JP2018509448A - 組合せ医薬 - Google Patents
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Abstract
同時投与または逐次投与のための、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩と、本明細書において定義されるような少なくとも1種の活性成分またはその医薬的に許容される塩と、任意選択で、医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬;増殖性疾患の治療におけるそのような組合せの使用;および治療有効量のそのような組合せを投与することを含む、増殖性疾患を患う対象を治療する方法。
Description
本発明は、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬;増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防におけるそのような組合せの使用;および治療有効量のそのような組合せを投与することを含む、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを患う対象を治療する方法に関する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬;増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防におけるそのような組合せの使用;および治療有効量のそのような組合せを投与することを含む、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを患う対象を治療する方法に関する。
がんを有する患者のための治療の選択肢は数多くあるが、有効かつ安全な治療剤に対する必要性、およびがんの有効な長期間治療のために投与することができる新規併用療法に対する必要性は、依然として存在する。
肝臓がん(liver cancer)または肝がん(hepatic cancer)は、原発性肝臓がん(すなわち、肝臓の組織内で形成されるがん)および続発性肝臓がん(すなわち、身体の別の部分から肝臓に広がってきたがん)に分類される。米国国立衛生研究所の国立がん研究所によれば、2014年の米国での肝臓がんおよび肝内胆管がんの新患者および死亡者の推定数は、それぞれ、33,190人および23,000人であった。重要なことには、肝臓がんおよび肝内胆管がんと診断された後の5年生存率は、わずか約16%である。
ここで、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分との組合せが、実験の章において示されているように、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて相乗的組合せ活性を示し、それ故に増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療にとって有効であり得ることが見出された。
実験の章において示される相乗的組合せ活性に基づき、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分との組合せが、
増殖性疾患、特にがん、より具体的には肝臓がんの治療における予期せざる改善をもたらし得ることが予期されるであろう。この予期せざる改善により、例えば、各化合物にとって必要とされる用量の低減がもたらされ、例えば、副作用の低減または治療におけるこれらの化合物の長期的な臨床的有効性の増進につながることになる。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分との組合せが、
増殖性疾患、特にがん、より具体的には肝臓がんの治療における予期せざる改善をもたらし得ることが予期されるであろう。この予期せざる改善により、例えば、各化合物にとって必要とされる用量の低減がもたらされ、例えば、副作用の低減または治療におけるこれらの化合物の長期的な臨床的有効性の増進につながることになる。
同時投与または逐次投与された場合、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分は、相乗的様式で相互作用して、細胞増殖を強力に阻害するため、肝臓がんにおいて驚くほど効果的であり得る。この予期せざる相乗的反応により、例えば、各化合物にとって必要とされる用量の低減がもたらされ、例えば、副作用の低減または治療におけるこれらの化合物の長期的な臨床的有効性の増進につながることになる。
本発明は、腫瘍の細胞成長の阻害にとって、さらには増殖性疾患、特にがん、より具体的には肝臓がんの治療にとって有用であり得る、組合せ医薬および治療方法を提供する。
本発明は、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬を提供する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬を提供する。
本発明の組合せにおいて、(ii)における活性成分は、
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される。
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される。
本発明はさらに、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、複合製剤または医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、(1)組合せパートナー(i)の1つまたは複数の単位剤形と、(2)本明細書に定義されるような組合せパートナー(ii)の1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤に関する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、複合製剤または医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、(1)組合せパートナー(i)の1つまたは複数の単位剤形と、(2)本明細書に定義されるような組合せパートナー(ii)の1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤に関する。
本発明は特に、それを必要とする対象における増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防において使用するための、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬に関する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬に関する。
本発明はまた、それを必要とする対象における増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防のための医薬組成物または医薬品の製造において使用するための、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬に関する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬に関する。
本発明はさらに、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防のための医薬組成物または医薬品の製造のための、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
の使用に関する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
の使用に関する。
本発明は、それを必要とする対象における増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを治療する方法に関し、本方法は、前記対象に対して、治療有効量の、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とともに同時投与または逐次投与することを含む。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とともに同時投与または逐次投与することを含む。
ある実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを治療する方法に関し、本方法は、治療有効量の、
(i)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの、クエン酸塩または遊離形態を、
(ii)
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分とともに同時投与または逐次投与することを含む。
(i)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの、クエン酸塩または遊離形態を、
(ii)
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分とともに同時投与または逐次投与することを含む。
本発明はさらに、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージを提供する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージを提供する。
上記組合せはまた、医薬品として使用するため、特に、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防において使用するために提供される。
本発明は、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬を提供する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組合せ医薬を提供する。
したがって、(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分またはその医薬的に許容される塩と、任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬は、本明細書において、本発明の組合せと呼ばれる。この用語はまた、(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)本明細書において定義されるような1種のさらなる活性成分とを、単独の活性成分として含む組合せ医薬を意味するようにも採用される。
本発明は、
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬を提供する。
(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と、
任意選択で、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と
を含む、組合せ医薬を提供する。
本発明は、医薬品として使用するため、特に、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療または予防において使用するための、そのような組合せ医薬に関する。
本明細書において定義されるような本発明の組合せは、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療にとって有効であり得る。具体的には、本明細書において定義されるような組合せは、例えば、単剤療法を上回る、増殖性疾患、特にがん、より具体的には肝臓がんの治療における予期せざる改善をもたらし得る。この予期せざる改善により、本発明の組合せにおいて使用される活性成分のうちの1つのみを適用する単剤療法と比較して、例えば、活性成分(i)[すなわち、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド]にとって必要とされる用量もしくは投薬頻度の低減;本明細書において定義されるような活性成分(ii)にとって必要とされる用量もしくは投薬頻度の低減;本明細書において定義されるような活性成分(i)および(ii)の両方にとって必要とされる用量もしくは投薬頻度の低減;本明細書において定義されるような、活性成分(i)、(ii)、もしくはそれら両方の副作用の低減;改善された生活の質もしくは低下した罹患率;または本明細書において定義されるような活性成分(i)、(ii)、もしくはそれら両方の長期的な臨床的有効性の増進がもたらされることになる。好ましくは、本発明の組合せは、例えば増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行を緩和すること、遅延させること、またはその症状を抑制することに関して、相乗的治療効果を提供することになる。
本明細書において使用される一般用語は、別途明確に述べられない限り、以下の意味を有するものとして定義される。
「含む(comprising)」および「含む(including)」は、本明細書において、特に断りの無い限り、それらの無制限かつ非限定的意味で使用される。
本明細書において特に指示の無い限り、または文脈によって明確に否定されない限り、本発明について説明する文脈における(特に、以下の特許請求の範囲の文脈における)「1つの(a)」および「1つの(an)」および「その(the)」という用語、ならびに類似する言及は、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるものとする。化合物、塩などに関して複数形が使用される場合、これはまた、単独の化合物、塩などをも意味するように採用されている。
本明細書において使用される場合、「組合せ」または「組合せ医薬」という用語は、1つの単位剤形(例えば、カプセル剤、錠剤、またはサシェ剤)での固定的組合せ、非固定的組合せ、または併用投与のためのパーツのキットのいずれかを指し、ここで、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド[すなわち、活性成分(i)]、および本明細書において定義されるような少なくとも1種のさらなる活性成分[例えば、活性成分(ii)]またはその医薬的に許容される塩は、同時に投与されてもよく、同時に独立して投与されてもよく、あるいは組合せパートナーに協同効果、例えば相乗効果を示させるような時間間隔内で別個に投与されてもよい。「固定的組合せ」という用語は、活性成分、すなわち本明細書において定義されるような活性成分(i)、および1種または複数の組合せパートナー[すなわち、本明細書において定義されるような活性成分(ii)]が、患者に対して、単一のエンティティまたは単位剤形の形態で同時に投与されることを意味する。「非固定的組合せ」という用語は、活性成分、すなわち本明細書において定義されるような活性成分(i)、および1種または複数の組合せパートナー[すなわち、本明細書において定義されるような活性成分(ii)]が、患者に対して、別個のエンティティとして、同時に投与されるか、あるいは具体的な時間制限を伴わずに逐次投与されることを意味し、そのような投与によって、患者の身体内においてこれら2種の化合物の治療有効レベルが提供される。これは、2種の活性成分の組合せに当てはまり、また、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
本明細書において、「複合製剤」という用語は、本明細書において定義されるような組合せパートナー[すなわち、活性成分(i)および活性成分(ii)]が、独立して投薬され得るか、あるいは異なる量の組合せパートナー[例えば、活性成分(i)および活性成分(ii)]を伴う異なる固定的組合せを同時にまたは異なる時点において使用することによって投薬され得るという意味において、特に「パーツのキット」を指すように定義される。そして、パーツのキットのパーツは、同時に投与されてもよく、あるいは経時的に互い違いに投与されてもよく、すなわち、パーツのキットのうちの任意のパーツに関して、異なる時点において、かつ等しいまたは異なる時間間隔を伴って投与されてもよい。複合製剤として投与される、1種の組合せパートナーの総量の、その他の組合せパートナーの総量に対する比は、例えば、治療される患者のサブ集団のニーズまたは単独の患者のニーズに対応するために、変動してもよい。
活性成分(ii)または「さらなる活性成分」について言及する場合、「少なくとも1種の」という用語は、1、2、3、または4種を指す。好ましくは、これは1種である。
本発明によれば、好適な組合せパートナー(ii)[すなわち、本明細書においては活性成分(ii)とも呼ばれる]としては、
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
(国際公開第2006/000420号パンフレットの実施例145に記載)を有する、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、特にその一リン酸塩の形態(国際公開第2011/071821号パンフレットの実施例3に記載);
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
(PCT国際出願第2015/050345号の実施例1に記載)を有する、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、特にその遊離形態;
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
(国際公開第2010/020675号パンフレットの実施例74に記載)を有し、かつ以下の化学名:7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドも有する、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、特にそのコハク酸塩の形態(国際公開第2012/064805号パンフレットに記載);
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
(国際公開第2010/029082号パンフレットの実施例15に記載)を有する、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、特にその遊離形態;
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、式
(国際公開第2007/084786号パンフレットの実施例10に記載)を有し、かつ以下の化学名:5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン2−イルアミン、または
5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン、または
5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、または
5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミンも有する、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン、特にその塩酸塩(国際公開第2012/044727号パンフレットに記載)が挙げられる。
上記の化合物、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、ラセミ混合物の形態、(R)体、または(S)体であり得る。一実施形態において、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、ラセミ混合物である。一実施形態において、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、以下に描写されるような(R)体である。
一実施形態において、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、以下に描写されるような(S)体である。
上に引用された参考文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物またはヒトに影響を及ぼす特定の疾患または病態、例えば、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを予防または治療するために、対象、例えば哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも1種の活性成分または治療剤を含有する混合物または溶液を指すように定義される。
本明細書において、「医薬的に許容される」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激性アレルギー応答、および他の問題となる合併症を伴わずに、対象、例えば哺乳動物またはヒトの組織との接触にとって好適であり、妥当な損益比に見合うような、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すように定義される。
