JP2022523786A - ピラジン誘導体およびｓｈｐ２の阻害の際のその適用 - Google Patents

ピラジン誘導体およびｓｈｐ２の阻害の際のその適用 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本発明は、ピラジン誘導体、ＳＨＰ２を阻害するその適用、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識に関する。式（Ｉ）の化合物の構造は以下の通りである。本発明によって提供される新規ピラジン誘導体は、優れたＳＨＰ２活性阻害作用を有しており、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置に使用することができる。【化１】JPEG2022523786000244.jpg3992【選択図】なし

Description

本発明は医薬分野に属し、ピラジン誘導体、その調製方法、および医薬への適用に関し、より具体的には、ピラジン誘導体、および異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患の予防および／または治療におけるタンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）阻害剤としての適用に関するものである。
タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、タンパク質チロシンホスファターゼファミリーに属し、細胞の増殖、生存、分化、移動、およびアポトーシスの制御に関与する。近年、ＳＨＰ２などのタンパク質チロシンホスファターゼが腫瘍において重要な役割を果たしていることが多くの研究で明らかになってきている。特に、腫瘍におけるＳＨＰ２の役割についての研究が明らかになるにつれ、ＳＨＰ２の異常な活性化を阻害することが、実現可能な抗腫瘍戦略となっていることが確認されている。
タンパク質チロシンホスファターゼスーパーファミリーの中で、ＳＨＰ２は、代謝、分化、増殖、移動、および生存を含む様々なシグナル伝達経路における重要な役割を果たすことが示された最初の正真正銘の癌原遺伝子である。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、Ｊａｎｕｓキナーゼシグナルシグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ－ＳＴＡＴ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ－ＡＫＴ、および核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路を調節し、ＳＨＰ２は、プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）、ＢおよびＴリンパ球リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）免疫チェックポイントシグナル伝達経路の主要な調節因子としても機能しており、腫瘍の免疫抑制に関連している可能性があり、加えて、ＳＨＰ２は固形癌ではほとんど変異しないが、頭頸部癌、非小細胞肺癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、および甲状腺癌は過剰に発現している。
最近の研究では、ＳＨＰ２阻害剤と未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を併用することで、第１／第２世代のＡＬＫ阻害剤に耐性があり、第３世代のＡＬＫ阻害剤に反応しなかった患者を処置することができることが示されている。ＳＨＰ２阻害剤とマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）またはセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＢＲＡＦ）阻害剤を併用することで、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼまたはセリン／トレオニンプロテインキナーゼ阻害剤に耐性のあるＫＲＡＳまたはセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＢＲＡＦ）の突然変異を有する患者を処置することができる。ＳＨＰ２阻害剤は、トリプルネガティブ乳癌患者のエストロゲン受容体αの過剰発現を刺激することができ、内分泌療法との併用はトリプルネガティブ乳癌の治療法として期待されている。また、ＳＨＰ２は血管平滑筋細胞の増殖にも影響を与えている可能性があり、動脈硬化の発症や進行に密接に関係している。したがって、ＳＨＰ２は、幅広い応用が期待できる潜在的な薬物標的である。
これまでタンパク質チロシンホスファターゼの薬物はひとつも販売されておらず、先行技術の化合物はＳＨＰ２阻害活性が低いため（例えば、ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１）、本発明の目的は、優れたＳＨＰ２阻害活性を有し、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置に使用することができる新規ピラジン誘導体を提供することである。
上記の技術的課題を解決するために、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を提供し、前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022523786000002
 式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、これらはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され；または、Ｒ１およびＲ２によって形成される３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、随意に、前記３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、
Ｒ３はＨ、Ｄ、－ＮＨ２から選択され、
Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
ＹはＮまたはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－８員のヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは随意に１－４のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＮＨから選択され、
Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＨＲ１４、または－ＮＨＣＯＲ１５、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから随意に選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され、上記置換基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの１－３つで随意に置換され、
Figure 2022523786000003
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋シクリルまたはスピロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから独立して選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールの１つ以上から選択され、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、または２である。
本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、上記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物を含む、医薬調製物を提供し、前記医薬調製物は、錠剤、カプセル、注射液、顆粒、粉末、座薬、丸剤、クリーム、ペースト、ゲル、分散剤、経口溶液、吸入剤、懸濁液、乾燥懸濁液、パッチ、またはローションのいずれかである。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および処置に使用される、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物を提供する。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または医薬調製物を提供する。
非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置のための薬剤の製造における、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物の使用。
本発明はさらに、治療上有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物のいずれか１つを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置のための方法を提供する。
本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物、および少なくとも１つの追加の治療剤を含む、医薬的組み合わせの形態を提供する。
本発明で提示される新規ピラジン誘導体は、優れたＳＨＰ２阻害活性を有しており、先行技術のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１の表９の化合物９６）よりも有意に優れたＳＨＰ２阻害活性を有する。本明細書で提示される新規ピラジン誘導体は、非受容体チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置に使用することができる。
第１に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を提供し、前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2022523786000004
 式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、これらはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され；または、Ｒ１およびＲ２によって形成される３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、随意に、前記３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、
Ｒ３はＨ、Ｄ、－ＮＨ２から選択され、
Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
ＹはＮまたはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－８員のヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは随意に１－４のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＮＨから選択され、
Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＨＲ１４、または－ＮＨＣＯＲ１５、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから随意に選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され、上記置換基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの１－３つで随意に置換され、
Figure 2022523786000005
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋シクリルまたはスピロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールの１つ以上で置換され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールの１つ以上によって置換され、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、または２である。
本発明をより明確に記載するために、関係するすべての用語を以下のように定義する。
「ハロゲン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけ、フッ素、塩素、または臭素を指す。
「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチルなどを含む、１～１０の、とりわけ、１～６の炭素原子を含んでいる飽和した直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。好ましくは、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ－ブチルのいずれか１つである。同様に、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを含む、１－６の炭素原子を含んでいる飽和した直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
「Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－を表し、ここで「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」とは、上記で定義したとおりであり、これは、（限定されないが）メトキシ（－ＯＣＨ３）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロポキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロポキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブトキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチルオキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ネオペンチルオキシ（－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などが挙げられる。
「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、単独でまたは組み合わせて３－１２の、とりわけ３－８の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式のシクロアルキルを指す。
「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせで、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルは上で定義したとおりである。
「３－１２員のヘテロシクリル」は、３－１２、とりわけ５－１２、より具体的には５－７の炭素原子およびヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、飽和または部分的に不飽和の単環式環または多環式複素環基を指し、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１、または２である）から選択され、前記３－１２員の複素環基は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミド、または
Figure 2022523786000006
 などを含み、好ましくは、前記３－１２員の複素環基は、ブチルラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または
Figure 2022523786000007
 を含み、より好ましくは、前記３－１２員の複素環基は、
Figure 2022523786000008
 である。
「アリール」との用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロインデニル、またはビフェニルなどを含む、任意の安定した６－１０員の単環式または二環式の芳香族を意味する。「アリール」上の水素は、本発明に記載される１つ以上の置換基で独立して随意に置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、環内の炭素原子が、硫黄、酸素、または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子によって取り換えられた芳香族環を指す。芳香族環は、５－７員の単環式環でも７－１２員の二環であってもよい。本発明において、ヘテロアリール内のヘテロ原子の数は１、２、３、または４であることが好ましく、例えば、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジン－２（１Ｈ）－ケト、ピリジン－４（１Ｈ）－ケト、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、フラノピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルなどである。「ヘテロアリール」上の水素原子は、本発明に記載される１つ以上の置換基で独立して随意に置換される。
「Ｃ６－１０アリール」という用語は、６－１０の炭素原子を有するアリールを意味し、ここで、アリールは上記のように定義される。
「５－１０員のヘテロアリール」という用語は、５－１０の炭素原子およびヘテロ原子を有するヘテロアリール環を意味し、ここで、ヘテロアリール環は上記のように定義される。
「３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、３－８、とりわけ３－６、より具体的には５－６の炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環式環または縮合シクロシクロアルキル、または、３－８、とりわけ３－６、より具体的には５－６の炭素原子、およびヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する複素環基を意味し、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１、２である）から選択され、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニルなどである。
「－ＣＯＮＨ－」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を指し、より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）は
Figure 2022523786000009
 に結合しているか、またはＮＨは
Figure 2022523786000010
 に結合しており、好ましくは、Ｃ（＝Ｏ）は
Figure 2022523786000011
 に結合している。
「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－）、または３級アミノ基
Figure 2022523786000012
 を意味する。
「Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、上で定義されたとおりのアミノ基を表し、ここで、アミノ基の水素原子は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ１０アルキルによって置換され、ここで、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」は、上で定義されたとおりであり、これに応じて、「Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、２－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、２－ペンチルアミノ、３－ペンチルアミノ、２－メチル－２－ブチルアミノ、３－メチル－２－ブチルアミノ、３－メチル－１－ブチルアミノ、２－メチル－１－ブチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノ、２－ヘキシルアミノ、３－ヘキシルアミノ、２－メチル－２－ペンチルアミノ、３－メチル－２－ペンチルアミノ、４－メチル－２－ペンチルアミノ、３－メチル－３－ペンチルアミノ、２－メチル－３－ペンチルアミノ、２，３－ジメチル－２－ブチルアミノ、３，３－ジメチル－２－ブチルアミノなどを含む。特に、「Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノなどである。
「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、上で定義されたアミノ基を意味し、ここで、アミノ基の水素原子は、少なくとも１つのＣ３－Ｃ１２シクロアルキルによって置換されており、「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル」は、上で定義されたとおりである。
「異性体」という用語は、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および幾何学的異性体（シス－トランス異性体を含む）を含むすべての異性体を包含する。したがって、本発明で設計された化合物の個々の立体化学異性体またはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいは幾何学的異性体（またはシス－トランス異性体）の混合物はすべて、本発明の範囲内である。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物が、酸付加塩および塩基付加塩を含むその薬学的に許容可能な塩の形態で存在することを意味する。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｖｏｌ．６６：ｐａｇｅｓ １－１９，１９７７）において、薬学的に許容可能な塩について記載している。本発明において、薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩とは、有機酸または無機酸とともに本発明の化合物によって形成される塩を意味し、そのような有機酸または無機酸としては、限定されないが、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の塩基付加塩とは、有機塩基または無機塩基とともに本発明の化合物によって形成される塩を意味し、限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩またはＮ基を含む有機塩基と会合して形成されるＮ＋（Ｃ１－６アルキル）４塩などの有機塩基塩、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニア、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドなどが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物とともに１つ以上の溶媒分子によって形成されるコンジュゲートを指す。溶媒和物形成溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」は、一般的な化学的方法によって合成することができる。
「エステル」という用語は、モノエステル、ジエステル、トリエステル、より一般的にはポリエステルを含む有機エステルを指す。
「プロドラッグ」という用語は、インビボの化学反応によって一般式Ｉで表される化合物に変換することができる本発明の化合物の化学的誘導体を指す。
「同位体誘導体」という用語は、一般式（Ｉ）の水素原子を１－６の重水素原子（Ｄ）と交換することによって得られる同位体誘導体、または一般式（Ｉ）の炭素原子を１－３の炭素１４（１４Ｃ）原子と交換して得られる同位体誘導体を指す。
本発明で使用される用語は、上のように定義される。当業者であれば、上記の用語を先行技術と組み合わせて理解することができ、以下では、本発明の内容および用語の定義に基づいて、用語をさらに説明する。
好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）で示されるような以下の構造を有する：
Figure 2022523786000013
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、および
Figure 2022523786000014
 は、上記式（Ｉ）の化合物における基の定義に示された通りに定義される。
好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－２）で示されるような以下の構造を有する：
Figure 2022523786000015
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、および
Figure 2022523786000016
 は、式（Ｉ）の上記化合物における基の定義に示された通りに定義される。好ましい実施形態では、上記化合物における Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一であるか、または異なり、これらはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換された－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、ヒドロキシ置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５－１０員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を随意に含み、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣ（Ｏ）から選択され；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２によって形成される３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、随意に、前記３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、ここで、前記飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは随意に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）から選択される１－３のヘテロ原子または基を含む炭素環式環またはヘテロシクリルである。
より好ましい実施形態では、上記化合物のＲ１およびＲ２は、５－６員の複素環基を形成し、前記複素環基は、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから選択される１－３のヘテロ原子を含み、前記５－６員の複素環基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、またはＣ１－Ｃ１０アルコキシの１－３つによって置換される。
好ましい実施形態では、上記化合物中の
Figure 2022523786000017
