BR112013007123B1 - Forma cristalina do sal de monocloridrato de um composto a, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Forma cristalina do sal de monocloridrato de um composto a, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

formas polimórficas de um composto a, seu uso, composição que as compreende e processo d fabricação para derivados de pirimidina. a invenção refere-se a processos para fabricar um composto de fórmula 5, 5 ou um estereoisômero, tautômero ou um sal do mesmo, em que os substituintes são como definidos no relatório descritivo. a invenção também refere-se a novos processos de fabricação para formas sólidas específicas do composto a e seus sais, a tais formas sólidas e ao uso das referidas formas sólidas para o tratamento terapêutico de animais homeotérmicos.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção se refere a novos processos de fabricação para derivados de pirimidina, aos intermediários dos mesmos e à fabricação de intermediários. A presente invenção também se refere a um novo processo de fabricação para formas sólidas específicas do derivado de pirimidina 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Composto A, veja abaixo), seus hidratos, seus sais e hidratos e solvatos de seus sais, as referidas formas sólidas específicas dos mesmos, às composições farmacêuticas contendo as referidas formas sólidas, aos processos para a preparação de composições farmacêuticas contendo as referidas formas sólidas, aos métodos de usar as referidas formas sólidas e às composições farmacêuticas para o tratamento terapêutico de animais homeotérmicos, especialmente os seres humanos.
Antecedente da invenção
[0002] WO 2007/084786 (data de prioridade: 20 de janeiro de 2006) descreve certos derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição de PI3K, seu uso como farmacêuticos e processos de fabricação dos mesmos. Um derivado de pirimidina descrito no WO 2007/084786 é o composto inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase seletivo 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, em seguida referido como "Composto A" ou "o composto de Fórmula A",
Figure img0001
[0003] Composto A é descrito em WO 2007/084786 em forma livre e como o sal de ácido clorídrico. O processo de fabricação para preparar o Composto A é descrito no Exemplo 10 deste documento. Os processos de fabricação descritos aqui são, embora adequados, considerados como desvantajosos para a produção comercial.
[0004] Devido à potência alta dos derivados de pirimidina, em particular inibidores de PI3K, há uma necessidade quanto a métodos de fabricação melhorados de tais compostos. Em particular, há uma necessidade de fornecer processos que cumprem um ou mais dos seguintes critérios: escaláveis, mais seguros; mais simples; de rendimento mais alto e mais econômicos quando comparados aos conhecidos.
[0005] Da mesma forma permanece uma necessidade quanto às novas formas sólidas para o tratamento de câncer.
Sumário da invenção
[0006] Consequentemente, a invenção desse modo fornece métodos melhorados para fabricar derivados de pirimidina de Fórmula 5, novos intermediários úteis em tais processos e métodos para fabricar tais intermediários.
[0007] Desse modo, em um aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
Figure img0002
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que, W é CRW ou N, em que RW é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) halogênio, (4) metila, (5) trifluorometila, (6) sulfonamido; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONRuRu, (15) -NRuRu (17) - NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -ORu, (21) -SORU, em que Ru e Ru são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, 11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b; (16) -OR3a (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, β em que R3a e R3b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, e (2) halogênio.
[0008] Este processo ("etapa de processo c") compreende a etapa de reagir um composto de Fórmula 4
Figure img0003
em que Y2B- representa um ácido borônico acíclico, um éster borônico acíclico, ou um éster borônico cíclico, preferivelmente um éster borônico acíclico ou cíclico, R1 e R2 são como definidos para Fórmula 5, com um composto de Fórmula 4a,
Figure img0004
em que Hal representa halogênio, W, R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula 5 sob condições de Suzuki para obter um composto de Fórmula 5.
[0009] Opcionalmente, etapa de processo c) pode ser seguida por uma ou mais reações de formação de sal (isto é, etapa de processo d). Desse modo, esta etapa de processo c) pode ser combinada com a etapa de processo d) como descrito abaixo. Alternativamente ou adicionalmente, etapa de processo c) pode ser combinada com a etapa de processo b) ou etapas de processo a) e b). Desse modo, a invenção fornece processos para fabricar o composto 5 compreendendo a etapa de processo c) ou etapas de processo b) e c) ou etapas de processo a), b) e c), em cada caso opcionalmente seguidos pela etapa de processo d). Por combinação de processos entende-se que o material de partida é obtido aplicando-se os processos anteriores, por exemplo, como mencionado na Figura 1. Tal material de partida pode ser empregado diretamente (isto é, sem isolamento e/ou purificação) ou depois de etapas de preparação apropriadas. Todas as tais alternativas são abrangidas pela presente invenção.
[00010] Foi constatado que o processo como descrito aqui (da mesma forma incluindo as etapas de processo particulares) cumpre um ou mais dos seguintes critérios: mais seguros; mais simples; de rendimento mais alto e mais econômicos quando comparados a processos conhecidos para compostos de fabricação de Fórmula 5. Além disso, o processo como descrito aqui é considerado escalável, tornando-o adequado para produção comercial.
[00011] Em outro aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar um composto de Fórmula 4
Figure img0005
em que Y2B- representa um éster borônico; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b (17) - NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SORU, em que R1a e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída.
[00012] Este processo ("etapa de processo b") compreende a etapa de reagir um composto de Fórmula 3
Figure img0006
em que R1 é como definido para um composto de Fórmula 5, R2é como definido para um composto de Fórmula 5, e Hal representa halogênio, com um éster borônico ou derivado do mesmo da Fórmula 6
Figure img0007
em que Y2B representa um éster borônico, X representa hidrogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi ou Y2B, preferivelmente Y2B, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como Pd2(dba)3/PCy3, opcionalmente na presença de um diluente, opcionalmente na presença de um auxiliar de reação, para obter um composto de Fórmula 4.
[00013] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar um composto de Fórmula 3
Figure img0008
em que R1 é um heterociclo substituído ou não substituído, R2é como definido para um composto de Fórmula 5, Hal representa halogênio.
[00014] Este processo ("etapa de processo a") compreende a etapa de reagir m composto de Fórmula 1
Figure img0009
em que R2é como definido para um composto de Fórmula 5, Hal representa halogênio, com um composto da Fórmula 2 ou uma mistura de compostos diferentes de Fórmula 2
Figure img0010
em que R1 é uma heterociclila substituída ou não substituída ou uma mistura da mesma, sob condições bifásicas, opcionalmente na presença de um auxiliar de reação, opcionalmente na presença de um diluente, opcionalmente seguido por etapas de preparação e/ou isolamento.
[00015] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula 4
Figure img0011
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONR1aR1b, (15) -NRuRw (17) - NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SORU, em que R1a e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída; Y2B representa um éster borônico.
[00016] Em outro aspecto, a invenção se refere às reações de formação de sal para fabricar um composto de Fórmula 5a:
Figure img0012
em que W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula 5, e HX é um composto ácido para formação de um sal de adição de ácido.
[00017] Em um aspecto, é aqui fornecido outro processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
Figure img0013
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que, W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para um composto de Fórmula 5; compreendendo a etapa de reagir um composto de Fórmula
Figure img0014
em que Hal representa halogênio e R1 e R2 são como definidos para um composto de Fórmula 5; com um composto de Fórmula B3
Figure img0015
em que -BY2 representa um ácido borônico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato, e W, R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula 5; e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) alquila substituída ou não substituída, (3) alquilóxi substituído ou não substituído, (4) arila substituída ou não substituída, (5) arilóxi substituído ou não substituído, (6) arilalquilóxi substituído ou não substituído; sob condições de Suzuki, e seguido por remoção da porção R5C(O)-, para obter um composto de Fórmula 5; opcionalmente seguido por uma reação de formação de sal.
[00018] Em outro aspecto, a invenção da mesma forma fornece um composto de Fórmula B3
Figure img0016
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que W, R3, R4, e R5 são como definidos acima e BY2 representa um ácido borônico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato.
[00019] Em ainda outro aspecto, a invenção também fornece um processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
Figure img0017
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, compreendendo uma ou mais das seguintes etapas:
[00020] Etapa A: contatar um composto de Fórmula B1
Figure img0018
com uma mistura reacional que compreende um solvente e um anidrido ácido (R5C=O)2O, tal que um composto de Fórmula B2 é produzido
Figure img0019
[00021] Etapa B: i) contatar um composto de Fórmula B2 com uma mistura reacional que compreende um primeiro solvente, uma primeira base e opcionalmente um aditivo de álcool, ii) contatar a mistura da etapa (i) com um segundo solvente e uma segunda base, iii) contatar a mistura da etapa (ii) com um derivado de ácido bórico, iv) opcionalmente contatar a mistura da etapa (iii) com um terceiro solvente e uma terceira base e em seguida contatar a mistura resultante com um derivado de ácido bórico, e v) opcionalmente contatar a mistura da etapa (iii) ou etapa (iv) com água e ácido, tal que um composto de Fórmula B3 é produzido:
Figure img0020
[00022] Etapa C: contatar um composto de Fórmula B3 com uma mistura reacional que compreende um solvente, uma base, um catalisador, e um composto de Fórmula 3
Figure img0021
tal que um composto de B5 é produzido
Figure img0022
[00023] Etapa D: contatar um composto de Fórmula B5 com uma mistura reacional que compreende um solvente e um reagente para a remoção da porção R5C(=O)-, tal que um composto de Fórmula 5 é produzido; opcionalmente seguido por uma reação de formação de sal; em que W, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima; em que Hal representa halogênio; e em que -BY2 representa um ácido borônico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato.
[00024] Em ainda outros aspectos, a invenção se refere às formas sólidas, preferivelmente cristalinas, específicas, do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais e hidratos e solvatos de seus sais, e processos para a formação de tais formas sólidas, preferivelmente, cristalinas específicas. As formas sólidas do Composto A da presente invenção são identificadas como Forma Polimórfica Ha e Forma Polimórfica A anidrosa, e as formas sólidas do sal de monocloridrato do Composto A da presente invenção são identificadas como Forma Polimórfica Ha, a Forma Polimórfica A, a Forma Polimórfica B, a Forma Polimórfica SA, a Forma Polimórfica SB, a Forma Polimórfica SC, a Forma Polimórfica SD e Forma Polimórfica SE.
[00025] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratar condições, distúrbios ou doenças mediados pela ativação de PI3K, tal como indicado acima, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma sólido, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A ou seu sal de monocloridrato (por exemplo, a Forma Polimórfica HA, polimorfo A anidroso, a Forma Polimórfica Ha, a Forma Polimórfica A, a Forma Polimórfica B, a Forma Polimórfica SA, a Forma Polimórfica SB, a Forma Polimórfica SC, a Forma Polimórfica SD e Forma Polimórfica SE).
Breve descrição dos desenhos
[00026] Os aspectos anteriores e muitas vantagens auxiliares desta invenção serão apreciados mais facilmente quando a mesma for melhor entendida por referência à seguinte descrição detalhada, quando empregada juntamente com os desenhos acompanhantes, em que:
[00027] FIGURA 1 mostra um processo geral para fabricar um composto de Fórmula 5;
[00028] FIGURA 2 mostra um processo de acordo com a invenção para o composto 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina específico.
[00029] FIGURA 3 mostra um processo conhecido para o mesmo composto 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometil-piridin-2- amina.
[00030] Nos diagramas de Raios X discutidos abaixo, o ângulo de difração 2teta é plotado no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade de linha relativa (intensidade de pico bruta) no vertical (eixo i).
[00031] FIGURA 4 descreve o padrão de difração de Raios X da Forma Polimórfica HA de hemi-hidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com a fonte de radiação de Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00032] FIGURA 5 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica A anidrosa de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00033] FIGURA 6 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica Ha de mono-hidrato de monocloridrato de 5-(2,6-Di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00034] FIGURA 7 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica A de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Forma Polimórfica de cloridrato A). Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00035] FIGURA 8 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica B de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00036] FIGURA 9 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica SA de solvato de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00037] FIGURA 10 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica SB de solvato de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00038] FIGURA 11 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica Sc de solvato de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00039] FIGURA 12 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica SD de solvato de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00040] FIGURA 13 descreve o padrão de difração de Raios X de Forma Polimórfica SE de solvato de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. Os dados de pó de Raios X medidos com o instrumento Bruker AXS Discover D8 (Madison, WI, USA) com fonte de radiação Cu K alfa, Etapa 0,02°, Tempo de funcionamento 2 minutos, Etapa 2, Faixa 2,00-40,00 (Grau Teta) (todos os valores 2 Teta são +/- 0,3).
[00041] FIGURA 14 descreve um processo para fabricar o composto 5.
Descrição Detalhada
[00042] Os compostos descritos aqui são conhecidos por terem propriedades de inibição de PI3K. Consequentemente, estes compostos são valiosos para o tratamento de várias doenças, em particular para a profilaxia ou tratamento de doenças proliferativas. Desse modo, há uma grande necessidade quanto ao fornecimento de métodos de fabricação melhorados para tais compostos.
[00043] A invenção será melhor entendida e objetivos diferentes daqueles mencionados acima tornar-se-ão evidentes quando a consideração é dada à seguinte descrição detalhada da mesma, incluindo o seguinte glossário de termos, os exemplos finais e as Figuras. As seguintes definições gerais aplicar-se-ão nesta especificação, a menos que de outra maneira especificado:
[00044] "Halogênio" (ou "halo" ou "hal") denota flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular bromo ou cloro. Porções e grupos substituídos por halogênio, tal como alquila substituída por halogênio (halogenalquila) podem ser mono, poli ou per-halogenados.
[00045] Heteroátomos são átomos diferentes de Carbono e Hidrogênio, preferivelmente nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), em particular nitrogênio.
[00046] Moléculas, porções ou grupos contendo carbono contêm 1 a 12, preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2 átomos de carbono. Qualquer carbono não cíclico que contém grupo ou porção com mais de 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.
[00047] O prefixo "inferior" ou "C1-C7" denota um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com única ou múltipla ramificação.
[00048] "Alquila" se refere a grupos alquila que não contêm heteroátomos. Desse modo, a frase inclui grupos alquila de cadeia linear tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. A frase também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, incluindo porém não limitados aos seguintes que são fornecidos por meio de exemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, - C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)- CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH2CH3)3, - CH(CH3)CH2.CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, - CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), e outros. Desse modo, a frase "grupos alquila" incluem grupos alquila primários, grupos alquila secundários, e grupos alquila terciários. Grupos alquila preferidos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificado tendo 1 a 12 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono.
[00049] "Alquileno" se refere aos mesmos resíduos como notado acima para "alquila," porém tendo dois pontos de ligação. Grupos alquileno exemplares incluem etileno (-CH2CH2-), propileno (- CH2CH2CH2-), dimetilpropileno (-CH2C(CH3)2CH2-), e cicloexilpropileno (-CH2CH2CH(C6H13)-).
[00050] "Alquenila" se refere a grupos de cadeia linear, ramificada ou cíclicos de 2 a cerca de 20 átomos de carbono tais como aqueles descritos com respeito a grupos alquila como definido acima, exceto tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a vinila, -CH=C(H)(CH3), - CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo-hexadienila, butadienila, pentadienila, e hexadienila entre outros. Grupos alquenila preferidos incluem grupos alquenila de cadeia linear e ramificada e grupos alquinila cíclicos tendo 2 a 12 átomos de carbono ou 2 a 6 átomos de carbono.
[00051] "Alquinila" se refere a grupos de cadeia linear, ramificada ou cíclicos de 2 a cerca de 20 átomos de carbono tais como aqueles descritos com respeito a grupos alquila como definido acima, exceto tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a -C:C(H), -C:C(CH3), - C!C(CH2CH3), -C(H2)C:C(H), -C(H)2C:C(CH3), e -C(H)2C:C(CH2CH3) entre outros. Grupos alquinila preferidos incluem grupos alquinila de cadeia linear e ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono ou 2 a 6 átomos de carbono.