「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「活性剤」、「薬剤」という用語は、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である化合物、特に本明細書において特定される化合物を意味すると理解されるものとする。また、本明細書において、「活性成分(i)」という用語は「組合せパートナー(i)」とも呼ばれ、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドに関する。また、同様に、「活性成分(ii)」という用語は、「組合せパートナー(ii)」とも呼ばれ、
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
のいずれかを指す。
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
のいずれかを指す。
本明細書において使用される場合、「同時投与」または「併用投与」という用語は、選択された活性成分を、それを必要とする単独の対象(例えば、患者)に投与することを包含するように定義され、薬剤が必ずしも同じ投与経路で、あるいは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療している」、「治療」、または「療法」という用語は、対象における少なくとも1つの症状を和らげる、低減する、または緩和する、あるいは疾患の進行の遅延に影響を及ぼす治療を含む。例えば、治療は、障害の1つもしくはいくつかの症状を縮減すること、またはがんなどの障害を完全に根絶することであり得る。また、本発明の意味において、「治療する」という用語は、発症(すなわち、疾患の臨床症状よりも前の期間)を阻止すること、遅延すること、および/または疾患が生じるリスクもしくは悪化するリスクを低減することも表す。本明細書において、「保護する」という用語は、対象、例えば哺乳動物またはヒトにおける疾患の発生、または継続、または重症化を適切に予防、遅延、もしくは治療すること、またはこれらすべてを行うことを意味するように使用される。
本明細書において使用される場合、「予防する」、「予防している」、または「予防」という用語は、予防されることになる状態、疾患、または障害と関連付けられる、あるいはそれによって引き起こされる、少なくとも1つの症状の予防を含む。
本明細書において使用される場合、「共同的に治療上有効な量」という用語は、治療剤が、治療される温血動物、特にヒトに対して別個に(経時的に互い違いの様式で、特に順序を特定する様式で)与えられた場合、(好ましくは相乗的な)相互作用(共同的な治療上の効果)を示すような量を意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、血中濃度を追跡し、少なくともある特定の時間間隔の間、治療されるヒトの血液中に両方の化合物が存在していることを示すことで決定することができる。
治療剤の組合せの「医薬有効量」という用語は、その組合せで治療される障害の、ベースラインである観察可能な徴候および症状に対する観察可能な向上を提供するのに十分な量である。
本明細書において使用される場合、「相乗効果」という用語は、少なくとも2種の治療剤:本明細書において定義されるような、活性成分(i)および本明細書において定義されるような、少なくとも1種の活性成分(ii)の効果を指し、これは、各薬物自体が投与される単純添加の効果よりも大きい。この効果は、例えば、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんまたはその症状の、症状的進行を緩徐にすることであり得る。相乗効果は、実施例において示されるように算出することができる。類似して、「相乗的有効量」は、相乗効果を得るために必要とされる量を指す。
本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、がん、または直接的もしくは間接的にがんに関与する任意の障害、特に肝臓がんなどの増殖性疾患を患う、あるいはそれに侵される可能性のある動物を含む。対象の例としては、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。好ましい実施形態において、対象は、ヒト、例えば増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんを患うか、患うリスクを有するか、あるいは潜在的に患う可能性のあるヒトである。
「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の10%以内、より好ましくは5%以内の意味を有するものとする。
活性成分(i)について述べる場合、「塩(salt)」または「塩(salts)」という用語は、活性成分(i)の塩であるものと理解され、好ましくは医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成されてもよい。塩を誘導可能な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導可能な有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。活性成分(i)の最も好ましい塩は、クエン酸塩である。活性成分(i)のクエン酸塩の化学量論は、好ましくは、1:1(クエン酸:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド)である。
別途指示される場合を除き、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または名称は、それらの個々のエナンチオマーの両方、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体などを含むことが意図される。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオマーの混合物および分割されたエナンチオマーを含む、すべてのそのような異性体をも含む。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的化学的差異に基づいて、当業者に公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶析法によって、それらの個別のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換する(例えば、加水分解する)ことによって分離することができる。立体化学の決定方法、および立体異性体の分離方法については、当該技術分野において周知である(“Advanced organic Chemistry”, 4thedition, J. March. John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章の考察を参照されたい)。
活性成分(ii)に関する場合、特に指示の無い限り、「塩(salt)」または「塩(salts)」という用語は、活性成分(ii)中に存在し得る酸性基および塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である活性成分(ii)は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成されてもよい。塩を誘導可能な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導可能な有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。活性成分(ii)は2つ以上の酸性部分または塩基性部分を含み得るため、活性成分(ii)は、単一の活性成分中に単塩、二塩、または三塩を含んでもよい。活性成分(ii)中の酸性部分の場合には、活性成分(ii)を、塩基性化合物、特に無機塩基で処理することによって、塩を形成することができる。例えば、無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、およびカルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属で形成されるものである。有機塩基の塩としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニーネ、およびN−メチルグルコサミン(N-methylglusoamine)で形成されるような塩、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成される塩を挙げることができる。本発明の活性成分(ii)の好ましい塩は、本明細書において定義される通りである。
別途特定されない限り、あるいは本文によって明確に指示されない限り、本発明の組合せ医薬において有用な治療剤への言及は、活性成分(i)および活性成分(ii)の、遊離形態と、すべての医薬的に許容される塩との両方を含む。
特許出願の引用が上に提供されているそれぞれの場合において、化合物に関する主題は、ここに、参照により本出願に組み込まれる。本発明の組合せ医薬において治療剤として使用される化合物は、引用される文献に記載されているように、それぞれ、調製および投与することができる。また、上に明示されるような2種の別個の治療剤の組合せも本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の組合せ医薬は、3種以上の治療剤を含んでもよい。
ある実施形態において、本発明の組合せは、増殖性疾患の治療のために使用される。一実施形態において、増殖性疾患はがんである。特に、がんは、肝臓がん、乳がん、神経膠芽腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、胃がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんから選択される。より具体的には、がんは肝臓がんである。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性FGFR4発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性KLB(beta−klotho)発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性FGF19発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性FGFR4および陽性KLB発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性FGFR4および陽性FGF19発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
ある実施形態において、本発明の組合せはまた、陽性FGFR4、陽性KLBおよび陽性FGF19発現を特徴とする固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
上記のような、FGFR4、KLB、および/またはFGF19における任意の陽性発現は、例えばRT−qPCR、ウェスタンブロッティング法、ELISA、免疫組織化学的検査などの、当業者に公知の方法で評価することができる。
両方の組合せパートナーの個別投与のための、あるいは固定的組合せでの投与のための医薬組成物、すなわち本発明の組合せを含む単独のガレヌス組成物は、それ自体が公知である様式で調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に対する、経口投与または直腸内投与などの経腸投与、および非経口投与にとって好適なものであり、治療有効量の少なくとも1種の薬理活性組合せパートナーを、例えば上記に示したように単独で、あるいは特に経腸投与または非経口投与にとって好適な1種または複数の医薬的に許容される担体とともに含む。医薬組成物は、約0.1%〜約99.9%、好ましくは約1%〜約60%の治療剤を含有してもよい。
経腸投与または非経口投与のための併用療法にとって好適な医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐薬、またはアンプルなどの単位剤形のものである。別途指示されない場合、これらは、それ自体が公知である様式、例えば様々な従来の混合、粉砕、直接打錠、造粒、糖衣、溶解、凍結乾燥工程、または当業者には容易に明らかとなる製造技法によって調製される。各剤形の個別の用量中に含有される組合せパートナーの単位含有量は、それ自体で有効量を構成する必要はないが、これは、必要となる有効量には複数の単位剤形を投与することによって到達すればよいためであることが理解されるであろう。
薬剤の組合せ、または薬剤の組合せのうちの個別の薬剤を含有する単位剤形は、カプセル、例えばゼラチンカプセルの内部に封入されたミクロ錠剤の形態であってもよい。この場合、Pfizerから入手可能である、CAPSUGELとして知られる硬質ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤において採用されるようなゼラチンカプセルを使用することができる。
さらに、本発明の単位剤形は、医薬に使用される、さらなる従来の担体または賦形剤を任意選択で含んでもよい。そのような担体の例としては、限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、および充填剤、希釈剤、着色剤、風味剤、ならびに保存料が挙げられる。当業者であれば、通例の実験により、いかなる余計な負担も伴わずに、剤形の特定の所望される特性に関して、前述の担体のうちの1つまたは複数を選択することができる。使用される各担体の量は、当該技術分野において慣習的な範囲内で変動し得る。以下の参考文献は、経口投与剤形を配合するために使用される技法および賦形剤について開示しており、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20thedition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい。
これらの任意のさらなる従来の担体は、1つまたは複数の従来の担体を、造粒の前または造粒中に、開始混合物に組み込むことによって、あるいは、1つまたは複数の従来の担体を、薬剤の組合せ、または薬剤の組合せのうちの個別の薬剤を含む顆粒と、経口投与剤形の形態へと組み合わせることによって、経口投与剤形へと組み込まれてもよい。後者の実施形態においては、組み合わされた混合物は、例えばV型ブレンダーでさらにブレンドされ、続いて錠剤、例えばモノリス錠剤へと圧縮または成型されるか、カプセルによってカプセル化されるか、あるいはサシェ剤に充填されてもよい。
医薬的に許容される崩壊剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン;クレイ;セルロース;アルギネート;ガム;架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えばInternational Specialty Products(Wayne、NJ)からのPOLYPLASDONE XL;架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばFMCからのAC−DI−SOL;および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム;ダイズ多糖類;ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約0重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。
医薬的に許容される結合剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばFMC(Philadelphia、PA)からのAVICEL PH、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp.(Midland、MI)からのMETHOCEL;スクロース;デキストロース;コーンシロップ;多糖類;ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約0重量%〜約50重量%、例えば2〜20重量%の量で存在してもよい。
医薬的に許容される滑沢剤および医薬的に許容される流動促進剤の例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約0重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約0.1重量%〜約1.5重量%の量で存在してもよい。流動促進剤は、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。医薬的に許容される充填剤および医薬的に許容される希釈剤の例としては、限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、およびタルクが挙げられる。充填剤および/または希釈剤は、例えば、組成物の約0重量%〜約80重量%の量で存在してもよい。
本発明によれば、治療有効量の、本発明の組合せの組合せパートナーの各々、すなわち活性成分(i)および本明細書において定義されるような活性成分(ii)は、同時に投与されてもよく、あるいは任意の順序で逐次投与されてもよく、これらの組合せパートナーは、別個に投与されてもよく、あるいは固定的組合せとして投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患を治療する方法は、共同的に治療上有効な量で、好ましくは相乗有効量で、例えば1日投与量または断続的投与量で、同時にあるいは任意の順序で逐次、(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、活性成分(i)を投与することと、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、活性成分(ii)を投与することとを含み得る。本発明の組合せの個別の組合せパートナー、すなわち本明細書において定義されるような、活性成分(i)および活性成分(ii)は、療法の過程で異なる時間において別個に投与されてもよく、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与されてもよい。さらに、「投与すること」という用語はまた、それ自体がインビボで組合せパートナーへと転化するような、組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、そのような同時または交互の治療レジメンをすべて包括すると理解されるものとし、「投与すること」という用語は、適宜解釈されるものとする。
本発明の組合せにおいて採用される組合せパートナーの各々の有効投与量は、採用される特定の化合物または医薬組成物、投与方式、治療される病態、および治療される病態の重症度に応じて変動し得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含む、様々な因子に従って選択される。通常の技量を有する臨床医または内科医であれば、病態の進行を緩和、それに対抗、またはそれを阻止するのに必要とされる単独の治療剤の有効量を、容易に決定および処方することができる。
毒性を伴わずに有効性をもたらす、本発明の組合せの組合せパートナー、すなわち活性成分(i)および本明細書において定義されるような活性成分(ii)の、最適比、個別の投与量および合わせた投与量、ならびに濃度は、標的部位に対する治療剤の利用可能性の動態に基づき、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。
組合せパートナーの各々の有効投与量は、化合物のうちの一方の、その組合せのうちの他方の化合物と比較した場合に、より頻繁な投与を必要とすることがある。したがって、適切な投薬を可能にするために、パッケージ化された医薬製品が、化合物の組合せを含有する1つまたは複数の剤形と、化合物の組合せのうちの1つを含有するが、組合せのうちの他方の化合物を含有しない、1つまたは複数の剤形とを含有してもよい。
本発明の組合せにおいて採用される組合せパートナーが、単独の薬剤として販売されている場合、それらの投与量および投与方式は、本明細書において別途言及されていない限り、それぞれの販売されている薬物の添付文書に提供されている情報に従ってよい。
増殖性疾患の治療のための各組合せパートナーの最適な投与量は、公知の方法を用いて、各個体について経験的に決定することができ、限定されるものではないが、疾患の進行度;個体の年齢、体重、健康全般、性別、および食餌;投与時間および経路;ならびに個体が摂取している他の薬品を含む、様々な因子に左右されることになる。