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールまたは３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含む。
好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－３）で示されるような以下の構造を有し、
Figure 2022523786000018
 式中、 Ｒ１およびＲ２は、５－６員のヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから選択される１－３のヘテロ原子を含み、随意に、前記５－６員のヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシの１－３つによって置換され、
Figure 2022523786000019
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）から随意に選択される１－３のヘテロ原子または基を含む。
好ましい実施形態では、上記化合物におけるＲ４は、それぞれ同一であるか、または異なり、独立してＨ、Ｄ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択される。
好ましい実施形態では、上記化合物におけるＲ５は、それぞれ同一であるか、または異なり、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから独立して選択され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環の環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換される。
好ましい実施形態では、上記化合物のＲ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２から選択され；または、２つの隣接するＲ５は、５－６員の飽和環基を形成することができ、随意に、前記５－６員の飽和環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－６員のヘテロアリールの１－２つによって置換される。
好ましい実施形態では、上記化合物における Ｒ１およびＲ２は、随意に３－６員の飽和または不飽和の環基を形成し、前記３－６員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、
Ｒ３はＨから選択され、
Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノから随意に選択され、
Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミド、または、
Figure 2022523786000020
 のいずれかであり、より好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、ブチルラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または、
Figure 2022523786000021
 のいずれかであり、
Figure 2022523786000022
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールおよび３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）のいずれかから選択される１－３のヘテロ原子または基を含み、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３－６員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５の任意の隣接する２つによって形成される５－６員の飽和環から選択され、前記５－６員の飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２または３であり、
ｐは０または１である。
もっと好ましい実施形態では、上記の化合物中の Ｒ１およびＲ２は、５－６員の飽和環基、好ましくは、シクロヘキサン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環を形成し、随意に、前記５－６員の飽和環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、メチル、メトキシの１－３つによって置換され、
Ｒ３はＨから選択され、
Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は随意にＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４は独立して、Ｈ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Figure 2022523786000023
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、５－１２員のヘテロシクリル、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリール、５－９員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記５－６員のヘテロアリール、５－１２員のヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、または２つの隣接するＲ５によって形成される５－６員の飽和環から選択され、随意に、前記５－６員の飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシの１－３つによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０または１である。
より好ましい実施形態では、上記化合物のＲ１およびＲ２は、シクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、およびテトラヒドロチオフェン環を形成し、前記シクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロチオフェン環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、メチル、またはメトキシの１－３つによって置換され、
Ｒ３はＨから選択され、
Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は随意にＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Figure 2022523786000024
 は、フェニル、ナフチル、５－１０員のヘテロアリール、または５－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－６員のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓから随意に選択される１－３のヘテロ原子を含み、好ましくは、前記５－６員のヘテロアリール環は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、フラノピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され、前記５－１２員のヘテロシクリルは、ブチロラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド基、または、
Figure 2022523786000025
 のいずれか１つから選択され、Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、または、シクロヘキサンあるいはシクロペンタンを形成する任意の２つの隣接するＲ５から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はすべてＨであり、
ｍは１であり、
ｎは１または２または３であり、
ｐは１である。
好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－４）で示されるような構造を有する：
Figure 2022523786000026
 Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＨＲ１４、または－ＮＨＣＯＲ１５、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから随意に選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基であり、上記の置換基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの１－３つで随意に置換される。
Figure 2022523786000027
 は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋シクリルまたはスピロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
ｎは０、１、２、または３であり、
好ましい実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮから選択され、
Figure 2022523786000028
 は、フェニル、ナフチル、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択され、
ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）のいずれかから選択される１－３のヘテロ原子または基を含み、
好ましくは、前記５－６員のヘテロアリール環は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、フラノピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され、前記３－１２員のヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミド、または、
Figure 2022523786000029
 のいずれかであり、より好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、ブチルラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または、
Figure 2022523786000030
 から選択され、
Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２の１つ以上で置換され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシの１－３つによって置換される。
より好ましい実施形態では、式（Ｉ－４）で示される構造は、同じ側で反転しているテトラヒドロフラン環上の置換されたメチル基とアミノ基を有する。より好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、以下のものから選択される：
Figure 2022523786000031
Figure 2022523786000032
Figure 2022523786000033
Figure 2022523786000034
本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の化合物の１つ、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を含む医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
より好ましい実施形態では、上記の前記医薬組成物はさらに以下を含む：
－薬学的に許容可能な担体、
－アジュバント、および／または、
－賦形剤。
本発明は前記医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を、薬学的に許容可能な担体、アジュバント（希釈剤など）および／または賦形剤とともに含む。
本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の化合物の１つ、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または医薬組成物を含む、医薬調製物を提供し、前記医薬調製物は、錠剤、糖でコーティングしたロゼンジ、ロゼンジ、水または油懸濁液、分散性の粉末または顆粒、わかばの葉、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップなどの経口投与に適した形態であることができる。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製されてもよく、そのような医薬組成物は、心地よく味の良い医薬調製物を提供するために、甘味料、風味調整剤、着色剤、および防腐剤から選択される１つ以上の成分を含んでいてもよい。錠剤は、有効成分と、混合用の錠剤を調製するのに適した非毒性の薬剤的に許容可能な賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、ならびに潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、薬物の味をマスキングしたり、消化管での崩壊や吸収を遅らせて、より長い期間にわたって持続的な放出を行ったりするために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング物質が使用されてもよい。
経口調製物は、活性成分を不活性な固体希釈剤と混合した、または、活性成分を水溶性担体と混合した、ソフトゼラチンカプセルで調製することもできる。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適した賦形剤とを含む。このような賦形剤は懸濁剤であり、分散剤または湿潤剤は、自然に発生するリン脂質であってもよい。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、および１以上の甘味料を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油または鉱物油に懸濁させることによって製剤化されてもよ。油性懸濁液は増粘剤を含んでもよく、上記の甘味料および香味料を加えて味の良い製剤を提供してもよく、これらの組成物は酸化防止剤を加えることで保存することができる。
水を加えることにより、水性懸濁液の調製に使用するのに適した分散性の粉末および顆粒は、有効成分、分散剤または湿潤剤、懸濁剤または１つ以上の防腐剤を提供することができ、混合に適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記の例を例証することができる。甘味料、香料、着色剤などの他の賦形剤も介在させることができ、これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することで保存される。
本発明の医薬組成物はさらに、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油または鉱物油またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然に存在するリン脂質であってもよい。利用可能な甘味料。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤、着色剤、および抗酸化剤を含んでもよい。
本発明の医薬製剤は、無菌注射用水溶液の形態であってもよく、および、使用することができる許容可能なビヒクルまたは溶媒は、水、グリコ溶液（Ｇｌｉｃｏ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、および等張食塩水である。無菌注射用製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、注射液またはマイクロエマルジョンは、局所的な大がかりな注射によって患者の血流に注入されてもよい。代替的に、溶液およびマイクロエマルジョンは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するやり方で投与されることが好ましい。この一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内薬物送達装置が使用されてもよく、その例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．（商標）５４００静脈内注射ポンプである。
本発明の医薬調製物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射用水または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記のこれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌注射用調製物は、非経口的な非毒性希釈剤で調製された無菌注射液または懸濁液、あるいはこれらの調製物の集合的な調製物であってもよい。加えて、溶媒または懸濁液の媒体として、無菌の固定油を都合よく使用することができる。加えて、脂肪酸を注射用に調製することもできる。本発明の化合物は、直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸内で溶解して薬物を放出することから直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤に、薬剤を混合することにより調製することができる。当業者には周知であるように、薬物の投与量は、限定されないが、以下：使用される特定の化合物の活性、または患者の年齢、または患者の体重、または患者の健康状態、または患者の食事、投与時間、投与方法、排泄率、薬物の組み合わせなどを含む様々な要因に依存する。加えて、投与の方法、一般化合物（Ｉ）または薬学的に許容可能な塩の１日の投与量などの最適な処置方法は、従来の治療レジメンに応じて、検証することができる。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ２、Ｓｒｃ Ｈｏｍｏｌｇｙ－２ホスファターゼ）媒介性または依存性の疾患または疾病の予防および処置に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または医薬組成物、または医薬調製物を提供する。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または疾病の予防および／または処置に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または医薬調製物を提供する。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または疾病の予防および／または処置のための薬剤の製造における、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物を提供する。
ここで、前記非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害は、癌、中枢神経系の異常、心血管系の異常、血液系の異常、免疫性または炎症性疾患、感染症、代謝異常、神経学的異常、精神障害、および生殖異常から選択される。ここで、前記癌は、乳癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、白血病、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、胆管癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、神経膠腫、平滑筋腫、卵管腫瘍、腎臓癌、骨髄腫、骨癌、および甲状腺癌であってもよい。前記中枢神経系の異常は、アルコール依存症または片頭痛であってもよく、前記循環器系の異常は、大動脈瘤、かかりやすい心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症であってもよく、前記血液系の疾患は、深部静脈血栓症であってもよく、前記免性および炎症性疾患は、関節炎、多発性硬化症、肝硬変であってもよく、前記感染症は、Ｂ型肝炎、慢性肝炎、骨減少症、骨粗鬆症であってもよく、前記神経学的異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまいであってもよく、前記精神異常は、神経性食欲不振、注意欠陥多動障害、認知症、重度の鬱病、精神病であってもよく、前記生殖異常は、初潮年齢、子宮内膜症、不妊症などであってもよい。
本発明はさらに、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害を予防および／または処置するための方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上記の医薬組成物、または上記の医薬調製物のいずれか１つを、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
「治療上有効な量」という用語は、細胞、組織、臓器、または生物（例えば、患者）において生物学的または医学的な反応を誘発することができる薬学的に有効な成分の用量を指す。
「投与」という用語は、有効な医薬成分（本発明の化合物など）または有効な医薬成分を含む医薬組成物を含む医薬組成物（本発明の医薬組成物など）の、患者、またはその細胞、組織、臓器、生体液などへの適用のプロセスであって、それによって、有効な医薬成分または医薬組成物を接触させる、プロセスを指す。一般的な投与形態としては、（限定されないが）経口投与、皮下投与、筋肉内投与、腹膜下投与、眼内投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸内投与、および膣内投与などが挙げられる。
「必要としている」とは、医師または他の介護者が、その専門分野における様々な要因に基づいて、患者が予防的および／または治療的な処置を必要としている、またはその恩恵を受けると判断することを指す。
「患者」（または被験体）という用語は、ヒトまたはヒト以外の動物（哺乳動物など）を指す。
本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または上述の医薬組成物、または上述の医薬製剤、および、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置のための少なくとも１つの追加の治療剤とを含む、医薬的組み合わせの形態を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または前述の医薬組成物、または前述の医薬製剤は、限定されないが、以下の化合物または抗体と組み合わせて、あるいは、医薬品として抗体のコンジュゲーションのために使用することができる。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を調製するための方法を提供し、本発明の技術スキームをさらに説明するために、式（Ｉ）の化合物について、いくつかの典型的な合成ルートを以下に記載し、これらは以下に示す反応ルートと組み合わせて見ることができる：
（１）化合物Ｉｃは、塩基条件下での化合物ＩａとＩｂの反応により得られ、ここで、Ｉｂ中のＡはハロゲン、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｘは化学結合である。
（２）化合物Ｉｃは化合物Ｉｄを得るために脱保護される、
（３）化合物Ｉｆは化合物ＩｄとＩｅの反応によって得られ、ここで、化合物Ｉｅ中のＢはハロゲン、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である、
（４）化合物（Ｉ）は塩基条件下での化合物ＩｆとＩｇの反応によって得られる。
反応の合成経路は以下のとおりである：
Figure 2022523786000035
好ましい実施形態では、工程（１）において、触媒は、ヨウ化銅および塩基であり、塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはリチウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
好ましい実施形態では、工程（２）では、脱保護反応の触媒は、プロトン酸またはルイス酸、好ましくは三塩化アルミニウムである。
好ましい実施形態では、工程（３）では、反応触媒は、有機塩基または無機塩基であり、無機塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、有機塩基は好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
好ましい実施形態では、工程（４）では、反応触媒は有機塩基または無機塩基であり、無機塩基は好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、有機塩基は好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
本発明はさらに、化合物Ｉｃの調製のための別の方法を提供し、ここで、Ｉｃは化合物Ｉａ１と化合物Ｉｂの反応から得られる。反応触媒はカップリング反応触媒であり、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。反応経路は、
Figure 2022523786000036
 である。
本発明はさらに、以下を含む、化合物（Ｉ）の別の合成方法を提供する：
（１）化合物Ｉｈは化合物Ｉｉと反応して化合物Ｉｊを生成し、ここで、化合物Ｉｉ中のＡはハロゲンであり、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である、
（２）化合物Ｉｊは化合物Ｉｋと反応して化合物Ｉｌを生成し、化合物Ｉｌ中のＸは－ＣＯＮＨ－である、
（３）化合物Ｉｌは化合物Ｉｇと反応して化合物（Ｉ）を生成する。
好ましい実施形態において、工程（１）では、反応の触媒は有機塩基または無機塩基であり、ここで、無機塩基は好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムであり、有機塩基は好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
好ましい実施形態において、工程（２）では、反応の触媒は塩化チオニルおよび／または有機塩基であり、ここで、有機塩基は好ましくはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または４－ジメチルアミノピリジンである。
好ましい実施形態において、工程（２）では、反応の触媒は有機塩基であり、ここで、それは好ましくはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または４－ジメチルアミノピリジンである。
反応の合成経路は以下のとおりである：
Figure 2022523786000037
以下の実施形態はさらに本発明を記載することもあるが、それらは本発明の範囲を限定するためには使用されない。
実施例１
Figure 2022523786000038
