CN111647000B - 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡嗪类衍生物及其在抑制SHP2中的应用，一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物结构为：

Description

吡嗪类衍生物及其在抑制SHP2中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种吡嗪类衍生物、其制备方法及其在医药中的应用，具体涉及一种吡嗪类衍生物及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂在预防和/或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2) 活性异常相关疾病中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族，其参与调控细胞的增殖、生存、分化、迁移和凋亡。近些年，越来越多的研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶，如SHP2等，在肿瘤中起到重要的作用，特别是随着SHP2在肿瘤中的作用研究的日益清晰，研究证实抑制肿瘤中SHP2的异常活化已成为可行的抗肿瘤策略。
在蛋白酪氨酸磷酸酶超级家族中，SHP2是第一个被证实的真正的原癌基因，它在代谢、分化、增殖、迁移和生存等多种信号通路中扮演着重要角色。SHP2可以调控Ras-有丝分裂原-激活的蛋白激酶、Janus激酶-信号转导子与转录激活子(JAK-STAT)或磷酸肌醇3-激酶-AKT和核因子κB(NF-κB) 等信号通路；SHP2还作为程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)与B、T淋巴细胞衰减因子(BTLA)免疫检查点信号通路的主要调节因子，可能与肿瘤的免疫抑制相关；此外，SHP2在实体肿瘤中很少发生突变，而在头颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌及甲状腺癌等多种肿瘤中均过表达。
最近有研究表明，SHP2抑制剂与间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂联合用药，可以治疗对1代 /2代间变性淋巴瘤激酶抑制剂耐药，且对3代间变性淋巴瘤激酶抑制剂没有应答的患者。SHP2抑制剂与丝裂素活化蛋白激酶激酶(MEK)或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(BRAF)抑制剂联合用药，可以治疗对丝裂素活化蛋白激酶激酶或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂耐药的KRAS或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(BRAF)突变的患者。而对于三阴性乳腺癌，SHP2抑制剂的作用使其过表达雌激素受体α，与内分泌疗法联合对三阴性乳腺癌也是一种潜在的治疗方案。SHP2还可以影响血管平滑肌细胞的增殖，与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。因此SHP2是一个潜在的、具有广阔应用前景的药物靶点。
发明内容
发明要解决的问题
至今尚未有任何一个关于蛋白酪氨酸磷酸酶的药物上市，且现有技术中的化合物抑制SHP2的活性较差(如WO2016/203406A1)，本发明的目的在于提供一种新型的吡嗪类衍生物，该类化合物具有优异的抑制SHP2的活性，能够用于预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure BDA0001984625170000021
其中：
R1和R2各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或R1和R2形成3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基，任选的，所述3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R3选自H、D、-NH2；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自N或者CR0，其中R0选自H、D、-OH、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、3-8元杂环基、卤代C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子选自S、O、N或NH；
每一个R4各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、 -CONHR14或-NHCOR15、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中R14和R15各自独立地任选自C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述取代是被选自C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代，上述取代基任选被1-3个选自 C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、 C3-C12环烷基所取代；
Figure BDA0001984625170000031
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C4-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C14桥环基或者螺环基、C6-C14桥杂环基或者螺杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C6-C14桥杂环基或者螺杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12 元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；或任意相邻的两个R5形成3-6元饱和或者不饱和的环，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和的环被1-3个-OH、-NH2、 -CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、 -OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，所述取代是被选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、5-10元杂芳基或C6-C10芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-1)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000032
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、Y、m、n、p和
Figure BDA0001984625170000033
的定义如上述所示。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-2)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000041
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、m、n、p和
Figure BDA0001984625170000042
的定义如上述所示。
优选的，R1和R2各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、 -OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中所述取代的-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基是被选自C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、卤素原子、-NH2、-CN、-NO2、-OH、羟基取代C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C8烷氨基、C3-C12环烷基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基和5-10 元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子或含杂原子的基团，所述杂原子或含杂原子的基团选自S、O、N、NH或C(O)；或R1和R2形成3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基，任选的，所述3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、 NO2、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；其中所述的饱和或者不饱和环烷基或杂环基任选为碳环或含有1-3个选自N、NH、O、S、C(O)、S(O) 杂原子或基团的杂环基。
优选的，R1和R2形成5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、NH、O、S的杂原子，任选的，所述5-6元杂环基被1-3个卤素原子、-OH、-NH2、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基所取代。
优选的，
Figure BDA0001984625170000043
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基或3-12 元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)杂原子或基团。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-3)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000051
其中，R1和R2形成5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、NH、O、S的杂原子，任选的，所述5-6元杂环基被1-3个卤素原子、-OH、-NH2、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基所取代；
Figure BDA0001984625170000052
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基或3-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)杂原子或基团。
优选的，每一个R4各自相同或不同，各自独立地选自H、D、-NH2、卤素原子、-CN、-COOH、 -CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10 元杂芳基。
优选的，每一个R5各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、 -OH、-NO2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、 C6-C10芳基或5-10元杂芳基；或任意相邻的两个R5形成3-6元饱和或者不饱和的环，任选的，所述 3-6元饱和或者不饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代。
优选的，每一个R5各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、-NH2；或相邻的两个R5可以形成5-6元饱和环基，任选的，所述5-6元饱和环基被1-2个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氨基、C1-C6烷氨基、 C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基所取代。
优选的，R1和R2形成3-6元饱和或者不饱和环烷基或杂环基，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0选自H、D、-OH、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷氨基；
每一个R4各自相同或不同，独立地选自H、D、-NH2、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12 元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
Figure BDA0001984625170000061
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)杂原子或基团，优选的，所述3-12元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基基、戊内酯基、己内酯基或
Figure BDA0001984625170000062
中的任一种；更优选的，所述3-12元杂环基选自丁内酰胺基、吡咯烷基或
Figure BDA0001984625170000063
