TW201713642A - １，４－二取代咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種表現出優異之癌細胞球結構形成能力抑制作用、作為可經口投予之抗腫瘤劑而有用之式(1')所表示之1,4-二取代咪唑衍生物及其製藥學上容許之鹽。 [式中，環Q1表示可經取代之C6-10芳基等；R1及R2獨立地表示氫原子等；W1表示可經取代之C1-4伸烷基；W2表示-NR3aC(O)-等(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2表示5員~10員之雜芳基；W3表示可經取代之C1-4伸烷基等；n表示1、2、3、4或5；R4於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、可經取代之C1-6烷基等；R5表示羥基等] □

Description

1,4-二取代咪唑衍生物
本發明係關於一種作為醫藥而有用之1,4-二取代咪唑衍生物及其製藥學上容許之鹽、以及以該等作為有效成分之抗腫瘤劑。
先前之癌症治療即便可消退癌腫瘤，亦存在因惡性腫瘤之持續性增殖、癌之轉移、復發及對抗腫瘤劑之耐性而導致無法期待有意義之生存效果之情況，近年，作為其原因之一，提示有癌幹細胞(cancer stem cell(以下有時記作「CSC」))與惡性腫瘤之持續性增殖等密切相關。目前，於乳癌、結腸癌、肺癌、血液惡性腫瘤等幾乎全部之人類主要之癌症種類中均鑑定出CSC(非專利文獻1)。又，CSC與由CSC分化之通常之癌細胞相比，亦存在其生物學特性顯著不同之情況，以CSC作為標靶之抗腫瘤劑之創製作為前所未有之新穎癌症治療之目標而受到期待(非專利文獻2)。
CSC之特性之一為具有自我複製能力(非專利文獻3)。作為被確立為細胞之自我複製能力之測定法的可靠方法，可列舉於不存在血清、非接著狀態下之癌細胞球結構形成能力測定(非專利文獻4)。
於非專利文獻5中揭示有具有N-咪唑基醯胺骨架之PF-03084014藉由抑制CSC而具有抗癌作用。然而，非專利文獻5完全未揭示本發明之式(1')所表示之化合物。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
[非專利文獻2]Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007
[非專利文獻3]Al-Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82. 2004
[非專利文獻4]Ponti et al., Cancer Res 65(13): 5506-11. 2005
[非專利文獻5]Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2: 233-242. 2013
本發明之課題在於提供一種作為以被認為與惡性腫瘤之持續性增殖、癌之轉移、復發及對抗腫瘤劑之耐性密切相關之CSC為標靶之新穎抗腫瘤劑而有用之化合物。
本發明者等人銳意研究之結果，發現下述式(1')所表示之化合物、或其製藥學上容許之鹽(以下有時亦稱為「本發明化合物」)具有優異之抑制癌細胞球結構形成能力之作用，作為新穎抗腫瘤劑非常有用，從而完成本發明。
即，本發明係如以下所述。
[1]一種化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1')表示：[化1]
[式中，環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之C3-10環烷基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；R1及R2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1表示可經取代之C1-4伸烷基；W2-Q2表示-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2、或-NR3aC(O)-CR3c=CR3d-Q2(此處，R3a及R3b獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R3c及R3d獨立地表示氫原子、氟原子、或C1-6烷基)；環Q2表示5員~10員之雜芳基；W3表示可經取代之C1-4伸烷基、可經取代之C3-4伸烯基、或可經取代之C3-4伸炔基；n表示1、2、3、4或5；R4於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-10環烷基、可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、氰基、可經取代之C1-6烷基-羰基、可經取代之C1-6烷基磺醯基、可經取代之C1-6烷氧基-羰基、可經取代之C1-6烷基-羰基胺基、可經取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可經取代之C1-6烷氧基-羰基胺基、可經取代之C1-6烷基-羰氧基、可經取代之胺基、可經取代之胺基羰基、可經取代之胺基磺醯基、可經取代 之5員或6員之環狀胺基、可經取代之5員或6員之環狀胺基羰基、硝基、或羧基；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環；R5表示(1)羥基、(2)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(3)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、或(4)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)]。
[2]一種化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1)表示：
[式中，環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之C3-10環烷基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；R1及R2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1表示可經取代之C1-4伸烷基；W2-Q2表示-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2- Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、或-C(O)NR3aCH2CH2-Q2(此處，R3a及R3b獨立地表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2表示5員~10員之雜芳基；W3表示可經取代之C1-4伸烷基、可經取代之C3-4伸烯基、或可經取代之C3-4伸炔基；n表示1、2、3、4或5；R4於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-10環烷基、可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、氰基、或可經取代之胺基；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環；R5表示(1)羥基、(2)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(3)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、或(4)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)]。
[3]如[1]或[2]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為(1)C6-10芳基(該基可經選自由 (a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(g)C6-10芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(j)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(k)C1-6烷氧基-羰基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(l)C1-6烷基-羰基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(m)C1-6烷基磺醯基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(n)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(o)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(p)C1-6烷氧基-羰基胺基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、 及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(q)C1-6烷基-羰氧基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(r)胺基磺醯基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、及(s)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、(2)C3-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(s)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、或(3)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(s)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)；W1為C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；W3為(1)C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(2)C3-4伸烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(3)C3-4伸炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)；R4於存在複數個之情形時分別獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所 組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為(1)苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、及(g)苯氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、(2)C3-7環烷基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(g)所組成 之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、或(3)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(g)所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W1為亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)。
[7]如[1]至[6]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2-Q2為-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、或-C(O)NR3a-Q2(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)。
[8]如[1]至[7]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2-Q2為-NHC(O)-Q2、或-C(O)NH-Q2。
[9]如[1]至[8]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、或喹啉基。
[10]如[1]至[9]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2為吡啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、或喹啉基。
[11]如[1]至[10]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W3為亞甲基(該基可經1~2個同種或異種之鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群 中之同種或異種之1~4個基所取代)；R5為羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)。
[12]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1a')表示：
(式中，環Q1a表示苯基、吡啶基、或環己基；m為1、2、3、4或5；R11於存在複數個之情形時分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；R1及R2獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)；W2a-Q2a表示-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a、或-NR3aC(O)-CH=CH-Q2a(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2a表示5員或6員之雜芳基；W3a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群 中之同種或異種之1~4個基所取代)；R12及R13分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R13及W3a鍵結於環Q2a上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員或6員之環烷烴環；R14表示羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代))。
[13]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1a)表示：
(式中，環Q1a表示苯基、吡啶基、或環己基； m為1、2、3、4或5；R11於存在複數個之情形時分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；R1及R2獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)；W2a-Q2a表示-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、或-C(O)NR3a-Q2a(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2a表示5員或6員之雜芳基；W3a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；R12及R13分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、 (7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R13及W3a鍵結於環Q2a上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員或6員之環烷烴環；R14表示羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代))。
[14]如[12]或[13]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1a為苯基。
[15]如[12]至[14]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2a-Q2a為-NHC(O)-Q2a。
[16]如[12]至[14]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2a-Q2a為-C(O)NH-Q2a。
[17]如[12]至[16]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2a為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、或異噻唑基。
[18]如[12]至[16]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2a為吡啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、或異唑基。
[19]如[12]至[16]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2a為吡啶基。
[20]如[12]至[19]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R12及R13獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組 成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(6)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)。
[21]如[12]至[20]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R12及R13獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、或(4)胺基。
[22]如[12]至[21]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R13為鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或胺基；R12為氫原子。
[23]如[12]至[22]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W3a為亞甲基(該基可經1~2個同種或異種之鹵素原子所取代)；R14為羥基。
[24]如[1]至[23]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R1、及R2為氫原子。
[25]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1b)表示：[化5]
(式中，X1表示N或CR26；X2表示N或CR28；此處，X1及X2中之至少一者為N；R21、R22、R23、R24及R25分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W2b表示-NHC(O)-、或-C(O)NH-；R26、R27、R28及R29分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(6)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代))。
[26]如[25]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R22為鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)。
[27]如[25]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R22為鹵 素原子、或三氟甲基。
[28]如[25]至[27]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R21、R23、R24及R25分別獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、或(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)。
[29]如[25]至[28]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2b為-NHC(O)-。
[30]如[25]至[29]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中X1為N。
[31]如[25]至[30]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中X1為N；X2為CH。
[32]如[25]至[31]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R27為鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或胺基；R29為氫原子。
[33]如[25]至[32]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R27為經1~3個氟取代之甲基；R29為氫原子。
[34]如[25]至[33]中任一項記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R27為經2個氟取代之甲基；R29為氫原子。
[35]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1c)表示：[化6]
(式中，R32表示鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；R33及R34分別獨立地表示氫原子、或鹵素原子)。
[36]如[35]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R32為氟、氯、或三氟甲基。
[37]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物之中：6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例10)、6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例12)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例17)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例18)、6-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例19)、6-(羥基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例39)、6-(羥基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例42)、 5-胺基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例45)、5-胺基-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例46)、N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例54)、N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例55)、5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例57)、5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例60)、N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例61)、N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例62)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例65)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例70)、N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例71)、N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例75)、N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例76)、 N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例78)、N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例79)、及6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]嗒-3-甲醯胺(實施例85)。