[00052] Grupos alquila, alquileno, alquenila e alquinila podem ser substituídos. "Alquila substituída" se refere a um grupo alquila como definido acima em que uma ou mais ligação(ões) a um carbono(s) ou hidrogênio(s) é(são) substituída(s) por uma ligação aos átomos sem hidrogênio e sem carbono tais como, porém não limitados a um átomo de halogênio tais como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos de hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos alquil e aril sulfeto, grupos sulfona, grupos sulfonila, e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilaril-aminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos tal como em grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila, e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquila substituídos também incluem grupos em que uma ou mais ligação(ões) a um átomo de carbono ou hidrogênio é(são) substituída(s) por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila, e éster; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Grupos alquila substituídos também incluem grupos alquila em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é(são) substituída(s) por uma ligação a um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila. Grupos alquila substituídos preferidos incluem, entre outros, grupos alquila em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é/são substituída(s) por uma ou mais ligações ao grupo flúor, cloro ou bromo. Outros grupos alquila substituídos preferidos é o grupo trifluorometila e outros grupos alquila que contêm o grupo trifluorometila. Outros grupos alquila substituídos preferidos incluem aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é(são) substituído(s) por uma ligação a um átomo de oxigênio tal que o grupo alquila substituído contém um grupo hidroxila, alcóxi, ou arilóxi. Outros grupos alquila substituídos preferidos incluem grupos alquila que têm um amina, ou um grupo alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, dieterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, ou (aril)(heterociclil)amina substituído ou não substituído. Ainda outros grupos alquila substituídos preferidos incluem aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é(são) substituída(s) por uma ligação a um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila. Exemplos de alquila substituído são: - (CHz)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2 -CH2C(=CH2)CH2NH2, .CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CO2H, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2) - OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, - NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO- 2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, Halo.
[00053] "Alquenila substituída" tem o mesmo significado com respeito a grupos alquenila que substituíram grupos alquila tidos com respeito a grupos alquila não substituídos. Um grupo alquenila substituído inclui grupos alquenila em que um átomo sem carbono ou sem hidrogênio é ligado a um carbono duplo ligado a outro carbono e aqueles em que um dos átomos sem carbono ou sem hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla a outro carbono.
[00054] "Alquinila substituída" tem o mesmo significado com respeito a grupos alquinila que substituíram grupos alquila tidos com respeito a grupos alquila não substituídos. Um grupo alquinila substituído inclui grupos alquinila em que um átomo sem carbono ou sem hidrogênio é ligado a um carbono triplo ligado a outro carbono e aqueles em que um átomo sem carbono ou sem hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação tripla a outro carbono.
[00055] "Alcóxi" se refere a RO- em que R é alquila. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, t-butóxi, trifluorometóxi, e similares.
[00056] "Amino" se refere aqui ao grupo -NH2. O termo "alquilamino" se refere aqui ao grupo -NRR' onde R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila. O termo "arilamino" se refere aqui ao grupo - NRR' onde R é arila e R' é hidrogênio, alquila, ou arila. O termo "aralquilamino" se refere aqui ao grupo -NRR' onde R é aralquila e R' é hidrogênio, alquila, arila, ou aralquila.
[00057] "Alcoxialquila" se refere ao grupo -alqui-O-alqu2 onde alqui é alquila ou alquenila, e alqu2 é alquila ou alquenila. O termo "ariloxialquila" se refere ao grupo -alquil O-arila. O termo "aralcoxialquila" se refere ao grupo -alquilenil-O-aralquila.
[00058] "Alcoxialquilamino" se refere aqui ao grupo -NR- (alcoxialquil), onde R é tipicamente hidrogênio, aralquila, ou alquila.
[00059] "Aminocarbonila" se refere aqui ao grupo -C(O)-NH2. "Aminocarbonila substituída" se refere aqui ao grupo -C(O) -NRR onde R é alquila e R1 é hidrogênio ou alquila. O termo "arilamino-carbonila" se refere aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é arila e R' é hidrogênio, alquila ou arila. "Aralquilaminocarbonila" se refere aqui ao grupo -C(O) -NRR1 onde R é aralquila e R1 é hidrogênio, alquila, arila, ou aralquila.
[00060] "Aminossulfonila" se refere aqui ao grupo -S(O)2-NH2. "Aminossulfonila substituída" se refere aqui ao grupo -S(O)2-NRR' onde R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila. O termo "aralquilaminossulfonliarila" se refere aqui ao grupo -aril-S(O)2-NH- aralquila.
[00061] "Carbonila" se refere ao grupo divalente -C(O)-.
[00062] "Carbonilóxi" geralmente se refere ao grupo -C(O)-O. Tais grupos incluem ésteres, -C(O)-O-R, onde R é alquila, cicloalquila, arila, ou aralquila. O termo "carboniloxicicloalquila" se refere geralmente aqui igualmente a uma "carboniloxicarbocicloalquila" e uma "carboniloxiheterocicloalquila," isto é, onde R é uma carbocicloalquila ou heterocicloalquila, respectivamente. O termo "arilcarbonilóxi" se refere aqui ao grupo -C(O)-O-arila onde arila é uma carbocicloarila ou heterocicloarila mono ou policíclica. O termo "aralquilcarbonilóxi" se refere aqui ao grupo -C(O)-O-aralquila.
[00063] "Sulfonila" se refere aqui ao grupo -SO2-. "Alquilsulfonila" se refere a uma sulfonila substituída da estrutura -SO2R- em que R é alquila. Grupos alquilsulfonila empregados em compostos da presente invenção são tipicamente grupos alquilsulfonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em sua estrutura de esqueleto. Desse modo, grupos alquilsulfonila típicos empregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo, metil sulfonila (isto é, onde R é metila), etilsulfonila (isto é, onde R é etila), propilsulfonila (isto é, onde R é propila), e similares. O termo "arilsulfonila" se refere aqui ao grupo - SO2-arila. O termo "aralquilsulfonila" se refere aqui ao grupo -SO2- aralquila. O termo "sulfonamido" se refere aqui a -SO2NH2.
[00064] "Carbonilamino" se refere ao grupo divalente -NH-C(O)- em que o átomo de hidrogênio do nitrogênio de amida do grupo carbonilamino pode ser grupo alquila, arila, ou aralquila substituído. Tais grupos incluem porções tais como ésteres de carbamato (-NH- C(O)-O-R) e amidas -NH-C(O)-R, onde R é uma alquila, cicloalquila, ou arila ou aralquila de cadeia linear ou ramificada. O termo "alquilcarbonilamino" se refere a alquilcarbonilamino onde R é alquila tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono em sua estrutura de esqueleto. O termo "arilcarbonilamino" se refere ao grupo -NH-C(O)-R onde R é uma arila. Semelhantemente, o termo "aralquilcarbonilamino" se refere a carbonilamino onde R é aralquila.
[00065] "Guanidino" ou "guanidila" se refere às porções derivadas de guanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Tais porções incluem aquelas ligadas ao átomo de nitrogênio que carrega a ligação dupla formal (a posição "2" da guanidina, por exemplo, diaminometilenoamino, (H2N)2C=NH-)) e aquelas ligada a qualquer dentre os átomos de nitrogênio que carrega uma ligação simples formal (as posições "1" e/ou "3" da guanidina, por exemplo, H2N-C=NH)-NH-)). Os átomos de hidrogênio em quaisquer dos nitrogênios podem ser substituídos com um substituinte adequado, tal como alquila, arila ou aralquila.
[00066] "Amidino" se refere às porções R-C(=N)-NR'- (o radical estando no nitrogênio "N1") e R(NR')C=N - (o radical estando no nitrogênio "N2"), onde R e R' podem ser hidrogênio, alquila, arila, ou aralquila.
[00067] "Cicloalquila" se refere a um substituinte de alquila mono ou policíclico, heterocíclico ou carbocíclico. Grupos cicloalquila representativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, e ciclooctila e tais anéis substituídos com grupos alquila de cadeia linear e ramificada como definido acima. Substituintes de cicloalquila típicos têm de 3 a 8 átomos no esqueleto (isto é, anel) nos quais cada átomo no esqueleto é carbono ou um heteroátomo. O termo "heterocicloalquila" se refere aqui a substituintes de cicloalquila tendo de 1 a 5, e mais tipicamente de 1 a 4 heteroátomos na estrutura de anel. Heteroátomos adequados empregados nos compostos da presente invenção são nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Por exemplo, porções de heterocicloalquila representativas incluem morfolino, piperazinila, piperadinila, e similares. Grupos carbocicloalquila são grupos cicloalquila nos quais todos os átomos de anel são carbono. Quando usado com relação aos substituintes de cicloalquila, termo "policíclico" se refere aqui às estruturas cíclicas de alquila fundidas e não fundidas.
[00068] "Heterociclo substituído", "grupo heterocíclico", "heterociclo", ou "heterociclila," quando aqui usado se refere a qualquer anel de 3 ou 4 membros que contém um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre ou um anel de 5 ou 6 membros que contém de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que o anel de 5 membros tem 0-2 ligações duplas e o anel de 6 membros tem 0-3 ligações duplas; em que o átomo de nitrogênio e enxofre pode ser opcionalmente oxidado; em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser quarternizados; e incluindo qualquer grupo bicíclico em que quaisquer dos anéis heterocíclicos anteriores são fundidos a um anel de benzeno ou outros anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros independentemente definidos acima. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a: anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, porém não limitados a pirrolila, diidropiridila, pirimidila, pirazinila, tetrazolila, (por exemplo, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila); grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, porém não limitados a, isoindolila, indolinila, indolizinila, quinolila, indazolila; anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila); anéis de 3 a 8 membros saturados que contêm 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, morfolinila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzoxadiazolila, benzoxazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzoxazTnila); anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 ao 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2-tiadiazolil); anéis de 3 a 8 membros saturados que contêm 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, tiazolodinila; anéis de 3 a 8 membros saturados e insaturados que contêm 1 a 2 átomos de enxofre tal como, porém não limitados a, diidroditienila, diidroditionila, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano; anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, porém não limitados a, benzotiadiazolila, benzotiazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzotiazinila), diidrobenzotiazinila (por exemplo, 2H- 3,4-diidrobenzotiazinila), anéis de 3 a 8 membros insaturados que contêm átomos de oxigênio tal como, porém não limitado à furila; anel heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzodioxoila (por exemplo, 1,3-benzodioxoíla); anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como, porém não limitado à diidrooxatienila; anéis de 3 a 8 membros saturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como 1,4-oxatiano; anéis condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tal como benzoditienila; e anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzoxatienila. Heterociclos preferidos incluem, por exemplo: diazapinila, pirrila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazoila, imidazolinila, imidazolidinila, piridila, piperidinila, pirazinila, piperazinila, N-metil piperazinila, azetidinila, N- metilazetidinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, triazolila, e benzotienila. Grupos heterociclila da mesma forma incluem aqueles descritos acima em que um ou mais átomosde S no anel é ligado duplamente a um ou dois átomos de oxigênio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, grupos heterociclila incluem tetra-hidrotiofeno, óxido de tetra-hidrotiofeno, e 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno. Grupos heterociclila preferidos contêm anel de 5 ou 6 membros. Grupos heterociclila mais preferidos incluem piperazina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, morfolina, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, quinuclidina e tetra- hidrofurano.
[00069] Porções heterocíclicas podem ser não substituídas, monossubstituídas ou dissubstituídas com vários substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi, halo, oxo (C=O), alquilimino (RN =, em que R é grupo alquila ou alcóxi), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquila, alcóxi, tioalcóxi, polialcóxi, alquila, cicloalquila ou haloalquila. "Heterociclila não substituída" inclui anéis heterocíclicos condensados tal como benzimidazolila, porém não inclui grupos heterociclila que têm outros grupos tais como grupos alquila ou halo ligados a um dos membros de anel como compostos tal como 2-metilbenzimidazolila são grupos heterociclila substituídos.
[00070] Os grupos heterocíclicos podem ser ligados a várias posições visto que ficarão evidentes para aqueles tendo experiência nas técnicas de química orgânica e medicinal junto com a descrição aqui. Heterocíclicos representativos incluem, por exemplo, imidazolila, piridila, piperazinila, azetidinila, tiazolila, furanila, triazolil benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, indolila, naftpiridinila, indazolila, quinolizinila e aquelas descritas em WO 2007/084786, para 154 onde R é H ou um substituinte heterocíclico, como descrito aqui.
[00071] "Arila" se refere a grupos aromáticos opcionalmente substituídos monocíclicos e policíclicos que têm de 3 a 14 heteroátomos ou carbono no esqueleto, e inclui ambos grupos arila carbocíclicos e grupos arila heterocíclicas. O termo se refere a, porém não está limitado a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, naftenila por meio de exemplo. Grupos arila carbocíclicos são grupos arila nos quais todos os átomos de anel no anel aromático são carbono. O termo "heteroarila" se refere aqui a grupos arila que têm de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel em um anel aromático com o restante dos átomos de anel que são átomos de carbono.
[00072] "Arila não substituída" inclui grupos que contêm anéis condensados tal como naftaleno. Não inclui grupos arila que têm outros grupos tais como grupos alquila ou halo ligados a um dos membros de anel, visto que grupos arila tal como tolila são considerados aqui como grupos arila substituídos como descrito abaixo. Um grupo arila não substituído preferido é fenila. Grupos arila não substituídos podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio), átomo(s) de nitrogênio e/ou átomo(s) de enxofre no composto de origem, entretanto.
[00073] "Grupo arila substituído" tem o mesmo significado com respeito a grupos arila não substituídos que substituíram grupos alquila tidos com respeito a grupos alquila não substituídos. Entretanto, um grupo arila substituído também inclui grupos arila em que um dos carbonos aromáticos é ligado a um dos átomos sem carbono ou sem hidrogênio descritos acima e da mesma forma inclui grupos arila em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arila são ligados a um grupo alquila, alquenila ou alquinila substituído e/ou não substituído como definido aqui. Isto inclui disposições de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arila são ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila ou alquinila para definir um sistema de anel fundido (por exemplo, diidronaftila or tetraidronaftila). Desse modo, a frase "arila substituída" inclui, porém não está limitada a tolila, e hidróxifenila entre outros.
[00074] "Heteroarila substituída" quando aqui usado se refere a um grupo heteroarila como definido aqui como substituído por substituição independente de um, dois ou três dos átomos de hidrogênio neste com Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-alcóxi substituído com arila, haloalquila, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldeído, carbóxi, alcoxicarbonila e carboxamida. Além disso, qualquer substituinte pode ser um grupo arila, heteroarila, ou heterocicloalquila.
[00075] Quando usado com relação aos substituintes de arila, o termo "arila policíclica" se refere aqui às estruturas cíclicas fundidas e não fundidas em que pelo menos uma estrutura cíclica é aromática, tal como, por exemplo, benzodioxol (que tem uma estrutura heterocíclica fundida a um grupo fenila), naftila, e similares. Porções de heteroarila ou arila exemplares empregadas como substituintes em compostos da presente invenção incluem fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, indolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, pirazinila, triazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, purinila, naphtila, benzotiazolila, benzopiridila, e benzimidazolila e similares.
[00076] "Aralquila" ou "arilalquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila. Tipicamente, grupos aralquila empregados em compostos da presente invenção têm de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro da porção de alquila do grupo aralquila. Grupos aralquila adequados empregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo, benzila, picolila, e similares.
[00077] Grupos heteroarila representativos incluem, por exemplo, aqueles mostrados abaixo. Estes grupos heteroarila também podem ser substituídos e podem ser ligados em várias posições visto que ficará evidente por aqueles tendo experiência nas técnicas da química orgânica e medicinal junto com a descrição aqui. Heteroarilas representativas incluem, por exemplo, imidazolila, piridila, tiazolila, triazolil benzimidazolila, benzotiazolila, e benzoxazolila e aqueles descritos em WO 2007/084786, para 162 onde R é H ou um substituinte heterocíclico, como descrito aqui.
[00078] "Biarila" se refere a um grupo ou substituinte aos quais dois grupos arila, que não são condensados entre si, são ligados. Compostos de biarila exemplares incluem, por exemplo, fenilbenzeno, difenildiazeno, 4-metiltio-1-fenilbenzeno, phenoxibenzeno, (2- feniletinil)benzeno, difenil cetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benzeno, fenilbenzilamina, (fenilmetóxi) benzeno, e similares. Grupos biarila opcionalmente preferidos substituídos incluem: 2-(fenilamino)-N-[4-(2- feniletinil)-fenil]acetamida, 1,4-difenilbenzeno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2- [benzil-amino]-acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil] propanamida, 2-amino-N-[4-(2-fenil-etinil)fenil]acetamida, 2- (ciclopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamida, 2-(etilamino)-N- [4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metil-propil)amino]-N-[4-(2- feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo-[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1- metóxi-4-fenilbenzeno, 2-[(imidazolilmetil)-amino]-N-[4-(2- feniletinil)fenil] acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenzeno, N-(2-amino-etil)-[4- (2-feniletinil)-fenil]-carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]-amino}-N-[4-(2- feniletinil)fenil] acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-fenil- etinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)-benzeno, 1-butil-4-fenil- benzeno, 2-(ciclo-hexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etil- metil-amino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]-aceta-mida, 2-(butilamino)-N-[4-(2- fenil-etinil)-fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-2-(4-piridilamino)- acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)-acetamida, N-[4-(2-fenil-etinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4- (2-fenil-etinil)-fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil) fenilamina, 2- (dimetil-amino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 2- (etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)-fenil]acetamida, 4-etil-1- fenilbenzeno, 1-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2- hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)-fenil]-carboxamida, N-[4-(2- feniletinil)fenil]propanamida, 4-metóxi-fenil fenil cetona, fenil-N- benzamida, (terc-butóxi)-N-[(4-fenilfenil)-metil]-carboxamida, ácido 2- (3-fenil-fenóxi)etanoidroxâmico, 3-fenilfenil propanoato, 1-(4-etoxifenil)- 4-metoxibenzeno, e [4-(2-feniletinil)-fenil]pirroI.
