I−aに示される化合物は、好ましくは下記いずれかの化合物である
本発明は、さらに前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグが、癌及び/または未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造においての応用を提供する。
前記未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患には、通常腫瘍または精神障害が含まれる。
ia powder)、トラガカント(tragacanth powder)、ゼラチン及びエタノールなどの接着剤、寒天および昆布粉末などの崩壊剤である。
薬学的組成物は、経口形態であっても、滅菌した注射水溶液の形態であってもよく、当該技術分野においていずれかの公知されいる薬学的組成物の製造方法によって、経口または注射組成物を製造することができる。
他に示されない限り、本発明に現れる以下の用語は以下の意味を有する。
ここで使用される用語である「ヒドロキシ基」とは、
ここで使用される用語である「アミノ基」とは、
ここで使用される用語である「スルホニル基」とは、
ここで使用される用語である「アシル基」とは、
ここで使用される用語である「ヘテロアリール基」とは、各環において、7個までの原子の安定な単環式または二環式環を意味し、ここで、少なくとも一つの環は芳香環であり、1〜4個のO、N及びSから選択されるヘテロ原子を含む。この定義範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル基(acridinyl)、カルバゾリル基(carbazolyl)、シンノリニル基(cinnaphthyl)、キノキサリニル基(quinoxalinyl)、ピラゾリル基(pyrazolyl)、インドリル基(indolyl)、ベンゾトリアゾリル基(benzotriazolyl)、フリル基(furyl)、チエニル基(thienyl)、ベンゾチエニル基(benzothienyl)、ベンゾフラニル基(benzofuranyl)、キノリニル基(quinolinyl)、イソキノリル基(isoquinolinyl)、オキサゾリル基(oxazolyl)、イソキサゾリル基(isoxazolyl)、インドリル基(indolyl)、ピラジニル基(pyrazinyl)、ピリダジニル基(pyridazinyl)、ピリジル基(pyridyl)、ピリミジニ基ル(pyrimidinyl)、ピロリル(pyrrolyl)、テトラヒドロキノリン基(tetrahydroquinoline)を含むが、これに限定されない。下記複素環の定義のように、「ヘテロアリール基」は、またいずれかの窒素含有ヘテロアリール基のN−オキシド誘導体を含むと理解されることもできる。ここで、ヘテロアリール基置換基は、二環式置換基であり、また一つの環は、非芳香族環であり、またはヘテロ原子を含まない場合、芳香族環または環を含むヘテロ原子によって結合されると理解される。
アゼチジニル(azetidinyl)、1,4−ジオキサニル(1,4−dioxanyl)、ヘキサヒドロアゼピン(hexahydroazepine)、ピペラジニル基(piperazinyl)、ピペリジニル基(piperidinyl)、ピロリジニル基(pyrrolidinyl)、モルホリニル基(morpholinyl)、チオモルホリニル基(thiomorpholinyl)、ジヒドロベンゾチアジル基(dihydrobenzothiazyl)、ジヒドロベンゾフラニル基(dihydrobenzofuranyl)、ジヒドロベンゾチエニル基(dihydrobenzothienyl)、ジヒドロベンゾオキサゾリル基(dihydrobenzoxazolyl)、ジヒドロフラニル基(dihydrofuranyl)、ジヒドロイミダゾリル基(dihydroimidazolyl)、インドリニル基(indolinyl)、ジヒドロイソキサゾリル基(dihydroisoxazolyl)、ジヒドロイソチアゾリル基(dihydroisothiazolyl)、ジヒドロオキサジアゾリル基(dihydro oxadiazolyl)、ジヒドロオキサゾリル基(dihydrooxazolyl)、ジヒドロピラジニル基(dihydropyrazinyl)、ジヒドロピラゾリル基(dihydropyrazolyl)、ジヒドロピリジル基(dihydropyridyl)、ジヒドロピリミジニル基(dihydropyrimidinyl)、ジヒドロピロール基(dihydropyrrole group)、ジヒドロキノリル基(dihydroquinolyl)、ジヒドロテトラゾリル基(dihydro tetrazolyl)、ジヒドロチアジアゾリル基(dihydrothiadiazolyl)、ジヒドロチアゾリル(dihydrothiazolyl)、ジヒドロチエニル基(dihydrothienyl)、ジヒドロトリアゾリル(dihydro triazolyl)、二水素窒素複素環式ブチル基(dihydronitrogen heterocyclic butyl)、メチレンジオキシベンゾイル基(methylenedioxybenzoyl)、テトラヒドロフラニル基(tetrahydrofuranyl)と、トラヒドロチエニル基(tetrahydrothienyl)及びそれらのN−オキシドを含むが、これに限定されない。
ール(benzotriazole)、ベンズイミダゾール(benzimidazole)、フラン(furan)、チオフェン(thiophene)、イソチアゾール(isothiazole)、ベンゾチオフェン(benzothiophene)、ベンゾチアゾール(benzothiazole)、ベンゾピラゾール(benzopyrazole)、ベンゾピラゾール(benzopyrazole)、キノリン(quinoline)、イソフェニルインデン(isophenylindene)、イソキノリン(isoquinoline)、オキサゾール(oxazole)、オキサジアゾール(oxadiazole)、ピリドキシン(pyridoxine)、ピリミジン(pyrimidine)、ピロール(pyrrole)、テトラゾール(tetrazole)、チアジアゾール(thiadiazole)、チアゾール(thiazole)、チオフェン(thiophene)、トリアゾール(triazole)、キナゾリン(quinazoline)、テトラヒドロキノリン(tetrahydroquinoline)、ジヒドロベンズイミダゾール(dihydrobenzimidazole)、ジヒドロベンゾフラン(dihydrobenzofuran)、ジヒドロベンゾオキサゾール(dihydrobenzoxazole)、ジヒドロキノリン(dihydroquinoline)を含むが、これに限定されない。下記複素環の定義のように、「ヘテロ芳香環」は、またいずれかの窒素含有ヘテロ環のN−オキシド誘導体を含むと理解されることもできる。ここで、ヘテロアリール基置換基は、二環式置換基であり、また一つの環は、非芳香族環であり、またはヘテロ原子を含まない場合、芳香族環または環を含むヘテロ原子によって結合されると理解される。
生物的加水分解できるリン酸塩、生物的加水分解できるエステル、生物的加水分解できるアミド、生物的加水分解できる炭酸エステル、生物的加水分解できるカルバメート及び生物的加水分解できる尿素を含むが、これに限定されない。
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販から獲得することができる。
500装置によって得られ、重水素化されたジメチルスルホキシド(deuterated dimethylsulfoxide)、重水素化されたクロロホルム(deuterated chloroform)及び重水素化されたメタノール(deuterated methanol)などは溶媒であり、テトラメチルシラン(TMS)は内部標準である。マススペクトルは、液体クロマトグラフィー−マススペクトル(LC−MS)Agilent Technologies 6110によって獲得され、ESIイオン源を使用する。
実施例1
N−[2−(2−{[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}チオフェン[3,2−d]ピリミジン−7−イル)フェニル−N−メチルメタンスルホンアミド
(N−[2−(2−{[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]amino}thiophene[3,2−d]pyrimidin−7−yl)phenyl−N−methyl methanesulfonamide)(化合物1)
7−ブロモ−2,4−ジクロロチオフェン[3,2−d]ピリミジン(7−bromo−2,4−dichlorothiophene[3,2−d]pyrimidine)(4.0g、14.18mmol)を、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)(60mL)と、エタノール(60mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(2.7g, 71.05mmol)を加える。反応液を、室温まで昇温し、続いて1時間攪拌し、その後、ジクロロメタン(Dichloromethane)(500mL)と水(500mL)を加える。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて黄色の固体1−i(2.5g、収率:71%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=251[M+H]+。
化合物1−hの合成
化合物1−i(500mg,2.02mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解
させ、活性二酸化マンガン(270mg,3.04mmol)を加え、室温で時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(5mL×4)で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体1−h(430mg、収率:86%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=249[M+H]+。
化合物1−gの合成
4−ニトロクロロベンゼン(4−nitrochlorobenzene)(4.9g,25.9mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(N−Boc−1,2,3,6−tetrahydropyridine−4−boronic acid pinacol ester)(8.0g,25.9mmol)、炭酸カリウム(8.28g,60mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.5g,1.3mmol)を、溶于ジオキサン(40mL)と水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガス除去し、その後80℃で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(50mL×3)で洗浄する。合わされた有機相は、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体1−g(8.5g、収率:97%)を獲得する。
化合物1−fの合成
化合物1−g(6.68g,20mmol)と、10%のパラジウム炭素(1.2g)を、メタノール(10mL)で溶解させる。反応液を水素ガスで三回置換させ、その後40℃の温度で、3時間水素化させる。反応液をろ過し、パラジウム炭素を除去させ、濾液を減圧濃縮させて、ピンクの固体1−f(6.7g、収率:100%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=281[M+H−t−Bu]+。
化合物1−eの合成
2−ブロモアニリン(2−bromoaniline)(10.0g, 58.5mmol)を、ピリジン(50mL)とアセトニトリル(50mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル(10.0g, 87.7mmol)を点滴して入れる。反応液を室温まで昇温させ、続いて30分間攪拌し、その後減圧乾燥し、残留物を、酢酸エチル(250mL)で溶解し、水(250mL)で希釈する。分離された有機相を1Mの塩酸水溶液で、pH=7まで調節する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体1−e(14g、収率:96%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=250[M+H]+。
化合物1−dの合成
化合物1−e(5.0g, 20.08mmol)をアセトン(100mL)に溶解させ、無水カルバメートカリオム(4.2g, 30.12mmol)を加え、緩やかにヨードメタン(iodomethane)(4.3g, 30.12mmol)を加え、室温で16時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ過ケークをアセトン(100mL)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させる。残留物を、酢酸エチル(150mL)で溶解させ、水(100mL)で希釈し、分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体1−d(3.1g、収率:59%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=264[M+H]+。
化合物1−cの合成
化合物1−d(4.0g, 15.21mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(5.6g, 22.05mmol)と、無水酢酸カリウム(4.5g, 45.9mmol)を、ジオキサン(60mL)に懸濁させ、その後[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(1.2g, 1.52mmol)を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後80℃の温度で、16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の油状物1−c(3.4g、収率:72%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=312[M+H]+。化合物1−bの合成
化合物1−c(1.05g, 3.38mmol)、化合物1−h(840mg, 3.38mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(316mg, 0.38mmol)と、炭酸ナトリウム(1.05g, 9.92mmol)を、1,4−ジオキサン(11mL)と水(11mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で、30分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、まだジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=100:1)して、淡褐色の固体1−b(610mg、収率:51%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=354[M+H]+。
化合物1−aの合成
化合物1−b(180mg, 0.51mmol)、化合物1−f(214mg, 0.70mmol)、酢酸パラジウム(189mg, 0.85mmol)、炭酸セシウム(495mg, 1.52mmol)及び4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(4,5−bis−diphenylphosphine−9,9−dimethylxanthene)(545mg, 0.95mmol)を、溶于ジオキサン(5mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で、16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物をシリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体1−a(102mg、収率:33%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=624[M+H]+。
化合物1の合成
化合物1−a(102mg, 0.16mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を室温で、16時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させさせ、残留物を水(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で、pH値を10まで調節し、水相は、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物は、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=30% −60%)して、淡黄色の固体1(35mg、収率:41%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=524[M+H]+。
.86 (m, 6H), 2.11−2.14 (m, 2H), 1.92−1.99 (m, 2H)
ppm
実施例2
N−[2−(2−{[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−7−イル)フェニル−N−メチルメタンスルホンアミド
(N−[2−(2−{[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]amino}−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−7−yl)phenyl−N−methylmethanesulfonamide)(化合物2)
7−ブロモ−2,4−ジクロロ−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン(7−bromo−2,4−dichloro−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidine)(5.0g, 16.89mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)とエタノール(50mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(3.19g, 84.5mmol)を加える。反応液を室温まで昇温させ、続いて3時間攪拌し、その後水(500mL)を加え、ジクロロメタン(300mL×3)で抽出する。合わされた有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の液体2−d(4g、収率:90%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=265[M+H]+。
化合物2−cの合成
化合物2−d(4.0g, 15.15mmol)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(6.6g, 75.8mmol)を加え、室温で16時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×5)で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体2−c(3.8g、収率:96%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=263[M+H]+。
化合物2−bの合成
化合物2−c(400mg,1.53mmol)、化合物1−h(474mg, 1.53mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(132mg, 0.16mmol)と、炭酸ナトリウム(486mg, 4.58mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)と水(2mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガ
スで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で、30分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=1:1)して、黄色の固体2−b(170mg、収率:31%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=368(M+H)+。
化合物2−aの合成
化合物2−b(150mg, 0.41mmol)、化合物1−f(188mg, 0.61mmol)、酢酸パラジウム(150mg, 0.67mmol)、炭酸セシウム(405mg, 1.24mmol)和4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(480mg, 0.83mmol)を、ジオキサン(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で40分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(酢酸エチルは展開溶媒である)して、淡黄色の固体2−a(75mg、収率:28%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=638[M+H]+。
化合物2の合成
化合物2−a(50mg, 0.08mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=40%− 70%)して、淡黄色の固体2(15mg、収率:36%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=538[M+H]+。
3H), 7.35 (d, J=7Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61−6.63 (d, J=8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17−3.20 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69−2.75 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.78−1.90 (m, 2H), 1.61−1.64 (m, 2H) ppm