[38]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物之中：5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例17)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例18)、N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例54)、N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例55)、5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例57)、N-[1-(3-溴苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例58)、5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例60)、N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例61)、N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例62)、 5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例63)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例65)、N-[1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例66)、N-[1-(4-溴-3-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例67)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例70)、N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例71)、5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例74)、N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例75)、N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例76)、N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例78)、N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例79)、及N-[1-(3-溴-4-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例80)。
[39]如[1]記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物之中： 6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例12)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例17)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例18)、6-(羥基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例39)、5-胺基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例45)、5-胺基-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟芣基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例46)、5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例57)、5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例60)、N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例61)、N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例62)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例70)、N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例71)、N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例75)、 N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例76)、N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例78)、及N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例79)。
[40]一種醫藥，其含有如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
[41]一種抗腫瘤劑，其含有如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
[42]如[41]記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤為急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、腎母細胞瘤、惡性黑色素瘤、神經胚細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、或軟組織肉瘤。
[43]一種醫藥，其係將如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、與選自由抗癌性烷基化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、植物源性抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂質激酶、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑、激素製劑、免疫檢查點抑制劑、後生學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、及其他抗腫瘤劑所組成之群中之其他抗癌劑或其製藥學上容許之鹽組合而成。
[44]一種癌之治療方法，其特徵在於：對需要治療之患者投予治療上之有效量之如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許 之鹽。
[45]一種如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造癌之治療劑。
[46]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於癌之治療。
[47]如[1]至[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於癌之治療。
本發明化合物表現出優異之癌細胞球結構形成能力抑制作用。並且，於本發明化合物中較佳之態樣中，經口投予時之生物學利用率(bioavailability)較高。因此，本發明化合物作為可經口投予之抗腫瘤劑而有用。
以下對本發明進行詳細說明。於本說明書中，亦存在將「取代基」之定義中之碳數記作例如「C1-6」等之情形。具體而言，「C1-6烷基」之表述與碳數1至6之烷基之含義相同。
作為「鹵素原子」之具體例，可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-6烷基」意指具有碳數1~6個之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。較佳為「C1-4烷基」。作為「C1-6烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C2-6烯基」意指含有1~3個碳-碳雙鍵之具有碳數2~6個之直鏈 狀或支鏈狀之不飽和烴基。較佳為「C2-4烯基」。作為「C2-6烯基」之具體例，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
「C2-6炔基」意指含有1~3個碳-碳三鍵之具有碳數2~6個之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。較佳為「C2-4炔基」。作為「C2-6炔基」之具體例，例如可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
「C1-4伸烷基」意指具有碳數1~4個之直鏈狀或支鏈狀之二價之飽和烴基、或具有碳數3~4個之含有環狀結構之二價之飽和烴基。
作為直鏈狀或支鏈狀「C1-4伸烷基」之具體例，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基亞甲基、1-乙基亞甲基、1-丙基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基等，較佳可列舉亞甲基、伸乙基。
作為含有環狀結構之「C1-4伸烷基」之具體例，例如，可列舉下述群所表示之基等。
「C3-4伸烯基」意指含有碳-碳雙鍵之具有碳數3~4個之直鏈狀或支鏈狀之二價之烴基。作為「C3-4伸烯基」之具體例，例如可列舉：伸丙烯基、伸丁烯基等。
「C3-4伸炔基」意指含有碳-碳三鍵之具有碳數3~4個之直鏈狀或支鏈狀之二價之烴基。作為「C3-4伸炔基」之具體例，例如可列舉：伸丙炔基、伸丁炔基等。
「C1-6烷氧基」之「C1-6烷基」部分與上述「C1-6烷基」之含義相同。較佳為「C1-4烷氧基」。作為「C1-6烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
「C3-10環烷基」意指3員~10員之單環式或多環式環狀之飽和或部分不飽和之烴基。較佳為「C3-7環烷基」，更佳為環己基。作為「C3-10環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、十氫萘基、金剛烷基、降基等。
「C6-10芳基」意指具有碳數6~10個之芳香族烴基。較佳為「C6芳基」(苯基)。作為「C6-10芳基」之具體例，例如可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。
作為「5員~10員之雜芳基」，例如，可列舉5員~10員之單環式或二環式之芳香族基等，該基含有1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子及氧原子中之同種或異種之雜原子。二環式之雜芳基中亦包括上述單環式之雜芳基與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己基、哌啶等)進行縮環而成者。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉下述式所表示之基等。
[化8]
於上述式中，橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置進行鍵結。例如，於下述式 之雜芳基之情形時，意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
進而，於「雜芳基」為二環式之基之情形時，例如，於以下述式 表示之情形時，除了1-苯并咪唑基、或2-苯并咪唑基以外，可為4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基。
「胺基羰基」意指甲醯基之氫原子被取代為胺基而成之基。
「C1-6烷基-羰基胺基」之「C1-6烷基」部分與上述「C1-6烷基」 之含義相同。較佳可列舉「C1-4烷基-羰基胺基」，更佳可列舉甲基羰基胺基(乙醯胺基)。
「C6-10芳基氧基」之「C6-10芳基」部分與上述「C6-10芳基」之含義相同。較佳可列舉「C6芳基氧基」(苯氧基)。
「C1-6烷氧基-羰基」之「C1-6烷氧基」部分與上述「C1-6烷氧基」之含義相同。較佳為「C1-4烷氧基-羰基」。作為「C1-6烷氧基-羰基」之具體例，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
「C1-6烷基-羰基」之「C1-6烷基」部分與上述「C1-6烷基」之含義相同。較佳為「C1-4烷基-羰基」。作為「C1-6烷基-羰基」之具體例，例如可列舉：乙醯基、乙基羰基、丙基羰基等。
「C1-6烷基磺醯基」之「C1-6烷基」部分與上述「C1-6烷基」之含義相同。較佳為「C1-4烷基磺醯基」。作為「C1-6烷基磺醯基」之具體例，例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等。
「C1-6烷基磺醯基胺基」之「C1-6烷基」部分與上述「C1-6烷基」之含義相同。較佳為「C1-4烷基磺醯基胺基」。作為「C1-6烷基磺醯基胺基」之具體例，例如可列舉：甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基。
「C1-6烷氧基-羰基胺基」之「C1-6烷氧基」部分與上述「C1-6烷氧基」之含義相同。較佳為「C1-4烷氧基-羰基胺基」。作為「C1-6烷氧基-羰基胺基」之具體例，例如可列舉：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基等。
「C1-6烷基-羰氧基」意指經上述「C1-6烷基-羰基」取代之氧基。較佳為「C1-4烷基-羰氧基」。作為「C1-6烷基-羰氧基」之具體例，例如可列舉：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基等。
「胺基磺醯基」意指磺基之羥基被取代為胺基而成之基。
作為「可經取代之C1-6烷基」、「可經取代之C2-6烯基」、「可經取代之C2-6炔基」、「可經取代之C1-4伸烷基」、「可經取代之C3-4伸烯基」、「可經取代之C3-4伸炔基」、「可經取代之C1-6烷氧基」、「可經取代之C1-6烷基-羰基」、「可經取代之C1-6烷基磺醯基」、「可經取代之C1-6烷氧基-羰基」、「可經取代之C1-6烷基-羰基胺基」、「可經取代之C1-6烷基磺醯基胺基」、「可經取代之C1-6烷氧基-羰基胺基」、「可經取代之C1-6烷氧基-羰基胺基」、「可經取代之C1-6烷基-羰氧基」中之取代基，例如可列舉：羥基、鹵素原子、C3-7環烷基、C1-6烷氧基等，較佳可列舉氟原子。
作為「可經取代之C6-10芳基」、「可經取代之C3-10環烷基」、「可經取代之5員~10員之雜芳基」、「可經取代之5員或6員之環狀胺基」、「可經取代之5員或6員之環狀胺基羰基」中之取代基，例如可列舉：(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、及(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(g)C6-10芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、 (j)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(k)C1-6烷氧基-羰基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(l)C1-6烷基-羰基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(m)C1-6烷基磺醯基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(n)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(o)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(p)C1-6烷氧基-羰基胺基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(q)C1-6烷基-羰氧基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(r)胺基磺醯基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、及(s)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)等。
作為「可經取代之胺基」、「可經取代之胺基羰基」、「可經取代之胺基磺醯基」中之取代基，例如可列舉C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)等，較佳可列舉C1-3烷基。
於式(1')所表示之本發明化合物中，W1、W2、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、及環Q2之較佳者如以下所述，但本發明之技術範圍並不限定於下述所列舉之化合物之範圍。
作為W1，較佳可列舉C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)。更佳為亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)；進而較佳為亞甲基。
作為W2-Q2，較佳可列舉：-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、或-C(O)NR3a-Q2(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)。更佳為-NHC(O)-Q2或-C(O)NH-Q2；進而較佳為-NHC(O)-Q2。
於其他態樣中，作為W2-Q2，較佳可列舉-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-C(O)NR3a-Q2、或-NR3aC(O)-CH=CH-Q2(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)。更佳為-NHC(O)-Q2、-C(O)NH-Q2、或-NHC(O)-CH=CH-Q2；進而較佳為-NHC(O)-Q2。
作為R1及R2，較佳可列舉分別獨立為氫原子、鹵素原子、C1-4烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)。更佳為氫原子、氯原子、或甲基；進而較佳為氫原子。
作為環Q1，較佳可列舉：(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及 C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(g)苯氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、及(j)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(2)C3-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(j)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、或(3)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(j)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)。
作為環Q1，更佳可列舉：(1)苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、及(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、或(2)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(f)所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)。
作為環Q1，進而較佳可列舉：苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)。
作為環Q1，進而較佳為經相同或不同之1~3個鹵素原子取代之苯基。
作為環Q2，較佳可列舉：吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、或喹啉基。更佳為吡啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、或喹啉基；進而較佳為吡啶基或吡基；最佳為吡啶基。
作為R4，較佳可列舉：(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)。
作為R4，更佳可列舉：(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(6)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)。
作為R4，進而較佳可列舉：(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、或(4)胺基。
作為R4，進而較佳為經1~3個氟取代之甲基；最佳為經2個氟取代之甲基。
作為W3，較佳可列舉：(1)C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(2)C3-4伸烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(3)C3-4伸炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)。
更佳為亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；進而較佳為亞甲基(該基可經1~2 個同種或異種之鹵素原子所取代)。
再者，將W3之1個或2個以上之1H轉換為2H(D)而得之氘轉換體亦可作為較佳之態樣而列舉。
作為R5，較佳可列舉羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)。更佳為羥基。
上述[1]之n、及上述[12]之m分別獨立地選自1、2、3、4及5。較佳為1、2或3。其中，於R4或R11所取代之環上可取代之位置未達5之情形時，n及m係以R4或R11可取代之個數作為最大值而進行選擇。例如，於環Q1為吡啶基之情形時，m係選自1、2、3、及4。
由於本發明化合物有時亦以水合物及/或溶劑合物之形式存在，因此該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物亦包含於本發明化合物中。進而，本發明化合物亦包含全部態樣之晶形者。
作為式(1')所表示之化合物之製藥學上容許之鹽，例如可列舉如下物質作為具體例：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等。
