TWI540133B - 嘧啶衍生物之製造方法 - Google Patents

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Description

嘧啶衍生物之製造方法
本發明係關於嘧啶衍生物之新穎製造方法、其中間物及中間物之製造。本發明另外關於嘧啶衍生物5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A，參看下文)、其水合物、其鹽及其鹽之水合物及溶劑合物之特定固體形式的新穎製造方法，其該等特定固體形式，含有該等固體形式之醫藥組合物，製備含有該等固體形式之醫藥組合物之方法，使用該等固體形式之方法，及用於治療性處理溫血動物(尤其人類)之醫藥組合物。
WO 2007/084786(優先權日期：2006年1月20日)描述具有PI3K抑制特性之特定嘧啶衍生物、其用作藥物之用途及其製造方法。WO 2007/084786中所揭示之一種嘧啶衍生物為選擇性磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑化合物5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺，下文稱為「化合物A」或「式A化合物」。
WO 2007/084786中描述游離形式及鹽酸鹽形式之化合物A。用於製備化合物A之製造方法描述於此文獻之實例10中。其中所述之製造方法儘管適合，但被認為不利於商業化生產。
由於嘧啶衍生物，詳言之PI3K抑制劑之高效能，因此需要該等化合物之改良的製造方法。詳言之，需要提供滿足以下一或多個準則之方法：與已知方法相比可規模化；更安全；更簡單；產率更高；及更經濟。
亦需要用於治療癌症之新穎固體形式。
因此，本發明因此提供用於製造式5之嘧啶衍生物的改良方法，適用於該等方法之新穎中間物及製造該等中間物之方法。
因此，在一個態樣中，本發明係關於一種用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之方法，其中W　為CRw或N，其中Rw係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)鹵素、(4)甲基、(5)三氟甲基、(6)磺醯胺基；R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基；R3　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12)-COR3a、(13)-NR3aR3b、(14)-NR3aCOR3b、(15)-NR3aSO2R3b、(16)-OR3a、(17)-SR3a、(18)-SOR3a、(19)-SO2R3a，且其中R3a及R3b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；及R4　係選自由以下組成之群：(1)氫及(2)鹵素。
此方法(「方法步驟c」)包含使式4化合物
其中Y2B-表示非環狀酸、非環狀酸酯或環狀酸酯，較佳非環狀或環狀酸酯，R1及R2如針對式5所定義，與式4a化合物
其中Hal表示鹵素，W、R3及R4如針對式5化合物所定義，在鈴木條件(Suzuki condition)下反應以獲得式5化合物的步驟。
視情況，方法步驟c)可隨後進行一或多個成鹽反應(亦即方法步驟d)。因此，此方法步驟c)可與如下文所述之方法步驟d)組合。或者或另外，方法步驟c)可與方法步驟b)或方法步驟a)及b)組合。因此，本發明提供用於製造化合物5之方法，其包含方法步驟c)或方法步驟b)及c)或方法步驟a)、b)及c)，在各情形中，視情況隨後進行方法步驟d)。方法之組合意謂藉由施用前述方法獲得起始物質，例如如圖1中所述。該起始物質可直接採用(亦即無需分離及/或純化)或在適當處理步驟後採用。本發明涵蓋所有該等替代方案。
發現本文所述之方法(亦包括特定方法步驟)滿足一或多個以下準則：與用於製造式5化合物之已知方法比較時更安全；更簡單；產率更高；及更經濟。此外，本文所述之方法視為可規模化，使其適於商業化生產。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造式4化合物之方法，
其中Y2B-表示酸酯；R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基。
此方法(「方法步驟b」)包含使式3化合物
其中R1　如針對式5化合物所定義，R2　如針對式5化合物所定義，且Hal　表示鹵素，與式6之酸酯或其衍生物Y2B-X　6其中Y2B表示酸酯，X　表示氫、羥基、C1-C4烷氧基或Y2B，較佳Y2B，視情況在諸如Pd2(dba)3/PCy3之催化劑存在下，視情況在稀釋劑存在下，視情況在反應助劑存在下反應以獲得式4化合物的步驟。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造式3化合物之方法
其中R1　為經取代或未經取代之雜環，R2　如針對式5化合物所定義，Hal　表示鹵素。
此方法(「方法步驟a」)包含使式1化合物
其中R2　如針對式5化合物所定義，Hal　表示鹵素，與式2化合物或不同式2化合物之混合物H-R1　2其中R1為經取代或未經取代之雜環基或其混合物，在兩相條件下，視情況在反應助劑存在下，視情況在稀釋劑存在下反應之步驟，視情況隨後進行處理及/或分離步驟。
在另一態樣中，本發明係關於一種式4化合物
或其立體異構體、互變異構體或鹽，其中R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基；Y2B表示酸酯。
在另一態樣中，本發明係關於用於製造式5a化合物之成鹽反應：
其中W、R1、R2、R3及R4如針對式5化合物所定義，且HX為用於形成酸加成鹽之酸性化合物。
在一個態樣中，本文提供用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之另一方法，其中，W、R1、R2、R3及R4如上文針對式5化合物所定義；該方法包含使式3化合物：
其中Hal表示鹵素，且R1及R2如針對式5化合物所定義；與式B3化合物
其中-BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽，及W、R3及R4如針對式5化合物所定義；且其中R5係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)經取代或未經取代之烷基、(3)經取代或未經取代之烷氧基、(4)經取代或未經取代之芳基、(5)經取代或未經取代之芳氧基、(6)經取代或未經取代之芳基烷氧基；在鈴木條件下反應之步驟，且隨後移除R5C(O)-部分，以獲得式5化合物；視情況隨後進行成鹽反應。
在另一態樣中，本發明亦提供一種式B3化合物
或其立體異構體、互變異構體或鹽，其中W、R3、R4及R5如上文所定義且BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽。
在另一態樣中，本發明亦提供一種用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之方法，其包含一或多個以下步驟：
步驟A：使式B1化合物
與包含溶劑及酸酐(R5C=O)2O之反應混合物接觸，從而產生式B2化合物
步驟B：i)使式B2化合物與包含第一溶劑、第一鹼及視情況存在之醇添加劑的反應混合物接觸，ii)使步驟(i)之混合物與第二溶劑及第二鹼接觸，iii)使步驟(ii)之混合物與硼酸衍生物接觸，iv)視情況使步驟(iii)之混合物與第三溶劑及第三鹼接觸，接著使所得混合物與硼酸衍生物接觸，及v)視情況使步驟(iii)或步驟(iv)之混合物與水及酸接觸，從而產生式B3化合物：
步驟C：使式B3化合物與包含溶劑、鹼、催化劑及式3化合物之反應混合物接觸
從而產生化合物B5
步驟D：使式B5化合物與包含溶劑及用於移除R5C(=O)-部分之試劑的反應混合物接觸，從而產生式5化合物；視情況隨後進行成鹽反應；其中W、R1、R2、R3、R4及R5如上文所定義；其中Hal表示鹵素；且其中-BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽。
在其他態樣中，本發明係關於式A化合物、其水合物、其鹽及其鹽的水合物及溶劑合物的特定固體形式、較佳為結晶形式，及形成該等特定固體形式、較佳為結晶形式之方法。本發明化合物A之固體形式識別為多晶型物形式HA及無水多晶型物形式A，且本發明化合物A之單鹽酸鹽之固體形式識別為多晶型物形式Ha、多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式SA、多晶型物形式SB、多晶型物形式SC、多晶型物形式SD及多晶型物形式SE。
在另一態樣中，本發明係關於一種為需要此等治療之個體治療由PI3K活化介導之病況、病症或疾病的方法(諸如上文所述)，該方法包含向該個體投與有效量之式A化合物或其單鹽酸鹽之固體形式，較佳為結晶形式(例如多晶型物形式HA、無水多晶型物A、多晶型物形式Ha、多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式SA、多晶型物形式SB、多晶型物形式SC、多晶型物形式SD及多晶型物形式SE)。
本發明之前述態樣及許多附帶優勢將更容易瞭解，因為當結合隨附圖式時，參照以下[實施方式]可獲得更佳理解。
本文所述之化合物已知具有PI3K抑制特性。因此，此等化合物對治療多種疾病，尤其預防或治療增生疾病有價值。因此，強烈需要提供該等化合物之改良製造方法。
當考慮以下[實施方式](包括以下詞彙表、推斷實例及圖式)時，將更佳地理解本發明且除上文所述者之外的目標將顯而易知。除非另外說明，否則本說明書中將應用以下一般定義：「鹵素」(或「鹵基」或「hal」)表示氟、溴、氯或碘，尤其溴或氯。經鹵素取代之基團及部分(諸如經鹵素取代之烷基(鹵素烷基))可為單鹵化、多鹵化或全鹵化。
雜原子為碳及氫以外之原子，較佳氮(N)、氧(O)或硫(S)，尤其氮。
含碳基團、部分或分子含有1至12個，較佳1至6個，更佳1至4個，最佳1或2個碳原子。具有1個以上碳原子的任何非環狀含碳基團或部分為直鏈或分支鏈。
前綴「低碳」或「C1-C7」表示具有高達且包括最多7個，尤其高達且包括最多4個碳原子之基團，所論述基團為直鏈或具有單個或多個分支之分支鏈。
「烷基」係指不含雜原子之烷基。因此，該片語包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其類似基團。該片語亦包括直鏈烷基之分支鏈異構體，包括(但不限於)以下以實例方式提供之烷基：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2.CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。因此，「烷基」一詞包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。較佳烷基包括具有1至12個碳原子或1至6個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
「伸烷基」係指與上文針對「烷基」所註釋相同的殘基，但具有兩個連接點。例示性伸烷基包括伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基伸丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)及環己基伸丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。
「烯基」係指2至約20個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀基團，諸如關於如上文定義之烷基所述者，但具有一或多個碳-碳雙鍵。實例尤其包括(但不限於)乙烯基、-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2、-C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基及己二烯基。較佳烯基包括具有2至12個碳原子或2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烯基及環狀烯基。
「炔基」係指2至約20個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀基團，諸如關於如上文定義之烷基所述者，但具有一或多個碳-碳參鍵。實例尤其包括(但不限於)-CC(H)、-CC(CH3)、-CC(CH2CH3)、-C(H2)CC(H)、-C(H)2CC(CH3)及-C(H)2CC(CH2CH3)。較佳炔基包括具有2至12個碳原子或2至6個碳原子之直鏈及分支鏈炔基。
烷基、伸烷基、烯基及炔基可經取代。「經取代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個與碳或氫之鍵置換為與非氫且非碳原子之鍵，諸如(但不限於)鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基之基團中的氧原子；諸如硫醇基、烷基硫化物及芳基硫化物基團、碸基、磺醯基及亞碸基之基團中的硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺之基團中的氮原子；諸如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基之基團中的矽原子；及多種其他基團中之其他雜原子。經取代烷基亦包括一或多個與碳或氫原子之鍵置換為與雜原子之高階鍵(例如雙鍵或參鍵)的基團，雜原子諸如為側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中的氮。經取代烷基進一步包括一或多個與碳或氫原子之鍵置換為與芳基、雜芳基、雜環基或環烷基之鍵的烷基。較佳經取代烷基尤其包括一或多個與碳或氫原子之鍵置換為一或多個與氟基、氯基或溴基之鍵的烷基。另一較佳經取代烷基為三氟甲基及含有三氟甲基之其他基團。其他較佳經取代烷基包括一或多個與碳或氫原子之鍵置換為與氧原子之鍵使得經取代烷基含有羥基、烷氧基或芳氧基的烷基。其他較佳經取代烷基包括具有胺基、或經取代或未經取代之烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、(烷基)(芳基)胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、二雜環基胺基、(烷基)(雜環基)胺基或(芳基)(雜環基)胺基的烷基。其他較佳經取代烷基包括一或多個與碳或氫原子之鍵置換為與芳基、雜芳基、雜環基或環烷基之鍵的烷基。經取代烷基之實例為：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2-CH2C(=CH2)CH2NH2、CH2C(=O)CH2NH2、-CH2S(=O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2H、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、鹵基。
「經取代烯基」關於烯基之含義與經取代烷基關於未經取代烷基之含義相同。經取代烯基包括其中非碳或非氫原子鍵結於與另一碳以雙鍵鍵結之碳的烯基，及其中非碳或非氫原子中之一者鍵結於與另一碳之雙鍵無關之碳的烯基。
「經取代炔基」關於炔基之含義與經取代烷基關於未經取代烷基之含義相同。經取代炔基包括其中非碳或非氫原子鍵結於與另一碳以參鍵鍵結之碳的炔基，及其中非碳或非氫原子鍵結於與另一碳之參鍵無關之碳的炔基。
「烷氧基」係指R為烷基的RO-。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。
本文中，「胺基」係指基團-NH2。本文中，術語「烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R為烷基且R'為氫或烷基。本文中，術語「芳基胺基」係指基團-NRR'，其中R為芳基且R'為氫、烷基或芳基。本文中，術語「芳烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R為芳烷基且R'為氫、烷基、芳基或芳烷基。
「烷氧基烷基」係指基團-alki-O-alk2，其中alki為烷基或烯基，且alk2為烷基或烯基。術語「芳氧基烷基」係指基團-烷基O-芳基。術語「芳烷氧基烷基」係指基團-伸烯基-O-芳烷基。
本文中，「烷氧基烷基胺基」係指基團-NR-(烷氧基烷基)，其中R通常為氫、芳烷基或烷基。
本文中，「胺基羰基」係指基團-C(O)-NH2。本文中，「經取代胺基羰基」係指基團-C(O)-NRR'，其中R為烷基且R1為氫或烷基。本文中，術語「芳基胺基-羰基」係指基團-C(O)-NRR'，其中R為芳基且R'為氫、烷基或芳基。本文中，「芳烷基胺基羰基」係指基團-C(O)-NRR1，其中R為芳烷基且R1為氫、烷基、芳基或芳烷基。
本文中，「胺基磺醯基」係指基團-S(O)2-NH2。本文中，「經取代胺基磺醯基」係指基團-S(O)2-NRR1，其中R為烷基且R'為氫或烷基。本文中，術語「芳烷基胺基磺醯基芳基」係指基團-芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
「羰基」係指二價基團-C(O)-。
「羰氧基」一般係指基團-C(O)-O。該等基團包括酯-C(O)-O-R，其中R為烷基、環烷基、芳基或芳烷基。本文中，術語「羰氧基環烷基」一般係指「羰氧基碳環烷基」及「羰氧基雜環烷基」，亦即其中R分別為碳環烷基或雜環烷基。本文中，術語「芳基羰氧基」係指基團-C(O)-O-芳基，其中芳基為單環或多環碳環芳基或雜環芳基。本文中，術語「芳烷基羰氧基」係指基團-C(O)-O-芳烷基。