実施例3
7−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl)−N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amine)(化合物3)
化合物7−ブロモベンゾジオハイドロフラン(7−bromobenzodiohydrofuran)(0.4g, 2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(0.78g, 3mmol)と無水酢酸カリウム(0.4g, 4mmol)を、ジメチルスルホキシド(5mL)に懸濁させ、その後[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(0.16g, 0.2mmol)を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後80℃の温度で、8時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)して、化合物3−c(0.29g、収率:56%)を獲得する。
化合物3−bの合成
化合物3−c(200mg, 0.8mmol)、化合物2−c(264mg, 1.0mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(73mg, 0.1mmol)と炭酸ナトリウム(210mg, 2mmol)を、1,4−ジオキサン(8mL)と水(2mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で8時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体3−b(130mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=304[M+H]+。
化合物3−aの合成
化合物3−b(150mg, 0.5mmol)、化合物1−f(180mg, 0.6mm
ol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(150mg, 0.67mmol)、炭酸カリウム(180mg, 1.29mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(480mg, 0.83mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体3−a(89mg、収率:31%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=573[M+H]+。
化合物3の合成
化合物3−a(89mg, 0.156mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させ、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈し、分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム溶液で、pH値10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥して、淡黄色の固体3(26mg、収率:35%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=473[M+H]+。
実施例4
N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(N−(2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]−7−(1−methyl−1H−pyrazol−5−yl)thiophene[3,2−d]−2−amine)(化合物4)
化合物1−h(210mg, 0.84mmol)、1−メチル−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1−methyl−pyrazole−5−boronic acid pinacol ester)(175mg, 0.84mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3mg, 0.05mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィン−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(2−di−tert−butylphosphine−2',4',6'−triisopropylbiphenyl)(33mg, 0.08mmol)と、2M炭酸ナトリウム水溶液(3.4mL, 6.72mmol)を、溶于1,4−ジオキサン(7mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で6時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、またジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体4−b(100mg、収率:48%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=251[M+H]+.
化合物4−aの合成
化合物4−b(50mg, 0.2mmol)、化合物1−f(92mg, 0.3mmol)、酢酸パラジウム(5mg, 0.02mmol)、炭酸セシウム(194mg, 0.6mmol)と、4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(23mg, 0.04mmol)を、ジオキサン(5mL)で溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で40分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=20:1)して、黄色の固体4−a(25mg、収率:24%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=521[M+H]+。
化合物4の合成
化合物4−a(25mg, 0.05mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体4(35mg、収率:41%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=421[M+H]+。
実施例5
7−(2−メチルスルホニルフェニル)−N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2−methylsulfonylphenyl)−N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]thiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amine)(化合物5)
化合物1−h(671mg, 1.64mmol)、2−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(2−(methanesulfonyl)phenylboronic acid)(328mg, 1.64mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(69mg, 0.09mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィン−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(63mg, 0.15mmol)と、2M炭酸ナトリウム水溶液(6.5mL, 13mmol)を、1,4−ジオキサン(13mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で6時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、またジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=40:1)して、黄色の固体4−b(130mg、収率:24%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=325[M+H]+。
化合物5−aの合成
化合物5−b(60mg, 0.19mmol)、化合物1−f(68mg, 0.22mmol)、炭酸セシウム(180mg, 0.56mmol)、酢酸パラジウム(5mg, 0.02mmol)と、4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(22mg, 0.04mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で40分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=25:1)して、黄色の固体5−a(48mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=595[M+H]+。
化合物5の合成
化合物5−a(50mg, 0.08mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応液を室温で、2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物をジクロロメタン(50mL)で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造
して、黄色の固体5(8mg、収率:19%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=495[M+H]+。
実施例6
N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール[4,3−d]ピリミジン−5−アミン
(N−[2−methoxy−4−(piperidine−4−yl)phenyl]−3−(2−methoxy phenyl)−1−methyl−1H−pyrazole[4,3−d]pyrimidine−5−amine)(化合物6)
化合物3−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(3−bromo−5−chloro−1−methyl−1H−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine)(200mg,0.81mmol)、メトキシフェニルボロン酸(Methoxybenzeneboronic acid)(184mg, 1.2mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド([1,1'−bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride)(59mg, 0.08mmol)と、炭酸ナトリウム(170mg, 1.6mmol)を、1,4−ジオキサン(8mL)と、水(2mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、90℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色の固体6−b(90mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=275[M+H]+。
化合物6−aの合成
化合物6−b(70mg, 0.25mmol)、化合物1−f(86mg, 0.28mmol)、炭酸セシウム(122mg, 0.37mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(23mg, 0.02mmol)と、1,1’−ビナフチル−2,2’−ジベンゾフェニルホスフィン(1,1'−binaphthyl−2,2'−dibenzophenylphosphine)(16mg, 0.02mmol)を、トルエン(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=40:1)して、黄色の固体6−a(110mg、収率:79%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=545[M+H]+。
化合物6の合成
化合物6−a(110mg, 0.2mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応液を、室温で2時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8−9まで調節し、その後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=30%−40%)して、黄色の固体6(79mg、収率:88%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=445[M+H]+。
実施例7
N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾール[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
(N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]−3−(2−methoxyphenyl)−3H−[1,2,3]triazol[4,5−d]pyrimidin−5−amine)(化合物7)
2,3−ジクロロ−4−ニトロピリミジン(2,3−dichloro−4−nitropyrimidine)(5.8g, 30mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、反応液を−78℃まで冷却せせる。その後、2−メトキシアニリン(2−methoxyaniline)(3.7g, 30mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(diisopropylethylamine)(3.9g, 30mmol)を、前記溶液に加えて、続いて2時間攪拌する。反応液を室温まで昇温し、1Mの塩酸水溶液(50mL)を加え、その後、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体7−c(6.9g、収率:82%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=289[M+H]+。
化合物7−bの合成
化合物7−c(0.84g, 3mmol)、化合物1−f(1.0g, 3mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.78g, 6mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、反応液を、40℃の温度で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、1Mの塩酸水溶液(2mL)に加え、その後、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体7−b(1.3g、収率:79%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=551[M+H]+。
化合物7−aの合成
化合物7−b(750mg, 1.5mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、メタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、40℃の温度で水素化3時間水素化させる。反応液を、室温まで冷却させ、パラジウム炭素を、ろ過除去し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体7−a(610mg、収率:78%)と獲得する、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=521[M+H]+。
化合物7の合成
化合物7−a(260mg, 0.5mmol)を、4Mの塩酸水溶液(2mL)と酢酸(2mL)に加え、反応液を、−5℃まで冷却させる。その後、亜硝酸ナトリウム(70mg, 1mmol)を、緩やかに前記溶液に加えて、続いて2時間攪拌する。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(8mL)を、反応液に加え、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(5mL×3)で洗浄し、その後、真空乾燥させて、黄色の固体7(130mg、収率:60%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=432[M+H]+。
実施例8
N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−7−(2−メトキシフェニル)−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]−7−(2−methoxyphenyl)−6−methylthiophene[3,2−d]2−amine)(化合物8)
化合物2−c(380mg, 1.5mmol)、メトキシフェニルボロン酸(150mg, 1.0mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(82mg, 0.1mmol)と、炭酸ナトリウム(210mg, 2mmol)を、1,4−ジオキサン(8mL)と、水(2mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で8時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄し、有機相を順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体8−b(239mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=277[M+H]+。
化合物8−aの合成
化合物8−b(145mg, 0.5mmol)、化合物1−f(150mg, 0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(74mg, 0.13
mmol)、炭酸カリウム(180mg, 1.29mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(60mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL)で洗浄し、有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体8−a(61mg、収率:22%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=561[M+H]+。
化合物8の合成
化合物8−a(56mg, 0.1mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させ、その後、1Mの塩酸水溶液(30mL)を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(10mL×3)で洗浄し、その後、真空乾燥させて、淡黄色の固体8(16mg、収率:34.7%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=461[M+H]+。
実施例9
7−(5−メチルスルホニル−2−メトキシフェニル)−N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(5−methanesulfonyl−2−methoxyphenyl)−N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]thiophene[3,2−d]−2−amine)(化合物9)
2−ブロモ−4−メタンスルホンフェノール(2−bromo−4−methanesulfone phenol)(2.0g, 7.96mmol)と、ヨードメタン(3.39g, 23.9mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、その後、炭酸セシウム(7.79g, 23.9mmol)を加える。混合物を、室温で下撹拌16時間攪拌し、混合液を減圧濃縮させ、残留物を、水(15mL)に加え、その後、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物9−d(2g、収率:94.7%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=267[M+H]+。
化合物9−cの合成
化合物9−d(400mg, 1.51mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15g, 4.53mmol)、無水酢酸カリウム(445mg, 4.53mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(110mg,
0.15mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、90℃の温度で16時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物9−c(341mg、収率:72%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=348[M+H]+.
化合物9−bの合成
化合物9−c(200mg, 0.8mmol)、化合物1−h(300mg, 0.96mmol)、炭酸ナトリウム(24mg, 2.4mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(117mg, 0.16mmol)を、1,4−ジオキサン(12mL)と、水(2mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、90℃の温度で16時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物9−b(140mg、収率:49%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=355[M+H]+.
