ES2964956T3 - Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2 - Google Patents

Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2 Download PDF

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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK, en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de SHP2, en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, para administración simultánea o secuencial; los usos de dicha combinación en el tratamiento de enfermedades proliferativas; y métodos para tratar a un sujeto que padece una enfermedad proliferativa que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha combinación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) como uno de los componentes de la combinación, y los usos de una combinación de este tipo en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se han utilizado inhibidores altamente potentes y selectivos dirigidos al cáncer de pulmón con reordenamiento de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) para tratar a pacientes que padecen cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Sin embargo, a pesar de estas opciones de tratamiento, se producen casos de resistencia. La resistencia a los inhibidores selectivos puede desarrollarse a través de una variedad de mecanismos como, por ejemplo, a través de mutaciones secundarias en ALK, o la activación de una vía de señalización compensatoria. Por lo tanto, sigue siendo necesario disponer de agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar tales casos de resistencia. El documento WO 2016/203405 se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de este tipo, que son inhibidores de la actividad de SHP2. Los compuestos de Fórmula (I) del documento WO 2016/203405 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos mediados por SHP2, p. ej., cánceres.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La divulgación proporciona combinaciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que pueden ser útiles para tratar el cáncer, en particular un cáncer con reordenamiento de ALK (es decir, positivo para ALK) tal como, por ejemplo, los cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC). El cáncer también puede ser resistente a un inhibidor de ALK; por ejemplo, debido a vías de señalización de derivación activadas (resistencia fuera de la diana). Se ha descubierto que el hecho de tener como dianas conjuntas ALK y SHP2 amplifica el efecto antiproliferativo de un inhibidor de ALK, incluso en un cáncer resistente a ALK. Se ha descubierto que los métodos que implican tener como dianas conjuntas ALK y SHP2 utilizando una combinación de un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2 disminuyen el potencial de carga de RAS-GTP de las células e inhiben la recuperación de fosfo-ERK, lo que incluso puede superar la resistencia fuera de la diana en un cáncer con reordenamiento de ALK tal como NSCLC.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un primer aspecto, una combinación farmacéutica que comprende:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde el inhibidor de ALK se selecciona entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib);
opcionalmente, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona, en otro aspecto, una combinación farmacéutica que comprende:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde el inhibidor de ALK se selecciona entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib);
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones para su uso en el tratamiento de cánceres descritos en las reivindicaciones.
En el presente documento y en las reivindicaciones se describen otras realizaciones ventajosas de la invención.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia en cuestión que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualesquiera referencias en la descripción a métodos de tratamiento se refieren a la composición farmacéutica y al medicamento de acuerdo con la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Imágenes obtenidas a partir de ensayos de formación de colonias celulares que muestran que el Compuesto N.° 1 inhibidor de SHP2 mejora la actividad antiproliferativa de ceritinib en células de NSCLC positivas para ALK. Las células se expusieron a ceritinib (0,5 ^M), el Compuesto N.° 1 (5 ^M) o la combinación durante 14 días. Para cada línea celular, se fijaron todas las placas, se tiñeron y se fotografiaron a la vez. Figura 2. Gráfico de la inhibición del crecimiento del modelo de tumor MGH049 con ceritinib, el Compuesto N.° 1 o la combinación de ceritinib y el Compuesto N.° 1. La línea celular MGH049 se implantó en los flancos de ratones atímicos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos cuando el volumen tumoral promedio fue de 200-300 mm3 y recibieron vehículo, ceritinib (20 mg/kg), Compuesto N.° 1 (75 mg/kg) o ambos inhibidores combinados. Se midieron las dimensiones de los tumores y los pesos corporales en el momento de la distribución aleatoria y dos veces por semana a partir de entonces durante el trascurso del estudio. Se muestra el volumen tumoral promedio y el EEM en función del tiempo. Los datos muestran que la combinación de ceritinib y el Compuesto N° 1 es más eficaz en la inhibición del crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos solosin vivo.
Figura 3. Gráfico de la inhibición del crecimiento del modelo de tumor MGH045-2A con ceritinib, el Compuesto N.° 1 o la combinación de ceritinib y el Compuesto N.° 1. La línea celular MGH045-2A se implantó en los flancos de ratones atímicos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos cuando el volumen tumoral promedio fue de 200-300 mm3 y recibieron vehículo, ceritinib (20 mg/kg), Compuesto N.° 1 (75 mg/kg) o ambos inhibidores combinados. Se midieron las dimensiones de los tumores y los pesos corporales en el momento de la distribución aleatoria y dos veces por semana a partir de entonces durante el trascurso del estudio. Se muestra el volumen tumoral promedio y el EEM en función del tiempo. Los datos muestran que la combinación de ceritinib y el Compuesto N° 1 es más eficaz en la inhibición del crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos solosin vivo.
Figura 4. Gráfico de la inhibición del crecimiento del modelo de tumor MGH073-2B con ceritinib, el Compuesto N.° 1 o la combinación de ceritinib y el Compuesto N.° 1. La línea celular MGH073-2B se implantó en los flancos de ratones atímicos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos cuando el volumen tumoral promedio fue de 200-300 mm3 y recibieron vehículo, ceritinib (20 mg/kg), Compuesto N.° 1 (75 mg/kg) o ambos inhibidores combinados. Se midieron las dimensiones de los tumores y los pesos corporales en el momento de la distribución aleatoria y dos veces por semana a partir de entonces durante el trascurso del estudio. Se muestra el volumen tumoral promedio y el EEM en función del tiempo. Los datos muestran que la combinación de ceritinib y el Compuesto N° 1 es más eficaz en la inhibición del crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos solosin vivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Los términos generales utilizados en el presente documento se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario:
Las expresiones «que comprende» y «que incluye» se utilizan en el presente documento en su sentido abierto y no limitante, a menos que se indique lo contrario.
Se debe interpretar que los términos «un», «una», «el», «la» y referencias similares que se utilizan en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Cuando se utiliza la forma del plural para compuestos o sales, se considera que esto significa también un solo compuesto, sal o similares.
El término «combinación» o «combinación farmacéutica», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria (p. ej., cápsula, comprimido o sobre), una combinación no fija o un kit de partes para la administración combinada, donde un inhibidor de ALK o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un inhibidor de SHP2 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se pueden administrar simultáneamente, independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten a los componentes de la combinación mostrar un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico, o un efecto aditivo.
La expresión «inhibidor de ALK», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene como diana, disminuye o inhibe la síntesis o actividad biológica de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK). En particular, el «inhibidor de ALK» puede ser un compuesto que inhibe ALK con un valor de CI<50>inferior a 1 |<j>M, lo que se mide mediante un ensayo de cambio de movilidad de Caliper. La tecnología de cambio de movilidad de Caliper se basa en la separación de partículas de diferentes cargas y tamaños en un campo eléctrico, similar a la electroforesis capilar. Los ensayos para cinasas de Caliper utilizan péptidos marcados con fluorescencia como sustratos de cinasas. La fosforilación del péptido en el transcurso de la reacción introduce cargas negativas adicionales a través del fosfato y por lo tanto permite su separación del péptido fosforilado. Tanto la separación como la detección de los péptidos marcados tienen lugar en el sistema microfluídico del LabChip de Caliper. Los LabChips tienen 12 «succionadores» que hacen posible un análisis en paralelo de 12 muestras a la vez. El hecho de que se mide tanto el péptido no fosforilado (sustrato) como el péptido fosforilado (producto) y que la separación hace que la lectura sea relativamente insensible a la interferencia de compuestos fluorescentes da como resultado una calidad excelente de los datos de este ensayo. El procedimiento de ensayo general se puede realizar a 30 °C durante 60 min en un volumen total de 9<j>L, que incluye 0,050<j>L de dilución del compuesto o d Ms O puro, respectivamente. La reacción se puede terminar mediante la adición de 16 j L de solución de parada (Hepes 100 mM, 5 % (v/v) de DMSO, 0,1 % (v/v) de agente de recubrimiento, EDTA 10 mM, 0,015 % (v/v) de Brij 35). Después de terminar las reacciones, las placas se transfieren a la estación de trabajo LabChip 3000 de Caliper para su análisis. El efecto de un compuesto sobre la actividad enzimática se obtiene a partir de las curvas de evolución lineal en ausencia y presencia del compuesto y se determina rutinariamente a partir de una lectura (medición del punto final). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de ALK es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib).
