CN112203689A - 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本提供了使用SHP2的变构抑制剂治疗与SHP2基因中的突变有关的疾病或障碍的方法、以及用于鉴别对SHP2的变构抑制剂敏感或有抗性的受试者的方法和诊断测试。特别地，本公开文本提供了SHP2的变构抑制剂敏感性突变和变构抑制剂抗性突变，其用于诊断和治疗用途。

Description

治疗癌症的SHP2抑制剂组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月10日提交的美国临时申请号62/655,648的权益，将所述临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
关于序列表的声明
与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且通过引用特此并入本说明书。含有序列表的文本文档的名称为REME_010_01WO_ST25.txt。所述文本文档为5.75KB，创建于2019年3月27日，并且通过EFS-Web以电子方式提交。
技术领域
本公开文本涉及用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制剂治疗疾病或障碍(例如，癌症或遗传性发育障碍)的方法。具体来说，本发明涉及治疗受试者的疾病或障碍(如癌症或遗传性发育障碍)的方法，所述受试者被鉴别为用变构SHP2抑制剂治疗的候选者。
背景技术
SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其促进多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2参与经由RAS-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径进行的信号传导。
SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以无活性自身抑制构象存在，所述构象是通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来稳定的。通过例如经由RTK作用的细胞因子或生长因子刺激导致催化位点暴露，导致SHP2的酶促激活。
已在若干种人类发育疾病(如努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(LEOPARD Syndrome))以及人类癌症(如幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌)中鉴别出PTPN11基因中的突变，并且随后鉴别出SHP2中的突变。这些突变中的一些使SHP2的自身抑制构象去稳定，并促进SHP2的自身激活或增强的生长因子驱动的激活。
因此，SHP2代表研发用于治疗包括癌症在内的多种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。使用RNAi技术敲低SHP2表达或通过变构小分子抑制剂抑制SHP2干扰来自参与驱动癌细胞生长的多种RTK的信号传导。(Chen,Ying-Nan P.148Nature第535卷2016年7月7日第151页)。
然而，先前已披露，在突变体SHP2处于激活状态时，变构SHP2抑制剂显示降低的针对临床相关SHP2突变体的效力。因此，存在对治疗与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的方法、和将受试者鉴别为对SHP2抑制剂敏感或有抗性的方法、以及用于所述鉴别的诊断测试的未满足的需求。
发明内容
本公开文本涉及治疗某些子集的受试者的疾病或障碍(如癌症或遗传性发育障碍)的方法，所述受试者已被确定为用变构SHP2抑制剂治疗的候选者。
在一个方面中，本公开文本提供了治疗患有与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的受试者的方法，其包括向受试者给予变构SHP2抑制剂，其中突变体SHP2包含变构抑制剂敏感性突变。在所述方法的实施方案中，变构抑制剂敏感性突变是F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I或Q506P。在所述方法的实施方案中，细胞对SHP2的变构抑制剂抗性突变呈阴性。在所述方法的实施方案中，变构抑制剂抗性突变是E76K、P491S或S502P。
在一个方面中，本公开文本提供了鉴别具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的受试者的方法，其包括针对SHP2突变对来自受试者的生物样品进行基因分型，其中如果SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对SHP2抑制剂敏感。在所述方法的实施方案中，变构抑制剂敏感性突变是F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I或Q506P。
在一个方面中，本公开文本提供了将受试者鉴别为对变构SHP2抑制剂有抗性的方法，其包括针对SHP2突变对来自受试者的生物样品进行基因分型，其中如果SHP2突变包含变构抑制剂抗性突变，那么将所述受试者鉴别为对SHP2抑制剂有抗性。在所述方法的实施方案中，变构抑制剂抗性突变是E76K、P491S或S502P。
在一个方面中，本公开文本提供了对变构SHP2抑制剂敏感性的诊断测试，其包含对SHP2的变构抑制剂敏感性突变具有特异性的核酸探针。在所述诊断方法的实施方案中，变构抑制剂敏感性突变是F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I或Q506P。
附图说明
图1显示了通过肽结合、突变和抑制剂结合来激活/抑制的简单平衡模型。
图2显示了相对于抑制野生型SHP2的效力标绘的每种化合物抑制未激活突变体SHP2的效力。
图3显示了相对于抑制肽激活的野生型SHP2的效力标绘的每种化合物抑制肽激活的突变体SHP2的效力。
图4显示了在未激活与肽激活的生物化学实验之间抑制野生型SHP2的效力的可忽略改变。
图5显示添加激活肽(NsCs，0.5μM)对针对WT SHP2的抑制剂效力具有可忽略的影响，并且对突变体S189A(图5A)、F285C(图5B)、D61G(图5C)和E76K(图5D)具有变化的影响。
图6显示了SHP2突变体的等基因细胞系的产生及其在针对SHP2抑制的细胞测定中的使用。
图7显示了在化合物B的多种浓度下多种突变体SHP2的EGF诱导的pERK活性。
图8显示来自激活的SHP2的生物化学数据是比来自未激活SHP2的生物化学数据更佳的细胞敏感性预测因子。图8A描绘了针对激活的SHP2的细胞pIC50标绘的生物化学pIC50。图8B描绘了针对未激活SHP2的细胞pIC50标绘的生物化学pIC50。
具体实施方式
下文所附说明中阐述了本发明的细节。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但现在描述说明性的方法和材料。本发明的其他特征、目标和优点将从具体实施方式和权利要求书变得清楚。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入本文。
通用方法
除非另有指示，否则本发明的实践将采用细胞培养、分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述技术都在本领域的技术范围内。此类技术在文献中已充分解释，如Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版(Sambrook等人,2001)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(P.Herdewijn编辑,2004)；Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑,1987)；Methods inEnzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir&C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller&M.P.Calos编辑,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编辑,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction(Mullis等人编辑,1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等人编辑,1991)；Short Protocols inMolecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Manual of Clinical LaboratoryImmunology(B.Detrick,N.R.Rose和J.D.Folds编辑,2006)；Immunochemical Protocols(J.Pound编辑,2003)；Lab Manual in Biochemistry:Immunology and Biotechnology(A.Nigam和A.Ayyagari编辑,2007)；Immunology Methods Manual:The ComprehensiveSourcebook of Techniques(Ivan Lefkovits编辑,1996)；Using Antibodies:ALaboratory Manual(E.Harlow和D.Lane编辑,1988)；等等。
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。出于本发明的目的，以下术语定义于下文中。
冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”在本公开文本中用于指一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则术语“和/或”在本公开文本中用于意指“和”或“或”。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。“由……组成”意味着包括并限于在词组“由……组成”之后的任何内容。因此，词组“由……组成”指示，所列出的要素是必需的或强制性的，并且不可以存在任何其他要素。“基本上由……组成”意味着包括所述词组后所列出的任何要素，并且限于不会干扰或促进本公开文本针对所列出的要素详细说明的活性或作用的其他要素。因此，词组“基本上由……组成”指示，所列出的要素是必需的或强制性的，但其他要素是任选的并且可以存在或可以不存在，取决于它们是否显著影响所列出的要素的活性或作用。
术语“例如(e.g.)”在本文中用于意指“例如(for example)”，并且将被理解为暗示包括所述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。
“任选的”或“任选地”意味着，随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。例如，“任选地被取代的芳基”涵盖如本文所定义的“芳基”和“被取代芳基”二者。本领域普通技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意图引入在空间上不实用、在合成上不可行和/或内在地不稳定的任何取代或取代模式。
如本公开文本中所用的术语“给予(administer)”、“给予(administering)”或“给予(administration)”是指将所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或者组合物直接给予受试者，或者将所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或者组合物给予受试者，所述前药衍生物或类似物或者组合物可以在受试者体内形成等效量的活性化合物。
如本公开文本中所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料，其参与将药剂从受试者身体的一个器官或部分携带或输送至身体的另一个器官或部分。
术语“化合物A”、“Cmp A”、“化合物1”和“Cmp 1”在本文中可互换使用，是指RMC-0693943(在本文中缩写为“RMC-3943”)，其具有以下结构：
Figure BDA0002817787450000061
术语“化合物B”、“Cmp B”、“化合物21”和“Cmp 21”在本文中可互换使用，是指RMC-0694550(在本文中缩写为“RMC-4550”)，其具有以下结构：
Figure BDA0002817787450000062
术语“化合物C”和“Cmp C”在本文中可互换使用，是指具有与化合物A和B类似的结构的变构SHP2抑制剂化合物。化合物C披露于PCT/US 2017/041577(WO 2018/013597)(通过引用以其整体并入本文)中。
术语SHP099是指具有以下结构的SHP2抑制剂：
Figure BDA0002817787450000063
除非另有指示，否则术语“障碍”在本公开文本中用于意指术语疾病、病症或疾患，并且可与其互换使用。
“有效量”在结合化合物使用时是有效治疗或预防如本文所述的受试者的疾病或障碍的量。
术语“抑制剂”意指防止生物分子(例如，蛋白质、核酸)完成或起始反应的化合物。抑制剂可以通过竞争性、无竞争性或非竞争性方式来抑制反应。示例性抑制剂包括但不限于核酸、DNA、RNA、shRNA、siRNA、蛋白质、蛋白质模拟物、肽、模拟肽、抗体、小分子、化学物质、模拟酶、受体或其他蛋白质(例如，参与信号转导的蛋白质)的结合位点的类似物、治疗剂、药物组合物、药物和这些的组合。在一些实施方案中，抑制剂可以是核酸分子，包括但不限于降低细胞中功能蛋白的量的siRNA。因此，据称“能够抑制”特定蛋白质(例如，SHP2)的化合物包含任何这种抑制剂。