[00079] "Opcionalmente substituído" ou "substituído" se refere à substituição de hidrogênio com um ou mais radical monovalente ou divalente. Grupos de substituição adequados, por exemplo, incluem hidroxila, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonila, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxiamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxila, formila, alquila, alquila substituída, haloalquila, alquiamino, haloalquilamino, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquila, alquilcarbonila, aminocarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroaralquilcarbonila, alquiltio, aminoalquila, cianoalquila, arila, benzila, piridila, pirazolila, pirrol, tiofeno, imidazolila, e similares.
[00080] O grupo de substituição pode, por si mesmo, ser substituído. O grupo substituído sobre o grupo de substituição pode ser carboxila, halo, nitro, amino, ciano, hidroxila, alquila, alcóxi, aminocarbonila, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R, ou cicloalquila onde R é tipicamente hidrogênio, hidroxila ou alquila.
[00081] Quando o substituinte substituído inclui um grupo de cadeia linear, a substituição pode ocorrer dentro da cadeia (por exemplo, 2- hidroxipropila, 2-aminobutila, e similares) ou no terminal de cadeia (por exemplo, 2-hidroxietila, 3-cianopropila, e similares). Substituintes substituídos podem ser disposições de cadeia linear, ramificada ou cíclica de heteroátomos ou de cadeia covalentemente ligados.
[00082] Grupos aminocarbonila substituídos representativos incluem, por exemplo, aqueles mostrados abaixo. Estes também podem ser substituídos por grupos heterociclila e grupos heteroarila visto que ficará evidente para aqueles tendo expriência nas técnicas da química orgânica e medicinal junto com a descrição. Grupos aminocarbonila preferidos incluem: N-(2-cianoetil)-carboxamida, N-(3- metoxipropil)-carboxamida, N-ciclopropil-carboxamida, N-(2-hidróxi- isopropil)-carboxamida, metil 2-carbonilamino-3-hidroxipropanoato, N- (2-hidroxipropil)-carboxamida, N-(2-hidróxi-isopropil)-carboxamida, N- [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-carboxamida, N-(2- carbonilaminoetil)acetamida, N-(2-(2-piridil)etil)-carboxamida, N-(2- piridilmetil)-carboxamida, N-(oxolan-2-ilmetil)-carboxamida, N-(4- hidroxipirrolidin-2-il)-carboxamida, N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]- carboxamida, N-(4-hidroxiciclo-hexil)-carboxamida, N-[2-(2-oxo-4- imidazolinil)etil]-carboxamida, N-carbonilaminometitiacetamida, N-(3- pirrolidinilpropil)-carboxamida, N-[1-(carbonilaminometil)pirrolidin-3-il]- acetamida, N-(2-morfolin-4-iletil)-carboxamida, N-[3-(2- oxopirrolidinil)propil]-carboxamida, 4-metil-2-oxopiperazina- carbaldeído, N-(2-hidróxi-3-pirrolidinilpropil)carboxamida, N-(2-hidróxi- 3-morfolin-4-ilpropil)-carboxamida, N-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}- carboxamida, 3-(dimetilamino)-pirrolidina-carbaldeído, N-[(5- metilpirazin-2-il)metil]-carboxamida, 2,2,2-trifluoro-N-(1-formilpirrolidin- 3-il)-acetamida, e os grupos mostrados em WO2007/084786 para 170.
[00083] Grupos alcoxicarbonila substituídos representativos, por exemplo, incluem aqueles mostrados em WO2007/084786, parágrafos 171 e 172. Estes grupos alcoxicarbonila também podem ser substituídos visto que ficarão evidentes para aqueles tendo experiência nas técnicas de química orgânica e medicinal junto com a descrição aqui.
[00084] O termo "protegido" com respeito a grupos hidroxila, grupos amina e grupos sulfidrila se refere às formas destas funcionalidades que são protegidas de reação indesejável com um grupo protetor conhecido por aqueles versados na técnica tal como aqueles mencionados em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edição, 1999) que pode ser adicionadas ou removidas usando os procedimentos mencionados aqui. Exemplos de grupos hidroxila protegidos incluem, porém não são limitados a, silil éteres tais como aqueles obtidos por reação de um grupo hidroxila com um reagente tal como, porém não limitado a, t-butildimetil-clorossilano, trimetilclorossilano, triisopropilclorossilano, trietilclorossilano; metil e etil éteres substituídos tais como, porém não limitados a metoximetil éter, metitiometil éter, benziloximetil éter, t-butoximetil éter, 2- metoxietoximetil éter, tetra-hidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, benzil éter; ésteres tais como, porém não limitados a, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, porém não são limitados a, amidas tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, e benzamida; imidas, tais como ftalimida, e ditiossucinimida; e outros. Exemplos de grupos de sulfidrila protegidos incluem, porém não são limitados, tioéteres tais como S-benziltioéter, e S-4-picoliltioéter; derivados de S- metila substituídos tais como hemitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
[00085] "Grupo protetor carbóxi" se refere a um grupo carbonila que foi esterificado com um dentre os grupos éster protetores de ácido carboxílico geralmente usados empregados para bloquear ou proteger a função de ácido carboxílico enquanto as reações que envolvem outros sítios funcionais do composto são realizadas. Além disso, um grupo protetor carbóxi pode ser ligado a um suporte sólido por meio do qual o composto permanece conectado ao suporte sólido como o carboxilato até que clivado por métodos hidrolíticos para liberar o ácido livre correspondente. Grupos protetores carbóxi representativos incluem, por exemplo, alquil ésteres, amidas secundárias e similares.
[00086] Quando aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se ao ácido nãotóxico ou sais de metal alcalinoterrosos dos compostos de pirimidina da invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos de pirimidina, ou reagindo-se as funções básicas ou ácidas separadamente com um ácido ou base orgânico ou inorgânico adequado, respectivamente. Sais representativos incluem, porém não são limitados aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digliconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glicoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, e undecanoato. Da mesma forma, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com tais agentes como alquil haletos, tais como cloreto, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa tais como cloreto, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, aralquil haletos como brometos de benzila e fenotila, e outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água são produtos desse modo obtidos.
[00087] Sais de adição de base podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos de pirimidina, ou separadamente reagindo-se as porções de ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável ou com amônio, ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a cátions com base nos metais de álcali e alcalinoterrosos, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e similares, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina, incluindo, porém não limitados a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, piridina, picolina, trietanolamina e similares, e aminoácidos básicos tais como arginina, lisina e ornitina.
[00088] Quando aqui usado, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que decompõem facilmente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal do mesmo. Por exemplo, grupos éster adequados incluem aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farma- ceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoicos, alcenoicos, cicloalcanoicos e alcanodioicos em que cada porção de alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais de 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, porém não são limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsucinatos.
[00089] Qualquer Fórmula produzida aqui é pretendida representar compostos que têm estruturas descritas pela Fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer Fórmula produzida aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, podem existir em formas enantioméricas diferentes. Se pelo menos um átomo de carbono assimétrico está presente em um composto da Fórmula A, um tal composto pode existir em forma oticamente ativa ou na forma de uma mistura de isômeros óticos, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Todos os isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção. Desse modo, é pretendido que qualquer determinada Fórmula produzida aqui represente um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, ums ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros.
[00090] Qualquer Fórmula produzida aqui é também pretendida representar hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos, exceto como especificamente identificado aqui.
[00091] Qualquer Fórmula produzida aqui é da mesma forma pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas Fórmulas produzidas aqui a não ser que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos tais como 3H, 13C, e 14C estão incorporados. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tal como tomografia por emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado ou 18F pode ser preferido particularmente para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado.
[00092] Quando referindo-se a qualquer Fórmula produzida aqui, não pretende-se que a seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada defina a porção para a variável que aparece em outro lugar. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada está em outro lugar independente da escolha das espécies para a mesma variável na Fórmula (onde uma ou mais até todas as expressões mais gerais em modalidades caracterizadas como preferidas acima ou debaixo pode ser substituída com uma definição mais específica, desse modo levando a uma modalidade mais preferida da invenção, respectivamente).
[00093] Onde a forma plural (por exemplo, compostos, sais) é usada, esta inclui o singular (por exemplo, um único composto, um único sal). "Um composto" não exclui que (por exemplo, em uma formulação farmacêutica) mais de um composto da Fórmula A (ou um sal do mesmo) está presente.
[00094] Onde a forma singular (por exemplo, solvente, base) é usada, esta inclui o plural (por exemplo, solventes, bases). "Um solvente", "o solvente", "uma base" ou "a base" não exclui que (por exemplo, em uma mistura reacional) mai de um solvente ou base está presente.
[00095] Os sais dos compostos de Fórmula A são preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis; tais sais são conhecidos no campo.
Métodos de Sintetizar os Compostos de Fórmula 5
[00096] Em um aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
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ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que, W é CRW ou N, em que RW é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) halogênio, (4) metila, (5) trifluorometila, (6) sulfonamido; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aRw (17) - NRiaSθ2Rib, (18) -OCORia, (19) -ORia, (21) -SORia, em que Ria e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, 11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b; (16) -OR3a (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, β em que R3a e R3b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, e (2) halogênio.
[00097] Este processo é referido como "etapa de processo c)". Etapa de processo c) pode ser descrita pelo seguinte esquema:
Figure img0024
[00098] Etapa de processo c) compreende a etapa de reagir um composto de Fórmula 4
Figure img0025
em que Y2B- representa um ácido borônico acíclico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, preferivelmente um éster borônico acíclico ou cíclico, R1 e R2 são como definidos para Fórmula 5, com um composto de Fórmula 4a,
Figure img0026
em que Hal representa halogênio, W, R3 e R4 são como definidos acima para um composto de Fórmula 5 sob condições de Suzuki para obter um composto de Fórmula 5.
[00099] Opcionalmente, etapa de processo c) pode ser seguida por uma ou mais reações de formação de sal (isto é, etapa de processo d). Desse modo, esta etapa de processo c) pode ser combinada com a etapa de processo d) como descrito abaixo. Alternativamente ou adicionalmente, etapa de processo c) pode ser combinada com a etapa de processo b) ou etapas de processo a) e b). Desse modo, a invenção fornece processos para fabricar o composto 5 compreendendo a etapa de processo c) ou etapas de processo b) e c) ou etapa de processo a), b) e c), em cada caso opcionalmente seguido por etapa de processo d). Por combinação de processos entende-se que o material de partida é obtido aplicando-se o processe anterior, por exemplo, como mencionado na Figura 1. Tal material de partida pode ser empregado diretamente (isto é, sem isolamento e/ou purificação) ou depois das etapas de preparação apropriadas. Todas as tais alternativas são abrangidas pela presente invenção.
[000100] Vantajosamente, catalisadores/pré-catalisadores para as condições de Suzuki são selecionados dos compostos Pd(0) e Pd(II), opcionalmente na presença de fosfinas. Particularmente adequados são Pd(dbpf)Cl2 e Pd(dppf)Cl2 com preferência dada a Pd(dbpf)Cl2. Quantidades adequadas de catalisador estão na faixa de 0,1 a 10 % em mol, preferivelmente 3 a 6 % em mol.
[000101] Vantajosamente, diluentes são selecionados a partir do grupo de solventes orgânicos polares, preferivelmente um éter (tal como THF, dioxano, ciclopentilmetiléter, 2-metil THF, DMF).
[000102] Vantajosamente, outos auxiliares de reação são selecionados a partir do grupo de uma ou mais bases, tais como alqualicarbonatos, carbonato alcalinoterrosos, alcalifosfatos, alcóxidos, aminas orgânicas com preferência dada a carbonato de césio.
[000103] Tempos de reação típicos estão na faixa de 1 min a 2 dias, preferivelmente 10 min a 10 hrs, particularmente preferivelmente 1 a 3 horas.
[000104] Temperaturas de reação típicas estão na faixa de 20°C em condições de refluxo, preferivelmente 30°C a 90°C particularmente preferivelmente 40-60°C.
[000105] Em uma modalidade, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que W representa CH; R1 representa heterociclila substituída ou não substituída; R2 representa hidrogênio; R3 representa alquila substituída ou não substituída; R4 representa hidrogênio.
[000106] Em uma modalidade vantajosa, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que W representa CH; R1 representa N-morfolinila; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa hidrogênio.
[000107] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que Y2B- representa um éster borônico cíclico, em particular 4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila, e ácido borônico acíclico e seus ésteres.
[000108] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que Hal representa cloro ou bromo, em particular bromo.
[000109] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que as condições de Suzuki envolvem a presença de um catalisador de Pd, em particular Pd(dbpf)Cl2.
[000110] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que 4, 4a e catalisador estão suspensos em um diluente como definido acima e o auxliar de reação como definido acima é adicionado.
[000111] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo c) em que a preparação da mistura reacional inicialmente obtida compreende as etapas de i) separar o material insolúvel (por exemplo, filttando-se os insolúveis, preferivelmente por filtração usando um auxiliar de filtração tal como uma almofada de celite), ii) separar a fase orgânica, e opcionalmente substituir o solvente por outro solvente (tal como acetato de isopropila) iii) remover o paládio residual, e iv) cristalizar o produto (preferivelmente após a extração de ácido aquosa e precipitação controlada por pH).
[000112] Os materiais de partida, auxiliares de reação e catalisadores usados nesta etapa de processo são conhecidos ou alcançáveis em analogia aos processos conhecidos. Vantajosamente, os materiais de partida são obtidos como descrito aqui.
[000113] Em outro aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar um composto de Fórmula 4
Figure img0027
em que Y2B- representa um éster borônico; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b (17) - NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SORU, em que R1a e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída.
[000114] Este processo para fabricar um composto de Fórmula 4 é referido como "etapa de processo b)". Etapa de processo b) para a síntese de compostos de Fórmula 4 pode ser descrita pelo seguinte esquema:
Figure img0028
[000115] Etapa de processo b) compreende a etapa de reagir um composto de Fórmula 3
Figure img0029
em que R1 é como definido para um composto de Fórmula 5, R2é como definido para um composto de Fórmula 5, e Hal representa halogênio, com um éster borônico ou derivado do mesmo da Fórmula 6
Figure img0030
em que Y2B representa um éster borônico, X representa hidrogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi ou Y2B, preferivelmente Y2B, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como Pd2(dba)3/PCy3, opcionalmente na presença de um diluente, opcionalmente na presença de um auxiliar de reação, para obter um composto de Fórmula 4.
[000116] Em uma modalidade vantajosa, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo b) em que R1 representa N-morfolinila.
[000117] Em uma modalidade vantajosa, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo b) em que Hal representa cloro.
[000118] Em uma modalidade vantajosa, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo b) em que o composto 6 é da Fórmula 6a: Y2B-BY2 6a em que os substituintes são como definidos aqui.
[000119] Vantajosamente, catalisadores/pré-catalisadores são selecionados de compostos de Pd(0) e Pd(II) compostos, opcionalmente na presença de fosfinas. Particularmente adequados são Pd2(dba)3/PCy3. Quantidades adequadas de catalisador estão na faixa de 0,1 a 20 % em mol a preferivelmente 1 a 10 % em mol.
[000120] Vantajosamente, os diluentes são selecionados a partir do grupo de solventes orgânicos, preferivelmente THF, Dioxano, acetonitrila, propionitrila etc.
[000121] Vantajosamente, auxiliares de reação adicionais são selecionadas a partir do grupo de uma ou mais bases, tais como alcalicarbonatos, carbonatos alcalinoterrosos, com preferência dada ao acetato de potássio.
[000122] Tempos de reação típicos estão na faixa de 1 min a 2 dias, preferivelmente 10 min a 10 horas, particularmente preferivelmente 2 a 4 horas.
[000123] Temperaturas de reação típicas estão na faixa de 20°C em condições de refluxo, preferivelmente 30°C a 90°C particularmente preferivelmente 80 a 90°C.
[000124] Os materiais de partida, auxiliares de reação e catalisadores usados nesta etapa de processo são conhecidos ou alcançáveis em analogia aos processos conhecidos. Vantajosamente, os materiais de partida são obtidos como descrito aqui.
[000125] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere ao processo para fabricar um composto de Fórmula 3
Figure img0031
em que R1 é um heterociclo substituído ou não substituído, R2é como definido para um composto de Fórmula 5, Hal representa halogênio.