式(1')所表示之化合物亦可存在以互變異構物之形式存在之情形。因此，本發明化合物亦包含式(1')所表示之化合物之互變異構物。
式(1')所表示之化合物亦可存在具有至少一個不對稱碳原子之情形。因此，本發明化合物不僅包含式(1')所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性物質。於式(1')所表示之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，存在產生立體異構性之情形。因此，本發明化合物亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物或經單離而得者。
又，將式(1')所表示之化合物之任意1個或2個以上之1H轉換為2H(D)而得之氘轉換體亦包含於式(1')所表示之化合物中。
製造法
本發明化合物係藉由下述所示之製造法、及將公知化合物與公知之合成方法組合而得之方法所合成。
用作原料化合物之化合物亦存在分別以鹽之形式使用之情況。再者，該等反應僅為例示，亦可基於熟知有機合成者之知識，適當藉由其他方法製造本發明化合物。
於下述所說明之各製造法中，即便於未具體地明確說明使用保護基之情形下，於存在需要保護之官能基之情形時，亦存在如下情況：視需要對該官能基進行保護，於反應結束後或進行一系列反應後進行去保護，藉此獲得目標物。
作為保護基，可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999))等中記載之通常之保護基，進一步具體而言，作為胺基之保護基，例如，可列舉苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等，又，作為羥基之保護基，例如，可列舉三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)中所記載之方法等)或依據其之方法進行。
製造法1
式(1’)所表示之化合物中，式(1-7)所表示之化合物係藉由按照a、b部分將各部分結構結合而製造。
[化11]
[式中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同]
a、b部分之結合形成方法可如下述般例示，但結合形成之順序可適當變更。
[式中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]
化合物(1-1)可使用市售品或藉由已知之合成法(例如，新編雜環化合物應用編(Kodansha Scientific編))所製造者。
步驟1-1：化合物(1-2)之製造步驟
化合物(1-2)係藉由利用與公知之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、 Comprehensive Organic Transformation,R.C.Larock著等，VCH publisher Inc.,1989等)同樣之方法將化合物(1-1)水解而製造。
步驟1-2：化合物(1-5)之製造步驟
化合物(1-5)係藉由於惰性溶劑中、鹼存在下，使用化合物(1-3)與化合物(1-4)之烷基化反應而製造。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至150℃、較佳為自20℃至100℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至48小時，較佳為30分鐘至10小時。
步驟1-3：化合物(1-6)之製造步驟
化合物(1-6)係藉由將化合物(1-5)之硝基還原而製造。例如可應用：使用鋅、鐵、錫等金屬或氯化錫(II)等金屬鹽之於酸性條件下之還原；使用二亞硫磺酸鈉(Na2S2O4)等硫化物之還原；於氫氣環境下使用鈀/碳、雷氏鎳、氧化鉑/碳、銠/碳等金屬觸媒之接觸還原等。
於使用金屬或金屬鹽之還原反應中，金屬或金屬鹽之使用量相對於化合物(1-5)之1莫耳，通常為約1莫耳~100莫耳，較佳為約10莫耳~30莫耳。又，酸之使用量相對於化合物(1-5)1莫耳，通常為約1莫 耳~100莫耳，較佳為約10莫耳~30莫耳。還原反應通常於不會對反應造成不良影響之溶劑(例如乙醇)中進行。反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至8小時。
於接觸還原反應中，金屬觸媒之使用量相對於化合物(1-5)，通常為0.1重量%至1000重量%，較佳為1重量%至100重量%。本反應例如可於甲醇等醇類；四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類中進行。氫氣壓通常為1個大氣壓至100個大氣壓，較佳為1個大氣壓至5個大氣壓。反應溫度並無特別限定，通常自0℃至120℃、較佳為自20℃至80℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至72小時、較佳為1小時至48小時。
又，本反應可視需要而於酸觸媒之存在下進行。作為酸觸媒，例如可使用：甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機酸；硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機酸等。酸之使用量相對於化合物(1-5)之1莫耳而為0.1莫耳以上。
步驟1-4：化合物(1-7)之製造步驟
化合物(1-7)係藉由於惰性溶劑中，使化合物(1-2)與化合物(1-6)於縮合劑之存在下進行反應而製造。
該反應進而可於鹼之存在下進行。反應溫度並無特別限定，通常自約-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍中選擇。反應時間根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而有所不同，通常為10分鐘至48小時。
作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二醯亞胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲胺基)鏻六氟磷化物鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯 并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、氯磷酸二苯酯等。視需要可添加例如N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBt)等添加劑而進行該反應。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；及該等之混合溶劑等。
化合物(1-7)亦可藉由於惰性溶劑中，使由化合物(1-2)衍生之醯鹵化物或酸酐等與化合物(1-6)於鹼之存在下進行反應而製造。
製造法2
式(1-1)所表示之化合物中，式(2-5)、(2-8)、(2-11)及(2-13)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[化13]
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；A表示硼酸或硼酸酯；R101表示C1-6烷基；R102表示可經取代之C1-6烷基；Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或甲基；R表示經1~2個硝基取代之苯磺醯基；X表示鹵素原子，L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]
步驟2-1：化合物(2-3)之製造步驟
化合物(2-3)係藉由於惰性溶劑中、鈀觸媒及鹼之存在下，使化合物(2-1)與化合物(2-2)進行反應而製造。
作為鈀觸媒之具體例，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷 酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼。
作為惰性溶劑，例如可列舉：甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、DMF、水及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自50℃至150℃、較佳為自80℃至120℃之範圍中選擇，亦可實施於微波照射下之反應。反應時間通常為1小時至24小時，較佳為2小時至12小時。
步驟2-2：化合物(2-4)之製造步驟
化合物(2-4)係藉由使化合物(2-3)與四氧化鋨或鋨(IV)酸鉀二水合物與過碘酸鈉共存下進行反應而製造。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：丙酮、1,4-二烷、THF、第三丁醇、水及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時、較佳為1小時至24小時。
又，化合物(2-4)亦可藉由於二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等溶劑中，通入含有臭氧之氧氣氣流後，使二甲硫醚等還原劑進行反應而製造。反應溫度並無特別限定，通常自-78℃至室溫之範圍中選擇。反應時間為1小時至72小時，較佳為6小時至24小時。
步驟2-3：化合物(2-5)之製造步驟
化合物(2-5)係藉由使有機金屬試劑或氫化物還原劑作用於化合物(2-4)而製造。
作為有機金屬試劑之具體例，例如可列舉：甲基鋰試劑、甲基格林納試劑等。
作為氫化物還原劑之具體例，例如可列舉：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
作為與有機金屬試劑之反應所使用之溶劑，可列舉：THF、二乙 醚及該等之混合溶劑等，作為與氫化物還原劑之反應所使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自-78℃至50℃、較佳為自0℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為5分鐘至12小時，較佳為30分鐘至6小時。
步驟2-4：化合物(2-6)之製造步驟
於化合物(2-6)之L為經取代之磺醯基之情形時，可藉由於鹼存在下，使化合物(2-5)與烷基磺醯氯或芳基磺醯氯於惰性溶劑中進行反應而製造。
作為烷基磺醯氯或芳基磺醯氯之具體例，例如可列舉：甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯、2,4,6-三甲基苯磺醯氯等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：THF、二氯甲烷、甲苯及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時，較佳為1小時至24小時。
於化合物(2-6)之L為鹵素之情形時，可藉由於惰性溶劑中，使鹵化試劑作用於化合物(2-5)，或者使烷基磺醯氯或芳基磺醯氯與鹼金屬之鹵化物作用於化合物(2-5)而製造。
作為鹵化試劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯、三溴化磷、五氯化磷、磷醯氯等。
作為烷基磺醯氯或芳基磺醯氯之具體例，例如可列舉：甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯、2,4,6-三甲基苯磺醯氯等，作為鹼金屬之鹵化物，例如可列舉：氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、溴化鋰、溴化 鈉、溴化鉀、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等。
步驟2-5：化合物(2-8)之製造步驟
化合物(2-8)係藉由使化合物(2-6)與式(2-7)所表示之鈉烷氧化物進行反應而製造。鈉烷氧化物可視需要由金屬鈉與各種醇製備。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、THF、DMF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
步驟2-6：化合物(2-9)之製造步驟
化合物(2-10)係於惰性溶劑中、光延試劑之存在下，藉由化合物(2-5)與式(2-9)所表示之苯磺醯胺之光延反應而製造。
作為光延試劑，例如可列舉：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸異丙酯(DIAD)及三苯基膦、三丁基膦等，亦可使用氰基亞甲基三甲基磷烷(角田試劑)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：甲苯、苯、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至48小時，較佳為12小時至24小時。
步驟2-7：化合物(2-11)之製造步驟
化合物(2-11)係藉由於鹼存在下，使化合物(2-10)與硫醇進行反應，並進行苯磺醯基之去保護而製造。
作為硫醇，例如可列舉：苯硫酚、十二烷硫醇等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸銫、碳酸鉀等無機鹼。
作為所使用之溶劑，可列舉：DMF、甲苯、THF、1,4-二烷及 該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至48小時，較佳為3小時至12小時。
步驟2-8：化合物(2-12)之製造步驟
化合物(2-12)係於惰性溶劑中、鹼存在下，使化合物(2-6)與亞胺基二羧酸二(第三丁酯)進行反應而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、第三丁醇鉀、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：DMF、THF及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至150℃、較佳為自25℃至120℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時，較佳為6小時至24小時。
步驟2-9：化合物(2-13)之製造步驟
化合物(2-13)係藉由於酸性條件下，對化合物(2-12)進行Boc基之去保護後，於惰性溶劑中、鹼存在下，使醯化劑作用於所獲得之胺而製造。
作為去保護步驟所使用之酸，例如可列舉：三氟乙酸、鹽酸、硫酸等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時，較佳為6小時至24小時。
作為醯化劑，可列舉：R102COCl、R102COBr等羧酸鹵化物；(R102CO)2O等羧酸酐等。亦可視需要而使用DMAP等促進劑。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機 鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、甲苯、乙酸乙酯及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
製造法3
式(2-1)所表示之化合物中，式(3-5)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；X表示鹵素原子；Y表示溴原子或碘原子]
步驟3-1：化合物(3-2)之製造步驟
化合物(3-2)係藉由於惰性溶劑中，使化合物(3-1)於自由基引發劑存在下與溴化劑進行反應而製造。
作為自由基引發劑之具體例，例如可列舉：偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化苯甲醯(BPO)等。
作為溴化劑之具體例，例如可列舉：N-溴丁二醯亞胺、溴等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：四氯化碳、氯苯及該等之混合溶 劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自50℃至150℃、較佳為自80℃至120℃之範圍中選擇。反應時間通常為3小時至48小時，較佳為4小時至12小時。
步驟3-2：化合物(3-4)之製造步驟
化合物(3-4)係藉由於惰性溶劑中，使硝酸銀作用於化合物(3-2)而製造。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：乙腈、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自50℃至150℃、較佳為自80℃至120℃之範圍中選擇。反應時間通常為3小時至48小時，較佳為4小時至12小時。
步驟3-3：化合物(3-4)之製造步驟
化合物(3-4)亦可藉由使化合物(3-3)與有機金屬試劑進行反應後，利用甲醯基化劑進行處理而製造。
作為有機金屬試劑，例如可列舉：異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基氯化鎂、正丁基鋰等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：THF、二乙醚、甲苯及該等之混合溶劑等。
作為甲醯基化劑，例如可列舉：DMF、N-甲醯基嗎啉等。
反應溫度通常自-78℃至50℃、較佳為自-30℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至24小時，較佳為1小時至6小時。
步驟3-4：化合物(3-5)之製造步驟
化合物(3-5)係藉由於惰性溶劑中，使脫氧性氟化劑作用於化合物(3-4)而製造。
作為脫氧性氟化劑之具體例，例如可列舉：二乙胺基三氟化硫 (DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor(註冊商標))、XtalFluor-E(註冊商標)、XtalFluor-M(註冊商標)、4-第三丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(Fluolead(註冊商標))等。視需要可使用DBU、三乙胺三氟化氫鹽、三乙胺二氟化氫鹽等作為啟動子。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃至50℃、較佳為自0℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為10分鐘至12小時，較佳為30分鐘至3小時。
又，化合物(3-5)亦可藉由使化合物(3-4)與四氟化硫進行反應而製造。
製造法4
式(1-1)所表示之化合物中，式(4-3)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基]
步驟4-1：化合物(4-2)之製造步驟
化合物(4-2)係藉由於惰性溶劑中，將化合物(4-1)進行氫溴化後，利用鹼進行處理而製造。
作為氫溴化步驟所使用之溴化劑，例如可列舉：N-溴丁二醯亞胺、溴等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：第三丁醇、水、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
作為鹼處理步驟所使用之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、NaHMDS、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
作為惰性溶劑，可列舉：THF、1,4-二烷、DMF及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至80℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至8小時，較佳為1小時至4小時。
步驟4-2：化合物(4-3)之製造步驟
化合物(4-3)係藉由於惰性溶劑中，使用鈀觸媒將化合物(4-2)進行接觸還原而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀-碳、氫氧化鈀等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：THF、甲醇、乙醇、2-丙醇及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至80℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至12小時，較佳為2小時至6小時。
製造法5
式(1-1)所表示之化合物中，式(5-1)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[化16]
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基]
化合物(5-1)係藉由於適當之溶劑中，使化合物(4-1)與四氧化鋨於N-甲基嗎啉-N-氧化物共存下進行反應而製造。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：丙酮、1,4-二烷、THF、第三丁醇、水及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時，較佳為6小時至24小時。
製造法6
式(1-1)所表示之化合物中，式(6-2)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基]
化合物(6-2)係藉由於鹼存在下，使化合物(6-1)與多聚甲醛於微波照射下進行加熱反應而製造。
作為鹼，例如可列舉：N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、DBU等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：水、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自100℃至200℃、較佳為自120℃至180℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
製造法7
式(1-1)所表示之化合物中，式(7-2)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基]
化合物(7-2)係藉由於鹼存在下，使化合物(7-1)與羧醯氯進行反應，將其轉換為酸酐後，進行使用氫化物還原劑之還原反應而製造。
作為酸酐化步驟所使用之鹼，例如可列舉：N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、DBU等。
作為羧醯氯之具體例，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙醯氯等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：DME、THF、1,4-二烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
作為還原步驟之氫化物還原劑之具體例，例如可列舉：硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇、THF 等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至50℃、較佳為自0℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
製造法8
式(1’)所表示之化合物中，式(8-3)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、R1、R2、R4、n、環Q1、環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；Rc及Rd相同或不同，表示氫原子、氘原子或甲基]
步驟8-1：化合物(8-2)之製造步驟
化合物(8-2)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(8-1)與化合物(1-6)製造。
步驟8-2：化合物(8-3)之製造步驟
化合物(8-3)係藉由於惰性溶劑中，使有機金屬試劑或氫化物還原劑作用於化合物(8-2)而製造。
作為有機金屬試劑之具體例，例如可列舉：甲基鋰試劑、甲基 格林納試劑等。作為所使用之溶劑，例如可列舉：THF、二乙醚及該等之混合溶劑等。
