KR20240019272A - 이소인돌리논 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240019272A
KR20240019272A KR1020247000611A KR20247000611A KR20240019272A KR 20240019272 A KR20240019272 A KR 20240019272A KR 1020247000611 A KR1020247000611 A KR 1020247000611A KR 20247000611 A KR20247000611 A KR 20247000611A KR 20240019272 A KR20240019272 A KR 20240019272A
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KR1020247000611A
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리치앙 푸
링롱 콩
이펭 시아
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항저우 글루바이오 파마수티컬 코., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 의학 분야에 속한다. 본 발명은 구조식 (I)로 표시되는 이소인돌리논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 증식성 질환의 치료에서 이의 용도를 제공한다. 또한 상기 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

이소인돌리논 화합물 및 이의 용도
본 발명은 의학 분야에 속한다. 본 발명은 구조식 (I)로 표시되는 이소인돌리논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 증식성 질환의 치료에서 이의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본문에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
카세인 키나아제 1 alpha(CK1α)는 유전자 CSNK1A1에 의해 코딩되고, CK1 키나아제 패밀리에서 보편적으로 발현되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. CK1α는 세포의 다양한 생리학적 및 병리학적 과정을 조절하는 데 참여하고, 상이한 신호 전달 경로를 통해 생명의 질서 있는 진행을 조정한다(Jiang 등, Cell common signal (2018) 16: 23). 예를 들어, CK1α는 Wnt/β-catenin 경로의 핵심 조절자로서, β-catenin의 Ser45 부위를 직접 인산화한 후 프로테아좀을 분해한다(Liu 등, Cell (2002) 108: 837-847). CK1α는 또한 MDM2/MDMX E3 리가아제 복합체의 활성을 조절하여 종양 억제 인자 p53의 단백질 안정성을 조절한다(Huart 등, J Biol Chem (2009) 284: 32384-94; Wu 등, Mol Cell Biol (2012) 32: 4821-4832). 인간의 많은 유형의 암에서 CK1α의 과발현이 보고되었으나, 각 종양 유형의 발달에서 CK1α의 정확한 역할은 명확하게 밝혀지지 않았다(Richter 등, BMC cancer (2018) 18: 140). 암 의존성 맵(DepMap) 프로젝트는 클러스터링된 규칙적인 간격의 짧은 회문 반복(CRISPR)/cas9-매개 유전자 녹아웃 또는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)-매개 유전자 녹아웃을 통한 CK1α 비활성화가 다양한 암 유형에서 많은 암 세포주의 증식 및/또는 생존을 크게 감소시키는 것으로 나타났다(Tsherniak 등, Cell (2017) 170: 564-576; Behan 등, Nature (2019) 568: 511-516). 또한, shRNA 간섭 또는 D4476(CK1α키나아제 억제제)을 사용한 CK1α의 억제는 마우스의 MLL-AF9 백혈병의 발달을 효과적으로 억제하는 동시에 정상적인 조혈 줄기 및 전구 세포(HSPCs)에 미치는 영향이 작다(Jaras 등, J Exp medical, 2014, 211(4): 605-612). 종합적으로, 이러한 데이터는 CK1α가 혈액학적 악성 종양 및 고형 종양 적응증에 대한 잠재적인 치료 표적임을 시사한다.
CK1α는 인간 다발성 골수종 및 5q 결실이 있는(del(5q)MDS) 저위험 골수이형성증후군의 치료를 위한 FDA 승인 약물인 레날리도마이드의 잘 알려진 신생기질이다(Kronke 등, Nature (2015) 523: 183-188). 레날리도마이드는 폴리유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 위해 CK1α를 표적으로 삼도록 CUL4/DDB I/CRBN/RBX1 E3 리가아제 복합체의 용도를 변경하는 분자 접착제 단백질 분해제 역할을 한다. 그러나, CK1α 외에도, 레날리도마이드는 또한 Ikaros, Aiolos, ZFP91 및 SALL4를 포함하는 수많은 다른 신생기질의 분해를 유도한다(Kronke 등, Science (2014) 343(6168): 301-305; Lu 등, Science (2014) 343(6168): 305-309; Matyskiela 등, Nat Chem Biol (2018) 14(10):981-987; An 등, Nat Commun (2017) 8: 15398). 현재까지 암 및 기타 인간 질환의 치료를 위한 CK1α 선택적 분자 접착제 분해제는 개발되지 않았다.
eRF3a(진핵생물방출인자 3a)로도 알려진 GSPT1은 eRF1에 결합하고 활성화하여 정지 코돈 인식 및 번역 리보솜의 초기 단백질 방출을 매개하는 핵심 번역 종결 인자이다(Zhouravleva 등, EMBO J (1995) 14(16): 4065-4072). CC-885 및 CC-90009를 포함한 일부 CRBN 기반 분자 접착제 분해제는 GSPT1을 분해하여 급성 골수성 백혈병(AML)에서 항종양 효능을 나타내는 것으로 보고되었다(Matyskiela 등, Nature (2016) 535: 252-257; Surka 등, Blood (2021) 137(5): 661-677). 그러나, CC-90009에 의해 유도된 GSPT1 분해는 인간 AML 환자에서 저칼슘혈증, 저혈압 및 고빌리루빈혈증을 비롯한 심각한 표적 독성을 유발한다(Uy 등, Blood (2019) 134(Supplement_1): 232). 따라서, 내성이 더 우수하고 독성이 더 낮은 치료제로서 차세대 CK1α 선택적 분자 접착제 분해제를 개발할 때 GSPT1 탈표적 분해를 피해야 한다. 또한, 알려진 모든 클래스의 Cereblon 기반 분자 접착제 분해제의 GSPT1 활성은 화학적 구조에 의해 명확하게 예측될 수 없기 때문에 GSPT1 분해 활성은 개발 중에 주의 깊게 분석되고 모니터링되어야 한다.
본 발명의 제1 실시형태는 구조식 (I)로 표시되는 화합물:
(I),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태는 구조식 (II)로 표시되는 화합물:
(II),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (III)로 표시되는 화합물:
(III),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (IV)로 표시되는 화합물:
(IV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (V)로 표시되는 화합물:
(V),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (VI)로 표시되는 화합물:
(VI),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (VII)로 표시되는 화합물:
(VII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (VIII)로 표시되는 화합물:
(VIII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (IX)로 표시되는 화합물:
(IX),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (X)로 표시되는 화합물:
(X),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (XI)로 표시되는 화합물:
(XI),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (XII)로 표시되는 화합물:
(XII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (XIII)로 표시되는 화합물:
(XIII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (XIV)로 표시되는 화합물:
(XIV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 구조식 (XV)로 표시되는 화합물:
(XV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 변수는 본 발명에 정의 및 설명된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은, 예를 들어 치료 대상자 증식성 질환의 치료에 사용된다.