本文中，「磺醯基」係指基團-SO2-。「烷基磺醯基」係指結構-SO2R-之經取代磺醯基，其中R為烷基。本發明化合物中採用之烷基磺醯基通常為主鏈結構中具有1至6個碳原子的烷基磺醯基。因此，本發明化合物中採用之典型烷基磺醯基包括例如甲基磺醯基(亦即其中R為甲基)、乙基磺醯基(亦即其中R為乙基)、丙基磺醯基(亦即其中R為丙基)及其類似基團。本文中，術語「芳基磺醯基」係指基團-SO2-芳基。本文中，術語「芳烷基磺醯基」係指基團-SO2-芳烷基。本文中，術語「磺醯胺基」係指-SO2NH2。
「羰基胺基」係指二價基團-NH-C(O)-，其中羰基胺基之醯胺氮之氫原子可為經置換烷基、芳基或芳烷基。該等基團包括諸如胺基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)及醯胺-NH-C(O)-R之部分，其中R為直鏈或分支鏈烷基、環烷基、或芳基或芳烷基。術語「烷基羰基胺基」係指R為主鏈結構中具有1至約6個碳原子之烷基的烷基羰基胺基。術語「芳基羰基胺基」係指R為芳基之基團-NH-C(O)-R。類似地，術語「芳烷基羰基胺基」係指R為芳烷基之羰基胺基。
「胍基」係指衍生自胍H2N-C(=NH)-NH2的部分。該等部分包括在具有形式雙鍵之氮原子處鍵結之彼等部分(胍之「2」位置，例如二胺基亞甲基胺基(H2N)2C=NH-))及在具有形式單鍵之任一氮原子處鍵結之彼等部分(胍之「1」及/或「3」位置，例如H2N-C=NH)-NH-))。任何氮處之氫原子可置換為適合取代基，諸如烷基、芳基或芳烷基。
「甲脒基」係指部分R-C(=N)-NR'-(基團在「N1」氮處)及R(NR')C=N-(基團在「N2」氮處)，其中R及R'可為氫、烷基、芳基或芳烷基。
「環烷基」係指單環或多環、雜環或碳環烷基取代基。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，且該等環經如上文所定義之直鏈及分支鏈烷基取代。典型環烷基取代基具有3至8個主鏈(亦即環)原子，其中各主鏈原子為碳或雜原子。本文中，術語「雜環烷基」係指環結構中具有1至5個，且更通常1至4個雜原子的環烷基取代基。本發明化合物中採用之適合雜原子為氮、氧及硫。代表性雜環烷基部分包括例如嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及其類似物。碳環烷基為所有環原子均為碳之環烷基。當結合環烷基取代基使用時，本文之術語「多環」係指稠合及非稠合烷基環狀結構。
如本文所用之「經取代雜環」、「雜環基」或「雜環」係指含有選自氮、氧及硫之雜原子的任何3或4員環，或含有1至3個選自由氮、氧或硫組成之群的雜原子之5或6員環；其中5員環具有0-2個雙鍵且6員環具有0-3個雙鍵；其中氮及硫原子可視情況經氧化；其中氮及硫雜原子可視情況經四級化；且包括任何雙環基團，其中任何上述雜環與苯環或上文獨立定義之另一5或6員雜環稠合。雜環基之實例包括(但不限於)：含有1至4個氮原子之不飽和3至8員環，諸如(但不限於)吡咯基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基)；含有1至4個氮原子之縮合不飽和雜環基，諸如(但不限於)異吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、喹啉基、吲唑基；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員環，諸如(但不限於)噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基)；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8員環，諸如(但不限於)嗎啉基；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如2H-1,4-苯并噁嗪基)；含有1至3個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員環，諸如(但不限於)噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,-噻二唑基)；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至8員環，諸如(但不限於)噻唑啶基；含有1至2個硫原子之飽和及不飽和3至8員環，諸如(但不限於)二氫二噻吩基、二氫二亞硫醯基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環，諸如(但不限於)苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基)、二氫苯并噻嗪基(例如2H-3,4-二氫苯并噻嗪基)、含有氧原子之不飽和3至8員環，諸如(但不限於)呋喃基；含有1至2個氧原子之不飽和縮合雜環，諸如苯并間二氧雜環戊烯基(例如1,3-苯并間二氧雜環戊烯基)；含有氧原子及1至2個硫原子之不飽和3至8員環，諸如(但不限於)二氫氧雜噻吩基；含有1至2個氧原子及1至2個硫原子之飽和3至8員環，諸如1,4-氧硫；含有1至2個硫原子之不飽和縮合環，諸如苯并二噻吩基；及含有氧原子及1至2個氧原子之不飽和縮合雜環，諸如苯并氧雜噻吩基。較佳雜環包括例如：二氮呯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮雜環丁烷基、N-甲基氮雜環丁烷基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基及苯并噻吩基。雜環基亦包括上文所述者，其中環中之一或多個S原子與一或兩個氧原子雙鍵鍵結(亞碸及碸)。舉例而言，雜環基包括四氫噻吩、四氫噻吩氧化物及四氫噻吩1,1-二氧化物。較佳雜環基含有5或6個環成員。更佳之雜環基包括哌嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、硫代嗎啉基、嗎啉基、高哌嗪基、噁唑啶-2-酮基、吡咯啶-2-酮基、啶基及四氫呋喃基。
雜環部分可未經取代、經多種獨立選自以下之取代基單取代或二取代：羥基、鹵基、側氧基(C=O)、烷基亞胺基(RN=，其中R為烷基或烷氧基)、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、環烷基或鹵烷基。「未經取代之雜環基」包括諸如苯并咪唑基之縮合雜環，但不包括具有與一個環成員鍵結之其他基團(諸如烷基或鹵基)的雜環基，諸如2-甲基苯并咪唑基之化合物為經取代雜環基。
雜環基可在熟習有機及藥物化學技術者結合本文揭示內容顯而易知之多個位置處連接。如本文所述，代表性雜環基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吲哚基、萘啶基、吲唑基、喹嗪基及WO 2007/084786第154段中所揭示者，其中R為H或雜環基取代基。
「芳基」係指具有3至14個主鏈碳或雜原子之視情況經取代之單環及多環芳族基團，且包括碳環芳基及雜環芳基。舉例而言，該術語係指(但不限於)諸如苯基、聯苯基、蒽基、萘基之基團。碳環芳基為芳族環中之所有環原子均為碳之芳基。本文中，術語「雜芳基」係指在芳族環中具有1至4個雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子之芳基。
「未經取代之芳基」包括含有縮合環之基團，諸如萘基。其不包括具有與一個環成員鍵結之其他基團(諸如烷基或鹵基)的芳基，諸如甲苯基之芳基在本文中視為如下文所述的經取代之芳基。較佳未經取代之芳基為苯基。然而，未經取代之芳基可與母體化合物中之一或多個碳原子、氧原子、氮原子及/或硫原子鍵結。
「經取代芳基」關於未經取代芳基之含義與經取代烷基關於未經取代烷基之含義相同。然而，經取代芳基亦包括一個芳族碳鍵結於一個上文所述之非碳或非氫原子之芳基且亦包括芳基之一或多個芳族碳與如上文所定義之經取代及/或未經取代之烷基、烯基或炔基鍵結的芳基。此包括芳基之兩個碳原子與烷基、烯基或炔基之兩個原子鍵結以限定稠合環系統(例如二氫萘基或四氫萘基)的鍵結排列。因此，「經取代之芳基」一詞尤其包括(但不限於)甲苯基及羥基苯基。
如本文所用之「經取代雜芳基」係指藉由將其上1個、2個或3個氫原子獨立置換為Cl、Br、F、I、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經芳基取代之C1-C6烷氧基、鹵烷基、硫代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、巰基、硝基、醛基、羧基、烷氧羰基及羧醯胺基而經取代的如本文所定義之雜芳基。此外，任一個取代基可為芳基、雜芳基或雜環烷基。
當與芳基取代基結合使用時，本文之術語「多環芳基」係指稠合及非稠合環狀結構，其中至少一個環狀結構為芳族結構，諸如苯并間二氧雜環戊烯基(其具有與苯基稠合之雜環結構)、萘基及其類似基團。在本發明化合物中用作取代基之例示性芳基或雜芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基及苯并咪唑基及其類似基團。
「芳烷基」或「芳基烷基」係指經芳基取代之烷基。通常，本發明化合物中採用之芳烷基具有1至6個併入芳烷基之烷基部分中的碳原子。本發明化合物中採用之適合芳烷基包括例如苯甲基、吡啶甲基及其類似基團。
代表性雜芳基包括例如下文所示者。此等雜芳基可進一步經取代且在熟習有機及藥物化學技術者結合本文揭示內容顯而易知的多個位置處連接。如本文所述，代表性雜芳基包括例如咪唑基、吡啶基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基及苯并噁唑基，及WO 2007/084786第162段中所揭示者，其中R為H或雜環基取代基。
「聯芳基」係指結合兩個未彼此縮合之芳基的基團或取代基。例示性聯芳基化合物包括例如苯基苯、二苯基二氮烯、4-甲基硫基-1-苯基苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯、苯基苯甲基胺、(苯基甲氧基)苯及其類似物。較佳視情況經取代之聯芳基包括：2-(苯基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]乙醯胺、1,4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苯甲基-胺基]-乙醯胺、2-胺基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙醯胺、2-胺基-N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(環丙基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-乙醯胺、2-(乙基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-[(2-甲基-丙基)胺基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、5-苯基-2H-苯并-[d]1,3-間二氧雜環戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-苯基苯、2-[(咪唑基甲基)-胺基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-胺基-乙基)-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-甲醯胺、2-{[(4-氟苯基)甲基]-胺基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]胺基}-N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]乙醯胺、4-苯基-1-(三氟甲基)-苯、1-丁基-4-苯基-苯、2-(環己基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(乙基-甲基-胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-乙醯胺、2-(丁基胺基)-N-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-2-(4-吡啶基胺基)-乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(啶-3-基胺基)-乙醯胺、N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]吡咯啶-2-基甲醯胺、2-胺基-3-甲基-N-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]丁醯胺、4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基-胺基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]乙醯胺、2-(乙基胺基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-苯基]乙醯胺、4-乙基-1-苯基苯、1-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]乙-1-酮、N-(1-胺甲醯基-2-羥基丙基)[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-苯基]-甲醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙醯胺、4-甲氧基-苯基苯基酮、苯基-N-苯甲醯胺、(第三丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)-甲基]-甲醯胺、2-(3-苯基-苯氧基)乙異羥肟酸、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯及[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]吡咯。
「視情況經取代」或「經取代」係指以一或多個單價或二價基團置換氫。適合取代基團包括例如羥基、硝基、胺基、亞胺基、氰基、鹵基、硫基、磺醯基、硫代醯胺基、甲脒基、亞脒基(imidino)、側氧基、氧脒基(oxamidino)、甲氧基甲脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、甲醯基、烷基、經取代之烷基、鹵烷基、烷基胺基、鹵基烷基胺基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、胺基-羰基、芳基-羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫基、胺基烷基、氰基烷基、芳基、苯甲基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基及其類似基團。
取代基本身可經取代。取代至取代基上之基團可為羧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、胺基羰基、-SR、硫代醯胺基、-SO3H、-SO2R或環烷基，其中R通常為氫、羥基或烷基。
當經取代之取代基包括直鏈基團時，取代可發生於鏈內(例如2-羥基丙基、2-胺基丁基及其類似基團)或鏈末端(例如2-羥基乙基、3-氰基丙基及其類似基團)。經取代之取代基可為共價鍵結之碳或雜原子的直鏈、分支鏈或環狀排列。
代表性經取代之胺基羰基包括例如下文所示者。如熟習有機及藥物化學技術者結合本文揭示內容將顯而易知，此等基團可經雜環基及雜芳基進一步取代。較佳胺基羰基包括：N-(2-氰基乙基)-甲醯胺、N-(3-甲氧基丙基)-甲醯胺、N-環丙基-甲醯胺、N-(2-羥基-異丙基)-甲醯胺、2-羰基胺基-3-羥基丙酸甲酯、N-(2-羥基丙基)-甲醯胺、N-(2-羥基-異丙基)-甲醯胺、N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-甲醯胺、N-(2-羰基胺基乙基)乙醯胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-甲醯胺、N-(2-吡啶基甲基)-甲醯胺、N-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-甲醯胺、N-(4-羥基吡咯啶-2-基)-甲醯胺、N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-甲醯胺、N-(4-羥基環己基)-甲醯胺、N-[2-(2-側氧基-4-咪唑啉基)乙基]-甲醯胺、N-羰基胺基甲基乙醯胺、N-(3-吡咯啶基丙基)-甲醯胺、N-[1-(羰基胺基甲基)吡咯啶-3-基]-乙醯胺、N-(2-嗎啉-4-基乙基)-甲醯胺、N-[3-(2-側氧基吡咯啶基)丙基]-甲醯胺、4-甲基-2-側氧基哌嗪-甲醛、N-(2-羥基-3-吡咯啶基丙基)甲醯胺、N-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-甲醯胺、N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)胺基]乙基}-甲醯胺、3-(二甲基胺基)-吡咯啶-甲醛、N-[(5-甲基哌嗪-2-基)甲基]-甲醯胺、2,2,2-三氟-N-(1-甲醯基吡咯啶-3-基)-乙醯胺及WO 2007/084786第170段所示之基團。
代表性經取代烷氧羰基包括例如WO 2007/084786第171段及第172段中所示者。如熟習有機及藥物化學技術者結合本文揭示內容將顯而易知，此等烷氧羰基可經進一步取代。