作為氫化物還原劑之具體例，例如可列舉：硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、硼氘化鋰、氘化鋰鋁等。作為所使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自-78℃至25℃、較佳為自0℃至25℃之範圍中選擇。反應時間通常為5分鐘至12小時，較佳為30分鐘至6小時。
製造法9
式(1’)所表示之化合物中，式(9-2)、(9-3)及(9-4)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、R1、R2、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；X表示鹵素原子；Rc及Rd相同或不同，表示氫原子、氘原子或甲基]
步驟9-1：化合物(9-2)之製造步驟
化合物(9-2)係藉由於惰性溶劑中，對化合物(9-1)進行使用各種 偶合試劑之鈀觸媒性交叉偶合反應而製造。
作為偶合試劑之具體例，例如可列舉：甲基氯化鋅、甲基溴化鋅、甲基碘化鋅、甲基硼酸、甲基硼酸頻那醇酯、甲基三氟硼烷-鉀鹽等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：THF、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、DMF及該等之混合溶劑等。作為鈀試劑之具體例，可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至150℃、較佳為自25℃至100℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至72小時，較佳為1小時至24小時。
步驟9-2：化合物(9-3)之製造步驟
化合物(9-3)係使用化合物(9-1)，依照步驟2-1所記載之方法而製造。
步驟9-3：化合物(9-4)之製造步驟
化合物(9-4)係藉由於適當之溶劑中，使用金屬觸媒將化合物(9-3)之乙烯基進行接觸還原而製造。
作為金屬觸媒，例如可列舉：鈀/碳、雷氏鎳、氧化鉑/碳、銠/碳等。
金屬觸媒之使用量相對於化合物(9-2)，通常為0.1重量%至1000重量%，較佳為1重量%至100重量%。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇等醇類；四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類等。
氫氣壓通常為1個大氣壓至100個大氣壓，較佳為1個大氣壓至5個大氣壓。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至120℃、較佳為自20℃至80℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至72小時，較佳為1小時至48小時。
又，化合物(9-4)亦可藉由使肼水合物作用於化合物(9-3)而製造。
製造法10
式(1’)所表示之化合物中，式(10-4)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、R1、R2、及環Q1與上述[1]之含義相同；X1、X2與上述[25]之含義相同；R101表示C1-6烷基，R102表示C1-6烷基、苄基、烯丙基等；Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或甲基]
化合物(10-1)例如可使用依照製造法2記載之方法所製造者。
步驟10-1：化合物(10-2)之製造步驟
化合物(10-2)係藉由使化合物(10-1)與鹼性水溶液進行反應而製造。
作為鹼性水溶液，可列舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等，該等之濃度通常為1~10mol/L，較佳為1~5mol/L。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。
步驟10-2：化合物(10-3)之製造步驟
化合物(10-3)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(10-2)與化合物(1-6)製造。
步驟10-3：化合物(10-4)之製造步驟
化合物(10-4)係藉由使化合物(10-3)與鹼性水溶液進行反應而製造。
作為鹼性水溶液，可列舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等，該等之濃度通常為1~10mol/L，較佳為1~5mol/L。
作為所使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二烷及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自0℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至24小時，較佳為1小時至6小時。
製造法11
式(1’)所表示之化合物中，式(11-4)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[化22]
[式中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基]
化合物(11-1)可使用市售品或藉由已知之合成法(例如，國際公開第2014/125444號等)所製造者。
步驟11-1：化合物(11-2)之製造步驟
化合物(11-2)係藉由利用與公知之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic Transformation,R.C.Larock著等，VCH publisher Inc.,1989等)同樣之方法將化合物(11-1)水解而製造。
步驟11-2：化合物(11-4)之製造步驟
化合物(11-4)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(11-2)與化合物(11-3)製造。
製造法12
式(1’)所表示之化合物中，式(12-5)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[化23]
[式中，W1、R1、R2、R4、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；Rc及Rd相同或不同，表示氫原子、氘原子或甲基]
步驟12-1：化合物(12-2)之製造步驟
化合物(12-2)係藉由於惰性溶劑中，使化合物(12-1)於鹼存在下與鹵代乙酸酯進行反應而製造。
作為鹵代乙酸酯之具體例，例如可列舉：氯乙酸第三丁酯、溴乙酸第三丁酯、碘乙酸第三丁酯等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀、氫化鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：DMF、THF、乙腈及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自25℃至150℃、較佳為自70℃至100℃之範圍中選擇。反應時間通常為10分鐘至12小時，較佳為20分鐘至6小時。
步驟12-2：化合物(12-3)之製造步驟
化合物(12-3)係藉由於酸性條件下，將化合物(12-2)之第三丁酯基去保護而製造。
作為去保護所使用之酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、HBr、HI、TFA等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二烷、乙酸乙酯及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至24小時，較佳為2小時至12小時。
步驟12-3：化合物(12-4)之製造步驟
化合物(12-4)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(12-3)與化合物(1-6)製造。
步驟12-4：化合物(12-5)之製造步驟
化合物(12-5)係依照步驟8-2所記載之方法而由化合物(12-4)製造。
製造法13
式(2-5)所表示之化合物例如亦可藉由下述所示之方法而由化合物(2-1)製造。
[式中，R4、n、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或甲基；A表示硼酸、硼酸酯、BF3K、或BF3Na；R103表示可經取代之苯基；X表示鹵素原子]
步驟13-1：化合物(13-2)之製造步驟
化合物(13-2)係藉由於惰性溶劑中、鈀觸媒及鹼存在下，使化合物(2-1)與化合物(13-1)進行反應而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
作為惰性溶劑，可列舉：1,4-二烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、水及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自50℃至200℃、較佳為自80℃至150℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至48小時，較佳為6小時至18小時。
步驟13-2：化合物(2-5)之製造步驟
化合物(2-5)係藉由於適當之溶劑中，利用使用金屬觸媒之接觸還原將化合物(13-2)之苄基去保護而製造。
作為金屬觸媒，例如可列舉：鈀/碳、雷氏鎳、氧化鉑/碳、銠/碳等。
金屬觸媒之使用量相對於化合物(13-2)，通常為0.1重量%至1000重量%，較佳為1重量%至100重量%。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇等醇類；四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類等。
氫氣壓通常為1個大氣壓至100個大氣壓，較佳為1個大氣壓至5 個大氣壓。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至120℃、較佳為自20℃至80℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至72小時，較佳為1小時至48小時。
又，於R103為經4-甲氧基、2,4-二甲氧基等取代之苯基之情形時，化合物(2-5)係藉由使酸作用於化合物(13-2)而製造。
作為酸，例如可列舉：TFA、甲酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、(±)10-樟腦磺酸等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至9小時。
製造法14
式(1')所表示之化合物中，式(14-3)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、R1、R2、R4、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相 同；R101表示C1-6烷基；Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或甲基；R103表示可經取代之苯基]
步驟14-1：化合物(14-1)之製造步驟
化合物(14-1)係藉由利用與公知之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic Transformation,R.C.Larock著等，VCH publisher Inc.,1989等)同樣之方法將化合物(13-2)水解而製造。
於該情形時，亦可於不單離化合物(14-1)之情況下將其用於下一反應。
例如，於藉由上述方法進行水解並將反應液中和後，亦可僅藉由將溶液蒸餾去除而用於步驟14-2。
步驟14-2：化合物(14-2)之製造步驟
化合物(14-2)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(14-1)與化合物(1-6)製造。
步驟14-3：化合物(14-3)之製造步驟
化合物(14-3)係藉由於適當之溶劑中，利用使用金屬觸媒之接觸還原將化合物(14-2)之苄基去保護而製造。
作為金屬觸媒，例如可列舉：鈀/碳、雷氏鎳、氧化鉑/碳、銠/碳等。
金屬觸媒之使用量相對於化合物(14-2)，通常為0.1重量%至1000重量%，較佳為1重量%至100重量%。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇等醇類；四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類等。
氫氣壓通常為1個大氣壓至100個大氣壓，較佳為1個大氣壓至5個大氣壓。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至120℃、較佳為自20℃至 80℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至72小時，較佳為1小時至48小時。
又，於R103為經4-甲氧基、2,4-二甲氧基等取代之苯基之情形時，化合物(14-3)係藉由使酸作用於化合物(14-2)而製造。
作為酸，例如可列舉：TFA、甲酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、(±)10-樟腦磺酸等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至100℃、較佳為自25℃至50℃之範圍中選擇。反應時間通常為30分鐘至12小時，較佳為1小時至9小時。
製造法15
式(1')所表示之化合物中，式(14-2)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、R1、R2、R4、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；R101表示C1-6烷基；Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或甲基；X表示鹵素原子；A表示硼酸、硼酸酯、BF3K、或BF3Na；R103表示可經 取代之苯基]
步驟15-1：化合物(15-1)之製造步驟
化合物(15-1)係藉由利用與公知之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic Transformation,R.C.Larock著等，VCH publisher Inc.,1989等)同樣之方法將化合物(2-1)水解而製造。
於該情形時，亦可於不單離化合物(15-1)之情況下將其用於下一反應。
例如，於藉由上述方法進行水解並將反應液中和後，亦可僅藉由將溶液蒸餾去除而用於步驟15-2。
步驟15-2：化合物(15-2)之製造步驟
化合物(15-2)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(15-1)與化合物(1-6)製造。
步驟15-3：化合物(14-2)之製造步驟
化合物(14-2)係藉由於惰性溶劑中、鈀觸媒及鹼存在下，使化合物(15-2)與化合物(13-1)進行反應而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
作為惰性溶劑，可列舉：1,4-二烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、水及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自50℃至200℃、較佳為自80℃至150℃之範圍中選擇。反應時間通常為1小時至48小時，較佳為6小時至18小時。
製造法16
式(1)所表示之化合物中，式(1-7)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、及環Q2與上述[1]之含義相同；R102表示保護基；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基氧基(例如，甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等)等)]
步驟16-1：化合物(16-1)之製造步驟
化合物(16-1)係藉由於惰性溶劑中，對化合物(1-3)之咪唑基之1位之氮原子導入保護基而製造。作為保護基，例如可列舉：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等。
例如，於導入2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基之反應中，係藉由於惰性溶劑中、鹼存在下，使其與2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物進行反應而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀、氫化鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：DMF、THF、乙腈及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至150℃、較佳為自0℃至100℃之範圍中選擇。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為20分鐘至6小時。
步驟16-2：化合物(16-2)之製造步驟
化合物(16-2)係依照步驟1-3所記載之方法而由化合物(16-1)製造。
步驟16-3：化合物(16-3)之製造步驟
化合物(16-3)係依照步驟1-4所記載之方法而由化合物(16-2)與化合物(1-2)製造。
步驟16-4：化合物(16-4)之製造步驟
化合物(16-4)係藉由於惰性溶劑中，將化合物(16-3)之咪唑基之氮原子之保護基去保護而製造。
例如，於將2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基去保護之反應中，係藉由於惰性溶劑中，使酸或氟試劑對其作用而製造。
作為酸，例如可列舉：TFA、甲酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、(±)10-樟腦磺酸等。
作為氟試劑，例如，可列舉四丁基氟化銨等。
作為所使用之溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃至150℃、較佳為自0℃至50 ℃之範圍中選擇。反應時間通常為5分鐘至24小時，較佳為1小時至9小時。
步驟16-5：化合物(1-7)之製造步驟
化合物(1-7)係依照步驟1-2所記載之方法而由化合物(16-4)與化合物(1-4)製造。
上述各製造法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成化學中常用之精製法進行單離精製，例如中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等。又，各中間物亦可不特別進行精製而供於下一反應。
藉由使用光學活性之起始原料或中間物，或藉由對最終物之外消旋體進行光學離析，可製造本發明化合物之光學活性物質。作為光學離析之方法，可列舉使用光學活性管柱之物理分離方法、分開結晶法等化學分離方法。本發明化合物之非對映體例如係藉由分開結晶法而製造。
式(1')所表示之化合物之製藥學上容許之鹽例如可藉由於水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中，將式(1')所表示之化合物與製藥學上容許之酸進行混合而製造。
本發明化合物例如係作為抗腫瘤劑(抗癌劑)而提供，其被應用於之癌症種類並無限制，例如，可列舉造血器腫瘤、實體癌等。具體而言，作為造血器腫瘤，可列舉：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤，作為實體癌，可列舉：腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、腎母細胞瘤、惡性黑色素瘤、神經胚細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、軟組織肉瘤等。
抗腫瘤劑之提供係以預防及/或治療癌症為目的，期待縮小或消滅癌瘤、或者將癌瘤之增大抑制為一定程度以下之效果。再者，於本發明中，所謂「預防」係對未發病之健康人投予本發明之有效成分之行為，例如以防止發病為目的。所謂「治療」係對由醫生診斷為發病之人(患者)投予本發明之有效成分之行為，例如以減輕疾病或症狀、避免癌瘤增大、或者恢復為發病前之狀態為目的。又，即便投予之目的係防止疾病或症狀之惡化、或者防止癌瘤之增大，只要被投予者為患者，則為治療行為。
由於本發明化合物具有優異之CSC之自我複製能力抑制作用，因此可期待其作為可抑制由CSC引起之惡性腫瘤之持續性增殖、轉移、及復發之新穎抗腫瘤劑。
本發明化合物可藉由經口投予或非經口投予，使用適當之劑形制成製劑而投予。劑形例如可列舉錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但並不限於此。製劑係使用藥學上容許之添加劑，藉由公知之方法而製造。
添加劑可根據目的而使用賦形劑、崩解劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、溶解助劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可列舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
為了增強本發明化合物之效果及/或減輕其副作用，其可與其他藥物併用。具體而言，本發明化合物可於激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑或抑制細胞增殖因子及其受體作用之藥劑等藥物併用。以下，將可與本發明化合物併用之藥物簡記為併用藥物。
作為併用藥物，例如可列舉：抗癌性烷基化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、植物源性抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂質激酶、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑、激素製劑、免疫檢查點抑制劑、後生學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、及其他抗癌劑。
本發明化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，可將該等同時投予至投予對象，亦可隔開時間差而投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之配合比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，相對於本發明化合物1重量份，使用0.01~100重量份之併用藥劑即可。又，為了抑制其副作用，可與止吐劑、催眠劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合使用。
用量根據各化合物、或患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，通常對於成人(體重50kg)而言，將本發明化合物以0.1~1000mg/天、較佳為0.1~300mg/天之用量1天1次或分成2至3次進行投予。又，亦可數天~數週投予1次。
[實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例，對本發明進行具體說明，當然本發明並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依照IUPAC命名法。
於本說明書中，存在使用以下簡稱之情況。
THF：四氫呋喃
TFA：三氟乙酸
(Boc)2O：二碳酸二(第三丁酯)
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DIEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺
EDCI‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
HOBt‧H2O：1-羥基苯并三唑一水合物
NBS：N-溴丁二醯亞胺
TBSCl：第三丁基二甲基氯矽烷
Me：甲基
Et：乙基
Ac：乙醯基
Boc：第三丁氧基羰基
SEM：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基
Rt：保持時間
化合物鑑定之LC/MS(liquid chromatography/mass spectrometry，液相層析-質譜法)分析條件如以下所述。