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 하기 구조식의 변수는 아래 단락에서 설명할 것이다. 본 발명은 본문에서 정의된 치환기 변수(예: Ra, Rb, R1, R2, R3 등)의 모든 조합을 포함함을 이해해야 한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염은 증식성 질환의 치료에 사용된다.
본 발명의 제1 실시형태는 구조식 (I)로 표시되는 화합물:
(I),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
상기 구조식 (I)에서:
모이어티는 1-6개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 C3-8시클로알킬, 1-6개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
모이어티가 2개 이상의 Ra를 포함하는 경우, 2개의 Ra는 선택적으로 이들에 연결된 원자에 결합하여 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하고;
모이어티는 1-6개의 Rb에 의해 선택적으로 치환된 6-18원 아릴, 1-6개의 Rb에 의해 선택적으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 5-18원 헤테로아릴이며,
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되고;
모이어티가 2개 이상의 Rb를 포함하는 경우, 2개의 Rb는 선택적으로 이들에 연결된 원자에 결합하여 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성한다.
제1 실시형태의 제1 측면에서, 모이어티는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되, 각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 각각의 경우, X1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며; 각각의 경우, X2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; 각각의 경우, X3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며; 각각의 경우, X4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; 각각의 경우, X5는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며; 각각의 경우, X6은 독립적으로 C, N, O 또는 S이다. 물결선은 연결점을 나타낸다. 나머지 변수(예: Ra)는 제1 실시형태에서 설명 및 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 모이어티는 이되,
각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 경우, X1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, X2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, X3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제2 측면에서, 모이어티는 또는 이되, 각각의 경우, m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 각각의 경우, Y1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며; 각각의 경우, Y2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; 각각의 경우, Y3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며; 각각의 경우, Y4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; 각각의 경우, Y5는 독립적으로 C, N, O 또는 S이다. 물결선은 연결점을 나타낸다. 나머지 변수(예: Rb)는 제1 실시형태에서 설명 및 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 모이어티는 이되,
각각의 경우, m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
각각의 경우, Y1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Y2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Y3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Y4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Y5는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
각각의 경우, Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제3측면에서, 모이어티에 연결된 치환기 수는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
제1 실시형태의 제4측면에서, 모이어티에 포함된 헤테로 원자 수는 0, 1, 2 또는 3이다.
제1 실시형태의 제5측면에서, 모이어티에 연결된 치환기 수는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
제1 실시형태의 제6측면에서, 모이어티에 포함된 헤테로 원자 수는 0, 1, 2 또는 3이다.
제1 실시형태의 제7측면에서, 모이어티는
, , , , , , , , , , , , , , , , , 로부터 선택된다.
바람직하게는, 모이어티는 , , , , , , , , , , , , , , , 로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제8 측면에서, 모이어티는 , , , , , 로부터 선택된다. 바람직하게는, 모이어티는 , , , , , , , , , 로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제9 측면에서, Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다. 바람직하게는, Ra는 수소, 불소, 염소, 메틸, 시아노, 메톡시, , , 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제10 측면에서, Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다. 바람직하게는, Rb는 수소, 불소, 염소, 메틸, 시아노, 메톡시, , , 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제11 측면에서, 구조식 (I)은 하기와 같다.
(I-1)
제1 실시형태의 제12 측면에서, 구조식 (I)은 하기와 같다.
(I-2)
제1 실시형태의 제13 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-3)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제14 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-4)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제15측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-5)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제16 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-6)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제17 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-7)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제18 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-8)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제19 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-9)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제12 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-10)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제21 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-11)로 표시되는 화합물,
또는 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제22 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-12)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제23 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-13)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제24 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-14)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제25 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-15)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제26 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-16)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제27 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-17)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제28 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-18)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제29 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-19)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제30 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-20)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제31 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-21)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제32 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-22)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제33 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-23)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제34 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-24)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제35 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-25)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제36 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-26)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제37 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-27)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제38 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-28)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제39 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-29)로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
제1 실시형태의 제40 측면에서, 구조식 (I)로 표시되는 화합물은
(I-30)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이되,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
본 발명의 제2 실시형태는 구조식 (II)로 표시되는 화합물
(II),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 실시형태는 구조식 (III)로 표시되는 화합물
(III),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시형태는 구조식 (IV)로 표시되는 화합물
(IV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시형태는 구조식 (V)로 표시되는 화합물
(V),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시형태는 구조식 (VI)로 표시되는 화합물
(VI),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 실시형태는 구조식 (VII)로 표시되는 화합물
(VII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제8 실시형태는 구조식 (VIII)로 표시되는 화합물
(VIII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시형태는 구조식 (IX)로 표시되는 화합물
(IX),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제10 실시형태는 구조식 (X)로 표시되는 화합물
(X),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제11 실시형태는 구조식 (XI)로 표시되는 화합물
(XI),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하이며; 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 3 이하인 것이다. 나머지 변수는 제1 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
본 발명의 제12 실시형태는 구조식 (XII)로 표시되는 화합물
(XII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
상기 구조식 (XII)에서:
각각의 경우, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, p는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 경우, q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 경우, r은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 경우, s는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 경우, t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 경우, X7은 독립적으로 C(R15)2, N(R16), O 또는 S이며;
각각의 경우, R15 또는 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
각각의 경우, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 6 이하인 것이다.
제12 실시형태의 제1 측면에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R15 또는 R16은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
본 발명의 제13 실시형태는 구조식 (XIII)로 표시되는 화합물
(XIII),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 6 이하인 것이다. 나머지 변수는 제12 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
제13 실시형태의 제1 측면에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
본 발명의 제14 실시형태는 구조식 (XIV)로 표시되는 화합물
(XIV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 부가조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 5 이하인 것이다. 나머지 변수는 제12 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
제14 실시형태의 제1 측면에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다.
본 발명의 제15 실시형태는 구조식 (XV) 표시되는 화합물
(XV),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
상기 구조식 (XV)에서:
각각의 경우, X8은 독립적으로 C(R17)2, N(R18), O 또는 S이며;
각각의 경우, R17 또는 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며,
부대조건은 모이어티에 포함된 헤테로 원자의 총 수가 6 이하인 것이다. 나머지 변수는 제12 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서 설명 및 정의된 바와 같다.
제15 실시형태의 제1 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R17 또는 R18은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택된다. 상기 임의의 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서, 이에 연결된 치환기의 수는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
상기 임의의 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
상기 임의의 실시형태 또는 이의 임의의 측면에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 더 포함된다. 예를 들어, 아민 또는 기타 염기성 기를 포함하는 본 발명의 화합물의 산염은 상기 화합물과 적합한 유기산 또는 무기산을 반응시켜 얻음으로써 약학적으로 허용 가능한 음이온 염 형태를 생성할 수 있다. 음이온염의 구현예는 아세트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중주석산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 중염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨레이트(estolate), 에실산염, 푸마르산염, 글리셉테이트(glyceptate), 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 젖산염, 락토비온산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸황산염, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, 파모산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 아아세트산염, 숙신산염, 황산염, 탄닌산염, 타타르산염, 테오클레이트(teoclate), 토실산염 및 트리에티오디드염을 포함한다.