イミダゾール（１０２ｇ，１．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中の１ａ（１０４ｇ，１．０ｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、氷水浴中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１６５ｇ，１．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を濃縮することで粗製の１ｂ（２３７ｇ、収率１００％）を得て、これを直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ４．３２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ ３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000039
氷水浴中のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の１ｂ（１２０ｇ，０．５５ｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（３６７ｍＬ，０．５５ｍｏｌ，１．５Ｍのトルエン溶液）を滴下して、１６時間反応させた。メタノール（１００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、珪藻土を添加してよく撹拌した。濾過後、濾液をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１溶出）で精製することで、１ｃ（５６ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ ３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000040
窒素保護下で、ジイソプロピルアミン（２３．４ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解させ、－２０℃に冷却し、ｎ－ブチリルリチウム（６４ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ，２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液）を滴下し、１時間反応させた後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジンカルボン酸エチル（２７．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、温度を０℃に上昇させ、１時間反応させた後、１ｃ（２０．５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３時間反応させた。反応物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することで、１ｄ（３２．６ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４６．７．
Figure 2022523786000041
氷水浴下でテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）の１ｄ（３１．７ｇ，７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。添加後、反応を室温で１６時間行った。反応物を氷水浴で０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を濃縮することで粗製の１ｅ（３０．２ｇ、収率１００％）を得て、これを直接次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０４．５， ［Ｍ－Ｈ］－： ４０２．４
Figure 2022523786000042
１ｅ（５９．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（３５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配し、生成物がなくなるまで水相を抽出した。有機相を組み合わせ、飽和したブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１ｆ（２４ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ３．９４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９０．３，［Ｍ－Ｈ］－： ２８８．３．
Figure 2022523786000043
水素ナトリウム（２．３ｇ，５７．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に添加し、温度を－１５℃に下げ、１ｆ（８．３ｇ，２８．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．７２ｇ，９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加し、１６時間反応させた。反応溶液を－１５℃に冷却し、気泡が出なくなるまで飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して、酢酸エチルで分配し、生成物がなくなるまで水相を抽出し、有機相を組み合わせて飽和したブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１ｇ（５ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ４．０８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．８０（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000044
１ｇ（１３．５ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に添加し、デスーマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４２ｇ，９９ｍｍｏｌ）を－１０℃にてバッチで添加し、０℃で１６時間反応させた。エーテル（５００ｍＬ）を添加して多量の固形物を堆積させ、濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で１回洗浄し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離することで、１ｈ（５．５ｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ４．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，４Ｈ），２．９６－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000045
１ｈ（２０．０ｇ，２７４．３ｍｍｏｌ）とＲ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３３．２ｇ，２７４．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液に溶解させ、テトラエチルチタネート（６７．７ｇ，２９７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、１００℃で２０時間反応させた。－２５℃に冷却後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、水素化ホウ素リチウム（５．９７ｇ，２７４．３ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。添加後、－１０℃で４５分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を－１０℃で添加し、多量の固体を堆積させ、吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を分配し、生成物がなくなるまで水相を再度酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和したブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１ｉ（１２．４ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ４．１５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７５．３， ［Ｍ－Ｈ］－： ３７３．５．
Figure 2022523786000046
１ｉ（１２．０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の塩酸の溶液（１５ｍＬ，４Ｍ）を添加し、温度を４０℃に上昇させ、反応物を撹拌して１時間反応させ、反応を停止させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮することで、１ｊ（７．８５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ ９．２５（ｂｒ，２Ｈ），８．３８（ｂｒ，３Ｈ），４．２０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７１．２．
Figure 2022523786000047
１ｋ（５０ｇ，０．３４４８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプタン（８７ｇ，０．９３７４ｍｏｌ）と炭酸セシウム（２２４ｇ，０．６６９６ｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で、温度を１２０℃に上昇させ、２４時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。有機相を分離させ、飽和したブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、有機相を減圧下で濃縮することで、油状の生成物１ｌを得て、この生成物を精製することなく次の工程で直接使用した。
Figure 2022523786000048
１ｌ（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を濃縮した塩酸（２ｍＬ）に添加し、亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を－５℃で滴下し、３０分攪拌し、ヨウ化カリウム（１．０８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を－５℃で滴下した。１０分後に反応を停止し、酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで１ｍを得た（１ｇ、収率６６．７％）。
Figure 2022523786000049
ヨウ化銅（５．８４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６９．６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、その後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（５．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１ｍ（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、および２－ピロリドン（６４．７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで固形物１ｎを得た（６．１ｍｇ，収率７１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８４．７．
Figure 2022523786000050
三塩化アルミニウム（４２４ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加して１０分間撹拌し、１ｎ（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、３時間後に反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮して油状の生成物１ｏ（１８２ｍｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２８．４
Figure 2022523786000051
１ｏ（２８６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させ、ジクロロピラジン（３７６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（３２３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で置換し、８０℃で一晩反応させた。冷却後、それを濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけることで、黄色の油状生成物１ｐ（４００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ ／ ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４０．３．
Figure 2022523786000052
１ｐ（４１３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、１ｊ（４１７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解させた。窒素で置換し、１００℃で一晩反応させ、溶媒をスピンドライすることによりトリフルオロ酢酸を直接調製し、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥および濃縮させた後、凍結乾燥させることで、標的生成物１（工程ｎおよびｏで、１１５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７４．７．
実施例２
Figure 2022523786000053
２ａ（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と１ｌ（０．６４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２８ｍｇ）を加え、窒素で３回置換し（ｄｉｓｐｌａｃｅｄ）、トリス（ジベンジリデン－インデニルアセトン ジパラジウム（３９ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間反応させた。２０℃に冷ました後、水と酢酸エチルを加えて分割した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより２ｂ（６６０ｍｇ、収率４８．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１。
Figure 2022523786000054
２ｂ（０．４４ｇ）を濃塩酸（２２ｍＬ）に溶かし、５０℃で２時間反応させた。２０℃に冷ました後、反応物を炭酸水素ナトリウムにより中性にクエンチし、水相を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離することで、２ｃ（１９３ｍｇ、収率５４．２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．０，［Ｍ－Ｈ］－：２３６．０。
Figure 2022523786000055
２ｃ（１６０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、次いで２，５－ジクロロピラジン（２０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２７９ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）を加え、温度を８０℃に上昇させ、２時間反応させた。反応物を２０℃に冷まし、吸引により濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより２ｄ（６２ｍｇ、収率２６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．０，［Ｍ－Ｈ］－：３４８．０。
Figure 2022523786000056
２ｄ（４６２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１ｊ（６２２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４４ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、１２０℃で一晩反応させた。オイルポンプで濃縮後、粗製生成物を直接調製し、濃縮することで標的生成物２（１５０ｍｇ、収率２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２。
実施例３
Figure 2022523786000057
３ａ（５３０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、続いて１ｍ（５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２３ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第１銅（１４６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、予め加熱した油浴に１４０℃で配し、２０分間反応させ、室温に冷まして水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで３ｂ（９８０ｍｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000058
３ｂ（１．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（３２ｍＬ）に溶かし、無水三塩化アルミニウム（３．２ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素保護下、室温で１時間撹拌した。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出と分割を行い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固させることで、粗製の３ｃ（２．１ｇ、収率１００％）を得て、これを次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000059
２，５－ジブロモピラジン（２．７７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に加え、窒素で保護し、温度を８８℃に上昇させて撹拌し、（３ｃ／イソプロパノール／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（１．２６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ／１５ｍＬ／１．５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を液滴でゆっくり加え、１時間持続させた。温度を下げて反応物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムにより精製することで３ｄ（３８０ｍｇ、収率１７．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000060
３ｄ（７２７ｍｇ、１．９３７５ｍｍｏｌ）、１ｊ（１．１ｇ、３．９４７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、窒素で置換し、９５℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと水を加えて分割し、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、カラムにより精製することで、標的生成物３（３００ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５８．３。
実施例４
Figure 2022523786000061
 ４ａ（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に加え、続いて１ｍ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および塩素（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ｄｉＩ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、温度を１２０℃に上昇させ、１８時間反応させ、濃縮し、カラムに通すことで、４ｂ（４１ｍｇ、収率５０％）を得た。
Figure 2022523786000062
３ｃの合成方法を使用して４ｃを得た。
Figure 2022523786000063
３ｄの合成方法を使用して４ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022523786000064
３の合成方法を使用して標的生成物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．２６（ｍ，７Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６０．３。
実施例５
Figure 2022523786000065
５ａ（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に加え、続いてヘキサ－ｎ－ブチルジチン（３．６１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、温度を１１５℃に上昇させ、４．５時間反応させ、カラムに通して濃縮することで、５ｂ（４８９ｍｇ、収率２１％）を得た。
Figure 2022523786000066
５ｂ（３８９ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をキシレン（１６ｍＬ）に加え、続いて１ｍ（３４０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）を加え、温度を１５５℃に上昇させ、２時間反応させ、濃縮し、カラムに通すことで、５ｃ（２１６ｍｇ、収率７４％）を得た。
Figure 2022523786000067
５ｃ（１００ｍｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）をトルエン（３．４ｍＬ）に溶かし、無水三塩化アルミニウム（２１８ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で１時間撹拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して分割し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させることで、粗製の５ｄを得た。
Figure 2022523786000068
２，５－ジブロモピラジン（１９５ｍｇ、０．７１４２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶かし、温度を窒素保護下で８８℃に上昇させ、５ｄ（０．３５７１ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（１．６ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ、０．７１４２ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間かけて液滴でゆっくり加え、８８℃で１６時間撹拌した。これを冷却し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムにより精製することで、５ｅ（５８ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000069
５ｅ（５００ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）、１ｊ（１．１ｇ、３．９４７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、窒素で置換し、温度を９５℃に上昇させ、１６時間撹拌した。これを濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、酢酸エチルから結晶化することで、標的生成物５（３００ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．０ １０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７１．３。
実施例６
Figure 2022523786000070
ジイソプロピルアミン（４．６５ｇ、４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ブチルリチウム（１８．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を氷水槽の下で加え、氷水槽の中で１５分間反応させ、Ｎ－ブチルスズ水素（１３．３５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を液滴で加え、２０分間反応させ続けた、－７８℃に冷却し、２ａ（１００ｍＬのＴＨＦ中で５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を液滴でゆっくり加え、－７８℃で４時間反応させ、温度を－４０℃に上昇させ、フッ化カリウムの水溶液を液滴により加えることで反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムに通すことで、６ｂ（７．４ｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７１－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），８．３６－８．４０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ９Ｈ）。
Figure 2022523786000071
６ｂ（６．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）と１ｍ（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をキシレン（５０ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素で置換し、温度を１５０℃に上昇させ、６時間反応させ、冷却後、溶剤をスピン乾燥にかけ、カラムに通すことで、６ｃ（４．２ｇ、収率９９％）を得た。
Figure 2022523786000072
６ｃ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、次いで三塩化アルミニウム（９５７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を氷水槽の中複数ロットで加え、室温で１時間反応させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させることで６ｄを得て、これを次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000073