术语“变构抑制剂”意指能够通过在除了酶的活性位点以外的位点结合至SHP2来抑制SHP2的小分子化合物。本文所公开的示例性变构SHP2抑制剂包括但不限于：(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US 2017/041577(WO2018013597)(通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)本文所公开的来自表A1的化合物；(ix)本文所公开的来自表A2的化合物；和(x)其组合。
术语“调节”包括通常以与对照相比在统计学上显著或在生理学上显著的量“增加”、“增强”或“刺激”以及“降低”或“减少”。“增加”、“刺激”或“增强”的量通常为“统计学上显著的”量，并且可以包括在无组合物的情况下(例如，在药剂或化合物不存在下)产生或由对照组合物、样品或测试受试者产生的量的1.1、1.2、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30或更多倍(例如，500、1000倍)(包括其间和高于1的所有整数和小数点，例如，1.5、1.6、1.7、1.8等)的增加。“降低”或“减少”的量通常是“统计学上显著的”量，并且可以包括在无组合物(在药剂或化合物不存在下)的情况下产生或由对照组合物产生的量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％降低，包括其间的所有整数。
如本文所用的术语“突变”指示核酸和/或多肽的任何修饰，其产生经改变的核酸或多肽。术语“突变”可以包括例如多核苷酸中单一或多个残基的点突变、缺失或插入，其包括基因的蛋白质编码区内出现的改变以及蛋白质编码序列外区域(如但不限于调节或启动子序列)中的改变、以及扩增和/或染色体断裂或易位。
术语“变构抑制剂敏感性突变”在关于SHP2突变使用时，意指SHP2中的突变，其产生可由SHP2变构抑制剂(例如，本文所公开的任何一种SHP2变构抑制剂)调节的SHP2多肽。如本领域技术人员所清楚的，包含变构抑制剂敏感性突变的SHP2多肽的这种调节将在一些实施方案中导致SHP2多肽的活性降低。这种活性可以使用本领域中已知或本文所公开的任何合适的活性测定来测量(参见例如，本文在实施例1中描述的SHP2变构抑制测定)。在一些实施方案中，变构抑制剂敏感性突变是选自以下中任一个的SHP2突变：F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I和Q506P。在一些实施方案中，变构抑制剂敏感性突变可以是选自以下的两个或更多个SHP2突变的组合：F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I和Q506P。
术语“变构抑制剂抗性突变”在关于SHP2突变使用时，意指SHP2中的突变，其使SHP2多肽对用SHP2变构抑制剂的抑制有耐性或有抗性。因此，在一些实施方案中，与SHP2变构抑制剂对不同之处仅在于不存在变构抑制剂抗性突变的类似SHP2多肽的作用相比，SHP2多肽中的变构抑制剂抗性突变降低所述抑制剂对SHP2多肽的抑制作用。这种活性可以使用本领域中已知或本文所公开的任何合适的活性测定来测量(参见例如，本文在实施例1中描述的SHP2变构抑制测定)。在一些实施方案中，SHP2多肽中的变构抑制剂抗性突变消除SHP2变构抑制剂对SHP2多肽的活性的所有可检测的抑制作用，其中所述抑制剂对不同之处仅在于不存在变构抑制剂抗性突变的类似SHP2多肽具有可检测的抑制功效。此类变构抑制剂抗性突变包括但不限于使SHP2的自身抑制构象去稳定的突变。在一些实施方案中，变构抑制剂抗性突变是选自以下中任一个的SHP2突变：E76K、P491S和S502P。在一些实施方案中，变构抑制剂抗性突变是选自以下的两各或更多个SHP2突变的组合：E76K、P491S和S502P。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物(如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
关于受试者的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指保持疾病或障碍不折磨受试者。预防包括预防性治疗。例如，预防可以包括在受试者患病之前给予受试者本文所公开的化合物，并且所述给予将使受试者免于患病。
术语“向一名/所述受试者提供”治疗剂(例如，SHP2抑制剂)包括给予这种剂。
术语“RAS途径”和“RAS/MAPK途径”在本文中可互换使用，是指各种细胞表面生长因子受体下游的信号转导级联，其中RAS(及其各种亚型和等位基因型)的激活是中心事件，其驱动决定细胞的增殖、激活、分化、动员和其他功能性质的多个细胞效应子事件。SHP2将正信号从生长因子受体传递至RAS激活/失活循环，所述循环由将GTP加载至RAS上以产生功能活性GTP结合的RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，如SOS1)以及通过将GTP转化为GDP促进信号终止的GTP加速蛋白(GAP，如NF1)来调节。通过此循环产生的GTP结合的RAS将必需的正信号传递至一系列丝氨酸/苏氨酸激酶，包括RAF和MAP激酶，从所述激酶发射其他信号至各种细胞效应子功能。
术语“RAS途径突变”和“RAS/MAPK途径激活突变”在本文中可互换使用，是指编码蛋白质的基因中的突变，所述蛋白质直接参与RAS/MAPK信号传导途径的信号传导过程和/或调节(正向或负向)此信号传导途径使所述途径具有活性，其中这种突变可以增加、变化或降低所述蛋白质的活性水平。此类蛋白质包括但不限于Ras、Raf、NF1、SOS和其具体亚型或等位基因型。
术语“RTK驱动的肿瘤”是指包含具有RTK或为RTK信号传导复合物的一部分的蛋白质的一个或多个致癌突变的细胞的肿瘤，所述突变引起高水平的RTK信号传导。一些此类细胞可以视为“沉迷于”RTK，并且对RTK信号传导的抑制导致同时阻遏下游途径，常常导致细胞生长、阻滞和死亡。RTK驱动的肿瘤包括但不限于在EGFR或ALK中具有突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
术语“SHP2”意指“含有Src同源性2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2”，并且还称为SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。本公开文本中的SHP2突变的编号是根据Uniprot Isoform 2(登录号Q06124-2)(SEQ ID NO:1)：
Figure BDA0002817787450000091
Figure BDA0002817787450000101
使用惯例“AAwt###AAmut”来指示突变，其导致在多肽中位置###的野生型氨基酸AAwt被突变体AAmut替代。
“治疗剂”是能够治疗疾病或障碍的任何物质，例如化合物或组合物。在一些实施方案中，可结合本公开文本使用的治疗剂包括但不限于SHP2抑制剂、ALK抑制剂、MEK抑制剂、RTK抑制剂(TKI)和癌症化学治疗剂。许多此类抑制剂在本领域中是已知的并且公开于本文中。
术语“治疗有效量”、“治疗剂量”、“预防有效量”或“诊断有效量”是在给予后引发所需生物学反应所需的药物(例如，SHP2抑制剂)的量。
关于受试者的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指直接地或通过增强另一种治疗的效果来改进受试者的疾病或障碍的至少一种症状、病状或标志物。治疗包括治愈、改进或至少部分改善障碍，并且可以包括所治疗疾病或病症的一种或多种可测量标志物的甚至极小的变化或改进。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”不一定指示疾病或病症或其相关症状的完全根除或治愈。接受此治疗的受试者是任何有需要的受试者。临床改进的示例性标志物对于本领域技术人员将是清楚的。
概述
本公开文本尤其涉及用单独的或与另一种合适的治疗剂组合的SHP2抑制剂治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的组合物、方法和试剂盒。
SHP2是多种受体酪氨酸激酶(RTK)的重要信号传导效应子分子，所述受体酪氨酸激酶包括血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)。SHP2还是调节丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的激活的重要信号传导分子，所述途径可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。例如，SHP2参与经由Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径进行的信号传导。SHP2通过调节RAS激活来介导受体酪氨酸激酶(如ErbBl、ErbB2和c-Met)对Erkl和Erk2(Erkl/2，Erk)MAP激酶的激活。
SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以无活性构象存在，通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来抑制其自身活性。响应于生长因子刺激，SHP2与RTK信号传导装置缔合，并且这诱导导致SHP2激活的构象变化。
SHP2的激活突变与诸如努南综合征和豹皮综合征等发展性病状相关，并且还可发现于多种癌症类型中，包括大多数RTK驱动的肿瘤、白血病、肺癌和乳腺癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤(参见：Grossmann,K.S.,Rosário,M.,Birchmeier,C.&Birchmeier,W.The tyrosine phosphatase Shp2 in development andcancer.Adv.Cancer Res.106,53–89(2010).Chan,R.J.&Feng,G.S.PTPN11 is the firstidentified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase.Blood 109,862–867(2007).Matozaki,T.,Murata,Y.,Saito,Y.,Okazawa,H.&Ohnishi,H.Proteintyrosine phosphatase SHP-2:a proto-oncogene product that promotes Rasactivation.Cancer Sci.100,1786–1793(2009).Mohi,M.G.&Neel,B.G.The role of Shp2(PTPN11)in cancer.Curr.Opin.Genet.Dev.17,23–30(2007).
Figure BDA0002817787450000111
A.,Hellberg,C.&
Figure BDA0002817787450000112
F.D.Protein-tyrosine phosphatases and cancer.Nat.Rev.Cancer 6,307–320(2006)。)
另外，SHP2在转导源自免疫检查点分子的信号中起作用，所述免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。在此情况下，抑制SHP2功能可以促进表达检查点分子的免疫细胞的激活，包括抗癌免疫反应。
先前已披露，使用RNAi技术敲低SHP2表达或通过变构小分子抑制剂抑制SHP2干扰来自参与驱动癌细胞生长的多种RTK的信号传导。(Chen,Ying-Nan P.148Nature第535卷2016年7月7日第151页)。
在一些实施方案中，本公开文本提供了基于SHP2突变的存在或不存在或基于这种突变的特定子类型进行患者分层的方法。如本文所用，“患者分层”意指将一名或多名患者归类为患有可能或不可能可用变构SHP2抑制剂治疗的疾病或障碍(例如，癌症)。患者分层可以包括将患者归类为患有对变构SHP2抑制剂治疗敏感的肿瘤。患者分层可以基于包含一个或多个含有SHP2突变的细胞的肿瘤的存在或不存在，所述SHP2突变使得突变的SHP2蛋白对SHP2变构抑制剂敏感或有抗性。
可以根据本公开文本鉴别、评估和/或治疗与SHP2突变相关的任何疾病或病症。在特定实施方案中，SHP2突变使突变的蛋白质对SHP2变构抑制剂敏感。若干种包含SHP2突变的此类疾病或病症在本领域中是已知的。例如，在某些实施方案中，本公开文本提供了治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自但不限于努南综合征(例如，由除了SHP2突变以外的机制引起的努南综合征)、豹皮综合征(例如，由除了SHP2突变以外的机制引起的豹皮综合征)；造血和淋巴系统的肿瘤，包括骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和白血病，例如急性髓性白血病和幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌、子宫癌、腺样和卵巢浆液性囊腺癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺癌、肾上腺皮质癌、胃腺癌、肉瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、头颈癌、皮肤癌、腹膜癌、肠癌(小肠和大肠)、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆道癌症、软组织癌症、卵巢癌、中枢神经系统癌症(例如，原发性CNS淋巴瘤)、胃癌、垂体癌、生殖道癌、尿道癌、涎腺癌、宫颈癌、肝癌、眼癌、肾上腺癌症、自主神经节癌症、上呼吸消化道癌症、骨癌、睾丸癌、胸膜癌、肾癌、阴茎癌、甲状旁腺癌、脑膜癌症、外阴癌和黑色素瘤，所述方法包括本文所公开的方法，例如本文所公开的单一疗法或组合疗法。
