JP6692354B2 - 1,4−ジ置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
〔1〕 式(1’):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、−C(O)NR3aCH2CH2−Q2、または−NR3aC(O)−CR3c=CR3d−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、または−C(O)NR3aCH2CH2−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよい、〔1〕または〔2〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
である、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、−C(O)NR3a−Q2a、または−NR3aC(O)−CH=CH−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、または−C(O)NR3a−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)である、〔12〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、〔12〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、−NHC(O)−、または−C(O)NH−を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
R33およびR34は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例10)、
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例19)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例39)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例42)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例46)、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例65)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3、4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N−[1−(3、5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例85)。
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
N−[1−(3−ブロモベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例58)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3−メチルベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例63)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例65)、
N−[1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例66)、
N−[1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例67)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例74)、
N−[1−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
N−[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例80)。
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例39)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例46)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N−[1−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、および
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)。
直鎖状もしくは分枝状「C1−4アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチルメチレン、1−エチルメチレン、1−プロピルメチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「C1−4アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基が挙げられる。
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)が挙げられる。
より好ましくは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、メチレン基(該基は1〜2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。
なお、W3の1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、好ましい態様として挙げられる。
式(1’)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
また、式(1’)で表される化合物のいずれか1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も式(1’)で表される化合物に包含される。
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
式(1’)で表される化合物のうち、式(1−7)で表される化合物は、a、bの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
化合物(1−2)は、化合物(1−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
化合物(1−5)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(1−3)と化合物(1−4)を用いたアルキル化反応によって製造される。
化合物(1−6)は、化合物(1−5)のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ(II)などの金属塩を用いた酸性条件下での還元;亜二チオン酸ナトリウム(Na2S2O4)などの硫化物を用いた還元;水素雰囲気下でのパラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
化合物(1−7)は、不活性溶媒中、化合物(1−2)と化合物(1−6)とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(2−5)、(2−8)、(2−11)および(2−13)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(2−3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物(2−1)と化合物(2−2)とを反応させることにより製造される。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、DMF、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
化合物(2−4)は、化合物(2−3)と四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート(IV)二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃での範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
化合物(2−5)は、化合物(2−4)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分から12時間、好ましくは30分から6時間である。
化合物(2−6)のLが置換スルホニル基である場合、化合物(2−5)を塩基存在下、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドを不活性溶媒中で反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられ、アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
化合物(2−8)は、化合物(2−6)に、式(2−7)で表されるナトリウムアルコキシドを反応させることにより製造される。ナトリウムアルコキシドは、必要に応じて、金属ナトリウムと種々のアルコールから調製することができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
化合物(2−10)は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物(2−5)と式(2−9)で表されるベンゼンスルホンアミドとの光延反応により製造される。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは12時間から24時間である。
化合物(2−11)は、化合物(2−10)を塩基存在下、チオールと反応させて、ベンゼンスルホニル基の脱保護を行うことにより製造される。
チオールとしては、例えば、チオフェノール、ドデカンチオール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
用いられる溶媒としては、DMF、トルエン、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは3時間から12時間である。
化合物(2−12)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(2−6)とジ−tert−ブチル イミノジカルボキシレートとを反応させることにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
化合物(2−13)は、化合物(2−12)を酸性条件下でBoc基の脱保護を行った後、得られたアミンに、不活性溶媒中、塩基存在下、アシル化剤を作用させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(2−1)で表される化合物のうち、式(3−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(3−2)は、不活性溶媒中、化合物(3−1)にラジカルイニシエーター存在下、ブロモ化剤を反応させることにより製造される。
ブロモ化剤の具体例としては、例えば、N−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
化合物(3−4)は、不活性溶媒中、化合物(3−2)に硝酸銀を作用させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
化合物(3−4)は、化合物(3−3)に、有機金属試薬を反応させた後、ホルミル化剤で処理することによっても製造される。
有機金属試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムクロリド、n−ブチルリチウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、ジエチルエーテル、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、DMF、N−ホルミルモルホリン等が挙げられる。
反応温度は、通常−78℃から50℃、好ましくは−30℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
化合物(3−5)は、不活性溶媒中、化合物(3−4)に脱酸素的フッ素化剤を作用させることにより製造される。
脱酸素的フッ素化剤の具体例としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo−Fluor(登録商標))、XtalFluor−E(登録商標)、XtalFluor−M(登録商標)、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニルサルファートリフルオリド(Fluolead(登録商標))等が挙げられる。必要に応じて、プロモーターとして、DBU、トリエチルアミン三フッ化水素塩、トリエチルアミン二フッ化水素塩等を用いることが可能である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは30分から3時間である。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(4−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(4−2)は、不活性溶媒中、化合物(4−1)をヒドロブロモ化した後、塩基で処理することにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、tert−ブタノール、水、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
不活性溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から80℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から8時間、好ましくは1時間から4時間である。
化合物(4−3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いて化合物(4−2)を接触還元することにより製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から12時間、好ましくは2時間から6時間である。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(5−1)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(6−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、水、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常100℃から200℃、好ましくは120℃から180℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(7−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
カルボン酸塩化物の具体例としては、例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、アセチルクロリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、DME、THF、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(8−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(8−2)は、化合物(8−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(8−3)は、不活性溶媒中、化合物(8−2)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