６ｄ（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロピラジン（３７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に加え、窒素で３回置換し、温度を８０℃に上昇させ、１６時間反応させた。冷却後、溶剤をスピン乾燥にかけ、カラムに通すことで６ｅ（４００ｍｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000074
６ｅ（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶かし、次いで１ｊ（４１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（３１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で３回置換し、温度を１００℃に上昇させ、１６時間反応させた。溶剤のスピン乾燥と凍結乾燥により、標的生成物６を直接調製した（１２０ｍｇ、収率２１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．７１－８．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ １Ｈ），３．４０－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．４。
実施例７
Figure 2022523786000075
ジイソプロピルアミン（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、窒素で３回置換し、温度を氷塩槽の中－１０℃に低下させ、ｎ－ブチルリチウム（３６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、システム温度を－１０℃で制御し、１５分間撹拌し、次いでｎ－ブチルスズ水素（２６．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を液滴で加え、温度を－５℃で制御し、追加後に－１０℃で２０分間反応させた。温度を再び－８０℃に低下させ、７ａ（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を液滴で加え、－８０℃で４時間撹拌し、飽和フッ化カリウム（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、濾過し、分留し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィーにより精製することで、７ｂ（９ｇ、収率２８％）を得た。
Figure 2022523786000076
ｎ－ブチルリチウム（２７．６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）をエーテル（１５０ｍＬ）に加え、システム温度を－６８℃に低下させ、テトラメチルピペリジン（９．８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を液滴で加え、３０分間反応させ、７ｃ（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を液滴で加え、－６８℃で２時間反応させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機質相を濃縮することで、粗製の７ｄ（１５ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000077
７ｄ（１０．０８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かし、次いで３－メルカプトプロピオン酸－２－エチルヘキシルエステル（１０．４６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）と４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（０．５３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．３１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、システム温度を１０８℃に上昇させ、２時間反応させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、７ｅ（１０ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ２Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．４１（ｍ，８Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022523786000078
７ｂ（６．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と７ｅ（５．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をキシレンに溶かし、次いでヨウ化第１銅（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、温度を１５８℃に上昇させ、８時間反応させた。温度を１２０℃に低下させ、反応を１６時間継続させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、７ｆ（１．５ｇ、収率２５．４％）を得た。
Figure 2022523786000079
７ｆ（１．５４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、システム温度を－６８℃に低下させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を液滴で加え、温度は一晩で自然に室温となった。５％炭酸カリウム（２０ｍＬ）水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、５％の炭酸カリウム（２０ｍＬ）水溶液を有機質相に加え、１０分間撹拌した。液相を分離し、水相を組み合わせ、２Ｎ塩酸でｐＨを３に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機質相を組み合わせ、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、７ｇ（８００ｍｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000080
７ｇ（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、次いで２，５－ジクロロピラジン（１．６９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９９０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、システム温度を８５℃に上昇させ、１６時間反応させた。ジクロロメタンを反応系に加え、濾過し、減圧下で濃縮することで、７ｈ（６３０ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000081
７ｈ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と１ｊ（５２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かし、次いでリン酸カリウム（１．８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、システム温度を８８℃に上昇させ、１６時間反応させた。これを濾過し、濃縮することで、生成物７（８１ｍｇ、収率１６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７０．３。
実施例８
Figure 2022523786000082
６ｃの合成方法に従い８ａを合成した。
Figure 2022523786000083
６ｄの合成方法に従い８ｂを合成した。
Figure 2022523786000084
８ｂ（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶かし、次いで２－アミノ－３－ブロモ－５－クロロピラジン（１．２５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、および１，１０－ｏ－フェナントロリン（２１６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、最後にヨウ化第１銅（２２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換した。温度を１００℃に上昇させ、反応物を一晩還流した。室温に冷ました後、カラムに通して直接濃縮することで、８ｃ（６２４ｍｇ、収率２５％）を得た。
Figure 2022523786000085
７の合成方法に従い８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８４．１。
実施例９
Figure 2022523786000086
温度を０℃に低下させ、リチウムジイソプロピルアミド溶液（６４ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に液滴で加えた。トリブチルスズ水素（１８．６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を－５℃の制御温度で、液滴で加えた。添加後、温度を維持しながら２０分間反応させ、反応物を－７８℃に冷まし、９ａ（７．０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を３つのバッチに加え、温度を維持しながら２時間反応させた。温度を室温に上昇させ、塩化アンモニウムを加えて反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィーにより精製することで、９ｂ（０．４８６ｇ、収率２．１％）を得た。
Figure 2022523786000087
９ｂ（７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶かした後、１ｍ（６５ｍｇ、０．１９８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第１銅（１０ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で２時間反応させた。温度を室温に低下させ、カラムに通して濃縮することで、９ｃ（３０ｍｇ、収率５７％）を得た。
Figure 2022523786000088
６ｄの合成方法に従い９ｄを合成した。
Figure 2022523786000089
８ｃの合成方法に従い９ｅを合成した。
Figure 2022523786000090
８の合成方法に従い９を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６９．２。
実施例１０
Figure 2022523786000091
１ｌ（２０．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（７５０ｍＬ）に溶かし、温度を５５℃に上昇させ、２４時間反応させた。これを減圧下で１５０ｍＬに濃縮し、室温に冷まし、濾過し、乾燥することで１０ａ（１０．０ｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：１５７．９
Figure 2022523786000092
１０ａ（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、次いで２，５－ジクロロピラジン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、温度を８０℃に上昇させ、６時間反応させた。これを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、１０ｂ（０．３９ｇ、収率４２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：２７０．１
Figure 2022523786000093
２－クロロ－３－フルオロ安息香酸（６４ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に加え、還流させながら１．５時間撹拌し、濃縮することで塩化アシルを得た。次いでジクロロメタン（３ｍＬ）、ピリジン（４２ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）、１０ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して濃縮することで粗製生成物１０ｃを得て、これを次の工程に直接使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０，［Ｍ－Ｈ］－：４２７．０
Figure 2022523786000094
１０ｃ（４３０ｍｇ、１ｍｏｌ）と１ｊ（１８７ｍｇ、１．２ｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶かし、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４５ｍｇ、５ｍｏｌ）を加え、温度を１２０℃に上昇させ、一晩撹拌した。オイルポンプで濃縮して、粗製生成物を直接調製した。１０Ｃを得た（２６０ｍｇ、収率４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．１。
実施例１１
Figure 2022523786000095
２－アミノピリジン（１０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）と１１ａ（４９．０ｇ、０．２ｍｏｌ）をキシレン（１００ｍＬ）に溶かして１３０℃に加熱し、１６時間反応させた。これを室温に冷まして濾過し、濾過ケークをメタノールで３回洗浄し、乾燥することで、１１ｂ（３．８０ｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．５，［Ｍ－Ｈ］－：２３３．２
Figure 2022523786000096
窒素保護下で、１１ｂ（２．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（０．２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、水素で置換し、標準の圧力と温度で３時間反応させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、１１ｃ（１．７７ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．２，［Ｍ－Ｈ］－：２３７．２。
Figure 2022523786000097
１１ｃ（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と１０ｂ（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（６ｍＬ）に溶かして１３０℃に加熱し、５時間反応させた。これを室温に冷まして濾過し、乾燥することで１１ｄ（２６０ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １４．７４（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：４６２．３。
Figure 2022523786000098
１１ｄ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１ｊ（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．３４ｍｇ、１．６ｍｏｌ）を、Ｎ－メチルピロリドン（８ｍＬ）に加え、温度を１２０℃に上昇させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、逆相分取カラムで精製することで、１１（４３ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．８（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ，３Ｈ），３．５０－４．１０（ｍ，９Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．６。
実施例１２
Figure 2022523786000099
１２ａ（２７９ｍｇ、２．２ｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加え、還流下で１．５時間撹拌し、濃縮することで塩化アシルを得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピリジン（２６２ｍｇ、３．３２ｍｏｌ）、１０ｂ（３００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）を塩化アシルに加え、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより白色固形物１２ｂ（２５０ｍｇ、収率５９％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．９
Figure 2022523786000100
１２ｂ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、次いで１ｊ（２２４ｍｇ、１．２ｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０ｍｇ、２．６４ｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、粗製生成物を直接調製することで、オフホワイト固形物１２（１４０ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．２。
実施例１３
Figure 2022523786000101
２－クロロ－４，５－ジフルオロ安息香酸（４２５ｍｇ、２．２ｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加え、還流下で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮することで塩化アシルを得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピリジン（２６２ｍｇ、３．３２ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）、および１０ｂ（３００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）を塩化アシルに加え、室温で１時間撹拌した。これを水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより白色固形物１３ｂ（２７０ｍｇ、収率５４．９％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．０，［Ｍ－Ｈ］－：４４４．０
Figure 2022523786000102
１３ｂ（２７０ｍｇ、０．６１ｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶かし、次いで１ｊ（２０６ｍｇ、１．２１ｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１５ｍｇ、２．４４ｍｏｌ）を加え、温度を１２０℃に上昇させ、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を直接調製することで、オフホワイト固形物１３（１００ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．１。
実施例１４
Figure 2022523786000103
化合物ベンズオキサゾール（５７５ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７２ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第１銅（９１．８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ三首フラスコに加え、１ｍ（２ｇ、７．２２５ｍｍｏｌ）を加えてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし、窒素保護下で１５０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加えた。これを酢酸エチルで抽出し、有機質相を水で３回洗浄した。その後乾燥させて濃縮し、カラムに通すことで、１４ａ（３００ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０３－８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．８３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000104
１４ａ（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と無水三塩化アルミニウム（１６７．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの三首フラスコに加え、トルエン（３ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機質相を乾燥させ、スピン乾燥にかけることで、１４ｂを得た。これを次の工程に直接使用した。
Figure 2022523786000105
２，５－ジブロモピラジン（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの三首フラスコに加え、イソプロパノール（１５ｍＬ）を加え、温度を６０℃に上昇させた。１４ｂ（５８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６８．６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応物を一晩撹拌した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機質相を乾燥し、濃縮し、カラムに通すことで１４ｃ（２３０ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，２Ｈ），δ ７．８２－７．８６（ｍ，２Ｈ），δ ７．６１－７．６３（ｍ，１Ｈ），δ ７．４６－７．５０（ｔ，１Ｈ），δ ７．３９－７．４２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022523786000106
１４ｄ（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、１ｊ（１７３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの三首フラスコに加え、反応物を９５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機質相を濃縮した。粗製生成物をカラムに通すことで、１４（３０ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２９－８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ２Ｈ），７．８７－７．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），７．８０－７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．７０－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，２Ｈ），δ ７．３５－７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１０－７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），３．７１－３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），１．６９－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．２１－１．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ＋］：５０８．０４。
実施例１５
Figure 2022523786000107
化合物４－オキサゾールカルボニトリル（１．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル（２１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（３．２４ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの三首フラスコに加え、１ｍ（３．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素保護下で１３０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加えた。これをジクロロメタンで抽出し、有機質相を水で３回洗浄し、濃縮し、カラムに通すことで、１５ａ（６３０ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．８３－７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．３５－７．３９（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000108
１５ａ（６３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と無水三塩化アルミニウム（１．２０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの三首フラスコに加え、トルエン（８ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。水２０ｍＬを加えた後、これを酢酸エチルで抽出し、有機質相を乾燥させ、スピン乾燥にかけることで、１５ｂを得た。これを次の工程に直接使用した。
Figure 2022523786000109
２，５－ジブロモピラジン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの三首フラスコに加え、イソプロパノール（１５ｍＬ）を加え、温度を６０℃に上昇させて撹拌した。１５ｂ（５０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を液滴で加え、撹拌して一晩反応させ、水３０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機質相を乾燥させ、濃縮し、カラムに通すことで１５ｃ（２２０ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．８７－７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．４９－７．５３（ｔ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000110