中的任一种，最优选的，所述3-12元杂环基为为
Figure BDA0001984625170000064
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、-NH2、C3-C6环烷基、3-6 元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，或任意相邻的两个R5形成5-6元饱和的环，任选的，所述 5-6元饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氨基、 C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；
m为1或2；
n为1或2或3；
p为0或1。
优选的，R1和R2形成5-6元饱和环基，优选为环己烷、环戊烷、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环、四氢吡喃环；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
每一个R4各自相同或不同，独立地选自H、-NH2、卤素原子、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基；
Figure BDA0001984625170000071
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-12元杂环基，优选为C6-C10芳基、5-9元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基、5-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相邻的两个R5形成5-6元饱和的环，任选的，所述5-6元饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13独立地选自H、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m为1或2；
n为1或2或3；
p为0或1。
优选的，R1和R2形成环戊烷、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R4各自相同或不同，独立地选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Figure BDA0001984625170000072
选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或5-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基含有1-3个任选自N、NH、O、S的杂原子；优选的，所述5-10元杂芳环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚[1,2-a]吡嗪基中的任一种；所述5-12元杂环基为
Figure BDA0001984625170000073
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相邻的两个R5形成环己烷或环戊烷；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13均为H；
m为1；
n为1或2或3；
p为1。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物选自：
Figure BDA0001984625170000081
Figure BDA0001984625170000091
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者上述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明还提供了上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述的药物组合物，或上述的药物制剂，其用作预防和治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
本发明还提供了上述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂用作预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的用途。
上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂在制备预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的药物中的应用。
本发明还提供了一种预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
本发明还提供了一种药物联合形式，其包含上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
发明的效果
本发明所提供的新型吡嗪类衍生物，具有优异的抑制SHP2的活性，相比于现有技术中的SHP2抑制剂(如WO2016/203406A1的表9中的化合物96)具有明显更优的抑制SHP2的活性。本发明所述的新型吡嗪类衍生物，能够用于预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure BDA0001984625170000101
其中：
R1和R2各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或R1和R2形成3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基，任选的，所述3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R3选自H、D、-NH2；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自N或者CR0，其中R0选自H、D、-OH、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、3-8元杂环基、卤代C1-C10烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子选自S、O、N或NH；
每一个R4各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、 -CONHR14或-NHCOR15、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中R14和R15各自独立地任选自 C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述取代是被选自C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代，上述取代基任选被1-3个选自 C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、 C3-C12环烷基所取代；
Figure BDA0001984625170000111
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C4-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C14桥环基或者螺环基、C6-C14桥杂环基或者螺杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C6-C1桥环基或者螺环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12 元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、5-10元杂芳基或C6-C10芳基中的一个或多个取代基所取代；或任意相邻的两个R5形成3-6 元饱和或者不饱和的环，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、 -OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基，所述取代是被选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、5-10元杂芳基或C6-C10芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的全部术语定义如下：
术语“卤素原子”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-C10烷基”单独或者以组合方式表示包含1-10个、特别是1-6个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,- 二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-C10烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似的，术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“C1-C10烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-C10烷基-O-，其中“C1-C10烷基”表示如以上所定义，其包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基 (-OCH2C(CH3)3)等。
术语“C3-C12环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3到12个、特别是3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C3-C12环烷基氧基”单独或者以组合方式表示基团C3-C12环烷基-O-，其中C3-C12环烷基表示如以上所定义。
术语“3-12元杂环基”是指包含3-12个，特别是5-12个，更特别是5-7个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、 S(O)m(其中m是0、1或2)；所述3-12元杂环基包括氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基、己内酯基或
Figure BDA0001984625170000121
等，优选的，所述3-12元杂环基包括丁内酰胺基、吡咯烷基或
Figure BDA0001984625170000122
更优选的，所述3-12元杂环基为
Figure BDA0001984625170000123
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定义。
术语“5-10元杂芳基”表述具有5-10个碳原子和杂原子的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基”表示具有3-8个，特别是3-6个，更特别是5-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或稠环环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；或者表示具有3-8个，特别是3-6个，更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、S(O)m(其中m是0、1、2)；例如氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基等。
术语“-CONH-”表示-C(＝O)-NH-，具体可以表示C(＝O)与
Figure BDA0001984625170000131
相连或者NH与
Figure BDA0001984625170000132
相连，优选为C(＝O)与
Figure BDA0001984625170000133
相连。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0001984625170000134
术语“C1-C10烷氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C1-C10烷基所取代，其中“C1-C10烷基”表示如以上所定义，相应地，“C1-C10烷氨基”包括甲基氨基、乙基胺基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基胺基、异丁基氨基、2-丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、 2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、 4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2- 丁基氨基等。特别的“C1-C10烷氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。
术语“C3-C12环烷氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C3-C12环烷基所取代，“C3-C12环烷基”表示如以上所定义。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的 pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素衍生物”表示通式(I)中的氢原子被1-6个氘原子(D)所取代得到的同位素衍生物、通式(I)中的碳原子被1-3个碳14原子(14C)所取代得到的同位素衍生物。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