關於羥基、胺基及硫氫基之術語「經保護」係指此等官能基以熟習此項技術者已知之保護基保護免於非所要反應之形式，保護基諸如Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P. G. M.,John Wiley & Sons,New York,NY，(第3版，1999)中所述者，其可使用本文所述之程序添加或移除。經保護羥基之實例包括(但不限於)矽烷基醚，諸如藉由使羥基與以下試劑，諸如(但不限於)第三丁基二甲基-氯矽烷、三甲基氯矽烷、三異丙基氯矽烷、三乙基氯矽烷；經取代甲基及乙基醚，諸如(但不限於)甲氧基甲基醚、甲基硫基甲基醚、苯甲基氧基甲基醚、第三丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫哌喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苯甲基醚；酯，諸如(但不限於)苯甲醯基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯及三氟乙酸酯反應獲得之彼等。經保護胺基之實例包括(但不限於)醯胺，諸如甲醯胺、乙醯胺、三氟乙醯胺及苯甲醯胺；醯亞胺，諸如鄰苯二甲醯亞胺及二硫基丁二醯亞胺；及其他。經保護硫氫基之實例包括(但不限於)硫醚，諸如S-苯甲基硫醚及S-4-吡啶甲基硫醚；經取代S-甲基衍生物，諸如半硫基、二硫基及胺基硫基縮醛；及其他。
「羧基保護基」係指已經一種通常使用之羧酸保護酯基酯化的羰基，該羧酸保護酯基用於在進行涉及化合物之其他官能位點的反應時阻斷或保護羧酸官能基。此外，羧基保護基可連接於固體支撐物，藉此化合物保持以羧酸酯形式與固體支撐物連接直至藉由水解法裂解以釋放相應游離酸。代表性羧基保護基包括例如烷基酯、二級醯胺及其類似基團。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明嘧啶化合物之無毒酸或鹼土金屬鹽。此等鹽可在嘧啶化合物之最終分離及純化期間原位製備，或分別使鹼或酸官能基與適合有機或無機酸或鹼單獨反應。代表性鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化，諸如烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。
鹼加成鹽可在嘧啶化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使羧酸部分與適合鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或氨、或有機一級胺、二級胺或三級胺)單獨反應製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬及鹼土金屬之陽離子，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及其類似物，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺及其類似物，及鹼性胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及鳥胺酸。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酯」係指活體內水解之酯，且包括容易在人體內分解留下母體化合物或其鹽之彼等。適合酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸、尤其烷酸、鏈烯酸、環烷酸及鏈烷雙酸之彼等，其中各烷基或烯基部分宜具有不超過6個碳原子。特定酯之代表性實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。
本文給出之任何化學式欲代表具有結構式所描繪之結構以及特定變體或形式之化合物。詳言之，本文給出之任何化學式之化合物可具有不對稱中心及因此以不同對映異構形式存在。若式A化合物中存在至少一個不對稱碳原子，則該化合物可以光學活性形式或光學異構體混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)均為本發明之部分。因此，本文給出之任何既定化學式欲代表外消旋物、一或多種對映異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種滯轉異構形式及其混合物。此外，特定結構可以幾何異構體(亦即順及反異構體)、互變異構體或滯轉異構體形式存在。
本文給出之任何化學式欲代表該等化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物、及其混合物，除非本文中明確確定。
本文給出之任何化學式亦欲代表化合物之未經標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文給出之化學式描述的結構，但一或多個原子置換為具有選定原子質量或質量數的原子。可併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。多種同位素標記之本發明化合物，例如併入放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之彼等。該等同位素標記化合物適用於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定)，或用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物可尤其較佳用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可因較大代謝穩定性而產生特定治療優勢，例如增加活體內半衰期或降低劑量需要。同位素標記之本發明化合物及其前藥一般可藉由進行流程或實例中所揭示之程序及下文所述之製備，藉由以易獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑製備。
當提及本文給出之任何化學式時，自用於指定變數之可能物質清單的可能物質選擇不欲限定別處出現之變數之部分。換言之，若變數出現一次以上，則自特定清單之物質選擇與別處化學式中同一變數的物質選擇無關(上下文中表徵為較佳之實施例中一或多個至所有更一般表述可換為更特定定義，因此分別產生本發明之更佳實施例)。
若使用複數形式(例如化合物、鹽)，則此包括單數(例如單個化合物、單個鹽)。「一化合物」不排除(例如在醫藥調配物中)存在一種以上式A化合物(或其鹽)。
若使用單數形式(例如溶劑、鹼)，則此包括複數(例如溶劑、鹼)。「一溶劑」、「該溶劑」、「一鹼」或「該鹼」不排除(例如在反應混合物中)存在一種以上溶劑或鹼。
式A化合物之鹽較佳為醫藥學上可接受之鹽；該等鹽為此項領域中已知。
合成式5化合物之方法
在一個態樣中，本發明係關於用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之方法，其中，W　為CRw或N，其中Rw係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)鹵素、(4)甲基、(5)三氟甲基、(6)磺醯胺基；R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12) -COR1a、(13) -CO2R1a、(14) -CONR1aR1b、(15) -NR1aR1b、(17) -NR1aSO2R1b、(18) -OCOR1a、(19) -OR1a、(21) -SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8) -COR2a及(9) -NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基；R3　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12) -COR3a、(13) -NR3aR3b、(14) -NR3aCOR3b、(15) -NR3aSO2R3b、(16) -OR3a、(17) -SR3a、(18) -SOR3a、(19) -SO2R3a，且其中R3a及R3b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；及R4　係選自由以下組成之群：(1)氫及(2)鹵素。
此方法稱為「方法步驟c)」。方法步驟c)可藉由以下流程描繪：
方法步驟c)包含使式4化合物
其中Y2B-表示非環狀酸、非環狀酸酯、環狀酸酯，較佳非環狀或環狀酸酯，R1及R2如針對式5所定義，與式4a化合物
其中Hal表示鹵素，W、R3及R4如上文針對式5化合物所定義，在鈴木條件下反應以獲得式5化合物的步驟。
視情況，方法步驟c)可隨後進行一或多個成鹽反應(亦即方法步驟d)。因此，此方法步驟c)可與如下文所述之方法步驟d)組合。或者或另外，方法步驟c)可與方法步驟b)或方法步驟a)及b)組合。因此，本發明提供用於製造化合物5之方法，其包含方法步驟c)或方法步驟b)及c)或方法步驟a)、b)及c)，在各情形中，視情況隨後進行方法步驟d)。方法之組合意謂藉由施用前述方法獲得起始物質，例如如圖1中所述。該起始物質可直接採用(亦即無需分離及/或純化)或在適當處理步驟後採用。本發明涵蓋所有該等替代。
有利地，用於鈴木條件之催化劑/預催化劑選自Pd(0)及Pd(II)化合物，視情況在膦存在下。尤其適合為Pd(dbpf)Cl2及Pd(dppf)Cl2，較佳為Pd(dbpf)Cl2。催化劑之適合量在0.1至10 mol%，較佳3至6 mol%範圍中。
有利地，稀釋劑選自以下之群：極性有機溶劑，較佳醚(諸如THF、二噁烷、環戊基甲基醚、2-甲基THF、DMF)。
有利地，其他反應助劑選自一或多種鹼之群，諸如鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、醇鹽、有機胺，較佳為碳酸銫。
典型反應時間為1分鐘至2天，較佳10分鐘至10小時，尤其較佳1至3小時範圍。
典型反應溫度為20℃至回流條件，較佳30℃至90℃，尤其較佳40-60℃範圍。
在一個實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中W表示CH；R1表示經取代或未經取代之雜環基；R2表示氫；R3表示經取代或未經取代之烷基；R4表示氫。
在一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中W　表示CH；R1　表示N-嗎啉基；R2　表示氫；R3　表示三氟甲基；R4　表示氫。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中Y2B-表示環狀酸酯(詳言之4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)及非環狀酸及其酯。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中Hal表示氯或溴，尤其溴。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中鈴木條件涉及Pd催化劑，詳言之Pd(dbpf)Cl2之存在。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中4、4a及催化劑懸浮於如上文所定義之稀釋劑中，且添加如上文所定義之反應助劑。
在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟c)之方法，其中初始獲得之反應混合物的處理包含以下步驟：i)分離不溶性物質(例如藉由過濾不溶物，較佳藉由使用過濾助劑(諸如矽藻土墊)過濾)，ii)分離有機相，且視情況由另一溶劑(諸如乙酸異丙酯)置換溶劑，iii)移除殘餘鈀，及iv)催化產物(較佳在水性酸萃取及pH值控制沈澱之後)。此方法步驟中使用之起始物質、反應助劑及催化劑為已知的或可類似於已知方法獲得。有利地，如上文所述獲得起始物質。在另一態樣中，本發明係關於用於製造式4化合物之方法，
其中Y2B-表示酸酯；R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12) -COR1a、(13) -CO2R1a、(14) -CONR1aR1b、(15) -NR1aR1b、(17) -NR1aSO2R1b、(18) -OCOR1a、(19) -OR1a、(21) -SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8) -COR2a及(9) -NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基。
此用於製造式4化合物之方法稱為「方法步驟b)」。用於合成式4化合物之方法步驟b)可藉由以下流程描繪：
方法步驟b)包含使式3化合物
其中R1　如針對式5化合物所定義，R2　如針對式5化合物所定義，且Hal　表示鹵素，與式6之酸酯或其衍生物Y2B-X　6其中Y2B表示酸酯，X　表示氫、羥基、C1-C4烷氧基或Y2B，較佳Y2B，視情況在諸如Pd2(dba)3/PCy3之催化劑存在下，視情況在稀釋劑存在下，視情況在反應助劑存在下反應以獲得式4化合物的步驟。在一有利實施例中，本發明係關於方法步驟b)之方法，其中R1表示N-嗎啉基。在一有利實施例中，本發明係關於方法步驟b)之方法，其中Hal表示氯。
在一有利實施例中，本發明係關於方法步驟b)之方法，其中化合物6具有式6a：
Y 2 B-BY 2 　6a
其中取代基如本文所定義。有利地，催化劑/預催化劑選自Pd(0)及Pd(II)化合物，視情況在膦存在下。尤其適合為Pd2(dba)3/PCy3。催化劑之適合量在0.1至20 mol%，較佳1至10 mol%範圍中。有利地，稀釋劑選自有機溶劑之群，較佳THF、二噁烷、乙腈、丙腈等。有利地，其他反應助劑選自一或多種鹼之群，諸如鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽，較佳為乙酸鉀。典型反應時間為1分鐘至2天，較佳10分鐘至10小時，尤其較佳2至4小時範圍。典型反應溫度為20℃至回流條件，較佳30℃至90℃，尤其較佳80℃至90℃範圍。
此方法步驟中使用之起始物質、反應助劑及催化劑為已知的或可類似於已知方法獲得。有利地，如上文所述獲得起始物質。在另一態樣中，本發明係關於用於製造式3化合物之方法
其中R1　為經取代或未經取代之雜環，R2　如針對式5化合物所定義，Hal　表示鹵素。此用於製造式3化合物之方法稱為「方法步驟a)」。用於合成式3化合物之方法步驟a)可藉由以下流程描繪：
方法步驟a)包含使式1化合物
其中R2　如針對式5化合物所定義，Hal　表示鹵素，與式2化合物或不同式2化合物之混合物H-R 1 　2其中R1為經取代或未經取代之雜環基或其混合物，在兩相條件下，視情況在反應助劑存在下，視情況在稀釋劑存在下反應之步驟，視情況隨後進行處理及/或分離步驟。本發明亦關於方法步驟a)之方法，其中R1表示經取代或未經取代之雜環基。有利地，方法步驟a)可在兩相條件下執行。此術語表示存在第一及第二液相的反應條件。該第一相含有水(「水相」)，該第二相含有有機溶劑/稀釋劑(「有機相」)。此項技術中已知該兩相系統，較佳為水/甲苯。應理解起始物質、中間物、產物、副產物根據其分佈係數存在於兩相中。發現此等兩相條件相較於非兩相條件提供較高產率、較高選擇率及改良之分離。在一有利實施例中，本發明係關於方法步驟a)之方法，其中R2表示氫。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟a)之方法，其中R1表示嗎啉基。因此，較佳之式2化合物為嗎啉。在另一有利實施例中，本發明係關於方法步驟a)之方法，其中Hal表示氯。2宜過量添加，較佳相較於1為至少4當量。
在一替代實施例中，兩種組分2-1與2-2之混合物亦可用作起始物質2，其中2-1表示嗎啉基且2-2表示經取代或未經取代之雜環基，較佳為含有1至3個選自由氮、氧或硫組成之群的雜原子的經取代或未經取代之5或6員環；其中5員環具有0-1個雙鍵且6員環具有0-2個雙鍵。在此情形中，獲得通常混合之式3之經取代衍生物，其可根據已知程序(例如層析或結晶)分離。由於所需之處理程序，此方法欠佳。
典型反應時間為1分鐘至2天，較佳10分鐘至10小時，尤其較佳1至3小時範圍。典型反應溫度為0℃至100℃，較佳20℃至回流，尤其較佳80-85℃範圍。此步驟中獲得之物質可直接用於進一步反應中，例如如本文所述之方法步驟b)。或者，物質可例如藉由轉化為水溶性鹽(諸如鹽酸鹽)，隨後在添加鹼(諸如NaOH水溶液)之後沈澱，從而純化及分離。此方法步驟中使用之起始物質及反應助劑為已知的且市面有售或可類似於已知方法獲得。在另一態樣中，本發明係關於式4化合物
或其立體異構體、互變異構體或鹽，其中R1　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)經取代及未經取代之烷基、(6)經取代及未經取代之烯基、(7)經取代及未經取代之炔基、(8)經取代及未經取代之芳基、(9)經取代及未經取代之雜芳基、(10)經取代及未經取代之雜環基、(11)經取代及未經取代之環烷基、(12) -COR1a、(13) -CO2R1a、(14) -CONR1aR1b、(15) -NR1aR1b、(17) -NR1aSO2R1b、(18) -OCOR1a、(19) -OR1a、(21) -SOR1a，其中R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫、(b)經取代或未經取代之烷基、(c)經取代及未經取代之芳基、(d)經取代及未經取代之雜芳基、(e)經取代及未經取代之雜環基及(f)經取代及未經取代之環烷基；R2　係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)氰基、(3)硝基、(4)鹵素、(5)羥基、(6)胺基、(7)經取代及未經取代之烷基、(8) -COR2a及(9) -NR2aCOR2b，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：(a)氫及(b)經取代或未經取代之烷基；Y2B表示酸酯。