単位剤形を製造するために、担体材料と組み合わせることができる各組合せパートナーの量は、治療される個体および特定の投与方式に応じて変動し得る。一部の実施形態において、本明細書において記載されるような薬剤の組合せを含有する単位剤形は、それらの薬剤が単独で投与される場合に典型的に投与されるような、組合せのうちの各薬剤の量を含有することになる。
投与頻度は、使用される化合物、および治療または予防される特定の病態に応じて、変動し得る。一般に、効果的な療法を提供するのに十分な最少投与量の使用が好ましい。患者は、概して、治療または予防される病態にとって好適なアッセイを用いて、治療有効性についてモニタリングされてもよく、これらのアッセイについては、当業者にはよく知られている。
好ましい実施形態
本発明の様々な列挙される実施形態について、本明細書において説明する。各実施形態において特定される特色は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の特定される特色と組み合わせてもよいことが認識されるであろう。
本発明の様々な列挙される実施形態について、本明細書において説明する。各実施形態において特定される特色は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の特定される特色と組み合わせてもよいことが認識されるであろう。
実施形態1.(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む、組合せ医薬。
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む、組合せ医薬。
実施形態2.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1に記載の組合せ医薬。
実施形態3.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態1に記載の組合せ医薬。
実施形態4.(ii)における活性成分が、
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される、実施形態1から3のいずれかに記載の組合せ医薬。
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される、実施形態1から3のいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、ラセミ混合物の形態である、実施形態1から4のいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態6.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(R)体である、実施形態1から4のいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態7.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(S)体である、実施形態1から4のいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態8.少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1から7のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9.遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、単独の活性成分である、実施形態1から8のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態10.医薬品として使用するための、実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態11.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1から10のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態13.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態14.遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態15.(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分の1つまたは複数の単位剤形と
を含む、複合製剤。
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分の1つまたは複数の単位剤形と
を含む、複合製剤。
実施形態16.遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、単独の活性成分である、実施形態15に記載の複合製剤。
実施形態17.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態15に記載の複合製剤。
実施形態18.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、単独の活性成分である、実施形態17に記載の複合製剤。
実施形態19.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態15に記載の複合製剤。
実施形態20.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、単独の活性成分である、実施形態19に記載の複合製剤。
実施形態21.(ii)における活性成分が、
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される、実施形態15から20のいずれかに記載の複合製剤。
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される、実施形態15から20のいずれかに記載の複合製剤。
実施形態22.遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および(ii)における活性成分が、単独の活性成分である、実施形態21に記載の複合製剤。
実施形態23.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、ラセミ混合物の形態である、実施形態15から22のいずれかに記載の複合製剤。
実施形態24.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(R)体である、実施形態15から22のいずれかに記載の複合製剤。
実施形態25.活性成分、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(S)体である、実施形態15から22のいずれかに記載の複合製剤。
実施形態26.実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態27.遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分が、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態26に記載の医薬組成物。
実施形態28.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1から9のいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
実施形態A:
実施形態1a:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素と
を含む、組合せ医薬。
実施形態1a:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素と
を含む、組合せ医薬。
実施形態2a:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドは、遊離形態である、実施形態1aに記載の組合せ医薬。
実施形態3a:(i)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および(ii)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、クエン酸塩の形態である、実施形態1aに記載の組合せ医薬。
実施形態4a:3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、一リン酸塩の形態である、実施形態1aから3aのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5a:少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1aから4aのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態6a:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、単独の活性成分である、実施形態1aから5aのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態7a:医薬品として使用するための、実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態8a:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1aから7aのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9a:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態10a:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態11a:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12a:(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤。
実施形態13a:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、単独の活性成分である、実施形態12aに記載の複合製剤。
実施形態14a:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態12aに記載の複合製剤。
実施形態15a:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、単独の活性成分である、実施形態14aに記載の複合製剤。
実施形態16a:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態12aに記載の複合製剤。
実施形態17a:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、単独の活性成分である、実施形態16aに記載の複合製剤。
実施形態18a:3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素は、一リン酸塩の形態である、実施形態12aから17aのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態19a:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩が、単独の活性成分である、実施形態18aに記載の複合製剤。
実施形態20a:実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態21a:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態20aに記載の医薬組成物。
実施形態22a.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1aから6aのいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
実施形態B:
実施形態1b:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンとを含む、組合せ医薬。
実施形態1b:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンとを含む、組合せ医薬。
実施形態2b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1aに記載の組合せ医薬。
実施形態3b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態1aに記載の組合せ医薬。
実施形態4b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、遊離形態である、実施形態1bから3bのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、ラセミ混合物の形態である、実施形態1bから4bのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態6b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(R)体である、実施形態1bから4bのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態7b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(S)体である、実施形態1bから4bのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態8b:少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1bから7bのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9b:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、単独の活性成分である、実施形態1bから8bのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態10b:医薬品として使用するための、実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態11b:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1bから10bのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12b:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態13b:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態14b:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態15b:(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤。
実施形態16b:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、単独の活性成分である、実施形態15bに記載の複合製剤。
実施形態17b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態15bに記載の複合製剤。
実施形態18b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、単独の活性成分である、実施形態17bに記載の複合製剤。
実施形態19b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態15bに記載の複合製剤。
実施形態20b:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、単独の活性成分である、実施形態19bに記載の複合製剤。
実施形態21b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、遊離形態である、実施形態15bから20bのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態22b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、ラセミ混合物の形態である、実施形態15bから21bのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態23b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(R)体である、実施形態15bから21bのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態24b:8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、(S)体である、実施形態15bから21bのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態25b:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンが、単独の活性成分である、実施形態21bから24bのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態26b:実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態27b:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態26bに記載の医薬組成物。
実施形態28b.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1bから9bのいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
実施形態D:
実施形態1d:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドとを含む、組合せ医薬。
実施形態1d:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドとを含む、組合せ医薬。
実施形態2d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1dに記載の組合せ医薬。
実施形態3d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態1dに記載の組合せ医薬。
実施形態4d:7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、コハク酸塩の形態である、実施形態1dから3dのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5d:少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1dから4dのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態6d:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、単独の活性成分である、実施形態1dから5dのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態7d:医薬品として使用するための、実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態8d:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1dから7dのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9d:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態10d:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態11d:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12d:(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤。