LC/MS測定法：檢測機器：ACQUITY(註冊商標)SQ deteceter(Waters公司)
HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析儀)：ACQUITY UPLC(註冊商標)system
管柱(Column)：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm，2.1mm×30mm)
溶劑(Solvent)：A液：0.06%甲酸/H2O，B液：0.06%甲酸/MeCN
梯度條件(Gradient condition)：以0.0-1.3分鐘、線性梯度自B 2%洗脫至96%
流速(Flow rate)：0.8mL/min
UV：220nm及254nm
參考例1
4-硝基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
將4-硝基-1H-咪唑(35.8g)、3-三氟甲基苄基溴化物(75.7g)、碘化鉀(0.131g)、碳酸鉀(48.1g)與乙腈(270mL)加以混合，於80℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻為室溫後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並藉由硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。對所獲得之固體添加二異丙醚(300mL)，於室溫下攪拌1小時。濾取所析出之固體，並藉由二異丙醚洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥而獲得標題化合物(69.0g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：272.1/0.835
參考例2~3
依照參考例1所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得參考例2~3之化合物。
參考例4
1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-胺鹽酸鹽
於參考例1之化合物(34.0g)與銠-活性碳(5%，17.0g)中添加乙酸乙酯(330mL)，於氫氣環境、室溫下攪拌14小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，藉由乙酸乙酯(50mL×4)洗淨後，對濾液添加氯化氫(4mol/L之乙酸乙酯溶液，38.0mL)。將濾液減壓濃縮後，對所獲得之粗產物添加乙酸乙酯(200mL)與己烷(200mL)，於室溫下攪拌10分鐘。濾取所析出之固體，並藉由己烷/乙酸乙酯(1/1，20mL×3)洗淨後，於40℃下將所獲得之固體減壓乾燥，而獲得標題化合物(31.4g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：242.1/0.548
參考例5~6
依照參考例4所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得參考例5~6之化合物。
參考例7
6-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}胺甲醯基)菸鹼酸甲酯
於參考例4之化合物(300mg)之DMF(5mL)懸浮液中添加5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(235mg)、EDCI‧HCl(248mg)、HOBt(175mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.279mL)，並於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加水、飽和碳酸鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。依序藉由飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(281mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：404.9/0.901
參考例8~19
依照參考例7所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得參考例8~19之化合物。
[表3]
[表4]
參考例20
6-乙烯基-5-氟-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於參考例9之化合物(300mg)之1,4-二烷(5mL)/水(0.5mL)混合液中添加乙烯基硼酸頻那醇酯(0.232mL)、四(三苯基膦)鈀(78mg)、碳酸鉀(281mg)，於微波照射、120℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻為室溫後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(122mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：391.2/0.936
參考例21~30
依照參考例20所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得參考例21~30之化合物。
[表5]
參考例31
6-乙烯基-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
於參考例29之化合物(200mg)之THF(4mL)溶液中添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(23mg)、氯化甲基鋅(2mol/L之THF溶液，0.69mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與水，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(135mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：373.2/0.824
參考例32
6-(1,2-二羥基乙基)-5-甲氧基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於參考例23之化合物(490mg)之丙酮(5mL)/水(2.5mL)溶液中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(285mg)、四氧化鋨(2.5wt%之第三丁醇溶液，0.764mL)，於室溫下攪拌24小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(142mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：437.3/0.684
參考例33~38
依照參考例32所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得參考例33~38之化合物。
參考例39-1
6-(氯甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於實施例12之化合物(400mg)之THF懸浮液中依序添加氯化鋰(90mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.366mL)、甲磺醯氯(0.165mL)，於室溫下攪拌4小時。添加氯化鋰(45mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.183mL)、甲磺醯氯(0.083mL)，進一步於室溫下攪拌17小時。於反應混 合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(269mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：395.2/0.835
參考例39-2
6-[(二第三丁氧基羰基)胺基甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於亞胺基二碳酸二(第三丁酯)(586mg)之DMF(3mL)溶液中添加氫化鈉(118mg)，於室溫下攪拌25分鐘。於反應混合物中添加上述實驗中獲得之參考例39-1之化合物(213mg)之DMF(6mL)溶液，於室溫下攪拌2小時後，於50℃下攪拌4小時。冷卻為室溫後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(119mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：576.5/1.080
參考例40
6-(乙氧基甲基)-菸鹼酸乙酯
歷經1小時而於乙醇(20mL)中添加鈉(237mg)後，添加6-(溴甲 基)-菸鹼酸乙酯(500mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮並將乙醇蒸餾去除後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(159mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：210.3/0.800
參考例41-1
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-氯-菸鹼酸甲酯
於5-胺基-6-氯-菸鹼酸甲酯(325mg)之THF(10mL)溶液中添加二碳酸二(第三丁酯)(760mg)、DMAP(11mg)，於室溫下攪拌15.5小時。進一步添加二碳酸二(第三丁酯)(38mg)，並於60℃下攪拌45分鐘。冷卻為室溫後，將溶劑蒸餾去除。於殘渣中添加甲醇(5mL)、碳酸鉀(481mg)，並於室溫下攪拌2.5小時。添加飽和氯化銨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(321mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：287.1/0.985
參考例41-2
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-乙烯基-菸鹼酸甲酯
依照參考例20所記載之方法，使用參考例41-1之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：279.5/0.885
參考例41-3
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲醯基-菸鹼酸甲酯
於參考例41-2之化合物(207mg)之丙酮(8mL)/水(4mL)混合液中添加過碘酸鈉(659mg)、四氧化鋨(2.5wt%之第三丁醇溶液，0.71mL)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(110mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：281.2/1.037
參考例41-4
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(羥基甲基)-菸鹼酸甲酯
於參考例41-3之化合物(110mg)之甲醇溶液中添加硼氫化鈉(15mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(111mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：282.8/0.761
參考例41-5
2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]-7-羧酸
於參考例41-4之化合物(111mg)之THF(2mL)/甲醇(4mL)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.39mL)，於室溫下攪拌16小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸(0.25mL)，將pH值調整為7。將反應混合物減壓濃縮，而獲得標題化合物(76mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：195.1/0.325
參考例41-6
2-側氧基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-1,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]-7-甲醯胺
依照參考例7所記載之方法，使用參考例41-5之化合物與參考例4之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：418.2/0.711
參考例42
2-側氧基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]-7-甲醯胺
[化43]
依照參考例7所記載之方法，使用參考例41-5之化合物與參考例6之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：404.2/0.670
參考例43-1
6-氯-5-(二溴甲基)-菸鹼酸甲酯
於6-氯-5-甲基-菸鹼酸甲酯(467mg)之四氯化碳(25mL)懸浮液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.34g)、過氧化苯甲醯(218mg)，於100℃下攪拌7.5小時。冷卻為室溫後，於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與水，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(833mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：341.9/1.011
參考例43-2
6-氯-5-甲醯基-菸鹼酸甲酯
於參考例43-1之化合物(2.71g)之乙腈(40mL)/水(20mL)溶液中添加硝酸銀(6.70g)，於100℃下攪拌3小時。藉由過濾去除不溶物， 將溶劑蒸餾去除。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調整為8後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(0.84g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：200.0/0.671
參考例43-3
6-氯-5-(二氟甲基)-菸鹼酸甲酯
於冰浴冷卻下向參考例43-2之化合物(0.84g)之二氯甲烷(20mL)溶液中添加DAST(1.11mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調整為8，並藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.45g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：222.0/0.828
參考例43-4
5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-菸鹼酸甲酯
依照參考例20、參考例41-3、參考例41-4所記載之方法，由參考例43-3之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：218.1/0.564
參考例44
6-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-菸鹼酸甲酯
依照參考例20、參考例41-3、參考例41-4所記載之方法，由6-氯-5-(三氟甲基)-菸鹼酸甲酯獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：236.1/0.649
參考例45-1
5-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-吡啶甲酸甲酯
於5-羥基-吡啶甲酸甲酯(200mg)之DMF(5mL)溶液中添加碳酸鉀(361mg)、溴乙酸第三丁酯，於70℃下攪拌20分鐘。冷卻為室溫後，於反應混合物中添加水並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水將有機層洗淨2次，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(320mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：268.2/0.777
參考例45-2
{[6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙酸
[化50]
於參考例45-1之化合物(320mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加TFA(2mL)，於室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(253mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：212.1/0.394
參考例45-3
5-(2-側氧基-2-{[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]胺基}乙氧基)-吡啶甲酸甲酯
依照參考例7所記載之方法，使用參考例45-2之化合物與參考例6之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：421.2/0.731
參考例46-1
4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-羧酸
於(2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇(151mg)之DMF(3mL)溶液中添加咪唑(59mg)、TBSCl(131mg)，於室溫下攪拌1小時。其後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水，並藉由乙酸乙酯進行萃 取。藉由飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後，進行過濾、減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得2-溴-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑。
於-78℃下向所獲得之2-溴-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑之THF(4mL)溶液中添加正丁基鋰(0.91mL)，於相同溫度下攪拌1小時。其後，添加過量之粉末狀之乾冰，於相同溫度下攪拌45分鐘，進一步於室溫下攪拌40分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(127mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：288.1/1.058
參考例46-2
4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照參考例7所記載之方法，使用參考例46-1之化合物與參考例6之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：497.1/1.314
參考例47
5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺
[化54]
依照參考例46-1及參考例7所記載之方法，使用相對應之原料化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：497.1/1.333
參考例48
6-甲醯基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於實施例12(200mg)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中添加二氧化錳(2g)，於室溫下攪拌19小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，藉由乙酸乙酯、甲醇將其洗淨。將濾液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(55mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：375.2/0.793
參考例49-1
1-(3,4,5-三氟苄基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
於1H-咪唑-4-羧酸甲酯(14.0g)之乙腈(200mL)溶液中添加碳酸鉀(19.9g)、碘化鉀(0.092g)後，於室溫下滴加3,4,5-三氟苄基溴化物(14.6mL)，並於70℃下攪拌6小時。冷卻為室溫後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由己烷/乙酸乙酯(1/2，60mL)洗淨所 獲得之粗產物，而獲得標題化合物(14.0g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：271.4/0.725
參考例49-2
1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-羧酸
於參考例49-1之化合物(4.75g)之甲醇/THF(50mL/50mL)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(13.2mL)，於50℃下攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮，並將殘渣溶解於水中後，藉由鹽酸水溶液將pH值調整為5。濾取所沈澱之固體，藉由水、己烷洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥而獲得標題化合物(4.52g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：257.1/0.513
參考例50
6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
於(5-胺基吡啶-2-基)甲醇(135mg)之THF(15mL)溶液中添加三乙胺(0.30mL)、TBSCl(328mg)，並於室溫下攪拌6小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(99mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：239.2/0.726
參考例51
2-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)喹啉-6-胺
依照參考例50所記載之方法，由(6-胺基喹啉-2-基)甲醇獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：289.9/0.836
參考例52~53
依照參考例7所記載之方法，使用參考例49之化合物與相對應之原料化合物，而獲得參考例52~53之化合物。
參考例54
6-(3-羥基丙-1-烯-2-基)菸鹼酸甲酯
於6-甲基菸鹼酸甲酯(420mg)之水溶液(2mL)中添加三乙胺(0.065mL)、多聚甲醛(42mg)，於微波照射、150℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(24 mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：194.1/0.532
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.15-9.13(1H,m),8.29(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),5.94(1H,s),5.65(1H,s),4.61(2H,s),3.97(3H,s).