在各个实施方案中，治疗此类疾病或障碍的方法包括向受试者给予有效量的SHP2抑制剂或包含SHP2抑制剂的组合物(例如，药物组合物)。能够抑制SHP2的任何化合物或物质都可以用于本公开文本抑制SHP2的应用中。此类SHP2抑制剂的非限制性例子在本领域中是已知的并且公开于本文中。例如，本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于Chen,Ying-Nan P等人,148Nature第535卷2016年7月7日(通过引用以其整体并入本文)中披露的任何SHP2抑制剂，包括其中披露的SHP099。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)中披露的任何SHP2抑制剂，将所述PCT申请通过引用以其整体并入本文。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于以下PCT申请中披露的任何SHP2抑制剂：PCT/IB2015/050343(WO2015107493)；PCT/IB2015/050344(WO 2015107494)；PCT/IB2015/050345(WO 201507495)；PCT/IB2016/053548(WO 2016/203404)；PCT/IB2016/053549(WO 2016203405)；PCT/IB2016/053550(WO 2016203406)；PCT/US2010/045817(WO 2011022440)；PCT/US2017/021784(WO 2017156397)；和PCT/US2016/060787(WO 2017079723)；和PCT/CN2017/087471(WO 2017211303)，将所述PCT申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于Chen L等人,Mol Pharmacol.2006年8月；70(2):562-70(通过引用以其整体并入本文)中披露的任何SHP2抑制剂，包括其中披露的NSC-87877。本文所述的组合物和方法可以利用以ClinicalTrials.gov标识符：NCT03114319描述的TNO155，其可在万维网地址：clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03114319获得(通过引用以其整体并入本文)。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于本文所公开的RMC-3943；本文所公开的RMC-4550；本文所公开的式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X的SHP2抑制剂化合物；本文所公开的来自表A1的化合物；和本文所公开的来自表A2的化合物。
本公开文本的一个方面涉及式I的化合物：
Figure BDA0002817787450000141
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及式II的化合物：
Figure BDA0002817787450000151
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及式III的化合物：
Figure BDA0002817787450000171
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-V1的化合物：
Figure BDA0002817787450000191
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环的或5至12元多环的；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-，其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、螺杂环、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-V2的化合物：
Figure BDA0002817787450000211
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环的或5至12元多环的；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-，其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R3与Ra组合形成3至12元多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O取代；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-W的化合物：
Figure BDA0002817787450000231
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环的或5至12元多环的；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基、3至12元杂环基或-(CH2)n-芳基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，或者其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、螺杂环、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-X的化合物：
Figure BDA0002817787450000251
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-Y的化合物：
Figure BDA0002817787450000271
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-Z的化合物：
Figure BDA0002817787450000291
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡嗪环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-NH2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地是-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV的化合物：
Figure BDA0002817787450000311
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式V的化合物：
Figure BDA0002817787450000331
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式VI的化合物：
Figure BDA0002817787450000351
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且Y2部分右侧上的键结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV-Y的化合物：
Figure BDA0002817787450000371
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R4在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV-Z的化合物：
Figure BDA0002817787450000391
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R4在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式VII的化合物：
Figure BDA0002817787450000411
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
Q是H或
Figure BDA0002817787450000412
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至所述环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式VIII的化合物：
Figure BDA0002817787450000431
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至所述环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式IX的化合物：
Figure BDA0002817787450000451
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至所述环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式X的化合物：
Figure BDA0002817787450000471
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所绘示结合至所述环，并且Y2部分右侧上的键如所绘示结合至R3；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及表A1中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
表A1
Figure BDA0002817787450000491
Figure BDA0002817787450000501
Figure BDA0002817787450000511
Figure BDA0002817787450000521
Figure BDA0002817787450000531
Figure BDA0002817787450000541
Figure BDA0002817787450000551
Figure BDA0002817787450000561
Figure BDA0002817787450000571
Figure BDA0002817787450000581
Figure BDA0002817787450000591
Figure BDA0002817787450000601
Figure BDA0002817787450000611
Figure BDA0002817787450000621
Figure BDA0002817787450000631
Figure BDA0002817787450000641
Figure BDA0002817787450000651
Figure BDA0002817787450000661
Figure BDA0002817787450000671
Figure BDA0002817787450000681
Figure BDA0002817787450000691
Figure BDA0002817787450000701
Figure BDA0002817787450000711
Figure BDA0002817787450000721
Figure BDA0002817787450000731
Figure BDA0002817787450000741
本公开文本的另一个方面涉及表A2中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
表A2
Figure BDA0002817787450000742
Figure BDA0002817787450000751
术语“芳基”是指具有1至2个芳香族环的环状芳香族烃基，包括单环或二环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳香族环(二环等)的情况下，芳基的芳香族环可以在单个点接合(例如，联苯基)，或者稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何附接点被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、卤素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。
除非另外明确定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价或多价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余环原子为C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、S、P和O。芳香族基团独立地任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并[d]咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色烷基、硫代色烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、异吲哚啉-1-酮、吲哚啉-2-酮、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-12-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、2-甲基苯并[d]噁唑基、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、喹喔啉基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及其衍生物。