実施形態13d:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、単独の活性成分である、実施形態12dに記載の複合製剤。
実施形態14d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが遊離形態である、実施形態12dに記載の複合製剤。
実施形態15d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、単独の活性成分である、実施形態14dに記載の複合製剤。
実施形態16d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態12dに記載の複合製剤。
実施形態17d:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、単独の活性成分である、実施形態16dに記載の複合製剤。
実施形態18d:7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、コハク酸塩の形態である、実施形態12dから17dのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態19d:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩が、単独の活性成分である、実施形態18dに記載の複合製剤。
実施形態20d:実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態21d:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態20dに記載の医薬組成物。
実施形態22d.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1dから6dのいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
実施形態E:
実施形態1e:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドとを含む、組合せ医薬。
実施形態1e:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドとを含む、組合せ医薬。
実施形態2e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1eに記載の組合せ医薬。
実施形態3e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態1eに記載の組合せ医薬。
実施形態4e:(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1eから3eのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5e:少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1eから4eのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態6e:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、単独の活性成分である、実施形態1eから5eのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態7e:医薬品として使用するための、実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態8e:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1eから7eのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9e:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態10e:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態11e:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12e:(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤。
実施形態13e:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、単独の活性成分である、実施形態12eに記載の複合製剤。
実施形態14e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態12eに記載の複合製剤。
実施形態15e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、単独の活性成分である、実施形態14eに記載の複合製剤。
実施形態16e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態12eに記載の複合製剤。
実施形態17e:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、単独の活性成分である、実施形態16eに記載の複合製剤。
実施形態18e:(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、遊離形態である、実施形態12eから17eのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態19e:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態が、単独の活性成分である、実施形態18eに記載の複合製剤。
実施形態20e:実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態21e:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態20eに記載の医薬組成物。
実施形態22e.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1eから6eのいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
実施形態F:
実施形態1f:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンとを含む、組合せ医薬。
実施形態1f:(i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、(ii)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンとを含む、組合せ医薬。
実施形態2f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態1fに記載の組合せ医薬。
実施形態3f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態1fに記載の組合せ医薬。
実施形態4f:4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、塩酸塩の形態である、実施形態1fから3fのいずれかに記載の組合せ医薬。
実施形態5f:少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、実施形態1fから4fのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態6f:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、単独の活性成分である、実施形態1fから5fのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態7f:医薬品として使用するための、実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態8f:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、実施形態1fから7fのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態9f:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造のための、実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態10f:増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造のための、実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態11f:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せ医薬。
実施形態12f:(1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、(2)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの1つまたは複数の単位剤形とを含む、複合製剤。
実施形態13f:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、単独の活性成分である、実施形態12fに記載の複合製剤。
実施形態14f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、遊離形態である、実施形態12fに記載の複合製剤。
実施形態15f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、単独の活性成分である、実施形態14fに記載の複合製剤。
実施形態16f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが、クエン酸塩の形態である、実施形態12fに記載の複合製剤。
実施形態17f:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、単独の活性成分である、実施形態16fに記載の複合製剤。
実施形態18f:4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、塩酸塩の形態である、実施形態12fから17fのいずれかに記載の複合製剤。
実施形態19f:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩が、単独の活性成分である、実施形態18fに記載の複合製剤。
実施形態20f:実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態21f:遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンが、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、実施形態20fに記載の医薬組成物。
実施形態22f.増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するために、実施形態1fから6fのいずれか1つに記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
以下の実施例は、上記の発明を例証するものであるが、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図するものではない。本発明の組合せ医薬の有益効果は、関連技術分野における当業者にそのようなものとして公知の他の試験モデルによって決定することもできる。
他の略語:
HUH7=ヒトヘパトーマ細胞株7
HCC=肝細胞癌
ATCC=アメリカ培養細胞系統保存機関
CTG=CellTiter Glo
CI=組合せインデックス
ATP=アデノシン三リン酸
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピル−エチルアミン
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
mL=ミリリットル
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
キサントホス(Xantophos)=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)
HUH7=ヒトヘパトーマ細胞株7
HCC=肝細胞癌
ATCC=アメリカ培養細胞系統保存機関
CTG=CellTiter Glo
CI=組合せインデックス
ATP=アデノシン三リン酸
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピル−エチルアミン
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
mL=ミリリットル
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
キサントホス(Xantophos)=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)
実験の章において、以下の略語を使用して、以下の化合物を指す。
Cpi=N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、
Cpii−a=3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
Cpii−b=(R)−8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
Cpii−d=7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
Cpii−e=(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド
Cpii−f=4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
Cpi=N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、
Cpii−a=3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
Cpii−b=(R)−8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
Cpii−d=7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
Cpii−e=(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド
Cpii−f=4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(本明細書においてはCPiと略され、また実施例83とも呼ばれる)およびその塩の合成については、PCT国際出願第2014/065585号に開示されており、この内容は、本明細書において以下に記載されるように、参照により組み込まれる。
実施例83:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
THF(3ml)および水(1ml)中の、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体80、470mg、0.808mmol)の溶液に、室温で、濃塩酸(0.40ml)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を添加し、この混合物を、DCMを用いて抽出し(3回)、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、EtOAc(6ml)およびペンタン(6ml)とともに超音波処理し、次いで濾過した。その後、得られた白色固体をDCM(6ml)中に溶解させ、EtOAc(3ml)を添加し、溶液を温め、密封し、室温で2時間静置した。濾過および乾燥により、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
(UPLC−MS 6)tR 0.70,ESI−MS 507.2,[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
(UPLC−MS 6)tR 0.70,ESI−MS 507.2,[M+H]+。
適切な対イオンとの沈殿により、上のN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離形態から、以下の塩を調製した。
1:1の化学量論(mw 640.66)、mp(DSC)181.1℃(開始)を有するリンゴ酸塩:リンゴ酸(26.4mg、0.197mmol)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg、0.197mmol)の混合物に、アセトン(2ml)を添加し、この混合物を、55から5℃への加熱−冷却サイクルで、繰り返しサイクルを7回、ミニブロックにおいて加熱した(加熱速度:1.5℃/分、冷却速度:0.25℃/分)。遠心分離によって白色固体を収集し、40℃で18時間乾燥させて、表題の塩を得た。
1:0.5の化学量論を有する酒石酸塩(mw 581.72)、mp(DSC)176.7℃(開始)。酒石酸(75.7mg)のメタノール(5ml)中溶液を、室温で調製した(0.1M)。次いで、0.1Mの酒石酸のアセトン溶液の一部(2ml)を、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール(4ml)中懸濁液に添加し、この混合物を1分間超音波処理し、次いで55℃で2時間撹拌しながら加熱した。次いで、濾過によって白色固体を収集し、メタノール(2ml)を用いて2回洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥させて、表題の塩を得た。
1:1の化学量論(mw 656.66)、mp(DSC)169.9℃(開始)を有する酒石酸塩:酒石酸(75.7mg)のアセトン(5ml)中溶液を、室温で調製した(0.1M)。次いで、0.1Mの酒石酸のアセトン溶液の一部(2ml)を、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール(4ml)中懸濁液に添加し、この混合物を1分間超音波処理し、次いで55℃で2時間撹拌しながら加熱した。次いで、濾過によって白色固体を収集し、アセトン(2ml)を用いて2回洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥させて、表題の塩を得た。
1:0.5の化学量論(mw 602.73)、mp(DSC)168.4℃(開始)を有するクエン酸塩:クエン酸(96.9mg)のメタノール(5ml)中溶液を、室温で調製した(0.1M)。次いで、0.1Mのクエン酸のメタノール溶液の一部(2ml)を、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール(4ml)中懸濁液に添加し、この混合物を1分間超音波処理し、次いで55℃で2時間撹拌しながら加熱した。次いで、濾過によって白色固体を収集し、アセトン(2ml)を用いて2回洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥させて、表題の塩を得た。
1:1の化学量論(mw 698.70)、mp(DSC)168.8℃(開始)を有するクエン酸塩:クエン酸(96.9mg)のアセトン(5ml)中溶液を、室温で調製した(0.1M)。次いで、0.1Mのクエン酸のアセトン溶液の一部(2ml)を、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のアセトン(4ml)中懸濁液に添加し、この混合物を1分間超音波処理し、次いで55℃で2時間撹拌しながら加熱し、その後室温までゆっくりと冷却した。次いで、濾過によって白色固体を収集し、アセトン(2ml)を用いて2回洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥させて、表題の塩を得た。