在一项优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-1)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000141
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、Y、m、n、p和
Figure BDA0001984625170000142
的定义如上述式(Ⅰ)化合物中的基团定义所示。
在一项优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-2)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000151
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、m、n、p和
Figure BDA0001984625170000152
的定义如上述式(Ⅰ)化合物中的基团定义所示。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的R1和R2各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中所述取代的-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基是被选自C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、卤素原子、-NH2、-CN、-NO2、-OH、羟基取代C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C8烷氨基、 C3-C12环烷基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基和5-10元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子或含杂原子的基团，所述杂原子或含杂原子的基团选自S、O、N 或C(O)；或R1和R2形成3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基，任选的，所述3-8元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；其中所述的饱和或者不饱和环烷基或杂环基任选为碳环或含有1-3个选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)杂原子或基团的杂环基。
在一项更优选的实施方案中，上述化合物中的R1和R2形成5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3 个选自N、NH、O、S的杂原子，任选的，所述5-6元杂环基被1-3个卤素原子、-OH、-NH2、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基所取代。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的
Figure BDA0001984625170000153
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基或3-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)杂原子或基团。
在一项优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物具有式(Ⅰ-3)所示的结构：
Figure BDA0001984625170000161
其中，R1和R2形成5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、NH、O、S的杂原子，任选的，所述5-6元杂环基被1-3个-OH、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基所取代；
Figure BDA0001984625170000162
选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基含有1-3个任选自N、NH、O、 S、C(O)、S(O)杂原子或基团。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的R4各自相同或不同，独立地选自H、D、-NH2、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；或相邻的两个R5可以形成3-6元饱和或者不饱和环基，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、-NH2；或相邻的两个R5可以形成5-6元饱和环基，任选的，所述5-6元饱和环基被1-2个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C3-C6环烷氨基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基所取代。
在一项优选的实施方案中，上述化合物中的R1和R2形成3-6元饱和或者不饱和环基，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和环烷基或杂环基被1-3个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0任选自H、D、-OH、-CN、卤素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷氨基；
每一个R4各自相同或不同，各自独立地选自H、D、-NH2、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、 3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，优选的，所述3-12元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基基、戊内酯基、己内酯基或
Figure BDA0001984625170000171
中的任一种；更优选的，所述3-12元杂环基选自丁内酰胺基、吡咯烷基或
Figure BDA0001984625170000172
中的任一种，最优选的，所述3-12元杂环基为
Figure BDA0001984625170000173
Figure BDA0001984625170000174
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、-NH2、C3-C6环烷基、3-6 元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，或任意相邻的两个R5形成5-6元饱和的环，任选的，所述 5-6元饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氨基、 C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基氧基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；
m为1或2；
n为1或2或3；
p为0或1。
在一项更优选的实施方案中，上述化合物中的R1和R2形成5-6元饱和环基，优选为环己烷、环戊烷、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环、四氢吡喃环；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0任选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
每一个R4各自相同或不同，各自独立地选自H、-NH2、卤素原子、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基；
Figure BDA0001984625170000181
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-12元杂环基，优选为C6-C10芳基、5-9元杂芳基；其中所述5-6元杂芳基、5-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，各自独立地选自H、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相邻的两个R5形成5-6元饱和的环，任选的，所述5-6元饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13独立地选自H、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、 -NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m为1或2；
n为1或2；
p为0或1。
在一项更优选的实施方案中，上述化合物中的R1和R2形成环戊烷、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环；
R3选自H；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0任选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
每一个R4各自相同或不同，独立地选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Figure BDA0001984625170000182
选自苯基、萘基或5-10元杂芳基或5-12元杂环基；其中所述5-6元杂芳基含有1-3个任选自N、NH、O、S、杂原子；优选的，所述5-6元杂芳环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基中的任一种；所述5-12元杂环基为
Figure BDA0001984625170000183
R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或相邻的两个R5可以形成环己烷或环戊烷；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13均为H；
m为1；
n为1或2或3；
p为1。
在一项更优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物选自：
Figure BDA0001984625170000191
Figure BDA0001984625170000201
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
在一项更优选的实施方案中，上述药物组合物还包括：
-药学上可接受的载体；
-辅剂；和/或
-赋形剂。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，其包括将包含上述任一所述的一种式(Ⅰ) 化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物与药学上可接受的载体、辅剂(如稀释剂)和/或赋形剂相混合。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述任一所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者药物组合物，所述制剂可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、若叶、硬或软胶囊或糖浆剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药物制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂和崩解剂、以及润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质。