카르복실산 또는 기타 산성 작용기를 포함하는 본 발명의 화합물의 염은 적합한 염기와의 반응을 통해 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온의 염기를 통해 제조될 수 있고, 이는 알칼리금속염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염, 및 생리학적으로 허용 가능한 유기 염기로 제조 가능한 염, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스(2-히드록시에틸)아민, 트리(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산(예: 라이신 및 아르기닌)을 포함한다.
본 발명은 다양한 이성질체 및 이의 혼합물을 더 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 공간 배열만 다른 화합물이다. 거울상이성질체는 거울상이 중첩되지 않는 입체이성질체 쌍으로, 가장 일반적으로 키랄 중심 역할을 하는 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문이다. “거울상이성질체”는 서로 거울상이고 중첩되지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울상과 관련이 없는 입체이성질체로, 가장 일반적으로 2개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문이다. “R” 및 “S”는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기 배열을 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로 정의되지 않은 경우, 순수한 거울상이성질체 또는 두 배열의 혼합물이 존재한다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로 제조되거나 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다.
공개된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 각각의 입체중심은 R 또는 S 배열로 독립적으로 존재할 수 있다. 화합물 자체가 단일 입체이성질체로 분리되고 거울상이성질체/부분입체이성질체적으로 순수하더라도, 입체중심에서 절대 입체화학이 결정되지 않은 경우 입체화학적 배열은 표시된 중심에 (*)로 표기된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태가 있다. 이해해야 할 것은, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 치료적으로 유용한 특성을 갖는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 이들의 조합을 포함한다.
광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식으로 구현될 수 있고, 비제한적인 예로 재결정 기술을 사용한 라세미 형태의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함한다. 다른 하나의 실시형태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물은 본 발명에 따른 화합물로 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 이러한 화합물은 입체선택적 합성, 거울상선택적 합성 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리를 포함한 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 및 이의 이성질체의 분리는 임의의 방법으로 구현될 수 있고, 비제한적인 예로 화학적 방법, 효소적 방법, 분별 결정, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
화합물의 절대 R 또는 S 입체화학을 결정할 수 없는 경우, 크로마토그래피 컬럼, 용출액 등에 의해 결정된 특정 크로마토그래피 조건하에 크로마토그래피 후 머무름 시간으로 식별할 수 있다. 일부 실시형태에서, 별표 (*)는 키랄 원자를 나타내기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 별표 “*”는 키랄 원자가 기본적으로 단일 입체 배열에 있고 이의 절대 입체화학이 결정되지 않음(결합이 구체적으로 입체로 그려지더라도)을 나타내기 위해 사용된다. 키랄 원자는 키랄 탄소 원자, 키랄 질소 원자 또는 키랄 인 원자일 수 있다. “기본적으로”라는 용어는 표준값에서 5%, 2% 또는 1% 심지어 0.1% 범위의 차이를 의미한다. “단일 입체 배열”이라는 용어는 단일 R 배열 또는 단일 S 배열일 수 있다.
용어
“알킬”은 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기이다. 하나의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 약 12개(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12)의 탄소 원자를 포함하고, 보다 통상적으로 1개 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3 또는 C1-C6이다. 본문에 사용된 특정 범위는 독립적인 부류로서 상기 범위의 각각의 값을 갖는 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 본문에 사용된 용어 C1-C6알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 이들 각각은 독립적인 부류로 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본문에 사용된 용어 C1-C4알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 이들 각각은 독립적인 부류로 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본문에서 C0-Cn알킬이 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)과 같은 다른 기와 함께 사용되는 경우, 표시된 기(이 경우 시클로알킬)는 단일 공유 결합(C0알킬)에 의해 직접 결합되거나, 알킬 사슬에 의해 연결된다(이 경우 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자). 알킬은 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)과 같이 헤테로 원자와 같은 다른 기를 통해 연결될 수도 있다. 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시형태에서, 알킬은 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“알케닐”은 사슬의 안정적인 부위에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 비제한적인 구현예는 C2-C8알케닐(예: C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8), C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐이다. 본문에 사용된 특정 범위는 독립적인 부류로서 상기 범위의 각각의 값을 갖는 알케닐을 나타내고, 본문에 따른 알킬 모이어티와 같다. 알케닐의 구현예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 알케닐은 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“알키닐”은 사슬의 안정적인 부위에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 예를 들어, C2-C8알키닐(예: C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8) 또는 C2-C6알키닐이다. 본문에 사용된 특정 범위는 독립적인 부류로서 상기 범위의 각각의 값을 갖는 알키닐을 나타내고, 본문에 따른 알킬 모이어티와 같다. 알키닐의 구현예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 알키닐은 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“알콕시”는 산소 브리지(-O-)를 통해 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알킬이다. 알콕시의 구현예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시 및 3-메틸펜톡시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게는, “알킬티오” 또는 “티오알킬” 기는 황 브리지(-S-)를 통해 공유 결합된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알킬이다. 일 실시형태에서, 알콕시는 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“알케닐옥시”는 산소 브리지(-O-)를 통해 치환된 기에 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알케닐이다.
“알키닐옥시”는 산소 브리지(-O-)를 통해 치환된 기에 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알키닐이다.
“알카노일”은 카르보닐(C=O) 브리지를 통해 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알킬이다. 탄소수에는 카르보닐 탄소가 포함되고, 즉 C2알카노일은 CH3(C=O)- 기이다. 일 실시형태에서, 알카노일은 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“알킬에스테르”는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 알킬이다. 에스테르 결합은 임의의 방향으로 예를 들어 식 -O(C=O)의 알킬 또는 식 -(C=O)O의 알킬일 수 있다.