あるいは、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(6.5mg、12.83mmol)を、500mlの四ツ口フラスコ反応器に入れた。49mlの氷酢酸を添加し、結果として得られた懸濁液を、透明な混合物が得られるまで23℃で撹拌した。別のフラスコにおいて、2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボン酸無水物(2.59g、13.47mmol、1.05当量)を、透明な溶液が得られるまで、49mlの氷酢酸中に50℃で溶解させた。次いで、この溶液を、23℃で、先に調製したN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド溶液に添加した。この混合物を23℃で30分間撹拌した後、75℃に温めた192mlの酢酸エチルに1時間かけて滴加した。添加中、この温度は一定に保った。添加の最後に、混合物の温度をゆっくりと23℃まで冷却し、穏やかに撹拌しながらこの温度で16時間放置した。懸濁液を5〜10℃まで冷却し、濾過した。ケーキを、15mlの酢酸エチルおよび15mlのアセトンを用いて洗浄した。ウェットケーキ(約8.5g)を、192mlの乾燥アセトンが入った500mlのフラスコに移した。結果として得られた懸濁液を、24時間還流させた。懸濁液を濾過し、ケーキを、15mlの乾燥アセトンを用いて2回洗浄した後、真空下50℃で数時間乾燥させて、表題の塩を得た。
中間体80:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
0℃に冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mmol)およびDMF(1.5ml)の混合物に、6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5ml)溶液を、10分間かけて滴加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに90分間経過した後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、418mg、1.00mmol)のDMF(2ml)溶液を添加した。この反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを添加することによってクエンチし、蒸発させた。残留物を、80gのRediSep(登録商標)シリカカラムにDCM溶液として適用し、DCMからDCM中2%のMeOHという勾配で溶出させて、順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、表題化合物を橙色の発泡体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR 0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
0℃に冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mmol)およびDMF(1.5ml)の混合物に、6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5ml)溶液を、10分間かけて滴加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに90分間経過した後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、418mg、1.00mmol)のDMF(2ml)溶液を添加した。この反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを添加することによってクエンチし、蒸発させた。残留物を、80gのRediSep(登録商標)シリカカラムにDCM溶液として適用し、DCMからDCM中2%のMeOHという勾配で溶出させて、順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、表題化合物を橙色の発泡体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR 0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
中間体81:1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン。
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の、2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.30g、9.74mmol)、2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル二塩酸塩(中間体82、2.6g、14.61mmol)、およびトリエチルアミン(6.75ml、48.7mmol)の混合物に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.10g、14.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.6g、9.74mmol)を添加した。室温でさらに4時間撹拌した後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3g、4.87mmol)を再度添加し、この反応を2.5日間4℃に維持した。その後、反応混合物を室温まで温め、NaHCO3飽和水溶液を添加し、この混合物を、DCMを用いて抽出し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、120gのRediSep(登録商標)シリカカラムにDCM溶液として適用し、DCMからDCM中10%のMeOHという勾配で溶出させて、順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、表題化合物を橙色の発泡体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR 0.33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の、2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.30g、9.74mmol)、2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル二塩酸塩(中間体82、2.6g、14.61mmol)、およびトリエチルアミン(6.75ml、48.7mmol)の混合物に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.10g、14.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.6g、9.74mmol)を添加した。室温でさらに4時間撹拌した後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3g、4.87mmol)を再度添加し、この反応を2.5日間4℃に維持した。その後、反応混合物を室温まで温め、NaHCO3飽和水溶液を添加し、この混合物を、DCMを用いて抽出し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、120gのRediSep(登録商標)シリカカラムにDCM溶液として適用し、DCMからDCM中10%のMeOHという勾配で溶出させて、順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、表題化合物を橙色の発泡体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR 0.33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
中間体82:2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル二塩酸塩。
THF(20ml)およびEtOH(100ml)中の2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル(中間体83、3.05g、11.13mmol)の溶液に、室温で、濃塩酸(10ml)を添加した。室温で1時間撹拌した後、この反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を添加し、蒸発させ、さらなるエタノール(50ml)を添加し、次いで60℃で70分間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を蒸発させて、表題化合物を淡黄色のガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
THF(20ml)およびEtOH(100ml)中の2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル(中間体83、3.05g、11.13mmol)の溶液に、室温で、濃塩酸(10ml)を添加した。室温で1時間撹拌した後、この反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を添加し、蒸発させ、さらなるエタノール(50ml)を添加し、次いで60℃で70分間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を蒸発させて、表題化合物を淡黄色のガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
中間体83:2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)酢酸エチル。
(2−(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81ml)、およびTHF(24ml)の混合物に、0℃で、ブロモ酢酸エチル(1.27ml、11.48mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とDCMとの間で分配し、DCMを用いて2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて表題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
(2−(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81ml)、およびTHF(24ml)の混合物に、0℃で、ブロモ酢酸エチル(1.27ml、11.48mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とDCMとの間で分配し、DCMを用いて2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて表題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
中間体41:2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、15.0g、52.2mmol)のTHF(400ml)中溶液に、アルゴン下−78℃で、MeLi(Et2O中1.6M、32.6ml、52.2mmol)を添加した。この溶液を5分間撹拌した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、35.9ml、57.5mmol)をゆっくりと添加し、溶液を20分間撹拌した。THF(100ml)を、−78℃でこの反応に添加した。続いて、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、49.0ml、78mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.53ml、10.45mmol)を再度添加し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。DMF(2.10ml、27.2mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した後、これを室温に温まるまで放置し、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、DCMを用いて2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を橙色の油状物として得た。(UPLC−MS 3)tR 0.63分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、15.0g、52.2mmol)のTHF(400ml)中溶液に、アルゴン下−78℃で、MeLi(Et2O中1.6M、32.6ml、52.2mmol)を添加した。この溶液を5分間撹拌した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、35.9ml、57.5mmol)をゆっくりと添加し、溶液を20分間撹拌した。THF(100ml)を、−78℃でこの反応に添加した。続いて、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、49.0ml、78mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.53ml、10.45mmol)を再度添加し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。DMF(2.10ml、27.2mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した後、これを室温に温まるまで放置し、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、DCMを用いて2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を橙色の油状物として得た。(UPLC−MS 3)tR 0.63分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
中間体12:6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
3lの四ツ首丸底フラスコに、アセトニトリル(2l)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、114.6g、550.3mmol)を入れた。この後、NBS(103g、578mol)を、25℃で撹拌しながら少量ずつ添加した。結果として得られた溶液を、25℃で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、1000mlのジエチルエーテルを用いて希釈した。この混合物を、3×100mlの氷/水を用いて洗浄した。水性相を、2×100mlのジエチルエーテルを用いて抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を、1×100mlのブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。LC−MS:(ES,m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
3lの四ツ首丸底フラスコに、アセトニトリル(2l)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、114.6g、550.3mmol)を入れた。この後、NBS(103g、578mol)を、25℃で撹拌しながら少量ずつ添加した。結果として得られた溶液を、25℃で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、1000mlのジエチルエーテルを用いて希釈した。この混合物を、3×100mlの氷/水を用いて洗浄した。水性相を、2×100mlのジエチルエーテルを用いて抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を、1×100mlのブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。LC−MS:(ES,m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
中間体4:7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5lの圧力タンク反応器(5atm)に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン(中間体5、200g、979mmol)、エタノール(3l)、PtO2(12g)を入れた。反応器を脱気し、窒素を3回流した後、水素を流した。混合物を、水素の雰囲気の下、23℃で一晩撹拌した。この反応を4回繰り返した。固形物を濾過して取り出し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5lの圧力タンク反応器(5atm)に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン(中間体5、200g、979mmol)、エタノール(3l)、PtO2(12g)を入れた。反応器を脱気し、窒素を3回流した後、水素を流した。混合物を、水素の雰囲気の下、23℃で一晩撹拌した。この反応を4回繰り返した。固形物を濾過して取り出し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
中間体5:2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。20lの四ツ首丸底フラスコに、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.64mol)、エタノール(10l)、および水(2l)を入れた。この後、水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1000ml)溶液を、0〜15℃で撹拌しながら滴加した。この溶液を、0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を、3×1200mlの酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、3×300mlのヘキサンを用いて洗浄し、固形物を濾過によって収集した。これにより、表題化合物を黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。20lの四ツ首丸底フラスコに、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.64mol)、エタノール(10l)、および水(2l)を入れた。この後、水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1000ml)溶液を、0〜15℃で撹拌しながら滴加した。この溶液を、0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を、3×1200mlの酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、3×300mlのヘキサンを用いて洗浄し、固形物を濾過によって収集した。これにより、表題化合物を黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
中間体75:6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.10g、8.02mmol)のDMA(20ml)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィー(24gのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)によって精製した。画分を含有する生成物を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.10g、8.02mmol)のDMA(20ml)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィー(24gのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)によって精製した。画分を含有する生成物を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリルの代替的合成について、以下に概説する。