化合物9−b(140mg, 0.39mmol)、化合物1−f(133mg, 0.43mmol)、炭酸セシウム(381mg, 0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(14mg, 0.01mmol)と、1,1’−ビナフチル−2,2’−ジベンゾフェニルホスフィン(15mg, 0.02mmol)を、トルエン(15mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=40:1)して、化合物9−a(150mg、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=625[M+H]+.
化合物9の合成
化合物9−a(155mg, 0.25mmol)を、ジクロロメタン(6mL)で溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で1時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8−9まで調節し、その後、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=38%−48%)して、化合物9(10mg、収率:7.7%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=525[M+H]+.
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.95 (s, 1H), 8.44 − 8.39 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 2.4
Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (d, J=12.4
Hz, 6H), 3.34 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.86 (dd, J=30.8, 10.5 Hz, 4H) ppm
実施例10
7−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2−イソプロポキシフェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2−isopropoxyphenyl]−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amin)(化合物10)
2−フルオロ−4−ブロモニトロベンゼン(2−fluoro−4−bromonitrobenzene)(5.0g, 22.83mmol)を、イソプロパノール(isopropanol)(100mL)に溶解させ、炭酸セシウム(37.2g, 114.16mmol)を加える。反応混合物を、60℃の温度で16時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を酢酸エチル(150mL)で溶解させ、その後、水(150mL)を加える。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を石油エーテル(100mL)で再結晶化させて、黄色の固体10−d(4.7g、収率:79%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物10−cの合成
化合物10−d(1.2g, 4.63mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.72g, 5.56mmol)、炭酸ナトリウム(147g, 13.89mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(375mg, 0.46mmol)を、ジオキサン(15mL)と、水(15mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室
温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、有機相を、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の固体10−c(1.17g、収率:71%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=307[M+H−t−Bu]+.
化合物10−bの合成
化合物10−c(610mg, 1.68mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、エタノール(20mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物10−b(435mg、収率:84%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=335[M+H]+.
化合物10−aの合成
化合物10−b(132mg, 0.39mmol)、化合物3−b(120mg, 0.39mmol)、炭酸カリウム(168mg, 1.22mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(72mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(72mg, 0.15mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、濾液を、水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色の固体10−a(71mg、収率:30%)を獲得する。。LC−MS(ESI):m/z=601[M+H]+.
化合物10の合成
化合物10−a(71mg, 0.12mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体10(35mg、収率:39%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=501[M+H]+.
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.77 (s, 1H), 8.59 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 4.56−4.65 (m, 3H), 3.57−3.60 (m, 2H), 3.31−3.36 (m, 2H), 2.98−3.04 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.07−2.13 (m, 2H), 2.00−2.07 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) ppm実施例11
7−(2−メチルフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2−イソプロポキシフェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2−methylphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2−isopropoxyphenyl]−6−methylthiophene[3,2−d] pyrimidine−2−amine)(化合物11)
化合物10−b(242mg, 0.73mmol)、化合物8−b(210mg, 0.73mmol)、炭酸カリウム(300mg, 2.17mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(124mg, 0.22mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(101mg, 0.22mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体11−a(145mg、収率:34%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=589[M+H]+.
化合物11の合成
化合物11−a(145mg, 0.25mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体11(125mg、収率:100%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=488 [M+H]+.
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42−7.47 (m, 2H), 7.10−7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=2Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 4.56−4.61
(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20−3.23 (m, 2H), 2.73−2.78 (m, 2H), 2.51−2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.76−1.83 (m, 4H), 1.35 (d, J=8Hz, 6H) ppm
実施例12
2−[4−(4−{[7−(2−メチルフェニル)− 6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−イソプロポキシフェニル)ピペリジン−1−イル] アセトアミド
(2−[4−(4−{[7−(2−methylphenyl)−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−yl]amino}−3−isopropoxyphenyl) piperidin−1−yl] acetamide)(化合物12)
化合物11(50mg, 0.11mmol)と、ブロモアセトアミド(bromoacetamide)(21mg, 0.16mmol)を、無水エタノール(3mL)に溶解させ、その後、炭酸カリウム(22mg, 0.16mmol)を加える。反応混合液を、室温で16時間攪拌し、その後、混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、化合物12(35mg、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=546 [M+H]+.
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43−7.47 (m, 2H), 7.10−7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=2Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.56−4.61 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.97−3.01 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40−2.43 (m, 1H), 2.24−2.30 (m, 2H), 1.81−1.85 (m, 2H), 1.69−1.76 (m, 2H), 1.35 (d, J=8Hz, 6H) ppm
実施例13
7−(2−メチルフェニル)−N−[5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2−イソプロポキシフェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2−methylphenyl)−N−[5−methyl−4−(piperidin−4−yl)−2−isopropoxyphenyl]−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amine)(化合物13)
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン(2−chloro−4−fluoro−5−nitrobenzene)(25g, 131mmol)を、イソプロパノール(250mL)に溶解させ、炭酸セシウム(208g, 659mmol)を加える。反応混合物を、60℃の温度で16時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(250mL)で溶解させ、その後、水(250mL)を加える。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=19:1)して、黄色の固体13−d(28.7g、収率:95%)を獲得する。
化合物13−cの合成
化合物13−d (2.75g, 12mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(4.65g, 15mmol)、炭酸カリウム(4.97g, 24mmol)と、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(375mg, 0.46mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスホニウム−2 ‘,6’−ジメトキシビフェニル(2−dicyclohexylphosphonium−2',6'−dimethoxybiphenyl)(0.5g, 1.2mmol)を、ジオキサン(40mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、150℃の温度で12時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、酢酸エチル(50mL)に溶解させて、珪藻土でろ過し、濾液を、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体13−c(3.15g、収率:70%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=376 [M+H]+.
化合物13−bの合成
化合物13−c(3.15g, 8.4mmol)と、10%のパラジウム炭素(0.5g)を、メタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、40℃の温度で3時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体13−b(2.8g、収率:88%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=378[M+H]+.
化合物13−aの合成
化合物13−b(144mg, 0.41mmol)、化合物8−b(120mg, 0.41mmol)、炭酸カリウム(173mg, 1.25mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(72mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(59mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、濾液を、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の油状物13−a(67mg、収率:27%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=603[M+H]+.
化合物13の合成
化合物13−a(67mg, 0.12mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体13(15mg、収率:27%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=503 [M+H]+.
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41−7.45 (m, 2H), 7.05−7.13(m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.55−4.60 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50−3.53 (m, 2H), 2.99−3.05 (m, 2H), 2.80−2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.90−2.04 (m, 4H), 1.37 (d, J=8Hz, 6H) ppm
実施例14
7−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−[5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2−イソプロポキシフェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl)−N−[5−methyl−4−(piperidin−4−yl) −2−isopropoxyphenyl] 6−methylthiophene[3,2−d] pyrimidin−2−amine)(化合物14)
化合物13−b(98mg, 0.28mmol)、化合物3−b(85mg, 0.28mmol)、炭酸カリウム(116mg, 0.84mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(48mg, 0.09mmol)和2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(39mg, 0.09mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、濾液を、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の油状物14−a(45mg、収率:26%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=615[M+H]+.
化合物14の合成
化合物14−a(45mg, 0.08mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体14(26mg、収率:69%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=515 [M+H]+.
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.405 (d, J=8Hz, 1H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.52−4.59 (m, 1H), 3.28−3.32 (m, 2H), 3.17−3.20 (m, 2H), 2.71−2.78 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (s,
3H), 1.84 (br, 2H), 1.71−1.74 (m, 2H), 1.57−1.64
(m, 2H), 1.34 (d, J=8Hz, 6H) ppm
実施例15
7−(2−メチルフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2−methylphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]−6−methylthiophene [3,2−d] pyrimidin−2−amine)(化合物15)
7−アミノベンゾ−2,3−ジヒドロフラン(7−aminobenzo−2,3−dihydrofuran)(3g, 22.22mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解させ、反応液を、0℃まで冷却させる。その後、N−ブロモスクシンイミド(3.93g, 22.22 mmmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液を、30分間内に前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて30分間攪拌する。反応液を、水(100mL)に注いで、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体15−d(2.5g、収率:53%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=214 (M+H)+.