“시클로알킬”은 축합 고리, 브리지 고리 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 의미한다. 용어 “시클로알킬”은 시클로알케닐(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 고리기)을 포함한다. 본문에 사용된 바와 같이, C3-8시클로알킬은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(예: 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자)를 갖는다. 시클로알킬의 구현예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 부분 불포화 기, 예를 들어 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
“아미드” 또는 “카르복스아미드(carboxamide)”는 -C(O)NRcRd이고, 여기서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들어 C1-C6알킬; 알케닐, 예를 들어 C2-C6알케닐; 알키닐, 예를 들어 C2-C6알키닐, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 및 -C0-C4알킬(헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 질소와 함께 C3-C7헤테로 고리를 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, Rc 및 Rd 기는 각각 독립적으로 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
“카르보시클릴”, “탄소 고리기”, “탄소 고리” 또는 “시클로알킬”은 모든 탄소 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화(즉, 비방향족) 기이다. 탄소 고리기는 전형적으로 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1개의 고리 또는 각각 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 2개의 축합 고리를 포함한다. 시클로알킬 치환기는 치환된 질소 원자 또는 탄소 원자로부터의 펜던트일 수 있거나, 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 탄소 원자는 스피로 기로 연결된 시클로알킬을 가질 수 있다. 탄소 고리의 구현예는 시클로헥세닐, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로부테닐, 시클로부틸 및 시클로프로필 고리를 포함한다. 일 실시형태에서, 탄소 고리는 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에서, 시클로알킬은 모든 탄소 고리 원자를 포함하는 부분 불포화(즉, 비방향족) 기이다. 다른 실시형태에서, 시클로알킬은 모든 탄소 고리 원자를 포함하는 포화 기이다.
“할로알킬”은 최대 허용 가능한 할로겐 원자 수까지 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 구현예는 트리플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“할로알콕시”는 산소 브리지(알코올 라디칼의 산소)를 통해 연결된 본문에서 정의된 할로알킬을 나타낸다.
“티오알킬”은 최대 허용 가능한 할로겐 원자 수까지 하나 이상의 황 원자에 의해 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬을 나타낸다.
“할로” 또는 “할로겐”은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 어느 하나를 나타낸다.
“아릴”은 방향족 고리 또는 고리에 탄소만 포함되는 방향족 기를 나타낸다. 일 실시형태에서, 아릴은 1개 내지 3개의 분리된 또는 축합된 고리를 포함하고, 고리 구성원으로서 헤테로 원자를 갖지 않는 6개 내지 약 18개의 고리 원자(예: 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 고리 원자)이다. 표시된 경우, 상기 아릴은 탄소 또는 비탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 상기 치환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 7원 포화 고리기로의 융합을 포함하여 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 형성할 수 있다. 아릴은 예를 들어 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 일 실시형태에서, 아릴은 펜던트이다. 펜던트 고리의 일 구현예는 페닐에 의해 치환된 페닐이다. 일 실시형태에서, 아릴은 본문에 따른 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본문에 사용된 용어 “헤테로시클릴”, “헤테로 고리기” 또는 “헤테로 고리”는 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화(즉, 방향족이 없는 고리 내에서 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가짐) 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 선택적으로 상기 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다. 일 실시형태에서, 유일한 헤테로 원자는 산소이다. 헤테로 고리는 4개 내지 7개의 고리 구성원(2개 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자)을 갖는 단일 고리, 또는 6개 내지 10개의 고리 구성원(4개 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자)을 갖는 이중 고리, 예를 들어 비시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 일 실시형태에서, 유일한 헤테로 원자는 황이다. 헤테로 고리는 Paquette, Leo A.;《현대 헤테로 고리 화학 원리》(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 제1, 3, 4, 6, 7, 9장; “헤테로 고리 화합물의 화학, 논문 시리즈”(John Wiley & Sons, New York, 1950년-현재), 특히 제13, 14, 16, 19 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566에 기재되어 있다. 헤테로 고리의 구현예는 피롤리디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노(piperidino), 피페리도닐(piperidonyl), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌리닐, 퀴놀리지닐, N-피디릴우레아 및 피롤로피리미딘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 모이어티도 이 정의의 범위 내에 포함된다. 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 모이어티에 의해 치환된 헤테로 고리기의 구현예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본문에 따른 헤테로 고리기는 선택적으로 본문에 따른 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
“헤테로시클릭옥시기”는 산소, -O-, 링커를 통해 치환된 그룹에 연결된 상술한 모노시클릭 헤테로 고리 또는 비시클릭 헤테로 고리기이다.
“헤테로아릴”은 안정적인 모노시클릭 방향족 고리일 수 있으며, 이는 1-3개, 또는 일부 실시형태에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소, 또는 적어도 하나의 5-7원 방향족 고리를 포함하는 안정적인 비시클릭 또는 트리시클릭 시스템이며, 상기 방향족 고리는 1-3개, 또는 일부 실시형태에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 본문에 따른 5-18원 헤테로아릴은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 유일한 헤테로 원자는 질소이다. 일 실시형태에서, 유일한 헤테로 원자는 산소이다. 일 실시형태에서, 유일한 헤테로 원자는 황이다. 모노시클릭 헤테로아릴은 전형적으로 5개 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 9-10원 헤테로아릴, 즉 9개 또는 10개의 고리 원자를 포함하는 기이고, 여기서 하나의 5-7원 방향족 고리는 제2 방향족 고리 또는 비방향족 고리에 융합된다. 헤테로아릴의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴의 S 및 O 원자의 총 수는 2개를 초과하지 않는다. 다른 실시형태에서, 방향족 헤테로 고리의 S 및 O 원자의 총 수는 1보다 크지 않다. 헤테로아릴의 구현예는 피리디닐(예를 들어, 2-피리디닐, 2-히드록시피리디닐, 3-피리디닐, 3-히드록시피리디닐, 4-피리디닐, 4-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 테트라히드로푸라닐 및 푸로피리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴은 선택적으로 본문에 따른 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
“헤테로아릴옥시”는 산소, -O-, 링커를 통해 치환된 기에 연결된 헤테로아릴이다.
“헤테로시클로알킬”은 포화 고리기이다. 예를 들어, 이는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 전형적인 일 실시형태에서, 헤테로 원자는 질소이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 전형적으로 3개 내지 약 8개의 고리 원자 또는 4개 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬의 구현예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리닐을 포함한다.
용어 “모노- 및/또는 디-알킬아미노”2차 또는 3차 알킬아미노를 나타내고, 여기서 알킬은 본문에서 정의된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬아미노의 연결점은 질소에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노의 구현예는 에틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “치환”은 지정된 원자 또는 그룹의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한 표시된 기에서 선택된 모이어티로 대체됨을 의미한다.
입체중심이 “*R” 또는 “*S”로 지정된 경우, 이는 기본적으로 단일 입체 배열임에도 불구하고 이러한 입체중심에 대한 절대 입체화학이 결정되지 않음(결합이 구체적으로 입체로 그려지더라도)을 의미한다. 즉, “*R”은 절대 R 배열일 수 있고, 절대 S 배열일 수도 있다. 유사하게는, “*S”는 절대 R 배열일 수 있고, 절대 S 배열일 수도 있다. “*R” 또는 “*S”는 이러한 분자에 대해 무작위로 분배된다. “*R”로 지정된 입체중심은 “*S”로 지정된 다른 입체중심과 동일하거나 상이한 단일 입체 배열일 수 있다. “*R”로 지정된 입체중심은 “*R”로 지정된 다른 입체중심과 동일하거나 상이한 단일 입체 배열일 수 있다. “*S”로 지정된 입체중심은 “*S”로 지정된 다른 입체중심과 동일하거나 상이한 단일 입체 배열일 수 있다. 예를 들어, 화합물 5 의 절대 입체화학은 하기 구조식 중 하나이고, 화합물 6 의 절대 입체화학은 하기 구조식 중 다른 하나이다:
또는
“(R)”로 지정된 입체중심은 절대 R 배열을 의미한다. “(S)”로 지정된 입체중심은 절대 S 배열을 의미한다.