[000126] Este processo para fabricar um composto de Fórmula 3 é referido como "etapa de processo a)". Etapa de processo a) para a síntese de compostos de Fórmula 3 pode ser descrita pelo seguinte esquema:
Figure img0032
[000127] Etapa de processo a) compreende a etapa de reagir um composto de Fórmula 1
Figure img0033
em que R2é como definido para um composto de Fórmula 5, Hal representa halogênio, com um composto da Fórmula 2 ou uma mistura de compostos diferentes de Fórmula 2
Figure img0034
em que R1 é uma heterociclila substituída ou não substituída ou uma mistura da mesma, sob condições bifásicas, opcionalmente na presença de um auxiliar de reação, opcionalmente na presença de um diluente, opcionalmente seguido por etapas de preparação e/ou de isolamento.
[000128] A invenção também se refere a um processo de acordo com a etapa de processo a) em que R1 representa heterociclila substituída ou não substituída.
[000129] Vantajosamente, etapa de processo a) pode ser realizada sob condições bifásicas. Este termo denota condições de reação onde uma primeira e uma segunda fase líquida estão presentes. A referida primeira fase contém água (a "fase aquosa") a referida segunda fase contém um solvente orgânico/diluente (a "fase orgânica"). Tais sistemas bifásicos são conhecidos na técnica, preferidos são água/tolueno. É compreendido que materiais de partida, intermediários, produto, subprodutos estão presentes em ambas as fases de acordo com seu coeficiente de distribuição. Foi achado que estas condições bifásicas fornecem rendimentos mais altos, seletividades mais altas e isolamento melhorado quando comparados às condições não bifásicas.
[000130] Em uma modalidade vantajosa, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo a) em que R2 representa hidrogênio.
[000131] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo a) em que R1 representa morfolinila. Desse modo, um composto preferido de Fórmula 2 é morfolina.
[000132] Em uma modalidade vantajosa adicional, a invenção se refere a um processo de acordo com a etapa de processo a) em que Hal representa cloro.
[000133] Vantajosamente, 2 é adicionado em excesso, preferivelmente pelo menos 4 equivalents quando comparados a 1.
[000134] Em uma modalidade alternativa, é da mesma forma possível usar como material de partida 2 uma mistura de dois componentes 2-1 e 2-2 em que 2-1 representam morfolinila e 2-2 representam uma heterociclila substituída ou não substituída, preferivelmente um anel de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contêm de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que o anel de 5 membros tem 0-1 ligação dupla e o anel de 6 membros tem 0-2 ligações duplas. Neste caso, derivados substituídos tipicamente misturados de Fórmula 3 são obtidos, os quais podem ser separados de acordo com procedimentos conhecidos, por exemplo, cromatogradia ou cristalização. Devido aos procedimentos de preparação requeridos, este processo é menos preferido.
[000135] Tempos de reação típicos estão na faixa de 1 min a 2 dias, preferivelmente 10 min a 10 hrs, particularmente preferivelmente 1 a 3 hrs.
[000136] Temperaturas de reação típicas estão na faixa de 0°C a 100°C, preferivelmente 20°C até a de refluxo. Particularmente preferivelmente 80-85°C.
[000137] O material obtido nesta etapa pode ser usado diretamente em uma reação adicional, por exemplo, na etapa de processo b) como discutido aqui. Alternativamente, o material pode ser purificado e isolado, por exemplo, por conversão a um sal solúvel em água, tal como o cloridrato, seguido por precipitação após a adição de uma base, tal como uma solução aquosa de NaOH.
[000138] Os materiais de partida e auxiliares de reação usados nesta etapa de processo são conhecidos e comercialmente disponíveis ou alcançáveis em analogia aos processos conhecidos.
[000139] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula 4
Figure img0035
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) - COR1a, (13) -CO2RI3, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b (17) - NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SORU, em que R1a e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída ou não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) hidróxi, (6) amino, (7) alquila substituída e não substituída, (8) -COR2a, e (9) -NR2aCOR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogênio, e (b) alquila substituída ou não substituída; Y2B representa um éster borônico.
[000140] Em uma modalidade preferida, as definições preferidas para um composto de Fórmula 4 são fornecidas como segue: R1 representa preferivelmente heterociclila substituída e não substituída. R1 particularmente preferivelmente representa N-morfolinila. R2 representa preferivelmente hidrogênio; Y2B representa preferivelmente um éster borônico cíclico. Y2B particularmente preferivelmente representa 4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila.
[000141] Por exemplo, estes compostos são úteis na síntese de inibidores de PI3K de Fórmula 5. Desse modo, a invenção também se refere ao uso de compostos de Fórmula 4 para a fabricação de um composto de Fórmula 5. A invenção também se refere a um composto de Fórmula 4 como definido aqui como intermediário.
[000142] Em outro aspecto, a invenção se refere às reações de formação de sal para fabricar um composto de Fórmula 5a:
Figure img0036
em que W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula 5, e HX é um composto ácido para formação de um sal de adição de ácido.
[000143] Este processo ("etapa de processo d") para a síntese de compostos de Fórmula 5a pode ser descrito pelo seguinte esquema:
Figure img0037
[000144] A conversão de compostos livres em seus sais correspondentes é bem conhecida na química orgânica. Compostos básicos, como na presente invenção, podem ser convertidos aos sais respectivos por adição de compostos ácidos (HX), por exemplo, dissolvidos em meio orgânico ou aquoso, como gás ou em substância. Esta reação nãofoi ainda aplicada usando os materiais de partida/condições reacionais particulares como descrito aqui onde desse modo forma um novo e inventivo processo.
[000145] Esta etapa é preferivelmente usada para produzir sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula 5. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem i) ácidos inorgânicos, em particular selecionados a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido borônico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico ii) ácidos orgânicos em particular selecionados a partir do grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, e iii) aminoácidos ácidos tal como em particular selecionados a partir do grupo consistindo em ácido aspártico e ácido glutâmico. Um ácido particularmente preferido é ácido clorídrico.
[000146] Os materiais de partida, auxiliares de reação usados nesta etapa de processo são conhecidos ou alcançáveis em analogia aos processos conhecidos. Vantajosamente, os materiais de partida são obtidos como descrito aqui.
[000147] A invenção ainda fornece outro processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
Figure img0038
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para um composto de Fórmula 5; compreendendo a etapa de reagir um composto de Fórmula 3
Figure img0039
em que Hal representa halogênio e R1 e R2 são como definidos para um composto de Fórmula 5; com um composto de Fórmula B3
Figure img0040
em que -BY2 representa um ácido borônico, um ester borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato, e W, R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula 5; e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) alquila substituída ou não substituída, (3) alquilóxi substituído ou não substituído, (4) arila substituída ou não substituída, (5) arilóxi substituído ou não substituído, (6) arilalquilóxi substituído ou não substituído; sob condições de Suzuki, e seguido por remoção da porção R5C(O)-, para obter um composto de Fórmula 5; opcionalmente seguido por uma reação de formação de sal.
[000148] Em uma modalidade particular, o sal de trifluoroborato é um sal de potássio.
[000149] A reação de Suzuki que é utilizada em muitas reações descritas acima, é, em princípio, uma reação conhecida na química orgânica e denota o acoplamento catalisado por paládio de dois reagentes, em que um dos reagentes contém uma porção de haleto reativo e o outro reagente contém uma porção de éster borônico ou ácido borônico reativa. Condições adequadas para esta reação ("condições de Suzuki") são conhecidas por aqueles de experiência na técnica e se refere particularmente à escolha de catalisador, de diluente, de auxiliares de reação adicionais, de tempos de reação e de temperaturas de reação. Esta reação ainda não foi aplicada usando os materiais de partida particulares como descrito aqui, onde desse modo forma um novo e inventivo processo. Em uma modalidade particular do processo, o catalisador de Pd é Pd(PPH3)4.
[000150] Em uma modalidade do processo, B3 é preparado reagindo-se um composto de Fórmula B1
Figure img0041
com um anidrido ácido (R5C=O)2O, tal que um composto de Fórmula B2 é produzido
Figure img0042
[000151] reagindo-se um composto de Fórmula B2 com uma mistura reacional que compreende um primeiro solvente, uma primeira base e opcionalmente um aditivo de álcool; reagindo-se a mistura resultante com um segundo solvente e uma segunda base; reagindo-se a mistura desse modo formada com um derivado de ácido bórico; opcionalmente reagindo-se a mistura desse modo formada com um terceiro solvente e uma terceira base, seguido por um derivado de ácido bórico; e opcionalmente reagindo-se a mistura desse modo formada com água e ácido, tal que um composto de Fórmula B3 é produzido.
[000152] Exemplos não limitantes de derivados de ácido bórico adequados incluem ésteres de ácido bórico, tal como borato de tri- isopropila.
[000153] Em outra modalidade, o processo para preparar B3 compreende a etapa adicional de converter a porção de ácido borônico ou de éster de borato de B3 em um sal de trifluoroborato.
[000154] Em outra modalidade, B1 é reagido com um derivado de ácido carboxílico (R5C=O)-Z, em que Z é selecionado dentre Hal e O(C=OR5).
[000155] Em ainda outra modalidade deste processo, W representa CRW; R1 representa heterociclila substituída ou não substituída; R2 representa hidrogênio; R3 representa alquila substituída ou não substituída; R4 representa hidrogênio; e R5 representa alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído. Em ainda outra modalidade, W representa CH; R1 representa N-morfolinila; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa hidrogênio; e R5 representa metila. Em uma modalidade particular, -BY2 representa um ácido borônico.
[000156] Em certas modalidades, Hal representa cloro ou bromo. Em uma modalidade particular, Hal representa cloro.
[000157] Em outro aspecto, a invenção da mesma forma fornece um composto de Fórmula B3
Figure img0043
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, em que W, R3, R4, e R5 são como definidos acima e BY2 representa um ácido borônico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato.
[000158] Em uma modalidade, W representa CRW; R1 representa heterociclila substituída ou não substituída; R2 representa hidrogênio; R3 representa alquila substituída ou não substituída; R4 representa hidrogênio; e R5 representa alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído. Em outra modalidade, W representa CH; R1 representa N-morfolinila; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa hidrogênio; R5 representa metila, e-BY2 representa um ácido borônico.
[000159] A invenção também fornece o seguinte processo para fabricar um composto de Fórmula 5,
Figure img0044
ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal do mesmo, compreendendo uma ou mais das seguintes etapas:
[000160] Etapa A: contatar um composto de Fórmula B1
Figure img0045
com uma mistura reacional que compreende um solvente e um anidrido ácido (R5C=O)2O, tal que um composto de Fórmula B2 é produzido
Figure img0046
[000161] Etapa B: i) contatar um composto de Fórmula B2 com uma mistura reacional que compreende um primeiro solvente, uma primeira base e opcionalmente um aditivo de álcool, ii) contatar a mistura da etapa (i) com um segundo solvente e uma segunda base, iii) contatar a mistura da etapa (ii) com um derivado de ácido bórico, iv) opcionalmente contatar a mistura da etapa (iii) com um terceiro solvente e uma terceira base e em seguida contatar a mistura resultante com um derivado de ácido bórico, e v) opcionalmente contatar a mistura da etapa (iii) ou etapa (iv) com água e ácido, tal que um composto de Fórmula B3 é produzido:
Figure img0047
[000162] Etapa C: contatar um composto de Fórmula B3 com uma mistura reacional que compreende um solvente, uma base, um catalisador, e um composto de Fórmula 3
Figure img0048
tal que um composto de B5 é produzido:
Figure img0049
[000163] Etapa D: contatar um composto de Fórmula B5 com uma mistura reacional que compreende um solvente e um reagente para a remoção da porção R C(=O)-, tal que um composto de Fórmula 5 é produzido; opcionalmente seguido por uma reação de formação de sal; em que W, R1, R2, R R são como definidos acima para o composto de Fórmula 5; em que Hal representa halogênio; e em que -BY2 representa um ácido borônico, um éster borônico acíclico, um éster borônico cíclico, ou um sal de trifluoroborato.
[000164] Em uma modalidade da Etapa A, R5 é C1-6 alquila substituída ou não substituída, C1-6 alquilóxi substituído ou não substituído, benzilóxi substituído ou não substituído ou fenila substituída ou não substituída. Em outra modalidade, R5 é metila. Em uma modalidade alternativa da Etapa A, B1 é reagido com um derivado de ácido carboxílico (R5C=O)-Z, em que Z é selecionado dentre Hal e O(O=C R5).
[000165] Em outra modalidade, os solventes das Etapas A e B independentemente compreendem um ou mais solventes selecionados de solventes aromáticos, solventes alifáticos, solventes halogenados, solventes apróticos polares, e solventes etéreos.
[000166] Em ainda outra modalidade, o solvente da Etapa A compreende um ou mais solventes selecionados de solventes aromáticos, solventes alifáticos, solventes halogenados, solventes apróticos polares, solventes de éster e solventes etéreos. Em outra modalidade, o solvente da Etapa A compreende um ou mais solventes selecionados de acetato de etila e heptano.
[000167] Em ainda outra modalidade da Etapa A, a mistura reacional compreende dimetilamino piridina (DMAP).
[000168] Em uma modalidade, o solvente da Etapa B compreende um ou mais solventes selecionados de solventes aromáticos, solventes alifáticos, solventes apróticos polares, e solventes etéreos. Em outra modalidade, o primeiro e segundo solventes da Etapa B compreendem independentemente um ou mais solventes selecionados dentre THF e hexano. Em ainda outra modalidade, o primeiro, segundo e terceiro solventes da Etapa B, se presentes, independentemente compreendem um ou mais solventes selecionados dentre THF e hexano.
[000169] Em uma modalidade particular, o primeiro solvente da Etapa B é THF. Em ainda outra modalidade particular, o segundo solvente da Etapa B é hexano. Em ainda outra modalidade particular, o terceiro solvente da Etapa B é hexano.
[000170] Em outra modalidade, a primeira base da Etapa B é selecionada dentre bases conjugadas de hidrocarboneto, amônio, aminas, alcoóis, e diidrogênio. Exemplos não limitantes de tais bases incluem n-butillítio, n-hexilítio, hidreto de sódio, cloreto de butil magnésio terciário, amida de lítio, isopropóxido de lítio e diisopropilamida de lítio. Outras tais bases são conhecidas por aqueles versados na técnica. Em uma modalidade particular, a primeira base da Etapa B compreende uma ou mais bases selecionadas dentre amida de lítio, dialquilamidas de lítio, alcóxidos de lítio e isômeros de butillítio. Em outra modalidade particular, a primeira base da Etapa B compreende amida de lítio. Em ainda outra modalidade particular, a primeira base da Etapa B compreende amida de lítio e isopropóxido de lítio.
[000171] Em ainda outra modalidade, a segunda e terceira bases da Etapa B são selecionadas de bases conjugadas de hidrocarboneto. Exemplos não limitantes de tais bases incluem n-butillítio, n-hexillítio e cloreto de butil magnésio terciário. Outras tais bases são conhecidas por aqueles versados na técnica. Em certas modalidades, a segunda e terceira bases da Etapa B, se presentes, são selecionadas dentre isômeros de butillítio e reagentes de Grignard. Exemplos não limitantes de reagentes de Grignard incluem cloreto de butil magnésio terciário. Em uma modalidade particular, a segunda e terceira bases da Etapa B, se presentes, são n-butillítio.
[000172] Será entendido que a segunda e terceira bases da Etapa B são reagentes organometálicos que promovem a troca do átomo de halogênio de B2 com o átomo de metal do reagente organometálico.
[000173] Em uma modalidade particular, a primeira base da Etapa B compreende amida de lítio e isopropóxido de lítio, a segunda base da Etapa B é n-butillítio, e a terceira base da Etapa B é n-butillítio. Em uma modalidade preferida, as adições de n-butillítio são realizadas em uma temperatura que é mais baixa que -75°C.
[000174] Em ainda outra modalidade, o derivado de ácido bórico da Etapa B é triisopropilborato.
[000175] Em ainda outra modalidade, o aditivo de álcool da Etapa B é selecionado dentre metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n- butanol, 2 butanol e t-butanol. Em uma modalidade particular, o aditivo de álcool é 2-propanol.
[000176] Em uma modalidade preferida, o primeiro solvente da Etapa B compreende tetra-hidrofurano, a primeira base da Etapa B compreende amida de lítio, o segundo e terceiro solventes da Etapa B são hexano e a segunda e terceira bases da etapa B são n-butillítio. Vantajosamente, a adição sequencial de n-butillítio, tri-isopropilborato, n-butillítio, e triisopropilborato resulta em quantidades reduzidas de subprodutos.
[000177] Em outra modalidade da Etapa B, o processo para preparar B3 compreende a etapa adicional de converter o ácido borônico ou porção de éster de borato de B3 em um sal de trifluoroborato.