“烷基”是指直链或支链饱和烃。C1-C6烷基含有1至6个碳原子。C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以为直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指，一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)附接至线性烯基链。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C2-C6烯基是含有介于2个与6个之间的碳原子的烯基。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，并且其可以为直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指，一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)附接至线性炔基链。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有介于2个与6个之间的碳原子的炔基。
术语“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基是含有介于3个与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以为稠合的(例如，十氢化萘)或桥接的(例如，降冰片烷)。
术语“环烯基”意指含有4-18个碳原子的单环非芳香族不饱和碳环。环烯基的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。C4-C8环烯基是含有介于4个与8个之间的碳原子的环烯基。
在一些实施方案中，术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有碳和选自氧、磷、氮和硫的杂原子的单环或多环3至24元环，并且其中不存在在环碳或杂原子之间共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、二氮杂卓基、莨菪烷基和高莨菪烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可以为稠合的或桥接的，例如可以为二环环。
在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是含有3-24个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或二环环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则其可以为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以任选地氧化形成S-氧化物。“杂环基”可以为含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或二环环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则其可以为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以任选地氧化形成一种或多种S-氧化物。术语“杂环基”的非限制性例子和合适的值是噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹啉酮基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。
术语“羰基”是指包含双键键合至氧原子的碳原子的官能团。其在本文中可以缩写为“氧代基”、C(O)或C＝O。
“螺环”或“螺环状”意指生碳二环环系统，其中两个环通过单个原子连接。环的大小和性质可以不同，或者环的大小和性质可以相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个碳环、杂环、芳香族环或杂芳香族环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如O、N、S或P)取代。C5-C12螺环是含有介于5个与12个之间的碳原子的螺环。在一些实施方案中，C5-C12螺环是含有5至12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子取代。
术语“螺环杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环”应理解为意指螺环，其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。螺环杂环可以含有介于5个与12个之间的原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。在一些实施方案中，螺环杂环可以含有5至12个原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。
术语“互变异构体”是指一组化合物，其具有相同的原子数和原子类型，但键连接性不同并且相互平衡。“互变异构体”是这组化合物的单一成员。通常，绘制单一互变异构体，但应理解，此单一结构意图代表可能存在的所有可能的互变异构体。例子包括烯醇-酮互变异构。在绘制酮时，应理解，烯醇和酮形式都是本公开文本的一部分。
SHP2抑制剂可以作为单一疗法单独给予，或者作为组合疗法与一种或多种其他治疗剂(例如，MAP激酶途径抑制剂或抗癌治疗剂)组合给予。SHP2抑制剂可以作为药物组合物给予。SHP2抑制剂可以在一种或多种其他治疗剂(例如，MAP激酶途径抑制剂或抗癌治疗剂)之前、之后和/或并行给予。如果与一种或多种其他治疗剂并行给予，这种给予可以为同时的(例如，在单一组合物中)或者可以通过两种或更多种单独组合物，任选地通过相同或不同给予方式(例如，局部、全身、经口、静脉内等)给予。
所公开组合物和化合物(例如，SHP2抑制剂和/或其他治疗剂)的给予可以通过用于治疗剂的任何给予方式来完成。这些方式包括全身或局部给予，如经口、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部给予方式。
根据预期的给予方式，所公开化合物或药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳液剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、悬浮液剂等，有时呈单位剂量并与常规制药实践一致。同样，它们还可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，并且都使用制药领域技术人员熟知的形式。适于递送SHP2抑制剂(单独地或例如与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员将是清楚的。此类组合物及其制备方法可发现于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)(以其整体并入本文)。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合的SHP2抑制剂以及药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾剂混合物；e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)促进化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射)组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)溶解于药学上可接受的溶剂(例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与所述溶剂混合，以由此形成可注射等渗溶液或悬浮液。可以使用蛋白质(如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)来溶解SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)。
还可以将SHP2抑制剂配制为单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合的栓剂，其可以由脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(如丙二醇)作为载体。
SHP2抑制剂也可以单独地或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合，以脂质体递送系统的形式给予，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的膜与药物水溶液水合，以形成囊封药物的脂质层，如例如美国专利号5,262,564中所述，将所述专利的内容通过引用特此并入。
SHP2抑制剂还可以通过使用单克隆抗体作为个别载体来递送，所公开化合物与所述抗体偶联。SHP2抑制剂还可以与作为可靶向药物载体的可溶聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，SHP2抑制剂可以与一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物是例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的经交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开化合物并非共价结合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
肠胃外可注射给予通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂能以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或适于在注射前溶解于液体中的固体形式。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
因此，本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂的组合物(例如，药物组合物)，其用于本文所公开的方法(例如，SHP2单一疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合物(例如，药物组合物)，其用于本文所公开的方法(例如，SHP2组合疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂、另外的治疗剂(例如，TKI、MAPK途径抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、MEK抑制剂)和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂和一种或多种MEK抑制剂的组合物(例如，药物组合物)，其用于本文所公开的方法(例如，SHP2组合疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。此类组合物可以基本上由SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂组成。此类组合物可以由SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂组成。例如，本公开文本的组合物的一个非限制性例子可以包含以下项，基本上由其组成或由其组成：(a)SHP2抑制剂；(b)选自以下中的一种或多种的MEK抑制剂：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比米替尼(Binimetinib)、威罗菲尼、皮马塞替(Pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040、PD-0325901、瑞法替尼(Refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)和GSK1120212；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下项，基本上由其组成或由其组成：(a)MEK抑制剂；(b)选自以下的SHP2抑制剂：(i)RMC-3943；(ii)RMC-4550；(iii)SHP099；(iv)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(v)TNO155；(vi)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(vii)化合物C；(ix)本文所公开的来自表A1的化合物；(x)本文所公开的来自表A2的化合物；和(xi)其组合；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
组合物可以分别根据常规混合、粒化或包衣方法来制备，并且本发明药物组合物可以含有按重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开RMC-4550。