제1 입체중심에 대한 “*R” 또는 “*S”가 “(R)” 또는 “(S)”로 지정된 제2 입체중심(제2 입체중심에 대한 절대 입체화학으로 알려짐)와 함께 동일한 분자에서 동시에 나타나는 경우, 제1 입체 중심이 기본적으로 단일 입체 배열임에도 불구하고 “*R” 또는 “*S”로 지정된 제1 입체중심에 대한 절대 입체 화학은 결정되지 않는다(결합이 구체적으로 입체로 그려지더라도). 예를 들어, 명백하게도, 화합물 82 는 또는 이다.
본문에 따른 화합물 또는 이의 염은 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 증식성 질환의 치료용 약물의 제조에서 본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료에서 본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
출원인은 본문에 따른 화합물 또는 이의 염이 CK1α를 효과적으로 분해할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본문에 따른 화합물 또는 이의 염은 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 출원인은 본문에 따른 화합물 또는 이의 염이 CK1α를 분해할 때 GSPT1을 동시에 억제/분해하지 않음을 발견하였다. 즉, 본문에 따른 화합물 또는 이의 염은 CK1α를 선택적으로 분해하여 기타 단백질/키나아제에 대한 영향을 감소시키거나 영향을 주지 않으므로, 종래의 CK1α 분해제/억제제에 비해 독성 부작용이 낮거나 없다.
용어 “증식성 질환” 또는 “세포 증식성 질환”은 악성이든 양성이든 어느 정도 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환을 의미한다. 일부 실시형태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 일부 측면에서, 상기 암은 혈액학적 악성 종양이다. 용어 “증식성 질환”, “세포 증식성 질환”, “암”, “암성” 및 “종양”은 본문에 따른 바와 같이 상호배타적이지 않다.
“암”은 암세포 및/또는 양성 또는 전암성 세포를 포함한다. 암의 구현예는 유방암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 흑색종, 대장암, 위암, 편평상피암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 고환암, 머켈세포암, 교모세포종, 신경모세포종, 림프기관암 및 혈액학적 악성 종양에 포함되는 백혈병(급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMOL), 털세포 백혈병(HCL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립 림프구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병), 림프종(소림프구성 림프종(SLL)), 호지킨 림프종(결절 경화형, 혼합 세포형, 림프구 풍부형, 림프구 결핍형 또는 비결핍형, 以及결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 비호지킨 림프종(모든 서브타입), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종(예: Waldenstrφm 마크로글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 형질세포종양(형질세포 골수종, 형질세포종, 단클론 면역글로불린 침착 질환, 중쇄병), 결절외 변연부 B 세포 림프종(MALT 림프종), 결절 변연부 B 세포 림프종(NMZL), 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 가슴세로칸(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 거대과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종(비강 유형), 장병증형 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상식육증/Sezary 증후군, 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프구 증식성 질환, 원발성 피부 역형성 거대세포 림프종, 림프종모양구진증, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종(상세불명), 역형성 거대세포 림프종, 다발성 골수종(형질세포 골수종 또는 칼러병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본문에 따른 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 현탁액, 용액, 분산제, 경구 또는 비경구 투여용 서방성 제제, 정맥 주사 제제, 피하 주사 제제, 흡입 제제, 경피 제제, 직장 또는 질 좌약일 수 있다.
본문에 따른 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업자에게 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체를 의미하고, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 담체는 충진제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 활택제, 향미제, 계면활성제, 방부제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 충진제는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 분말설탕, 덱스트린, 만니톨, 황산칼슘 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 습윤제 및 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 수크로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 에어로실, 활석, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산마그네슘 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 결합제는 아라비아 고무, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 글루코스, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽 및 트라가칸트 고무를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활택제는 콜로이달 실리카, 분말 셀룰로오스, 삼규산마그네슘, 실리카 및 활석을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 향미제는 아스파탐, 스테비오사이드, 프럭토스, 글루코스, 시럽, 꿀, 자일리톨, 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 말티톨, 글리시리진을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 계면활성제는 트윈-80, 폴록사머를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 방부제는 파라벤, 벤조산나트륨, 소르빈산칼륨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명을 기반으로 다양한 양의 활성 성분을 포함하는 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백하며, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack 출판사, 제19판(1995)에 기재된 바와 같다. 약학적 조성물의 제조 방법은 적합한 약학적 부형제, 담체, 희석제 등을 포함한다. 본문에 따른 약학적 조성물은 공지된 방식으로 제조되고, 혼합, 용해 또는 동결건조의 일반적인 방법을 포함한다.
본문에 따른 약학적 조성물에서, 주어진 단위 제형의 중량을 기준으로, 활성 성분의 함량은 약 0.01% 내지 약 99%로 다양할 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 약학적 조성물 제제에서, 활성 성분의 함량은 효과적인 용량 수준에 도달할 수 있다.
본문에 따른 정제, 캡슐 등은 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토오스 또는 아스파탐과 같은 감미제; 또는 민트향, 윈터그린향 또는 체리향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 재료 외에도 식물성 오일 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 기타 재료는 코팅일 수 있거나 다른 방식으로 고체 단위 제형의 물리적 형태를 변경할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분, 감미제인 수크로스 또는 프럭토스, 방부제인 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 염료 및 향미제(예: 체리향 또는 오렌지향)를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 제형의 제조에 사용되는 임의의 재료는 약학적으로 허용 가능하고 사용되는 양에 있어서 독성이 없어야 한다. 또한, 활성 성분은 서방성 제제 및 서방성 장치에 포함될 수 있다.
활성 성분은 주입 또는 주사를 통해 정맥내 또는 복강내 투여될 수도 있다. 선택적으로 무독성 계면활성제를 사용하여 활성 성분 또는 이의 염의 수용액을 제조할 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 오일의 분산제도 제조할 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 포함한다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 조성물 제형은 멸균, 주사 또는 불용성 용액 또는 분산제(선택적으로 리포솜에 캡슐화됨)의 즉시 사용 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산제 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 최종 제형은 생산 및 보관 조건에서 멸균, 액상 및 안정적이어야 한다. 상기 액체 담체는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있고, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세리드 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포솜 형성, 분산의 경우 원하는 입자 크기 유지, 또는 계면활성제 사용을 통해 유지될 수 있다. 미생물의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 사용하여 달성할 수 있다. 많은 경우, 바람직하게는 설탕, 완충액 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함한다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수 지연제(예: 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴)를 포함하는 조성물을 사용하여 달성할 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 성분과 위에서 나열된 다양한 기타 성분을 적합한 용매에서 혼합한 후 여과 멸균을 통해 제조된다. 멸균 주사 용액의 멸균 분말의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 멸균 여과 용액에 존재하는 임의의 추가로 필요한 성분의 분말을 생산하는 진공 건조 및 동결건조 기술이다.