也可以用其中活性成分与惰性固体稀释剂，或其中活性成分与水溶性载体混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂。水混悬液也可以含有一种或多重防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配置而成。油混悬液可含有增稠剂，可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂，可通过加入抗氧剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂、适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可介入其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂，通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂。可用的甜味剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物制剂可以是无菌注射水溶液形式，也可以使用的可接受的溶媒或者溶剂有水、格力氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置，这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物制剂可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可介绍的无毒稀释剂或制剂汇总制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因为在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、或者患者的年龄、或者患者的体重、或者患者的健康状况、或者患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(Ⅰ)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明还提供了上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂，其用作预防和治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2，Src Homolgy-2 phospahtase)介导的或依赖的疾病或病症。
本发明还提供了上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂用作预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的用途。
本发明还提供了上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂在制备预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的药物中的应用。
其中，上述非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫或炎症疾病、易感染性疾病、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和升值缺陷。其中所述癌症可以为乳腺癌、子宫内膜癌、头颈癌、皮肤癌、肺癌、肝癌、白血病、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、平滑肌瘤输卵管肿瘤、肾癌、骨髓瘤、骨癌、甲状腺癌。所述中枢神经系统缺陷可以是酒精中毒或偏头疼；所述心血管系统缺陷可以为主动脉瘤、易感性心肌梗死、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液系统缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为关节炎、多发性硬化症、肝硬化；所述易感染性疾病可以为乙型肝炎、慢性肝炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默症、帕金森病、偏头疼、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；所述生殖缺陷可以为月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
本发明还提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂以及至少一种额外的预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的治疗剂。
本发明的上述具有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，或者所述的药物制剂可与包括但不限于下述化合物或者抗体进行联合用药或者与抗体药物进行抗体偶联药物。
本发明还提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物的制备方法，以下通过描述了式I所示化合物的几种典型的合成路线，以进一步描述本发明的技术方案，具体结合以下示出的反应路线可以看出：
(1)化合物Ia和化合物Ib在碱的作用下反应得到化合物Ic，其中Ib中A为卤素原子，优选为氯、溴或碘，X为化学键；
(2)化合物Ic经脱保护得到化合物Id；
(3)化合物Id和化合物Ie反应得到化合物If，其中化合物Ie中的B为卤素原子，优选为氯、溴或碘；
(4)化合物If和Ig在碱的作用下反应得到化合物(I)。
反应的合成路线如下：
Figure BDA0001984625170000231
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，反应的催化剂为碘化亚铜和碱，碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，脱保护反应的催化剂为质子酸或路易斯酸，优选为三氯化铝。
在一项优选的实施方案中，步骤(3)中，反应的催化剂为有机碱或无机碱催化剂，其中无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，有机碱优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在一项优选的实施方案中，步骤(4)中，反应的催化剂为有机碱或无机碱催化剂，其中无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，有机碱优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺。
本发明还提供了另一种制备化合物Ic的方法，用化合物Ia1和化合物Ib反应得到化合物Ic，反应催化剂为偶联反应催化剂，优选为四(三苯基磷)钯。反应路线如下：
Figure BDA0001984625170000241
本发明还提供给了另一种合成化合物(I)的方法，包括
(1)化合物Ih和化合物Ii反应得到化合物Ij，化合物Ii中的A为卤素原子，优选为氯、溴或碘；
(2)化合物Ij和化合物Ik反应得到化合物Il，化合物Il中的X为-CONH-；
(3)化合物Il和化合物Ig反应得到化合物(I)。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，反应的催化剂为有机碱或无机碱，其中无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯，有机碱优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺或N,N- 二异丙基乙胺。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，反应催化剂为氯化亚砜和/或有机碱，有机碱优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，反应催化剂为有机碱，有机碱优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
反应的合成路线如下：
Figure BDA0001984625170000251
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
Figure BDA0001984625170000252
Figure BDA0001984625170000261
向1a(104g，1.0mol)的二氯甲烷(600mL)溶液中，加入咪唑(102g，1.5mol)，冰水浴冷却下滴加叔丁基二甲基硅烷(165g，1.1mol)的二氯甲烷(200mL)溶液，室温反应16小时。将反应液用二氯甲烷稀释，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，滤液浓缩，得到1b粗品(237 g，产率100％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.32(q,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,3H),1.39(d,J＝8.0Hz3H),0.89(s,9H), 0.09(s,3H),0.06(s,3H)。
Figure BDA0001984625170000262
冰水浴下，向1b(120g，0.55mol)的二氯甲烷(600mL)溶液中，滴加二异丁基氢化铝(367mL，0.55mol，1.5M甲苯溶液)，反应16小时。滴加甲醇(100mL)淬灭反应，加入硅藻土搅拌均匀。过滤，滤液用二氯甲烷稀释，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，滤液浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1淋洗)得到1c(56g，产率54％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.61(s,1H),4.08(q,J＝8.0Hz,1H),1.27(d,J＝8.0Hz3H),0.91(s,9H), 0.10(s,3H),0.09(s,3H)。
Figure BDA0001984625170000271
氮气保护下，将二异丙胺(23.4mL，166mmol)溶解于无水四氢呋喃(220mL)中，降温至-20℃，滴加正丁基锂(64mL，160mmol，2.5M的正己烷溶液)，反应1小时后，滴加N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸乙酯(27.5g，107mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，升温至0℃反应1小时，加入1c(20.5 mL，102mmol)，0℃反应3小时。以5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到1d(32.6g，产率72％)。 MS m/z[M+H]+:446.7。
Figure BDA0001984625170000272
冰水浴下，向1d(31.7g，71mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中分批加入硼氢化锂(2.3g，107 mmol)，加完后，室温反应16小时。冰水浴冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，滤液浓缩，得到1e粗品(30.2g，产率100％)，直接用于下一步。
MS m/z[M+H]+:404.5,[M-H]-:402.4
Figure BDA0001984625170000273
将1e(59.0g，146mmol)溶解于四氢呋喃(600mL)中，加入四丁基氟化铵(35g，109mmol)，室温搅拌16小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加乙酸乙酯分层，水相萃取至无产物，合并有机相并用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，滤液减压浓缩，柱层析得到1f(24g，产率57％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.94-4.00(m,1H),3.65-3.81(m,5H),3.07-3.15(m,2H),1.60-1.71(m,4H), 1.45(s,9H),1.33(d,J＝4.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:290.3,[M-H]-:288.3。
Figure BDA0001984625170000281
将钠氢(2.3g，57.44mmol)加入四氢呋喃(80mL)中，降温至-15℃，滴加1f(8.3g，28.72mmol) 的四氢呋喃(50mL)溶液，继续滴加对甲苯磺酰氯(1.72g，9mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，反应16 小时。将反应液降温至-15℃，滴加饱和氯化铵溶液至无气泡产生，加乙酸乙酯分层，水相萃取至无产物，合并有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，滤液减压浓缩，柱层析得到1g(5g，产率64％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.08-4.14(m,1H),3.01-3.80(m,7H),1.68-1.81(m,4H),1.46(s,9H),1.26 (d,J＝8.0Hz,3H)。
Figure BDA0001984625170000282
将1g(13.5g，49.7mmol)加入到二氯甲烷(160mL)中，-10℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(42 g，99mmol)，0℃反应16小时。加入乙醚(500mL)，大量固体析出，过滤，用乙醚(100mL)洗一次，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液依次洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，滤液减压浓缩，柱层析分离得到1h(5.5g，产率41％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.83-3.92(m,4H),2.96-3.16(m,2H),1.55-1.79(m, 4H),1.46(s,9H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H)。
Figure BDA0001984625170000283