參考例55
6-[(1E)-3-羥基丙-1-烯-1-基]菸鹼酸甲酯
於(2E)-3-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸(50mg)之DME(1mL)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.056mL)、氯甲酸異丁酯(0.035mL)，於0℃下攪拌1小時。藉由過濾去除所沈澱之固體，將濾液進行濃縮而獲得混合酸酐之粗產物。
於0℃下向硼氫化鈉(23.3mg)之THF/水(2mL/0.5mL)懸浮液中添加上述獲得之混合酸酐之THF溶液。於室溫下將反應液攪拌3小時。於反應混合物中添加添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(19mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：194.3/0.741
參考例56-1
6-(環氧乙烷-2-基)-菸鹼酸乙酯
於6-乙烯基-菸鹼酸乙酯(210mg)之第三丁醇/水(6mL/3mL)溶液中添加NBS(232mg)，於40℃下攪拌2小時。於冰浴下藉由氫氧化鈉水溶液使反應停止後，藉由鹽酸進行中和，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。
將殘渣溶解於THF(10mL)中，於冰浴下添加氫化鈉(78mg)，並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(125.3mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：194.1/0.654
參考例56-2
6-(2-羥基乙基)-菸鹼酸乙酯
於參考例56-1之化合物(125mg)之乙醇(10mL)溶液中添加5%鈀碳(138mg)、甲酸銨(204mg)，並於50℃下攪拌3小時。藉由矽藻土過濾去除鈀，將濾液進行濃縮，並於減壓下濃縮反應液。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(87.3mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：196.1/0.467
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12(1H,d,J=2.4Hz),8.23(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),4.41(2H,q,J=7.6Hz),4.06-4.03(2H,m),3.11-3.07(2H,m),1.41(3H,t,J=7.6Hz).
參考例57
5-(羥基甲基)吡-2-羧酸甲酯
依照參考例20、參考例41-3及參考例41-4所記載之方法，由5-氯吡-2-羧酸甲酯獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：169.0/0.334
參考例58
6-({甲基[(2-硝基苯基)磺醯基]胺基}甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於實施例12之化合物(101mg)之氯仿(4mL)溶液中添加N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(79mg)、偶氮羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，159μL)及三苯基膦(92mg)，於室溫下攪拌20小時。進一步添加N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(80mg)、偶氮羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，159μL)及三苯基膦(93mg)，於60℃下攪拌6小時。進一步添加N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(157mg)、偶氮羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，318μL)及三苯基膦(194mg)，於60℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(174mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：575.3/0.944
參考例59-1
5-乙烯基-6-羥基-菸鹼酸甲酯
依照參考例20所記載之方法，由5-溴-6-羥基菸鹼酸甲酯獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：180.0/0.541
參考例59-2
6-氯-5-乙烯基-菸鹼酸甲酯
於90℃下將參考例59-1之化合物(1.37g)之磷醯氯(14.3mL)懸浮液攪拌1小時。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。藉由乙酸乙酯稀釋殘渣，並藉由飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和後，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(1.45g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：198.0/0.870
參考例59-3
6-氯-5-甲醯基-菸鹼酸甲酯
依照參考例41-3所記載之方法，由參考例59-2之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：200.0/0.671
參考例60-1
5-溴-6-氯-菸鹼酸異丙酯
於80℃下將5-溴-6-羥基-菸鹼酸(10g)之亞硫醯氯(17mL)/DMF(0.36mL)懸浮液攪拌2小時。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加2-丙醇(25mL)，並於100℃下將混合物攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸鈉水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(12.4g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：278.0/1.102
參考例60-2
6-氯-5-甲醯基-菸鹼酸異丙酯
將參考例60-1之化合物(2.0g)之THF(30mL)溶液冷卻為-20℃，添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(1.3mol/L之THF溶液，7.2mL)，於-20℃下將反應混合物攪拌35分鐘。添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(1.3mol/L之THF溶液，0.55mL)，並於-20℃下將反應混合物進一步攪拌25分鐘。添加DMF(1.11mL)，於室溫下將反應混合物攪拌1小時 10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(1.64g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：228.1/0.897
參考例60-3
6-氯-5-(二氟甲基)-菸鹼酸異丙酯
依照參考例43-3所記載之方法，由參考例60-2之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：250.1/1.014
參考例60-4
6-溴-5-(二氟甲基)-菸鹼酸異丙酯
於參考例60-3之化合物(500mg)之乙腈(10mL)溶液中添加溴三甲基矽烷(0.52mL)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(585mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：294.0/1.035
參考例60-5
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-菸鹼酸異丙酯
於參考例60-4之化合物(100mg)之1,4-二烷(3mL)/水(0.3mL)溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(28mg)、(4-甲氧基)苄氧基甲基三氟硼酸鉀(114mg)、碳酸銫(222mg)，於120℃下攪拌9.5小時。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(70mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：366.5/1.129
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.20(1H,s),8.54(1H,s),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,t,J=54.8Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),5.30(1H,sep,J=5.9Hz),4.83(2H,s),4.52(2H,s),3.81(3H,s),1.40(6H,d,J=5.9Hz).
參考例60-6
5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-菸鹼酸異丙酯
於參考例60-5之化合物(44mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加TFA(1.5mL)，並於室溫下攪拌17小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將殘渣中和後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得 標題化合物(16mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：246.1/0.756
參考例61
5-溴-6-氯-菸鹼酸第三丁酯
於80℃將5-溴-6-羥基-菸鹼酸(10g)之亞硫醯氯(17mL)/DMF(0.36mL)懸浮液攪拌2小時。將反應混合物冷卻為室溫後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加甲苯(50mL)、N,N-二異丙基乙基胺(16mL)、第三丁醇(22mL)，於室溫下將混合物攪拌3小時，並於80℃下將其攪拌1小時。添加DMAP(0.28g)，進一步於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻為室溫後，於殘渣中添加飽和碳酸鈉水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。依序藉由飽和碳酸鈉水溶液、飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(5.85g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：292.0/1.188
參考例62
5-(二氟甲基)-6-碘-菸鹼酸異丙酯
依照參考例60-4所記載之方法，使用參考例60-3之化合物與碘三 甲基矽烷，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：342.0/1.054
參考例63
5-(二氟甲基)-6-碘-菸鹼酸甲酯
依照參考例60-4所記載之方法，使用參考例43-3之化合物與碘三甲基矽烷，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：314.0/0.875
參考例64-1
4-硝基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
將氫化鈉(3.04g)之DMF(15mL)懸浮液進行冰浴冷卻，於其中添加4-硝基咪唑(5.66g)之DMF(40mL)溶液，並於冰浴冷卻下將混合物攪拌45分鐘。添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(9.65mL)，於室溫下將混合物攪拌2小時。添加甲醇、冰、飽和食鹽水，並藉由己烷/乙酸乙酯(1/1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(8.62g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：244.1/0.927
參考例64-2
1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-胺
[化79]
於氫氣環境、室溫下將參考例64-1之化合物(7.84g)與銠碳(3.92g)之乙酸乙酯(200mL)懸浮液攪拌10小時。藉由矽藻土過濾反應混合物，於濾液中添加氯化氫(4mol/L之1,4-二烷溶液，8mL)，將混合物減壓濃縮而獲得標題化合物(6.22g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：214.2/0.665
參考例64-3
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-N-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)菸鹼醯胺
依照實施例49所記載之方法，使用參考例64-2之化合物與參考例60-5之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：519.4/1.105
參考例64-4
5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-(1H-咪唑-4-基)菸鹼醯胺
依照實施例50所記載之方法，由參考例64-3之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：269.1/0.322
參考例65-1
N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-烯醯胺
[化82]
於參考例4之化合物(1g)與DIEA(1.4mL)之THF(25mL)溶液中緩慢添加丙烯醯氯(0.32mL)。於室溫下將反應混合物攪拌1.5小時後，添加水，藉由氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行過濾，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.13g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：296.2/0.718
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.56(1H,s),7.69-7.66(3H,m),7.62-7.57(2H,m),7.33(1H,s),6.44(1H,dd,J=17.1,10.4Hz),6.15(1H,dd,J=17.1,2.4Hz),5.63(1H,dd,J=10.4,2.4Hz),5.27(2H,s).
參考例65-2
5-[(1E)-3-側氧基-3-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}胺基)丙-1-烯-1-基]吡啶甲酸甲酯
於參考例65-1之化合物(60mg)之DMF(2mL)溶液中添加5-溴-吡啶甲酸甲酯(53mg)、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)(16mg)、三乙胺(0.042mL)，於90℃下攪拌3.5小時，進一步於130℃下攪拌2小時。冷卻為室溫後，添加水、少量之甲醇，藉由乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行過濾，並進行減壓濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣浸漬精製，而獲得標題化合物(42mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：431.2/0.790
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.73(1H,s),8.87(1H,s),8.14-8.08(2H,m),7.71-7.56(6H,m),7.41(1H,s),7.07(1H,d,J=15.8Hz),5.29(2H,s),3.88(3H,s).
參考例66
(2E)-3-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯
於2-乙氧基羰基乙烯基硼酸頻那醇酯(361mg)之1,4-二烷(15mL)/水(1.5mL)溶液中添加5-溴-2-羥基甲基吡啶(300mg)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(122mg)、碳酸鉀(662mg)，於微波照射、130℃下將混合物攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻為室溫後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(204mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：208.1/0.476
參考例67
(2E)-3-[5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯
依照參考例66所記載之方法，使用相對應之原料化合物而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：242.1/0.719
參考例68-1
6-氯-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]嗒-3-甲醯胺
依照參考例7所記載之方法，使用參考例6之化合物與市售之原料化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：368.2/0.820
參考例68-2
6-乙烯基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]嗒-3-甲醯胺
依照參考例20所記載之方法，由參考例68-1之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：360.2/0.809
實施例1
5-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}吡啶甲醯胺
於參考例7之化合物(100mg)之THF(2mL)/甲醇(1mL)溶液中添加硼氫化鋰(3mol/L之THF溶液，0.08mL)，於室溫下攪拌3小時。於 反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。於所獲得之固體中添加乙酸乙酯(2mL)、己烷(2mL)，將其置於超音波清洗機上，濾取固體，並藉由己烷/乙酸乙酯(1/1，1mL×2)洗淨後，於40℃下進行減壓乾燥，而獲得標題化合物(70mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：377.2/0733
實施例2~3
依照實施例1所記載之方法，使用相對應之參考例之化合物，而獲得實施例2~3之化合物。
實施例4
6-[羥基(2H2)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於冰浴冷卻下向氘化鋰鋁(21mg)之THF(3mL)懸浮液中添加參考例8之化合物(100mg)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌2小時。添加氘化鋰鋁(11mg)，進一步於室溫下攪拌1小時。依序添加 水(0.040mL)、10%氫氧化鈉水溶液(0.060mL)、水(0.12mL)，於室溫下攪拌20分鐘。藉由過濾去除不溶物後，依序藉由水、乙酸乙酯/甲醇(1/1)、乙酸乙酯、甲醇洗淨濾上物。將濾液減壓濃縮，於殘渣中添加甲醇、水，將其置於超音波清洗機上。濾取所析出之固體，利用水洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥，而獲得標題化合物(53mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：379.2/0.673
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(1H,s),9.01(1H,d,J=1.8Hz),8.30(1H,d,J=8.2,1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.61(2H,m),7.54(1H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,d,J=1.2Hz),5.48(1H,s),5.31(2H,s).