化合物15−cの合成
化合物15−d (2.2g, 10mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(3.1g, 10mmol)、炭酸ナトリウム(2.12g, 20mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(0.55g, 1mmol)を、ジオキサン(40mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で12時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、酢酸エチル(50mL)に溶解させて、珪藻土でろ過し、濾液を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体15−c(1.7g、収率:53.8%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=317 [M+H]+。
化合物15−bの合成
化合物15−c(1.7g, 5.38mmol)と、10%のパラジウム炭素(0.3g)を、メタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、40℃の温度で3時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、ピンクの固体15−b(1.5g、収率:87.7%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=263[M+H−t−Bu]+。
化合物15−aの合成
化合物15−b(160mg, 0.5mmol)、化合物8−b(150mg, 0.5m
mol)、炭酸カリウム(140mg, 0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(46mg, 0.05mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(24mg, 0.05mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、濾液を、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の油状物15−a(180mg、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=573[M+H]+。
化合物15の合成
化合物15−a(180mg, 0.31mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させ、その後、1Mの塩酸水溶液(30mL)を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(10mL×3)で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体15(110mg、収率:74%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=473 [M+H]+。
実施例16
7−(2−エトキシフェニル)−6−メチル−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−(2−ethoxyphenyl)−6−methyl−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] 3,2−d]pyrimidin−2−amine)(化合物16)
化合物2−c(620mg, 2mmol)、O−エトキシベンゼンボロン酸(O−ethoxybenzeneboronic acid)(330mg, 2mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(100mg,
0.14mmol)と、炭酸ナトリウム(500mg, 4.7mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(10mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体16−b(300mg、収率:49%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=305[M+H]+。
化合物16−aの合成
化合物15−b(300mg, 0.98mmol)、化合物15−b(3.2g, 1mmol)、炭酸カリウム(400mg, 2.89mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(70mg, 0.07mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(50mg, 0.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体16−a(200mg、収率:34%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=578 [M+H]+。
化合物16の合成
化合物16−a(200mg, 0.34mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体16(70mg、収率:42%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=487 [M+H]+。
7.6 Hz,J2= 1.6 Hz, 1H), 6.95−6.90(m, 2H), 6.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37(t, J=8.4 Hz, 2H), 7.29−7.24(m, 1H),3.92−3.74 (m, 2H), 3.11−3.07 (m, 2H), 3.00(t, J=8.4 Hz, 2H), 2.70−2.63(m, 2H), 2.53−2.45(m, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.60−1.50(m, 4H), 1.01(t, J=7.6 Hz, 2H) ppm
実施例17
4−[7−({7−[2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル]−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−イル}アミノ基)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル]ピペリジン−3−オール
(4−[7−({7−[2−methoxy−4−trifluoromethylph
enyl]−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−yl}amino)−2,3−dihydro−1−benzofuran−4−yl]piperidin−3−ol)(化合物17)
0℃の温度で、1Mボランテトラヒドロフラン(borane tetrahydrofuran)溶液(15.8mL)を、化合物15−c(1g, 3.16mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に点滴して入れる。点滴した後、反応液を、室温まで昇温させ、続いて30分間攪拌する。反応液を、また0℃まで冷却させ、2M水酸化ナトリウム水溶液を点滴して入れ、反応液をpH値を10調節し、続いて30%の過酸化水素(1mL)を加える。反応混合液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌する。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体17−c(653mg、収率:62%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=279 [M+H−t−Bu]+。
化合物17−bの合成
化合物2−c(3.1g, 10mmol)、O−メトキシ−p−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(O−methoxy−p−trifluoromethylphenylboronic acid)(2.2g, 10mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(700mg, 1mmol)と、炭酸ナトリウム(3.0g, 30mmol)を、1,4−ジオキサン(60mL)と、水(15mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、120℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(150mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体17−b(2.25g、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
化合物17−aの合成
化合物17−b(500mg, 1.4mmol)、化合物17−c(466mg, 1.4mmol)、炭酸カリウム(580mg, 4.2mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(100mg, 0.14mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(650mg, 0.14mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体17−a(200mg、収率:22%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=657 [M+H]+。
化合物17の合成
化合物17−a(200mg, 0.3mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体17(40mg、収率:21%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=557 [M+H]+。
実施例18
7−[2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル]−6−メチル−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(化合物18)
(7−[2−methoxy−4−trifluoromethylphenyl]−6−methyl−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] thiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amine)
化合物17−b(400mg, 1.12mmol)、化合物15−b(355mg, 1.12mmol)、炭酸カリウム(460mg, 3.33mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(80mg, 0.11mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(460mg, 3.33mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体18−a(100mg、収率:14%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=641 [M+H]+。
化合物18の合成
化合物18−a(200mg, 0.15mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、用飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体18(24mg、収率:28%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=541 [M+H]+。
実施例19
N−[2−(2−{[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}キナゾリン−8−イル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
(N−[2−(2−{[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]amino}quinazolin−8−yl) phenyl]−N−methylmethanesulfonamide)(化合物19)
2−アミノ−3−ブロモ安息香酸(2−amino−3−bromobenzoic acid)(5.0g, 23.26mmol)と、尿素(7.0g, 116.28mmol)を混合し、前記混合物を、210℃で2時間加熱する。反応混合物を、90℃まで冷却させ、その後水(50mL)を加えて、30分間攪拌する。反応混合物を、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、黄色の固体19−f(5.5g、収率:98%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=241 [M+H]+。
化合物19−eの合成
化合物19−f(5.5g, 22.9mmol)を、オキシ塩化りん(phosphorus oxychloride)(30mL)に溶解させ、N、N−ジメチルアニリン(N,N−dimethylaniline)(5mL)を加え、反応液を、110℃18時間加熱する。反応を、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させてオキシ塩化りんを除去し、残留物を、濃縮乾燥させた後、ジクロロメタン(500mL)で溶解させ、水(500mL)で洗浄する。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル: ジクロロメタン=3:1)して、淡黄色の固体19−e(2.5g、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=277 [M+H]+。
化合物19−dの合成
化合物19−e(1.2g, 4.35mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、その後、7 Mアンモニアのメタノール溶液(50mL)を加え、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水(50mL)を加えた後、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(50mL)で洗浄し、真空乾燥させて、黄色の固体19−d(1.5g、収率:100%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がなく、直接に次の段階の反応に使用する。
化合物19−cの合成
化合物19−d(1.5g, 5.84mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に
溶解させ、亜硝酸イソアミル(isopentylnitrite)(2.7g, 23.36mmol)を加える。反応液を、70℃で18時間加熱し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル: ジクロロメタン=3:1)して、淡黄色の固体19−c(0.79g、収率:56%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=243 [M+H]+。
化合物19−bの合成
化合物19−c(300mg, 1.24mmol)、化合物1−c(384mg, 1.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(144mg, 0.17mmol)と、炭酸ナトリウム(396mg, 3.74mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、90℃の温度で30分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=100:1)して、淡黄色の固体19−b(158mg、収率:37%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =348[M+H]+。
化合物19−aの合成
化合物19−b(100mg, 0.29mmol)、化合物1−f(132mg, 0.43mmol)、炭酸セシウム(280mg, 0.86mmol)、酢酸パラジウム(102mg, 0.46mmol)と、4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(332mg, 0.58mmol)を、ジオキサン(2mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で40分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体19−a(61mg、収率:35%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=618[M+H]+。
化合物19の合成
化合物19−a(61mg, 0.1mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35% − 65%)して、黄色の固体19(30mg、収率:59%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=518 [M+H]+。
(m, 2H), 1.63−1.70 (m, 2H) ppm
実施例20
N−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−8−(2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−アミン
(N−[2−methoxy−4−(piperidin−4−yl)phenyl]−8
−(2−methoxyphenyl)quinazolin−2−amine)(化合物20)
化合物19−c(600mg, 2.48mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(2−methoxyphenylboronic acid pinacol ester)(415mg, 2.73mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(204mg, 0.25mmol)と、炭酸ナトリウム(804mg, 7.44mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)と、水(3mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:ジクロロメタン= 3:1)して、白色の固体20−b(450mg、収率:67%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =271[M+H]+。
化合物20−aの合成
化合物19−b(150mg, 0.37mmol)、化合物1−f(255mg, 0.56mmol)、炭酸セシウム(362mg, 1.11mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(64mg, 0.12mmol)と、1,1’−ビナフチル−2,2’−ジベンゾフェニルホスフィン(75mg, 0.12mmol)を、ジオキサン(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で2時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色の固体20−a(98mg、収率:33%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=541[M+H]+。
化合物20の合成
化合物20−a(98mg, 0.18mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で4時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、黄色の固体20(22mg、収率:28%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=441 [M+H]+。
実施例21
N−[2,2−二メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]−6−フルオロ−8−(2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−アミン
(N−[2,2−dimethyl−4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]−6−fluoro−8− oxyphenyl) quinazolin−2−amine)(化合物21)
2−ニトロ−5−ブロモフェノール(2−nitro−5−bromophenol)(1.0g, 4.61mmol)を、水(10mL)に溶解させ、その後、それぞれ水酸化ナトリウム(185mg, 4.61mmol)と、3−ブロモ−2−メチルプロペン(3−bromo−2−methylpropene)(803mg, 5.99mmol)を、前記溶液に加える。前記混合物を、60℃5時間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、その後、酢酸エチル(50mL)で希釈する。分離させて得た有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体21−k(1.1g、収率:88%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =599[M+H]+。
1.85 (s, 3H) ppm
化合物21−jの合成
化合物21−k(1.1g, 4.06mmol)と、無水塩化マグネシウム(110mg)を混合し、混合物を、190℃まで加熱し、3時間反応させ、その後、室温まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)を加え、固体が析出される。混合物を、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、白色の固体21−j(1.1g、収率:100%)を獲得する。
化合物21−iの合成
化合物21−j(1.1g, 4.06mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.51g, 48.77mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(341mg, 0.43mmol)と、炭酸ナトリウム(1.3g, 12.25mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)と、水(15mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル =5:1)して、淡黄色の固体21−i(565mg、収率:37%)を獲得する。
化合物21−hの合成
化合物21−i(565mg, 1.51mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、エタノール(20mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物21−h(435mg、収率:84%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=291[M+H]+。
化合物21−gの合成
0℃の時、2−アミノ−5−フルオロ安息香酸(2−amino−5−fluorobenzoic acid)(20g, 129mmol)を、氷酢酸(250mL)に溶解させ、その後、N−ブロモスクシンイミド(25g, 140mmol)を、バッチで前記溶液に加える。混合物を、室温で16時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、石油エーテル(100mL×3)で洗浄する。ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体21−g(18.8g、収率:62%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=234[M+H]+。
化合物21−fの合成
0℃の時、ボランテトラヒドロフラン溶液(240mL, 240mmol)を、化合物21−g(18.8g, 80mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)に点滴して入れ、反応液を、室温で続いて16時間攪拌する。メタノール(10mL)を、反応液に加え、消光反応させ、その後、反応液を、減圧濃縮させて有機溶媒を除去する。残渣を、酢酸エチル(200mL)で溶解させ、当該溶液を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体21−f(17.2g、収率:97%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=220 [M+H]+。
化合物21−eの合成
0℃の時、二酸化マンガン(34g, 390mmol)を、バッチで化合物21−f(17.2g, 78mmol)のクロロホルム(300mL)溶液に加え、反応液を、室温で続いて16時間攪拌する。反応液を、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体21−e(16.5g、収率:95%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z =218[M+H]+。
化合物21−dの合成
化合物21−f(16.5g, 76mmol)と、尿素(64g, 1070mm ol)を混合し、前記混合物を、185℃で30分間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、その後、水(200mL)を加え、30分間攪拌する。反応混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体21−d(18g、収率:97%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z =243[M+H]+。
化合物21−cの合成
0℃の時、化合物21−d(18g, 74mmol)を、オキシ塩化りん(120mL, 860mmol)に溶解させ、反応液を、105℃で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させて、オキシ塩化りんを除去し、残渣を、水(100mL)に加えて、攪拌する。反応混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体21−c(5g、収率:26%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z =261[M+H]+。
化合物21−bの合成
化合物21−c(1.03g, 3.93mmol)、メトキシフェニルボロン酸(600mg, 3.95mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(150mg, 0.2mmol)と、炭酸ナトリウム(1.2g, 11.3mmol)を、1,4−ジオキサン(30mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、120℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体21−b(0.49g、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =599[M+H]+。
化合物21−aの合成
化合物21−b(140mg, 0.48mmol)、化合物21−h(112mg, 0.
32mmol)、炭酸カリウム(220mg, 1.6mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(11mg, 0.015mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(11mg, 0.023mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体21−a(120mg、収率:42%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=499[M+H]+。
化合物21の合成
化合物21−a(120mg, 0.2mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(5mL, 43mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体21(20mg、収率:20%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=499[M+H]+。
実施例22
6−フルオロ−8−(2−メトキシフェニル)− N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(6−fluoro−8−(2−methoxyphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] quinazoline−2−amine)(化合物22)
化合物21−b(170mg, 0.59mmol)、化合物15−b(190mg, 0.60mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(20mg, 0.02mmol)、炭酸カリウム(250mg, 1.8mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(10mg, 0.
02mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体22−a(200mg、収率:59%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=571[M+H]+。
化合物22の合成
化合物22−a(200mg, 0.35mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(5mL, 43mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体22(70mg、収率:42%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=471[M+H]+。
7.13−7.07 (m, 2H), 6.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H),3.25−3.15 (m, 4H), 2.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.57−2.45 (m, 1H), 1.78−1.64 (m, 4H) ppm
実施例23
8−(2−メトキシフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(2−methoxyphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] quinazolin−2−amine)(化合物23)
化合物20−b(170mg, 0.59mmol)、化合物15−b(160mg, 0.5mmol)、炭酸カリウム(140mg, 1mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(46mg, 0.05mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(24mg, 0.05mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジク
ロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、水(20mL×3)で洗浄し、洗無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)して、淡黄色の固体23−a(161mg、収率:58%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=553 [M+H]+。
化合物23の合成
化合物23−a(160mg, 0.29mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させ、その後、1Mの塩酸水溶液(30mL)を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(50mL×3)で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体23(62mg、収率:47.3%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=453 [M+H]+。
N−[2,2−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]−8−(2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−アミン
(N−[2,2−dimethyl−4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]−8− (2−methoxyphenyl)quinazolin−2−amine)(化合物24)
化合物21−h(143mg, 0.41mmol)、20−b(120mg, 0.41mmol)、炭酸セシウム(401mg, 1.23mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(71mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(58mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、濾液を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体24−a(98mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=601[M+H]+。
化合物24の合成
化合物24−a(98mg, 0.16mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL, 25.8mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈する。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体24(35mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=501[M+H]+。
実施例25
8−(2−メトキシフェニル)−N−[3−(ピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]キナゾリン−2−アミン
((2−(methoxyphenyl)−N−[3−(piperidin−4−yl)−1−isopropyl−1H−pyrazol−5−yl]quinazolin−2−amine)(化合物25)
無水アセトニトリル(1.18g, 28.81mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウムのN−ヘキサン溶液(11.5mL, 28.75mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて4時間攪拌する。N−Boc−4−ピペリジンカルボン酸エチル(7.0g, 28.81mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応を、−78℃で30分間攪拌し、緩やかに室温まで昇
温させて、続いて2時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で希釈する。混合液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の固体25−c (3.1g、収率:42%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=197[M+H−t−Bu]+。
化合物25−bの合成
化合物25−c(1.6g, 6.35mmol)と、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(isopropylhydrazine hydrochloride)(769mg, 6.99mmol)を、無水エタノール(20mL)に溶解させ、その後、トリエチルアミン(962mg, 9.53mmol)を加える加。反応液を、16時間加熱還流して、室温まで冷却させる。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(100mL)で溶解させ、その後順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡黄色の固体25−b (1.3g、収率:67%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=309[M+H]+。
化合物25−aの合成
化合物25−b(189mg, 0.62mmol)、20−b(150mg, 0.56mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(97mg, 0.17mmol)、炭酸カリウム(232mg, 1.68mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(78mg, 0.17mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)と、氷水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体25−a(208mg、収率:69%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=543[M+H]+。
化合物25の合成
化合物25−a(208mg, 0.38mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ, トリフルオロ酢酸(3mL, 25.8mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体25(130mg、収率:76%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=543 [M+H]+。
実施例26
6−フルオロ−8−(2−メトキシフェニル)−N−[3−(ピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]キナゾリン−2−アミン
(6−fluoro−8−(2−methoxyphenyl)−N−[3−(pip
eridin−4−yl)−1−isopropyl−1H−pyrazol−5−yl] quinazolin−2−amine)(化合物26)
化合物21−b(170mg, 0.59mmol)、化合物25−b(160mg, 0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(20mg, 0.02mmol)、炭酸カリウム(210mg, 1.5mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(10mg, 0.02mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、黄色の固体26−a(200mg、収率:68%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=561[M+H]+。
化合物26の合成
化合物26−a(200mg, 0.35mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(5mL, 43mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体26(33mg、収率:20%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=461(M+H)+。
実施例27
8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(4−fluoro−2−methoxyphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]quinazoline−2−amine)(化合物27)
化合物19−c(900mg, 3.72mmol)、2−メトキシ−4−フルオロベンゼンボロン酸(2−methoxy−4−fluorobenzeneboronic acid)(885mg, 5.21mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(245mg, 1.16mmol)と、炭酸ナトリウム(1.19g, 11.16mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=100:1)して、白色の固体27−b(335mg、収率:31%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =289[M+H]+。
化合物27−aの合成
化合物27−b(150mg, 0.52mmol)、化合物15−b(166mg, 0.52mmol)、炭酸カリウム(216mg, 1.56mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(90mg, 0.16mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(73mg, 0.16mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で3時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体27−a(98mg、収率:33%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=571[M+H]+。
化合物27の合成
化合物27−a(98mg, 0.17mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、
室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させ、その後、1Mの塩酸水溶液(50mL)を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(10mL×3)で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体27(31mg、収率:39%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=471 [M+H]+。
実施例28
8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−[3−(ピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(4−fluoro−2−methoxyphenyl)−N−[3−(piperidin−4−yl)−1−isopropyl−1H−pyrazol−5−yl]quinazolin−2−amine)(化合物28)
化合物25−b(161mg, 0.52mmol)、化合物27−b(150mg, 0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(90mg, 0.16mmol)、炭酸カリウム(216mg, 1.56mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(73mg, 0.16mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で3時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)と、氷水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体28−a(128mg、収率:44%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=561[M+H]+。
化合物28の合成
化合物28−a(128mg, 0.23mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL, 25.8mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸
エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体28(86mg、収率:82%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=461 [M+H]+。
実施例29
8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(5−fluoro−2−methoxyphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]quinazoline−2−amine)(化合物29)
化合物19−c(1.02g, 4.20mmol)、2−メトキシ−5−フルオロベンゼンボロン酸(2−methoxy−5−fluorobenzeneboronic acid)(1.0g, 5.88mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(343mg, 0.42mmol)と、炭酸ナトリウム(1.34g, 12.6mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール= 100:1)して、白色の固体29−b(137mg
、収率:12%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =289[M+H]+。
化合物29−aの合成
化合物29−b(137mg, 0.48mmol)、化合物15−b(151mg, 0.48mmol)、炭酸カリウム(197mg, 1.43mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(82mg, 0.14mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(67mg, 0.14mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で3時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体29−a(80mg、収率:30%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=571[M+H]+。
化合物29の合成
化合物29−a(80mg, 0.14mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体29(37mg、収率:67%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=471 [M+H]+。
(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.87 (m, 2H),
2.73 (m, 1H), 1.73−1.85 (m, 4H) ppm
実施例30
8−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル])−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−[2−methoxy−4−(trifluoromethyl)phenyl])−N−[4−(piperidin−4−yl) −2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] quinazolin−2−amine)(化合物30)
化合物19−c(1.0g, 4.13mmol)、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2−methoxy−4−trifluoromethylphenylboronic acid)(1.1g, 4.96mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(335mg, 0.41mmol)と、炭酸ナトリウム(1.31g, 12.4mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール= 100:1)して、白色の固体30−b(280mg、収率:21%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =339[M+H]+。
化合物30−aの合成
化合物30−b(110mg, 0.33mmol)、化合物15−b(87mg, 0.33mmol)、炭酸カリウム(135mg, 0.98mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(56mg, 0.1mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(46mg, 0.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体30−a(80mg、収率:30%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=621[M+H]+。
化合物30の合成
化合物30−a(85mg, 0.15mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解
させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体30(47mg、収率:67%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=521 [M+H]+。
実施例31
4−[7−({8−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル]−ピペリジン−3−オール
(4−[7−({8−[2−Methoxy−4−(trifluoromethyl)phenyl]quinazolin−2−yl}amino)−2,3−dihydro−1−benzofuran−4−yl] −piperidin−3−ol)(化合物31)
化合物17−c(148mg, 0.45mmol)、化合物30−b(150mg, 0.45mmol)、炭酸カリウム(183mg, 1.33mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(76mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(62mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体31−a(87mg、収率:31%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=637[M+H]+。
化合物31の合成
化合物31−a(87mg, 0.15mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、
室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体31(31mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=537 [M+H]+。
J=8Hz, 1H), 4.61 (t, J=8Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.24−3.39 (m, 4H), 2.53−2.67 (m, 1H),
1.75 (m, 2H) ppm
実施例32
8−{2−メトキシ−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−{2−methoxy−4−[(morpholin−4−yl)carbonyl]phenyl}−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]quinazolin−2−amine)(化合物32)
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.16g, 5mmol)、モルホリン(morpholine)(650mg, 7.5mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (1− (3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide hydrochloride)(1.5g, 6mmol)、−ジメチルアミノピリジン(4−dimethylaminopyridine)(60mg, 0.5mmol)と、トリエチルアミン(2mL, 15mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解させる。反応液を、20℃の温度で1
6時間攪拌した後、反応液を氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、白色の固体32−d(1.15g、収率:76%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =300[M+H]+。
化合物32−cの合成
化合物32−d(1.15g, 3.85mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5g, 5.77mmol)、無水酢酸カリウム(1.14g, 11.5mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(135mg,
0.19mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体32−c(800mg、収率:60%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =348[M+H]+。
化合物32−bの合成
化合物32−c(800mg, 2.3mmol)、2−クロロ−8−ブロモキナゾリン(2−chloro−8−bromoquinazoline)(600mg, 2.46mmol)、無水炭酸ナトリウム(700mg, 6.6mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(70mg, 0.1mmol)を、1,4−ジオキサン(30mL)と、水(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体32−b(340mg、収率:38%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =587[M+H]+。