式(1’)で表される化合物のうち、式(9−2)、(9−3)および(9−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(9−2)は、不活性溶媒中、化合物(9−1)に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、THF、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
化合物(9−3)は、化合物(9−1)を用い、工程2−1に記載の方法に準じて製造される。
化合物(9−4)は、適当な溶媒中、化合物(9−3)のビニル基を、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(9−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(10−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(10−2)は、化合物(10−1)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物(10−3)は、化合物(10−2)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(10−4)は、化合物(10−3)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(11−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(11−2)は、化合物(11−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
化合物(11−4)は、化合物(11−2)と化合物(11−3)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
式(1’)で表される化合物のうち、式(12−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(12−2)は、不活性溶媒中、化合物(12−1)に塩基存在下、ハロ酢酸エステルを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常25℃から150℃、好ましくは70℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは20分から6時間である。
化合物(12−3)は、酸性条件下、化合物(12−2)のtert−ブチルエステル基を脱保護することにより製造される。
脱保護に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、HBr、HI、TFA等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、1,4−ジオキサン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
化合物(12−4)は、化合物(12−3)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(12−5)は、化合物(12−4)より、工程8−2に記載の方法に準じて製造される。
式(2−5)で表される化合物は、化合物(2−1)から、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
化合物(13−2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(2−1)と化合物(13−1)とを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、1,2−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
化合物(2−5)は、適当な溶媒中、化合物(13−2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(13−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(14−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(14−1)は、化合物(13−2)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(14−1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程14−2に用いることもできる。
化合物(14−2)は、化合物(14−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(14−3)は、適当な溶媒中、化合物(14−2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(14−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(15−1)は、化合物(2−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(15−1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程15−2に用いることもできる。
化合物(15−2)は、化合物(15−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(14−2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(15−2)と化合物(13−1)とを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、1,2−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
式(1)で表される化合物のうち、式(1−7)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(16−1)は、不活性溶媒中、化合物(1−3)のイミダゾール基の1位の窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは20分から6時間である。
化合物(16−2)は、化合物(16−1)より、工程1−3に記載の方法に準じて製造される。
化合物(16−3)は、化合物(16−2)と化合物(1−2)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(16−4)は、不活性溶媒中、化合物(16−3)のイミダゾール基の窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分間から24時間、好ましくは1時間から9時間である。
化合物(1−7)は、化合物(16−4)と化合物(1−4)より、工程1−2に記載の方法に準じて製造される。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防および/または治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人(患者)に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
(Boc)2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDCI・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
NBS:N−ブロモスクシンイミド
TBSCl:tert−ブチルジメチルクロロシラン
Me:メチル
Et:エチル
Ac:アセチル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
Rt:保持時間
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
4−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 272.1/0.835
1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−アミン 塩酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.548
6−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}カルバモイル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.9/0.901
6−エテニル−5−フルオロ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.936
6−エテニル−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 373.2/0.824
6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5−メトキシ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 437.3/0.684
6−(クロロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.2/0.835
6−[(ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 576.5/1.080
6−(エトキシメチル)−ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 210.3/0.800
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−クロロ−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 287.1/0.985
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−エテニル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 279.5/0.885
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 281.2/1.037
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 282.8/0.761
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 195.1/0.325
2−オキソ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.2/0.711
2−オキソ−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.2/0.670
6−クロロ−5−(ジブロモメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 341.9/1.011
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 222.0/0.828
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 218.1/0.564
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 236.1/0.649
5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 268.2/0.777
{[6−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イル]オキシ}酢酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 212.1/0.394
5−(2−オキソ−2−{[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]アミノ}エトキシ)−ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 421.2/0.731
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸
得られた2−ブロモ−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1,3−チアゾールのTHF(4mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(0.91mL)を加え、同温で1時間撹拌した。その後、粉末状のドライアイスを過剰量加え、同温で45分間、さらに室温で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物(127mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 288.1/1.058
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.314
5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.333
6−ホルミル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 375.2/0.793
メチル 1−(3,4,5−トリフルオロベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 271.4/0.725
1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 257.1/0.513
6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−3−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 239.2/0.726
2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)キノリン−6−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 289.9/0.836
6−(3−ヒドロキシプロプ−1−エン−2−イル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.532
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).
6−[(1E)−3−ヒドロキシプロプ−1−エン−1−イル]ニコチン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム(23.3mg)のTHF/水(2mL/0.5mL)懸濁液に、上記で得られた混合酸無水物のTHF溶液を0℃にて加えた。反応液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.3/0.741
6−(オキシラン−2−イル)−ニコチン酸エチル
残渣をTHF(10mL)に溶解し、氷浴下水素化ナトリウム(78mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して表題化合物(125.3mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.654
6−(2−ヒドロキシエチル)−ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 196.1/0.467
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz).