１５ｃ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、１ｊ（１７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの三首フラスコに加え、９５℃に加熱し、撹拌し、１８時間反応させた。反応溶液を室温に冷まし、水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、カラムに通すことで１５（１６ｍｇ、収率６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．２５－７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），４．２０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），３．７２－３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ １Ｈ），３．５０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），１．９０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ＋］：４８３．４。
実施例１６
Figure 2022523786000111
４－メチルチアゾール（４５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、１ｍ（１．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口フラスコに加えた。反応は１１０℃で一晩行った。後処理のため、先ず反応溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムにより精製することで、１６ａ（５００ｍｇ、収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000112
３６ｂ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（１２Ｍ、５ｍＬ）を加え、１１０℃で５時間反応させた。水と酢酸エチルを加えて２回抽出し、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固することで得たものを、次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000113
２，５－ジブロモピラジン（４５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に加え、窒素で保護し、７０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と１６ｂをイソプロパノールに溶かしたものを１時間かけてゆっくり液滴で加え、次いで温度を一晩かけて８０℃に上昇させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムにより精製することで１６ｃ（１００ｍｇ、収率１７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000114
化合物１６ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、次いで１ｊ（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、続いてリン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱して２時間反応させた。水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和ブラインで３回洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥にかけ、プレートを（２回）掻き取ることで、１６（３５ｍｇ、収率２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３１（ｍ，Ｊ＝２２．８，１３．０，９．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８８．４。
実施例１７
Figure 2022523786000115
４－シアノチアゾール（６００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）、１ｍ（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口フラスコに加えた。４０℃で５時間、反応を行った。後処理のため、先ず反応水溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムにより精製することで、１７ａ（６３０ｍｇ、収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000116
１７ｂ（６３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、無水三塩化アルミニウムを加え、室温で５時間反応させた。水と酢酸エチルを加えて２回抽出し、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固することで得たものを、次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000117
２，５－ジブロモピラジン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、窒素で保護し、１７ｂのアセトニトリル溶液を１時間継続して液滴で加え、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラム精製により１７ｃ（７０ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000118
化合物１７ｄ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、続いて１ｊ（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、次いでリン酸カリウム（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させた。水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和ブラインで３回洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥にかけ、勢いよく混ぜる（ｂｅａｔ）ことで（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、１７（５６ｍｇ、収率６６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．４。
実施例１８
Figure 2022523786000119
４－メチルチアゾール（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、１ｍ（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸銅（５３１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、およびリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口フラスコに加えた。窒素下、１３０℃で一晩、反応を行った。後処理のため、先ず反応水溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムにより精製することで、１８ａ（１．０ｇ、収率３６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000120
１８ａ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、無水三塩化アルミニウムを加え、室温で５時間反応させた。水と酢酸エチルを加えて２回抽出し、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固することで得たものを、次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000121
２，５－ジブロモピラジン（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、窒素で保護し、１８ｂのアセトニトリル溶液を１時間ゆっくり液滴で加え、次いで室温で５時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムにより精製することで、１８ｃ（１００ｍｇ、収率６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000122
化合物１８ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、続いて１ｊ（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、次いでリン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させた。水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和ブラインで３回洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥にかけ、カラムに通すことで１８（５０ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３。
実施例１９
Figure 2022523786000123
硫酸（１３ｍＬ）を、１５ａ（２．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にゆっくり加え、加熱し、還流した。反応の完了後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物をカラムにより精製することで、淡黄色固形物１９ａ（０．５ｇ、収率２６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000124
２，５－ジブロモピラジン（１．６８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２保護下で８０℃に加熱した。この溶液に、１９ａ（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２時間かけて液滴で加えた。追加の完了後、１時間反応させた。次いで反応混合物を濃縮し、カラムにより精製することで、白色固形物１９ｂ（０．２２９ｇ、収率２９．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000125
アンモニア（３ｍＬ、２８％水溶液）を、１９ｂ（２２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（２．０ｍＬ／３．０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、室温で２日間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、乾燥することで、１９ｃ（１２８ｍｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000126
１９ｃ（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１ｊ（０．０８３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．３９６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、窒素下、５０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機質相を乾燥して濃縮し、プレートを掻き取りにより精製することで、１９（７０ｍｇ、収率４４．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１３２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５０１．２．
実施例２０
Figure 2022523786000127
エチル４－オキサゾールカルボキシレート（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、１ｍ（２．３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．６５ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン溶液２５ｍＬに加え、加熱し、窒素保護下、１１０℃で一晩反応させた。反応混合物をダイアトマイトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄褐色固形物２０ａ（１．０ｇ、４１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000128
三塩化アルミニウム（１．５７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で２０ａ（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にゆっくり加え、反応混合物を窒素保護下、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機質相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機質相を減圧下で濃縮して、２０ｂを得た。これをさらに精製することなく、次の反応工程に直接使用することができる。
Figure 2022523786000129
２，５－ジブロモピラジン（６．７２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、窒素保護下で８０℃に加熱した。この溶液に、２０ｂ（２．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２８ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２時間かけて液滴で加え、反応を１時間継続した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して精製することで、白色固形物２０ｃ（０．９５０ｇ、収率３０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000130
２０ｃ（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１ｊ（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．５７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、窒素保護下、８０℃で一晩反応させた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機質相を乾燥して濃縮し、プレートの掻き取りにより精製することで、２０ｄ（１０８ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000131
２０ｄ（０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（０．５ｍＬ／２．０ｍＬ）の混合物に加え、室温で４時間反応させた。反応の完了後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸によりｐＨを７に調整した。固形物を濾過して水で洗浄し、次いで少量の冷たいメタノール／ジクロロメタン（１／２０）溶液で洗浄し、固形物を乾燥することで、２０（７６ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．２９－８．２７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５０１．２。
実施例２１
Figure 2022523786000132
２－シアノフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、１ｍ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．９８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口ボトルに加えた。４０℃で５時間、反応を行った。後処理のため、先ず反応溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムにより精製することで、２１ａ（５００ｍｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000133
２１ａ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、無水塩化アルミニウムを加え、室温で３時間反応させた。水と酢酸エチルを加えて２回抽出し、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで２１ｂを得で、これを次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000134
２，５－ジブロモピラジン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、窒素で保護し、２１ｂのアセトニトリル溶液を約１時間ゆっくり液滴で加え、次いで室温で５時間反応させた。水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、精製することで、２１ｃ（１８０ｍｇ、収率２１％）を得た。
Figure 2022523786000135
化合物２１ｃ（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、続いて１ｊ（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、次いでリン酸カリウム（５７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させた。水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和ブラインで３回洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製することで、２１（４０ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２。
実施例２２
Figure 2022523786000136
１０ｂ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に加え、密封管の中、１４０℃で５時間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、精製することで、２２ａ（２５０ｍｇ、収率８０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022523786000137
２２ａ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、および１ｊ（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、精製することで、２２（３０ｍｇ、収率９．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．２。
実施例２３
Figure 2022523786000138
ピラゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン（５４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、１ｍ（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１９０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの密封管に加えた。窒素保護下、１２０℃で５時間、反応を行った。後処理のため、先ず反応溶液を室温に冷まし、水５０ｍＬを加えた。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機質相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、精製することで、固形物２３ａ（４００ｍｇ、収率２５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000139
２３ａ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、無水塩化アルミニウム（３３５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。水と酢酸エチルを加えて２回抽出し、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、２３ｂを得た。これを次の反応工程に直接使用した。
Figure 2022523786000140
２，５－ジクロロピラジン（２５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、２３ｂ（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（１０／１０ｍＬ）に溶かし、窒素で保護し、８０℃で５時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムにより精製することで、２３ｃ（６０ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022523786000141
化合物２３ｃ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、続いて１ｊ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、次いでリン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させた。水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機質相を飽和ブラインで３回洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、２３（２０ｍｇ、収率２４．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３
実施例２４
Figure 2022523786000142
２４ａ（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ－Ｎジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）に加え、続いて１ｍ（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（４５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、温度を１４５℃に上昇させ、３時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出して分割し、飽和塩水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２４ｂ（２．３ｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2022523786000143
２４ｂ（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、無水三塩化アルミニウム（５．６８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、粗製生成物２４ｃを得て、これを次の反応に直接使用した。
Figure 2022523786000144
２，５－ジブロモピラジン（５．０６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶かした。窒素保護下で、温度を７０℃に上昇させ、２４ｃ（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、１時間かけてゆっくり液滴で加え、温度を８０℃に上昇させ、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムにより精製することで、２４ｄ（６００ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2022523786000145
２４ｄ（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１ｊ（４９５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に加え、窒素で置換し、温度を９５℃に上昇させ、３６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、標的生成物２４（３４９ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７２．２。
実施例２５
Figure 2022523786000146
２５ａ（４．８ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）をＮ－Ｎジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）に添加し、炭酸水素ナトリウム（１．９６ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ）を、氷水浴下でバッチに添加し、３０分間撹拌し、その後、ヨードエタン（８．１５ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。反応物を、氷水浴下で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、２５ｂ（４．３ｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000147
２５ｂ（４．３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍＬ）に添加し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ヘキサ－ｎ－ブチル二スズ（１４．２５ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素保護下では、温度を１１０℃に上げ、１６時間反応させた。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２５ｃ（２．６ｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000148