将1h(20.0g，274.3mmol)和R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(33.2g，274.3mmol)溶解于四氢呋喃(350mL) 溶液，加入钛酸四乙酯(67.7g，297mmol)，氮气置换，100℃下反应20小时。冷却至-25℃后加入甲醇(30mL)，分批加入硼氢化锂(5.97g，274.3mmol)，加完后在-10℃反应45分钟。在-10℃下加入饱和氯化铵溶液，大量固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液分层，水相再用乙酸乙酯萃取至无产品，有机相用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，有机相减压浓缩，柱层析分离得到 1i(12.4g，产率59％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.15-4.19(m,1H),3.63-3.88(m,4H),3.30-3.44(m,2H),2.92(s,1H),1.80 (s,2H),1.60(s,2H),1.44(s,9H),1.25(s,9H),1.20(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H]+:375.3, [M-H]-:373.5。
Figure BDA0001984625170000291
将1i(12.0g，32.1mmol)溶解于甲醇(150mL)中，加入HCl的二氧六环溶液(15mL，4M)，升温至40℃，搅拌反应1小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到1j(7.85g，产率100％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.25(br,2H),8.38(br,3H),4.20-4.23(m,1H),3.81(d,J＝8.0Hz,1H), 3.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.46(br,1H),3.14-3.23(m,2H),2.84-2.92(m,2H),1.69-2.01(m,4H),1.22(d,J ＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H]+:171.2。
Figure BDA0001984625170000292
将1k(50g，0.3448mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入叔丁硫醇(87g，0.9374 mol)，碳酸铯(224g，0.6696mol)，氮气保护下，升温至120℃反应24小时，以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以水进行淬灭，分离有机相，并用饱和食盐水洗涤将五次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，有机相减压浓缩得油状物1l，产品不经纯化直接进行下步反应。
Figure BDA0001984625170000293
将1l(1g，4.65mmol)加入浓盐酸(2mL)中，-5℃下滴加亚硝酸钠(0.25g，5.26mmol)的水溶液(10mL)，搅拌30分钟，-5℃下滴加碘化钾(1.08g，9.3mmol)的水溶液(10mL)。10分钟后停止反应，加乙酸乙酯，水洗，硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，柱层析得固体1m(1g，产率66.7％)。
Figure BDA0001984625170000301
将碘化亚铜(5.84mg，0.03mmol)，碳酸钾(169.6mg，1.2mmol)加入到甲苯(4mL)中，氮气置换，然后加入N，N'-二甲基乙二胺(5.4mg，0.06mmol)，1m(200mg，0.61mmol)，2-吡咯烷酮(64.7mg，0.76mmol)，回流16小时。加乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，柱层析得固体1n(6.1mg，产率率71.8％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),3.70-3.67(m,2H),2.44-2.40(t, J＝8.0Hz,2H),2.16-2.13(t,J＝8.0Hz,2H),1.33(s,9H)。LCMS m/z[M+H]+:284.7。
Figure BDA0001984625170000302
将三氯化铝(424mg，3.3mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中，搅拌10分钟，加入1n(300mg，1mmol)，3小时后将反应液倒入冰水，加二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得油状物1o(182mg，产率80％)。
LCMS m/z[M+H]+:228.4
Figure BDA0001984625170000303
将1o(286mg，1.26mmol)溶于异丙醇(5mL)中，然后加入二氯吡嗪(376mg，2.5mmol)，二异丙胺(323mg，2.5mmol)，氮气置换，80℃反应过夜，冷却后浓缩并经过柱层析，得到黄色油状物1p(400mg)。LCMS m/z[M+H]+:340.3。
Figure BDA0001984625170000304
将1p(413mg，1.22mmol)，1j(417mg，2.5mmol)，N，N-二异丙基乙胺(317mg，2.5mmol) 溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)。氮气置换，100℃反应过夜，旋干溶剂直接制备得三氟乙酸盐，碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，冻干得到目标产物1(115mg，第n和o两步产率20％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.30-7.22(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H), 4.09-4.06(m,1H),3.89(m,2H),3.69-3.67(m,3H),3.50-3.48(m,2H),2.92-2.91(m,1H),2.43(d,J＝8.0 Hz,2H),2.15(m,2H),1.77(m,1H),1.66(m,1H),1.57-1.54(m,3H),1.09(d,J＝4.0Hz,3H)。MS m/z [M+H]+:474.7。
Figure BDA0001984625170000311
将2a(1g，4.65mmol)，1l(0.64g，5.58mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后加入叔丁醇钠(0.63g， 6.51mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽 (28mg)，氮气置换3次，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(39mg)，120℃反应1小时。冷却至20℃加入水和乙酸乙酯，分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，柱层析分离得到2b(660mg，产率48.5％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝ 4.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.19(s,1H),1.38(s,9H)。LCMS m/z[M+H]+: 294.1。
Figure BDA0001984625170000312
将2b(0.44g)溶于浓盐酸(22mL)中，50℃反应2小时。冷却至20℃，碳酸氢钠淬灭至中性，水相用乙酸乙酯萃取3次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱层析分离得到2c(193mg，产率54.2％)。
LCMS m/z[M+H]+:238.0,[M-H]-:236.0。
Figure BDA0001984625170000321
将2c(160mg，0.675mmol)溶于乙腈(2mL)中，然后加入2，5-二氯吡嗪(201mg，1.35mmol)，碳酸钾(279mg，2.025mmol)，升温至80℃反应2小时。冷却至20℃抽滤，滤液减压浓缩干，柱层析分离得到2d(62mg，产率26.3％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.06(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(d,J ＝4.0Hz,1H),8.08-8.11(m,2H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.43(m,2H)。LCMS m/z[M+H]+:350.0, [M-H]-:348.0。
Figure BDA0001984625170000322
向反应瓶中加入2d(462mg，1.83mmol)，1j(622mg，3.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(944 mg，7.32mmol)，N-甲基吡咯烷酮(10mL)，120℃反应过夜。油泵浓缩，粗品直接制备，浓缩得到目标产物2(150mg，产率23％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.97(s,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.09(dd,J1＝4.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J1＝4.0Hz,J2＝2.0 Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.59(dd,J1＝4.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),3.85-3.93(m, 2H),3.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.38-3.46(m,2H),2.91(d,J＝2.0Hz,1H), 1.41-1.79(m,6H),1.08(d,J＝2.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:484.2。
Figure BDA0001984625170000323
Figure BDA0001984625170000331
将3a(530mg，7.68mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后加入1m(5g，15.36mmol)，叔丁醇锂(1.23g，15.36mmol)，碘化亚酮(146mg，0.768mmol)，放入预热的140℃的油浴中，反应20分钟，冷却到室温，加入水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩，过柱得到 3b(980mg，产率49％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(dd,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(dd,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.32 (m,2H),1.38(s,9H)。
Figure BDA0001984625170000332
将3b(1.6g，5.99mmol)溶解于甲苯(32mL)，加入无水三氯化铝(3.2g，23.97mmol)，氮气保护，室温搅拌反应1小时。加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取分层，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，得粗品3c(2.1g，产率100％)，直接用于下一步反应。
Figure BDA0001984625170000333
将2，5-二溴吡嗪(2.77g，11.94mmol)，加入异丙醇(30mL)中，氮气保护，升温88℃搅拌，缓慢滴加(3c/异丙醇/N，N-二异丙基乙胺)(1.26g，5.97mmol/15mL/1.5g，11.94mmol)，持续滴加1小时。降温过滤，乙酸乙酯淋洗，水洗，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱纯化得3d(380mg，产率17.3％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H)。
Figure BDA0001984625170000341