在一較佳實施例中，式4化合物之較佳定義提供如下：R1　較佳表示經取代及未經取代之雜環基。R1　尤其較佳表示N-嗎啉基。R2　較佳表示氫；Y2B較佳表示環狀酸酯。Y2B尤其較佳表示4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基。此等化合物例如適用於合成式5之PI3K抑制劑。因此，本發明亦關於式4化合物用於製造式5化合物之用途。本發明另外關於如本文所定義用作中間物之式4化合物。在另一態樣中，本發明係關於用於製造式5a化合物之成鹽反應：
其中W、R1、R2、R3及R4如針對式5化合物所定義，且HX為用於形成酸加成鹽之酸性化合物。用於合成式5a化合物之此方法(「方法步驟d」)可藉由以下流程描繪：
有機化學中熟知游離化合物至其相應鹽之轉化。本發明中，可藉由添加酸性化合物(HX)(例如溶解於有機或水性介質中、呈氣體形式或在實物中)使鹼性化合物轉化為各別鹽。當使用如本文所述之特定起始物質/反應條件(其中因此形成新穎及本發明方法)時，此反應仍無法應用。此步驟較佳用於由式5化合物製造醫藥學上可接受之酸加成鹽。較佳之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括i)無機酸，詳言之選自由以下組成之群：鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸及磷酸，ii)有機酸，詳言之選自由以下組成之群：甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、酒石酸、乙二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、丁二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸、檸檬酸，及iii)酸性胺基酸，詳言之諸如選自由以下組成之群：天冬胺酸及麩胺酸。尤其較佳之酸為鹽酸。
此方法步驟中使用之起始物質、反應助劑為已知的或可類似於已知方法獲得。有利地，如上文所述獲得起始物質。本發明提供用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之另一方法，其中W、R1、R2、R3及R4如上文針對式5化合物所定義；其包含使式3化合物
其中Hal表示鹵素且R1及R2如針對式5化合物所定義；與式B3化合物
其中-BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽，及W、R3及R4如針對式5化合物所定義；且其中R5係選自由以下組成之群：(1)氫、(2)經取代或未經取代之烷基、(3)經取代或未經取代之烷氧基、(4)經取代或未經取代之芳基、(5)經取代或未經取代之芳氧基、(6)經取代或未經取代之芳基烷氧基；在鈴木條件下反應的步驟，且隨後移除R5C(O)-部分，獲得式5化合物；視情況隨後進行成鹽反應。
在一特定實施例中，三氟硼酸鹽為鉀鹽。許多上文所述反應中使用之鈴木反應原則上為有機化學中之已知反應，且表示兩種反應物的鈀催化之偶合，其中一種反應物含有反應性鹵化物部分且另一反應物含有反應性酸酯或酸部分。用於此反應之適合條件(「鈴木條件」)為熟習此項技術者所已知且與催化劑選擇、稀釋劑選擇、其他反應助劑選擇、反應時間選擇及反應溫度選擇特定相關。此反應仍未使用如本文所述之特定起始物質(其中因此形成新穎及本發明方法)應用。在該方法之一特定實施例中，Pd催化劑為Pd(PPh3)4。在該方法之一個實施例中，藉由使式B1化合物
與酸酐(R5C=O)2O反應，從而產生式B2化合物
使式B2化合物與包含第一溶劑、第一鹼及視情況存在之醇添加劑之反應混合物反應；使所得混合物與第二溶劑及第二鹼反應；使所形成之混合物與硼酸衍生物反應；視情況使所形成之混合物與第三溶劑及第三鹼反應，隨後與硼酸衍生物反應；且視情況使所形成之混合物與水及酸反應，從而產生B3。適合硼酸衍生物之非限制性實例包括硼酸酯，諸如硼酸三異丙酯。
在另一實施例中，用於製備B3之方法包含將B3之酸或硼酸酯部分轉化為三氟硼酸鹽的其他步驟。在另一實施例中，B1與羧酸衍生物(R5C=O)-Z反應，其中Z係選自Hal及O(C=OR5)。在此方法之另一實施例中，W表示CRw；R1表示經取代或未經取代之雜環基；R2表示氫；R3表示經取代或未經取代之烷基；R4表示氫；且R5表示經取代或未經取代之烷基，或經取代或未經取代之烷氧基。在另一實施例中，W表示CH；R1表示N-嗎啉基；R2表示氫；R3表示三氟甲基；R4表示氫；且R5表示甲基。在一特定實施例中，-BY2表示酸。在特定實施例中，Hal表示氯或溴。在一特定實施例中，Hal表示氯。在另一態樣中，本發明亦提供式B3化合物
或其立體異構體、互變異構體或鹽，其中W、R3、R4及R5如上文所定義且BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽。
在一個實施例中，W表示CRw；R1表示經取代或未經取代之雜環基；R2表示氫；R3表示經取代或未經取代之烷基；R4表示氫；且R5表示經取代或未經取代之烷基，或經取代或未經取代之烷氧基。在另一實施例中，W表示CH；R1表示N-嗎啉基；R2表示氫；R3表示三氟甲基；R4表示氫；R5表示甲基，且-BY2表示酸。本發明亦提供以下用於製造式5化合物，
或其立體異構體、互變異構體或鹽之方法，其包含一或多個以下步驟：步驟A：使式B1化合物
與包含溶劑及酸酐(R5C=O)2O之反應混合物接觸，從而產生式B2化合物
步驟B：i)使式B2化合物與包含第一溶劑、第一鹼及視情況存在之醇添加劑的反應混合物接觸，ii)使步驟(i)之混合物與第二溶劑及第二鹼接觸，iii)使步驟(ii)之混合物與硼酸衍生物接觸，iv)視情況使步驟(iii)之混合物與第三溶劑及第三鹼接觸，接著使所得混合物與硼酸衍生物接觸，及v)視情況使步驟(iii)或步驟(iv)之混合物與水及酸接觸，從而產生式B3化合物：
步驟C：使式B3化合物與包含溶劑、鹼、催化劑及式3化合物之反應混合物接觸
從而產生化合物B5：
步驟D：使式B5化合物與包含溶劑及用於移除R5C(=O)-部分之試劑的反應混合物接觸，從而產生式5化合物；視情況隨後進行成鹽反應；其中W、R1、R2、R3、R4如上文針對式5化合物所定義；其中Hal表示鹵素；且其中-BY2表示酸、非環狀酸酯、環狀酸酯或三氟硼酸鹽。
在步驟A之一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C1-6烷氧基、經取代或未經取代之苯甲氧基或經取代或未經取代之苯基。在另一實施例中，R5為甲基。在步驟A之另一實施例中，B1與羧酸衍生物(R5C=O)-Z反應，其中Z係選自Hal及O(O=CR5)。在另一實施例中，其中步驟A及B之溶劑獨立地包含一或多種選自以下之溶劑：芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性非質子性溶劑及醚溶劑。在另一實施例中，步驟A之溶劑包含一或多種選自以下之溶劑：芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性非質子性溶劑、酯溶劑及醚溶劑。在另一實施例中，步驟A之溶劑包含一或多種選自乙酸乙酯及庚烷之溶劑。在步驟A之另一實施例中，反應混合物包含二甲基胺基吡啶(DMAP)。在一個實施例中，步驟B之溶劑包含一或多種選自以下之溶劑：芳族溶劑、脂族溶劑、極性非質子性溶劑及醚溶劑。在另一實施例中，步驟B之第一及第二溶劑獨立地包含一或多種選自THF及己烷之溶劑。在另一實施例中，步驟B之第一、第二及第三溶劑若存在則獨立地包含一或多種選自THF及己烷之溶劑。在一特定實施例中，步驟B之第一溶劑為THF。在另一特定實施例中，步驟B之第二溶劑為己烷。在另一特定實施例中，步驟B之第三溶劑為己烷。
在另一實施例中，步驟B之第一鹼係選自烴、氨、胺、醇及二氫之共軛鹼。該等鹼之非限制性實例包括正丁基鋰、正己基鋰、氫化鈉、氯化第三丁基鎂、胺基鋰、異丙醇鋰及二異丙基胺基鋰。其他該等鹼為熟習此項技術者已知。在一特定實施例中，步驟B之第一鹼包含一或多種選自以下之鹼：胺基鋰、二烷基胺基鋰、烷醇鋰及丁基鋰異構體。在另一特定實施例中，步驟B之第一鹼包含胺基鋰。在另一特定實施例中，步驟B之第一鹼包含胺基鋰及異丙醇鋰。在另一實施例中，步驟B之第二及第三鹼係選自烴之共軛鹼。該等鹼之非限制性實例包括正丁基鋰、正己基鋰及氯化第三丁基鎂。其他該等鹼為熟習此項技術者已知。在特定實施例中，步驟B之第二及第三鹼存在時係選自丁基鋰異構體及格林納試劑(Grignard reagent)。格林納試劑之非限制性實例包括氯化第三丁基鎂。在一特定實施例中，步驟B之第二及第三鹼存在時為正丁基鋰。應理解，步驟B之第二及第三鹼為促進B2之鹵素原子與有機金屬試劑之金屬原子交換的有機金屬試劑。在一特定實施例中，步驟B之第一鹼包含胺基鋰及異丙醇鋰，步驟B之第二鹼為正丁基鋰，且步驟B之第三鹼為正丁基鋰。在一較佳實施例中，在低於-75℃之溫度下添加正丁基鋰。在另一實施例中，步驟B之硼酸衍生物為三異丙基硼酸酯。
在另一實施例中，步驟B之醇添加劑係選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇及第三丁醇。在一特定實施例中，醇添加劑為2-丙醇。在一較佳實施例中，步驟B之第一溶劑包含四氫呋喃，步驟B之第一鹼包含胺基鋰，步驟B之第二及第三溶劑為己烷且步驟B之第二及第三鹼為正丁基鋰。有利地，連續添加正丁基鋰、三異丙基硼酸酯、正丁基鋰、及三異丙基硼酸酯導致副產物之量減少。在步驟B之另一實施例中，用於製備B3之方法包含將B3之酸或硼酸酯部分轉化為三氟硼酸鹽的其他步驟。在一個實施例中，步驟C之溶劑包含一或多種選自以下之溶劑：芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性非質子性溶劑、酯溶劑、醚溶劑及水。在另一實施例中，步驟C之溶劑包含一或多種選自以下之溶劑：二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基-四氫呋喃及水。在一特定實施例中，步驟C之溶劑包含二甲氧基乙烷及水。在另一實施例中，步驟C之鹼係選自乙酸酯、磷酸酯及碳酸酯。在一特定實施例中，步驟C之鹼為碳酸鉀。在另一實施例中，步驟C之催化劑包含鈀。在特定實施例中，步驟C之催化劑係選自肆(三苯膦)鈀(0)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)。在其他實施例中，步驟C之鈀催化劑藉由組合Pd(OAc)2與膦配位體形成。適合膦配位體為熟習此項技術者所已知；非限制性實例包括三苯膦及參(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦。在一特定實施例中，步驟C之催化劑為肆(三苯膦)鈀(0)。
在步驟C之另一實施例中，在反應過程中向反應混合物中持續添加式B3化合物。在一個實施例中，步驟D之溶劑包含一或多種選自以下之溶劑：芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性非質子性溶劑、酯溶劑、醚溶劑及水。在一特定實施例中，步驟D之溶劑為水。在另一特定實施例中，步驟D之溶劑為二噁烷。在步驟D中，移除R5C(=O)-部分亦需要以氫原子置換此部分。可藉由熟習此項技術者已知之方法移除R5C(=O)-部分。該等方法之非限制性實例包括酸、鹼及金屬介導之反應。該等方法之特定實例為酸介導之水解。在步驟D之一個實施例中，用於移除R5C(=O)-部分之試劑係選自酸、鹼及金屬催化劑。在步驟D之一特定實施例中，用於移除R5C(=O)-部分之試劑為鹽酸。在步驟D之另一特定實施例中，用於移除R5C(=O)-部分之試劑為硫酸。在特定實施例中，步驟A-D獨立地包含如本文實例中詳細描述之其他步驟或程序(例如移除反應副產物，或處理、分離或純化反應產物)。在特定實施例中，步驟A-D可隨後進行方法步驟d)。熟練從業者將瞭解前述方法之若干參數，該等參數可有利地變化以獲得所要結果。此等參數包括例如純化反應組分及溶劑之方法及構件；向反應混合物中添加該等反應組分及溶劑之順序；該等反應組分及溶劑之反應持續時間；及反應組分及試劑在該反應期間之溫度及攪拌、混合或攪動速率。
發現由步驟A-D具體化的方法(亦包括特定方法步驟)滿足一或多個以下準則：與用於製造式5化合物之已知方法比較時更安全；更簡單；產率更高；及更經濟。此外，本文所述之方法視為可規模化，使其適於商業化生產。5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺之固體形式在其他態樣中，本發明係關於嘧啶衍生物5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(「化合物A」或「式A化合物」)
其水合物、其鹽及其鹽的水合物及溶劑合物的特定固體形式，較佳為結晶形式，且係關於形成該等特定固體形式，較佳為結晶形式之方法。已發現式A化合物及其鹽之固體形式令人驚奇地具有尤其有益的藥物動力學特性，使其尤其適於製備包含式A化合物及其鹽之醫藥組合物。獨特的晶體形式具有不同的物理特性，諸如熔點、吸濕性、溶解度、流動特性或熱力學穩定性，且因此獨特的晶體形式允許選擇用於特定用途或態樣之最適合形式，例如用作藥物製造製程中之中間物或呈獨特投與形式，如錠劑、膠囊、軟膏或溶液。
化合物A最初描述於WO2007/084786中，其內容以引用的方式併入本文中。化合物A為PI3K(磷脂醯肌醇3-激酶)抑制劑且在生物化學以及細胞檢定中調節AKT之磷酸化。因此，化合物A及其醫藥學上可接受之鹽及包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用於預防、改善或治療依賴於PI3K之疾病。如本文所述，化合物A之游離鹼可為以一或多種多晶型物形式(包括無水物及水合物)存在的固體形式。化合物A之單鹽酸鹽可為以一或多種多晶型物形式(包括無水物、水合物及溶劑合物)存在的固體形式。此等多晶型物形式(或者此項技術中稱為多晶型形式或晶體形式)的X射線粉末繞射圖、光譜分析、生理化學及藥物動力學特性，以及其熱力學穩定性均不同。
現已驚奇地發現，在特定條件下可發現化合物A、其水合物、其鹽及其鹽的水合物或溶劑合物之新穎特定固體形式，其在下文中描述且具有有利效用及特性。出於若干原因，需要可以使用固體化合物A、其水合物、其鹽及其鹽的水合物或溶劑合物之不同多晶型物形式。舉例而言，獨特多晶型物形式在結晶後可併入獨特雜質，亦即併入化合物A之半水合物形式中的雜質並非必然併入化合物之無水多晶型物形式A中。併入化合物A之單鹽酸鹽的多晶型物形式A或B中之雜質並非必然亦併入多晶型物形式SA、SB、SC、SD或SE中。因此，反覆製備化合物A之獨特多晶型物形式可用於提高最終獲得形式之純度。此外，獨特多晶型物形式可展現不同物理特性，諸如熔點、吸濕性、溶解度、流動特性或熱力學穩定性，且因此獨特多晶型物形式允許選擇用於既定用途或態樣之最適合形式，例如用作藥物製造製程之中間物、呈獨特投與形式(諸如錠劑、膠囊、軟膏、懸浮液或溶液)或用於製造具有最佳藥物動力學特性之藥物形式。
因此，在一個態樣中，本文提供式A化合物、或式A化合物之水合物、或式A化合物之鹽、或式A化合物之鹽之水合物或溶劑合物的固體形式，較佳為結晶形式。在一個實施例中，式A化合物為化合物A之多晶型物形式HA。多晶型物形式HA為半水合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖4之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式HA亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式HA展現具有以角度19.2°+/- 0.3°及18.7°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式HA展現具有以角度15.5°+/- 0.3°及16.7°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，形式HA展現具有以角度7.7°+/- 0.3、22.0°+/- 0.3°及22.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式HA展現具有以角度19.2°+/- 0.3°及18.7°+/- 0.3°、15.5°+/- 0.3°及16.7°+/- 0.3°、及7.7°+/- 0.3°、22.0°+/- 0.3°及22.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式HA展現實質上根據圖4及表1之X射線粉末繞射圖。已發現，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A展現低於游離鹼或單鹽酸鹽單水合物的水分攝入。在實驗中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A在25℃及高達92%相對濕度下展現小於0.1%的最大水分攝入。式A化合物之半水合物多晶型物形式HA在25%相對濕度下展現1.9%之水分攝入，且式A化合物之無水多晶型物形式A在85%相對濕度下展現8.9%之水分攝入，且式A化合物之單鹽酸鹽單水合物在75%相對濕度下展現4.4%之水分攝入且在95%相對濕度下展現4.9%之水分攝入。式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A令人驚奇地僅略微吸濕，因此提供穩定調配物同時使固有化學分解之風險最小化。