유용한 고체 담체는 분쇄 고체(예: 활석, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등)를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 에탄올, 또는 에틸렌글리콜 또는 물-에탄올/에틸렌글리콜 혼합물을 포함하고, 본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 유효량으로 액체 담체에 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제(예: 향료) 및 추가 항균제를 첨가하여 주어진 용도에 맞게 특성을 최적화할 수 있다.
증점제(예: 합성 폴리머, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 변성 셀룰로오스 또는 변성 무기 재료)는 액체 담체와 함께 사용하여 코팅 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수도 있고, 사용자의 피부에 직접 사용한다.
활성 성분의 치료적 유효량은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료할 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지고, 최종적으로 주치의 또는 임상의의 결정에 달려 있다.
상기 제제는 단위 제형으로 제공될 수 있고, 단위 제형은 인간 및 기타 포유동물 신체에 투여하기에 적합한 단위 용량을 포함하는 물리적 이산 단위이며, 단위 제형은 캡슐 또는 제제일 수 있다. 관련된 특정 치료에 따라 단위 용량 내 활성 성분의 양은 약 0.01-1000 mg 또는 그 이상으로 변경되거나 조정될 수 있다.
본문에 사용된 용어 “치료(treated/treating/treatment)”는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과의 획득을 의미한다. 효과는 질환 또는 질환 또는 그 증상의 전부 또는 일부 예방에 따라 예방적일 수 있고; 질환 및/또는 질환으로 인한 부작용의 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료에 따라 치료적일수 있다. 본문에 사용된 바와 같이, “치료(treated/treating/treatment)”는 환자의 질환에 대한 임의의 치료를 포함하고, (a) 질환 또는 병증에 걸리기 쉬우나 진단되지 않은 환자의 질환 또는 병증의 예방; (b) 질환 증상의 억제, 즉 질환 발달의 방지; 또는 (c) 질환 증상의 완화, 즉 질환 또는 증상의 전부 또는 일부 퇴행을 포함한다.
본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다. 이러한 추가 치료제는 안트라사이클린, 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 시스플라틴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 사용된 백분율, 비, 비율 또는 분량은 중량 또는 부피에 따라 계산된다. 본 발명에 사용된 양은 중량 또는 부피량이다. 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예를 통해 본 발명의 유익한 효과를 시사한다. 당업자는 이러한 실시예가 예시적이고 제한적임을 인식할 것이다. 이러한 실시에는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 하기 실시예에 기재된 실험 방법은 달리 명시되지 않는 한 모두 일반적인 방법이고; 시약 및 재료는 달리 명시되지 않는 한 모두 시중에서 구입할 수 있다.
이소인돌리논 카르복스아미드 화합물의 제조
일반 방안 1:
방안 1
방안 1과 같이, 식 (I)로 표시되는 이소인돌리논 화합물은 일반 유기 합성 방법 및 시판 원료를 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 A 함유 유기 용매(예: THF, DCM)의 용액에 CuSO4 또는 Ti(OEt)4의 존재하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 첨가하여 화합물 B를 얻는다. 이민 중간체 함유 용매, 예를 들어 THF, DCM을 그리냐르 시약 C에 적용하여 술핀아미드 중간체 D를 형성한다. 염산 함유 디옥산 용액과 같은 산성 시약으로 술핀아미드의 탈보호를 처리하여 아민 화합물 E를 생성한다. 커플링제(예: T3P, HATU 및 EDCI) 및 염기(예: DIEA 및 TEA)의 존재하에 용매(예: DMF, THF 및 DCM)에서 카르복실산 F를 커플링시켜 식 (I)로 표시되는 화합물을 생성하고; 여기서 W 고리기 및 Q 고리기는 본문에서 정의된 바와 같다. 필요한 경우 키랄 HPLC 또는 SFC로 조 혼합물을 추가로 정제하여 광학이성질체를 분리한다.
일반 방안 2:
방안 2
식 (I)로 표시되는 화합물에 대한 대체 경로는 방안 2와 같다. 식 (I)로 표시되는 이소인돌리논 화합물은 일반 유기 합성 방법 및 시판 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 A-2 함유 유기 용매(예: THF, DCM)의 용액에 CuSO4 또는 Ti(OEt)4의 존재하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 첨가하여 화합물 B-2를 얻는다. 이민 중간체 함유 용매, 예를 들어 THF, DCM을 그리냐르 시약 C-2에 적용하여 술핀아미드 중간체 D-2를 형성한다. 염산 함유 디옥산 용액과 같은 산성 시약으로 술핀아미드의 탈보호를 처리하여 아민 화합물 E-2를 생성한다. 커플링제(예: T3P, HATU 및 EDCI) 및 염기(예: DIEA 및 TEA)의 존재하에 용매(예: DMF, THF 및 DCM)에서 카르복실산 F를 커플링시켜 식 (I)로 표시되는 화합물을 생성하고; 여기서 W 고리기 및 Q 고리기는 본문에서 정의된 바와 같다. 필요한 경우 키랄 HPLC 또는 SFC로 조 혼합물을 추가로 정제하여 광학이성질체를 분리한다.
화학
아래에서는 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법을 설명한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 구입하고, 추가 정제없이 사용할 수 있다.
이하, ACN: 아세토니트릴, AcOH: 아세트산, Boc: tert-부틸옥시카르보닐, Bn 벤질, calcd.: 계산, Cbz: 벤질옥시카르보닐, col.: 컬럼, conc.: 농축, DCM: 디클로로메탄, DEA: 디에탄올아민, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, DMF: 디메틸포름아미드, DMP: 데스-마틴 산화제, DMSO: 디메틸술폭시드, DPPP: 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판, Et3N: 트리에틸아민, EtOAc: 에틸 아세테이트, ee: 거울상이성질체 과잉, ESI: 전기분무 이온화, HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, Hex: 헥산, HNMR: 1H NMR, HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피, IPA: 이소프로필 알코올, LC-MS 또는 LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법, LDA: 리튬 디이소프로필아미드, Ms: 메탄술포닐, PE: 석유 에테르, PMB: 4-메톡시벤질, PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, prep.: 제조, Prep-HPLC: 분취용 HPLC, tR 또는 Rt: 머무름 시간, (s) 또는 (s): 고체, sat.: 포화, SFC: 초임계 유체 크로마토그래피, TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드, TBS: tert-부틸디메틸실릴, TEA: 트리에틸아민, T3P: n-프로필포스폰산 환형 무수물, THF: 테트라히드로푸란, T 또는 Temp: 온도, TsCl: 4-톨루엔술포닐 클로라이드, T-buok: 칼륨 tert-부톡시드, W: 파장.