向异丙醇(50mL)中加入3d(727mg，1.9375mmol)，1j(1.1g，3.947mmol)，磷酸钾(1.4g， 6.6mmol)，氮气置换，升温95℃搅拌16小时。减压浓缩，加入二氯甲烷和水分层，二氯甲烷萃取2 次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，过柱得到目标产物3(300mg，产率48％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.44(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H), 7.36(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.04(m,1H),3.87(m,2H),3.67(d,J＝8.0Hz,1H), 3.49-3.32(m,3H),2.90(d,J＝8.0Hz,1H),1.74-1.43(m,6H),1.07(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z [M+H+]:458.3。
Figure BDA0001984625170000342
将4a(22mg，0.31mmol)加入二甲苯(2mL)中，然后加入1m(100mg，0.31mmol)，2-二环己基磷-2'，6'-二异丙氧基-1，1'-联苯(10mg，0.031mmol)，叔丁醇钾(103mg，0.93mmol)，氯 (2-二环己膦基-2',6'-二I-丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(Ⅱ)-甲基叔丁基醚(10mg，0.031 mmol)，升温至120℃反应18小时，浓缩，过柱得到4b(41mg，产率50％)。
Figure BDA0001984625170000351
按照合成3c的方法得到4c。
Figure BDA0001984625170000352
按照合成3d的方法得到4d。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.18(m,2H),7.01(m,1H),3.39(m,4H),1.96(m, 4H)。
Figure BDA0001984625170000353
按照合成3的方法得到目标产物4。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H), 6.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(m,1H),3.88(m,2H),3.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.49-3.26(m,7H),2.92(d,J ＝4.0Hz,1H),2.10(br s,2H),1.84(m,4H),1.74-1.43(m,4H),1.06(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z [M+H+]:460.3。
Figure BDA0001984625170000354
Figure BDA0001984625170000361
将5a(1g，6.25mmol)加入甲苯(16mL)中，然后加入六正丁基二锡(3.61g，6.25mmol)，四三苯基磷钯(358mg，0.312mmol)，升温至115℃反应4.5小时，浓缩过柱得到5b(489mg，产率21％)。
Figure BDA0001984625170000362
将5b(389mg，1.046mmol)加入二甲苯(16mL)中，然后加入1m(340mg，1.046mmol)，四三苯基磷钯(60mg，0.0522mmol)，升温至155℃反应2小时，浓缩过柱得到5c(216mg，产率74％)。
Figure BDA0001984625170000363
将5c(100mg，0.3571mmol)溶解于甲苯(3.4mL)中，加入无水三氯化铝(218mg，1.428mmol)，氮气保护下，室温搅拌1小时，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取分液，水洗，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，得5d粗品。
Figure BDA0001984625170000364
将2，5-二溴吡嗪(195mg，0.7142mmol)溶解于异丙醇(3mL)中，氮气保护下，升温到88℃，缓慢滴加5d(0.3571mmol)/异丙醇(1.6mL)/N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.7142mmol)的混合溶液，0.5小时滴加完，88℃下搅拌16小时。降温，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱纯化得5e(58mg，产率43％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H), 7.42(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝4.0Hz,1H),3.98(s,3H)。
Figure BDA0001984625170000371
向异丙醇(50mL)中加入5e(500mg，1.316mmol)，1j(1.1g，3.947mmol)，磷酸钾(1.4g， 6.6mmol)，氮气置换，升温95℃搅拌16小时。浓缩，加入水，二氯甲烷萃取2次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，乙酸乙酯析晶得到目标产物5(300mg，产率48％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz 1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝4.0Hz,1H),4.07(m,1H),3.90 (m,5H),3.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.39(m,2H),2.90(d,J＝4.0Hz,1H), 1.77-1.41(m,6H),1.07(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H+]:471.3。
Figure BDA0001984625170000372
Figure BDA0001984625170000381
将二异丙胺(4.65g，46mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，冰水浴下加入正丁基锂(18.4mL， 46mmol)，冰水浴下反应15分钟，然后滴加正丁基锡氢(13.35g，46mmol)，继续反应20分钟，冷却至-78℃，缓慢滴加2a(5g，44mmol，in 100mL THF)，-78℃反应4小时，升温至-40℃，滴加饱和氟化钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，过柱得到6b(7.4g，产率46％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.71-8.73(m,1H),8.57(d,J＝4.0Hz 1H),8.36-8.40(m,1H),1.54-1.62 (m,6H),1.30-1.39(m,6H),1.16-1.20(m,6H),0.90(t,J＝8.0Hz 9H)。
Figure BDA0001984625170000382
将6b(6.8g，18.4mmol)，1m(5g，15.3mmol)溶解二甲苯(50mL)中，四(三苯基膦)钯(1.78g， 1.3mmol)，氮气置换，升温至150℃反应6小时，冷却后旋干溶剂过柱，得到6c(4.2g，产率99％)。
Figure BDA0001984625170000383
将6c(500mg，1.8mmol)溶解于甲苯(5mL)中，然后冰水浴下分批加入三氯化铝(957mg， 7.2mmol)，室温反应1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干得 6d，直接用于下一步反应。
Figure BDA0001984625170000384
向异丙醇(5mL)中加入6d(280mg，1.26mmol)，二氯吡嗪(376mg，2.5mmol)，二异丙胺 (323mg，2.5mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应16小时，冷却后旋干溶剂过柱，得到6e(400 mg，产率95％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.95(s,1H),8.71-8.72(m,1H),8.61(d,J＝4.0Hz 1H),8.40(s,1H),8.18 (s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.47-7.51(m,1H).
Figure BDA0001984625170000391
将6e(410mg，1.22mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，然后加入1j(417mg，2.5mmol)，二异丙胺(317mg，2.5mmol)。氮气置换3次，升温至100℃反应16小时，旋干溶剂直接制备，冻干得到目标产物6(120mg，产率21％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.92(s,1H),8.79-8.80(m,1H),8.71-8.72(d,J＝4.0Hz1H),8.46(s,1H), 8.30(s,1H),7.36-7.43(m,2H),7.00-7.02(m,1H),4.06-4.09(m,1H),3.89-3.91(m,2H),3.69(d,J＝12.0 Hz 1H),3.40-3.53(m,3H),2.92(d,J＝4.0Hz 1H),1.75-1.80(m,1H),1.63-1.69(m,1H),1.48-1.57(m, 2H),1.41(s,2H),1.09(d,J＝8.0Hz3H)。MS m/z[M+H]+:469.4。
Figure BDA0001984625170000392
Figure BDA0001984625170000401
将二异丙胺(12g，86mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，氮气置换三次，冰盐浴降温至-10℃，加入正丁基锂(36mL，86mmol)，体系控温于-10℃。滴完在-10℃，搅拌15分钟，然后滴加正丁基锡氢(26.6g，86mmol)，控温-5℃，滴完在-10℃反应20分钟。再次降温至-80℃，滴加7a(10g，86mmol)的四氢呋喃溶液，滴完在-80℃下搅拌4小时，加饱和氟化钾(10 mL)溶液淬灭，过滤，分液，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱层析纯化得7b(9 g，产率28％)。
Figure BDA0001984625170000402
向乙醚(150mL)中加入正丁基锂(27.6mL，102mmol)，体系降温至-68℃滴加四甲基哌啶(9.8 g，61.2mmol)，反应30分钟后，滴加7c(10g，68mmol)的四氢呋喃溶液，在-68℃反应2小时。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩得粗品7d(15g，产率83％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H).
Figure BDA0001984625170000403
将7d(10.08g，36.9mmol)溶于二氧六环中，然后加入3-巯基丙酸-2-乙己酯(10.46g，47.9mmol)， 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.533g，0.92mmol)，N，N-二异丙基乙胺(14.31g，110mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.422g，0.46mmol)，氮气置换三次，体系升温108℃，反应2小时，减压浓缩，柱层析纯化得7e(10g，产率74％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.04-4.05(m,2H),3.27(t, J＝8.0Hz 2H),2.74(t,J＝8.0Hz 2H),1.53-1.60(m,1H),1.24-1.41(m,8H),0.86-0.90(m,6H).
Figure BDA0001984625170000411
将7b(6.50g，17.5mmol)，7e(5.30g，14.5mmol)溶解于二甲苯中，然后加入碘化亚铜(0.21 g，1.10mmol)，四三苯基膦钯(3.30g，1.09mmol)，氮气置换三次，升温至158℃，反应8小时。再降温至120℃，继续反应16小时，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取2次，硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得7f(1.5g，产率25.4％)。
Figure BDA0001984625170000412
将7f(1.54g，0.1mmol)溶于四氢呋喃中，体系降温至-68℃，滴加叔丁醇钾(1.27g，0.2mmol) 的四氢呋喃溶液，自然升至室温过夜。加入5％碳酸钾(20mL)水溶液，乙酸乙酯萃取两次，有机相加入5％碳酸钾(20mL)水溶液，搅拌10分钟。分液，合并水相，2N盐酸调节PH＝3，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，减压浓缩得7g(800mg，产率95％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.11(s,1H),8.74-8.75(m,1H),8.68(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d, J＝4.0Hz,1H).