利用所公开化合物的剂量方案是根据多种因素来选择的，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗的病症的严重程度；给予途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特定的所公开化合物。本领域普通技术医师或兽医可以容易地确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
如治疗病症所需，SHP2抑制剂在用于所指示效果时的有效剂量在约0.5mg至约5000mg范围内。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公开化合物，或在所述剂量列表中的一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。
本发明还提供了治疗疾病或障碍的试剂盒，其具有SHP2抑制剂、一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂、以及用于确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品)是否可能对SHP2治疗敏感的手段。在一些实施方案中，用于确定的手段包括用于确定样品是否包含对SHP2的任何变构抑制剂抗性突变的手段。在一些实施方案中，用于确定的手段包括用于确定样品是否包含对SHP2的任何变构抑制剂敏感性突变的手段。在一些实施方案中，用于确定的手段包括用于确定样品是否包含对SHP2的任何以下突变的手段：F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P、E76K、P491S或S502P。此类手段包括但不限于直接测序，以及利用高敏感性诊断测定(使用CE-IVD标志)，例如如Domagala等人,Pol J Pathol 3:145-164(2012)(通过引用以其整体并入本文)中所述，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；和TheraScreen Pyro。
本说明书中提到的或任何申请数据表中列举的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请、PCT专利申请、PCT专利申请公开案、国外专利、国外专利申请和非专利出版物都通过引用以其整体并入本文。从上文将理解，虽然已出于说明目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可以在不背离本发明的精神和范围的情况下做出多种修改。
实例性实施方案
本公开文本的一些实施方案是实例性实施方案I，如下：
实例性实施方案I-1.一种治疗患有与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者给予变构SHP2抑制剂，其中所述突变体SHP2包含变构抑制剂敏感性突变。
实例性实施方案I-1a.一种变构SHP2抑制剂，其用于治疗患有与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的受试者的方法中，其中所述突变体SHP2包含变构抑制剂敏感性突变。
实例性实施方案I-1b.变构SHP2抑制剂用于制造治疗患有与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的受试者的药物的用途，其中所述突变体SHP2包含变构抑制剂敏感性突变。
实例性实施方案I-2a.实例性实施方案I-1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
实例性实施方案I-2b.实例性实施方案I-1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
实例性实施方案I-3.实例性实施方案I-1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
实例性实施方案I-4.实例性实施方案I-1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
实例性实施方案I-5.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中所述细胞对SHP2的变构抑制剂抗性突变呈阴性。
实例性实施方案I-6a.实例性实施方案I-5的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
实例性实施方案I-6b.实例性实施方案I-5的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
实例性实施方案I-7.实例性实施方案I-5的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
实例性实施方案I-8.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中在给予所述SHP2抑制剂之前确定所述细胞具有所述变构抑制剂敏感性突变。
实例性实施方案I-9.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中在给予所述SHP2抑制剂之前确定所述细胞不具有所述变构抑制剂抗性突变。
实例性实施方案I-10.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)本文所公开的来自表A1的化合物；(ix)本文所公开的来自表A2的化合物；和(x)其组合。
实例性实施方案I-11.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中所述疾病或障碍选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(例如，小肠癌和/或大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌(例如，原发性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂体癌；生殖道癌；尿道癌；涎腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌；自主神经节癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌；外阴癌；和黑色素瘤。
实例性实施方案I-12.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中所述疾病或障碍是选自努南综合征和豹皮综合征的遗传性发育障碍。
实例性实施方案I-13.前述实例性实施方案中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂是以有效量给予。
实例性实施方案I-14.一种鉴别具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的受试者的方法，其包括针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂敏感。
实例性实施方案I-14a.一种鉴别具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的受试者的体外方法，其包括通过体外测定针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂敏感。
实例性实施方案I-14b.一种变构SHP2抑制剂，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者通过基因分型被鉴别为患有具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的疾病或障碍，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂敏感。
实例性实施方案I-14c.变构SHP2抑制剂用于制造治疗受试者的药物的用途，所述受试者通过基因分型被鉴别为患有具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的疾病或障碍，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂敏感。
实例性实施方案I-15a.实例性实施方案I-14的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
实例性实施方案I-15b.实例性实施方案I-14的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
实例性实施方案I-16.实例性实施方案I-14的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
实例性实施方案I-17.实例性实施方案I-14的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
实例性实施方案I-18.实例性实施方案I-14至I-15中任一项的方法，其中所述方法还包括将所述受试者鉴别为不表达SHP2变构抑制剂抗性突变。
实例性实施方案I-19.实例性实施方案I-18的方法，其中所述SHP2变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
实例性实施方案I-20.实例性实施方案I-18的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
实例性实施方案I-21.实例性实施方案I-18的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
实例性实施方案I-22.实例性实施方案I-14至I-21中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；和(vii)其组合。
实例性实施方案I-23.实例性实施方案I-14至I-22中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂处于有效量。
实例性实施方案I-24.一种将受试者鉴别为对变构SHP2抑制剂有抗性的方法，其包括针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂抗性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂有抗性。
实例性实施方案I-24a.一种将受试者鉴别为对变构SHP2抑制剂有抗性的体外方法，其包括通过体外测定针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂抗性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂有抗性。
实例性实施方案I-25a.实例性实施方案I-24的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
实例性实施方案I-25b.实例性实施方案I-24的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
实例性实施方案I-26.实例性实施方案I-24的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
实例性实施方案I-27.实例性实施方案I-24至I-26中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；和(vii)其组合。
实例性实施方案I-28.实例性实施方案I-24至I-27中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂处于有效量。
实例性实施方案I-29.一种对变构SHP2抑制剂敏感性的诊断测试，其包含对SHP2的变构抑制剂敏感性突变具有特异性的核酸探针。
实例性实施方案I-29a.一种对变构SHP2抑制剂敏感性的体外诊断测试，其包含对SHP2的变构抑制剂敏感性突变具有特异性的核酸探针。
实例性实施方案I-30.实例性实施方案I-29的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
实例性实施方案I-31.实例性实施方案I-29的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
实例性实施方案I-32.实例性实施方案I-29的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
实例性实施方案I-33.实例性实施方案I-29的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
实例性实施方案I-34.一种对变构SHP2抑制剂不敏感性的诊断测试，其包含对SHP2变构抑制剂抗性突变具有特异性的核酸探针；其中所述变构抑制剂抗性突变任选地选自E76K、P491S、S502P。
实施例
本公开文本通过以下实施例和合成实施例进一步阐明，所述实施例和合成实施例不应解释为将本公开文本限制在本文所述的具体程序的范围或精神内。应当理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不旨在限制本公开文本的范围。应当进一步理解，在不背离本公开文本的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可能不得不诉诸本领域技术人员可能提出的各种其他实施方案、修改及其等同物。
实施例1.