Preferentemente, el inhibidor de ALK es ceritinib, es decir, 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El ceritinib es un compuesto de Fórmula (I) y se describe en el Ejemplo 7 (Compuesto 66) del documento WO2008/073687:
La expresión «inhibidor de SHP2», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene como diana, disminuye o inhibe la actividad biológica de la proteína tirosinafosfatasa no receptora SHP2. En particular, el «inhibidor SHP2» puede ser un compuesto que inhibe SHp2 con un valor de CI<50>inferior a 0,5<|j>M, que se mide mediante el ensayo de inhibición de SHP2 tal como se describe en el presente documento y enNature,2016, vol. 535, pág. 148. El inhibidor de SHP2 puede ser, por ejemplo, cualquier compuesto de la Tabla 1.
«Cáncer con reordenamiento de ALK» o «cáncer positivo para ALK» se refiere a un cáncer con el gen ALK reordenado, mutado o amplificado. Esto puede provocar una expresión anómala de ALK de longitud completa o puede provocar que las proteínas de fusión de ALK impulsen la proliferación. Existen varios componentes de fusión con ALK diferentes.
«Cáncer positivo para ALK resistente a un inhibidor de ALK» se refiere a un cáncer o tumor que no responde favorablemente al tratamiento con inhibidores previos de ALK o, como alternativa, presenta una recidiva o reaparece después de responder favorablemente a inhibidores de ALK. El cáncer o tumor puede ser resistente o refractario al principio del tratamiento o se puede volver resistente o refractario durante el tratamiento. Un mecanismo para la resistencia del tumor cuando se trata con inhibidores de ALK es que aparezcan mutaciones en el gen ALK. Este mecanismo se ha demostrado en un ensayo clínico en pacientes tratados con Crizotinib que padecen tumores positivos para ALK (principalmente carcinoma de pulmón no microcítico). Algunas de estas mutaciones de resistencia son similares a las mutaciones que se encuentran en el neuroblastoma. Si bien no se pretende estar vinculado a ninguna teoría, se plantea la hipótesis de que estas mutaciones de resistencia conducen a la activación de ALK para impulsar aún más la proliferación del tumor. Como alternativa, se activan vías bioquímicas de derivación a través de varios mecanismos que contrarrestan la inhibición de ALK, lo que a su vez fomenta la proliferación. Se hace referencia estos casos como «resistencia independiente de ALK».
La expresión «COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de ALK tal como se reivindica o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) un inhibidor de SHp2 o una sal farmacéutica aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable. También se considera que la expresión «COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN» se refiere a una combinación farmacéutica que comprende:
1. A) (i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, seleccionado entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib),
y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable;
2. B) (i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, seleccionado entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib),
y
(ii) un inhibidor de SHP2 de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable;
3. C) (i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
y
4. D) (i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2 de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La expresión «combinación fija» significa que los principios activos, es decir, un inhibidor de ALK, tal como se define en el presente documento, y uno o más componentes de la combinación, es decir, un inhibidor de SHP2, tal como se define en el presente documento, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una sola entidad o forma farmacéutica unitaria. La expresión «combinación no fija» significa que los principios activos, es decir, un inhibidor de ALK, tal como se define en el presente documento, y uno o más componentes de la combinación, es decir, un inhibidor de SHP2, tal como se define en el presente documento, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea o secuencial, sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto se aplica a combinaciones de dos principios activos y también a una terapia de cóctel, p. ej., la administración de tres o más principios activos.
La expresión «preparado farmacéutico» se define en el presente documento como referente especialmente a «un kit de partes» en el sentido de que los componentes de la combinación, es decir, un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2, tal como se definen en el presente documento, pueden dosificarse de forma independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los componentes de la combinación, p. ej., un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2, simultáneamente o en momentos diferentes. Las partes del kit de partes pueden administrarse entonces, por ejemplo, simultáneamente o de forma escalonada cronológicamente, es decir, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales de un componente de la combinación respecto al otro componente de la combinación que se ha de administrar en el preparado se puede modificar, p. ej., para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que se ha de tratar o las necesidades del paciente individual.
La expresión «composición farmacéutica» se define en el presente documento como referente a una mezcla o solución que contiene al menos un principio activo o agente terapéutico que se ha de administrar a un sujeto, p. ej., un mamífero o ser humano, con el fin de prevenir o tratar una enfermedad o afección particular que afecta al mamífero o ser humano, en particular una enfermedad proliferativa tal como un cáncer, en particular cáncer de pulmón.
Se debe entender que las expresiones «fármaco», «sustancia activa», «principio activo», «agente activo», «agente» se refieren a un compuesto en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en particular los compuestos especificados en el presente documento. En el presente documento, también se hace referencia a la expresión «un inhibidor de ALK» como «componente (i) de la combinación». De forma similar, también se hace referencia a la expresión «un inhibidor de SHP2» como «componente (ii) de la combinación».
La expresión «coadministración» o «administración combinada», tal como se utiliza en el presente documento, se define de modo que englobe la administración de los principios activos seleccionados a un único sujeto que lo necesite (p. ej., un paciente), y se pretende que incluya pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
El término «tratar», «que trata», «tratamiento» o «terapia», tal como se utiliza en el presente documento, comprende un tratamiento que atenúa, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o que produce un retraso del avance de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno, tal como el cáncer. Dentro del significado de la presente invención, el término «tratar» también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término «proteger» se utiliza en el presente documento para referirse a prevenir, retrasar o tratar, o todo, según sea apropiado, el desarrollo, la continuación o el agravamiento de una enfermedad en un sujeto, p. ej., un mamífero o ser humano.
El término «prevenir», «que previene» o «prevención», tal como se utiliza en el presente documento, comprende la prevención de al menos un síntoma asociado con o provocado por el estado, enfermedad o trastorno que se ha de prevenir.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz de forma conjunta», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad en la que los agentes terapéuticos, cuando se administran por separado (de manera escalonada cronológicamente, especialmente de manera que siga una secuencia específica) a un animal de sangre caliente, especialmente a un ser humano que se ha de tratar, muestran una interacción (aditiva, pero preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Se puede determinar si este es el caso, entre otros, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se ha de tratar al menos durante ciertos intervalos de tiempo.
La expresión «cantidad farmacéuticamente eficaz» de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable respecto a los signos y síntomas observables basales del trastorno tratado con la combinación.