Figure BDA0001984625170000413
将7g(800mg，3.6mmol)溶解于乙腈(3mL)中，然后加入2，5-二氯吡嗪(1.69g，7.2mmol)，碳酸钾(990mg，7.2mmol)，氮气置换3次，体系升温至85℃反应16小时。向反应体系中加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩得7h(630mg，产率46％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.74-8.75(m,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(d, J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H)。
Figure BDA0001984625170000414
将7h(400mg，1.05mmol)，1j(529mg，1.88mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，然后加入磷酸钾(1.8g，8.49mmol)，氮气置换3次，体系升温至88℃，反应16小时。过滤，浓缩，制备得产品7(81mg，产率16.3％)。
1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ9.01(s,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.39(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H), 8.25(s,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),4.04-4.07(m,1H),3.89(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.47-3.49(m, 3H),2.91(d,J＝4.0Hz,1H),1.50-1.78(m,6H),1.06(d,J＝4.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H+]:470.3。
Figure BDA0001984625170000421
按照合成6c的方法合成8a。
Figure BDA0001984625170000422
按照合成6d的方法合成8b。
Figure BDA0001984625170000431
将8b(1.6g，7.2mmol)溶解于二氧六环(60mL)中，然后加入2-氨基-3-溴-5-氯吡嗪(1.25g， 7.2mmol)，磷酸钾(1.9g，10.8mmol)，1，10-邻菲罗啉(216mg，1.44mmol)，氮气置换3次，最后加入碘化亚铜(228mg，1.44mmol)，氮气置换3次。升温至100℃反应回流过夜。冷至室温，直接浓缩过柱得8c(624mg，产率25％)。
Figure BDA0001984625170000432
按照合成7的方法合成8。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.25(s,1H),7.69(s,1H),7.34(m,2H),6.73(m, 1H),6.17(br s,2H),4.04(m,1H),3.83(m,2H),3.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.34-3.27 (m,2H),2.90(d,J＝4.0Hz,1H),1.74-1.43(m,6H),1.06(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H+]:484.1。
Figure BDA0001984625170000433
Figure BDA0001984625170000441
降温到0℃，向四氢呋喃(100mL)中加入二异丙基氨基锂溶液(64mL，0.064mol，1mol/L)。控温-5℃滴加三丁基锡氢(18.6g，0.064mol)。滴毕，保温反应20分钟，降温至-78℃，加入9a(7.0g， 0.061mol)，分三次加入，加毕，保温反应2小时，升至室温加氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱层析纯化得9b(0.486g，产率2.1％)。
Figure BDA0001984625170000442
将9b(70mg，0.189mmol)溶解于二甲苯(2mL)，然后加入1m(65mg，0.1986mmol)，四三苯基磷钯(22mg，0.0189mmol)，碘化亚酮(10mg，0.0189mmol)，125℃反应2小时，降至室温，浓缩过柱得到9c(30mg，产率57％)。
Figure BDA0001984625170000443
按照合成6d的方法合成9d。
Figure BDA0001984625170000444
按照合成8c的方法合成9e。
Figure BDA0001984625170000445
按照合成8的方法合成9。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.96(d,J＝4.0Hz,2H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.55(m,1H),7.43(d,J ＝4.0Hz 1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(m,1H),3.88(m,2H),3.65(d,J＝8.0 Hz,1H),3.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.34(m,2H),2.87(d,J＝4.0Hz,1H),1.77-1.41(m,6H),1.07(d,J＝ 8.0Hz,3H)。LCMS m/z[M+H+]:469.2。
Figure BDA0001984625170000451
将1l(20.0g，93mmol)溶解于浓盐酸(750mL)中，升温到55℃反应24小时。减压浓缩至 150mL，冷却至室温，过滤，干燥得10a(10.0g，产率67％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.37(br,2H),5.30(br,1H).
MS m/z[M-H]-:157.9
Figure BDA0001984625170000452
将10a(0.66g，3.4mmol)溶解于二甲亚砜(10mL)中，然后加入2，5-二氯吡嗪(0.5g，3.4mmol)，碳酸铯(2.2g，6.7mmol)，加热至80℃反应6小时。冷却到室温，乙酸乙酯萃取，水洗3次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱层析纯化得10b(0.39g，产率42％)。
MS m/z[M-H]-:270.1
Figure BDA0001984625170000461
向氯化亚砜(3mL)中加入2-氯-3-氟苯甲酸(64mg，0.37mol)，回流搅拌1.5小时，浓缩得酰氯。然后加入二氯甲烷(3mL)，吡啶(42mg，0.53mol)，10b(50mg，0.18mol)，4-二甲氨基吡啶 (10mg，0.09mol)，室温搅拌1小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，得到粗品10c，直接投下一步。
LCMS m/z[M+H]+:429.0,[M-H]-:427.0
Figure BDA0001984625170000462
将10c(430mg，1mol)，1j(187mg，1.2mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，然后加入N， N-二异丙基乙胺(645mg，5mol)，升温至120℃搅拌过夜，油泵浓缩，粗品直接制备。制备得到10C (260mg，产率46％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ10.41(s,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),7.48-7.69(m,4H),7.28(t,J＝8.0 Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),3.88-3.90(m,2H),3.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.48(d,J＝ 8.0Hz,1H),3.38-3.43(m,2H),2.91(d,J＝4.0Hz,1H),1.52-1.77(m,6H),1.08(d,J＝4.0Hz,3H)。MS m/z [M+H]+:562.1。
Figure BDA0001984625170000463
Figure BDA0001984625170000471
将2-氨基吡啶(10.0g，0.1mol)和11a(49.0g，0.2mol)溶解于二甲苯(100mL)，加热到130℃反应16小时，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗3次，干燥得11b(3.80g，产率15％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.45(br,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.38 (m,2H),4.12(q,J＝8.0Hz,2H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:235.5,[M-H]-:233.2
Figure BDA0001984625170000472
氮气保护下，将11b(2.00g，8.5mmol)和钯炭(0.2g)用甲醇(20mL)溶解，氢气置换，常温常压下反应3小时。过滤，减压浓缩得11c(1.77g，产率87％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.29(br,1H),4.06(q,J＝8.0Hz,2H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(t,J＝ 8.0Hz,2H),1.71-1.83(m,4H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:239.2,[M-H]-:237.2。
Figure BDA0001984625170000481
将11c(275mg，1.1mmol)和10b(271mg，1.0mmol)溶解于氯苯(6mL)，加热到130℃反应 5小时，冷却至室温，过滤，干燥得11d(260mg，产率56％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ14.74(s,1H),12.31(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.48(br,1H),8.44(s, 1H),7.47-7.51(m,2H),3.84(br,2H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.90(m,4H)。MS m/z[M-H]-:462.3。
Figure BDA0001984625170000482
将11d(200mg，0.43mmol)，1j(190mg，0.79mmol)，磷酸钾(0.34mg，1.6mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(8mL)中，升温至120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，反相制备柱纯化得11(43mg，产率17％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.8(br,1H),8.41(s,1H),8.30(br,1H),8.23(s,1H),7.17(s,1H),6.58(d, J＝8.0Hz,1H),5.50(br,3H),3.50-4.10(m,9H),2.99(d,J＝4.0Hz,1H),2.73(s,2H),1.52-1.85(m,8H), 1.09(d,J＝8.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:598.6。