[000178] Em uma modalidade, o solvente da Etapa C compreende um ou mais solventes selecionados de solventes aromáticos, solventes alifáticos, solventes halogenados, solventes apróticos polares, solventes de éster, solventes etéreos e água. Em outra modalidade, o solvente da Etapa C compreende um ou mais solventes selecionados de dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metil- tetra-hidrofurano e água. Em uma modalidade particular, o solvente da Etapa C compreende dimetoxietano e água.
[000179] Em outra modalidade, a base da Etapa C é selecionada dentre acetato, fosfato e carbonato. Em uma modalidade particular, a base da Etapa C é carbonato de potássio.
[000180] Em ainda outra modalidade, o catalisador da Etapa C compreende paládio. Em certas modalidades, o catalisador da Etapa C é selecionado dentre dicloreto de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) e bis(trifenilfosfina)paládio (II). Em outras modalidades, o catalisador de paládio da Etapa C é formado combinando-se Pd(OAc)2 com um ligante de fosfina. Ligantes de fosfina adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica; exemplos não limitantes incluem trifenilfosfina e tris(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfina. Em uma modalidade particular, o catalisador da Etapa C é tetracis(trifenilfosfina)paládio (0).
[000181] Em ainda outra modalidade da Etapa C, o composto de Fórmula B3 é adicionado constantemente à mistura reacional durante o curso da reação.
[000182] Em uma modalidade, o solvente da Etapa D compreende um ou mais solventes selecionados de solventes aromáticos, solventes alifáticos, solventes halogenados, solventes apróticos polares, solventes de éster, solventes etéreos e água. Em uma modalidade particular, o solvente da Etapa D é água. Em outra modalidade particular, o solvente da Etapa D é dioxano.
[000183] Na Etapa D, remoção da porção R5C(=O)- também requer a substituição desta porção com um átomo de hidrogênio. A remoção da porção R5C(=O)- pode ser realizada por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não limitantes de tais métodos incluem reações mediadas por ácido, base e metal. Um exemplo particular de tais métodos é hidrólise mediadapor ácido. Em uma modalidade da Etapa D, o reagente para a remoção da porção R5C(=O)- é selecionado dentre ácidos, bases e catalisadores de metal. Em uma modalidade particular da Etapa D, o reagente para a remoção da porção R5C(=O)- é ácido clorídrico. Em outra modalidade particular da Etapa D, o reagente para a remoção da porção R5C(=O)- é ácido sulfúrico.
[000184] Em certas modalidades, Etapas A-D independentemente compreendem etapas ou procedimentos adicionais (por exemplo, para remover subprodutos de reação, ou para preparar, isolar ou purificar produtos reação) como detalhado nos exemplos aqui.
[000185] Em certas modalidades, Etapas A-D podem ser seguidas pela etapa de processo d).
[000186] O médico versado reconhecerá vários parâmetros dos processos anteriores que podem ser variados vantajosamente para obter um resultado desejável. Por exemplo, estes parâmetros incluem os métodos e meios de purificação de componentes de reação e solventes; a ordem de adição dos referidos componentes de reação e solventes para a mistura reacional; a duração da reação dos referidos componentes de reação e solventes; e a temperatura e taxa de movimentação, misturação ou agitação dos componentes de reação e solventes durante a referida reação.
[000187] Foi constatado que o processo incluído pelas Etapas A-D (da mesma forma incluindo as etapas de processo particulares) cumpre um ou mais dos seguintes critérios: mais seguros; mais simples; rendimento superior e mais econômicos quando comparados a processos conhecidos para fabricação de compostos de Fórmula 5. Além disso, o processo como descrito aqui é considerado escalável, tornando-o adequado para produção comercial.
Formas sólidas de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina
[000188] Em ainda outros aspectos, a invenção se refere às formas sólidas, preferivelmente cristalinas, específicas do derivado de pirimidina 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2- amina ("Composto A" ou "composto de Fórmula A")
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seus hidratos, seus sais e hidratos e solvatos de seus sais, e a um processo para a formação de tais formas sólidas, preferivelmente cristalinas, específicas.
[000189] Foi constatado que as formas sólidas do composto de Fórmula A e seus sais surpreendentemente possuem propriedades farmacocinéticas particularmente benéficas que as tornam particularmente adequadas para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem o composto de Fórmula A e sais dos mesmosdisso. Formas cristalinas distintas têm propriedades físicas diferentes tais como pontos de fusão, higroscopicidades, solubilidades, propriedades de fluxo ou estabilidades termodinâmicas, e, consequentemente, formas cristalinas distintas permitem a escolha da forma mais adequada para um certo uso ou aspecto, por exemplo, o uso como um intermediário no process de fabricação defármaco ou em formas deadministração distintas como comprimidos, cápsulas, unguentos ou soluções.
[000190] Composto A foi descrito originalmente em WO2007/084786, os teores do qual estão aqui incorporados por referência. Composto A é um inibidor de PI3K (fosfatidilinositol 3-cinase) e modula a fosforilação de AKT na bioquímica, bem como ensaios celulares. Consequentemente, Composto A e seu sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas que compreendem o Composto A ou seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser usados para a prevenção, melhora ou tratamento de doenças que dependem de PI3K. Como descrito aqui, a base livre do Composto A pode ser uma forma sólida que existe como um ou mais formas polimórficas, incluindo anidrosas e hidratos. O sal de monocloridrato do Composto A pode ser uma forma sólida que existe como uma ou mais formas polimórficas, incluindo anidrosas, hidratos e solvatos. Estas formas polimórficas (alternativamente conhecidas na técnica como formas polimórficas ou formas de cristal) diferem-se com respeito aos padrões de difração de raios X, propriedades espectroscópicas, físico-químicas e farmacocinéticas bem como sua estabilidade termodinâmica.
[000191] Foi agora surpreendentemente constatado que sob certas condições particulares, novas formas sólidas do Composto A, seus hidratos, seus sais e os hidratos ou solvatos de seus sais podem ser constatados, os quais são descritos em seguida, e têm utilidades e propriedades vantajosas. É desejável ter acesso às formas polimórficas diferentes do Composto sólido A, seus hidratos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais por várias razões. Por exemplo, formas polimórficas distintas podem incorporar impurezas distintas na cristalização, isto é, uma impureza incorporada na forma de hemi- hidrato do Composto A não é necessariamente incorporada na Forma Polimórfica anidroso A do Composto. Uma impureza incorporada na Forma Polimórfica A ou B do sal de monocloridrato do Composto A não é necessariamente da mesma forma incorporada nas Formas polimórficas SA, SB, SC,SD ou SE. Desse modo, a preparação iterativa das formas polimórficas distintas do Composto A pode ser usada para aumentar a pureza da forma finalmente obtida. Além disso, formas polimórficas distintas podem exibir propriedades físicas diferentes tal como ponto de fusão, higroscopicidade, solubilidade, propriedades de fluxo ou estabilidade termodinâmica, e portanto, formas polimórficas distintas permitem a escolha da forma mais adequada para um determinado uso ou aspecto, por exemplo, o uso como um intermediário no processo de fabricação de fármaco, em formas de administração distintas tais como comprimidos, cápsulas, unguentos, suspensões ou soluções, ou na fabricação de uma forma de fármaco tendo propriedades farmacocinéticas ideais.
[000192] Desse modo, em um aspecto, é aqui fornecida uma forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A, ou um hidrato do composto de Fórmula A, ou um sal de composto de Fórmula A, ou um hidrato ou solvato de um sal de composto de Fórmula A.
[000193] Em uma modalidade, o composto de Fórmula A é Forma Polimórfica HA do Composto A. Forma Polimórfica HA é um hemi- hidrato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 4. Forma Polimórfica HA pode da mesma forma ser definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000194] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica HA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 19,2° +/- 0,3° e 18,7° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica HA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 15,5° +/- 0,3° e 16,7° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, Forma HA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 7,7° +/- 0,3, 22,0° +/- 0,3°, e 22,0° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica HA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 19,2° +/- 0,3° e 18,7° +/- 0,3°, 15,5° +/- 0,3° e 16,7° +/0,3°, e 7,7° +/- 0,3, 22,0° +/- 0,3°, e 22,0° +/- 0,3°. Em uma modalidade adicional, a Forma Polimórfica HA exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 4 e Tabela 1.
[000195] Foi constatado que a Forma Polimórfica A do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A exibe a absorção de umidade mais baixa do que a base livre ou monoidrato de monocloridrato. Em experiências, a Forma Polimórfica A do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A exibiu uma absorção de umidade máximo menor do que 0,1% a 25°C e até 92% de umidade relativa. A Forma Polimórfica de hemi-hidrato HA do composto de Fórmula A exibiu a absorção de umidade de 1,9% a 25% de umidade relativa, a Forma Polimórfica A anidrosa do composto de Fórmula A exibiu absorção de umidade de 8,9% a 85% de umidade relativa, e o mono-hidrato de monocloridrato do composto de Fórmula A exibiu absorção de umidade de 4,4% a 75% de umidade relativa e 4,9% a 95% de umidade relativa. A Forma Polimórfica A do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A é surpreendentemente apenas ligeiramente hidroscópica, desse modo fornecendo formulações estáveis enquanto minimizando o risco de decomposição química intrínseca.
[000196] Em uma modalidade, o composto de Fórmula A é Forma Polimórfica A anidrosa do Composto A. Forma Polimórfica A anidrosa pode ser definido por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 5. Forma Polimórfica A anidrosa pode da mesma forma ser definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000197] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica A anidrosa exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 14,8° +/- 0,3° e 10,2° +/0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica A anidrosa exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 17,4° +/- 0,3 e 21,8° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica A anidrosa exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 14,8° +/- 0,3° e 10,2° +/- 0,3°and 17,4° +/- 0,3 e 21,8° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica A anidrosa exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 5 e Tabela 2.
[000198] Em uma modalidade, o monoidrato de monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica Ha. A Forma Polimórfica Ha pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 6. Forma Polimórfica Ha pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000199] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica Ha exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,3° +/- 0,3° e 15,8° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica Ha exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 7,2° +/- 0,3 e 18,6° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica Ha exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,3° +/- 0,3° e 15,8° +/- 0,3° e 7,2° +/- 0,3 e 18,6° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica Ha exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 6 e Tabela 3.
[000200] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica A. A Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A é anidrosa e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 7. Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A pode ser definida também por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000201] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,9° +/- 0,3° e 20,0° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 18,0° +/- 0,3 e 20,7° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,8° +/- 0,3 e 25,0° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,9° +/- 0,3° e 20,0° +/- 0,3°, 18,0° +/- 0,3 e 20,7° +/- 0,3°, e 8,8° +/- 0,3 e 25,0° +/0,3°. Em uma modalidade adicional, a Forma Polimórfica A do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 7 e Tabela 4.
[000202] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica B. A Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A é anidrosa e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 8. Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A também pode ser definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000203] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 18,7° +/- 0,3° e 21,8 +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 18,3° +/- 0,3 e 20,1° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 16,7° +/- 0,3 e 26,8° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto de Fórmula A exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 18,7° +/0,3° e 21,8° +/- 0,3°, 18,3° +/- 0,3 e 20,1° +/- 0,3°, e 16,7° +/- 0,3 e 26,8° +/- 0,3°. Em uma modalidade adicional, a Forma Polimórfica B do monocloridrato do composto da Fórmula A exibe um padrão de difração de pó de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 8 e Tabela 5.
[000204] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica SA. A Forma Polimórfica SA é um solvato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 9. A Forma Polimórfica SA pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000205] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica SA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 16,6° +/- 0,3° e 28,4° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 15,2° +/- 0,3 e 22,4° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 14,8° +/- 0,3 e 23,8° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SA exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 16,6° +/- 0,3° e 28,4° +/- 0,3°, 15,2° +/- 0,3 e 22,4° +/- 0,3°, e 14,8° +/- 0,3 e 23,8° +/- 0,3°. Em uma modalidade adicional, a Forma Polimórfica SA exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 9 e Tabela 6.
[000206] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica SB. A Forma Polimórfica SB é um solvato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 10. A Forma Polimórfica SB pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000207] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica SB exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 19,8° +/- 0,3° e 17,5° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SB exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 14,8° +/- 0,3 e 23,5° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SB exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 19,8° +/- 0,3° e 17,5° +/- 0,3° e 14,8° +/- 0,3 e 23,5° +/0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SB exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 10 e Tabela 7.
[000208] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica SC. A Forma Polimórfica SC é um solvato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 11. A Forma Polimórfica SC pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000209] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica SC exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,9° +/- 0,3° e 20,0° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SC exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 11 e Tabela 8.
[000210] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica SD. A Forma Polimórfica SD é um solvato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 12. A Forma Polimórfica SD pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000211] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica SD exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,9° +/- 0,3° e 23,5° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SD exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,1° +/- 0,3 e 17,6° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SD exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 9,9° +/- 0,3° e 23,5° +/- 0,3°, e 8,1° +/- 0,3 e 17,6° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SD exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 12 e Tabela 9.
[000212] Em uma modalidade, o monocloridrato do composto de Fórmula A tem a Forma Polimórfica SE. A Forma Polimórfica SE é um solvato e pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medidas analíticas incluindo, porém não necessariamente limitadas ao padrão de difração de Raios X da Figura 13. A Forma Polimórfica SE pode ser definida da mesma forma por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[000213] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica SE exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 4,3° +/- 0,3° e 17,6° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SE exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 7,3° +/- 0,3 e 9,9° +/- 0,3°. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica SE exibe um padrão de difração de Raios X que tem picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 4,3° +/- 0,3° e 17,6° +/- 0,3°, e 8,3° +/- 0,3 e 9,9° +/- 0,3°. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica SD exibe um padrão de difração de Raios X substancialmente de acordo com a Figura 13 e Tabela 10.
[000214] Em uma modalidade, a Forma Polimórfica A contém menos que 1% em peso de impurezas totais. Em outra modalidade, a Forma Polimórfica A contém menos que 0,5% em peso de impurezas totais. Em ainda outra modalidade, a Forma Polimórfica A contém menos que 0,1% em peso de impurezas totais.
[000215] O termo "essencialmente puro" é compreendido no contexto da presente invenção para especialmente significar que pelo menos 90, preferivelmente pelo menos 95, e preferivelmente pelo menos 99 porcento em peso dos cristais do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais ou hidrato ou solvatos de seus sais estão presentes na forma de cristal especificada de acordo com a invenção.
[000216] No contexto com a declaração que uma forma de cristal do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais ou os hidrato ou solvatos de seus sais exibem um diagrama de difração de Raios X essencialmente como esboçado em uma das Figuras, o termo "substancialmente" significa que pelo menos as linhas principais do diagrama descritas na referida Figura, isto é, aquelas que têm uma intensidade de linha relativa maior que 20%, especialmente maior que 30%, em comparação à linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.
[000217] Em uma modalidade preferida, a forma de cristal do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais ou seus hidratos ou solvatos de seus sais exibem um diagrama da difração de Raios X substancialmente como esboçado em uma das Figuras.
[000218] De preferência particularmente alta é a forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A, ou hidrato, seus sais ou os hidratos ou solvatos de seus sais alcançáveis como descrito nos Exemplos. O termo "forma sólida" de acordo com a presente invenção inclui formas cristalinas. Formas sólidas preferidas são formas cristalinas.
[000219] A presente invenção se refere da mesma forma a um processo para a preparação de formas sólidas, preferivelmente cristalinas, específicas do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais. As condições precisas sob as quais tais formas sólidas específicas são formadas podem ser determinadas agora empiricamente e vários métodos são adequados na prática, incluindo o processo para fabricar um composto de Fórmula 5 como descrito aqui e com as condições adicionais descritas aqui nos Exemplos 4 a 12.
[000220] Em outro aspecto, a invenção da mesma forma fornece um método de tratar condições, distúrbios ou doenças mediados pela ativação de PI3K, tal como indicado acima, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A ou seu sal de monocloridrato. A forma sólida do composto de Fórmula A ou seu sal de monocloridrato que pode ser usado para tal tratamento inclui aquelas descritas aqui, incluindo porém não limitadas a Forma Polimórfica HA e Forma A anidrosa do composto de Fórmula A e Forma Polimórfica Ha, Forma A, Forma B, Forma SA, Forma SA, Forma SB, Forma SC, Forma SD, e Forma SE do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A. Preferida é a Forma Polimórfica HA e Forma A anidrosa do composto de Fórmula A e Forma Polimórfica Ha, Forma A, e Forma B SE do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A. Mais preferida é a Forma A do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
[000221] As formas sólidas, preferivelmente cristalinas, do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais podem ser usadas preferivelmente no tratamento de doenças proliferativas celulares tal como crescimento de célula cancerosa e/ou de tumor mediado por PI3K. Em particular, os compostos de Fórmula A, seus hidratos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais são úteis no tratamento de cânceres humano ou animal (por exemplo, murino), incluindo, por exemplo, pulmões e brônquios; próstata; mama; pâncreas; cólon e reto; tireoide; fígado e ducto colédoco intraepático; hepatocelular; gástrico; glioma/glioblastoma; endometrial; melanoma; rim e pélvis renal; bexiga urinária; corpo uterino; cerviz uterina; ovário; mieloma múltiplo; esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cérebro; cavidade oral e faringe; laringe; intestino delgado; linfoma não Hodgkin; melanoma; e adenoma de cólon viloso.