La expresión «efecto sinérgico», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un efecto de al menos dos agentes terapéuticos: un inhibidor de ALK, tal como se define en el presente documento, y al menos un inhibidor de SHP2, tal como se define en el presente documento, que es mayor que la simple adición de los efectos de cada fármaco administrado por sí mismo. El efecto puede ser, por ejemplo, ralentizar la evolución sintomática de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón, o sus síntomas. Un efecto sinérgico se puede calcular como se muestra en los ejemplos. De forma análoga, una «cantidad sinérgicamente eficaz» se refiere a la cantidad necesaria para obtener un efecto sinérgico.
El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en el presente documento, incluye animales que pueden padecer o estar afectados por una enfermedad proliferativa, tal como un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer, en particular cáncer de pulmón. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, p. ej., seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En la realización preferida, el sujeto es un ser humano, p. ej., un ser humano que padece, que corre el riesgo de padecer o que puede padecer potencialmente una enfermedad proliferativa, tal como un cáncer, en particular un cáncer positivo para ALK tal como NSCLC.
El término «aproximadamente» o «alrededor de» tendrá el significado de dentro de un 10 %, más preferentemente dentro de un 5 %, de un valor o intervalo dado.
Descripción de la invención y las realizaciones preferidas
Se ha descubierto ahora que una combinación de un inhibidor de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) y un inhibidor de la fosfatasa de homología a Src de tipo 2 (SHP2) muestra actividad sinérgica de la combinación en un ensayo de proliferación celularin vitroy en un modelo de xenoinjertoin vivo(véase la sección experimental) y, por lo tanto, puede ser eficaz para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en particular un cáncer con reordenamiento de ALK o un cáncer positivo para ALK, tal como un cáncer de pulmón no microcítico.
En concreto, se ha descubierto ahora que una combinación de 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, muestra actividad sinérgica de la combinación en un ensayo de proliferación celularin vitrotal como se muestra en la sección experimental y, por lo tanto, puede ser eficaz para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer.
Basándose en la actividad sinérgica de la combinación mostrada en la sección experimental, cabría esperar que la combinación de
(i) un inhibidor de ALK, por ejemplo, 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
dé como resultado una mejora inesperada en el tratamiento de enfermedades proliferativas, concretamente el cáncer, y más concretamente el cáncer de pulmón. En particular, la mejora inesperada hace posible el tratamiento de un cáncer con reordenamiento de ALK, tal como un linfoma anaplásico de células grandes, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatorio, cáncer renal, cáncer pancreático o NSCLC, que puede ser incluso resistente a los inhibidores de ALK solos. En una realización, el cáncer es resistente a los inhibidores de ALK debido a las vías de señalización de derivación activadas.
Cuando se administran simultánea o secuencialmente, 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y un inhibidor de S<h>P2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, interactúan de manera sinérgica para inhibir de forma potente la proliferación celular y, por lo tanto, serían sorprendentemente eficaces en el tratamiento del cáncer pulmón. En particular, la mejora inesperada hace posible el tratamiento de NSCLC con reordenamiento de ALK que pueden ser resistentes a los inhibidores de ALK solos debido a las vías de señalización de derivación activadas.
Un aspecto de la presente divulgación son combinaciones farmacéuticas que comprenden:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto es una combinación de este tipo que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención son combinaciones farmacéuticas que comprenden:
(i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto es una combinación de este tipo que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. El inhibidor de SHP2 de la invención puede ser cualquier compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéutica aceptable de este:
Tabla 1
Salvo que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o denominación de un compuesto en particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas diastereoméricas, racémicas o de otro tipo, de este. En consecuencia, esta invención también incluye todos estos compuestos, incluidas las mezclas diastereoméricas y enantiómeros resueltos de los compuestos de esta invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son muy conocidos en la técnica (véase la discusión en el Capítulo 4 de «Advanced Organic Chemistry», 4.a edición, J. March. John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
Cuando se hace referencia a un inhibidor de ALK, se entiende que el término «sal» o «sales» se refiere a una sal de un inhibidor de ALK y son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido sulfosalicílico.
En relación con un inhibidor de SHP2, el término «sal» o «sales», a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos y básicos que pueden estar presentes en el inhibidor de SHP2. Un inhibidor de SHP2 que sea de naturaleza básica puede formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido sulfosalicílico. Dado que un inhibidor de SHP2 puede incluir más de un resto ácido o básico, el inhibidor de SHP2 puede incluir mono-, di- o trisales en un solo principio activo. En el caso de un resto ácido en un inhibidor de SHP2, se puede formar una sal mediante el tratamiento de un inhibidor de SHP2 con un compuesto básico, en particular una base inorgánica. Por ejemplo, las sales inorgánicas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina. Otras sales de restos ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglusoamina, y sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» se define en el presente documento como referente a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable.
A menos que se especifique lo contrario, o que lo indique claramente el texto, la referencia a los agentes terapéuticos útiles en la combinación farmacéutica de la presente invención incluye tanto la forma libre como todas las sales farmacéuticamente aceptables de un inhibidor de ALK reivindicado y un inhibidor de SHP2.
En cada caso en que se den citas de solicitudes de patente en el presente documento, la materia en cuestión referente a los compuestos se incorpora a la presente solicitud por referencia. Los compuestos utilizados como agentes terapéuticos en las combinaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse y administrarse como se describe en los documentos citados, respectivamente. También dentro del alcance de esta invención está la combinación de dos agentes terapéuticos separados como se establece en el presente documento, aunque una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres agentes terapéuticos o más.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de ambos componentes de la combinación, o para la administración en una combinación fija, es decir, una única composición farmacéutica que comprende la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se pueden preparar de una manera conocida de por sí y son aquellas adecuadas para una administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluidos los seres humanos, que comprenden al menos un componente de la combinación farmacológicamente activo por sí solo, p. ej., como se ha indicado anteriormente, o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para una aplicación enteral o parenteral. La composición farmacéutica puede contener de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99,9 %, preferentemente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 %, del(de los) agente(s) terapéutico(s).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia combinada para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica lo contrario, estas se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo, por medio de diversos procesos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, recubrimiento, disolución, liofilización o técnicas de fabricación muy evidentes para los expertos en la técnica. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de la combinación contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación, o el efecto terapéutico puede alcanzarse únicamente después de que ambos componentes de la combinación se administren al sujeto.
Una forma farmacéutica unitaria que contiene la combinación de agentes o los agentes individuales de la combinación de agentes pueden estar en forma de microcomprimidos contenidos dentro de una cápsula, p. ej., una cápsula de gelatina. Para esto, se puede utilizar una cápsula de gelatina como la que se emplea en las formulaciones farmacéuticas, tal como una cápsula de gelatina dura.