激活突变对变构抑制剂的生物化学效力具有差异性影响
SHP2(PTPN11)是非受体蛋白酪氨酸磷酸酶和支架蛋白，其作用于多种RTK的下游，整合生长因子信号以促进RAS/MAPK激活。SHP2由三个不同的结构域构成：在N末端的两个SH2结构域，之后是PTP催化结构域。在RTK信号传导不存在下，SHP2采取自身抑制构象。使自身抑制构象去稳定的突变在遗传性RASopathies和某些癌症中是常见的。稳定野生型SHP2中的自身抑制构象的变构抑制剂抑制异种移植模型中由RAS/MAPK途径中的致癌突变驱动的RAS/MAPK信号传导和肿瘤生长。此研究探寻变构抑制剂对激活的突变体SHP2的影响是什么。
结合至信号传导蛋白中的二磷酸酪氨酸基序使受抑制状态去稳定并激活所述酶。SHP2可以在体外通过含有二磷酸酪氨酸基序的合成肽来激活。SH2-催化结构域界面中的突变可以将激活与磷酸酪氨酸肽或蛋白质结合解开。特异性结合至自身抑制构象的分子用作变构抑制剂。
由肽结合、突变和抑制剂结合所致的激活/抑制可以用简单平衡模型来描述(图1)。
本研究检查了变构抑制剂对突变体SHP2的影响。选择以下与努南综合征、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)和其他人类癌症相关的突变进行进一步实验性研究：D61G、E76K、S189A、L262R、F285S、P491S和S502P。突变是指根据Uniprot Isoform 2(登录号Q06124-2)(SEQ ID NO:1)编号的SHP2序列。
方法
SHP2变构抑制测定
通过双酪氨酰基-磷酸化肽与其Src同源性2(SH2)结构域的结合变构地激活全长SHP2。后者的激活步骤导致SHP2的自身抑制界面的释放，这又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性并可用于底物识别和反应催化。以快速荧光测定形式，使用替代底物DiFMUP监测SHP2的催化活性。SHP2的突变体变体显示对激活肽的可变反应，并且以500nM浓度使用或不使用激活肽对所有酶重复生物化学测定。
磷酸酶反应是在室温下在384孔黑色聚苯乙烯板(平底，非结合表面)(Corning，目录号781077)中使用50μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件来进行：55mM HEPES pH7.2、100mM NaCl、0.5mM EDTA、1mM DTT、0.001％Brij35、0.002％BSA、0.1％DMSO、100μMDiFMUP、0.1、0.3或2nM酶、0或500nM激活肽NsCs和10μM至1.9pM抑制剂。
将经稀释抑制剂(5μL)与激活的酶(25μl)混合并在室温下孵育30分钟。添加250μMDifMUP水溶液(20μl)，并且将板密封并孵育30分钟。将50μl终止溶液(0.1mM过钒酸钠)添加至每个孔中，短暂振荡板以混合，并在SpectraMax M5读板器(Molecular Devices)上使用340nm和450nm的激发波长和发射波长以终点模式读取。将数据输入GraphPad Prism中。绘制荧光强度相对于log摩尔浓度[化合物]的曲线并用3参数S形浓度反应方程建模，以便估计IC50。
结果
在SHP2活性的生物化学测定中测试化合物C(在表1-8中也称为化合物33)和52种其他SHP2变构抑制剂的效力。在此测定中，将SHP2的野生型或突变体变体与化合物1-53中的每一种一起孵育30分钟，之后添加小分子底物DiFMUP(6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯)。然后使反应进行30分钟并通过添加磷酸酶抑制剂过钒酸钠来终止反应。DiFMUP的去磷酸化导致产生荧光产物。确定产物荧光并标绘为化合物浓度的函数，以便使用Prism(GraphPad)中的四参数S形剂量反应函数确定每种化合物对每种突变体的IC50。
在双磷酸化激活肽(称为“NsCs”)存在下重复实验，所述激活肽包含通过PEG8接头连接的两个酪氨酸磷酸化9聚体(经设计强结合N末端和C末端SH2结构域二者的合成序列)。NsCs在此模型系统中模拟蛋白质酪氨酸激酶的胞质结构域的作用。NsCs激活肽具有以下结构：
H2N-Leu-Asn-pTyr-Ala-Gln-Leu-Trp-His-Ala-PEG8-Leu-Thr-Ile-pTyr-Ala-Thr-Ile-Arg-Arg-Phe-NH2(SEQ ID NO:2-3)。
与野生型SHP2相比，52种化合物抑制各种突变体的未激活(apo)和激活形式的效力归纳于表1至8中。将每种化合物抑制未激活突变体SHP2的效力相对于抑制野生型SHP2的效力标绘于图2中。激活的突变体和野生型SHP2的相同曲线显示于图3中。
表1：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)野生型SHP2的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450000891
Figure BDA0002817787450000901
Figure BDA0002817787450000911
*化合物1作为板对照运行四次，并且化合物10一式两份地运行。
表2：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 D61G的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450000912
Figure BDA0002817787450000921
Figure BDA0002817787450000931
表3：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 E76K的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450000941
Figure BDA0002817787450000951
Figure BDA0002817787450000961
表4：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 S189A的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450000962
Figure BDA0002817787450000971
Figure BDA0002817787450000981
表5：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 L262R的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450000982
Figure BDA0002817787450000991
Figure BDA0002817787450001001
表6：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 F285S的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450001002
Figure BDA0002817787450001011
Figure BDA0002817787450001021
表7：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 P491S的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450001022
Figure BDA0002817787450001031
Figure BDA0002817787450001041
表8：所选择的SHP2抑制剂对单独的(未激活)和在0.5μM NsCs肽存在下的(激活)SHP2 S502P的生物化学效力(pIC50)
Figure BDA0002817787450001042
Figure BDA0002817787450001051
Figure BDA0002817787450001061
所测试的所有53种SHP2变构抑制剂都以介于6与9之间的pIC50值抑制野生型和突变体SHP2。对于每种突变体，对突变体相对于野生型的效力的趋势可以近似成直线，表明这组中所有化合物的相对效力都类似地受突变影响。激活肽NsCs不显著增加或降低所测试化合物的pIC50值，因为抑制野生型SHP2的效力仅有可忽略的改变(图4)。
在激活肽不存在下，所测试的所有突变体SHP2都被所测试的53种变构抑制剂抑制，但对一些突变体的抑制仅在高于野生型SHP2的抑制剂浓度下发生。F285S、L262R、D61G和S189A对化合物针对未激活SHP2的IC50值的影响极小。相比之下，相对于野生型SHP2，E76K、P491S和S502P产生抑制未激活状态的效力的显著(约100倍)减小。
在激活肽存在下，突变显示不同量值的肽驱动的抑制剂效力改变。所述肽将S189A和F285S的IC50值改变3倍或更少。所述肽将D61G和L262R的IC50值改变10至30倍。所述肽将E76K和P491S的IC50值改变100至1000倍。S502P展现至少100倍的肽驱动的效力改变，但无法确定确切的改变，因为在激活肽存在下未检测到任何化合物的抑制活性(直至10μM的最高测试浓度)。S189A、F285S、D61G和E76K的改变显示于图5中。
总而言之，这些生物化学数据表明，在此研究中剖析的SHP2突变体都对这组化合物引起的变构抑制敏感。一组突变(由D61G、S189A、L262R和F285S代表)对针对未激活SHP2的抑制剂效力(IC50)没有可检测影响。第二组突变(由E76K、P491S和S502P代表)导致所述组中所有化合物的抑制剂效力的一致减小，但大多数有效化合物保留了两位数的针对这些突变体的纳摩尔活性。对于一些SHP2突变体，在激活肽存在下，相对于相应的apo形式，抑制剂效力降低。
实施例2.