化合物32−aの合成
化合物32−b(340mg, 0.89mmol)、化合物15−b(260mg, 0.81mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(80mg, 0.1mmol)、炭酸カリウム(380mg, 3.0mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(50mg, 0.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、黄色の固体32−a(300mg、収率:50%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=666[M+H]+。
化合物32の合成
化合物32−a(300mg, 0.45mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL, 25.9mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(10mL)で希釈し、混合液を、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL
×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体32(5mg、収率:2%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=566[M+H]+。
1.86−1.96 (m, 2H) ppm
実施例33
3−メトキシ−4−(2−{[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]アミノ}キナゾリン−8−イル)ベンズアミド
(3−methoxy−4−(2−{[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]amino} quinazolin−8−yl)benzamide)(化合物33)
0℃の時、4−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(4−bromo−3−fluorobenzonitrile)(1.06g, 5mmol)と、炭酸カリウム(10.35g, 7.5mmol)を、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)(5mL)に溶解させ、また30%の過酸化水素(2.5g, 6.5mmol)を点滴して入れ、その後、0℃で1時間攪拌する。反応液を、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体33−d(1.05g、収率:91%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z =230(M+H)
+。
化合物33−cの合成
化合物33−d(1.05g, 4.56mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.95g, 7.65mmol)、無水酢酸カリウム(1.5g, 15.3mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(100mg,
0.142mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体33−c(800mg、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =278 (M+H)+。
化合物33−bの合成
化合物33−c(800mg, 2.81mmol)、2−クロロ−8−ブロモキナゾリン(562mg, 2.31mmol)、無水炭酸ナトリウム(920mg, 8.67mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(100mg, 0.142mmol)と、1,4−ジオキサン(15mL)と、水(5mL)溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、白色の固体33−b(160mg、収率:18%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =314[M+H]+。化合物33−aの合成
化合物33−b(340mg, 0.89mmol)、化合物15−b(143mg, 0.45mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(46mg, 0.05mmol)、炭酸カリウム(208mg, 1.5mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(30mg, 0.064mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、黄色の固体33−a(70mg、収率:23%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=596[M+H]+。
化合物33の合成
化合物33−a(70mg, 0.12mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL, 25.9mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(10mL)で希釈し、混合液を、1Mの炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体33(6mg、収率:10%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=496[M+H]+。
(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.36−3.44 (m, 2H),2.98−3.15 (m, 4H),2.64−2.74 (m, 1H), 1.74−1.94 (m, 4H) ppm
実施例34
8−(4−メチルスルホニル−2−メトキシフェニル)−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(4−Methylsulfonyl−2−methoxyphenyl)−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] quinazolin−2−amine)(化合物34)
2−メトキシ−4−フルオロニトロベンゼン(2−methoxy−4−fluoronitrobenzene)(5.0g, 29.24mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(35mL)に溶解させ、その後、50%の含有量のナトリウムメタンチオラート(sodium thiomethoxide)(6.1g, 43.86mmol)を加え、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧
濃縮させ、残留物は固体であり、当該固体を、溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=10:1, 50mL)で洗浄し、真空乾燥させて、黄色の固体34−g(2.8g、収率:48%)を獲得する。
化合物34−fの合成
化合物34−g(3.0g, 15.09mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、M−クロロペルオキシ安息香酸(M−chloroperoxybenzoic
acid)(7.8g, 37.74mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間攪拌する。反応混合物を、0℃まで冷却し、ろ過し、ろ過ケークを、0℃のジクロロメタン(20mL×3)で洗浄し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)して、黄色の固体34−f(1.7g、収率:49%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =232[M+H]+。
化合物34−eの合成
化合物34−f(1.7g, 7.36mmol)を、エタノール(20mL)と、水(20mL)の混合溶液に溶解させ、塩化アンモニウム(2.0g, 36.79mmol)と、亜鉛粉末(2.4g, 36.79mmol)を加える。反応液を、80℃の温度で2時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水(200mL)で希釈し、また酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄褐色の油状物34−e(1g、収率:68%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=202[M+H]+。
化合物34−dの合成
化合物34−e(1.0g, 4.98mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解させ、臭化銅(1.9g, 7.50mmolを加え、その後、亜硝酸tert−ブチル(tert−butyl nitrite)(0.73mL)を、緩やかに加える。反応液を、80℃の温度で1時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体34−d(540mg、収率:41%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=202[M+H]+。
化合物34−cの合成
化合物34−d(300mg, 1.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(433mg, 1.71mmol)と、無水酢酸カリウム(281mg, 3.42mmol)を、ジオキサン(5mL)に懸濁させ、その後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(98mg, 0.15mmol)を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、85℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル(20mL)で希釈し、混合物を、珪藻土ろで過し、濾液を、減圧濃縮させて、黒色の油状物34−c(350mg)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物34−bの合成
化合物19−c(387mg, 1.61mmol)、2−メトキシ−4−メタンスルホンフェニルボロン酸ピナコールエステル(2−methoxy−4−methanesulfone phenylboronic acid pinacol ester)(500mg, 1.6 1mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パ
ラジウムジクロライド(374mg, 0.5mmol)と、炭酸ナトリウム(512mg,
4.83mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン:メタノール=100:1)して、淡黄色の固体34−b(148mg、収率:27%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =349[M+H]+。
化合物34−aの合成
化合物34−b(148mg, 0.43mmol)、化合物15−b(113mg, 0.43mmol)、炭酸カリウム(176mg, 1.28mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(73mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(60mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体34−a(40mg、収率:17%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=579[M+H]+。
化合物34の合成
化合物34−a(40mg, 0.07mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体34(18mg、収率:55%)獲得する。LC−MS(ESI):m/z=479 [M+H]+。
(m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.55−1.65 (m, 4H) ppm
実施例35
8−(4−メチルスルホニル−2−メトキシフェニル)−N−[2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナゾリン−2−アミン
(8−(4−Methylsulfonyl−2−methylphenyl)−N−[2−methyl−4−(piperidin−4−yl) −2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl] quinazolin−2−amine)(化合物35)
3−ブロモプロペン(3−bromopropene)(2.5g, 20.74mmol)を、2−ニトロ−5−ブロモフェノール(3.0g, 13.82mmol)と、水酸化ナトリウム(830mg, 20.74mmol)の水溶液(50mL)に加える。反応混合物を、50℃の温度で16時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体35−e(1.1g、収率:37%)を獲得する。
化合物35−dの合成
化合物35−e(1.1g, 4.29mmol)と、無水塩化マグネシウム(100mg)を混合し、混合物を、200℃まで加熱し、2時間反応させ、その後、室温まで冷却させる。混合物に0.1Mの塩酸水溶液(50mL)を加え、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体35−d(250mg、収率:23%)を獲得する。
化合物35−cの合成
化合物35−e (250mg, 0.97mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(360mg, 1.17mmol)、炭酸ナトリウム(308mg, 2.91mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(236mg, 0.29mmol)を、ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で12時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物に水(100mL)を加えて、希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の固体35−c(190mg、収率:54%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=305 [M+H−t−Bu]
+。
化合物35−bの合成
化合物35−c(190mg, 0.53mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、エタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物35−b(143mg、収率:82%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=333[M+H]+。
化合物35−aの合成
化合物34−b(150mg, 0.43mmol)、化合物35−b(143mg, 0.43mmol)、炭酸カリウム(178mg, 1.29mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(74mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(60mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体35−a(183mg、収率:66%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=645[M+H]+。
化合物35の合成
化合物35−a(183mg, 0.28mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体35(121mg、収率:79%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=545 [M+H]+.。
実施例36
7−{[8−(4−メチルスルホニル−2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
(7−{[8−(4−Methylsulfonyl−2−methoxyphenyl)quinazolin−2−yl]amino}−2,3−dihydro−1−benzofuran−4−carboxamide)(化合物36)
化合物15−d(1.07g, 5 mmol)、ブロモベンジル(2.66g, 15mmol)と、炭酸カリウム(2.8g, 15mmol)を、アセトニトリル(30mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体36−d (1.8g、収率:91%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=394[M+H]+。
化合物36−cの合成
化合物36−d(2.4g, 6.1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウムのN−ヘキサン溶液(5mL, 12.5mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて3時間攪拌する。反応液を、ドライアイス(5g)に注いで、その後、氷水(50mL)で希釈し、続いて1.0Mの塩酸でpH値を3まで調節する。混合液を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、白色の固体36−c (1.5g、収率:63%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=360[M+H]+。
化合物36−bの合成
アンモニア水(1mL)を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)(740mg, 5.48mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に点滴して入れ、反応液を、30分間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、固体(960mg)を獲得する。当該固体を、化合物36−c(1.5g, 4.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.2g, 6.3mmol)と、トリエチルアミン(1.5mL, 12.6 mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、氷水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、白色の固体36−b(1.1g、収率:73%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
化合物36−aの合成
化合物36−b(1.1g, 3.07 mmol)と、10%のパラジウム炭素(100mg)を、メタノール(20mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化する。反応液を、ろ過して パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、白色の固体36−a(500mg、収率:9
1%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=179[M+H]+。
化合物36の合成
化合物36−a(86mg, 0.48mmol)、化合物34−b(166mg, 0.48mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(22mg, 0.024mmol)、炭酸カリウム(207mg, 1.5mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(10mg, 0.024mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解する。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色の固体36(25mg、収率:10%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=491[M+H]+。
ppm
実施例37
4−[7−({8−[2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル]ピペリジン−4−オール
(4−[7−({8−[2−methoxy−4−trifluoromethylphenyl]quinazolin−2−yl}amino)−2,3−dihydro−1−benzofuran−4 −yl] piperidin−4−ol)(化合物37)
化合物36−d(3.6g, 9.1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウ
ムのN−ヘキサン溶液(7.5mL, 18.75mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて3時間攪拌する。N−Bocピペリドン(N−Boc piperidone)(3.62g, 18.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応液を、室温で16時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈する。混合液を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、白色の固体37−c (2.5g、収率:53%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=515[M+H]+。
化合物37−bの合成
化合物37−b(2.5g, 4.86 mmol)と、10%のパラジウム炭素(200mg)を、メタノール(30mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、白色の固体37−b(700mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=357[M+Na]+。
化合物37−aの合成
化合物37−b(300mg, 0.94mmol)、化合物30−b(300mg, 0.86mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(30mg, 0.033mmol)、炭酸カリウム(300mg, 2.17mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(90mg, 0.19mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体37−a(250mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=637[M+H]+。
化合物37の合成
化合物37−a(250mg, 0.39mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL, 25.9mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(10mL)で希釈し、混合液を、1Mの炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体37(42mg、収率:10%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=537[M+H]+。
実施例38
8−[2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル]−N−[(2R)−2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]キナ
ゾリン−2−アミン
(8−[2−methoxy−4−trifluoromethylphenyl]−N−[(2R)−2−methyl−4−(piperidin−4−yl)−benzofuran−7−yl] quinazolin−2−amine)(化合物38)
0℃の時、水素化ナトリウム(289mg, 7.22mmol)を、緩やかに2−ヒドロキシ基−3−ブロモアニリン(300mg, 1.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に加え、混合液を、2時間攪拌した後、ブロモベンジル(1.23g, 7.22mmol)を加え、当該此反応液を、室温で続いて18時間攪拌する。当該反応液を水(50mL)に注いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)して、薄茶色の固体38−h(690mg、収率:94%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=458[M+H]+.