Las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención pueden comprender opcionalmente además portadores o excipientes convencionales adicionales utilizados para productos farmacéuticos. Los ejemplos de tales portadores incluyen desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, estabilizantes y rellenos, diluyentes, colorantes, sabores y conservantes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los portadores mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma farmacéutica. La cantidad de cada uno de los portadores utilizados puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias divulgan adicionalmente técnicas y excipientes utilizados para formular formas farmacéuticas orales. VéaseThe Handbook of Pharmaceutical Excipients,4.a edición, Roweet al.,Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); yRemington: the Science and Practice of Pharmacy,20.a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Estos portadores convencionales adicionales opcionales pueden incorporarse en la forma farmacéutica oral incorporando dicho uno o más portadores convencionales en la mezcla inicial antes o durante la granulación o combinando dicho uno o más portadores convencionales con gránulos que comprenden la combinación de agentes o los agentes individuales de la combinación de agentes en la forma farmacéutica oral. En la última realización, la mezcla combinada puede mezclarse adicionalmente, p. ej., en un mezclador en forma de V, y posteriormente prensarse o moldearse para obtener un comprimido, por ejemplo, un comprimido monolítico, encapsulado en una cápsula o introducido en un sobre.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ALKin vivopuede variar dependiendo de la vía de administración, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,1-25 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0,5-10 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto correspondería a un intervalo de dosificación preferible de aproximadamente 35-750 mg al día. La dosis diaria de ceritinib puede ser, por ejemplo, de 750 mg en ayunas, o de 450 o 600 mg con comida. La dosis y la programación recomendadas para crizotinib es de 250 mg por vía oral, dos veces al día, con o sin comida. El alectinib se puede utilizar, por ejemplo, administrando 300 mg dos veces al día. La dosis de lorlatinib utilizada en el centro sanitario puede ser, por ejemplo, de 100 mg una vez al día, pero aún puede cambiar.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de SHP2in vivopuede variar dependiendo de la vía de administración, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 15 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,1-5 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0,25-3 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto correspondería a un intervalo de dosificación preferible de aproximadamente 17,5-210 mg al día.
De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación, es decir, un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2, tal como se definen en el presente documento, de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes de la combinación pueden administrarse por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (1) la administración del inhibidor de ALK en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (2) la administración del INHIBIDOR de SHP2 en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces de forma conjunta, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, p. ej., con dosificaciones diarias o intermitentes. Los componentes individuales de la combinación, es decir, un inhibidor de ALK y un INHIBIDOR de SHP2, tal como se definen en el presente documento, de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el trascurso de la terapia o de forma concurrente en formas divididas o individuales de la combinación. Además, se debe entender, por consiguiente, que el término «administración» abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término «administración» debe interpretarse de forma correspondiente.
La dosificación eficaz de cada uno de los componentes de la combinación que se emplea en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección que se esté tratando y la gravedad de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico o facultativo experto puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz de los agentes terapéuticos individuales requerida para aliviar, contrarrestar o detener el avance de la afección.
Las proporciones, dosificaciones individuales y combinadas, y concentraciones óptimas de los componentes de la combinación, es decir, un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2, tal como se definen en el presente documento, de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN que producen eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos en los sitios diana, y se pueden determinar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La dosificación eficaz de cada uno de los componentes de la combinación puede requerir la administración más frecuente del o los compuestos en comparación con el(los) otro(s) compuesto(s) de la combinación. Por lo tanto, para permitir una dosificación adecuada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas farmacéuticas que contienen la combinación de compuestos, y una o más formas farmacéuticas que contienen uno de los compuestos de la combinación, pero no el(los) otro(s) compuesto(s) de la combinación. Cuando los componentes de la combinación, que se emplean en la COMBINACIÓN DE<l>A INVENCIÓN, se comercializan como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden estar de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del envase del fármaco comercializado respectivo, si no se menciona lo contrario en el presente documento.
La dosificación óptima de cada componente de la combinación para el tratamiento de una enfermedad proliferativa se puede determinar empíricamente para cada individuo utilizando métodos conocidos y dependerá de una variedad de factores, que incluyen el grado de avance de la enfermedad; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del individuo; el tiempo y la vía de administración; y otros medicamentos que el individuo esté tomando.
La cantidad de cada componente de la combinación que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas unitarias que contienen la combinación de agentes tal como se describe en el presente documento contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que se administran habitualmente cuando los agentes se administran solos.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la afección particular que se ha de tratar o prevenir. En general, se puede monitorizar a los pacientes para determinar la efectividad terapéutica utilizando ensayos adecuados para la afección que se esté tratando o previniendo, con lo que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
Un aspecto de la presente divulgación se refiere además a un preparado farmacéutico que comprende:
(1) una o más formas farmacéuticas unitarias de (i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(2) una o más formas farmacéuticas unitarias de (ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere además a un preparado farmacéutico que comprende:
(1) una o más formas farmacéuticas unitarias de (i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(2) una o más formas farmacéuticas unitarias de (ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una combinación de la invención, tal como se define en el presente documento, podría ser eficaz para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en particular cáncer de pulmón. En particular, una combinación, tal como se define en el presente documento, podría dar como resultado, por ejemplo, una mejora inesperada, en comparación con una monoterapia con un inhibidor de ALK, en el tratamiento de NSCLC con reordenamiento de ALK, incluso cuando tal NSCLC es resistente al tratamiento con un inhibidor de ALK solo.
La combinación es particularmente eficaz en el tratamiento de un cáncer con reordenamiento de ALK o positivo para ALK. El cáncer positivo para ALK puede ser linfoma anaplásico de células grandes, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cánceres de mama, cáncer esofágico, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatorio, cáncer renal, cáncer de páncreas o cáncer de pulmón. En concreto, el cáncer puede ser cáncer de pulmón no microcítico positivo para ALK o neuroblastoma positivo para ALK, preferentemente NSCLc . Dado que se ha demostrado que la combinación es eficaz incluso en un cáncer resistente a un inhibidor de ALK, la combinación se puede emplear con éxito en el tratamiento de dicho cáncer. El cáncer puede ser resistente al mismo inhibidor de ALK que se utiliza en la combinación o a uno diferente. Por lo tanto, la combinación se puede añadir como un tratamiento de segunda línea después de que la enfermedad haya evolucionado o el cáncer se haya vuelto resistente al inhibidor de ALK solo. Los experimentos han demostrado que la combinación resuelve la resistencia que surgió a través de la mutación de inactivación de ALK o a través de la resistencia independiente de ALK, es decir, a través de una vía compensatoria (vía de derivación). La combinación se puede utilizar en ambas situaciones. Preferentemente, la combinación de la presente invención se utiliza en un cáncer caracterizado por una resistencia independiente de ALK.
La combinación de la invención puede proporcionar un efecto terapéutico sinérgico, p. ej., con respecto al alivio, el retraso de la evolución o la inhibición de los síntomas de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón. Ciertas combinaciones de la invención pueden proporcionar un efecto aditivo, p. ej., con respecto al alivio, el retraso de la evolución o la inhibición de los síntomas de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón.
Por lo tanto, un aspecto de la presente divulgación se refiere en particular a una combinación farmacéutica que comprende:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer. Otro aspecto de la presente divulgación se refiere en particular a una combinación farmacéutica que comprende:
(i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer. Un aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a dicho sujeto.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración simultánea o secuencial a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración simultánea o secuencial a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de:
(i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a combinaciones farmacéuticas o composiciones farmacéuticas que comprenden:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a combinaciones farmacéuticas o composiciones farmacéuticas que comprenden:
(i) 5-cloro-W2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-W4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
para su uso como medicamento.
La presente divulgación proporciona además un envase comercial que comprende como agentes terapéuticos una combinación que comprende: (a) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en la preparación de una composición farmacéutica, junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de estos para su uso en el tratamiento del cáncer.
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a un envase comercial que comprende una combinación farmacéutica que comprende:
(i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
junto con instrucciones para la administración simultánea o secuencial de estos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un envase comercial que comprende una combinación farmacéutica que comprende:
(i) 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib), o una sal farmacéutica aceptable de esta, y
(ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
junto con instrucciones para la administración simultánea o secuencial de estos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer.