[000222] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de Forma Polimórfica A de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)- 4-trifluorometilpiridin-2-amina no tratamento de câncer.
[000223] A invenção especialmente se refere à Forma Polimórfica A de monocloridrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina no tratamento de uma das referidas doenças mencionadas aqui ou na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento das mesmas em um indivíduo em necessidade de tal tratamento.
[000224] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto cristalino de Fórmula A ou seu sal de monocloridrato, especialmente Forma A do sal de monocloridrato, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por PI3K. Em uma modalidade de uso, o distúrbio é uma doença proliferativa celular, tais como os distúrbios listados acima.
[000225] Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto cristalino de Fórmula A ou seu sal de monocloridrato, especialmente Forma A do sal de monocloridrato, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.
[000226] A invenção se refere da mesma forma a um método para o tratamento de animais homeotérmicos, incluindo seres humanos, que sofrem das referidas doenças, em que uma quantidade da forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais ou hidrato ou solvatos de seus sais que são eficazes contra a doença relacionada, especialmente uma quantidade com eficácia antiproliferativa, é administrada em animais homeotérmicos em necessidade de tal tratamento.
[000227] "Tratando" dentro do contexto da presente invenção, significa um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou parada da progressão adicional ou piora desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto de tratar os pacientes em necessidade de um inibidor de PI3K, o tratamento bem sucedido pode incluir uma redução na proliferação de vasos capilares que alimentam um tumor ou tecido doente, um alívio de sintomas relacionados a um crescimento canceroso ou tumor, proliferação de vasos capilares, ou tecido doente, uma parada na proliferação capilar, ou uma parada no progresso de uma doença tal como câncer ou no crescimento de células cancerosas. O tratamento pode da mesma forma incluir a administração das formulações farmacêuticas da presente invenção em combinação com outras terapias. Por exemplo, os compostos e formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados antes, durante ou depois do procedimento cirúrgico e/ou radioterapia. Os compostos da invenção podem ser administrados da mesma forma junto com outros fármacos anticâncer que incluem aqueles usados em terapia gênica e antissentido.
[000228] Quando aqui usado, "tratar" e "tratamento" são termos alternáveis como são "limitantes" e "tratando" e, quando aqui usado, incluem tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo ou o ato de fornecer o tratamento preventivo ou paliativo.
[000229] Os termos "distúrbio mediado por PI3K" e "distúrbio mediado por PI3K" referem-se a um distúrbio que pode ser tratado vantajosamente pela inibição de PI3K.
[000230] O termo "doenças proliferativas celulares" se refere às doenças incluindo, por exemplo, câncer, tumor, hiperplasia, reestenose, hipertrofia cardíaca, distúrbio imune e inflamação.
[000231] O termo "câncer" se refere às doenças de câncer que podem ser tratadas vantajosamente pela inibição de PI3K, incluindo, por exemplo, pulmão e brônquio; próstata; mama; pâncreas; cólon e reto; tireoide; fígado e ducto colédoco intraepático; hepatocelular; gástrico; glioma/glioblastoma; endometrial; melanoma; rim e pélvis renal; bexiga urinária; corpo uterino; cerviz uterina; ovário; mieloma múltiplo; esôfago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cérebro; cavidade oral e faringe; laringe; intestino delgado; linfoma não Hodgkin; melanoma; e adenoma de cólon viloso.
[000232] As formas sólidas, preferivelmente cristalinas, do composto de Fórmula A, seus hidratos, seus sais ou hidrato ou solvatos de seus sais descritos aqui podem ser utilizados para preparar formas de dosagem farmacêuticas estáveis. Consequentemente, a invenção se refere da mesma forma às composições farmacêuticas que contêm uma quantidade, especialmente uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma das doenças mencionadas aqui, da forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A, seu hidrato, seus sais, ou o hidrato ou solvato de seus sais, juntamente com outros excipientes, veículos, cargas, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e similares.
[000233] Quando aqui usado, a linguagem "composição farmacêutica" inclui preparações adequadas para administração a mamíferos, por exemplo, humanos. Quando os compostos da presente invenção são administrados como farmacêuticos a mamíferos, por exemplo, humanos, eles podem ser administrados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1% a 99,9% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) do ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000234] Os compostos podem ser usados sozinhos ou em composições juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase descrito aqui formulado junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis aqui. Quando aqui usado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável " significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semissólida ou líquida, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; goma tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal um propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem estar da mesma forma presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulator. Outros exipientes farmaceuticamente adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, incorporados aqui por referência.
[000235] Os agentes de umectação, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem estar da mesma forma presentes nas composições.
[000236] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, α-tocopherol, e similares; e agentes de quelação de metal, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[000237] Os compostos da presente invenção podem ser oralmente administrados aos seres humanos e outros animais, parenteralmente, sublingualmente, por aerossolização ou spray de inalação, retalmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, bucalmente, ou topicalmente em formulações de unidade de dosagem que contêm portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente não tóxicos convencionais quando desejado. A administração tópica pode da mesma forma envolver o uso de administração transdérmica tais como emplastros transdérmicos ou dispositivos de ionoforese. O termo parenteral quando aqui usado inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal, ou técnicas de infusão.
[000238] Métodos de formulação são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995). Composições farmacêuticas para uso na presente invenção podem estar na forma de soluções ou suspensões estéreis, líquidas não pirogênicas, cápsulas revestidas, supositórios, pós liofilizados, emplastros transdérmicos ou outras formas conhecidas na técnica.
[000239] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser da mesma forma uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-propanodiol ou 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por um filtro de retenção bacteriano, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[000240] Para prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável reduzir a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água inferior. A taxa de absorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado pode ser realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito podem da mesma forma ser preparadas atraindo-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com tecidos corporais.
[000241] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[000242] Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um exipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternários, g) agentes de umectação tal como, por exemplo, álcool de acetila e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender os agentes de tamponamento.
[000243] Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas da mesma forma como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[000244] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser bem preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente contêm os agentes de opacificação e podem ser da mesma forma de uma composição que eles libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencialmente, em uma certa parte da área intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.
[000245] Os compostos ativos podem da mesma forma estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubricantes de comprimido e outros auxiliares de comprimido tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma compreender os agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencialmente, em uma certa parte da área intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[000246] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. As formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como além dos compostos ativos, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, EtOAc, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeite de oliva, de rícino, e de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[000247] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões visto que podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, gotas otológicas, e similares são da mesma forma consideradas como estando dentro do escopo desta invenção.
[000248] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[000249] Composições da invenção podem da mesma forma ser formuladas para liberação como um aerossol líquido ou pó seco inalável. Formulações de aerossol líquidas podem ser predominantemente nebulizadas em tamanhos de partícula que podem ser liberadas aos bronquíolos terminais e respiratórios.
[000250] Formulações aerossolizadas da invenção podem ser liberadas usando um dispositivo de formação de aerossol, tal como um jato, placa de vibração porosa ou nebulizador ultrassônico, preferivelmente selecionado para permitir a formação de umas partículas de aerossol tendo um diâmetro médio de massa predominantemente entre 1 a 5 μm. Além disso, a formulação preferivelmente tem resistência iônica de osmolaridade equilibrada e concentração de cloreto, e o volume aerossolizável menor capaz de liberar a dose eficaz dos compostos da invenção ao sítio da infecção. Adicionalmente, a formulação aerossolizada preferivelmente não prejudica negativamente a funcionalidade das vias aéreas e não causa efeitos colaterais indesejáveis.
[000251] Dispositivos de aerossolização adequados para administração das formulações de aerossol da invenção incluem, por exemplo, jato, placa de vibração porosa, nebulizadores ultrassônicos e inaladores de pó seco energizados, que são capazes a nebulizar a formulação da invenção em tamanho de partícula de aerossol predominantemente na faixa de tamanho de 1-5 μm. Predominantemente neste pedido significa que pelo menos 70% porém preferivelmente mais que 90% de todas as partículas de aerossol geradas estão dentro da faixa de 1-5 μm. Um nebulizer à jato funciona por pressão de ar para decompor uma solução líquida em gotículas de aerossol. Nebulizadores de placa porosa de vibração funcionam usando-se um vácuo sônico produzido por uma placa porosa de vibração rápida para expulsar uma gotícula de solvente por uma placa porosa. Um nebulizador ultrassônico funciona por um cristal piezoelétrico que cisalha um líquido em gotículas de aerossol pequenas. Uma variedade de dispositivos adequados está disponível, incluindo, por exemplo, nebulizadores de placa porosa de vibração AERONEB e AERODOSE (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), nebulizadores SIDESTREAM (Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), nebulizadores a jato PARI LC e PARI LC STAR (Pari Respiratory Equipament, Inc., Richmond, Virginia), e nebulizadores ultrassônicos AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutscland) GmbH, Heiden, Germany) e ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
[000252] Os compostos da invenção podem ser formulados da mesma forma para uso como pós tópicos e sprays que podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propulsores habituais tais como clorofluoroidrocarbonetos.
[000253] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no próprio meio. Realçadores de absorção podem da mesma forma ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel. Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, lipossomas geralmente são derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídio. Lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono ou multilamelares que são espalhados em um meio aquoso. Qualquer lipídio não tóxico, fisiologicalmente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas pode ser usado. As composições presentes em forma de lipossoma podem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizadores, conservantes, excipientes, e similares. Os lipídios preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturais quanto sintéticos. Métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology" Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. , 33 et seq .
[000254] Quantidades eficazes dos compostos da invenção geralmente incluem qualquer quantidade suficiente para detectavelmente inibir a atividade de PI3K por quaisquer dos ensaios descritos aqui, por outros ensaios de atividade de PI3K conhecidos por aqueles tendo experiência ordinária na técnica, ou detectando-se uma inibição ou alívio de sintomas de câncer. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais de veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Entretanto, será entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a severidade da doença particular que passa por terapia. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma determinada situação pode ser determinada facilmente por experimentação rotineira e estádentro da experiência e julgamento do clínico ordinário.
[000255] De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, o crescimento de tumor é reduzido ou prevenido em um paciente tal como um humano ou mamífero inferior administrando ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em tais quantidades e durante tal tempo quando é necessário alcançar o resultado desejado. Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção é significada uma quantidade suficiente do composto para tratar o crescimento de tumor, a uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Entretanto, será entendido que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose terapeuticalmente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[000256] Para propósitos da presente invenção, uma dose terapeuticalmente eficaz geralmente será uma dose diária total administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais preferido de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades de submúltiplos das mesmas para compor a dose diária. Em geral, regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg do(s) composto(s) desta invenção por dia em únicas ou múltiplas doses.
[000257] A frase "administração parenteral" quando aqui usada significa modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, normalmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal e infusão.
[000258] Estes compostos podem ser administrados aos humanos e outros animais para terapia por qualquer rotina adequada de administração, incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topicalmente, como por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
[000259] As preparações farmacêuticas presentes que, nesse caso desejado, pode conter também substâncias farmacologicalmente ativas, são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização convencionais, e contêm de cerca de 1% a 100%, especialmente de cerca de 1% a cerca de 20%, da substância ou substâncias ativas.
[000260] A presente invenção se refere da mesma forma a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar uma forma sólida, preferivelmente cristalina, do composto de Fórmula A, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidrato ou solvatos de seus sais da invenção junto com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000261] Em outro aspecto da invenção, os kits que incluem um ou mais compostos da invenção são fornecidos. Os kits representativos incluem um composto inibidor de PI3K da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula 5) e um encarte de embalagem ou outro rótulo que inclui direções para tratar uma doença proliferativa celular por administração de uma quantidade inibidora de PI3K do composto.
[000262] O termo "kit" quando aqui usado compreende um recipiente para conter as composições farmacêuticas e da mesma forma podem incluir recipientes divididos tal como um frasco dividido ou um pacote de folha dividida. O recipiente pode estar em qualquer forma ou modelo convencional como conhecido na técnica, que é feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, um jarro ou frasco de plástico ou vidro, uma bolsa revedável (por exemplo, manter um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou uma embalagem de bolhas com doses individuais para comprimir fora da embalagem de acordo com um programa terapêutico. O recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional geralmente não seria usada para manter uma suspensão líquida. É possível que mais de um recipiente possa ser usados juntos em uma única embalagem para comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em um frasco que por sua vez está contido dentro de uma caixa.
[000263] Os kits da presente invenção podem da mesma forma compreender, além de um inibidor de PI3K, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais. Preferivelmente, o composto adicional é outro inibidor de PI3K ou outro composto útil para tratar câncer, angiogênese ou crescimento de tumor. Os compostos adicionais podem ser administrados da mesma forma de dosagem, como o inibidor de PI3K ou em formas de dosagem diferentes. Igualmente, os compostos adicionais podem ser administrados ao mesmo tempo, como o inibidor de PI3K ou em tempos diferentes.