在一個實施例中，式A化合物為化合物A之無水多晶型物形式A。無水多晶型物形式A可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖5之X射線粉末繞射圖。無水多晶型物形式A亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，無水多晶型物形式A展現具有以角度14.8°+/- 0.3°及10.2°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，無水多晶型物形式A展現具有以角度17.4°+/- 0.3°及21.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，無水多晶型物形式A展現具有以角度14.8°+/- 0.3°及10.2°+/- 0.3°及17.4°+/- 0.3°及21.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，無水多晶型物形式A展現實質上根據圖5及表2之X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽單水合物具有多晶型物形式Ha。多晶型物形式Ha可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖6之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式Ha亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式Ha展現具有以角度9.3°+/- 0.3°及15.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式Ha展現具有以角度7.2°+/- 0.3°及18.6°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式Ha展現具有以角度9.3°+/- 0.3°及15.8°+/- 0.3°及7.2°+/- 0.3°及18.6°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式Ha展現實質上根據圖6及表3之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式A。式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A為無水的且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖7之X射線粉末繞射圖。式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A展現具有以角度9.9°+/- 0.3°及20.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A展現具有以角度18.0°+/0.3°及20.7°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A展現具有以角度8.8°+/- 0.3°及25.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式A展現具有以角度9.9°+/- 0.3°及20.0。+/- 0.3°、/8.0°+/- 0.3°及20.7°+/- 0.3°、及8.8°+/- 0.3°及25.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式A展現實質上根據圖7及表4之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式B。式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B為無水的且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖8之X射線粉末繞射圖。式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B展現具有以角度18.7°+/- 0.3°及21.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B展現具有以角度18.3°+/- 0.3°及20.1°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B展現具有以角度16.7°+/- 0.3°及26.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽之多晶型物形式B展現具有以角度18.7°+/- 0.3°及21.8°+/- 0.3°、18.3°+/- 0.3°及20.1°+/- 0.3°、及16.7°+/- 0.3°及26.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式B展現實質上根據圖8及表5之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式SA。多晶型物形式SA為溶劑合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖9之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式SA亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式SA展現具有以角度16.6°+/- 0.3°及28.4°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SA展現具有以角度15.2°+/- 0.3°及22.4°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SA展現具有以角度14.8°+/- 0.3°及23.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SA展現具有以角度16.6°+/- 0.3°及28.4°+/- 0.3°、15.2°+/- 0.3°及22.4°+/- 0.3°、及14.8°+/- 0.3°及23.8°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SA展現實質上根據圖9及表6之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式SB。多晶型物形式SB為溶劑合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖10之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式SB亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式SB展現具有以角度19.8°+/- 0.3°及/7.5°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SB展現具有以角度14.8°+/- 0.3°及23.5°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SB展現具有以角度19.8°+/- 0.3°及17.5°+/- 0.3°及14.8°+/- 0.3°及23.5°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SB展現實質上根據圖10及表7之X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式SC。多晶型物形式SC為溶劑合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖11之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式SC亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式SC展現具有以角度9.9°+/- 0.3°及20.0°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SC展現實質上根據圖11及表8之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式SD。多晶型物形式SD為溶劑合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖12之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式SD亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式SD展現具有以角度9.9°+/- 0.3°及23.5°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SD展現具有以角度8.1°+/- 0.3°及17.6°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SD展現具有以角度9.9°+/- 0.3°及23.5°+/- 0.3°及8.1°+/- 0.3°及17.6°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SD展現實質上根據圖12及表9之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，式A化合物之單鹽酸鹽具有多晶型物形式SE。多晶型物形式SE為溶劑合物且可藉由參考由分析型量測產生的一或多個特徵信號來定義，該等量測包括(但不必限於)圖13之X射線粉末繞射圖。多晶型物形式SE亦可藉由參考一或多個以下特徵信號來定義：在一個實施例中，多晶型物形式SE展現具有以角度4.3°+/- 0.3°及17.6°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SE展現具有以角度7.3°+/- 0.3°及9.9°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SE展現具有以角度4.3°+/- 0.3°及17.6°+/- 0.3°及8.3°+/- 0.3°及9.9°+/- 0.3°之2θ°表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，多晶型物形式SD展現實質上根據圖13及表10之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，多晶型物形式A含有小於1重量%之總雜質。在另一實施例中，多晶型物形式A含有小於0.5重量%之總雜質。在另一實施例中，多晶型物形式A含有小於0.1重量%之總雜質。在本發明之情形中，術語「基本上純」理解為尤其意謂本發明之特定晶體形式中存在至少90重量%、較佳至少95重量%及最佳至少99重量%之式A化合物、其水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的晶體。在陳述式A化合物、其水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的晶體形式展現基本上如各圖中之一者所述的X射線繞射圖之情形中，術語「實質上」意謂至少必需存在該圖中描繪之線圖的主要譜線，亦即具有相較於線圖中之最強烈譜線超過20%，尤其超過30%之相對譜線強度之彼等譜線。在一個較佳實施例中，式A化合物、其水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的晶體形式展現實質上如各圖中之一者中所述的X射線繞射圖。
尤其較佳為可如實例中所述獲得之式A化合物、或水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)。本發明之術語「固體形式」包括結晶形式。較佳固體形式為結晶形式。本發明亦關於製備式A化合物、其水合物、其鹽及其鹽之水合物或溶劑合物的特定固體形式(較佳為結晶形式)之方法。現可根據經驗決定形成該等特定固體形式之精確條件，且許多方法實務上適合，包括用於製造如本文所述之式5化合物之方法，且使用本文實例4至12中所述之其他條件。在另一態樣中，本發明亦提供為需要此等治療之個體治療諸如上文所述之由活化PI3K介導之病況、病症或疾病之方法，該方法包含向該個體投與有效量之式A化合物或其單鹽酸鹽之固體形式(較佳為結晶形式)。可用於該治療之式A化合物或其單鹽酸鹽之固體形式包括本文所述者，包括(但不限於)式A化合物之多晶型物形式HA及無水形式A、及式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式Ha、形式A、形式B、形式SA、形式SA、形式SB、形式SC、形式SD及形式SE。較佳為式A化合物之多晶型物形式HA及無水形式A、及式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式Ha、形式A、及形式B SE。最佳為式A化合物之單鹽酸鹽的形式A。
式A化合物、其水合物、其鹽及其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)較佳可用於治療細胞增殖性疾病，諸如PI3K介導之腫瘤及/或癌細胞生長。詳言之，式A化合物、其水合物、其鹽及其鹽之水合物或溶劑合物適用於治療人類或動物(例如鼠類)癌症，包括例如肺癌及支氣管癌；前列腺癌；乳癌；胰臟癌；結腸癌及直腸癌；甲狀腺癌；肝癌及肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤；子宮內膜癌；黑素瘤；腎癌及腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓白血病；腦癌；口腔癌及咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)；黑素瘤；及絨毛結腸腺瘤。在一個實施例中，本發明係關於5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式A用於治療癌症之用途。本發明尤其關於5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式A，其用於治療該等本文所述疾病中之一者或用於製備用以為需要此等治療之個體治療該等疾病之醫藥組合物。在一個實施例中，本發明係關於式A化合物或其單鹽酸鹽之結晶形式(尤其單鹽酸鹽之形式A)之用途，其用於製備用以治療由PI3K介導之病症的藥物。在該用途之一個實施例中，病症為細胞增殖性疾病，諸如上文所列病症。在另一實施例中，本發明係關於結晶式A化合物或其單鹽酸鹽、尤其單鹽酸鹽之形式A、及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑用於治療癌症之用途。
本發明亦關於用於治療罹患該等疾病之溫血動物(包括人類)之方法，其中向有治療需要之溫血動物投與對所關注疾病有效之量，尤其具有抗增生功效之量的式A化合物、其水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)。本發明情形中之「治療」意謂緩解與病症或疾病有關之症狀、或暫停彼等症狀之進一步進展或惡化、或預防或防治疾病或病症。舉例而言，在治療需要PI3K抑制劑之患者的情形中，成功治療可包括降低供給腫瘤或患病組織之毛細管增生、緩解與癌症生長或腫瘤、毛細管增生或患病組織相關之症狀、或暫停毛細管增生、或暫停疾病(諸如癌症)進展或癌細胞生長。治療亦可包括投與與其他療法組合之本發明之醫藥調配物。舉例而言，可在手術程序及/或放射療法之前、期間或之後投與本發明之化合物及醫藥調配物。本發明化合物亦可結合其他抗癌藥物(包括用於反義及基因療法中之彼等)投與。如本文所用，「處理」與「治療」為互換使用之術語，且如本文所用包括預防(例如防治)及緩解性治療或提供預防或緩解性治療之作用。術語「PI3K介導之病症」係指可藉由抑制PI3K有益治療的病症。術語「細胞增殖性疾病」係指包括例如癌症、腫瘤、增生、再狹窄、心肥大、免疫病症及發炎之疾病。
術語「癌症」係指可藉由抑制PI3K有益治療的癌症疾病，包括例如肺癌及支氣管癌；前列腺癌；乳癌；胰臟癌；結腸癌及直腸癌；甲狀腺癌；肝癌及肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤；子宮內膜癌；黑素瘤；腎癌及腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓白血病；腦癌；口腔癌及咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；及絨毛結腸腺瘤。本文所述之式A化合物、其水合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)可用於製備穩定醫藥劑型。因此，本發明亦關於醫藥組合物，其含有用於治療本文所述疾病中之一者的一定量，尤其治療有效量之式A化合物、其水合物、其鹽、或其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)，連同其他醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、填充劑、稀釋劑及其類似物。如本文所用，表述「醫藥組合物」包括適於向哺乳動物(例如人類)投與之製劑。當本發明化合物以醫藥製劑形式向哺乳動物(例如人類)投與時，其可自身給予或以含有例如與醫藥學上可接受之載劑組合的0.1%至99.9%(更佳0.5至90%)活性成分之醫藥組合物形式給予。