Los siguientes Ejemplos de referencia ilustran la divulgación descrita anteriormente. El Ejemplo 5 ilustra la invención descrita en el presente documento. Sin embargo, no se pretende que los Ejemplos limiten el alcance de la invención de ninguna manera. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente invención también se pueden determinar mediante otros modelos de prueba conocidos de por sí por el experto en la técnica pertinente.
A continuación, se muestra una lista de ciertas abreviaturas utilizadas a lo lar o de la divul ación.
EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1: Síntesis de W-(3-((3-ammo-5-(4-ammo-4-metMpiperidm-1-M)pirazm-2-M)tio)-2-clorofeml)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto N.° 44 de la Tabla 1)
Paso 1: Una suspensión de clorhidrato de 3-amino-2-clorobencenotiol (8,0 g, 40,8 mmol), 3-bromo-6-doropirazin-2-amina (6,0 g, 28,8 mmol), yoduro de Cu(I) (1,1 g, 5,8 mmol), 1,10-fenantrolina (2,1 g, 11,7 mmol) y fosfato de potasio (12,5 g, 58,9 mmol) en dioxano (80 mL) se calentó hasta 85 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), se filtró a través de un lecho de Celite<®>, se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite y se suspendió en DCM (100 mL). El precipitado blanquecino resultante se recogió por filtración y se secó para obtener 3-((3-amino-2-clorofenil)tio)-6-cloropirazin-2-amina (6,5 g). MS m/z 287,1 (M+H)<+>.
Paso 2: Una suspensión de 3-((3-amino-2-clorofenil)tio)-6-cloropirazin-2-amina (0,29 g, 1,0 mmol), (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de fe/f-butilo (0,43 g, 2,0 mmol) y DIPEA (0,87 mL, 5,0 mmol) en NMP (5 mL) se irradió en un reactor de microondas a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (10-50 % de EtOAc/heptano) para obtener 0,44 g de (1-(6-amino-5-((3-amino-2-clorofenil)tio)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de fe/f-butilo. MSm/z465,2 (M+H)<+>.
Paso 3: Una suspensión de (1-(6-amino-5-((3-amino-2-clorofenil)tio)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de fe/fbutilo (0,13 g, 0,26 mmol) y 2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (69,1 mg, 0,314 mmol) en bromobenceno (2 mL) se calentó hasta 170 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta TA, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC (15-40 % de MeCN en agua, 0,1 % de modificador NH<4>OH), para obtener (1-(6-amino-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamido)fenil)tio)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de fe/f-butilo (0,09 g). MSm/z653,3 (M+H)<+>.
Paso 4: A una disolución de (1-(6-amino-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamido)fenil)tio)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de fe/f-butilo (0,09 g, 0,14 mmol) en DCM (0,5 mL), se añadió TFA (0,5 mL). Después de agitar a TA durante 2 h, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC (15-40 % de MeCN en agua, 0,1 % de modificador TFA). El producto liofilizado se disolvió en MeOH que contenía HCl (1,2 M) y se secó para obtener N-(3-((3-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)-2-clorofenil)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamida como la sal de HCl (0,085 g).<1>H RMN (400 MHz, Metanol-c/<4>) 5 ppm 9,19 (d,J= 6,8 Hz, 1 H), 8,34 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 8,24 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,61 (d,J= 8,7 Hz, 1 H), 7,52 (d,J= 7,1 Hz, 1 H), 7,29 (t,J= 8,3 Hz, 1 H), 6,74 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 4,26 (d,J= 14,2 Hz, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 1,93 (m, 4 H), 1,53 (s, 3 H). HRMS calcd para C25H26CIN8O3S (M+H)<+>553,1537, experimental 553,1524. CI<50>= 0,006 ^M.
Utilizando los materiales de partida adecuados, se sintetizaron los Compuestos N.<°>45-54 utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 3:
Los Compuestos N.<°>1-3 de la Tabla 1 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el documento WO2015/107493.
El Compuesto N.<°>4 se sintetizó utilizando los métodos descritos en el documento WO2015/107494.
Los Compuestos N.<°>5-17 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el documento WO2015/107495. Los Compuestos N.<D>18-24 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el documento PCT/I B2016053550. Los Compuestos N.<D>25-36 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el documento PCT/I B2016053549. Los Compuestos N.<D>37-43 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el documento PCT/IB2016053548.
Ejemplo de referencia 4: Los compuestos de la Tabla 1 se evaluaron para determinar su capacidad de inhibir selectivamente la actividad de SHP2. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la invención descritos en el presente documento se pueden corroborar estudiándolos en uno cualquiera de los siguientes ensayos.Ensayo de inhibición alostérica de SHP2
SHP2 se activa alostéricamente a través de la unión de péptidos bis-tirosil-fosforilados a sus dominios de homología a Src de tipo 2 (SH2). El último paso de activación conduce a la liberación de la superficie de contacto autoinhibidora de SHP2, que a su vez hace que la proteína tirosina-fosfatasa (PTP) de SHP2 se active y esté disponible para el reconocimiento del sustrato y la catálisis de la reacción. La actividad catalítica de SHP2 se controló utilizando el sustrato sustitutivo DiFMUP en un formato de ensayo de fluorescencia rápido.
Más específicamente, las reacciones con la fosfatasa se realizaron a temperatura ambiente en una placa de poliestireno negra de 384 pocillos, de fondo plano, de borde bajo, con superficie no adherente (Corning, n.° de cat. 3575) utilizando un volumen de reacción final de 25 |jL y las siguientes condiciones de tampón de ensayo: HEPES 60 mM, pH 7,2, NaCl 75 mM, KCl 75 mM, EDTA 1 mM, 0,05 % de P-20, DTT 5 mM.
La inhibición de SHP2 (concentraciones que variaban de 0,003 - 100 j M) se controló utilizando un ensayo en el que se incubaba 0,5 nM de SHP2 con 0,5<j>M de péptido IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (secuencia: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amida (SEQ ID NO: 1)). Después de 30-60 minutos de incubación a 25 °C, se añadió el sustrato sustituto DiFMUP (Invitrogen, n.° de cat. D6567) a la reacción y se incubó a 25 °C durante 30 minutos. La reacción se detuvo entonces mediante la adición de 5<j>L de una disolución 160<j>M de bpV(Phen) (Enzo Life Sciences, n.° de cat. ALX-270-204). La señal de fluorescencia se controló utilizando un lector de microplacas (Envision, Perki-Elmer) que utilizaba longitudes de onda de excitación y emisión de 340 nm y 450 nm, respectivamente. Las curvas de respuesta a la dosis de inhibidor se analizaron utilizando un ajuste a la curva de regresión de CI<50>normalizada con normalización basada en el control. Los valores de CI<50>para los compuestos de la Tabla 1 se proporcionan en la Tabla 2 a continuación. Tabla 2 - inhibición de SHP2 (ensayo alostérico
N.° CI50 (j M) N.° CI50 (j M N.° CI50 (j M) 1 0,071 19 0,006 37 0,026 2 0,065 20 0,006 38 0,062 3 0,076 21 0,014 39 0,067 4 0,029 22 0,008 40 0,016 5 0,011 23 0,007 41 0,009 6 0,014 24 0,006 42 0,036 7 0,039 25 0,053 43 0,026 8 0,155 26 0,048 44 0,006 9 0,073 27 0,033 45 0,023 10 0,025 28 0,018 46 0,004 11 0,007 29 0,014 47 0,001 12 0,005 30 0,017 48 0,006 13 0,003 31 0,021 49 0,042 14 0,004 32 0,020 50 0,007 15 0,009 33 0,014 51 0,006
16 0,010 34 0,093 52 0,005
Ejemplo 5: Inhibición del crecimiento celular y evaluación de la sinergia en líneas celulares positivas para ALK después del tratamiento con combinaciones de la presente invención
Líneas celulares
Las líneas celulares MGH049, MGH045-2A y MGH073-2B se establecieron en el Hospital General de Massachusetts. MGH049 se describe en Friboulet Let al. Cáncer Discov.,junio de 2014; 4(6):662-73. MGH045 se describe en Friboulet Let al. Cáncer Discov.,junio de 2014; 4(6):662-73. MGH045-1A se describe enScience,19 de diciembre de 2014; 346(6216): 1480-1.