Exemplos
[000264] Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitar o escopo da mesma. Entende-se que a invenção não está limitada a modalidades aqui mencionadas, porém abrangem todas as tais formas das mesmas, quando vem dentro do escopo da descrição. Exemplo 1: 4,4'-(6-Cloropirimidina-2,4-diil)di[morfolina] (3)
Figure img0051
[000265] Preparar uma solução de 22 g (0,12 mol) de 2,4,6- tricloropirimidina 1, em 95,2 g (110 mL) de tolueno e carregá-la ao funil de adição de 125 mL. Carregar um frasco com 4 gargalos de base arredondada de 500 mL estimulado com nitrogênio, equipado com um condensador, manta de aquecimento, par térmico, funil de adição de 125 mL, agitador mecânico e entrada/saída de nitrogênio com 62,7 g (63 mL, 0,72 mol) de morfolina 2, 95,2 g (110 mL) de tolueno e 44 g (44 mL) de água. Adicionar a solução de tolueno de 1 em 10 minutos. Aquecer a mistura reacional a 83 ± 3°C. Agitar a 83 ± 3°C durante 2 h. Verificar o progresso da reação. Resfriar a 30 ± 3°C. Transferir a mistura de 2 fases em um funil separador de 1L. Separar as fases. Lavar a fase orgânica (topo) duas vezes com 200 mL (2 x 100 mL) de água morna (30°C). Separar as fases depois de cada lavagem. Transferir a fase orgânica (topo) outra vez para o frasco de reação de 500 mL, equipado com um condensador, manta de aquecimento, par térmico, funil de adição de 125 mL, agitador mecânico e entrada/saída de nitrogênio. Agitar e adicionar 50,0 mL de solução de ácido clorídrico aquosa a 10,0 N. Aquecer a solução a 53 ± 3°C e agitar durante 12 - 18 h. Verificar o progresso da reação. Resfriar a 22 ± 3°C. Transferir a mistura de 2 fases para um funil separador de 1L. Separar as fases. Transferir a fase aquosa (base) para um frasco com 4 gargalos de base arredondada de 500 mL equipado com um banho de resfriamento, par térmico, funil de adição, sonda de pH, agitador mecânico e entrada/saída de nitrogênio. Agitar e resfriar a 0 ± 3°C. Adicionar 85,0 g de solução de hidróxido de sódio aquosa a 25% em gotas durante 30 minutos, mantendo uma temperatura de batelada de 10 ± 10°C ao longo da adição. Aquecer a 20 ± 3°C e agitar durante 30 minutos. Isolar os sólidos por filtração a vácuo. Lavar a massa com 3 x 100 mL de água. Secar os sólidos (55°C, 3 KPa (30 mbar)) durante 24 horas para proporcionar 30,9 g (91,9% rendimento) de 3 como um sólido cristalino branco. Exemplo 2: 4,4'-[6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidina-2,4-diil]di[morfolina] (4)
Figure img0052
[000266] Carregar um frasco com 4 gargalos de base arredondada de 2 L estimulado com nitrogênio, equipado com um condensador, manta de aquecimento, par térmico, septo de borracha, agitador mecânico e entrada/saída de nitrogênio com 100,0 g (0,351 mol) de 4,4'-(6-cloropirimidina-2,4-diil)di[morfolina] 3 e 943 g (1200 mL) de acetonitrila. Agitar e aquecer a 60 ± 3°C. Manter esta solução a 60 ± 3°C para carregar em batelada. Carregar um reator de 3 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, entrada/saída de nitrogênio e septo de borracha com 115,9 g (0,457 mol) de bis(pinacolato)-diboro, 51,7 g (0,527 mol) de acetato de potássio, 12,9 g (0,014 mol) de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0), 7,9 g (0,029 mol) de triciclo-hexilfosfina e 393 g (500 mL) de acetonitrila. Agitar e aquecer a suspensão a 84 ± 3°C (refluxo). Coletar 100 mL de destilado. Transferir a solução de acetonitrila de 3 morna por meio de bomba peristáltica para o reator de 3 L, que contém a mistura reacional em 30 minutos e continuar a coletar o destilado. Lavar o frasco de 2 L e transferir linhas com 79 g (100 mL) de acetonitrila e transferir a lavagem à batelada. Manter a destilação a 84 ± 3°C e coletar um adicional de 900 mL de destilado (volume de batelada ~ 1100 mL). Verificar o progresso da reação 2 h desde o começo da adição de 3. Resfriar a mistura reacional a 70 ± 3°C e carregar 693 g (800 mL) de tolueno em 1 - 2 min. A batelada resfriará na adição do tolueno. Também resfriar a mistura reacional a 50 ± 3°C. Carregar em um frasco de 1 L limpo, 347 g (400 mL) de tolueno e aquecê-lo a 50°C. Isto será usado como a lavagem de massa. Filtrar a mistura reacional através de uma almofada de Celite 545 de 15. Lavar a massa filtrante com o tolueno morno (50°C) (400 mL) e coletar esta lavagem separadamente da batelada. Esta lavagem será carregada depois para o resíduo de destilação no processo. Transferir o filtrado outra vez para o reator de 3 L. Concentrar a batelada (temperatura interna de 25°C a 40°C, 5 KPa (50 mbar)) até um volume de batelada de 250 mL ser alcançado. Carregar lavagem de massa de tolueno mantida em reserva (~400 mL) e continuar concentrando a batelada (temperatura interna 37°C a 43°C, 5 KPa (50 mbar)) até um volume de batelada de 250 mL ser alcançado. Verificar quanto à remoção completa de acetonitrila usando o Controle de Comando de Processo descrito. Aquecer a 50°C e agitar durante 15 min. Adicionar 164 g (240 mL) de heptano durante 30 minutos mantendo 50°C ao longo da adição. Agitar a suspensão resultante durante 1 h. Resfriar a suspensão a 23 ± 3°C durante 1 h e manter nesta temperatura durante pelo menos 1 h. Cobrir o funil filtrante usado para isolamento do produto com nitrogênio (para evitar umidade) e rapidamente filtrar os sólidos. Lavar a massa filtrante duas vezes com uma mistura de 22 g (25 mL) de tolueno e 51 g (75 mL) de heptano. Secar os sólidos a 50°C, 3,5 KPa ( 35 mbar) durante 16 h para proporcionar 114,4 g (72,7% de rendimento corrigido) de 4 como um sólido arenoso, bege. Exemplo 3: 5-Bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (4a)
Figure img0053
[000267] Carregar um reator de 3 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, entrada/saída de nitrogênio e septo de borracha com 112,14 g (0,63 mol) de N- bromossucinimida (NBS) e 645 g (725 mL) de tetra-hidrofurano. Agitar e resfriar a suspensão a -5 ± 3°C. Carregar um frasco com 4 gargalos de base arredondada de 1 L estimulado com nitrogênio, equipado com um par térmico, agitador mecânico e entrada/saída de nitrogênio com 97,26 g (0,6 mol) de 2-amino-4-(trifluorometil)piridina, 4b e 511 g (575 mL) de tetra-hidrofurano. Agitar para dissolver o 4b. Transferir a solução de 4b para o funil de adição no reator e adicionar a solução à suspensão de NBS durante 2 h, mantendo uma temperatura interna de 0 ± 3°C ao longo da adição. Enxaguar o frasco de 1 L e o funil de adição com 44 g (50 mL) de tetra-hidrofurano e adicionar a lavagem à mistura reacional. Aquecer a solução a 20 ± 3°C durante 30 minutos. Verificar quanto à integridade da reação. Extinguir carregando-se uma solução de 24,6 g de pentaidrato de tiossulfato de sódio dissolvida em 475 mL de água durante 10 minutos, mantendo uma temperatura de batelada de 20 ± 3°C ao longo da adição. Agitar durante 1 h depois de extinguir. Concentrar (temperatura interna = 25°C, 5 KPa (50 mbar)) para remover tetra-hidrofurano. Adicionar 379 g (500 mL) de terc- butilmetil éter. Agitar e aquecer a solução/suspensão resultante a 30 ± 3°C e agitar durante 15 minutos. Separar as fases. Lavar o extrato quatro vezes com uma solução de 32 g de cloreto de sódio dissolvida em 768 g (768 mL) de água (4 x 200 mL por lavagem), separando as fases depois de cada lavagem. Finalmente, lavar o extrato com 150 g (150 mL) de água. Separar as fases. Carregar 152 g (200 mL) de terc- butilmetil éter. Parcialmente concentrar (57 ± 3°C) até um volume de 350 mL. Resfriar a 50°C e adicionar 265 g (350 mL) de terc-butilmetil éter. Prosseguir a concentração (57 ± 3°C) até um volume de batelada de 350 mL ser alcançado. Resfriar a 50°C e adicionar 265 g (350 mL) de terc-butilmetil éter. Novamente, prosseguir a concentração (57 ± 3°C) até um volume de batelada de 350 mL ser alcançado. Resfriar a 50°C e adicionar 103 g (150 mL) de terc-butil metil éter para elevar o volume de batelada para 500 mL. Carregar 1026 g (1500 mL) de heptano durante 15 minutos, mantendo 45 ± 3°C ao longo da adição. Lentamente aumentar o vácuo e concentrar (temperatura interna = 40°C a 50°C) até um volume de batelada de 1000 mL. Liberar o vácuo e semear a batelada. Prosseguir a destilação, também aumentar o vácuo (lentamente) e concentrar (temperatura interna = 25°C a 40°C) até um volume de batelada de 500 mL. Agitar a suspensão resultante a 0°C durante 30 min. Filtrar os sólidos. Lavar a massa filtrante com 68 g (100 mL) de heptano frio (0°C) (contendo 30 ppm de Octastat). Secar os sólidos (40°C, 5 KPa (50 mbar)) durante 16 h para proporcionar 109,8 g (78,0% de rendimento) de 4a como um sólido laranja. Exemplo 4: 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina (5)
Figure img0054
[000268] Carregar um frasco com 3 gargalos de base arredondada de 500 mL, equipado com um par térmico, agitador mecânico, entrada/saída de nitrogênio e banho de resfriamento com 202,8 g (0,622 mol) de carbonato de césio e 260 g (260 mL) de água. Agitar e resfriar a solução resultante a 22 ± 3°C. Transferir a solução para o funil de adição. Carregar um reator de 3 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, sonda de pH, entrada/saída de nitrogênio e funil de adição de 500 mL com 50,0 g (0,207 mol) de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 4a, 190,9 g (0,456 mol) de 4,4'-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidina-2,4-diil]di[morfolina] 4, 6,75 g (0,0103 mol) de dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio e 556 g (625 mL) de thf. Agitar a suspensão a 22 ± 3°C. Adicionar a solução de carbonato de césio aquosa por meio de funil de adição à suspensão durante 1 - 2 min. Agitar rapidamente (para assegurar a boa mistura), aquecer a 45 ± 3°C durante 15 min e manter nesta temperatura durante pelo menos 30 minutos. Verificar quanto à integridade da reação. Resfriar a 22 ± 3°C. Separar as fases. Parcialmente concentrar o THF (25°C, 9 KPa (90 mbar)) até um volume de 400 mL. Adicionar 654 g (750 mL) de acetato de isopropila, prosseguir a destilação a vácuo e concentrar até um volume de 400 mL. Adicionar 610 g (700 mL) de acetato de isopropila, agitar e filtrar a solução nebulosa através uma almofada de Celite de 25 g. Lavar o reator e a massa filtrante com 87 g (100 mL) de acetato de isopropila e adicionar a lavagem à batelada. Adicionar 1 L de solução de N-acetil-L-cisteína aquosa a 0,125N e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e escoar a lavagem aquosa. Adicionar 1 L de solução de N-acetil-L-cisteína aquosa a 0,25N pH = 7 e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e escoar a lavagem aquosa. Novamente, adicionar 1 L de solução de N-acetil-L-cisteína aquosa a 0,25N pH = 7 e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e escoar a lavagem aquosa. Carregar 34,5 g de sílica-gel funcionalizada por Si-Tiol e agitar a suspensão a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e filtrar para remover a sílica-gel. Adicionar 1 L de solução de ácido clorídrico aquosa a 1N e agitar durante 15 minutos. Separar as fases e reter a fase aquosa, que agora contém produto. Extrair a fase orgânica novamente adicionando-se 500 mL de solução de HCl aquosa a 1N e agitando-se durante 15 minutos. Separar as fases e combinar os extratos aquosos. Ajustar o pH em 2,3 ± 0,2 pela adição de ~280 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N. Carregar 17,2 g de sílica-gel funcionalizada por Si-Tiol e agitar a suspensão a 50 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e filtrar para remover a sílica- gel. Ajustar o pH em 5,0 ± 0,2 pela adição lenta de ~75 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N , mantendo uma temperatura de batelada de 15 ± 3°C. Agitar a suspensão durante pelo menos 16 h a 22 ± 3°C para permitir o produto solidificar completamente. Filtrar os sólidos e lavar a massa filtrante uma vez com 250 g (250 mL) de água. Secar os sólidos (50°C, 3,5 KPa (35 mbar)) durante 16 h para obter 75 g (89% de rendimento) de 5 como um sólido castanho. Depois deste procedimento, o Composto 5 é a Forma Polimórfica de hemi-hidrato HA do Composto de Fórmula A.
Procedimento alternativo:
[000269] Carregar um frasco com 3 gargalos de base arredondada de 500 mL, equipado com um par térmico, agitador mecânico, entrada/saída de nitrogênio e banho de resfriamento com 202,8 g (0,622 mol) de carbonato de césio e 260 g (260 mL) de água. Agitar e resfriar a solução resultante a 22 ± 3°C. Transferir a solução para o funil de adição. Carregar um reator de 3 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, sonda de pH, entrada/saída de nitrogênio e funil de adição de 500 mL com 50,0 g (0,207 mol) de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 4a, 190,9 g (0,456 mol) de 4,4'[6(4,4,5,5tetrametil1,3,2-dioxaborolan2il) pirimidina2,4diil]di[morfolina] 4, 6,75 g (0,0103 mol) de dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio e 556 g (625 mL) de tetra- hidrofurano. Agitar a suspensão a 22 ± 3°C. Adicionar a solução de carbonato de césio aquosa por meio de funil de adição à suspensão durante 1-2 min. Agitar rapidamente (para assegurar a boa mistura), aquecer a 45 ± 3°C durante 15 min e manter nesta temperatura durante pelo menos 30 minutos. Verificar quanto à integridade da reação. Resfriar a 22 ± 3°C. Separar as fases. Parcialmente concentrar o THF (25 C, 9 KPa (90 mbar)) até um volume de 400 mL. Adicionar 654 g (750 mL) de acetato de isopropila, prosseguir a destilação a vácuo e concentrar até um volume de 400 mL. Adicionar 610 g (700 mL) de acetato de isopropila, agitar e filtrar a solução nebulosa através uma almofada de Celite de 25 g. Lavar o reator e a massa filtrante com 87 g (100 mL) de acetato de isopropila e adicionar a lavagem à batelada. Adicionar 1 L de solução de N-acetil-L-cisteína aquosa a 0,125N e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C C e escoar a lavagem aquosa. Adicionar 1 L de solução de N-acetil-L- cisteína aquosa a 0,25N pH = 7 e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e escoar a lavagem aquosa. Novamente, adicionar 1 L de solução de N-acetil-L-cisteína aquosa a 0,25N pH = 7 e agitar a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e escoar a lavagem aquosa. Carregar 34,5 g de sílica-gel funcionalizada por Si-Tiol e agitar a suspensão a 60 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e filtrar para remover a sílica-gel. Adicionar 1 L de solução de ácido clorídrico aquosa a 1N e agitar durante 15 minutos. Separar as fases e reter a fase aquosa, que agora contém o produto. Extrair a fase orgânica novamente adicionando-se 500 mL de solução de ácido clorídrico aquosa a 1N e agitando-se durante 15 minutos. Separar as fases e combinar os extratos aquosos. Ajustar o pH em 2,3 ± 0,2 pela adição de ~280 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N. Carregar 17,2 g de sílica-gel funcionalizada por Si-Tiol e agitar a suspensão a 50 ± 3°C durante 1 h. Resfriar a 22 ± 3°C e filtrar para remover a sílica- gel. Ajustar o pH em 5,0 ± 0,2 pela adição lenta de ~75 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N , mantendo uma temperatura de batelada de 15 ± 3°C. Agitar a suspensão durante pelo menos 16 h a 22 ± 3°C para permitir o produto solidificar completamente. Filtrar os sólidos e lavar a massa filtrante uma vez com 250 g (250 mL) de água. Secar os sólidos (50°C, 3,5 KPa (35 mbar)) durante 16 h para obter 75 g (89% de rendimento) de 5 como um sólido castanho. Depois deste procedimento, o Composto 5 é a Forma Polimórfica de hemi-hidrato HA do Composto de Fórmula A. Exemplo 5: Monocloridrato de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)- 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (6)
Figure img0055
[000270] Carregar um reator de 3 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, entrada/saída de nitrogênio e funil de adição de 500 mL com 51,3 g (0,125 mol, 1 eq.) de 5 e 247 g (312 mL) de acetona. Agitar a suspensão a 25°C durante 15 minutos. Filtrar por Celite (2-5 g). Lavar o reator e a massa filtrante com 30 g (37 mL) de acetona e combinar a lavagem com o filtrado. Enxaguar o reator com metanol e secar com aquecimento e vácuo. Resfriar o reator e recarregar o filtrado. Aquecer a solução a 50°C. Adicionar uma solução de 25,7 mL (0,125 mol, 1,03 eq.) de cloreto de hidrogênio a 5 N em isopropanol e 198 g (250 mL) de acetona durante 2 h. Semear depois que os primeiros 5% da solução ácida foram adicionados (cerca de 25 mL). Manter a temperatura durante 15 min. Resfriar a 10°C e filtrar os sólidos. Lavar a massa filtrante com 47 g (60 mL) de acetona e secar os sólidos a 50°C, 3,5 KPa (35 mbar) durante 16 h para proporcionar 49,4 g (88,1% de rendimento) de 6 como um sólido cristalino amarelo. Depois deste procedimento, o Composto 6 é a Forma Polimórfica A do sal de monocloridrato do Composto de Fórmula A.
Exemplo 6: Monocloridrato de mono-hidrato de 5-(2,6-di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000271] Carregar um reator de 2 L estimulado com nitrogênio, equipado com um agitador suspenso, condensador, entrada/saída de nitrogênio e funil de adição de 500 mL com 82,08 g (0,20 mol, 1 eq.) de 5 e 792 g (1,0 L) de acetona. Agitar a suspensão a 25°C durante 15 minutos. Adicionar uma solução de 34,3 mL (0,206 mol, 1,03 eq.) de cloreto de hidrogênio a 6 N em água. Adicionar 3 mg de semente. Os sólidos formaram-se. Adicionar 20 mL de água. Aquecer a batelada em refluxo (55-56°C) e manter em refluxo durante 15 minutos. Resfriar a 20°C durante 1,5 h. Resfriar a 5°C durante 1 h e filtrar os sólidos. Lavar a massa filtrante com 80 mL de acetona a 5°C e secar os sólidos a 40°C, 3,5 KPa (35 mbar) durante 16 h para proporcionar 70,4 g (75,7% de rendimento) do composto título como um sólido cristalino amarelo. Depois deste procedimento, o composto resultante é o monoidrato do sal de monocloridrato (Forma Polimórfica Ha) do Composto de Fórmula A. Dados comparatives Fabricação de 4,4'-(6-Cloropirimidina-2,4-diil)di[morfolina]
Figure img0056
Fabricação de Monocloridrato de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- (trifluorometil)piridina-2-amina
Figure img0057
Exemplo 7: Preparação de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2- il)acetamida (B2)
Figure img0058
Versão A
[000272] Um vaso seco sob nitrogênio em temperatura ambiente foi carregado com 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina B1 (200 g, 830 mmol) e acetato de etila (200 ml). A mistura reacional foi resfriada a 0°C. À solução foi adicionada N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,01 g, 8,29 mmol). Heptano (400 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 0°C. Anidrido acético (109,6 ml, 1162 mmol) foi adicionado durante um período de 60 min. A mistura reacional foi aquecida a 50°C dentro de 60 min. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 18 h. O solvente (330 g) foi removido por destilação 54-25 KPa (540-250 mbar), 50°C) até que um resíduo de ~300 ml foi obtido. A mistura reacional foi permitida resfriar a 20°C. Heptano (800 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 min. O precipitado foi coletado por filtração. A massa filtrante foi lavada com heptano (100 ml). O produto foi secado em um secador de bandeja durante 16 h a 40°C, < 2 KPa (20 mbar) para produzir 212 g (90%) B2 como sólido levemente marrom.