실시예 1:
중간체 1의 합성:
중간체 1의 제조: 2 -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산
방안 3
자석 교반 막대가 있는 2 L의 고압 반응 용기에 출발 물질인 중간체 1-1(100 g, 0.31 mmol), DIPEA(140 g, 1.08 mol), DPPP(76.7 g, 0.186 mmol), Pd(OAc)2(35.0 g, 0.155 mol), DMF(1200 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CO 분위기(80 MPa)하에 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 DCM(2.0 L)으로 희석한 후 교반하여 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 NaHCO3 용액으로 세척하며, 수성층을 진한 염산으로 pH = 1.0으로 산성화하고, 생성된 고체를 여과하고 수집하였다.
필터 케이크의 조 생성물을 NaHCO3 용액으로 용해시키고, 생성된 용액을 여과하며, 여액을 진한 염산으로 pH = 1.0로 산성화하고, 생성된 고체를 여과하고 수집하였다. 수집된 물질을 합하고 건조시켜 백색 고체의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(70.0 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.25 (brs, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-2.03 (m 1H). LCMS (ESI+): m/z: 287 [M-H]+
중간체 2 의 합성:
방안 3-1
단계 1. tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트의 합성(중간체 2-3)
(S)-tert-부틸4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 염산염(139.68 g, 585.13 mmol, 1.06 eq) 함유 CH3CN(900 mL) 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DIEA(142.69 g, 1.10 mol, 192.30 mL, 2 eq)를 적가하였다. 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(170 g, 552.01 mmol, 1 eq) 함유 CH3CN(800 mL)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS은 목적 화합물이 검출됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 초음파하에 물(2000 mL)에 1시간 동안 첨가한 다음, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 초음파하에 PE:EtOAc(5:1, 500 mL)로 1시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고 필터케이크를 수집하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(220 g, 526.10 mmol, 수율 95.3%, 순도 95%)를 백색 고체로 얻었다.
LCMS (ESI) m/z 397.0 [M+H]
단계 2. 2-[(1S)-4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸]-1-옥소-이소인돌린-5-카르복실산의 합성(중간체 2)
tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(110 g, 276.89 mmol, 1 eq), TEA(224.15 g, 2.22 mol, 308.32 mL, 8 eq), DPPP(22.84 g, 55.38 mmol, 0.2 eq) 및 Pd(OAc)2(9.95 g, 44.30 mmol, 0.16 eq) 함유 DMF(450 mL) 및 H2O(125 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO 가스하에 50 psi로 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS은 목적 화합물이 검출됨을 보여주었다. 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 얻고, 2 M aq. Na2CO3(6 L의 물로 용해)에 부은 후, 침전물이 생성되었다. 여과하여 고체를 제거하여 황색 용액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(1 Lⅹ3)로 추출하고 유기층을 버리고 수용액을 수집하였다. 수용액을 6 N의 염산으로 pH = 4~5로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 Lⅹ2)로 추출하며, 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 2시간 동안 교반하면서 MTBE(500 mL)로 분쇄하였다. 여과하여 목적 화합물을 얻었다. 화합물 2-[(1S)-4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸]-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(76.3 g, 205.74 mmol, 수율 74.3%, 순도 97.8%)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (ESI) m/z 363.4 [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H), 4.69-4.50 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)
실시예 2
화합물 1의 제조: N-(시클로프로필(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 4
단계 1: (R)-N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-2
25℃에서 2,4-디플루오로벤즈알데히드(1.00 g, 7.04 mmol), CuSO4(2.25 g, 14.1 mmol), PPTS(177 mg, 704 μmol) 함유 DCM(10 mL)의 혼합물에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(768 mg, 6.34 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 구배 용출액으로 하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.59 g, 수율 83%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.05-6.87 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ESI+): m/z 246.01 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(시클로프로필(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-3
-50℃에서, N2 보호하에, (R)-N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(400 mg, 1.63 mmol) 함유 THF(5 mL)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드(0.5 M, 6.52 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 아이스-포화 NH4Cl(10 mL)에 붓고 5분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(10 mLⅹ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 진공에서 농축하며, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 구배 용출액으로 하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(165 mg, 수율 28%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.32 (m, 1H), 6.91-6.77 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 9H), 0.77-0.64 (m, 1H), 0.59-0.36 (m, 3H). LCMS (ESI+): m/z 288.04 [M+H]+.
단계 3: 시클로프로필(2,4-디플루오로페닐)메탄아민 1-4
(R)-N-((S)-시클로프로필(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(160 mg, 557 μmol) 함유 DCM(1 mL) 및 염산/디옥산(4 N, 1 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 그런 다음 20℃에서 N2 보호하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(180 mg, HCl염, 조 생성물)을 황색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단게에 직접 사용하였다.
단계 4: N-(시클로프로필(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 1
시클로프로필-(2,4-디플루오로페닐)메탄아민(50.0 mg, 228 μmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(54.6 mg, 190 μmol), Et3N(57.6 mg, 569 μmol), T3P(181 mg, 285 μmol) 함유 DCM(2 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하며, 20℃에서 N2 보호하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(34.2 mg, 수율 39.8%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.33-9.14 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.24-5.04 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H), 0.64-0.27 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 454.1 [M+H]+.
실시예 3
화합물 10 및 11은 화합물 1과 유사한 축합 반응을 통해 제조되고, 시판 키랄 아민 및 중간체 1을 사용하였다.
번호 구조 화합물 명칭 및 특성화
10 N-((*S)-시클로프로필(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (br.s., 1H), 9.30-9.17 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.49-0.34 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 436.1 [M+H]+.
11 N-((*S)-시클로프로필(2-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (br. s., 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.11 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.34 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.65-0.30 (m, 4H); LCMS (ESI+): m/z 436.1 [M+H]+.
실시예 4
하기 화합물의 제조는 화합물 1에 따른 단계와 유사하고, 상응한 출발 물질 알데히드 및 그리냐르 시약을 사용하였다. 화합물 12, 13, 17, 18, 21, 24, 64 및 71의 경우, 단계 3 및 단계 4 이전에 상응한 주요 부분입체이성질체 중간체를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 또는 SFC로 분리하였다.