化合物38−gの合成
化合物38−h(3g, 6.56mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウムのN−ヘキサン溶液(7.5mL, 18.75mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて30分間攪拌する。S−プロピレンオキシド(S−propylene oxide)(580mg, 9.84mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液を、前記反応液に点滴して入れ、点滴した後、また三フッ化ホウ素エチルエーテル(boron trifluoride diethyl ether)溶液(1.4g, 9.84mmol)を加え、得られた黄色の溶液を、緩やかに室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌し、その後、飽和塩化アンニウム水溶液(50mL)で希釈する。混合液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、
減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の油状物38−g (2.1g、収率:66%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=438[M+H]+。
化合物38−fの合成
化合物38−g(1.6g, 3.66mmol)と、10%のパラジウム炭素(200mg)を、エタノール(50 mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、茶褐色油状物38−f(460mg、収率:61%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=168[M+H]+。
化合物38−eの合成
化合物38−f(460mg, 2.75mmol)と、トリフェニルホスフィン(1.08g, 4.12mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(diisopropyl azodicarboxylate)(838mg, 4.15mmol)を点滴して入れ、点滴した後、反応液を、緩やかに室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡褐色の固体38−e (190mg、収率:46%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=150[M+H]+。
化合物38−dの合成
化合物38−e(190mg, 1.28mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、バッチでN−ブロモスクシンイミド(237mg, 1.34mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。当該反応液を、水(40mL)に注いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡褐色の固体38−d(261mg、収率:90%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物38−cの合成
化合物38−d(250mg, 1.11mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(510mg, 1.65mmol)、無水炭酸ナトリウム(350mg, 3.31mmol)和[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(50mg, 0.06mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に懸濁させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡褐色の固体38−c(140mg、収率:39%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =331[M+H]+。
化合物38−bの合成
化合物38−c(140mg, 0.42mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、エタノール(10 mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、褐色の固体38−b(128mg、収率:91%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=277 [M+H−t−Bu]+。
化合物38−aの合成
化合物38−b(128mg, 0.39mmol)、化合物30−b(130mg, 0.39mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(66mg,
0.12mmol)、炭酸カリウム(159mg, 1.16mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(54mg, 0.12mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体38−a(82mg、収率:34%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=635[M+H]+。
化合物38の合成
化合物38−a(82mg, 0.13mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL, 38.85mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体38(15mg、収率:22%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=535[M+H]+。
実施例39
7−({8−[2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)−N−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
(7−({8−[2−methoxy−4−trifluoromethylphenyl]quinazolin−2−yl}amino)−N−(piperidin−4−yl)benzofuran−4−carboxamide)(化合物39)
5−クロロベンゾ−2,3−ジヒドロフラン(5−chlorobenzo−2,3−dihydrofuran)(1.84g, 10mmol)を、酢酸(15mL)に溶解させ、反応液を、0℃まで冷却させ、液体臭素(0.62mL, 12mmol)の酢酸(5mL)溶液を点滴して入れ、点滴した後、反応液を、室温まで昇温させて、16時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を8まで調節し、その後、石油エーテル(50mL×3)で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の油状物39−j(2.5g、収率:90%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物39−iの合成
化合物39−j(2.5g, 10.5mmol)、BocNH2(1.5g, 12.8mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(sodium tert−butoxide)(3.2g, 32.6mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(66mg, 0.12mmol)と、2−ジ−tert−ブチルホスフィン−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(30mg, 0.06mmol)を、トルエン(30mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄し、合わされた濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色の固体39−i(2g、収率:71%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=214[M+H−t−Bu]+。
化合物39−hの合成
化合物39−i(540mg, 2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、, 反応液を、0 ℃まで冷却させ、バッチでN−ブロモスクシンイミド(360mg, 2mmol)を加え、室温で16時間室温攪拌する。反応液に水(50mL)を加えて、希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて、黄色の固体39−h(650mg、収率:93%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=292[M+H−t−Bu]+。
化合物39−gの合成
化合物39−h(2.8g, 5.16mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応液を、室温で2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸カリウム水溶液(30mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、化合物39−g(1.8g、収率:91%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=248[M+H]+。
化合物39−fの合成
化合物39−g(1.8g, 7.28mmol)、ブロモベンジル(4.4g, 25.5mmol)と、炭酸カリウム(3.52g, 25.5mmol)を、アセトニトリル(50mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、淡黄色の固体39−f (2g、収率:64%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=428[M+H]+。
化合物39−eの合成
化合物39−f(2.0g, 4.68mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウムのN−ヘキサン溶液(2.8mL, 7mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて1時間攪拌する。ホルミル基ピペリジン(795mg, 7.03mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、前記溶液に点滴して入れ、続いて1時間攪拌する。反応液を、室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で消光反応させ、混合液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、淡黄色の固体39−e (680mg、収率:39%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=378[M+H]+。
化合物39−dの合成
化合物39−e(350mg, 0.93mmol)、ジメチルスルホキシド(88mg,
1.12mmol)と、濃硫酸(51mg, 0.51mmol)を、アセトニトリル(3mL)と、水(1mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、亜塩素酸ナトリウム(116mg, 1.39mmol)の水(2mL)溶液を点滴して入れる。反応液を、当該温度で30分間攪拌し、その後、室温まで昇温させる。反応液を、減圧濃縮させ、残留物水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡黄色の固体39−d (170mg、収率:47%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=394[M+H]+。
化合物39−cの合成
化合物39−d(400mg, 1.02mmol)、N−Boc−4−アミノ基ピペリ
ジン(244mg, 1.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.5g, 6mmol)、−ジメチルアミノピリジン(60mg, 0.5mmol)、トリエチルアミン(2mL, 15mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(137mg, 1.02mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、室温で16時間攪拌した後、反応液を、水(50mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィープレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色の固体39−c(375mg、収率:65%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z =576[M+H]+。
化合物39−bの合成
化合物39−c(375mg, 0.65mmol)と、10%のパラジウム炭素(100mg)を、エタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、淡褐色の固体39−b(270mg、収率:100%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=306[M+ H−t−Bu]+。
化合物39−aの合成
化合物39−b(150mg, 0.42mmol)、化合物30−b(140mg, 0.42mmol)、炭酸カリウム(172mg, 1.25mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(72mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(58mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(酢酸エチルは、展開溶媒である)して、黄色の固体39−a(20mg、収率:7%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=664[M+H]+。
化合物39の合成
化合物39−a(20mg, 0.03mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%TFA水溶液:アセトニトリル=35% − 45%)して、淡黄色の固体39(5mg、収率:30%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=564 [M+H]+。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.14 (s, 1H), 7.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.78−7.82 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41−7.52 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.63 (d, J=9Hz, 1H), 5.88 (d, J=8Hz, 1H), 4.66 (t, J=8Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.58−1.76 (m, 2H) ppm
実施例40
7−{[8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
(7−{[8−(4−fluoro−2−methoxyphenyl)quinazo
lin−2−yl]amino}−N−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−4−carboxamide)(化合物40)
化合物39−b(150mg, 0.42mmol)、化合物27−b(120mg, 0.42mmol)、炭酸カリウム(172mg, 1.25mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(72mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(58mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(酢酸エチルは、展開溶媒である)して、黄色の固体40−a(21mg、収率:8%)獲得する。LC−MS(ESI):m/z=614[M+H]+。
化合物40の合成
化合物40−a(21mg, 0.03mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(酢酸エチルは、展開溶媒である)して、淡黄色の固体40(4mg、収率:23%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=514 [M+H]+。
実施例41
4−(7−{[8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)ピペリジン−4−オール
(4−(7−{[8−(4−fluoro−2−methoxyphenyl)quinazolin−2−yl]amino}−2,3−dihydro−1−benzofuran−Piperidin−4−ol)(化合物41)
化合物37−b(394mg, 1.18mmol)、化合物27−b(400mg, 1.18mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(204mg, 0.36mmol)、炭酸カリウム(492mg, 3.56mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(166mg, 0.36mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、濾液を、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色の固体41−a(236mg、収率:34%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=587 (M+H)+。
化合物41の合成
化合物41−a(236mg, 0.41mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL, 38.85mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄する。分離させて得た有機相を減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%TFA水溶液:アセトニトリル=35% − 45%)して、淡黄色の固体41(54mg、収率:28%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=487 (M+H)+。
実施例42
N−[7−(2−メトキシフェニル)−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−3−(ピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1−H−ピラゾール−5−アミン
(N−[7−(2−methoxyphenyl)−6−methylthiophene[3,2−d]pyrimidin−2−yl]−3−(piperidin−4−yl)−1−isopropyl−1−H−pyrazol−5−amine
化合物25−b(175mg, 0.57mmol)、化合物8−b(150mg, 0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(89mg, 0.16mmol)、炭酸カリウム(216mg, 1.56mmol)と2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(73mg, 0.16mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で4時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)と、氷水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体42−a(179mg、収率:44%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=563[M+H]+。
化合物42の合成
化合物42−a(179mg, 0.32mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL, 25.8mmol)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体42(80mg、収率:54%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=463 [M+H]+。
2.71−2.83 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.89−1.93 (m, 2H), 1.58−1.68 (m, 2H), 1.32 (d, J=7Hz, 6H) ppm
実施例43
N−[2,2−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(N−[2,2−dimethyl−4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−7−yl]−7−(2−methoxyphenyl)−6−methylthiophene [3,2−d]pyrimidin−
2−amine) (化合物43)
化合物21−h(143mg, 0.41mmol)、化合物8−b(120mg, 0.41mmol)、炭酸セシウム(401mg, 1.23mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(71mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(58mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で4時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体43−a(98mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=601[M+H]+。
化合物43の合成
化合物43−a(98mg, 0.16mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させて、飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色の固体43(35mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=501[M+H]+。
実施例44
1−[4−(7−{[8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)ピペリジン−1−イル] プロプ−2−エン−1−オン
(1−[4−(7−{[8−(4−fluoro−2−methoxyphenyl)quinazolin−2−yl]amino}−2,3−dihydro−1−benzofuran−4 yl)piperidin−1−yl]prop−2−en−1−one
)(化合物44)
化合物27(300mg, 0.64mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ。反応液を、0℃まで冷却させ、塩化アクリロイル(86mg, 0.96mmol)と、トリエチルアミン(130mg, 1.28mmol)を加え、反応液を、0℃の温度で続いて1時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=40:1)し、さらに高性能液相製造(移動相:10 mM NH4CO3水溶液:アセトニトリル= 25% − 75%)して、黄色の固体44(26mg、収率:8%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=525 (M+H)+。
実施例45
7−[4−フルオロ−2−メトキシフェニル]−6−メチル−N−[4−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル]チオフェン[3,2−d]ピリミジン−2−アミン
(7−[4−fluoro−2−methoxyphenyl]−6−methyl−N−[4−(piperidin−4−yl)−2,3−dihydro−1−benzofuran−yl]thiophene[3,2−d]pyrimidin−2−amine)(化合物45)
2,4−ジクロロ−6−メチルチオフェン[3,2−d]ピリミジン(10g, 45.6mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)と、エタノール(100mL)に溶解させ、反応液を、0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(12.5g, 198mmol)を加える。反応液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌し、水(500mL)を加えて、希釈し、その後、1N塩酸水溶液でpH=7まで調節する。水相を、酢酸エチル(150mL×3)で抽出する。有機相を、順次に水(100mL×3)と、飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体45−e(7.5g、収率:88%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=187[M+H]+。
化合物45−dの合成
0℃の時、化合物45−e(7.5g, 40mmol)を、クロロホルム(300mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(35g, 400mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、クロロホルム(100mL×3)で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体45−d(6.6g、収率:89%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=185 [M+H]+。
化合物45−cの合成
0℃の時、化合物45−d(3.1g, 16.8mmol)を、トリフルオロ酢酸(30mL)に溶解させ、バッチでN−ヨードスクシンイミド(N−iodosuccinimide)(5.7g, 25.3mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて1時間攪拌する。反応液に水(50mL)を加えて、消光反応させ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出する。有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体45−c(4.9g、収率:94%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=311[M+H]+。
化合物45−bの合成
化合物45−c(615mg, 1.98mmol)、2−メトキシ−4−フルオロベンゼンボロン酸(405mg, 2.38mmol)と、炭酸ナトリウム(630mg, 5.94mmol)を、ジオキサン(5mL)水(5mL)に懸濁させ、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン複合体(163mg, 0.2mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで過熱して、16時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と、水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、濃縮した後、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)して、白色の固体45−b(240mg、収率:39%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=309 [M+H]+。
化合物45−aの合成
化合物45−b(300mg, 0.97mmol)、化合物15−b(309mg, 0.97mmol)、炭酸カリウム(402mg, 2.91mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(44mg, 0.048mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(23mg, 0.048mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体45−a(274mg、収率:48%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=591 [M+H]+。
化合物45の合成
化合物45−a(276mg, 0.46mmol)を、ジクロロメタン(8mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチルで洗浄して、化合物45(126mg、収率:56%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=491 [M+H]+。
効果実施例:未分化リンパ腫キナーゼALK活性阻害IC50評価実験
緩衝液の調製:50 mM HEPES、pH7.5、0.00015% Brij−35
化合物を、100%のDMSOの中で、濃度勾配に配置し、384個のウェルプレートに加え、最終的にDMSOの濃度は2%である。
本発明の化合物に上記の試験に従ってALKに対し、阻害活性について試験し、その結果は以下のようである(表1)。