Figure BDA0001984625170000483
向氯化亚砜(5mL)中加入12a(279mg，2.2mol)，回流搅拌1.5小时，浓缩，得到酰氯，向酰氯中加入二氯甲烷(5mL)，吡啶(262mg，3.32mol)，10b(300mg，1.1mol)，4-二甲氨基吡啶(68 mg，0.55mol)，室温搅拌1小时。加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到白色固体12b (250mg，产率59％)。
LCMS m/z[M+H]+:379.9
Figure BDA0001984625170000491
将12b(250mg，0.66mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，然后加入1j(224mg，1.2mol)，N， N-二异丙基乙胺(340mg，2.64mol)，120℃搅拌过夜，减压浓缩，粗品直接制备得到类白色固体12 (140mg，产率41％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.59(s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),7.90-7.93(m,2H),7.26(t,J＝8.0 Hz,1H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.08(m,1H),3.98(s,3H),3.85-3.93(m,2H), 3.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.38-3.46(m,2H),2.91(d,J＝4.0Hz,1H),1.24-1.76(m, 6H),1.08(d,J＝4.0Hz,3H)。MS m/z[M+H]+:514.2。
Figure BDA0001984625170000492
Figure BDA0001984625170000501
向二氯亚砜(5mL)中加入2-氯-4，5-二氟苯甲酸(425mg，2.2mol)，回流搅拌1.5小时，减压浓缩得到酰氯。向酰氯中加入二氯甲烷(5mL)，吡啶(262mg，3.32mol)，4-二甲氨基吡啶(68mg， 0.55mol)，10b(300mg，1.1mol)，室温搅拌1小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩干，柱层析得到白色固体13b(270mg，产率54.9％)。
LCMS m/z[M+H]+:446.0,[M-H]-:444.0
Figure BDA0001984625170000502
将13b(270mg，0.61mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后加入1j(206mg，1.21mol)， N，N-二异丙基乙胺(315mg，2.44mol)，升温至120℃搅拌过夜，减压浓缩，粗品直接制备得类白色固体13(100mg，产率21％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ10.36(s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),7.82-7.89(m,2H),7.50(d,J＝8.0 Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.09(m,1H),3.85-3.92(m,2H),3.67(d,J ＝8.0Hz,1H),3.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.39-3.45(m,2H),2.91(d,J＝4.0Hz,1H),1.46-1.77(m,6H),1.08 (d,J＝2.0Hz,3H)。
MS m/z[M+H]+:580.1。
生物活性评价
评价了本发明的化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文所述的本发明的化合物的抑制性质可以通过如下实验中的测试来证明。
SHP2变构抑制实验
SHP2通过双-酪氨酰基-磷酸化肽与其Src Homology 2(SH2)结构域的激活被变构激活。稍后的激活步骤导致释放出SHP2的自身抑制界面，这转而使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)活化和可用于底物识别和反应催化。SHP2的催化活性采用替代底物DiFMUP以迅速荧光实验模式进行监测。
磷酸酶反应在平底、低边缘、非结合表面的384-孔黑色聚苯乙烯板(Corning,Cat#3575)中采用25μL 的最终反应体积和如下实验缓冲液条件于室温进行：60mM HEPES,pH7.2,75mM NaCl,75mM KCl, 1mM EDTA,0.05％P-20,5mM DTT。
采用如下实验监测了本发明的化合物(浓度为0.0003-100μM不等)对SHP2的抑制：
其中，将0.5nM SHP2与0.5μM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)(SEQ ID NO:1)(WO2016/203406A1)一起温育。于25℃温育30-60分钟后，将替代底物DiFMUP(Invitrogen,cat#D6567)加入反应物中，于25℃温育30分钟。然后通过添加5μL的160μM bpV(Phen)溶液(Enzo Life Sciences cat#ALX-270-204)，将反应物小心稀释。采用微量板读数器(VARIOSKAN LUX,Thermo)，采用分别是340nm和450nm的激发波长和发射波长，监测了荧光信号。采用基于对照的标准化进行了标准化的IC50回归曲线，分析了抑制剂剂量响应曲线。本发明的实施例所列化合物的IC50列于表1中。
表1化合物抑制SHP2的IC50值
Figure BDA0001984625170000511
Figure BDA0001984625170000521
Figure BDA0001984625170000531
通过比较表1的试验数据和WO2016/203406A1中的化合物活性数据可知，本发明的新型吡喃类衍生物相对于WO2016/203406A1中的化合物(如表9中的化合物96)具有明显更优的抑制SHP2的活性。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure FDA0003243245350000011
其中：
R1和R2形成四氢呋喃环，所述四氢呋喃环被1-3个-NH2或C1-C10烷基所取代；
R3选自H、D；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
每一个R4各自相同或不同，独立地选自H、D、-NH2、卤素原子、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基；
Figure FDA0003243245350000012
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基、5-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)的杂原子或基团；
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相邻的两个R5形成5-6元饱和的环，任选的，所述5-6元饱和的环被1-3个-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m为1或2；
n为1或2或3；
p为1。
2.根据权利要求1所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003243245350000013
选自C6-C10芳基、5-9元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2形成四氢呋喃环，所述四氢呋喃环被1-3个-NH2或C1-C10烷基所取代；
R3选自H、D；
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
Y选自CR0，其中R0选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
每一个R4各自相同或不同，独立地选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Figure FDA0003243245350000021
选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或5-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基含有1-3个任选自N、NH、O、S的杂原子；
每一个R5各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相邻的两个R5形成环己烷或环戊烷；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13均为H；
m为1；
n为1或2或3；
p为1。
4.根据权利要求3所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003243245350000022
选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或5-12元杂环基；其中所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2-a]吡嗪基中的任一种，所述5-12元杂环基为
Figure FDA0003243245350000023
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物选自：
Figure FDA0003243245350000024
Figure FDA0003243245350000031
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种药物制剂，其包括权利要求1至5中任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求6所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
8.权利要求1至5中任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的药物组合物、或者权利要求7所述的药物制剂，其用作预防和治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
9.权利要求1至5中任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的药物组合物、或者权利要求7所述的药物制剂在制备预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症的药物中的应用。
10.一种药物联合形式，其包含权利要求1至5中任一项所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的药物组合物、或者权利要求7所述的药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
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