化合物可單獨使用或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起在組合物中使用。本發明之醫藥組合物包含治療有效量之本文所述之磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑化合物，其與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂任何類型之無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封物質或調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相同潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑亦可根據配方設計師之判斷存在於組合物中。其他適合醫藥學上可接受之賦形劑描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences,」Mack Pub. Co.,New Jersey,1991中，其以引用的方式併入本文中。組合物中亦可存在濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
醫藥學上可接受之抗氧化劑的實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。本發明化合物可在視需要含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物中向人類及其他動物經口、非經腸、舌下、藉由噴霧化或吸入噴霧、經直腸、腦池內、陰道內、腹膜內、經面或局部投與。局部投與亦可涉及使用經皮投與，諸如皮膚貼或離子電泳裝置。如本文所用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。調配方法為此項技術中所熟知且揭示於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)中。用於本發明之醫藥組合物可呈無菌、無熱原質液體溶液或懸浮液、包衣膠囊、栓劑、凍乾散劑、皮膚貼形式或此項技術中已知之其他形式。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丙二醇或1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射製劑。可對可注射調配物進行滅菌，例如，藉由經細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，該等組合物可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。為了延長藥物作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在生物可降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，藥物釋放速率可控制。其他生物可降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由以與身體組織相容之脂質體或微乳液截留藥物來製備儲槽式可注射調配物。用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與至少一種諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣之醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如乙醇(acetyl alcohol)及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑情形中，劑型亦可包含緩衝劑。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，例如，乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。可以包衣劑及結殼劑(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣劑)製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或較佳在腸道某特定部分釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起存在於微膠囊形成中。可以包衣劑及結殼劑(諸如腸溶衣、控制釋放包衣劑及醫藥調配技術中熟知之其他包衣劑)製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。在通常實踐中，該等劑型亦可包含惰性稀釋劑之外的其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情形中，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或較佳在腸道某特定部分釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、EtOAc、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括助劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。用於局部或經皮施用本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或皮膚貼。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載體及任何所需防腐劑或緩衝劑按要求混雜。眼用調配物、滴耳劑及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
軟膏、糊劑、乳霜及凝膠除本發明活性化合物之外可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅、或其混合物。本發明組合物亦可經調配以作為液體氣霧劑或可吸入乾粉來傳遞。可將液體氣霧劑調配物主要霧化成為可傳遞至末端及呼吸性細支氣管之粒度。本發明之噴霧化調配物可使用氣霧劑形成裝置(諸如噴口、振盪式多孔板或超音波噴霧器)傳遞，該裝置較佳經選擇以允許形成平均質量中值直徑主要為1至5 μm的氣霧劑顆粒。此外，調配物較佳具有平衡容積莫耳滲透濃度離子強度及氯化物濃度，且最小可噴霧化體積能夠向注射部位傳遞有效劑量之本發明化合物。此外，噴霧化調配物較佳不會不利削弱氣管功能且不會引起非所要副作用。
適於投與本發明之氣霧劑調配物的噴霧化裝置包括例如噴口、振盪式多孔板、超音波噴霧器及通電乾粉吸入器，其能夠使本發明調配物成為氣霧劑粒徑主要在1-5 μm之尺寸範圍的霧狀。「主要」在本申請案中意謂至少70%但較佳超過90%所有產生之氣霧劑顆粒在1-5 μm範圍內。噴口噴霧器藉由空氣壓力起作用以將液體溶液破裂成氣霧劑液滴。振盪式多孔板噴霧器藉由迅速振盪多孔板產生之音波真空起作用以將溶劑液滴擠過多孔板。超音波噴霧器藉由將液體剪切成小氣霧劑液滴的壓電晶體起作用。多種適合裝置可用，包括例如AERONEB及AERODOSE振盪式多孔板噴霧器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、SIDESTREAM噴霧器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England)、PARI LC及PARI LC STAR噴口噴霧器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)及AEROSONIC(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)及ULTRAAIRE(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超音波噴霧器。本發明化合物亦可經調配以用作局部散劑或噴霧，其除本發明化合物之外可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴。皮膚貼具有提供化合物至身體之控制傳遞的額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物的透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中已知，脂質體一般源自磷脂或其他脂質物質。脂質體由分散於水性介質中之單或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理學上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物外，脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，包括天然的及合成的。此項技術中已知形成脂質體之方法。參看例如Prescott(編)，「Methods in Cell Biology」第XIV卷，Academic Press,New York,1976，第33頁及隨後頁。
本發明化合物之有效量一般包括足以可藉由本文所述之任何檢定、一般技術人員已知的其他PI3K活性檢定、或偵測癌症症狀之抑制或緩解偵測的抑制PI3K活性的任何量。可與載劑物質組合以製造單一劑型之活性成份的量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。然而，應理解，任何特定患者之特定劑量水準將視包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合及正經受治療之特定疾病之嚴重程度在內之諸多因素而定。對於既定狀況之治療有效量容易藉由常規實驗確定且在一般臨床醫師之技術及判斷範圍內。根據本發明之治療方法，藉由向諸如人類或低級哺乳動物之患者投與治療有效量之本發明化合物降低或預防腫瘤生長，該投與以實現所要結果必需之量及時間進行。「治療有效量」之本發明化合物意謂以適用於任何醫學治療之合理益處/風險比治療腫瘤生長的足夠量之化合物。然而，應理解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用特定化合物之排泄速率；治療持續時間，與所採用特定化合物組合或一致之藥物；醫學技術中熟知之類似因素。
對於本發明，治療有效劑量一般將為以單獨或分開劑量向宿主投與之每日總劑量，其可為例如每日每公斤體重0.001至1000 mg及更佳每日每公斤體重1.0至30 mg之量。劑量單位組合物可含有由形成每日劑量之次倍量組成的量。一般而言，本發明之治療方案包含向有治療需要之患者每天投與單獨或多個劑量的約10 mg至約2000 mg本發明化合物。如本文所用之「非經腸投與」一詞意謂除經腸投與及局部投與以外，一般藉由注射之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內以及胸骨內注射及輸注。此等化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療，該等投與途徑包括經口、經鼻(例如藉由噴霧)、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下)。以本身已知之方式製備需要時可含有其他藥理學活性物質之本發明醫藥製劑，例如藉助於習知混合、粒化、塗覆、溶解或凍乾製程，且含有約1%至100%，尤其約1%至約20%活性物質。本發明亦關於用於製備醫藥組合物之方法，其包含混合本發明之式A化合物、其水合物或溶劑合物、其鹽或其鹽之水合物或溶劑合物的固體形式(較佳為結晶形式)與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在本發明之另一態樣中，提供包含一或多種本發明化合物之套組。代表性套組包括PI3K抑制劑本發明化合物(例如式5化合物)及包括藉由投與PI3K抑制量之化合物治療細胞增殖疾病之指導的藥品說明書或其他標籤。如本文所用之術語「套組」包含用於容納醫藥組合物之容器且亦可包括分隔容器，諸如分隔小瓶或分隔鋁箔封包。該容器可呈如此項技術中已知由醫藥學上可接受之物質製成的任何習知形狀或形式，例如紙或硬紙板盒、玻璃或塑膠瓶或廣口瓶、自封袋(resealable bag)(例如用於容納錠劑之「再填充物」以置於不同容器中)或具有個別劑量以根據治療進程自包裝壓出的發泡包裝。所採用之容器可視所涉及之確切劑型而定，例如習知硬紙板盒一般將不會用於固持液體懸浮液。可將一個以上容器一起用於單獨封裝中以銷售單一劑型，此切實可行。舉例而言，錠劑可容納於小瓶中，而該小瓶又容納於盒中。本發明之套組除PI3K抑制劑之外亦可包含一或多種其他醫藥活性化合物。較佳地，其他化合物為另一PI3K抑制劑或適用於治療癌症、血管新生或腫瘤生長之另一化合物。其他化合物可以與PI3K抑制劑相同之劑型或不同劑型投與。同樣，其他化合物可與PI3K抑制劑同時或在不同時間投與。
實例以下實例說明本發明但不限制其範疇。應理解，本發明不限於本文所述之實施例，而是涵蓋其在本發明範疇內的所有該等形式。實例1：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[嗎啉](3)
製備22 g(0.12 mol)2,4,6-三氯嘧啶1於95.2 g(110 mL)甲苯中之溶液且將其裝入125 mL加料漏斗中。向氮氣吹拂之裝備有冷凝器、加熱套、熱電偶、125 mL加料漏斗、機械攪拌器及氮氣入口/出口之500 mL圓底4頸燒瓶中裝入62.7 g(63 mL，0.72 mol)嗎啉2、95.2 g(110 mL)甲苯及44 g(44 mL)水。經10分鐘添加甲苯溶液1。將反應混合物加熱至83±3℃。在83±3℃下攪拌2小時。檢驗反應進展。冷卻至30±3℃。將2相混合物轉移至1 L分液漏斗中。分離各相。以200 mL(2×100 mL)溫(30℃)水洗滌有機相(頂部)兩次。每次洗滌後分離各相。將有機(頂部)相轉移回裝備有冷凝器、加熱套、熱電偶、125 mL加料漏斗、機械攪拌器及氮氣入口/出口之500 mL反應燒瓶中。攪拌及添加50.0 mL 10.0 N鹽酸水溶液。將溶液加熱至53±3℃且攪拌12-18小時。檢驗反應進展。冷卻至22±3℃。將2相混合物轉移至1 L分液漏斗中。分離各相。將水(底部)相轉移至裝備有冷卻浴、熱電偶、加料漏斗、pH值探針、機械攪拌器及氮氣入口/出口之500 mL圓底4頸燒瓶中。攪拌且冷卻至0±3℃。經30分鐘逐滴添加85.0 g 25%氫氧化鈉水溶液，在添加過程中保持浴槽溫度為10±10℃。升溫至20±3℃且攪拌30分鐘。藉由真空過濾分離固體。濾餅以3×100 mL水洗滌。乾燥固體(55℃，30毫巴)24小時獲得30.9 g(91.9%產率)呈白色結晶固體之3。實例2：4,4'-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2,4-二基]二[嗎啉](4)
向氮氣吹拂之裝備有冷凝器、加熱套、熱電偶、橡膠隔片、機械攪拌器及氮氣入口/出口之2 L圓底4頸燒瓶中裝入100.0 g(0.351 mol)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[嗎啉]3及943 g(1200 mL)乙腈。攪拌且加熱至60±3℃。此溶液保持為60±3℃以裝入批料。向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、氮氣入口/出口及橡膠隔片之3 L反應器中裝入115.9 g(0.457 mol)雙(頻哪醇根基)-二硼、51.7 g(0.527 mol)乙酸鉀、12.9 g(0.014 mol)參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)、7.9 g(0.029 mol)三環己基膦及393 g(500 mL)乙腈。攪拌且使漿料加熱至84±3℃(回流)。收集100 mL餾出物。將3之溫乙腈溶液經30分鐘經蠕動泵轉移至含有反應混合物之3L反應器中，且繼續收集餾出物。以79 g(100 mL)乙腈洗滌2L燒瓶及轉移管且將洗滌液轉移至批料中。使蒸餾保持為84±3℃且收集額外900 mL餾出物(批料體積約1100 mL)。開始添加3的2小時後檢驗反應進展。使反應混合物冷卻至70±3℃且經1-2分鐘裝入693 g(800 mL)甲苯。在添加甲苯之後，批料將冷卻。將反應混合物進一步冷卻至50±3℃。向乾淨1 L燒瓶中裝入347 g(400 mL)甲苯且使其升溫至50℃。此將用作濾餅洗滌。經15 g矽藻土545墊過濾反應混合物。以溫(50℃)甲苯(400 mL)洗滌濾餅且自各批分別收集此洗滌液。在加工後期，此洗滌液將裝入蒸餾殘餘物中。將濾液轉移回3 L反應器中。濃縮批料(25℃至40℃內部溫度，50毫巴)直至達到250 mL之批料體積。裝入留下的甲苯濾餅洗滌液(約400 mL)且繼續濃縮批料(37℃至43℃內部溫度，50毫巴)直至達到250 mL之批料體積。使用所述加工操縱控制檢驗乙腈之完全移除。升溫至50℃且攪拌15分鐘。經30分鐘添加164 g(240 mL)庚烷，添加過程中保持為50℃。攪拌所得懸浮液1小時。使漿料經1小時冷卻至23±3℃，且在此溫度下保持至少1小時。以氮氣覆蓋用於分離產物之過濾漏斗(避免潮濕)且迅速過濾固體。以22 g(25 mL)甲苯及51 g(75 mL)庚烷之混合物洗滌濾餅兩次。在50℃，35毫巴下乾燥固體持續16小時，獲得114.4g(72.7%校正產率)呈砂質之米色固體之4。實例3：5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4a)