２５ｃ（２．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をキシレン（６５ｍＬ）に添加し、その後、１ｍ（１．８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および窒素保護下で１５５℃に加熱し、２時間反応させた。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２５ｄ（１．６５ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ ＝７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000149
２５ｄ（１．５５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（２．８ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、窒素によって保護し、反応物を室温で４時間撹拌した。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物２５ｅ（１．２５ｇ、収率１００％）を得て、これを次の反応工程で直接使用した。
Figure 2022523786000150
２，５－ジブロモピラジン（５ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で６５℃に加熱し、２５ｅ（１．２５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（１０ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間かけてゆっくりと滴下し、６５℃で１時間撹拌し続けた。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムにより精製するとで、２５ｆ（５００ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022523786000151
２５ｆ（４５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１ｊ（３６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１２ｍＬ）に添加し、窒素保護下で９５℃で４８時間撹拌した。減圧下で濃縮することで、標的の生成物２５（２００ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１６．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２．
実施例２６
Figure 2022523786000152
２６ａ（５．０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に添加し、その後、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル（１．０４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、およびヘキサ－ｎ－ブチル二スズ（１７．６ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素保護下で温度を１１０℃に上げ、１６時間反応させた。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２６ｂ（４．０５ｇ、収率３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000153
２６ｂ（４．０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）をキシレン（５０ｍＬ）に添加し、その後、１ｍ（２．８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および窒素保護下で１５５℃に加熱し、２時間反応させた。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２６ｃ（３．０ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000154
２６ｃ（２．８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（４．７ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ）をバッチに添加し、窒素下で保護し、撹拌し、および室温で４時間反応させた。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分割し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗製生成物２６ｄを得て、これを次の反応工程で直接使用した。
Figure 2022523786000155
２，５－ジブロモピラジン（８．４ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、温度を６５℃に上げ、２６ｄ（２．２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（１５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）の混合物溶液を１時間かけてゆっくりと滴下し、６５℃で１時間撹拌し続けた。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮乾固させ、カラムによって精製することで、２６ｅ（７００ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000156
２６ｅ（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、１ｊ（５２８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．１３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３６ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、温度を９５℃に上げ、２０時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮することで、標的の生成物２６（３１０ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２１．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．２．
実施例２７
Figure 2022523786000157
２７ａ（７３．０ｇ、０．５１ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に添加し、その後、アンモニア（１６０ｍＬ）を添加し、室温で４８時間反応させた。減圧下で濃縮することで、黄色固形物（６４．０ｇ、収率９６％）として２７ｂを得た。
Figure 2022523786000158
２７ｂ（５６．０ｇ、０．５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に添加し、その後、ピリジン（７９．１ｇ）を添加し、ＴＦＦＡ（１３６．５ｇ）を氷水浴下でゆっくりと滴下し、次いで、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、水、希塩酸、および飽和ブラインでそれぞれ１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって２７ｃ（３４．０ｇ、収率７２％）を得た。
Figure 2022523786000159
２７ｃ（３０ｇ、０．３１８ｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に添加し、１ｍ（１０４ｇ、０．３１８ｍｏｌ）、パラジウムアセテート（６．９２ｇ、０．０３１８ｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１．１４ｇ、０．０３１８ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０９．３ｇ、０．６３７ｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、窒素保護下で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２７ｄ（１５ｇ、収率１５．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000160
２７ｄ（１０．０ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（２７．３ｇ、２０４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、室温で撹拌し、４時間反応させた。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物２７ｅを得て、これを次の反応工程で直接使用した。
Figure 2022523786000161
２，５－ジブロモピラジン（２０．３ｇ、８５．３３ｍｍｏｌ）および２７ｄ（８．０ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）に添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．８２ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ））を添加し、窒素で保護し、室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、カラムによって精製することで、２７ｅ（２．５ｇ、２工程で収率１８．０％）を得た。
Figure 2022523786000162
２７ｅ（２．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、１ｊ（１．８５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８．０９ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｎジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に添加し、窒素保護下で、７０℃で４時間撹拌した。水を添加し、固形物を沈殿させ、濾過することで固形物を得て、カラムに通すことで、標的の生成物２７（１．１ｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２７＊ ４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８３．２．
実施例２８
Figure 2022523786000163
２８ａ（３．８７ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）をＮ－Ｎジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に添加し、その後、１ｍ（３．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（２０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．９７ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で温度を１１０℃に上げ、１６時間反応させた。反応物を室温に冷まし、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２８ｂ（１．８ｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000164
２８ｂ（１．２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（３．４ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、反応物を室温で３時間撹拌した。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分割し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物２８ｃを得て、これを次の反応工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000165
２，５－ジブロモピラジン（２．５２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で温度を８０℃に上げ、２８ｃ（９６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（２５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物溶液を１時間かけてゆっくりと滴下し、８０℃で２時間撹拌し続けた。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムによって精製することで、２８ｄ（８１０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：３８３．０．
Figure 2022523786000166
２８ｄ（８１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１ｊ（６２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．７０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、１００℃で１６時間撹拌した。水を添加し、固形物を沈殿させ、濾過することで固形物を得て、逆相カラムに通すことで、標的の生成物２８（１５０ｍｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７３．２．
実施例２９
Figure 2022523786000167
１ｍ（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ボランテトラヒドロフラン複合体（１９．９８ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）に添加し、その後、マグネシウムフレーク（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｆｌａｋｅｓ）（０．２２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、マグネシウムフレークが消えるまで超音波処理下で反応させた。その後、水をゆっくりと滴下し、温度を１００℃に上げ、２時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、希塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび石油エーテルと勢いよく混ぜることで、白色固形物２９ｂ（１．８ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000168
２９ｂ（０．７３７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に添加し、その後、水（５ｍＬ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン（０．６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、窒素保護下で１６時間撹拌した。室温に冷まし、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、２９ｃ（０．８２ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000169
２９ｃ（０．８２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（１．３７６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、窒素で保護し、反応物を室温で４時間撹拌した。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物２９ｄを得て、これを次の反応工程で直接使用した。
Figure 2022523786000170
２，５－ジブロモピラジン（２．４５５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で温度を８０℃に上げ、２９ｄ（２．５８ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（３０ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間かけてゆっくりと滴下し、８０℃で１時間撹拌し続けた。減圧下で室温に冷まし、カラムによって精製することで、２９ｅ（３０９ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000171
２９ｅ（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、１ｊ（１３９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４０６ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加し、温度を８０℃に上げ、窒素保護下で４時間撹拌した。室温に冷まし、水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、標的の生成物２９（１６９ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０８．３．
実施例３０
Figure 2022523786000172
３０ａ（４１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、２滴のＮ－Ｎジメチルホルムアミドを添加し、その後、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を氷水浴にゆっくりと添加し、反応物を窒素保護下で、室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮することで、塩化アシルを得た。ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、１０ｂ（６８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化アシルに添加し、室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに通すことで、白色固形物３０ｂ（２１．０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022523786000173
３０ｂ（８３．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＮ－Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、その後、１ｊ（５７．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１６８．１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を溶解し、温度を８０℃に上げ、窒素保護下で４時間撹拌した。室温に冷まし、水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、標的の生成物３０（４０ｍｇ、３７％の収率）をカラム上で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５４．３．
実施例３１
Figure 2022523786000174
ジクロロエタン（１０ｍＬ）に１０ｂ（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で、温度を１００℃に上げて１．５時間反応させた。室温に冷まし、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で温度を１００℃に上げ、４時間反応させた。室温に冷まし、一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに通すことで、淡黄色固形物３１ｂ（３００ｍｇ、４６％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000175
３１ｂ（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１ｊ（１９６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８６４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加した。窒素保護下で、温度を８０℃に上げ、４時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、標的の生成物３１（５０ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：５００．３．
実施例３２
Figure 2022523786000176
２９ｂ（０．５８４ｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に添加し、その後、水（１０ｍＬ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．３６７６ｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］二塩化パラジウム（０．０８７５ｇ、０．１１９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．２６８ｇ、１１．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で温度を９５℃に上げ、１６時間撹拌した。室温に冷まし、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、３２ｂ（０．６７８ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000177
３２ｂ（０．６８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、無水三塩化アルミニウム（１．１４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、窒素保護下で反応物を室温で４時間撹拌した。氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物３２ｃを得て、これを次の反応で直接使用した。
Figure 2022523786000178
２，５－ジブロモピラジン（２．０４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で温度を８０℃に上げ、３２ｃ（２．１４ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（２５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４１４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）の混合物溶液を２時間かけてゆっくりと滴下し、８０℃で１時間撹拌し続けた。室温に冷まし、減圧下で濃縮し、カラムによって精製することで、３２ｄ（０．２ｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．７，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000179
３２ｄ（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、１ｊ（１３９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（４０６ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加し、窒素保護下で８０℃で４時間撹拌した。室温に冷まし、水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムに通すことで、標的の生成物３２（１４３ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０８．３．
実施例３３
Figure 2022523786000180
チアゾール（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１ｍ（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２３．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（１５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。それを窒素で３回置換し、反応物を１１０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、５０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムによって精製することで、油の生成物３３ｂ（３５０ｍｇ、収率：３５．２％）を得た。
Figure 2022523786000181
３３ｂ（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、１１０℃で５時間反応させた。水（１０ｍＬ）を添加した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、これを次の反応で直接使用した。
Figure 2022523786000182
２，５－ジブロモピラジン（４５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に添加し、窒素によって保護し、温度を８０℃に上げ、イソプロパノール中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および３３ｃをゆっくりと添加し、１時間かけて継続的に滴下し、その後、温度を一晩かけて８０℃に上げた。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、３３ｄ（１２０ｍｇ）を得た。
Figure 2022523786000183
化合物３３ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１ｊ（２５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、その後、リン酸カリウム（１６６．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、遠心脱水し、順相カラムに通し、プレートを掻き取り、３３（３５ｍｇ、２８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２９－９．２４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５－６．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．４．