Todas las muestras de cáncer de pulmón humano se obtuvieron de pacientes con consentimiento informado y todos los procedimientos se llevaron a cabo según un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés). Las líneas celulares se cultivaron en DMEM (ATCC) suplementado con un 10 % de FBS, o en RPMI (ATCC) suplementado con un 15 % de FBS.
La inhibición de SHP2 mejora la inhibición del crecimiento de células de NSCLC con reordenamiento de ALK según ensayos de formación de colonias celulares in vitro con ceritinib
Se utilizaron ensayos de formación de colonias celulares para evaluar la viabilidad y proliferación celular después de los tratamientos con los compuestos. Las células se colocaron en placas de cultivo tisular de 6 pocillos (6 x 105 células/pocillo) en un volumen total de 2 mL. Después de 24 horas, se añadieron los compuestos a las placas. En los puntos de evaluación de los ensayos, las células se fijaron, se tiñeron con violeta cristal y se fotografiaron.
La Figura 1 muestra las fotografías obtenidas a partir de los ensayos de formación de colonias celulares con las células MGH049, MGH045-2A y MGH073-2B utilizadas para evaluar el efecto antiproliferativo de ceritinib combinado con un inhibidor de SHP2 (Compuesto N.° 1). Las células se expusieron a ceritinib, el Compuesto N.° 1 o la combinación durante 14 días y se tiñeron con violeta cristal. La combinación de la inhibición de ALK y SHP2 condujo a una inhibición significativa de la supervivencia celular en comparación con el ceritinib solo. El Compuesto N^ 1 no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento celular como agente único, lo que sugiere que estas líneas celulares son dependientes de ALK y la señalización a través de SHP2 funciona como una vía de supervivencia o confiere resistencia a ceritinib. Estos resultados sugirieron que la combinación de la inhibición de ALK y SHP2 puede mejorar la actividad antitumoral de un inhibidor de ALK, en particular ceritinib, y/o superar la resistencia al inhibidor de ALK, en particular la resistencia a ceritinib en un cáncer positivo para ALK tal como NSCLC.
La combinación de la inhibición de ALK y SHP2 es más potente a la hora de inhibir el crecimiento tumoral que los agentes individuales por sí solos en estudios de xenoinjerto in vivo
Se utilizaron modelos de xenoinjerto tumoral de MGH049 y MGH045-2A para evaluar la eficacia de la combinación de un inhibidor de ALK con un inhibidor de SHP2in vivo.Todos los estudios con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices publicadas en la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y las normas y directrices del Comité Internacional de Cuidado y Uso de Animales de Novartis (IACUC, por sus siglas en inglés). Las células MGH045-2A se recolectaron durante el crecimiento exponencial. A cada ratón lampiño hembra atímico (Laboratorios Harlan, Indianápolis, IN) se le inocularon por vía subcutánea en el flanco superior derecho 5 * 106 células NB-1 suspendidas en 0,2 mL de PBS frío. El desarrollo de tumores de xenoinjerto de MGH049 comprendió 2 pasos. En el primer paso, se suspendieron 1 x 107 células MGH049 recolectadas durante el crecimiento exponencial en una mezcla 1:1 de PBS frío y Matrigel (BD Biosciences, San José, CA) en un volumen total de 0,2 mL, y se inyectaron por vía subcutánea en el flanco superior derecho de ratones lampiños. Los tumores establecidos en este paso se recolectaron y se fragmentaron. A continuación, los fragmentos tumorales se implantaron en el flanco superior derecho de los ratones lampiños. Los volúmenes tumorales se monitorizaron con calibradores dos veces a la semana. Cuando el volumen tumoral alcanzó aproximadamente 200 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente (n = 5 por grupo) y se les administró por vía oral vehículo, 25 mg/kg de ceritinib, 75 mg/kg de Compuesto N^ 1 o 25 mg/kg de ceritinib más 75 mg/kg de Compuesto N^ 1 al día, respectivamente.
La Figura 2 demuestra que, en el modelo de xenoinjerto tumoral de MGH049, la combinación de ceritinib y un inhibidor de SHP2 (Compuesto N^ 1) fue más eficaz a la hora de inhibir el crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos por sí solos. La Figura 3 demuestra que, en el modelo de xenoinjerto tumoral de MGH045-2A, la combinación de ceritinib y un inhibidor de SHP2 (Compuesto N^ 1) fue más eficaz a la hora de inhibir el crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos por sí solos. La Figura 4 demuestra que, en el modelo de xenoinjerto tumoral de MGH073-B, la combinación de ceritinib y un inhibidor de SHP2 (Compuesto N.° 1) fue más eficaz a la hora de inhibir el crecimiento tumoral que cualquiera de los compuestos por sí solos.
Los datos mostrados en las Figuras 1-4 demuestran que se observó actividad sinérgica de la combinación para un inhibidor de ALK combinado con un inhibidor de SHP2, a modo de ejemplo ceritinib y el Compuesto N.D 1, tanto en un ensayo de proliferación celularin vitrocomo en un estudio de xenoinjertoin vivo.
Se cree que se obtiene un comportamiento similar utilizando los otros compuestos de la Tabla 1.
La inhibición de SHP2 mejora la inhibición del crecimiento de células de NSCLC con reordenamiento de ALK según ensayos de formación de colonias celulares in vitro con ceritinib - células MGH049 resistentes a ceritinib
La actividad sinérgica de la combinación para un inhibidor de ALK combinado con un inhibidor de SHP2, a modo de ejemplo ceritinib, se demostró adicionalmente utilizando un ensayo de formación de colonias celulares con células MGH049 resistentes a ceritinib. El ensayo de formación de colonias celulares con células MGH049 resistentes a ceritinib se utilizó para evaluar el efecto antiproliferativo de ceritinib combinado con los inhibidores de SHP2 de la Tabla 1.
Las células MGH049 resistentes a ceritinib se colocaron en placas de cultivo tisular de 12 pocillos (2 x 105 células/pocillo) en un volumen total de 0,5 mL. Después de 24 horas, se añadieron los compuestos a las placas. Las células se expusieron durante 7 días a DMSO, ceritinib (0,5|jM), un compuesto de la Tabla 1 (3|jM) o la combinación de ceritinib (0,5|jM) y un compuesto de la Tabla 1 (3 jiM). En los puntos de evaluación de los ensayos, las células se fijaron, se tiñeron con violeta cristal y se fotografiaron. A continuación, la tinción con violeta cristal se extrajo en ácido acético al 20 % y se midió como absorbancia a 590 nm por duplicado. La absorbancia se normalizó respecto al promedio de seis lecturas en DMSO (sin compuesto), que se estableció en 100.