化合物1−h(671mg, 1.64mmol)、2−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(2−(methanesulfonyl)phenylboronic acid)(328mg, 1.64mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(69mg, 0.09mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィン−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(63mg, 0.15mmol)と、2M炭酸ナトリウム水溶液(6.5mL, 13mmol)を、1,4−ジオキサン(13mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後90℃の温度で6時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(100mL)で希釈し、またジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=40:1)して、黄色の固体5−b(130mg、収率:24%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=325[M+H]+。
化合物5−aの合成
化合物5−b(60mg, 0.19mmol)、化合物1−f(68mg, 0.22mmol)、炭酸セシウム(180mg, 0.56mmol)、酢酸パラジウム(5mg, 0.02mmol)と、4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(22mg, 0.04mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後110℃の温度で40分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(ジクロロメタン:メタノール=25:1)して、黄色の固体5−a(48mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=595[M+H]+。
化合物5の合成
化合物5−a(50mg, 0.08mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応液を室温で、2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物をジクロロメタン(50mL)で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体5(8mg、収率:19%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/
z=495[M+H]+。
化合物2−c(620mg, 2mmol)、O−エトキシベンゼンボロン酸(O−ethoxybenzeneboronic acid)(330mg, 2mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(100mg,0.14mmol)と、炭酸ナトリウム(500mg, 4.7mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(10mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体16−b(300mg収率:49%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=305[M+H]+。
化合物16−aの合成
化合物16−b(300mg, 0.98mmol)、化合物15−b(3.2g, 1mmol)、炭酸カリウム(400mg, 2.89mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(70mg, 0.07mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(50mg, 0.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体16−a(200mg、収率:34%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=578 [M+H]+。
化合物16の合成
化合物16−a(200mg, 0.34mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色の固体16(70mg、収率:42%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=487 [M+H]+。
化合物17−b(500mg, 1.4mmol)、化合物17−c(466mg, 1.4mmol)、炭酸カリウム(580mg, 4.2mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(100mg, 0.14mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(65mg, 0.14mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水(20mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、黄色の固体17−a(200mg、収率:22%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=657 [M+H]+。
化合物35−cの合成
化合物35−d(250mg, 0.97mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(360mg, 1.17mmol)、炭酸ナトリウム(308mg, 2.91mmol)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド(236mg, 0.29mmol)を、ジオキサン(5mL)と、水(5mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、80℃の温度で12時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物に水(100mL)を加えて、希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色の固体35−c(190mg、収率:54%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=305 [M+H−t−Bu]+。
化合物35−bの合成
化合物35−c(190mg, 0.53mmol)と、10%のパラジウム炭素(150mg)を、エタノール(10mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物35−b(143mg、収率:82%)を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。LC−MS(ESI):m/z=333[M+H]+。
化合物35−aの合成
化合物34−b(150mg, 0.43mmol)、化合物35−b(143mg, 0.43mmol)、炭酸カリウム(178mg, 1.29mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(74mg, 0.13mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(60mg, 0.13mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、110℃の温度で16時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水(50mL)で希釈し、また酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、淡黄色の固体35−a(183mg、収率:66%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=645[M+H]+。
化合物35の合成
化合物35−a(183mg, 0.28mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応液を、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で溶解させて、1Mの塩酸水溶液(50mL)で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体35(121mg、収率:79%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=545 [M+H]+.。
化合物36−d(3.6g, 9.1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、反応液を、−78℃まで冷却させる。その後、2.5MのN−ブチルリチウムのN−ヘキサン溶液(7.5mL, 18.75mmol)を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて3時間攪拌する。N−Bocピペリドン(N−Boc piperidone)(3.62g, 18.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応液を、室温で16時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈する。混合液を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(50mL×3)と、飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、白色の固体37−c (2.5g、収率:53%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=515[M+H]+。
化合物37−bの合成
化合物37−c(2.5g, 4.86 mmol)と、10%のパラジウム炭素(200mg)を、メタノール(30mL)に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で16時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、白色の固体37−b(700mg、収率:43%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=357[M+Na]+。
化合物37−aの合成
化合物37−b(300mg, 0.94mmol)、化合物30−b(300mg, 0.86mmol)、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(30mg, 0.033mmol)、炭酸カリウム(300mg, 2.17mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル(90mg, 0.19mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、130 ℃の温度で16時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水(10mL)で希釈し、またジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色の固体37−a(250mg、収率:40%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=637[M+H]+。
化合物37の合成
化合物37−a(250mg, 0.39mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。反応液を、0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2mL, 25.9mmol)を加え、反応液を、室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(10mL)で希釈し、混合液を、1Mの炭酸カリウム水溶液でpH値を10まで調節し、水相を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わされた有機相を、順次に水(20mL×3)と、飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色の固体37(42mg、収率:10%)を獲得する。LC−MS(ESI):m/z=537[M+H]+。
Claims (29)
-
Yは、NまたはCR4から選ばれ、
Vは、化学結合または−CONH−であり、
Wは、NまたはCから選ばれ、
環Aは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
R1は、水素原子(hydrogen atom)、ヒドロキシ基(hydroxy)、ハロゲン(halogen)、アルキル基(alkyl)、スルホニル基(sulfonyl)、アルコキシ基(alkoxy)、ホルミル基(formyl)、アミノ基(amino)、アミド基(amido)またはヘテロアリール基(heteroaryl)、または隣接する二つのR1と、それらと隣接するA環の2つの原子から共同に形成される一つの5−7員の炭素複素環であり、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、酸素および/または窒素であり、ヘテロ原子の数は、1−4個であり、含有1−6個の炭素原子を含み、
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl)であり、
一般式II−1において、環Bは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、mは、1または2であり、R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのR3及びそれらと隣接するB環の炭素原子と一緒に形成される一つの5−7員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、2−6個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式II−2において、環Bは芳香族環である場合、mは、2であり、隣接する二つのR3と、それらと隣接するB環の炭素原子とは、一緒に一つの5−7員のヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、2−6個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式II−2において、環Bはヘテロ芳香環である場合、mは、1または2であり、R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのR3及び、それらと隣接するB環の炭素原子と一緒に一つの5−7員を形成される
ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、2−6個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
R4は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基から選ばれ、
nは、1または2であることを特徴とする一般式II−1またはII−2に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 -
-
- 環Aにおいて、前記芳香族環は、C6−10の芳香族環であり、環Aにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が1−3個である2−5個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Bにおいて、前記芳香族環は、C6−10の芳香族環であり、環Bにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が1−3個である2−5個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
R1において、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、前記アルキル基は、C1−4のアルキル基であり、前記スルホニル基は、C1−4のスルホニル基であり、前記アルコキシ基は、C1−4のアルコキシ基であり、前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が1−3個である2−5個の炭素原子を含むヘテロアリール基であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が1または2個であり、2−5個の炭素原子を含む、
R2において、前記アルキル基は、C1−4のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、
C1−4のアルコキシ基であり、前記アミド基は、ホルムアミド基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、3−8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
R3において、前記アルキル基は、C1−4のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、C1−4のアルコキシ基であり、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が1−2であり、2−4個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
R4において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記アルキル基は、C1−4のアルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 - 環Aにおいて、前記C6−10の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Aにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が1または2個であり、2−3個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Bにおいて、前記C6−10の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Bにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が1または2個であり、2−3個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
R1において、前記C1−4のスルホニル基は、メチルスルホニル基(methylsulfonyl)であり、前記ヘテロアリール基は、ピラゾリル基(pyrazolyl)であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素、ヘテロ原子の数が1または2個であり、3−5個の炭素原子を含み、
R2において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が窒素であり、ヘテロ原子の数が1−2個であり、4−6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする請求項4に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 - 環Aにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ピラゾール環(pyrazole ring)またはトリアゾール(triazole)であり、環Bにおいて、前記ヘテロ芳香環はピラゾール環であり、R2において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル基(piperidinyl)であることを特徴とする請求項5に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
- R1において、前記のヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ホルミル基、アミノ基、スルホニル基またはヘテロアリール基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、C1−10のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−10のアルコキシ基、C1−4のスルホニル基及びヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、3−8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基に置換され、R1において、前記の炭素複素環は、さらに一つまたは複数のC1−4のアルキル基に置換され、
R2において、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに一つまたは複数のヒドロキシ基、C1−4のアルキル基及びC1−4アシル基に置換され、
R3において、前記ヒドロキシ基、アルキル基またはアルコキシ基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、C1−4のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−4のアルコキシ基、C1−4のスルホニル基及びアミド基に置換され、R3において、前記ヘテロシクリル基は、さらに一つまたは複数のC1−4のアルキル基に置換されることを特徴とする請求項1に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 - R1の置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記C1−10のアルキル基は、C1−4のアルキル基であり、前記C1−10のアルコキシ基は、C1−4のアルコキシ基であり、前記C1−4のスルホニル基は、メチルスルホニル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が1−4個であり、4−6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
R3的置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記C1−4のスルホニル基は、メチルスルホニル基であることを特徴とする請求項7に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 - R1の置換基において、前記ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル基(morpholinyl)であることを特徴とする請求項8に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
- 前記R1は、
前記R2は、
一般式II−1において、前記R3は、メトキシ基、イソプロポキシ基(isopropoxy)、メチル基、
一般式II−2おいて、環Bは、ヘテロ芳香環である場合、前記R3は、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチル基、
一般式II−2おいて、環Bは、芳香族環である場合、前記R3は、
前記R4は、メチル基またはフッ素であることを特徴とする請求項1に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。 - 前記
前記
前記
-
- 溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式I−aに示される化合物と一般式I−b’に示される化合物に、下記に示されるようなカップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで、一般式Iに示される化合物を製造する段階を含み、
- 前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物I−aのモル比は、1:1〜5:1であることを特徴とする請求項13に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、1,4−ジオキサン(1,4−dioxane)、トルエン(toluene)、1,2−ジメトキシエタン(1,2−dimethoxyethane)及びN,N−ジメチルホルムアミド(N,N−dimethylformamide)の中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式I−aに示される化合物の体積対質量比は、10mL/g〜110mL/gであり、前記水の添加量は、有機溶媒の体積の1−100%であることを特徴とする請求項13または14に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 前記パラジウムを含む触媒は、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(Tris(dibenzylidene indene acetone)dipalladium)、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド([1,1'−bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)の中の一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式I−aに示される化合物のモル比は、(0.005:1)−(0.5:1)であることを特徴とする請求項13乃至15のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 前記カップリング反応において、一般式I−aに示される化合物と一般式I−b’に記載の化合物のモル比は、(0.5:1)−(2:1)であることを特徴とする請求項13乃至16のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 前記カップリング反応の温度は、50℃−150℃であることを特徴とする請求項13乃至17のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 前記カップリング反応は、溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式I−cに示される化合物と一般式I−dに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、前記一般式I−aに示される化合物を製造する段階を含み、
- 一般式I−aに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物I−cのモル比は、1.3:1〜5:1であることを特徴とする請求項19に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 一般式I−aに示される化合物の製造方法において、前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン及びN,N−ジメチルホルムアミドの中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式I−cに示される化合物の体積対質量比は、5mL/g〜100mL/gであり、前記水の添加量は、有機溶媒体積の1−100%であることを特徴とする請求項19または20に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 一般式I−aに示される化合物の製造方法において、前記パラジウムを含む触媒は、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドの中のいずれか一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式I−cに示される化合物のモル比は、(0.005:1)−(0.5:1)であることを特徴とする請求項19乃至21のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 一般式I−aに示される化合物の製造方法において、一般式I−dに示される化合物と一般式I−cに示される化合物のモル比は、(0.5:1)−(2:1)であることを特徴とする請求項19乃至22のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
- 一般式I−aに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は、50℃−150℃であることを特徴とする請求項19乃至23のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
-
- 一般式I−aに示される化合物は、
- 溶媒において、パラジウムを含む触媒作用の下で、一般式I−cに示される化合物と一般式I−dに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、一般式I−aに示される化合物を製造する段階を含み、
- 治療のための有効量の請求項1乃至12のいずれか一項に記載の通りである一般式Iに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体及びプロドラッグの中の一種または多種、及び薬学的に許容される運搬体及び/または希釈剤を含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、または請求項28に記載の薬学的組成物が、癌及び/または未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造においての応用。
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