實施例5
6-(2-羥基丙烷-2-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於參考例8之化合物(70mg)之THF(5mL)溶液中添加甲基溴化鎂(0.97mol/L之THF溶液，0.89mL)，並於室溫下攪拌20小時。添加甲基溴化鎂(0.97mol/L之THF溶液，0.45mL)，於室溫下進一步攪拌5.5小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(10mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：405.2/0.742
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.97(1H,s),8.99(1H,s),8.27 (1H,d,J=8.2Hz),7.77-7.61(6H,m),7.47(1H,s),5.31-5.30(3H,m),1.44(6H,s).
實施例6
6-(1-羥基乙基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
依照實施例5所記載之方法，由參考例48之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：391.2/0.717
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.98(1H,s),9.00(1H,d,J=1.8Hz),8.29(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.73-7.72(2H,m),7.70-7.68(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,d,J=1.2Hz),5.46(1H,d,J=4.9Hz),5.30(2H,s),4.75(1H,qd,J=6.7,4.9Hz),1.36(3H,d,J=6.7Hz).
實施例7~9
依照參考例7所記載之方法，由相對應之參考例之化合物獲得實施例7~9之化合物。
[表9]
實施例10
6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
於6-(羥基甲基)-菸鹼酸甲酯(0.924g)之THF(22mL)溶液中添加5mol/L氫氧化鉀水溶液(2.2ml)。於室溫下徹夜攪拌後，藉由減壓濃縮將溶劑蒸餾去除，並進行減壓乾燥。於所獲得之固體之DMF(25mL)溶液中添加參考例6中獲得之化合物(1.61g)、HATU(2.52g)、二異丙基乙基胺(2.38mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與水，並過濾所析出之固體。藉由水與乙腈、乙酸乙酯洗淨後，進行減壓乾燥，而獲得標題化合物(1.375g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：363.1/0.66
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(1H,s),9.01(1H,d,J=1.8Hz),8.30(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H,d,J=1.2Hz),7.38-7.30(2H,m),5.52(1H,t,J=6.1Hz),5.18(2H,s),4.60(2H,d,J=6.1Hz).
實施例11~21
依照實施例10所記載之方法，由相對應之參考例之化合物獲得實施例11~21之化合物。
[表11]
實施例22
N-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
於參考例49-2之化合物(138mg)與參考例50之化合物(141mg)之DMF(15mL)溶液中添加EDCI‧HCl(124mg)、HOBt(87mg)、N,N-二 異丙基乙基胺(0.188mL)，並於80℃下攪拌6小時。於反應混合物中添加水、氫氧化鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶於甲醇(5mL)中，添加2mol/L鹽酸甲醇(0.81mL)，並於40℃下攪拌5小時。於反應混合物中依序添加水、氫氧化鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(86.4mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：363.2/0.640
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.06(1H,s),8.84(1H,s),8.19-8.14(1H,m),7.97-7.95(2H,m),7.42-7.34(3H,m),5.31-5.26(1H,m),5.24(2H,s),4.48(2H,d,J=4.8Hz).
實施例23
N-[2-(羥基甲基)喹啉-6-基]-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
依照實施例22所記載之方法，使用參考例49-2之化合物與參考例51之化合物，而獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：413.3/0.673
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.04(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.00(1H,s),7.98(1H,s),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.44-7.38(2H,m),5.50-5.46(1H,m),5.25(2H,s),4.60(2H,d,J=5.6Hz).
實施例24
6-(胺基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺二三氟乙酸鹽
依照參考例45-2所記載之方法，由參考例39-2之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：376.2/0.597
實施例25
6-[(乙醯基胺基)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於實施例24之化合物(30mg)之THF(1mL)溶液中添加三乙胺(0.111mL)、乙酸酐(0.038mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加水並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(28mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：418.3/0.669
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.02(1H,s),9.01(1H,d,J=1.8Hz),8.48(1H,t,J=6.1Hz),8.26(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.59(2H,m),7.46(1H,s),7.35(1H,d,J=8.3Hz),5.30(2H,s),4.37(2H,d,J=6.1Hz),1.90(3H,s).
實施例26
6-[(甲基胺基)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於參考例58之化合物(155mg)之DMF(1mL)溶液中添加碳酸鉀(59mg)、苯硫酚(30μL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加二乙醚，藉由0.1mol/L鹽酸對有機層進行萃取。於所獲得之水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調整為9，並藉由氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(93mg)。
LC-MS([M+2H]2+/Rt(min))：195.7/0.628
實施例27~29
依照參考例32所記載之方法，由相對應之參考例之化合物獲得實施例27~29之化合物。
[表12]
實施例30
5-氟-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於實施例27之化合物(51mg)之THF(2mL)/水(1mL)溶液中添加過碘酸鈉(77mg)，並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，進行過濾、減壓濃縮。於所獲得之殘渣之甲醇溶液(1mL)中添加硼氫化鈉(4mg)，於室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並於室溫下攪拌5分鐘後，進行減壓濃縮。於殘渣中添加水，將其置於超音波清洗機上，濾取所析出之固體。藉由水、甲醇洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥，而獲得標題化合物(37mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：395.3/0.739
實施例31~39
依照實施例30所記載之方法，由實施例28-29之化合物及相對應之參考例之化合物獲得實施例31~39之化合物。
實施例40
2-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-1,3-噻唑- 5-甲醯胺
於參考例27之化合物(211mg)之丙酮(5mL)/水(2.5mL)溶液中添加四氧化鋨(2.5wt%之第三丁醇溶液，0.525mL)、過碘酸鈉(358mg)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行粗精製。於所獲得之化合物中添加甲醇(2mL)、硼氫化鈉(3mg)，並於室溫下攪拌18.5小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(8mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：383.2/0.705
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.77(1H,s),8.31(1H,s),7.72-7.71(2H,m),7.70-7.67(1H,m),7.62-7.60(2H,m),7.40(1H,d,J=1.8Hz),6.19(1H,t,J=5.8Hz),5.30(2H,s),4.77(2H,d,J=5.8Hz).
實施例41
5-氯-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
依照實施例40所記載之方法，由參考例30之化合物獲得標題化 合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：397.2/0.750
實施例42
6-(羥基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
依照參考例31所記載之方法，由實施例32之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：391.3/0.671
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.96(1H,s),8.86(1H,d,J=1.8Hz),8.10(1H,d,J=1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.59(2H,m),7.46(1H,d,J=1.8Hz),5.31(2H,s),5.12(1H,t,J=5.8Hz),4.60(2H,d,J=5.8Hz),2.35(3H,s).
實施例43
5-乙烯基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
依照參考例20所記載之方法，由實施例32之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：403.3/0.744
實施例44
5-乙基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於氧化鉑(30mg)之乙酸乙酯(2mL)/甲醇(1mL)懸浮液中添加實施例43之化合物(27mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌4小時。藉由矽藻土過濾反應混合物，並藉由乙酸乙酯將其洗淨。將濾液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(16mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：405.3/0.708
實施例45
5-胺基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺
於參考例41-6之化合物(13mg)之THF(0.5mL)/甲醇(0.5mL)懸浮液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.031mL)，於60℃下攪拌3小時，進一步於90℃下攪拌6.5小時。冷卻為室溫後，於反應混合物中添加水，並於室溫下攪拌5分鐘。濾取所析出之固體，並藉由水將其洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥而獲得標題化合物(7mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：392.2/0.647
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.79(1H,s),8.29(1H,d,J=1.8Hz),7.72-7.68(3H,m),7.64-7.581(2H,m),7.43(1H,d,J=1.2 Hz),7.42(1H,d,J=1.8Hz),5.36(2H,s),5.30(2H,s),5.18(1H,t,J=5.5Hz),4.52(2H,d,J=5.5Hz)
實施例46
5-胺基-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
依照實施例45所記載之方法，由參考例42之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：378.2/0.603
實施例47
4-(羥基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺
於參考例46-2之化合物(219mg)中添加氯化氫(2mol/L之甲醇溶液，2mL)，並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水、乙酸乙酯後，於室溫下攪拌10分鐘。濾取所析出之固體，藉由水、己烷將其洗淨後，於50℃下進行減壓乾燥，而獲得標題化合物(84mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：383.2/0.769
實施例48
5-(羥基甲基)-4-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例47所記載之方法，由參考例47之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：383.2/0.743
實施例49
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
於參考例60-5之化合物(2.49g)之甲醇(25mL)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(6.8mL)，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加4mol/L鹽酸(2.1mL)，將pH值調整為8。將反應混合物減壓濃縮，於所獲得之殘渣之THF(30mL)懸浮液中添加DIEA(1.43mL)、氯磷酸二苯酯(1.70mL)，並攪拌2小時。添加DIEA(1.43mL)、氯磷酸二苯酯(1.70mL)，進一步攪拌1小時。添加DIEA(2.86mL)、參考例6之化合物(1.97g)，於室溫下攪拌20小時。添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，於室溫下攪拌2小時。添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)，進一步攪拌1.5小時。添加甲醇(15mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由水將殘渣稀釋後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由 飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.88g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：534.3/1.021
實施例50
5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺
於實施例49之化合物(1.88g)之氯仿(10mL)溶液中添加TFA(2mL)，並於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加TFA(3mL)，進一步攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中添加水、飽和碳酸鈉水溶液，並藉由氯仿進行萃取。藉由飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.53g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.27(1H,s),9.17(1H,s),8.54(1H,s),7.71(1H,s),7.51(1H,s),7.42(1H,t,J=54.8Hz),7.37-7.33(2H,m),5.61(1H,t,J=5.8Hz),5.19(2H,s),4.75(2H,d,J=5.8Hz).
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：413.2/0.751
實施例51~52
依照實施例49所記載之方法，使用參考例4之化合物與相對應之原料化合物，而獲得實施例51~52之化合物。
[表14]
實施例53
(2E)-3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-烯醯胺
於參考例65-2之化合物(30mg)之THF(2mL)溶液中添加甲基溴化鎂(0.97mol/L之THF溶液，0.36mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。添加甲基溴化鎂(0.97mol/L之THF溶液，0.36mL)，進一步於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(13mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：431.3/0.722
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.62(1H,s),8.64(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.70-7.57(6H,m),7.50(1H,d,J=15.9Hz),7.38(1H,s),6.92(1H,d,J=15.9Hz),5.29(2H,s),5.25(1H,s),1.43(6H,s).