N−{5−シアノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(中間体287、7g)に、30〜36%のHCl水溶液(40ml)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌し、完全に変換するまでクロマトグラフィーでモニタリングした。次いで、この溶液を、20〜30%のNaOH溶液を用いて、pH=9〜10になるまで塩基性化し、濾過して白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(15ml)に添加し、50〜55℃に加熱して透明な溶液を形成した。次いで、この溶液を3〜6℃に冷却し、2〜3時間撹拌し、濾過した。その後、ウェットケーキを乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H).(UPLC−MS 3)tR 0.62;ESI−MS 193.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
中間体21:6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル。
DMA(800ml)中の、4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体22、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)、およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下の丸底フラスコ中に装入した。この混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%のNaHCO3(2l)で希釈し、EtOACを用いて抽出した(4×600ml)。合わせた有機層を5%のNaOH(1l)を用いて洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mlになるまで濃縮した。結果として得られた有機相を、EtOAc(1.7l)を用いてシリカゲルカラムを通して溶出させた。合わせた有機の濾液を、2MのHClを用いて洗浄した(3×800ml)。水性相のpHを、NaHCO3飽和溶液を用いて10に調整した。水性相を、DCMを用いて抽出した(3×500ml)。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2を用いて溶出)によってさらに精製した後、ペンタン/EtOAc 3/1から再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
DMA(800ml)中の、4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体22、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)、およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下の丸底フラスコ中に装入した。この混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%のNaHCO3(2l)で希釈し、EtOACを用いて抽出した(4×600ml)。合わせた有機層を5%のNaOH(1l)を用いて洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mlになるまで濃縮した。結果として得られた有機相を、EtOAc(1.7l)を用いてシリカゲルカラムを通して溶出させた。合わせた有機の濾液を、2MのHClを用いて洗浄した(3×800ml)。水性相のpHを、NaHCO3飽和溶液を用いて10に調整した。水性相を、DCMを用いて抽出した(3×500ml)。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2を用いて溶出)によってさらに精製した後、ペンタン/EtOAc 3/1から再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
中間体22:4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン。
MeCN(9l)中の、4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)の懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで、この反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(10l)で希釈し、Na2S2O3飽和水溶液(2×5l)、ブライン(4×5l)を用いて洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶することで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
MeCN(9l)中の、4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)の懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで、この反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(10l)で希釈し、Na2S2O3飽和水溶液(2×5l)、ブライン(4×5l)を用いて洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶することで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
中間体287:(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル。
DMSO(80ml)中の、(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体288、9.8g、38.6mmol)、2−メトキシエチルアミン(5.8g、77.3mmol)、およびDIPEA(6g、46.4mmol)の混合物を、65〜70℃に24時間加熱し、完全に変換するまでクロマトグラフィーでモニタリングした。次いで、この溶液を室温まで冷却すると、白色の固形物が徐々に沈殿した。その後、水(20ml)をゆっくりと1時間以内に添加した。この懸濁液をさらに1時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
DMSO(80ml)中の、(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体288、9.8g、38.6mmol)、2−メトキシエチルアミン(5.8g、77.3mmol)、およびDIPEA(6g、46.4mmol)の混合物を、65〜70℃に24時間加熱し、完全に変換するまでクロマトグラフィーでモニタリングした。次いで、この溶液を室温まで冷却すると、白色の固形物が徐々に沈殿した。その後、水(20ml)をゆっくりと1時間以内に添加した。この懸濁液をさらに1時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
中間体288:(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
THF(150ml)中の、2,4−ジクロロ−5−シアノピリジン(10g、57.8mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(8.2g、70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g、1.1mmol)、キサントホス(1.34g、2.3mmol)、およびK2CO3(12g、87mmol)の混合物を、窒素を用いて3回脱気した。次いで、この混合物を、4〜5時間70℃に加熱し、完全に変換するまでクロマトグラフィーでモニタリングした。反応の完了後、さらなるTHF(100ml)を添加し、混合物を70℃でさらに1時間加熱し、その後室温まで冷却した。次いで、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、固形物を取り除いた。その後、濾液を濃縮し、酢酸エチルとともに共沸蒸留した(azotropically distilled)後、濾過して表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
THF(150ml)中の、2,4−ジクロロ−5−シアノピリジン(10g、57.8mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(8.2g、70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g、1.1mmol)、キサントホス(1.34g、2.3mmol)、およびK2CO3(12g、87mmol)の混合物を、窒素を用いて3回脱気した。次いで、この混合物を、4〜5時間70℃に加熱し、完全に変換するまでクロマトグラフィーでモニタリングした。反応の完了後、さらなるTHF(100ml)を添加し、混合物を70℃でさらに1時間加熱し、その後室温まで冷却した。次いで、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、固形物を取り除いた。その後、濾液を濃縮し、酢酸エチルとともに共沸蒸留した(azotropically distilled)後、濾過して表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
実施例83に関するインビトロ生化学的キナーゼアッセイ
アッセイは、384ウェルのマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照および16の低対照を含有させた。
アッセイは、384ウェルのマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照および16の低対照を含有させた。
液体処理およびインキュベーションステップは、ロボットアームを備えたInnovadyne Nanodrop Express(Thermo CatX、Caliper Twister II)およびインキュベータ(Liconic STX40、Thermo Cytomat 2C450)で行った。アッセイプレートは、ウェルあたり50nlの化合物の90%DMSO溶液の添加により調製した。キナーゼ反応は、ウェルあたり4.5μlのペプチド/ATP−溶液(50mMのHEPES、pH7.5、1mMのDTT、0.02%のTween20、0.02%のBSA、0.6%のDMSO、10mMのβ−グリセロリン酸、および10μMのオルトバナジウム酸ナトリウム、16mMのMgCl2、1122μMのATP、4μMのペプチド(5−Fluo−Ahx−KKKKEEIYFFFG−NH2、Biosyntan GmbH))と、ウェルあたり4.5μlの酵素溶液(50mMのHEPES、pH7.5、1mMのDTT、0.02%のTween20、0.02%のBSA、0.6%のDMSO、10mMのβ−グリセロリン酸、および10μMのオルトバナジウム酸ナトリウム、16mMのMgCl2、6nMのFGFR4(GST−FGFR4(388−802)、昆虫細胞による発現および親和性クロマトグラフィーによる自家製))とを段階的に添加することによって開始した。キナーゼ反応は、30℃で60分間インキュベートし、続いてウェルあたり16μlの停止溶液(100mMのHEPES、pH7.5、5%のDMSO、0.1%のCaliperコーティング試薬、10mMのEDTA、および0.015%のBrij35)を添加して終了させた。終了したキナーゼ反応物を含んだプレートを、読取りのために、Caliper LC3000ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Caliperマイクロ流体モビリティーシフト技術を用いて分離した。簡潔に述べると、終了したキナーゼ反応物由来の試料をチップに適用した。分析物を、チップを通じて一定のバッファーフローにより移し、基質ペプチドの移動を、そのペプチドの標識の蛍光シグナルによって観察する。リン酸化ペプチド(生成物)および非リン酸化ペプチド(基質)は、それらの電荷/質量比により電場内で分離される。キナーゼ活性は、形成されたリン酸化ペプチドの量から算出した。IC50値は、異なる化合物濃度での阻害パーセント値から非線形回帰分析により決定した。
化合物希釈液の調製
試験化合物を、DMSO(10mM)中に溶解させ、1.4mLの平底または特有の2Dマトリックスを有するV字形マトリックスチューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜は取り除き、スキャナで特定した。このスキャナにより、後続の操作ステップを指示するワーキングシートが作成された。
試験化合物を、DMSO(10mM)中に溶解させ、1.4mLの平底または特有の2Dマトリックスを有するV字形マトリックスチューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜は取り除き、スキャナで特定した。このスキャナにより、後続の操作ステップを指示するワーキングシートが作成された。
化合物希釈液は、96ウェルプレートで作製した。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」、および「アッセイプレート」の製造を含んだ。
前希釈プレート:96ポリプロピレンウェルプレートを、前希釈プレートとして使用した。合計で4枚の前希釈プレートを準備し、これらの前希釈プレートは、それぞれの試験化合物をプレートのA1〜A10の位置に、1種の標準化合物をA11に、および1つのDMSO対照をA12に含んだ。すべての希釈ステップは、HamiltonSTARロボットで行った。
マスタープレート:4枚の「前希釈プレート」の標準化合物および対照を含む30μLの個々の化合物希釈物を、384「マスタープレート」に移した。これには、それぞれ、90%DMSO中、1’810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58、および0.12μMの濃度が含まれた。
アッセイプレート:次いで、同一の「アッセイプレート」を、「マスタープレート」の50nLの各化合物の希釈物を、384ウェルの「アッセイプレート」に、HummingBird 384−チャネルディスペンサーで分注することによって準備した。これらのプレートを、総体積9.05μLで実行するアッセイのために直接使用した。これにより、アッセイにおける化合物の最終濃度が10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064、および0.000128μM、DMSOの最終濃度が0.5%となった。
FGFR4に関するインビトロ細胞キナーゼアッセイ
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取りとして、FGFR4におけるチロシンリン酸化含有量を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4細胞株を生成した。BaF3細胞を、膜近傍(yuxtamembrane)ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分からなる融合タンパク質をコードするレトロウイルスで、安定に形質導入した。TELドメインの存在により、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取りとして、FGFR4におけるチロシンリン酸化含有量を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4細胞株を生成した。BaF3細胞を、膜近傍(yuxtamembrane)ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分からなる融合タンパク質をコードするレトロウイルスで、安定に形質導入した。TELドメインの存在により、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
MSD(Meso Scale Discovery)−ベース捕捉ELISAを展開させ、以下のように使用した:
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、40μLの成長培地(10%ウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミン、および1×ペニシリン−ストレプトマイシンで補充された、RPMI−1640(Amimedカタログ番号1−41F01−I))中において、96ウェル組織培養プレート(Corningカタログ番号3359)に播種した。液体処理デバイス(Velocity 11 Bravo、Agilent)を用いて、化合物の連続3倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、ウェル当たり10μLで細胞プレートに移した。1時間、37℃/5%のCO2でインキュベートした後、50μLの溶解緩衝液(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%のTriton X−100、10mMのNaF、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini、Rocheカタログ番号11836153001)およびホスファターゼで補充)阻害剤(供給業者の説明書によれば、Phosphatase Inhib I、SIGMAカタログ番号P2850、Phosphatase Inhib II、SIGMAカタログ番号P5726)を添加し、300rpmで振盪させながら、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを、6℃で15分間、1200rpmで遠心分離した。
− ELISAアッセイ:マルチアレイ96ウェルプレート(MSD、カタログ番号L15XB−3)を、室温で1時間、PBS/Oで1:400に希釈した、ウェル当たり25μLのマウス抗H−TEL抗体(Santa Cruz、カタログ番号sc−166835)でコーティングした。150μLの3%MSD−blocker A(カタログ番号R93BA−1)含有TBS−T(50mMのTris、150mMのNaCl、0.02%のTweeen−20)を添加後、プレートを、室温で1時間、振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄した。次いで、50μLの細胞溶解物を、コーティングされたプレートに移し、4℃で15時間インキュベートした後、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄し、TBS−T+1% MSD Blocker Aで1:250に希釈した、MSD SULFOTAGGED PY20抗体(MSDカタログ番号R32AP−5)を、ウェル当たり25μl添加した。室温で1時間、振盪しながらインキュベーションした後、ウェルを、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄した。ナノウォーターで1:4に希釈した、MSDリードバッファー(MSD、カタログ番号R92TC−2)原液を150μL添加した後、電気化学発光シグナル生成を、SectorImager6000(MSD)ですぐに定量した。IC50算出:データ分析においては、アッセイバックグラウンドを、培地および溶解緩衝液を含有するが細胞を含有しないウェルで決定し、相当する値を、すべてのデータ点から差し引いた。FGFR4リン酸化に対する特定の試験化合物の濃度の影響は、ビヒクルのみ(DMSO、0.2%最終濃度)で処置した細胞について得られた読取り値を100とするバックグラウンド補正を行った電気化学発光読取り値の百分率として表す。最大半量シグナル阻害(IC50)につながる化合物濃度は、標準4パラメータカーブフィッティング(XLfit 5.4、IDBS)によって決定した。
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、40μLの成長培地(10%ウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミン、および1×ペニシリン−ストレプトマイシンで補充された、RPMI−1640(Amimedカタログ番号1−41F01−I))中において、96ウェル組織培養プレート(Corningカタログ番号3359)に播種した。液体処理デバイス(Velocity 11 Bravo、Agilent)を用いて、化合物の連続3倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、ウェル当たり10μLで細胞プレートに移した。1時間、37℃/5%のCO2でインキュベートした後、50μLの溶解緩衝液(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%のTriton X−100、10mMのNaF、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini、Rocheカタログ番号11836153001)およびホスファターゼで補充)阻害剤(供給業者の説明書によれば、Phosphatase Inhib I、SIGMAカタログ番号P2850、Phosphatase Inhib II、SIGMAカタログ番号P5726)を添加し、300rpmで振盪させながら、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを、6℃で15分間、1200rpmで遠心分離した。