SHP2突变体的生物化学敏感性预测对变构抑制剂化合物B的细胞敏感性方法
等基因SHP2表达细胞系的产生
正在建立实验系统以测试SHP2突变体在等基因背景下的活性(图6)。Flp-In T-REx-293细胞系是从
Figure BDA0002817787450001071
获得，并将其在含有2mM L-谷氨酰胺
Figure BDA0002817787450001072
并补充有10％FBS
Figure BDA0002817787450001073
1％青霉素/链霉素
Figure BDA0002817787450001074
100μg/mL ZeocinTM
Figure BDA0002817787450001075
和15μg/mL杀稻瘟素
Figure BDA0002817787450001076
的高葡萄糖DMEMTM中，在潮湿的细胞培养孵育器中，在37℃、5％CO2下培养。
合成野生型或突变体SHP2变体并将其亚克隆至pcDNA5/FRT/TO载体(ThermoFisher)中。使用X-tremegene 9DNA转染试剂
Figure BDA0002817787450001077
根据制造商的说明书，将质粒与pOG44 Flp重组酶表达质粒
Figure BDA0002817787450001078
共转染至Flp-In T-REx-293细胞中。在含有2mM L-谷氨酰胺并补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素、200μg/mL潮霉素B
Figure BDA0002817787450001079
和15μg/mL杀稻瘟素
Figure BDA00028177874500010710
的高葡萄糖DMEM(重组选择培养基)中，在潮湿的细胞培养孵育器中，在37℃、5％CO2下，选择经历成功重组的细胞，直至可目测辨别菌落为止。在重组选择培养基中，在潮湿的细胞培养孵育器中，在37℃、5％CO2下扩增菌落，以建立等基因SHP2变体表达细胞系(T-REx-293-SHP2)。
对化合物B的敏感性的确定
在化合物处理前一天，收获用于每种所测试变体的T-REx-293-SHP2细胞，并将其在96孔测定板中以25,000个细胞/孔的密度接种于含有2mM L-谷氨酰胺并补充有0.1％FBS和1％青霉素/链霉素、200μg/mL潮霉素B和15μg/mL杀稻瘟素的高葡萄糖DMEM中。通过添加多西环素(终浓度＝0.1μg/mL)
Figure BDA0002817787450001081
持续24小时来诱导SHP2构建体的表达。
在实验当天，将细胞在一式两份孔中在浓度递增的化合物B(0.51nM至30μM最终测定浓度)或媒剂(最终测定浓度0.1％DMSO)存在下在37℃、5％CO2下孵育1小时。对于药物处理的最后5分钟，用50ng/mL表皮生长因子
Figure BDA0002817787450001082
刺激细胞。在此孵育完成后，吸出培养基并使用用AlphaLISA检测试剂盒(PerkinElmer)提供的裂解缓冲液制备细胞裂解物。遵循制造商的说明书使用AlphaLISA SureFire Ultra HV pERK测定试剂盒(Perkin
Figure BDA0002817787450001083
)测定在Thr202/Tyr204处的ERK1/2磷酸化。使用EnVision Multilabel读板器(Perkin
Figure BDA0002817787450001084
)使用标准AlphaLISA设置读取样品。标绘测定数据并在GraphPad Prism 7中使用四参数浓度-反应模型确定EC50值。所提供的数据为来自代表性实验的一式两份值的平均值+/-标准偏差。
结果
使用FRT/TO系统产生15个稳定的表达不同SHP2变体的等基因细胞系。将细胞与化合物B一起孵育，之后用EGF刺激并通过AlphaLISA测量细胞pERK水平(图7)。化合物B在细胞环境中抑制突变体的效力与针对激活的SHP2变体的生物化学效力相关(图8)。
总体而言，13种癌症相关突变体中有8种对化合物B敏感(IC50<2μM)(表9)。在此系统中抑制野生型SHP2的效力与其他细胞系中的内源SHP2相当，并且化合物B结合位点中的工程化双重突变体(T253M/Q275L)对抑制不敏感。
表9：SHP2突变体对化合物B的敏感性
Figure BDA0002817787450001085
Figure BDA0002817787450001091
*如果IC50<2000nM，那么敏感
§ND＝未确定
结论
临床相关SHP2突变体的子集对SHP2变构抑制剂敏感。在此研究中，野生型SHP2的相对更有效的抑制剂对所有突变体也更有效。SHP2突变体在细胞中对化合物B的敏感性与激活的酶的生物化学敏感性相关。结果与通过自身抑制构象的稳定性驱动的SHP2激活和抑制的简单平衡模型一致。
等同物
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但是其许多替换、修改和其他变型对本领域普通技术人员将是清楚的。所有此类替换、修改和变型旨在落在本发明的精神和范围内。
序列表
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<210> 1
<211> 593
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Thr Ser Arg Arg Trp Phe His Pro Asn Ile Thr Gly Val Glu Ala
1 5 10 15
Glu Asn Leu Leu Leu Thr Arg Gly Val Asp Gly Ser Phe Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Ser Lys Ser Asn Pro Gly Asp Phe Thr Leu Ser Val Arg Arg Asn
35 40 45
Gly Ala Val Thr His Ile Lys Ile Gln Asn Thr Gly Asp Tyr Tyr Asp
50 55 60
Leu Tyr Gly Gly Glu Lys Phe Ala Thr Leu Ala Glu Leu Val Gln Tyr
65 70 75 80
Tyr Met Glu His His Gly Gln Leu Lys Glu Lys Asn Gly Asp Val Ile
85 90 95
Glu Leu Lys Tyr Pro Leu Asn Cys Ala Asp Pro Thr Ser Glu Arg Trp
100 105 110
Phe His Gly His Leu Ser Gly Lys Glu Ala Glu Lys Leu Leu Thr Glu
115 120 125
Lys Gly Lys His Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Gln Ser His Pro
130 135 140
Gly Asp Phe Val Leu Ser Val Arg Thr Gly Asp Asp Lys Gly Glu Ser
145 150 155 160
Asn Asp Gly Lys Ser Lys Val Thr His Val Met Ile Arg Cys Gln Glu
165 170 175
Leu Lys Tyr Asp Val Gly Gly Gly Glu Arg Phe Asp Ser Leu Thr Asp
180 185 190
Leu Val Glu His Tyr Lys Lys Asn Pro Met Val Glu Thr Leu Gly Thr
195 200 205
Val Leu Gln Leu Lys Gln Pro Leu Asn Thr Thr Arg Ile Asn Ala Ala
210 215 220
Glu Ile Glu Ser Arg Val Arg Glu Leu Ser Lys Leu Ala Glu Thr Thr
225 230 235 240
Asp Lys Val Lys Gln Gly Phe Trp Glu Glu Phe Glu Thr Leu Gln Gln
245 250 255
Gln Glu Cys Lys Leu Leu Tyr Ser Arg Lys Glu Gly Gln Arg Gln Glu
260 265 270
Asn Lys Asn Lys Asn Arg Tyr Lys Asn Ile Leu Pro Phe Asp His Thr
275 280 285
Arg Val Val Leu His Asp Gly Asp Pro Asn Glu Pro Val Ser Asp Tyr
290 295 300
Ile Asn Ala Asn Ile Ile Met Pro Glu Phe Glu Thr Lys Cys Asn Asn
305 310 315 320
Ser Lys Pro Lys Lys Ser Tyr Ile Ala Thr Gln Gly Cys Leu Gln Asn
325 330 335
Thr Val Asn Asp Phe Trp Arg Met Val Phe Gln Glu Asn Ser Arg Val
340 345 350
Ile Val Met Thr Thr Lys Glu Val Glu Arg Gly Lys Ser Lys Cys Val
355 360 365
Lys Tyr Trp Pro Asp Glu Tyr Ala Leu Lys Glu Tyr Gly Val Met Arg
370 375 380
Val Arg Asn Val Lys Glu Ser Ala Ala His Asp Tyr Thr Leu Arg Glu
385 390 395 400