實施例54~55
依照參考例1所記載之方法，使用參考例64-4之化合物與相對應 之原料化合物，而獲得實施例54~55之化合物。
實施例56~84
依照參考例1所記載之方法，使用參考例64-4之化合物與相對應之原料化合物，而獲得實施例56~84之化合物。
實施例85
6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]嗒-3-甲醯胺
依照實施例40所記載之方法，由參考例68-2之化合物獲得標題化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：364.2/0.706
試驗例1：癌細胞球結構形成能力抑制試驗
作為被確立為CSC之特性之一即細胞之自我複製能力之測定法且可靠之方法，可列舉於不存在血清、非接著狀態下之癌細胞球結構形成能力測定(Cancer Res 65,5506-5511(2005))。HCT-116細胞係自美國培養細胞系統保存機構(American Type Culture Collection，ATCC)獲得。HCT-116細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、1%青黴素/鏈黴素之McCoy's 5a培養基，於37℃、存在5%之CO2之情況下進行培養。於含有2% B27添加劑(supplement)(GIBCO)、20ng/mL上皮細胞生長因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL鹼性纖維母細胞增殖因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰島素(Sigma)、1%青黴素/鏈黴素之DMEM/F12培養基中，以成為350-800個細胞/孔(cells/well)之方式將HCT-116細胞接種於384孔黑色透明底超低吸附微孔盤(384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate)(Corning Cat.No.3827)。以DMSO最終濃度成為0.1%之方式添加被試驗物質並培養4天。其後，使用CellTiter-Glo(註冊商標)螢光細胞活性檢測系統(Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)計測活細胞個數，算出各被試驗物質之抑制 50%細胞增殖之濃度(Sphere IC50值；μmol/L)。
對實施例中獲得之各化合物進行試驗例1所示之試驗。各被試驗物質之抑制50%細胞增殖之濃度(Sphere IC50值；μmol/L)如下表所示。
[表19]
試驗例2：癌細胞球結構形成能力抑制試驗(BSA存在下)
HCT-116細胞係自美國培養細胞系統保存機構(ATCC)獲得。HCT-116細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、1%青黴素/鏈黴素之McCoy's 5a培養基，於37℃、存在5%之CO2之情況下進行培養。於含有2% B27添加劑(supplement)(GIBCO)、20ng/mL上皮細胞生長因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL鹼性纖維母細胞增殖因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰島素(Sigma)、5%牛血清白蛋白(BSA)、1%青黴素/鏈黴素之DMEM/F12培養基中，以成為350-800個細胞/孔(cells/well)之方式將HCT-116細胞接種於384孔黑色透明底超低吸附微孔盤(384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate)(Corning Cat.No.3827)中。以DMSO最終濃度成為0.1%之方式添加被試驗物質並培養4天。其後，使用CellTiter-Glo(註冊商標)螢光細胞活性檢測系統(Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)計測活細胞個數，算出各被試驗物質之抑制50%細胞增殖之濃度(Sphere IC50值；μmol/L)。
對實施例中獲得之各化合物進行試驗例2所示之試驗。各被試驗 物質之抑制50%細胞增殖之濃度(Sphere IC50值；μmol/L)如下表所示。
試驗例3. 使用小鼠之藥物動力試驗
對於7週齡之小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，Charles River Laboratories Japan,Inc)，以10mg/kg或100mg/kg之用量單次經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之化合物。於投予後0.5、1、2、4、8、24小時後進行採血，藉由離心分離獲得血漿。根據該濃度變化算出血漿中濃度-時間曲線下面積(areas under the curve，AUC)，將其應用於下述之式中，藉此可算出生物學利用率。
生物學利用率(%)=經口投予後之AUC/靜脈內投予後之AUC×100
再者，關於血漿，以最終濃度成為80%之方式添加甲醇，進行離心分離，進而進行過濾器過濾，藉此進行去除蛋白質處理後，利用LC-MS/MS(API4000，AB SCIEX)檢測化合物並進行定量。於定量時，使用添加有已知量之化合物之小鼠血漿製作校準曲線，使用Bezafibrate作為內部標準。
試驗例4. 使用細胞移植有HCT-116之帶癌小鼠之藥效評估試驗
對本發明化合物進行處理，可評估抗腫瘤作用。對於4~7週齡之裸小鼠(BALB/cAnNCrj-nu/nu，雌性，Charles River Laboratories Japan,Inc)，以成為3×106個細胞/隻小鼠(cells/mouse)之方式於腹側部周邊皮內移植HCT-116細胞(ATCC)。移植5~14天後確認到HCT-116細胞之移植存活後，以1~100mg/kg之用量1天1~2次經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素溶液等溶劑中之化合物。自投予開始起隨時間測定腫瘤體積，對由投予化合物獲得之縮小腫瘤體積之作用進行評估。腫瘤體積可使用藉由電子卡尺(Mitutoyo)測得之腫瘤之短徑、長徑，藉由下式而算出。
腫瘤體積[mm3]=0.5×短徑[mm]×(長徑[mm])2
將僅投予0.5%甲基纖維素溶液等溶劑之對照投予群與本發明化合物投予群進行比較，藉由以下之式算出T/C，而對抗腫瘤效果進行評估。
T/C(%)=(本發明化合物投予群之投予結束時之腫瘤體積-本發明化合物投予群之投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予群之投予結束時之腫瘤體積-對照投予群之投予開始時之腫瘤體積)×100
以下表示本發明化合物之各投予量、投予時間下相對於細胞移植有HCT-116之帶癌小鼠之T/C(%)。
[產業上之可利用性]
本發明化合物表現出優異之癌細胞球結構形成能力抑制作用，作為可經口投予之抗腫瘤劑而有用。

Claims (41)

  1. 一種化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1')表示： [式中，環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之C3-10環烷基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；R1及R2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1表示可經取代之C1-4伸烷基；W2-Q2表示-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2、或-NR3aC(O)-CR3c=CR3d-Q2(此處，R3a及R3b獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R3c及R3d獨立地表示氫原子、氟原子、或C1-6烷基)；環Q2表示5員~10員之雜芳基；W3表示可經取代之C1-4伸烷基、可經取代之C3-4伸烯基、或可經取代之C3-4伸炔基；n表示1、2、3、4或5；R4於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-10環烷基、可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、氰 基、可經取代之C1-6烷基-羰基、可經取代之C1-6烷基磺醯基、可經取代之C1-6烷氧基-羰基、可經取代之C1-6烷基-羰基胺基、可經取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可經取代之C1-6烷氧基-羰基胺基、可經取代之C1-6烷基-羰氧基、可經取代之胺基、可經取代之胺基羰基、可經取代之胺基磺醯基、可經取代之5員或6員之環狀胺基、可經取代之5員或6員之環狀胺基羰基、硝基、或羧基；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環；R5表示(1)羥基、(2)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(3)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、或(4)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)]。
  2. 一種化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1)表示： [式中，環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之C3-10環烷基、或可經取代之5員~10員之雜芳基； R1及R2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1表示可經取代之C1-4伸烷基；W2-Q2表示-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、或-C(O)NR3aCH2CH2-Q2(此處，R3a及R3b獨立地表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2表示5員~10員之雜芳基；W3表示可經取代之C1-4伸烷基、可經取代之C3-4伸烯基、或可經取代之C3-4伸炔基；n表示1、2、3、4或5；R4於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-10環烷基、可經取代之C2-6烯基、可經取代之C2-6炔基、氰基、或可經取代之胺基；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環；R5表示(1)羥基、(2)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(3)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、或(4)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經同種或異種之1~3個鹵素原 子所取代)]。
  3. 如請求項1或2之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)C6-10芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(g)C6-10芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(j)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(k)C1-6烷氧基-羰基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(l)C1-6烷基-羰基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(m)C1-6烷基磺醯基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(n)C1-6烷基-羰基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及 C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(o)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(p)C1-6烷氧基-羰基胺基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(q)C1-6烷基-羰氧基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(r)胺基磺醯基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、及(s)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、(2)C3-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(s)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、或(3)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(s)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)；W1為C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；W3為(1)C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(2)C3-4伸烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(3)C3-4伸炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)； R4於存在複數個之情形時分別獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R4及W3鍵結於環Q2上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員~8員之環烷烴環。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為(1)苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(d)氰基、(e)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、 (f)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、及(g)苯氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)、(2)C3-7環烷基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(g)所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、或(3)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(g)所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1為苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基所取代)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W1為亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2-Q2為-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、或-C(O)NR3a-Q2(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2-Q2為-NHC(O)-Q2、或-C(O)NH-Q2。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、或喹啉 基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2為吡啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、或喹啉基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W3為亞甲基(該基可經1~2個同種或異種之鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；R5為羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)。
  12. 如請求項1之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1a')表示： (式中，環Q1a表示苯基、吡啶基、或環己基；m為1、2、3、4或5；R11於存在複數個之情形時分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取 代)；R1及R2獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)；W2a-Q2a表示-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a、或-NR3aC(O)-CH=CH-Q2a(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2a表示5員或6員之雜芳基；W3a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；R12及R13分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R13及W3a鍵結於環Q2a上之鄰接之碳原子上之情形 時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員或6員之環烷烴環；R14表示羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代))。
  13. 如請求項1之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1a)表示： (式中，環Q1a表示苯基、吡啶基、或環己基；m為1、2、3、4或5；R11於存在複數個之情形時分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；R1及R2獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W1a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經同種或異種之1~4個鹵素原子所取代)；W2a-Q2a表示-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、或-C(O)NR3a-Q2a(此處，R3a表示氫原子或C1-6烷基)；環Q2a表示5員或6員之雜芳基； W3a表示亞甲基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)或伸乙基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)；R12及R13分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基所取代)、(6)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(7)C2-6炔基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、(8)氰基、或(9)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)；此處，於R13及W3a鍵結於環Q2a上之鄰接之碳原子上之情形時，該等可與所鍵結之碳原子一併形成5員或6員之環烷烴環；R14表示羥基、或C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代))。
  14. 如請求項12或13之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q1a為苯基。
  15. 如請求項12至14中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2a-Q2a為-NHC(O)-Q2a。
  16. 如請求項12至15中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽， 其中環Q2a為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、異唑基、或異噻唑基。
  17. 如請求項12至15中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2a為吡啶基、嗒基、吡基、唑基、噻唑基、或異唑基。
  18. 如請求項12至15中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中環Q2a為吡啶基。
  19. 如請求項12至18中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R12及R13獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(6)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)。
  20. 如請求項12至19中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R12及R13獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、或(4)胺基。
  21. 如請求項12至20中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R13為鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵 素原子所取代)、或胺基；R12為氫原子。
  22. 如請求項12至21中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W3a為亞甲基(該基可經1~2個同種或異種之鹵素原子所取代)；R14為羥基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R1、及R2為氫原子。
  24. 如請求項1之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物以式(1b)表示： (式中，X1表示N或CR26；X2表示N或CR28；此處，X1及X2中之至少一者為N；R21、R22、R23、R24及R25分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或(4)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)；W2b表示-NHC(O)-、或-C(O)NH-；R26、R27、R28及R29分別獨立地表示(1)氫原子、 (2)鹵素原子、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(4)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基所取代)、(5)C2-6烯基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子所取代)、或(6)胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代))。
  25. 如請求項24之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R22為鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)。
  26. 如請求項24之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R22為鹵素原子、或三氟甲基。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R21、R23、R24及R25分別獨立為(1)氫原子、(2)鹵素原子、或(3)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)。
  28. 如請求項24至27中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中W2b為-NHC(O)-。
  29. 如請求項24至28中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中X1為N。
  30. 如請求項24至29中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中X1為N；X2為CH。
  31. 如請求項24至30中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R27為鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子所取代)、或胺基；R29為氫原子。
  32. 如請求項24至31中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽，其中R27為經1~3個氟取代之甲基；R29為氫原子。
  33. 如請求項1之化合物、或其製藥學上容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物之中：6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例10)、6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例12)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例17)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例18)、6-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例19)、6-(羥基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例39)、6-(羥基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例42)、5-胺基-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例45)、5-胺基-6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]菸鹼醯胺(實施例46)、N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例54)、N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例55)、 5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例57)、5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例60)、N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例61)、N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例62)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例65)、5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}菸鹼醯胺(實施例70)、N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例71)、N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例75)、N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例76)、N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例78)、N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羥基甲基)菸鹼醯胺(實施例79)、及6-(羥基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]嗒-3-甲醯胺(實施例85)。
  34. 一種醫藥，其含有如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  35. 一種抗腫瘤劑，其含有如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  36. 如請求項35之抗腫瘤劑，其中腫瘤為急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、腎母細胞瘤、惡性黑色素瘤、神經胚細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、或軟組織肉瘤。
  37. 一種醫藥，其係將如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、與選自由抗癌性烷基化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、植物源性抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂質激酶、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑、激素製劑、免疫檢查點抑制劑、後生學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、及其他抗腫瘤劑所組成之群中之其他抗癌劑或其製藥學上容許之鹽組合而成。
  38. 一種癌之治療方法，其特徵在於：對需要治療之患者投予治療上之有效量之如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  39. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造癌之治療劑。
  40. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於癌之治療。
  41. 如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於癌之治療。
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