− ELISAアッセイ:マルチアレイ96ウェルプレート(MSD、カタログ番号L15XB−3)を、室温で1時間、PBS/Oで1:400に希釈した、ウェル当たり25μLのマウス抗H−TEL抗体(Santa Cruz、カタログ番号sc−166835)でコーティングした。150μLの3%MSD−blocker A(カタログ番号R93BA−1)含有TBS−T(50mMのTris、150mMのNaCl、0.02%のTweeen−20)を添加後、プレートを、室温で1時間、振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄した。次いで、50μLの細胞溶解物を、コーティングされたプレートに移し、4℃で15時間インキュベートした後、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄し、TBS−T+1% MSD Blocker Aで1:250に希釈した、MSD SULFOTAGGED PY20抗体(MSDカタログ番号R32AP−5)を、ウェル当たり25μl添加した。室温で1時間、振盪しながらインキュベーションした後、ウェルを、ウェル当たり200μLのTBS−Tで3回洗浄した。ナノウォーターで1:4に希釈した、MSDリードバッファー(MSD、カタログ番号R92TC−2)原液を150μL添加した後、電気化学発光シグナル生成を、SectorImager6000(MSD)ですぐに定量した。IC50算出:データ分析においては、アッセイバックグラウンドを、培地および溶解緩衝液を含有するが細胞を含有しないウェルで決定し、相当する値を、すべてのデータ点から差し引いた。FGFR4リン酸化に対する特定の試験化合物の濃度の影響は、ビヒクルのみ(DMSO、0.2%最終濃度)で処置した細胞について得られた読取り値を100とするバックグラウンド補正を行った電気化学発光読取り値の百分率として表す。最大半量シグナル阻害(IC50)につながる化合物濃度は、標準4パラメータカーブフィッティング(XLfit 5.4、IDBS)によって決定した。
細胞増殖アッセイ
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する影響は、JCRB細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、カタログ番号JCRB0403)から入手し、ベンダーが推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimedカタログ番号1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogenカタログ番号16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimedカタログ番号5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimedカタログ番号4−01F00−H))中で、37℃、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて培養したHuH−7肝細胞癌細胞を用いて評価する。具体的には、三重反復で、ウェル当たり5000個の細胞を、96ウェル組織培養プレート(TPPカタログ番号92696)に、ウェル当たり100μlの総培地体積で播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、ウェル当たり25μLの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrichカタログ番号G400−4)を添加することで細胞を固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、ウェル当たり200μLのH2Oで3回洗浄し、ウェル当たり100μLの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbHカタログ番号AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、ウェル当たり200μLのH2Oで3回洗浄し、次いで、振盪させながら室温で30分間、ウェル当たり200μLの3%HCl(Flukaカタログ番号84422)を添加することによって溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%の増殖阻害率を提供した化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを用いて決定した(IC50)。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する影響は、JCRB細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、カタログ番号JCRB0403)から入手し、ベンダーが推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimedカタログ番号1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogenカタログ番号16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimedカタログ番号5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimedカタログ番号4−01F00−H))中で、37℃、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて培養したHuH−7肝細胞癌細胞を用いて評価する。具体的には、三重反復で、ウェル当たり5000個の細胞を、96ウェル組織培養プレート(TPPカタログ番号92696)に、ウェル当たり100μlの総培地体積で播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、ウェル当たり25μLの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrichカタログ番号G400−4)を添加することで細胞を固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、ウェル当たり200μLのH2Oで3回洗浄し、ウェル当たり100μLの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbHカタログ番号AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、ウェル当たり200μLのH2Oで3回洗浄し、次いで、振盪させながら室温で30分間、ウェル当たり200μLの3%HCl(Flukaカタログ番号84422)を添加することによって溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%の増殖阻害率を提供した化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを用いて決定した(IC50)。
CellTiter Glo(CTG)アッセイ:化合物の細胞増殖に対する機能効果は、JCRB細胞バンク(カタログ番号JCRB0403)から入手し、ベンダーが推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimedカタログ番号1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogenカタログ番号16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimedカタログ番号5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimedカタログ番号4−01F00−H))中で、37℃、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて培養したHuH−7肝細胞癌細胞を用いて評価する。化合物によって媒介された、細胞増殖/生存能の抑制については、CellTiter−Glo(CTG)試薬(Promega、カタログ番号G7573)を用いて、細胞のATPレベルを定量することによって評価する。簡潔に述べると、細胞を、3’000個の細胞/ウェル/80μLの新鮮培地で、組織培養処理96ウェルプレート(Costarカタログ番号3904)に播種した後、それらの最終目的濃度の5倍で化合物希釈物を含有する20μLの培地を添加する。用量応答作用は、10μMから開始する、試験化合物の3倍連続希釈物で評価する。細胞を37℃および5%のCO2において3日間インキュベートした後、細胞の生存能に対する阻害剤の影響を、ベンダーのマニュアルに従って、50μLのCTGを添加して、蛍光測定(積分時間:500ms)により、対応して装備されたマルチモードプレートリーダー(M200Pro、TECAN、Switzerland)を用いて定量する。データ分析においては、培地を含有するが細胞を含有しないウェルで決定したアッセイバックグラウンド値を、すべてのデータ点から差し引いている。細胞毒性化合物と細胞増殖抑制性化合物との区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを用いて、化合物の添加時に観察された生存細胞数(0日目)と比較して評価する。細胞増殖/生存能に対する特定の試験化合物の濃度の影響は、ビヒクルのみ(DMSO、0.1%最終濃度)で処置した細胞について得られた読取り値を100%として、一方では培地のみを含有するが細胞は含有しないウェルについての発光読取り値を−100%とするバックグラウンド補正および0日目補正を行った発光読取り値の百分率として表す。最大半量成長阻害(GI50)につながる化合物濃度は、標準4パラメータカーブフィッティング(XLfit 5.2.、IDBS、UK)を用いて決定する。
(S)および(R)の8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成は、本明細書において以下に記載されるように、PCT国際出願第2015/050345号に開示されている。
(S)および(R)の8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
ステップa:DIPEA(3mL)中の、6−クロロ−3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−アミン(200mg、0.652mmol)およびN−(4−メトキシベンジル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(358mg、1.304mmol)の溶液を、130℃で60時間撹拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を、TFA(3mL)中に溶解させ、この溶液をマイクロ波反応器内において160℃で1時間、および180℃で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として得られた残留物を、HPLC(勾配溶出 水中25〜50%のアセトニトリル、5mMのNH4OH改質剤)で精製して、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(73mg、0.482mmol、HRMSに基づいて純度83%)を得た。この化合物を19mg、HPLC(勾配溶出 水中25〜50%のアセトニトリル、0.1%のTFA改質剤)でさらに精製して、純粋な表題化合物(9.5mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (dd, J=4.42, 1.39 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.19-7.41 (m, 2 H), 4.06-4.26 (m, 2 H), 2.89-3.14 (m, 2 H), 2.71 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 1.73-1.84 (m, 1 H), 1.43-1.72 (m, 5 H), 1.27-1.42 (m, 2 H), 1.17-1.27 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -66.45 (s).C19H24N6F3S(M+H)+のHRMS算出値425.1735、実測値425.1753.IC50は0.023μMである。
ステップb:上記の表題化合物のキラルSFC精製を、以下の通り実施した。カラム:ID 21×250mm、流速:毎分75g、移動相:CO2中35%のMeOHおよび10mMのNH4OH、検出:単一のエナンチオマーを得るために270nmのUV、Rt(P1)=4.9分;IC50は0.011μMであり、Rt(P2)=6.4分;IC50は0.167μMであり、IC50はSHP2活性を選択的に阻害する能力を指す。阻害性は、以下のアッセイのうちのいずれか1つにおいて試験することによって裏付けた。
SHP2アロステリック阻害アッセイ
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化(phorphorylated)ペプチドとそのSrc相同性2(SH2)ドメインとの結合を通じて、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、SHP2の自己阻害性界面が放出され、それによってSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性になり、基質認識および反応触媒作用にとって利用可能となる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質DiFMUPを用いてモニタリングした。
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化(phorphorylated)ペプチドとそのSrc相同性2(SH2)ドメインとの結合を通じて、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、SHP2の自己阻害性界面が放出され、それによってSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性になり、基質認識および反応触媒作用にとって利用可能となる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質DiFMUPを用いてモニタリングした。
より具体的には、ホスファターゼ反応を、室温において、384ウェルの黒色ポリスチレンプレートの平底低フランジの非結合表面(Corning、カタログ番号3575)で、最終的な反応体積25μLおよび以下のアッセイバッファー条件:60mMのHEPES、pH7.2、75mMのNaCl、75mMのKCl、1mMのEDTA、0.05%のP−20、5mMのDTTを用いて実施した。
SHP2の阻害率(濃度は、0.003〜100μMで変動する)を、アッセイを用いてモニタリングし、このアッセイでは、0.5nMのSHP2を、0.5μMのペプチドIRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(配列:H2N−LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK−アミド)とともにインキュベートした。25℃で30〜60分間インキュベートした後、代替基質DiFMUP(Invitrogen、カタログ番号D6567)を反応に添加し、25℃で30分間インキュベートした。次いで、bpV(Phen)(Enzo Life Sciencesカタログ番号ALX−270−204)の160μM溶液を5μl添加することによって、反応をクエンチした。蛍光シグナルを、マイクロプレートリーダー(Envision、Perki−Elmer)を用いて、それぞれ340nmおよび450nmの励起波長および発光波長を用いてモニタリングした。阻害剤の用量応答曲線を、正規化IC50回帰カーブフィッティングを用いて、対照をベースとする正規化で分析した。
p−ERK細胞アッセイ
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を用いるp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(ウェル当たり30,000個の細胞)を、96ウェルプレート培養物中で一晩成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24,0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤を用いて、37℃で2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)で供給された溶解緩衝液(PerkinElmer)を30μL添加することによって終了させた。試料を、製造業者の指示に従って処理した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を用いて二重に測定した。阻害百分率を、全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を用いるp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(ウェル当たり30,000個の細胞)を、96ウェルプレート培養物中で一晩成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24,0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤を用いて、37℃で2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)で供給された溶解緩衝液(PerkinElmer)を30μL添加することによって終了させた。試料を、製造業者の指示に従って処理した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を用いて二重に測定した。阻害百分率を、全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
コロニー形成アッセイおよび細胞増殖アッセイ
KYSE−520細胞(ウェル当たり1500個の細胞)を、24ウェルプレートの培地300μL(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから24時間後および5日後に添加した。11日目に、コロニーを、0.2%クリスタルバイオレット(MP Biomedicals)で染色し、続いて、Spectramaxリーダー(Thermo Scientific)を用いて定量化するために、20%酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(ウェル当たり1500個の細胞)を、96ウェルプレートの培地100μL(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。6日目に、Celltiter−Glo試薬(Promega)50μLを添加し、発光シグナルを、供給業者の説明書(Promega)に従って決定した。
KYSE−520細胞(ウェル当たり1500個の細胞)を、24ウェルプレートの培地300μL(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから24時間後および5日後に添加した。11日目に、コロニーを、0.2%クリスタルバイオレット(MP Biomedicals)で染色し、続いて、Spectramaxリーダー(Thermo Scientific)を用いて定量化するために、20%酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(ウェル当たり1500個の細胞)を、96ウェルプレートの培地100μL(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。6日目に、Celltiter−Glo試薬(Promega)50μLを添加し、発光シグナルを、供給業者の説明書(Promega)に従って決定した。
中間体1
6−クロロ−3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−アミン