メチル 5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 169.0/0.334
6−({メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 575.3/0.944
5−エテニル−6−ヒドロキシ−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 180.0/0.541
6−クロロ−5−エテニル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 198.0/0.870
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
5−ブロモ−6−クロロ−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 278.0/1.102
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 228.1/0.897
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 250.1/1.014
6−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 294.0/1.035
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 366.5/1.129
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 54.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz).
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 246.1/0.756
5−ブロモ−6−クロロ−ニコチン酸tert−ブチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 292.0/1.188
5−(ジフルオロメチル)−6−ヨード−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342.0/1.054
5−(ジフルオロメチル)−6−ヨード−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 314.0/0.875
4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 244.1/0.927
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 214.2/0.665
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−N−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 519.4/1.105
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1H−イミダゾール−4−イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 269.1/0.322
N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロプ−2−エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 296.2/0.718
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.56 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.33 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27 (2H, s).
5−[(1E)−3−オキソ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}アミノ)プロプ−1−エン−1−イル]ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.2/0.790
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.73 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 7.71-7.56 (6H, m), 7.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s).
エチル (2E)−3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 208.1/0.476
エチル (2E)−3−[5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.719
6−クロロ−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 368.2/0.820
6−エテニル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 360.2/0.809
5−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ピコリンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 377.2/0733
6−[ヒドロキシ(2H2)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 379.2/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.31 (2H, s).
6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.2/0.742
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 10.97 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61 (6H, m), 7.47 (1H, s), 5.31-5.30 (3H, m), 1.44 (6H, s).
6−(1−ヒドロキシエチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.717
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 10.98 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.72 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.75 (1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.1/0.66
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz).
N−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.2/0.640
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
N−[2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル]−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)):413.3/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.13 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 5.50-5.46 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz).
6−(アミノメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 376.2/0.597
6−[(アセチルアミノ)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.3/0.669
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.02 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (3H, s).
6−[(メチルアミノ)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+2H]2+/Rt (min)): 195.7/0.628
5−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.3/0.739
2−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.705
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.77 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.72-7.71 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.62-7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).
5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 397.2/0.750
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.3/0.671
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.35 (3H, s).
5−エテニル−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 403.3/0.744
5−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.3/0.708
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 392.2/0.647
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 378.2/0.603
4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.769
5−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.743
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 534.3/1.021
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 413.2/0.751
(2E)−3−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロプ−2−エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.3/0.722
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.62 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.25 (1H, s), 1.43 (6H, s).
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)):364.2/0.706
CSCの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる(Cancer Res 65, 5506-5511 (2005))。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
7週齢のマウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー)に0.5% メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を10 mg/kg または100 mg/kgの用量で単回経口投与する。投与後0.5、1、2、4、8、24時間後に採血し、遠心分離により血漿を得る。この濃度推移から血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出することができる。
生物学的利用率(%)=経口投与後のAUC/静脈内投与後のAUC×100
なお、血漿はメタノールを終濃度80%となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS (API4000, AB SCIEX)で化合物を検出、定量する。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用する。
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。4〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー)にHCT-116細胞(ATCC)を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植5〜14日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1〜100 mg/kgの用量で1日1〜2回経口投与する。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス(Mitutoyo)にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm3] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])2
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
T/C(%)=(本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積)/(対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積)×100
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C(%)を示す。
Claims (34)
- 式(1’):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、−C(O)NR3aCH2CH2−Q2、または−NR3aC(O)−CR3c=CR3d−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は、5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、または−C(O)NR3aCH2CH2−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよい、請求項1または2に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - W1が、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2−Q2が、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、または−C(O)NR3a−Q2(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2−Q2が、−NHC(O)−Q2、または−C(O)NH−Q2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W3が、メチレン基(該基は1〜2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;R5が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 式(1a’):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、−C(O)NR3a−Q2a、または−NR3aC(O)−CH=CH−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 式(1a):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、または−C(O)NR3a−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1aがフェニル基である、請求項12または13に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2a−Q2aが−NHC(O)−Q2aである、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aが、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aが、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはイソキサゾリル基である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aがピリジル基である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)である、請求項12〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R13が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R12が水素原子である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W3aがメチレン基(該基は1〜2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;R14がヒドロキシ基である、請求項12〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R1、およびR2が水素原子である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 式(1b):
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、−NHC(O)−、または−C(O)NH−を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R22が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項24に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R22が、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である、請求項24に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R21、R23、R24およびR25が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - W2bが−NHC(O)−である、請求項24〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- X1がNである、請求項24〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- X1がNであり;X2がCHである、請求項24〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R27が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R29が水素原子である、請求項24〜30のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R27が、1〜3個のフッ素で置換されているメチル基であり;R29が水素原子である、請求項24〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩:
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
N−[1−(3、4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3、5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、および
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩:
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、および
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド。
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AR052666A1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-03-28 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1h-imidazol como moduladores del receptor cannabinoide cb2 |
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RS56288B1 (sr) * | 2011-10-18 | 2017-12-29 | Astellas Pharma Inc | Biciklično heterociklično jedinjenje |
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