実施例３４
Figure 2022523786000184
チアゾール（１７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３４ａ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。１４０℃で４８時間反応させた。反応溶液を室温に冷まし、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、カラムによって精製することで、３４ｂ（１６０ｍｇ、収率３７．６％）を得た。
Figure 2022523786000185
３４ｂ（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、１１０℃で５時間反応させた。水（１０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、これを次の反応で直接使用した。
Figure 2022523786000186
２，５－ジブロモピラジン（３３７．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に添加し、窒素で保護し、温度を８０℃にあげ、イソプロパノール（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３４ｃをゆっくりと添加し、１時間かけて継続的に滴下し、その後、温度を一晩かけて８０℃に加熱した。温度を室温に下げ、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムによって精製することで、３４ｄ（３０ｍｇ、収率１３．９％）を得た。
Figure 2022523786000187
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を化合物３４ｄ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および１ｊ（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に添加し、その後、リン酸カリウム（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。室温に冷まし、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、カラムによって精製することで、３４（１２ｍｇ、収率３２．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７－９．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２．
実施例３５
Figure 2022523786000188
ジクロロエタン（５ｍＬ）を１０ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－２－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で４８時間反応させた。室温に冷まし、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、カラムによって精製することで、３５ｂ（９０ｍｇ）を得た。
Figure 2022523786000189
化合物３５ｂ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｊ（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、その後、リン酸カリウム（３７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。室温に冷まし、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、カラムによって精製することで、３５（３０ｍｇ、収率：２０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７－８．９６（ｍ，２Ｈ），８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２．
実施例３６
Figure 2022523786000190
クロロベンゼン（１５ｍｌ）を、１１ｂ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）メルカプト）アニリン（１３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加した。１３０℃で一晩放置した。冷ました後、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、固形物を沈殿させ、３６ｂ（１１０ｍｇ、収率４９％）を濾過により得た。
Figure 2022523786000191
３６ｂ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１ｊ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を添加し、その後、リン酸カリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して一晩反応させた。室温に冷まして、飽和ブライン（７５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過することで固形物を得た。カラム精製後、３６（６０ｍｇ、収率：７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），８．６１－９．５９（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．３．
実施例３７
Figure 2022523786000192
３７ａ（６９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に添加し、塩化オキサリル（０．１２７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で３時間還流した。減圧下で脱溶媒和した。得られた油を乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）中の１０ｂ（１３６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、窒素下で２時間還流し、酢酸エチル／石油エーテル（０～３０％）でシリカゲルカラム上で濃縮することで、３７ｂ（１７５．０ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000193
３６の合成方法に従って標的の生成物３７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５２６．３．
実施例３８
Figure 2022523786000194
３６の合成方法に従って標的の生成物３８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５６０．２．
実施例３９
Figure 2022523786000195
３６の合成方法に従って標的の生成物３９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２ Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．３
実施例４０
Figure 2022523786000196
１ｍ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１０１．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．６８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６．７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびエタノール（１ｍＬ）の混合溶液に添加した。１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷まし、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濃縮し、カラムによって精製することで、４０ａ（６５ｍｇ、７４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000197
４０ａ（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時間反応させた。室温に冷まし、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２－クロロ－５－ブロモピラジン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下で１００℃で１６時間反応させた。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、カラムによって精製することで、４０ｂ（５５ｍｇ、収率：３０％）を得た。
Figure 2022523786000198
４０ｂ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１ｊ（２５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（１６６．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。室温に冷まし、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、カラムによって精製することで、４０（２０ｍｇ、収率２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，１Ｈ）． ４．１６－４．０８（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３．
実施例４１
Figure 2022523786000199
４１ａ（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍＬ）に添加し、反応が完了するまで還流下で撹拌した。減圧下で濃縮することで黄色固形物を得て、粗製生成物およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて添加し、１時間撹拌した。濃縮し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル：０～２５％）に通すことで、４１ｂ（０．２７ｇ、収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000200
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、４１ｂ（０．０７５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１ｊ（０．０４８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．１５２ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）に添加し、７０～７５℃で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００％～１０：１）を介して濃縮することで、４１（５０ｍｇ、収率：５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５０８．３．
実施例４２
Figure 2022523786000201
１ｍ（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４２ａ（２３８．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換し、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％～１０：１）を通すことで、４２ｂ（２７０ｍｇ、収率：８７．１％）を得た。
Figure 2022523786000202
濃塩酸（５ｍＬ、１２Ｍ）を４２ｂ（２６０ｍｇ）に添加し、窒素で３回置換し、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷まし、反応物を０～１０℃で飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×６）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮することで４２ｃを得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．２．
Figure 2022523786000203
４２ｃ（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ブロモピラジン（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換し、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％～１０：１）に通すことで、４２ｄ（１８０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１．
Figure 2022523786000204
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を、４２ｄ（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１ｊ（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）に添加し、８０～８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷まし、反応溶液を１０％のブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００％～１０：１）によって精製することで、４２（３０ｍｇ、収率：１２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．２．
実施例４３
Figure 2022523786000205
４３ａ（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１ｌ（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に添加し、窒素で３回置換し、１１０℃で１６時間撹拌した。カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％～１０：１）に通すことで、４３ｂ（２．５ｇ、収率：８５．０％）を得た。
Figure 2022523786000206
濃塩酸（５ｍＬ、１２Ｍ）を４３ｂ（５００ｍｇ）に添加した。それを窒素で３回置換し、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷まし、反応物を０～１０℃で飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮することで４３ｃを得て、これを次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022523786000207
ジオキサン（４．５ｍＬ）を、４３ｃ（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ブロモピラジン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス－ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）に添加した。それを窒素で３回置換し、１１０℃で１６時間撹拌した。カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％～１０：１）に通すことで、４３ｄ（２５０ｍｇ、収率：７１．４％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２．
Figure 2022523786000208
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を、４３ｄ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１ｊ（１５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７２６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に添加し、８０～８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を１０％のブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール＝１００％～１０：１で順相シリカゲルカラムに通して、１７０ｍｇの固形物を得て、逆相カラム（水／アセトニトリル＝１００％～６０％）に通すことで、４３（４０ｍｇ、収率：１４．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．３．
実施例４４
Figure 2022523786000209
トルエン（３ｍＬ）を、１ｍ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４４ａ（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷まし、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムによって精製することで、４４ｂ（１５０ｍｇ、５２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2022523786000210
４４ｂ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｍ、６ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時間反応させた。２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製生成物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２－クロロ－５－ブロモピラジン（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（２９．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９６．７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を順次添加し、窒素により保護し、１００℃で１６時間反応させた。室温に冷まし、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムによって精製することで、４４ｃ（１００ｍｇ、収率：５６％）を得た。
Figure 2022523786000211
化合物４４ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１ｊ（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加し、その後、リン酸カリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。室温に冷まし、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、カラムによって精製することで、４４（２０ｍｇ、収率１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６－８．０５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３４－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．３．
生物活性評価
選択的にＳＨＰ２活性を阻害する本発明の化合物の能力を評価した。本明細書に記載される本発明の化合物の阻害特性は、以下の実験によって実証することができる。
ＳＨＰ２アロステリック阻害実験
ＳＨＰ２は、ビス－チロシル－リン酸化ペプチドおよびＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインの活性化を介してアロステリック的に活性化される。続いて、活性化の工程は、結果として自己阻害界面の放出をもたらし、次にＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性化し、これを基質認識および反応触媒作用のために使用することができる。代替的な基質ＤｉＦＭＵＰを用いた高速蛍光モードによって、ＳＨＰ２触媒活性をモニタリングする。
平底、低エッジ、および非結合表面を有する３８４ウェル黒色ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３５７５）において、２５μｌの最終量の以下の緩衝液条件：６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＰ－２０、５ｍＭのＤＴＴで、ホスファターゼ反応を室温で行った。
以下の実験を行って、本発明の（０．０００３～１００μＭの濃度の）化合物によるＳＨＰ２阻害をモニタリングした：
その実験では、０．５ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）（配列番号：１）（ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１）とインキュベートする。２５℃で３０～６０分間インキュベートした後、代替的な基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ Ｄ６５６７）を反応物に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。その後、５μＬの１６０μＭ ｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）溶液（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｃａｔ＃ ＡＬＸ－２７０－２０４）を添加することによって、反応物を注意深く希釈した。３４０ｎｍと４５０ｎｍの励起波長と発光波長をそれぞれ有するマイクロプレートリーダー（ＶＡＲＩＯＳＫＡＮ ＬＵＸ、Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、蛍光シグナルをモニタリングした。対照ベースの正規化に基づいて正規化したＩＣ５０回帰曲線を使用して、阻害用量反応曲線を分析する。本発明の実施形態で列挙された化合物のＩＣ５０を、表１に列挙する。
Figure 2022523786000212
Figure 2022523786000213
Figure 2022523786000214
Figure 2022523786000215
Figure 2022523786000216
Figure 2022523786000217
Figure 2022523786000218
Figure 2022523786000219
表１の実験データをＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１の化合物の活性データと比較することによって、本発明の新規なピラジン誘導体は、ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１の化合物（例えば、表９の化合物９６）と比較して大幅に優れたＳＨＰ２阻害活性を有することが明らかになる。
本発明の具体的な実施形態が上に記載されてきた。本発明が上記の具体的な実施形態に限定されず、当業者は、本発明の実体に影響を与えない、請求項の範囲内で様々な変形または変更を行うことができることを理解されたい。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識であって、前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、
    Figure 2022523786000220
     式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一であるか、または異なり、これらはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ１およびＲ２によって形成される３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、随意に、前記３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、
    Ｒ３はＨ、Ｄ、－ＮＨ２から選択され、
    Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
    ＹはＮまたはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－８員のヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは随意に１－４のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＮＨから選択され、
    Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＨＲ１４、または－ＮＨＣＯＲ１５、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、
    ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから随意に選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され、上記置換基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの１－３つで随意に置換され、
    Figure 2022523786000221
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋シクリルまたはスピロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され；または、Ｒ５は２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから独立して選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールの１つ以上によって置換され、
    ｍは０、１、２、または３であり、
    ｎは０、１、２、または３であり、
    ｐは０、１、または２である、
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）で示されるような以下の構造を有し、
    Figure 2022523786000222
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、および
    Figure 2022523786000223