6−クロロ−3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−アミン
ステップa:ジオキサン(12mL)中の、3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol)、キサントホス(256mg、0.442mmol)、Pd2(dba)3(203mg、0.221mmol)の溶液に、(室温およびN2下において)3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.1mL、4.87mmol)を添加し、その後DIPEA(1.55mL、8.85mmol)を添加した。結果として得られた溶液を、マイクロ波反応器内において110℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応を、セライトのパッドを通して濾過し、その後EtOAc(25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンの0〜30%の勾配)によって精製して、3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)プロピオン酸2−エチルヘキシル(1.41g、3.88mmol)を得た。MS m/z 364.0(M+H)+。
ステップb:3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)プロピオン酸2−エチルヘキシル(1.0g、2.75mmol)のTHF(8mL)中溶液に、−78℃およびN2下において、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、8.25mL、8.25mmol)を添加した。−78℃で20分間激しく撹拌した後、この反応を、K2CO3水溶液(2M、500μL)を用いてクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を、K2CO3水溶液(2M、30mL)の入った分液漏斗に注ぎ入れ、それをEt2Oで抽出した(2×20mL)。水性相を、pHが4になるまで6MのHClを用いて酸性化し、結果として得られた濁った懸濁液を、CHCl3:IPA(9:1、3×20mL)を用いて抽出して、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(380mg、2.12mmol)を得た。MS m/z 180.0(M+H)+。
ステップc:ジオキサン(2mL)中の、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(285mg、1.591mmol)、3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(414mg、1.988mmol)、キサントホス(101mg、0.175mmol)、およびPd2(dba)3(72.8mg、0.08mmol)の溶液に、(室温およびN2下において)DIPEA(556μL、3.18mmol)を添加した。結果として得られた溶液を、マイクロ波反応器内において130℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応を、EtOAcを用いて希釈し、これを、セライトのパッドを通して濾過し、その後EtOAc(25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンの0〜30%の勾配)によって精製して、6−クロロ−3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−アミン(1.41g、3.88mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (dd, J=4.55, 1.26 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.08, 0.76 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -64.34 (s, 1 F).MS m/z 307.1(M+H)+。
中間体7
N−(4−メトキシベンジル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
N−(4−メトキシベンジル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
ステップa:DCE(7mL)中の、1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.8g、7.11mmol)および(4−メトキシフェニル)メタンアミン(1.07g、7.82mmol)の溶液に、シアノ水素化ほう素ナトリウム(2.23g、35.5mmol)を少量ずつ添加し、室温で65時間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)で希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×20mL)。合わせた有機相を、ブラインを用いて洗浄し、濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(MeOH/DCMの0〜2%の勾配、0.25%のEt3N改質、その後EtOAc/ヘプタンの0〜50%の勾配)によって精製して、1−((4−メトキシベンジル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.94mmol)を無色のワックスとして得た。MS m/z 375.3(M+H)+。
ステップb:DCM(2mL)中の、1−((4−メトキシベンジル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.94mmol)およびTFA(2mL)の溶液を、0℃で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を、NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAcを用いて抽出して(4×10mL)、N−(4−メトキシベンジル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(0.8g、2.92mmol)を無色の油状物として得た。MS m/z 275.2(M+H)+。
本発明の組合せによる治療後の、肝細胞癌細胞株HUH7の細胞成長阻害率および相乗作用の評価
細胞増殖アッセイ:ヒト肝細胞癌細胞株HUH7は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した。これらの細胞を、10%ウシ胎仔血清(GIBCO、カタログ番号F4135)で補充された、RPMI−1640成長培地(ATCC、カタログ番号20−2001)で、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で培養した。7日間の細胞増殖アッセイの場合、HUH7細胞を、ウェル当たり1500個の細胞密度で、組織培養処理96ウェルプレート(Corning、カタログ番号3904)に播種し、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で一晩結合させた。7日間の用量マトリックス組合せ研究の場合、単剤として、あるいは組合せで、チェッカーボード的フォーマットで、細胞を、以下の薬剤のペアの連続希釈物に対して暴露した:CPi+CPii−a、CPi+CPii−b、CPi+CPii−d、またはCPi+CPii−e。7日間の治療の後、細胞成長を、CellTiter Glo(CTG)アッセイ(Promega、カタログ番号G7572)を用いて、製造業者の説明書で推奨されているように、ATPレベルを測定することによって分析した。
細胞増殖アッセイ:ヒト肝細胞癌細胞株HUH7は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した。これらの細胞を、10%ウシ胎仔血清(GIBCO、カタログ番号F4135)で補充された、RPMI−1640成長培地(ATCC、カタログ番号20−2001)で、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で培養した。7日間の細胞増殖アッセイの場合、HUH7細胞を、ウェル当たり1500個の細胞密度で、組織培養処理96ウェルプレート(Corning、カタログ番号3904)に播種し、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で一晩結合させた。7日間の用量マトリックス組合せ研究の場合、単剤として、あるいは組合せで、チェッカーボード的フォーマットで、細胞を、以下の薬剤のペアの連続希釈物に対して暴露した:CPi+CPii−a、CPi+CPii−b、CPi+CPii−d、またはCPi+CPii−e。7日間の治療の後、細胞成長を、CellTiter Glo(CTG)アッセイ(Promega、カタログ番号G7572)を用いて、製造業者の説明書で推奨されているように、ATPレベルを測定することによって分析した。
3日間のマトリックス組合せ研究の場合、HUH7細胞を、ウェル当たり500個の細胞密度で、組織培養処理384ウェルプレート(Costarカタログ番号3707)に播種し、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で一晩結合させた。次いで、単剤として、あるいは組合せで、チェッカーボード的フォーマットを用いて、細胞を、CPiおよびCPii−fの連続希釈物に対して暴露した。3日間の治療の後、細胞成長を、CTGをウェルに添加する前に水中で1:1に前希釈したことを除いて、上記のように、ATPレベルを測定することによって分析した。組合せ活性は、オーダーメードのソフトウェアを用いて、Loewe加算性モデルに従って決定した(組合せ分析モジュール)。簡潔に述べると、濃度マトリックスにおける2種の化合物の各組合せについて、組合せ効果は、測定された阻害率と、Loewe加算性モデルによる阻害率との間の差異として算出される。組合せインデックス(CI)は、以下の等式から導出される:
式中、
− C(A)およびC(B)は、組み合わさって阻害率50%をもたらす、薬物AおよびBの濃度であり、
− EC50(A)およびEC50(B)は、個別に阻害率50%をもたらす、薬物AおよびBの濃度である。
− C(A)およびC(B)は、組み合わさって阻害率50%をもたらす、薬物AおよびBの濃度であり、
− EC50(A)およびEC50(B)は、個別に阻害率50%をもたらす、薬物AおよびBの濃度である。
CIの値は、相乗作用(CI<1)、相加効果(CI=1)、および拮抗作用(CI>1)について、定量的に定義するものである。
CPiとCPii−eとの間の組合せ活性を評価するために、フローサイトメトリーを使用した。HUH7細胞を、二重ウェルで、ウェル当たり1500個の細胞密度で、組織培養処理96ウェルプレート(Corning、カタログ番号3904)に播種し、加湿した5%CO2のインキュベータにおいて37℃で一晩結合させた。次いで、細胞を以下の薬物治療に対して暴露した:CPiの濃度範囲、CPii−eの濃度範囲、およびこれら2種の薬剤の、濃度範囲マトリックス全体における組合せ。7日間の治療の後、細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、トリプシン処理した細胞を、最終体積が200μlになるように、低結合丸底96ウェルプレートに移した。製造業者の説明書に従って、細胞を、最終濃度10μMのSytox溶液(LifeTechnologiesカタログ番号S7020)で標識した。FloJoソフトウェアを用いて、分析を完了させた。組合せ活性を、上記のように算出した。
結果:
図1は、ある濃度範囲の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩(ここではCPii−aと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の7日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せ(checkerboard combination)に関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.327の組合せインデックスを伴う治療の7日後に、相乗的組合せ活性が、CPiおよびCPii−aによる濃度マトリックスの全体で観察される。
図1は、ある濃度範囲の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩(ここではCPii−aと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の7日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せ(checkerboard combination)に関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.327の組合せインデックスを伴う治療の7日後に、相乗的組合せ活性が、CPiおよびCPii−aによる濃度マトリックスの全体で観察される。
図2は、ある濃度範囲の(R)−8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(ここではCPii−bと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の7日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せに関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.363の組合せインデックスを伴う治療の7日後に、相乗的組合せ活性が、CPiおよびCPii−bによる濃度マトリックスの全体で観察される。
図3は、ある濃度範囲の7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩(ここではCPii−dと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の7日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せに関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.729の組合せインデックスを伴う治療の7日後に、相乗的組合せ活性が、CPii−dおよびCPiによる濃度マトリックスの全体で観察される。
図4は、ある濃度範囲の(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(ここではCPii−eと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の7日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せに関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.385の組合せインデックスを伴う治療の7日後に、相乗的組合せ活性が、CPiおよびCPii−eによる濃度マトリックスの全体で観察される。
図5は、ある濃度範囲の4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩(ここではCPii−fと略す)およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ここではCPiと略す)で治療した場合の、治療の3日後のHUH7細胞の成長阻害率を図示している。成長阻害パーセント(組合せデータのヒートマップ)、および広い濃度マトリックスにまたがる、2種の薬剤のチェッカーボード的組合せに関する相乗作用の評価(Loewe過剰ヒートマップ)、または50%成長阻害濃度(Loeweアイソボログラム)が示されている。0.524の組合せインデックスを伴う治療の3日後に、相乗的組合せ活性が、CPii−fおよびCPiによる濃度マトリックスの全体で観察される。
結論:要約すると、CPiをCPii−a、CPii−b、CPii−d、CPii−e、またはCPii−fと組み合わせた場合、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、相乗的組合せ活性が観察された。
Claims (13)
- (i)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、
(ii)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む、組合せ医薬。 - (i)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの、クエン酸塩または遊離形態と、
(ii)
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、および
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分と
を含む、請求項1に記載の組合せ医薬。 - 少なくとも1種の医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 医薬品として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
- 増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療のための医薬組成物の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
- 遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における前記活性成分が、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- (1)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの1つまたは複数の単位剤形と、
(2)
a)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
b)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン、
c)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、
d)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
e)遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
からなる群から選択されるさらなる活性成分の1つまたは複数の単位剤形と
を含む、複合製剤。 - (1)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの、クエン酸塩または遊離形態の1つまたは複数の単位剤形と、
(2)
a)3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の一リン酸塩、
b)8−(6−アミノ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの遊離形態、
c)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩、
d)(S)−N1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの遊離形態、
e)4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミンの塩酸塩
からなる群から選択されるさらなる活性成分の1つまたは複数の単位剤形と
を含む、請求項9に記載の複合製剤。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、および遊離形態または医薬的に許容される塩の形態である、(ii)における活性成分は、増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの治療において使用するための相乗有効量で提供される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患、例えばがん、特に肝臓がんの進行の遅延または治療において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ医薬を、その同時投与または逐次投与のための説明書とともに含む、コマーシャルパッケージ。
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