向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、氮氣入口/出口及橡膠隔片之3 L反應器中裝入112.14 g(0.63 mol)N-溴丁二醯亞胺(NBS)及645 g(725 mL)四氫呋喃。攪拌且冷卻至-5±3℃。向氮氣吹拂之裝備有熱電偶、機械攪拌器及氮氣入口/出口之1 L圓底4頸燒瓶中裝入97.26 g(0.6 mol)2-胺基-4-(三氟甲基)吡啶、4b及511 g(575 mL)四氫呋喃。攪拌以溶解4b。將4b溶液轉移至反應器上的加料漏斗中，且將溶液經2小時添加至NBS漿料中，在添加過程中保持內部溫度為0±3℃。以44 g(50 mL)四氫呋喃沖洗1 L燒瓶及加料漏斗且將洗滌液添加至反應混合物中。使溶液經30分鐘升溫至20±3℃。檢驗反應完全性。藉由經10分鐘裝入24.6 g硫代硫酸鈉五水合物溶解於475 mL水中之溶液淬滅，在添加過程中保持批料溫度為20±3℃。在淬滅後攪拌1小時。濃縮(內部溫度=25℃，50毫巴)以移除四氫呋喃。添加379 g(500 mL)第三丁基甲醚。攪拌且使所得溶液/懸浮液升溫至30±3℃且攪拌15分鐘。分離各相。以32 g氯化鈉溶解於768 g(768 mL)水中之溶液洗滌萃取物4次(每次洗滌4×200 mL)，在每次洗滌後分離各相。最終，以150 g(150 mL)水洗滌萃取物。分離各相。裝入152 g(200 mL)第三丁基甲醚。部分濃縮(57±3℃)至350 mL之體積。冷卻至50℃且添加265 g(350 mL)第三丁基甲基醚。恢復濃縮(57±3℃)直至達到350 mL之批料體積。冷卻至50℃且添加265 g(350 mL)第三丁基甲基醚。再恢復濃縮(57±3℃)直至達到350 mL之批料體積。冷卻至50℃且添加103 g(150 mL)第三丁基甲基醚以使批料體積升至500 mL。經15分鐘裝入1026 g(1500 mL)庚烷，添加過程中保持為45±3℃。緩慢提高真空且濃縮(內部溫度=40℃至50℃)直至1000 mL之批料體積。釋放真空且接種批料。恢復蒸餾，進一步提高真空(緩慢)且濃縮(內部溫度=25℃至40℃)直至500 mL之批料體積。在0℃下攪拌所得懸浮液30分鐘。過濾固體。以68 g(100 mL)冷(0℃)庚烷(含有30 ppm Octastat)洗滌濾餅。乾燥固體(40℃，50毫巴)16小時獲得109.8 g(78.0%產率)呈橙色固體之4a。實例4：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(5)
向裝備有熱電偶、機械攪拌器、氮氣入口/出口及冷卻浴槽之500 mL圓底3頸燒瓶中裝入202.8 g(0.622 mol)碳酸銫及260 g(260 mL)水。攪拌且使所得溶液冷卻至22±3℃。將溶液轉移至加料漏斗中。向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、pH值探針、氮氣入口/出口及500 mL加料漏斗之3 L反應器中裝入50.0 g(0.207 mol)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺4a、190.9 g(0.456 mol)4,4'-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2,4-二基]二[嗎啉]4、6.75 g(0.0103 mol)二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀及556 g(625 mL)thf。在22±3℃下攪拌漿料。經1-2分鐘經加料漏斗向漿料中添加碳酸銫水溶液。迅速攪拌(確保良好混合)，經15分鐘加熱至45±3℃且在此溫度下固持至少30分鐘。檢驗反應完全性。冷卻至22±3℃。分離各相。部分濃縮THF(25℃，90毫巴)至400 mL之體積。添加654 g(750 mL)乙酸異丙酯，恢復真空蒸餾且濃縮至400 mL之體積。添加610 g(700 mL)乙酸異丙酯，攪拌且經25 g矽藻土墊過濾模糊溶液。以87 g(100 mL)乙酸異丙酯洗滌反應器及濾餅且將洗滌液添加至批料中。添加1 L 0.125 N N-乙醯基-L-半胱胺酸水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。添加1 L 0.25 N N-乙醯基-L-半胱胺酸(pH=7)水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。再添加1 L 0.25 N N-乙醯基-L-半胱胺酸(pH=7)水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。裝入34.5 g Si-硫醇官能化矽膠且在60±3℃下攪拌懸浮液1小時。冷卻至22±3℃且過濾以移除矽膠。添加1 L 1 N鹽酸水溶液且攪拌15分鐘。分離各相且保留現含有產物之水相。藉由添加500 mL 1 N HCl水溶液再次萃取有機相且攪拌15分鐘。分離各相且組合水性萃取物。藉由添加約280 mL 4 N氫氧化鈉水溶液將pH值調整至2.3±0.2。裝入17.2 g Si-硫醇官能化矽膠且在50±3℃下攪拌懸浮液1小時。冷卻至22±3℃且過濾以移除矽膠。藉由緩慢添加約75 mL 4 N氫氧化鈉水溶液將pH值調整至5.0±0.2，保持批料溫度為15±3℃。在22±3℃下攪拌漿料至少16小時，使產物完全固化。過濾固體且以250 g(250 mL)水洗滌濾餅一次。乾燥固體(50℃，35毫巴)16小時獲得75 g(89%產率)呈棕褐色固體之5。遵照此程序，化合物5為式A化合物之半水合物多晶型物形式HA。
替代程序：
向裝備有熱電偶、機械攪拌器、氮氣入口/出口及冷卻浴槽之500 mL圓底3頸燒瓶中裝入202.8 g(0.622 mol)碳酸銫及260 g(260 mL)水。攪拌且使所得溶液冷卻至22±3℃。將溶液轉移至加料漏斗中。向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、pH值探針、氮氣入口/出口及500 mL加料漏斗之3 L反應器中裝入50.0 g(0.207 mol)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺4a、190.9 g(0.456 mol)4,4'[6(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼2-基)嘧啶-2,4-二基]二[嗎啉]4、6.75 g(0.0103 mol)二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀及556 g(625 mL)四氫呋喃。在22±3℃下攪拌漿料。經1-2分鐘經加料漏斗向漿料中添加碳酸銫水溶液。迅速攪拌(確保良好混合)，經15分鐘加熱至45±3℃且在此溫度下固持至少30分鐘。檢驗反應完全性。冷卻至22±3℃。分離各相。部分濃縮THF(25℃，90毫巴)至400 mL之體積。添加654 g(750 mL)乙酸異丙酯，恢復真空蒸餾且濃縮至400 mL之體積。添加610 g(700 mL)乙酸異丙酯，攪拌且經25 g矽藻土墊過濾模糊溶液。以87 g(100 mL)乙酸異丙酯洗滌反應器及濾餅且將洗滌液添加至批料中。添加1 L 0.125 N N-乙醯基-L-半胱胺酸水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。添加1 L 0.25 N N-乙醯基-L-半胱胺酸(pH=7)水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。再添加1 L 0.25 N N-乙醯基-L-半胱胺酸(pH=7)水溶液且在60±3℃下攪拌1小時。冷卻至22±3℃且排出水性洗滌液。裝入34.5 g Si-硫醇官能化矽膠且在60±3℃下攪拌懸浮液1小時。冷卻至22±3℃且過濾以移除矽膠。添加1 L 1 N鹽酸水溶液且攪拌15分鐘。分離各相且保留現含有產物之水相。藉由添加500 mL 1 N鹽酸水溶液再次萃取有機相且攪拌15分鐘。分離各相且組合水性萃取物。藉由添加約280 mL 4 N氫氧化鈉水溶液將pH值調整至2.3±0.2。裝入17.2 g Si-硫醇官能化矽膠且在50±3℃下攪拌懸浮液1小時。冷卻至22±3℃且過濾以移除矽膠。藉由緩慢添加約75 mL 4 N氫氧化鈉水溶液將pH值調整至5.0±0.2，保持批料溫度為15±3℃。在22±3℃下攪拌漿料至少16小時，使產物完全固化。過濾固體且以250 g(250 mL)水洗滌濾餅一次。乾燥固體(50℃，35毫巴)16小時獲得75 g(89%產率)呈棕褐色固體之5。遵照此程序，化合物5為式A化合物之半水合物多晶型物形式HA。
實例5：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽(6)
向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、氮氣入口/出口及500 mL加料漏斗之3 L反應器中裝入51.3 g(0.125 mol，1當量)5及247 g(312 mL)丙酮。在25℃下攪拌漿料15分鐘。經矽藻土(2-5 g)過濾。以30 g(37 mL)丙酮洗滌反應器及濾餅且合併洗滌液與濾液。以甲醇沖洗反應器且將其以加熱及真空乾燥。冷卻反應器且再裝入濾液。使溶液升溫至50℃。經2小時添加25.7 mL(0.125 mol，1.03當量)5 N氯化氫於異丙醇及198 g(250 mL)丙酮中之溶液2小時。在第一次添加5%酸溶液(約25 mL)之後接種。保持溫度為15分鐘。冷卻至10℃且過濾固體。以47 g(60 mL)丙酮洗滌濾餅且在50℃、35毫巴下乾燥固體16小時，獲得49.4 g(88.1%產率)呈黃色結晶固體之6。遵照此程序，化合物6為式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式A。
實例6：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單水合物單鹽酸鹽
向氮氣吹拂之裝備有頂置式攪拌器、冷凝器、氮氣入口/出口及500 mL加料漏斗之2 L反應器中裝入82.08 g(0.20 mol，1當量)5及792 g(1.0 L)丙酮。在25℃下攪拌漿料15分鐘。添加34.3 mL(0.206 mol，1.03當量)6 N氯化氫於水中之溶液。添加3 mg晶種。形成固體。添加20 mL水。將批料加熱至回流(55-56℃)且在回流下保持15分鐘。經1.5小時冷卻至20℃。經1小時冷卻至5℃且過濾固體。以80 mL 5℃丙酮洗滌濾餅且在40℃、35毫巴下乾燥固體16小時，獲得70.4 g(75.7%產率)呈黃色結晶固體之標題化合物。遵照此程序，所得化合物為式A化合物之單鹽酸鹽(多晶型物形式Ha)之單水合物。
比較資料 製造4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[嗎啉]
製造5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽
實例7：製備N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(B2)
型式A
在氮氣下，在室溫下，向乾燥容器中裝入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B1(200 g，830 mmol)及乙酸乙酯(200 ml)。冷卻反應混合物至0℃。向溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.01 g，8.29 mmol)。添加庚烷(400 ml)且冷卻混合物至0℃。經60分鐘之時段添加乙酸酐(109.6 ml，1162 mmol)。反應混合物在60分鐘內升溫至50℃。在50℃下攪拌反應混合物持續18小時。藉由蒸餾(540-250毫巴，50℃)移除溶劑(330 g)直至獲得約300 ml殘餘物。冷卻反應混合物至20℃。添加庚烷(800 ml)且攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集沈澱物。濾餅以庚烷(100 ml)洗滌。產物在盤式乾燥器中在40℃、<20毫巴下乾燥16小時，獲得212 g(90%)呈微褐色固體之B2。
型式B
向反應器中裝入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(197.04 g，817.564 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.999 g，8.176 mmol)。添加乙酸乙酯(200 ml)且攪拌混合物10分鐘。添加庚烷(400 ml)。混合物在20分鐘內升溫至80℃。在4小時內連續添加乙酸酐(107.994 ml，1144.590 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物直至不再偵測到起始物質。藉由蒸餾(80℃，700-450毫巴)移除溶劑直至獲得300 ml之殘餘物體積。冷卻混合物至0℃。添加庚烷(800 ml)且混合物在0℃下攪拌隔夜。藉由過濾收集產物。殘餘物以庚烷(100 ml)洗滌且在盤式乾燥器中在40℃、<20毫巴下乾燥16小時，獲得215 g(92%)呈微褐色固體之B2。
實例8：製備6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基 酸(B3)
方法型式A
在20℃下向反應器裝入25.6 g胺基鋰及60 ml THF。在0℃下在30分鐘內添加60.0 g N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺B2於280 ml THF中之溶液。懸浮液在20℃下攪拌4.5小時。藉由過濾移除殘餘胺基鋰。以240 ml THF洗滌濾餅。藉由蒸餾(30℃，250-85毫巴)移除溶劑直至獲得290 mL之殘餘物體積。添加360 ml THF。藉由蒸餾(30℃，180-85毫巴)移除溶劑直至獲得200 mL之殘餘物體積。添加160 ml THF。冷卻反應混合物至-78℃且在4小時內在-78T-75℃下添加93.3 ml nBuLi(2.5 M己烷溶液)。在30分鐘內在-78T-75℃下添加87.7 g硼酸三異丙酯於30 ml THF中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。反應混合物在4小時內升溫至20℃且在20℃下攪拌30分鐘。在30分鐘內在20℃下添加15.3 g水。在15分鐘內在20℃下添加45.4 ml HCl(5-6 N iPrOH溶液)。反應混合物在20℃下攪拌15分鐘。添加480 ml甲苯。藉由蒸餾(30℃，150-60毫巴)移除溶劑直至剩下360 ml剩餘體積。添加480 ml甲苯。藉由蒸餾(30℃，150-60毫巴)移除溶劑直至剩下360 ml剩餘體積。添加480 ml甲苯。藉由蒸餾(30℃，150-60毫巴)移除溶劑直至剩下360 ml剩餘體積。
在10分鐘內在30℃下添加600 ml 2-丁酮。將反應混合物在30℃下攪拌60分鐘。反應混合物在20分鐘內冷卻至20℃。添加12.0 g矽藻土(亦稱為kieselgur)(「HYO」)。反應混合物在20℃下攪拌20分鐘。反應混合物在60分鐘內冷卻至0℃。反應混合物在0℃下攪拌60分鐘。藉由過濾收集粗產物。以120 ml冷(0℃)2-丁酮洗滌粗產物。真空(30℃，30-35毫巴)乾燥粗產物直至獲得恆定重量。機械碾碎粗產物。向反應器裝入粗產物。儘可能快地添加600 ml水。攪拌反應混合物30分鐘。pH值為>8.5。藉由過濾移除副沈澱物。沈澱物以120 ml水洗滌。藉由在10分鐘內添加202 g 1 N HCl將濾液之pH值調整至pH 3。反應混合物在20分鐘內冷卻至0℃。反應混合物在0℃下攪拌60分鐘。藉由過濾收集產物。產物以60 ml冷(5℃)水洗滌。真空(30℃，45p30毫巴)乾燥產物直至獲得恆定重量。獲得31.5 g(59.9%)6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基酸B3。
方法型式B
在室溫下，向胺基鋰(5.6 g，233.2 mmol)於140 ml THF中之懸浮液中添加2-丙醇(1.3 g，21.2 mmol)。冷卻反應混合物至IT=2℃。添加B2(60.0 g，212 mmol)於280 ml THF中之溶液，同時保持溫度為IT 2℃。將反應混合物在IT=2℃下攪拌90分鐘。添加THF(240 ml)且藉由蒸餾移除溶劑(約380 ml)。添加THF(360 ml)且藉由蒸餾移除溶劑(約380 ml)。添加THF(200 ml)且冷卻反應混合物至IT=-85℃。在-85℃下添加2.5 M nBuLi於己烷中之溶液(76 ml，190 mmol)，隨後添加硼酸三異丙酯(31.9 g，170 mmol)於THF(17 ml)中之溶液。在-85℃下添加2.5 M nBuLi於己烷中之溶液(17.3 ml，43.3 mmol)，隨後添加硼酸三異丙酯(23.9 g，127 mmol)於THF(13 ml)中之溶液。反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。在室溫下添加水(15.3 g)及含HCl之5-6 M 2-丙醇(36.7 g)。添加乙酸異丙酯(480 ml)且藉由蒸餾移除溶劑直至獲得約360 ml之體積。添加乙酸異丙酯(480 ml)且藉由蒸餾移除溶劑直至獲得約360 ml之體積。添加乙酸異丙酯(480 ml)且冷卻混合物至IT=0℃。添加水(480 g)且藉由在IT=0℃下添加1 N NaOH將pH值調整至pH 11。藉由過濾移除沈澱物。在IT=0℃下分離水層。添加水且在IT=0℃下分離水層。合併之水層冷卻至IT=0℃且藉由添加1 N HCl將pH值調整至pH 3。收集沈澱物且在30℃/40-45毫巴下乾燥直至獲得恆定重量。獲得48.9 g(93%)6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基酸B3。
實例9：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(5)