     は、請求項１に示された通りに定義されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－２）で示されるような以下の構造を有し、
    Figure 2022523786000224
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、および
    Figure 2022523786000225
     は、請求項１に示された通りに定義されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  4. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一であるか、または異なり、これらはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換された－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、ヒドロキシ置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５－１０員のヘテロシクリルの１つ以上によって置換され、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を随意に含み、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｏ）から選択され；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２によって形成される３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、随意に、前記３－８員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、ここで、前記飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは随意に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）から選択される１－３のヘテロ原子または基を含む炭素環式環またはヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項１－３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  5. Ｒ１およびＲ２は、５－６員の複素環基を形成し、前記複素環基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから選択される１－３のヘテロ原子を含み、随意に、前記５－６員の複素環基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、またはＣ１－Ｃ１０アルコキシの１－３つによって置換されることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  6. Figure 2022523786000226
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールまたは３－１２員のヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含むことを特徴とする、請求項１－３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－３）で示されるような以下の構造を有し、
    Figure 2022523786000227
     式中、Ｒ１およびＲ２は、５－６員のヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから選択される１－３のヘテロ原子を含み、随意に、前記５－６員のヘテロシクリルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、またはＣ１－Ｃ１０アルコキシの１－３つによって置換され、
    Figure 2022523786000228
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５－１０員のヘテロアリールまたは３－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールまたは３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）から随意に選択された１－３のヘテロ原子または基を含むことを特徴とする、請求項１－３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  8. Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、Ｒ４は独立してＨ、Ｄ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択されることを特徴とする、請求項１－７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  9. Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され；または、２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環の環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換されることを特徴とする、請求項１－７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  10. Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、または、２つの隣接するＲ５は、５－６員の飽和環基を形成することができ、随意に、前記５－６員の飽和環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－６員のヘテロアリールの１－２つによって置換されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  11. Ｒ１とＲ２は３－６員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールのうち１－３つによって置換され、
    Ｒ３はＨから選択され、
    Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
    ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノから選択され、
    Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、
    Figure 2022523786000229
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールおよび３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）のいずれかから選択される１－３のヘテロ原子または基を含み、好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミド、または、
    Figure 2022523786000230
     のいずれかであり、より好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、ブチルラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または、
    Figure 2022523786000231
     のいずれかであり、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３－６員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５の任意の隣接する２つによって形成される５－６員の飽和環から選択され、随意に、前記５－６員の飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルコキシ、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、
    ｍは１または２であり、
    ｎは１または２または３であり、
    ｐは０または１であることを特徴とする、請求項１－７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  12. Ｒ１およびＲ２は、５－６員の飽和環基、好ましくは、シクロヘキサン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環を形成し、随意に、前記５－６員の飽和環基は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、メチル、メトキシの１－３つによって置換され、
    Ｒ３はＨから選択され、
    Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
    ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４は独立して、Ｈ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    Figure 2022523786000232
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、５－１２員のヘテロシクリル、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリール、５－９員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、５－１２員のヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、または２つの隣接するＲ５によって形成される５－６員の飽和環から選択され、随意に、前記５－６員の飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシの１－３つによって置換され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    ｍは１または２であり、
    ｎは１または２または３であり、
    ｐは０または１であることを特徴とする、請求項１－１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  13. Ｒ１とＲ２はシクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、およびテトラヒドロチオフェン環を形成し、随意に、前記シクロペンタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロチオフェン環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、メチル、またはメトキシの１－３つによって置換され、
    Ｒ３はＨから選択され、
    Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
    ＹはＣＲ０から選択され、ここで、Ｒ０はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    Ｒ４はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    Figure 2022523786000233
     は、フェニル、ナフチル、５－１０員のヘテロアリール、または５－１２員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓから随意に選択される１－３のヘテロ原子を含み、好ましくは、前記５－６員のヘテロアリール環は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、フラノピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され、前記５－１２員のヘテロシクリルは、ブチロラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド基、または、
    Figure 2022523786000234
     のいずれか１つから選択され、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、アミノ置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、または任意の２つの隣接するＲ５はシクロヘキサンあるいはシクロペンタンを形成し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はすべてＨであり、
    ｍは１であり、
    ｎは１または２または３であり、
    ｐは１であることを特徴とする、請求項１－１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  14. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－４）で示される構造を有し：
    Figure 2022523786000235
     Ｘは化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
    Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＨＲ１４、または－ＮＨＣＯＲ１５、置換基または非置換基：－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから随意に選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択された１つ以上の置換基であり、上記置換基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの１－３つで随意に置換され、
    Figure 2022523786000236
     は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋シクリルまたはスピロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルから選択され、ここで、前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４架橋ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルは、随意にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）からの１－３のヘテロ原子または基を含み、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールから選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、５－１０員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または３－１２員のヘテロシクリルの１つ以上で置換され；または、Ｒ５は任意の２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５－１０員のヘテロアリールの１－３つによって置換され、
    ｎは０、１、２、または３であることを特徴とする、請求項１－７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  15. Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、非置換またはハロゲン置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルから選択され、
    Figure 2022523786000237
     は、フェニル、ナフチル、５－１０員のヘテロアリール、または３－１２員のヘテロシクリルから選択され、
    前記５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）のいずれかから随意に選択された１－３のヘテロ原子または基を含み、
    好ましくは、前記５－６員のヘテロアリール環は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、フラノピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され、前記３－１２員のヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミド、または、
    Figure 2022523786000238
     のいずれかであり、より好ましくは、前記３－１２員のヘテロシクリルは、ブチルラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または、
    Figure 2022523786000239
     から選択され、
    Ｒ５はそれぞれ同一であるか、または異なり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノアシル、置換基または非置換基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－ＮＨ２から選択され、前記置換は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２の１つ以上で置換され；または、Ｒ５は任意の２つの隣接するＲ５によって形成される３－６員の飽和または不飽和環から選択され、随意に、前記３－６員の飽和または不飽和環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシの１－３つによって置換されることを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物は以下から選択されることを特徴とする、請求項１－７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識。
    Figure 2022523786000240
    Figure 2022523786000241
    Figure 2022523786000242
    Figure 2022523786000243
  17. 請求項１－１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識を含む、医薬組成物。
  18. 請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１７に記載される医薬組成物を含む、医薬調製物であって、前記医薬調製物は、錠剤、カプセル、注射液、顆粒、粉末、座薬、丸剤、クリーム、ペースト、ゲル、分散剤、経口溶液、吸入剤、懸濁液、乾燥懸濁液、パッチ、またはローションのいずれかである、医薬調製物。
  19. 非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および処置に使用される、請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１７に記載される医薬組成物、または請求項１８に記載される医薬調製物。
  20. 非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置に使用するための、請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１７に記載される医薬組成物、または請求項１８に記載される医薬調製物。
  21. 非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置のための薬剤の製造における、請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１５に記載される医薬組成物、または請求項１６に記載される医薬調製物。
  22. 非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または障害の予防および／または処置のための方法であって、治療上有効な量の請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１７に記載される医薬組成物、または請求項１８に記載される医薬調製物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
  23. 請求項１－１６のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識、または請求項１７に記載される医薬組成物、または請求項１８に記載される医薬調製物、および、少なくとも１つの追加の治療剤を含む、医薬的組み合わせの形態。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022006780A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting activity of shp2
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3217097A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Huyabio International, Llc Shp2 inhibitor monotherapy and uses thereof
EP4334318A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 Huyabio International, LLC Combination therapies comprising shp2 inhibitors and pd-1 inhibitors
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
EP4334317A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 Huyabio International, LLC Combination therapies comprising shp2 inhibitors and egfr tyrosine kinase inhibitors
CN115340561A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用
CN115340559A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶杂环类抑制剂的制备及其应用
EP4328228A1 (en) * 2021-05-13 2024-02-28 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Heterocyclic compound for inhibiting shp2 activity, preparation method therefor and use thereof
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023122938A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as shp2 inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN115521305A (zh) * 2022-09-20 2022-12-27 中国药科大学 Shp2&nampt双靶向化合物及其药物组合物和用途
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
CN115677661B (zh) * 2022-10-27 2024-04-19 中国药科大学 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502993A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
JP2017502994A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
WO2017216706A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
JP2018517752A (ja) * 2015-06-19 2018-07-05 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2018130928A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2023-07-19 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
TWI664175B (zh) * 2017-03-23 2019-07-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
BR112020004246A2 (pt) 2017-09-07 2020-09-01 Revolution Medicines, Inc. composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
WO2019126736A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 New York University Pd-1 related cancer therapy
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
EP3768664A4 (en) 2018-03-21 2021-12-15 Chengdu SYNBLic Therapeutics Inc., Ltd. SHP2 INHIBITORS AND THEIR USES
CN112203689A (zh) 2018-04-10 2021-01-08 锐新医药公司 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502993A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
JP2017502994A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JP2018517752A (ja) * 2015-06-19 2018-07-05 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2017216706A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018130928A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"RN 2170264-93-2ほか", REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7023004092, 11 January 2018 (2018-01-11), ISSN: 0005188183 *

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