Versão B
[000273] Um reator foi carregado com 5-bromo-4- (trifluorometil)piridin-2-amina (197,04 g, 817,564 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (0,999 g, 8,176 mmol). Acetato de etila (200 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 min. Heptano (400 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C dentro de 20 min. Anidrido acético (107,994 ml, 1144,590 mmol) foi adicionado continuamente dentro de 4 h. A mistura reacional foi agitada a 80°C até que o material de partida não foi mais detectado. O solvente foi removido por destilação (80°C, 70 - 45 KPa (700 - 450 mbar)) até que um volume residual de 300 ml foi obtido. A mistura foi resfriada a 0°C. Heptano (800 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0°C durante a noite. O produto foi coletado por filtração. O resíduo foi lavado com heptano (100 ml) e secado em um secador de bandeja durante 16 h a 40°C, < 2 KPa (20 mbar) para produzir 215 g (92%) B2 como sólido levemente marrom. Exemplo 8: Preparação de (trifluorometil)piridin-3-ilborônico (B3)
Figure img0059
Versão de processo A
[000274] Um reator foi carregado com 25,6 g Amida de lítio e 60 ml THF a 20°C. Uma solução de 60,0 g de N-(5-bromo-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida B2 em 280 ml de THF foi adicionada dentro de 30 min a 0°C. A suspensão foi agitada a 20°C durante 4,5 h. A amida de lítio residual foi removida por filtração. A massa filtrante foi lavada com 240 ml de THF. O solvente foi removido por destilação (30°C, 25-8,5 KPa (250-85 mbar)) até um volume residual de 290 mL. 360 ml de THF foram adicionados. O solvente foi removido por destilação (30°C, 18-8,5 KPa (180-85 mbar)) até um volume residual de 200 mL. 160 ml de THF foram adicionados. A mistura reacional foi resfriada a -78°C e 93,3 ml de nBuLi (2,5 M em Hexano) foram adicionados dentro de 4 h a -78 < T < -75°C. Uma solução de 87,7 g de Tri-isopropilborato em 30 ml de THF foi adicionada dentro de 30 min a -78 < T < -75°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min. A mistura reacional foi aquecida a 20°C dentro de 4 h e agitada a 20°C durante 30 min. 15,3 g de água foram adicionados dentro de 30 min a 20°C. 45,4 ml de HCl (5-6 N em iPrOH) foram adicionados dentro de 15 min a 20°C. A mistura reacional foi agitada durante 15 min a 20°C. 480 ml de Tolueno foram adicionados. O solvente foi removido por destilação (30°C, 15-6 KPa (150-60 mbar)) até um volume restante de 360 ml ter permanecido. 480 ml de Tolueno foram adicionados. O solvente foi removido por destilação (30°C, 15-6 KPa (150-60 mbar)) até um volume restante de 360 ml ter permanecido. 480 ml de Tolueno foram adicionados. O solvente foi removido por destilação (30°C, 15-6 KPa (150-60 mbar)) até um volume restante de 360 ml ter permanecido.
[000275] 600 ml de 2-butanona foram adicionados dentro de 10 min a 30°C. A mistura reacional foi agitada a 30°C durante 60 min. A mistura reacional foi resfriada dentro de 20 min a 20°C. 12,0 g de terra diatomácea (da mesma forma conhecida como kieselgur) ("HYO") foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 20 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C dentro de 60 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 60 min. O produto bruto foi coletado por filtração. O produto bruto foi lavado com 120 ml de 2- butanona fria (0°C). O produto bruto foi secado em vácuo (30°C, 3-3,5 KPa (30-35 mbar)) até que o peso constante foi obtido. O produto bruto foi mecanicamente moído. O reator foi carregado com produto bruto. 600 ml de água foram adicionados tão rápido quanto possível. A mistura reacional foi agitada durante 30 min. O pH é >8,5. O precipitado secundário foi removido por filtração. O precipitado foi lavado com 120 ml de água. O pH do filtrado é ajustado em pH 3 por adição de 202 g de HCl a 1 N dentro de 10 min. A mistura reacional é resfriada a 0°C dentro de 20 min. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 60 min. O produto é coletado por filtração. O produto é lavado com 60 ml de água fria (5°C). O produto é secado em vácuo (30°C, 4,5 45 < p < 3 KPa (45 < p < 30 mbar)) até o peso constante ser obtido. 31,5 g (59,9%) de ácido 6-acetamido-4-(trifluorometil)piridin-3- ilborônico B3 foram obtidos.
Versão de processo B
[000276] Em uma suspensão de amida de lítio (5,6 g, 233,2 mmol) em 140 ml de THF foi adicionado 2-propanol em temperatura ambiente (1,3 g, 21,2 mmol). A mistura reacional foi resfriada a IT=2°C. Uma solução de B2 (60,0 g, 212 mmol) em 280 ml de THF foi adicionada ao mesmo tempo que mantendo a temperatura em IT 2°C. A mistura reacional foi agitada a IT=2°C durante 90 min. THF (240 ml) foi adicionado, e o solvente (~380 ml) foi removido por destilação. THF (360 ml) foi adicionado, e o solvente (~380 ml) foi removido por destilação. THF (200 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi resfriada a IT=-85°C. Uma solução (76 ml, 190 mmol) de nBuLi, 2,5 M em hexano foi adicionada a-85°C, seguido por adição de uma solução de triisopropilborato (31,9 g, 170 mmol) em THF (17 ml). Uma solução (17,3 ml, 43,3 mmol) de nBuLi, 2,5 M em hexano foi adicionada a - 85°C, seguido por adição de uma solução de triisopropilborato (23,9 g, 127 mmol) em THF (13 ml). A mistura reacional foi permitida aquecer em RT e agitada durante a noite em RT. Água (15,3 g) e HCl em 2- propanol, 5-6 M (36,7 g) foram adicionados em RT. Acetato de isopropila (480 ml) foi adicionado, e o solvente foi removido por destilação até que um volume de ~360 ml foi obtido. Acetato de isopropila (480 ml) foi adicionado, e o solvente foi removido por destilação até que um volume de ~360 ml foi obtido. Acetato de isopropila (480 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a IT=0°C. Água (480 g) foi adicionado por adição de NaOH a 1N, e o pH foi ajustado a IT=0°C em pH 11. O precipitado foi removido por filtração. A camada aquosa foi separada a IT=0°C. Água foi adicionada, e a camada aquosa foi separada a IT=0°C. As camadas aquosas combinadas foram resfriadas a IT=0°C, e o pH foi ajustado por adição de HCl a 1 N em pH 3. O precipitado foi coletado e secado a 30°C 44,5 KPa (40-45 mbar), até que o peso constante foi obtido. 48,9 g (93%) de ácido 6-acetamido-4-(trifluorometil)piridin-3-ilborônico B3 foram obtidos. Exemplo 9: 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina (5)
Figure img0060
[000277] O reator foi carregado a 20°C com 111,7 g de 4,4'-(6- cloropirimidina-2,4-diil)dimorfolina 3, 108,5 g de K2CO3 e 4,54 g de Tetracis(Trifenilfosfina)Paládio (0). 125 ml de água e 500 ml de 1,2- Dimetoxietano foram adicionados. A suspensão branca foi aquecida dentro de 30 min a 90°C. Uma solução de 100 g de ácido 6-acetamido- 4-(trifluorometil)piridin-3-ilborônico B3 em 450 ml de 1,2-Dimetoxietano foi constantemente adicionada dentro de um período de 4 % h. O funil foi lavado com 50 ml de 1,2-Dimetoxietano. A mistura reacional foi resfriada a 70°C dentro de 30 min. 1000 ml de água foram adicionados. 1000 ml de solvente foram removidos por destilação (70°C, 40 KPa para 26 KPa (400 mbar para 260 mbar)). 1000 ml de água foram adicionados. 1000 ml de solvente foram removidos por destilação (70°C, 40 KPa para 26 KPa (400 mbar para 260 mbar)). A mistura reacional foi resfriada a 20°C dentro de 30 min. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com 300 ml de água. O reator foi carregado com o precipitado, e 1900 g de HCl a 1 N foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 75°C dentro de 30 min. A mistura reacional foi agitada durante 3 h a 75°C. A mistura reacional foi resfriada a 20°C dentro de 1 h, e agitada durante a noite a 20°C. O precipitado foi removido por filtração e lavado com 200 ml de água. O reator foi carregado com o filtrado e tudo foi enxaguado com 100 ml de água. O pH foi ajustado em pH 11,9. 1800 ml de acetato de isopropila foram adicionados, e a mistura foi agitada. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi coletada. O solvente foi removido (70°C, 28 KPa (280 mbar)) até que o volume fosse reduzido a 725 ml. 1800 ml de acetato de isopropila foram adicionados, e a mistura foi agitada. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi coletada. O solvente foi removido (70°C, 28 KPa (280 mbar)) até que o volume fosse reduzido a 725 ml. A mistura reacional foi resfriada a 20°C dentro de 30 min e armazenada durante o fim de semana. A mistura reacional foi filtrada em um leito de HYO e lavada com 225 ml de acetato de isopropila. O reator foi carregado com o filtrado e 735,5 g de solução 1 (61,2 g de N-Acetil-cisteína e 600 g de água, o pH ajustado em pH 7 com NaOH a 4 N) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 64°C dentro de 15 min. A mistura reacional foi agitada a 64°C durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada a 20°C dentro de 45 min. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi removida. 1926,5 ml de HCl a 1 N foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 15 min. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi coletada. 947 ml de HCl a 1 N foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 15 min. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi coletada. A camada orgânica foi removida do reator. O reator foi carregado com as camadas aquosas combinadas. O pH foi ajustado em pH 2,3. 39 g de Silabond foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 64°C dentro de 20 min. A mistura reacional foi agitada durante 2 h a 64°C. A mistura reacional foi resfriada a 20°C dentro de 30 min. O precipitado foi removido por filtração. O resíduo foi lavado com 500 g de água. O reator foi carregado com os filtrados combinados. O pH foi ajustado em pH 5,0 com NaOH a 4 N. A mistura reacional foi resfriada a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 60 min. O produto foi coletado por filtração e lavado com 500 g de água fria (~10°C). O produto foi secado até que o peso constante fosse obtido para produzir 136,8 g (84,9%) de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2- amina 5.
Exemplo 10: Forma Polimórfica A de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina
[000278] 40 mg de 5 do Exemplo 4 são equilibrados em 0,5 mL de acetonitrila em um frasconete a 25°C ± 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 24 horas (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração, secados a ar para remover o solvente em excesso residual, e em seguida analisados por difração de pó de raios X para produzir Forma Polimórfica A anidrosa do composto de Fórmula A.
Exemplo 11: Forma Polimórfica B de Monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina
[000279] 40 mg de monocloridrato de monoidrato de 5-(2,6-di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina do Exemplo 6 são equilibrados em 0,5 mL de etanol em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 3 semanas (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração, secados a ar para remover o solvente em excesso residual, e em seguida analisados por difração de pó de raios X para produzir a Forma Polimórfica B anidrosa do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
Exemplo 12: Forma Polimórfica SA de monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000280] 40 mg de monocloridrato de monoidrato de 5-(2,6-di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina do Exemplo 6 são equilibrados em 0,5 mL de acetonitrila em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 3 dias (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração, secados a ar para remover o solvente em excesso residual, e em seguida analisados por difração de pó de raios X para produzir a Forma Polimórfica SA do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
Exemplo 13: Forma Polimórfica SB de monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000281] 40 mg de monocloridrato de monoidrato de 5-(2,6-di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina do Exemplo 6 são equilibrados em 0,4 mL de metanol em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 24 horas (com agitação constante). A solução é evaporada até a secura por fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente. O sólido resultante é coletado antes da secura completa e examinado por difração de pó de raios X para produzir a Forma Polimórfica SB do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
Exemplo 14: Forma Polimórfica Sc de monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000282] 40 mg de monocloridrato de monoidrato de 5-(2,6-di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina do Exemplo 6 são equilibrados em 0,5 mL de acetato de isopropila em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 24 horas (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração, secados a ar para remover o solvente em excesso residual, e em seguida analisados por difração de pó de raios X para produzir a Forma Polimórfica SC do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
Exemplo 15: Forma Polimórfica SD de monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000283] 40 mg de 6 do Exemplo 5 são agitados em uma solução que tem etanol e água em uma relação 1:1 ou uma solução que tem acetonitrila e água em uma relação 1:1 em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 24 horas (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração para produzir a Forma Polimórfica SD do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A.
Exemplo 16: Forma Polimórfica SE de monocloridrato de 5-(2,6-di- 4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[000284] 40 mg de 6 do Exemplo 5 são agitados em uma solução que tem acetona e água em uma relação 1:1 em um frasconete a 25°C + 0,1 durante o tempo de equilíbrio de 24 horas (com agitação constante). Os sólidos resultantes são coletados por filtração para produzir a Forma Polimórfica SE do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A. Tabelas Tabela 1. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 4 (Forma Polimórfica de hemi-hidrato HA)
Figure img0061
Figure img0062
Tabela 2. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 5 (Forma Polimórfica anidrosa A)
Figure img0063
Tabela 3. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 6 (Forma Polimórfica de cloridrato Ha)
Figure img0064
Figure img0065
Tabela 4. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 7 (Forma Polimórfica de cloridrato A)
Figure img0066
Tabela 5. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 8 (Forma Polimórfica de cloridrato B)
Figure img0067
Figure img0068
Tabela 6. Lista da maioria dos picos significantes da Figura 9 (Forma Polimórfica SA)
Figure img0069
Figure img0070
Tabela 7 Lista da maioria dos picos significantes da Figura 10 (Forma Polimórfica SB)
Figure img0071
Tabela 8 Lista da maioria dos picos significantes da Figura 11 (Forma Polimórfica SC)
Figure img0072
Figure img0073
Tabela 9 Lista da maioria dos picos significantes da Figura 12 (Forma Polimórfica SD)
Figure img0074
Tabela 10 Lista da maioria dos picos significantes da Figura 13 (Forma Polimórfica SE)
Figure img0075

Claims (8)

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é do salde monocloridrato do composto de Fórmula A
Figure img0076
a qual é a Forma A polimórfica, sendo que a dita forma apresenta, em difração de raios X, um pico a um ângulo de difração 2-teta de 9,9° +/- 0,3° e 20,0° +/- 0,3°, e sendo que a dita forma apresenta uma absorção máxima de umidade inferior a 0,1% a 25°C e até 92% de umidade relativa.
2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta, em drifração de raios X, um pico a um ângulo de difração 2-teta de 9,9° +/- 0,3°, 20,0° +/- 0,3°, 18,0° +/- 0,3°, 20,7° +/- 0,3°, 8,8° +/- 0,3° e 25,0° +/- 0,3°.
3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta, em difração de raios X, um pico em um ângulo de difração 2-teta de 8,8° +/- 0,3°, 9,9° +/- 0,3°, 12,8° +/- 0,3°, 14,0° +/- 0,3°, 14,9° +/- 0,3°, 15. 4° +/- 0,3°, 18,0° +/0,3°, 18,8° +/- 0,3°, 20,0° +/- 0,3°, 20,7° +/- 0,3°, 22,5° +/- 0,3°, 23,9° +/- 0,3°, 24,3° +/- 0,3°, 25,0° +/- 0,3°, 27,5° +/- 0,3°, 29,1° +/- 0,3°, e 31,3° +/- 0,3°.
4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta um diagrama de difração de raios X apresentando picos como indicados abaixo:
Figure img0077
5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que está presente na forma pura, sendo que 90% em peso dos cristais estão na forma cristalina especificada.
6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que está presente na forma pura, sendo que 95% em peso dos cristais estão na forma cristalina especificada.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a Forma A polimórfica do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e, opcionalmente, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Uso da Forma A polimórfica do sal de monocloridrato do composto de Fórmula A, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença proliferativa selecionada dentre um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula suprarrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia, outras doenças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan- Zonana, ou doenças nas quais a série de reação de PI3K/PKB é aberrantemente ativada.
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