Leu Lys Leu Ser Lys Val Gly Gln Gly Asn Thr Glu Arg Thr Val Trp
405 410 415
Gln Tyr His Phe Arg Thr Trp Pro Asp His Gly Val Pro Ser Asp Pro
420 425 430
Gly Gly Val Leu Asp Phe Leu Glu Glu Val His His Lys Gln Glu Ser
435 440 445
Ile Met Asp Ala Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly
450 455 460
Arg Thr Gly Thr Phe Ile Val Ile Asp Ile Leu Ile Asp Ile Ile Arg
465 470 475 480
Glu Lys Gly Val Asp Cys Asp Ile Asp Val Pro Lys Thr Ile Gln Met
485 490 495
Val Arg Ser Gln Arg Ser Gly Met Val Gln Thr Glu Ala Gln Tyr Arg
500 505 510
Phe Ile Tyr Met Ala Val Gln His Tyr Ile Glu Thr Leu Gln Arg Arg
515 520 525
Ile Glu Glu Glu Gln Lys Ser Lys Arg Lys Gly His Glu Tyr Thr Asn
530 535 540
Ile Lys Tyr Ser Leu Ala Asp Gln Thr Ser Gly Asp Gln Ser Pro Leu
545 550 555 560
Pro Pro Cys Thr Pro Thr Pro Pro Cys Ala Glu Met Arg Glu Asp Ser
565 570 575
Ala Arg Val Tyr Glu Asn Val Gly Leu Met Gln Gln Gln Lys Ser Phe
580 585 590
Arg
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的激活肽
<400> 2
Leu Asn Tyr Ala Gln Leu Trp His Ala
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的激活肽
<400> 3
Leu Thr Ile Tyr Ala Thr Ile Arg Arg Phe
1 5 10

Claims (36)

1.一种治疗患有与含有突变体SHP2的细胞相关的疾病或障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者给予变构SHP2抑制剂，其中所述突变体SHP2包含变构抑制剂敏感性突变。
2.权利要求1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
3.权利要求1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
4.权利要求1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
5.权利要求1的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述细胞对SHP2的变构抑制剂抗性突变呈阴性。
7.权利要求6的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
8.权利要求6的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
9.权利要求6的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中在给予所述SHP2抑制剂之前确定所述细胞具有所述变构抑制剂敏感性突变。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中在给予所述SHP2抑制剂之前确定所述细胞不具有所述变构抑制剂抗性突变。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)本文所公开的来自表A1的化合物；(viii)本文所公开的来自表A2的化合物；和(ix)其组合。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述疾病或障碍选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(例如，小肠癌和/或大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌(例如，原发性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂体癌；生殖道癌；尿道癌；涎腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌；自主神经节癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌；外阴癌；和黑色素瘤。
14.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述疾病或障碍是选自努南综合征和豹皮综合征的遗传性发育障碍。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂是以有效量给予。
16.一种鉴别具有对SHP2抑制剂敏感的SHP2突变的受试者的方法，其包括针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂敏感性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂敏感。
17.权利要求16的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
18.权利要求16的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
19.权利要求16的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
20.权利要求16的方法，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
21.权利要求16-20中任一项的方法，其中所述方法还包括将所述受试者鉴别为不表达SHP2变构抑制剂抗性突变。
22.权利要求21的方法，其中所述SHP2变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
23.权利要求21的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
24.权利要求21的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
25.权利要求16-24中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)本文所公开的来自表A1的化合物；(viii)本文所公开的来自表A2的化合物；和(ix)其组合。
26.一种将受试者鉴别为对变构SHP2抑制剂有抗性的方法，其包括针对SHP2突变对来自所述受试者的生物样品进行基因分型，其中如果所述SHP2突变包含变构抑制剂抗性突变，那么将所述受试者鉴别为对所述SHP2抑制剂有抗性。
27.权利要求26的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K、P491S、S502P及其组合。
28.权利要求26的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变选自E76K和P491S。
29.权利要求26的方法，其中所述变构抑制剂抗性突变是S502P。
30.权利要求26-29中任一项的方法，其中所述变构SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)化合物C；(iv)SHP099；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的变构SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)本文所公开的来自表A1的化合物；(viii)本文所公开的来自表A2的化合物；和(ix)其组合。
31.一种对变构SHP2抑制剂敏感性的诊断测试，其包含对SHP2的变构抑制剂敏感性突变具有特异性的核酸探针。
32.权利要求31的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506P及其组合。
33.权利要求31的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自F285S、L262R和S189A。
34.权利要求31的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变是D61G。
35.权利要求31的诊断测试，其中所述变构抑制剂敏感性突变选自E69K、T73I和Q506P。
36.一种对变构SHP2抑制剂不敏感性的诊断测试，其包含对SHP2变构抑制剂抗性突变具有特异性的核酸探针；其中所述变构抑制剂抗性突变任选地选自E76K、P491S、S502P。
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