La Tabla 3 muestra la absorbancia normalizada de violeta cristal a 590 nm, obtenida con un compuesto de la Tabla 1 en DMSO solo o con ceritinib 0,5 jiM.
Tal como se observa en la Figura 1, los datos de la Tabla 3 demuestran que la combinación de la inhibición de ALK y SHP2 condujo a una inhibición significativa de la supervivencia celular en comparación con ceritinib por sí solo en células resistentes a ceritinib. El Compuesto N.D 1 no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento celular como agente único, lo que sugiere que estas líneas celulares son dependientes de ALK y la señalización a través de SHP2 funciona como una vía de supervivencia o confiere resistencia a ceritinib. Estos resultados sugirieron que la combinación de la inhibición de ALK y SHp2 puede mejorar la actividad antitumoral de un inhibidor de ALK, en particular ceritinib, y/o superar la resistencia al inhibidor de ALK, en particular la resistencia a ceritinib en un cáncer positivo para ALK tal como NSCLC.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación farmacéutica que comprende: (i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el inhibidor de ALK se selecciona entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-
    opcionalmente, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende una combinación farmacéutica de la reivindicación 1 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el inhibidor de ALK o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el inhibidor de SHP2 o una sal farmacéuticamente aceptable de este se proporcionan en cantidades terapéuticamente eficaces de forma conjunta o cantidades sinérgicamente eficaces para su uso en el tratamiento del cáncer.
  4. 4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso como medicamento.
  5. 5. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del cáncer, opcionalmente en donde el cáncer es un cáncer positivo para ALK.
  6. 6. Una combinación farmacéutica que comprende: (i) un inhibidor de ALK, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) un inhibidor de SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el inhibidor de ALK se selecciona entre 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib);
    para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es un cáncer positivo para ALK.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende una combinación farmacéutica de la reivindicación 6 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es un cáncer positivo para ALK.
  8. 8. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 7, en donde el cáncer es un cáncer positivo para ALK seleccionado entre linfoma anaplásico de células grandes, cáncer gástrico, cánceres de mama, cáncer esofágico, cáncer colorrectal, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatorio, cáncer renal, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón.
  9. 9. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 7, en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico positivo para ALK o neuroblastoma positivo para ALK.
  10. 10. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 7, en donde el cáncer es (a) un cáncer positivo para ALK resistente a un inhibidor de ALK, o (b) un cáncer positivo para ALK resistente al inhibidor de ALK de la combinación farmacéutica, o c) un cáncer positivo para ALK caracterizado por una resistencia independiente de ALK a un inhibidor de ALK.
  11. 11. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, la composición farmacéutica de la reivindicación 2, la combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6, 8 a 10, la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 a 10, en donde el inhibidor de ALK es 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib).
  12. 12. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 u 11, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 u 11, la combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, 8 a 11, la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, 7 a 11, en donde el inhibidor de SHP2 se selecciona entre: 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina; 6-(4-(aminometil)-4-fenilpiperidin-1-il)-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina; 6-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina; 6-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)-3-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)pi razin-2-amina; (R)-8-(6-amino-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (35.45) -8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)piazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaespi ro[4.5]decan-4-amina; 3-(2,3-diclorofenil)-6-(1,8-diazaespi ro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-amina; (R) -8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)pi razin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (S) -8-(6-amino-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pi razin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; (1R,3R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropi ridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (2S,4R)-4-amino-8-(6-amino-5-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-2-ol; (2R,4R)-4-amino-8-(6-amino-5-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-2-ol; (1R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pi razin-2-il)-2-metil-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (35.45) -8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropi ridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; (35.45) -8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropi ridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-etil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; (2R,4R)-4-amino-8-(5-((2-amino-3-cloropi ridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-2-ol; (1R,3R)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (1R)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-metil-8-azaespi ro[4.5]decan-1-amina; (35.45) -8-(5-((6-amino-2,3-dicloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; (35.45) -8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5"]decan-4-amina; (R) -8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pi razin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (S) -8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pi razin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metil-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio)pirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-((3-cloro-2-metilpiridin-4-il)tio)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-((2,3-diclorofenil)tio)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((1R,3R)-1-amino-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metil-5-((3-(trifluorometil)piridin-4-il)tio)pirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((1R,3R)-1-amino-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-((2-cloro-3-metoxifenil)tio)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-etil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metil-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio)pirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-5-((3-amino-2-(trifluorometil)fenil)tio)-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; (R)-6-amino-2-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metil-5-((3-(trifluorometil)piridin-4-il)tio)pirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((1R,3R)-1-amino-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-5-(4-clorofenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-amino-2-((1R,3R)-1-amino-3-metil-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-metil-5-fenilpirimidin-4(3H)-ona; (R)-6-(1-am¡no-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-3-(2,3-d¡dorofen¡l)-5-met¡l-2,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-cf]p¡rim¡d¡n-4-ona; 2- (4-(am¡nomet¡l)-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)-5-(2,3-d¡dorofen¡l)-3,7-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-ona; (3S,4S)-8-(3-(2,3-d¡dorop¡rid¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)-3-met¡l-2-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-4-am¡na; 3- (6-am¡no-2-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-6-((1R,3R)-1-am¡no-3-met¡l-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-5-met¡l-2,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ona; (R)-3-(6-am¡no-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1 -am¡no-3,3-d¡fluoro-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-5-met¡l-2,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ona; 6-((3S,4S)-4-am¡no-3-met¡l-2-oxa-8-azaesp¡ ro[4.5]decan-8-¡l)-3-(3-doro-2-(d doprop¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡l-2,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-cf]p¡rim¡d¡n-4-ona; 2-((3S,4S)-4-am¡no-3-met¡l-2-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-5-(3-doro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ona; W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-4H-p¡rido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-((3S,4S)-4-am¡no-3-met¡l-2-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-4-h¡drox¡-2-oxo-1-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da; (R)-W-(3-((3-am¡no-5-(1-am¡no-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-(4-(am¡nomet¡l)-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; (R) -W-(3-((3-am¡no-5-(1-am¡no-3,3-d¡fluoro-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-(4-(am¡nomet¡l)-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-4H-p¡rido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-4-(fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-4-(fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-4H-p¡rido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da; (S) -W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-2-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da y W-(3-((3-am¡no-5-(4-am¡no-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)t¡o)-2-dorofen¡l)-5-bendl-4-h¡drox¡-1-met¡l-2-oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da.
  13. 13. Un ¡nh¡b¡dor de ALK o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, para su uso en el tratam¡ento del cáncer en donde el ¡nh¡b¡dor de ALK se ut¡l¡za en una adm¡n¡strac¡ón s¡multánea o secuenc¡al con un ¡nh¡b¡dor de SHP2, o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, en donde el ¡nh¡b¡dor de ALK se selecc¡ona entre 5-cloro-M2-[2-¡sopropox¡-5-met¡l-4-(4-piperidinil)fenil]-A/4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib);
  14. 14. Un ¡nh¡b¡dor de SHP2, o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, para su uso en el tratam¡ento del cáncer en donde el ¡nh¡b¡dor de SHP2 se ut¡l¡za en una adm¡n¡strac¡ón s¡multánea o secuenc¡al con un ¡nh¡b¡dor de ALK, o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, en donde el ¡nh¡b¡dor de ALK se selecc¡ona entre 5-doro-M2-[2-¡sopropox¡-5-met¡l-4-(4-piperidinil)fenil]-A/4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (ceritinib);
  15. 15. El inhibidor de ALK o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o el inhibidor SHP2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es un cáncer positivo para ALK, opcionalmente en donde el cáncer positivo para ALK se selecciona entre linfoma anaplásico de células grandes, cáncer gástrico, cánceres de mama, cáncer esofágico, cáncer colorrectal, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatorio, cáncer renal, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
EA202092442A3 (ru) * 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
KR102598895B1 (ko) 2016-07-12 2023-11-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. 다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
TW202517628A (zh) 2017-09-11 2025-05-01 美商克魯松藥物公司 Shp2之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
MX2020003579A (es) 2017-10-12 2020-07-22 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina, pirazina, y triazina como inhibidores de shp2 alostericos.