在20℃下向反應器中裝入111.7 g 4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉3、108.5 g K2CO3及4.54 g肆(三苯膦)鈀(0)。添加125 ml水及500 ml 1,2-二甲氧基乙烷。白色懸浮液在30分鐘內升溫至90℃。在4 小時內恆定添加100 g 6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基酸B3於450 ml 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液。漏斗以50 ml 1,2-二甲氧基乙烷洗滌。反應混合物在30分鐘內冷卻至70℃。添加1000 ml水。藉由蒸餾(70℃，400毫巴至260毫巴)移除1000 ml溶劑。添加1000 ml水。藉由蒸餾(70℃，400毫巴至260毫巴)移除1000 ml溶劑。反應混合物在30分鐘內冷卻至20℃。藉由過濾收集沈澱物，且以300 ml水洗滌。向反應器裝入沈澱物且添加1900 g 1 N HCl。反應混合物在30分鐘內升溫至75℃。在75℃下，攪拌反應混合物3小時。反應混合物在1小時內冷卻至20℃且在20℃下攪拌隔夜。藉由過濾移除沈澱物，且以200 ml水洗滌。向反應器裝入濾液且均以100 ml水沖洗。將pH值調整至pH 11.9。添加1800 ml乙酸異丙酯且攪拌混合物。分離各相，且收集有機層。移除(70℃，280毫巴)溶劑直至體積減小至725 ml。添加1800 ml乙酸異丙酯且攪拌混合物。分離各相，且收集有機層。移除(70℃，280毫巴)溶劑直至體積減小至725 ml。反應混合物在30分鐘內冷卻至20℃且儲存過週末。反應混合物經HYO床過濾且以225 ml乙酸異丙酯洗滌。向反應器裝入濾液且添加735.5 g溶液1(61.2 g N-乙醯基-半胱胺酸及600 g水，以4 N NaOH將pH值調整至pH 7)。反應混合物在15分鐘內升溫至64℃。在64℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物在45分鐘內冷卻至20℃。分離各相，且移除水層。添加1926.5 ml 1 N HCl且攪拌混合物15分鐘。分離各相，且收集水層。添加947 ml 1 N HCl且攪拌混合物15分鐘。分離各相，且收集水層。自反應器移除有機層。向反應器裝入合併之水層。將pH值調整至pH 2.3。添加39 g Silabond。反應混合物在20分鐘內升溫至64℃。在64℃下，攪拌反應混合物2小時。反應混合物在30分鐘內冷卻至20℃。藉由過濾移除沈澱物。殘餘物以500 g水洗滌。向反應器裝入合併之濾液。以4 N NaOH將pH值調整至pH 5.0。冷卻反應混合物至0℃。攪拌反應混合物60分鐘。藉由過濾收集產物，且以500 g冷(約10℃)水洗滌。乾燥產物直至獲得恆定重量，獲得136.8 g(84.9%)5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺5。
實例10：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺之多晶型物形式A
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例4之5在0.5 mL乙腈中平衡持續24小時平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體，空氣乾燥以移除殘餘過量溶劑，接著藉由X射線粉末繞射分析獲得式A化合物之無水多晶型物形式A。
實例11：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式B
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例6之5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單水合物單鹽酸鹽在0.5 mL乙醇中平衡持續3週平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體，空氣乾燥移除殘餘過量溶劑，接著藉由X射線粉末繞射分析獲得式A化合物之單鹽酸鹽的無水多晶型物形式B。
實例12：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式S A
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例6之5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單水合物單鹽酸鹽在0.5 mL乙腈中平衡持續3天平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體，空氣乾燥移除殘餘過量溶劑，接著藉由X射線粉末繞射分析獲得式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式SA。
實例13：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式S B
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例6之5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單水合物單鹽酸鹽在0.4 mL甲醇中平衡持續24小時平衡時間(恆定攪拌)。在室溫下，藉由氮氣流蒸發溶液至乾燥。在完全乾燥之前收集所得固體，且藉由X射線粉末繞射檢驗式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式SB。
實例14：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式S c
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例6之5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單水合物單鹽酸鹽在0.5 mL乙酸異丙酯中平衡持續24小時平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體，空氣乾燥移除殘餘過量溶劑，接著藉由X射線粉末繞射分析獲得式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式SC。
實例15：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式S D
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例5之6在具有1:1比率之乙醇與水的溶液或具有1:1比率之乙腈與水的溶液中攪拌24小時平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體獲得式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式SD。
實例16：5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式S E
在小瓶中，在25℃±0.1下，40 mg實例5之6在具有1:1比率之丙酮及水的溶液中攪拌24小時平衡時間(恆定攪拌)。藉由過濾收集所得固體獲得式A化合物之單鹽酸鹽的多晶型物形式SE。
表
圖1描繪製造式5化合物之一般方法；
圖2顯示用於特定化合物5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺之本發明方法。
圖3顯示用於相同化合物5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基-吡啶-2-胺之已知方法。
在下文所述之X射線圖中，繞射角2θ繪製於水平軸(x軸)上且相對譜線強度(原始峰強度)繪製於垂直軸(y軸)上。
圖4描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺半水合物之多晶型物形式HA之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖5描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺之無水多晶型物形式A之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖6描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽單水合物之多晶型物形式Ha之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖7描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式A(鹽酸鹽多晶型物形式A)之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖8描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽之多晶型物形式B之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖9描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽溶劑合物之多晶型物形式SA之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖10描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽溶劑合物之多晶型物形式SB之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖11描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽溶劑合物之多晶型物形式SC之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖12描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽溶劑合物之多晶型物形式SD之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖13描繪5-(2,6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺單鹽酸鹽溶劑合物之多晶型物形式SE之X射線粉末繞射圖。X射線粉末資料係以具有Cu Kα輻射源、步長0.02°、運作時間2分鐘、2步驟、範圍2.00-40.00(θ°)(所有2θ值為+/- 0.3)之Bruker AXS Discover D8儀器(Madison,WI,USA)量測。
圖14描繪製造化合物5之方法。
(無元件符號說明)

Claims (6)

  1. 一種式A化合物之單鹽酸鹽之結晶形式， 其呈多晶型物形式A，其在X射線繞射圖上顯示9.9°+/-0.3°及20.0°+/-0.3°之繞射角2θ處之峰。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該形式在X射線繞射圖上顯示9.9°+/-0.3°、20.0°+/-0.3°、18.0°+/-0.3°、20.7°+/-0.3°、8.8°+/-0.3°及25.0°+/-0.3°之2θ°之繞射角2θ處之峰。
  3. 如請求項1之結晶形式，其中該形式在X射線繞射圖上顯示8.8°+/-0.3°、9.9°+/-0.3°、12.8°+/-0.3°、14.0°+/-0.3°、14.9°+/-0.3°、15.4°+/-0.3°、18.0°+/-0.3°、18.8°+/-0.3°、20.0°+/-0.3°、20.7°+/-0.3°、22.5°+/-0.3°、23.9°+/-0.3°、24.3°+/-0.3°、25.0°+/-0.3°、27.5°+/-0.3°、29.1°+/-0.3°及31.3°+/-0.3°之2θ°之繞射角2θ處之峰。
  4. 如請求項1之結晶形式，其顯示實質上如圖7所示之X射線繞射圖。
  5. 一種如請求項1至4中任一項之式A化合物之單鹽酸鹽的固體形式，其以基本上純形式存在。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之式A 化合物之單鹽酸鹽之固體形式，及視情況存在的至少一種醫藥學上可接受之載劑。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2676180T3 (es) 2011-07-01 2018-07-17 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
JP6267213B2 (ja) * 2012-10-23 2018-01-24 ノバルティス アーゲー ５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンを製造するための改良された方法
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
US9318944B2 (en) 2013-04-29 2016-04-19 Rockwell Automation Technologies, Inc. Methods and apparatus for active front end filter capacitor degradation detection
US9294005B2 (en) 2013-10-01 2016-03-22 Rockwell Automation Technologies, Inc. Method and apparatus for detecting AFE filter capacitor degradation
CA2926596C (en) * 2013-10-16 2020-07-14 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
AU2015250994B2 (en) * 2014-04-22 2018-12-20 Torqur Ag Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
WO2016095833A1 (zh) 2014-12-17 2016-06-23 上海海雁医药科技有限公司 2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
CN107787226A (zh) 2015-03-25 2018-03-09 诺华股份有限公司 药物组合
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
CN106543140A (zh) * 2015-09-21 2017-03-29 苏州晶云药物科技有限公司 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法
AU2016369528B2 (en) * 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
CN107793394A (zh) * 2017-08-03 2018-03-13 上海厚璞生物科技有限公司 一种生产选择性pi3k抑制剂的系列关键中间体
CN110016142B (zh) * 2019-04-30 2021-08-03 合肥工业大学 一种含嘧啶硼酸结构的硅油及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124476A (en) 1998-04-17 2000-09-26 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalyst compositions, catalyst metal complexes and processes for cross-coupling aromatic boron compounds with aromatic halogens or perfluoroalkylsulfonates
CN1735598A (zh) * 2002-11-11 2006-02-15 拜耳医药保健股份公司 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物
WO2004048365A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
AU2008213808B2 (en) 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
MX2011012201A (es) * 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de cinasa de fosfoinositida-3 y un compuesto anti-diabetico.

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Publication number Publication date
CL2015001088A1 (es) 2015-07-10
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CN103140479A (zh) 2013-06-05
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