TW201927791A (zh) 2017-12-15 2019-07-16 美商銳新醫藥公司 作為變構shp2抑制劑的多環化合物
JP7326305B2 (ja) 2018-03-02 2023-08-15 大塚製薬株式会社 医薬化合物
MX2020009762A (es) 2018-03-19 2021-01-08 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que incluye alquil sulfato de sodio.
CN112368272B (zh) 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
SG11202100199UA (en) 2018-08-10 2021-02-25 Navire Pharma Inc 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
CN112996795B (zh) 2018-09-18 2024-11-12 尼坎治疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的稠合的三环衍生物
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
IL305106B2 (en) 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
KR20210068472A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN111153899B (zh) * 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
CA3120791A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
KR20210126652A (ko) * 2019-02-12 2021-10-20 노파르티스 아게 Tno155 및 pd-1 억제제를 포함하는 약제학적 조합물
MX2021009563A (es) * 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y ribociclib.
WO2020165732A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
CN111647000B (zh) * 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CA3127361A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
WO2020259679A1 (zh) 2019-06-28 2020-12-30 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021061515A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Synblia Therapeutics, Inc. Shp2 inhibitors and uses thereof
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021110796A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US20230146795A1 (en) * 2020-01-24 2023-05-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Enhancement of anti-tumor activity of shp2 inhibitor pyrimidinone in combination with novel cancer medicines in cancers
CN111265529B (zh) * 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN111393459B (zh) * 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
JP2023524789A (ja) * 2020-05-08 2023-06-13 ノバルティス アーゲー Ｔｎｏ１５５及びナザルチニブを含む医薬組合せ
WO2021236775A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 The Regents Of The University Ofmichigan Small molecule degraders of shp2 protein
IL298917A (en) * 2020-06-11 2023-02-01 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023530838A (ja) * 2020-06-22 2023-07-20 スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 置換されたピラジン化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその使用
TW202216723A (zh) 2020-07-08 2022-05-01 瑞士商諾華公司 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
WO2022089389A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN112402385B (zh) * 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
CN112194652B (zh) * 2020-11-30 2021-03-05 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物、制备方法及应用
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4334317A4 (en) * 2021-05-05 2025-03-05 Huyabio International, LLC COMBINATION THERAPIES WITH SHP2 INHIBITORS AND EGFR TYROSINE KINAS INHIBITORS
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308222A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Huyabio Int Llc Combination therapies that include SHP2 inhibitors and PD-1 inhibitors
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
JP2024516997A (ja) 2021-05-05 2024-04-18 フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー Ｓｈｐ２阻害剤単独療法およびその使用
TW202244049A (zh) * 2021-05-12 2022-11-16 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
WO2023280237A1 (zh) * 2021-07-07 2023-01-12 海创药业股份有限公司 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
KR20230106506A (ko) * 2022-01-03 2023-07-13 한국생명공학연구원 Cda 억제제를 포함하는 alk 저해제 내성 비소세포폐암 치료용 조성물
TW202342040A (zh) 2022-02-21 2023-11-01 瑞士商諾華公司 藥物配製物
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
CN120227378A (zh) * 2023-12-28 2025-07-01 轩竹生物科技股份有限公司 间变性淋巴瘤激酶抑制剂的药物组合物及其制备方法
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567518B1 (fr) 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
WO1987004928A1 (fr) 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
DK169008B1 (da) 1990-06-01 1994-07-25 Holec Lk A S Fremgangsmåde og skærm til afskærmning af en strømtransformer samt strømtransformer med en sådan afskærmning
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
WO2000059893A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
CA2562126A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
EP1831168B1 (en) 2004-12-16 2014-07-02 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases.
WO2007031529A1 (en) 2005-09-13 2007-03-22 Palau Pharma, S.A. 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity
US20100029941A1 (en) 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US7515405B2 (en) 2006-07-25 2009-04-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Anti-rotation mechanism for an electronic device
US20090137549A1 (en) 2006-11-09 2009-05-28 Paul John Edward Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflamatory diseases
ME00811B (me) 2006-12-08 2012-03-20 Novartis Ag JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
EP2120573A4 (en) 2007-02-12 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme piperidine
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
KR20110031318A (ko) 2008-06-13 2011-03-25 노파르티스 아게 Ｉａ 심부전 및 암 치료에 유용한 단백질 키나제 ｄ 억제제로서의 2,4'-비피리디닐 화합물
CN102203074A (zh) 2008-06-20 2011-09-28 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr119激动剂及其用途
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP2394993A4 (en) 2008-12-10 2012-05-30 Dong Wha Pharm Co Ltd A NEW 2,6-SUBSTITUTED 3-NITROPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
CA2771190C (en) 2009-08-17 2020-01-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
US8673913B2 (en) 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
PL2589592T3 (pl) 2010-06-30 2019-03-29 Fujifilm Corporation Nowe pochodne nikotynamidu lub ich sole
AU2011279509A1 (en) 2010-07-13 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic compounds
CA2806341C (en) 2010-07-29 2020-03-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
EA028057B1 (ru) 2011-09-12 2017-10-31 Мерк Патент Гмбх Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности
WO2013096093A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
JP6231556B2 (ja) * 2012-05-23 2017-11-15 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法
WO2013182546A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase
JP6099753B2 (ja) 2012-10-03 2017-03-22 アドビナス セラピューティクス リミテッド スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2015050344A1 (ko) 2013-10-01 2015-04-09 주식회사 엘지화학 도전성 적층체
WO2015092819A2 (en) 2013-12-21 2015-06-25 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine
RU2016129953A (ru) * 2013-12-23 2018-01-30 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
PE20161438A1 (es) 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
US10174032B2 (en) 2014-05-05 2019-01-08 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compound classes for signaling modulation
US10189812B2 (en) 2014-08-15 2019-01-29 The Key Laboratory Of Chemistry For Natural Produc Bi-benzyl isoquinoline derivative, preparation method and use thereof in hepatopathy treatment and prevention
CA2955676A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2805232T3 (es) * 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2824576T3 (es) * 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
US11529347B2 (en) * 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) * 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7503380B2 (ja) 2024-06-20
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US12053470B2 (en) 2024-08-06
AU2018207464A1 (en) 2019-06-20
EP3568204B1 (en) 2023-08-30
JP2020504136A (ja) 2020-02-06
RU2019120986A (ru) 2021-02-12
CN110730678A (zh) 2020-01-24
KR102571130B1 (ko) 2023-08-28
KR20190104530A (ko) 2019-09-10

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Bong et al. A review on the potential of Bruton’s tyrosine kinase (Btk) inhibitor–Ibrutinib for treatment of Multiple Myeloma (MM)
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