번호 구조 화합물 명칭 및 특성화
12 N-((*S)-(2-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s., 1 H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.95-8.15 (m, 2 H), 7.72-7.87 (m, 2 H), 7.23-7.47 (m, 3 H), 5.15 (dd, J =13.2, 4.8 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.35-4.58 (m, 2 H), 2.87-2.99 (m, 1 H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 2.32-2.45 (m, 1 H), 1.98-2.07 (m, 1 H), 1.31-1.43 (m, 1 H), 0.39-0.63 (m, 4 H); LCMS (ESI+): m/z 452.0 [M+H]+ .
13 N-((*S)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 9.33-9.14 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.24-5.04 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H), 0.64-0.27 (m, 4H) ; LCMS (ESI+): m/z 470.1 [M+H]+.
14 N-((4-클로로-2플루오로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 ( d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.32 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21-5.08 (m, 1H), 4.64 ( t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.56-0.47 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 470.0 [M+H]+.
15 N-(시클로프로필(2-메톡시페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br. s, 1H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 0.54-0.26 (m, 4H); LCMS (ESI+): m/z 448.1 [M+H]+.
16 N- ((3-클로로피리딘-2-일)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10-10.97 (m, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 5.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.59-1.36 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 3H); LCMS (ESI+): m/z 453.1 [M+H]+.
17 N-((*S)-시클로프로필(2,6-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 1H), 0.29-0.21 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 454.1 [M+H]+.
18 N-((*S)-(3-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.90-8.81 (m, 1H), 8.56-8.47 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H),2.45-2.35 (m, 1H), 2.12-1.89 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 467.1 [M+H]+
19 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1 H) 8.90 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.59-7.66 (m, 1 H) 7.35-7.43 (m, 1 H) 7.20-7.28 (m, 1 H) 5.40-5.57 (m, 1 H) 5.02-5.23 (m, 1 H) 4.28-4.61 (m, 2 H) 2.78-2.97 (m, 2 H) 2.56-2.65 (m, 1 H) 2.35-2.44 (m, 1 H) 1.97-2.14 (m, 2 H) 1.73-1.93 (m, 5 H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
50 N-((*S)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H),7.43-7.35 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 5.55-5.41 (m, 1H), 5.22-4.99 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 1H),2.44-2.37 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.571 min, 키랄 순도: 93%
51 N-((*S)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H),7.42-7.36 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.54-5.41 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.571 min, 키랄 순도: 91%
52 N-((*S)- (2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H),7.42-7.36 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.62-5.28 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.65-2.57(m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.93-1.71 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.571 min, 키랄 순도: 94%
53 N-((*S)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H),7.42-7.36 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.97-1.68 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.571 min, 키랄 순도: 88%
20 N-((4-클로로-2-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2 -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1 H), 8.90-9.05 (m, 1 H), 8.02-8.08 (m, 1 H), 7.93-7.99 (m, 1 H), 7.80-7.86 (m, 1 H), 7.50-7.58 (m, 1 H), 7.36- 7.44 (m, 1 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 5.23-5.35 (m, 1 H), 5.09-5.19 (m, 1 H), 4.35-4.55 (m, 2 H), 2.88-2.98 (m, 1 H), 2.77-2.86 (m, 1 H), 2.59-2.65 (m,1 H), 2.34-2.45 (m, 1 H), 2.07-2.15 (m, 1 H), 1.97-2.06 (m, 1 H), 1.63-1.86 (m, 5 H). LCMS (ESI+): m/z 484.0 [M+1]+.
54 N-((*S)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1 H), 8.92-9.03 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.49-7.58 (m, 1 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 5.22-5.32 (m, 1 H), 5.14-5.18 (m, 1 H), 4.35-4.56 (m, 2 H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.59-2.68 (m, 1 H), 2.35 -2.46 (m, 1 H), 2.07-2.15 (m, 1 H), 1.98-2.06 (m, 1 H), 1.63-1.89 (m, 5 H); LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+1]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.571 min, 키랄 순도: 98%
55 N-((*S)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1 H), 8.90-9.09 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.93-8.00 (m, 1 H), 7.80-7.86 (m, 1 H), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 5.23-5.33 (m, 1 H), 5.08-5.19 (m, 1 H), 4.34-4.58 (m, 2 H), 2.86-2.99 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.58-2.68(m, 1 H), 2.31-2.45 (m, 1 H), 2.07-2.16 (m, 1 H), 1.96-2.07 (m, 1 H), 1.53-1.90 (m, 5 H); LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+1]+. 화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 3.06 min, 키랄 순도: 96%
56 N-((*S)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1 H), 8.87-9.07 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96-8.01 (m, 1 H), 7.75-7.86 (m, 1 H), 7.51-7.61 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 5.23-5.33 (m, 1 H), 5.10-5.18 (m, 1 H), 4.26-4.59 (m, 2 H), 2.87-3.03 (m, 1 H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 2.56-2.69 (m, 1 H), 2.32-2.45 (m, 1 H), 2.07-2.17 (m, 1 H), 1.98-2.06 (m, 1 H), 1.61-1.88 (m, 5 H); LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+1]+. 화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 4.34 min, 키랄 순도: 100%
57 N-((*S)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1 H), 8.80-9.15 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93-8.00 (m, 1 H), 7.78-7.85 (m, 1 H), 7.50-7.59 (m, 1 H), 7.36 -7.43 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 5.23-5.36 (m, 1 H), 5.05-5.20 (m, 1 H), 4.47-4.58 (m, 2 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 2.78-2.85 (m, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.32-2.45 (m, 1 H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 1.97-2.07 (m, 1 H), 1.59-1.93 (m, 5 H); LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+1]+. 화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 5.47 min, 키랄 순도: 100%
21 N-((*S)-시클로부틸(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25-5.06 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 1H), 4.63-4.31 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.46-2.43 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.54-1.37 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 530.2 [M+H]+
22 N-(시클로부틸(2,6-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.33-5.23 (m, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.56-4.32 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
23 N-(시클로부틸(3-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 450.1 [M+H]+.
24 N-((*S)-시클로부틸(3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1 H), 8.85-9.02 (m, 1 H), 8.32-8.54 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.27 -7.44 (m, 1 H), 5.35-5.53 (m, 1 H), 5.09-5.25 (m, 1 H), 4.27-4.57 (m, 2 H), 2.85-2.99 (m, 2 H), 2.56-2.70 (m, 2 H), 2.32-2.44 (m, 1 H), 1.98-2.14 (m,2 H), 1.68-1.86 (m, 4 H). LCMS (ESI+): m/z 451.1 [M+1]+.
64 N-((*S)-(2-시아노페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 0.29H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.72-0.39 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 443.1 [M+H]+.
71 N-((*S)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (br s, 1H), 9.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 3H). LCMS (ESI+): m/z 471.0 [M+H]+.
43 N-((2-클로로-3-플루오로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1 H) 9.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.41 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1 H) 7.26-7.35 (m, 1 H) 5.14 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H) 4.90 (t, J = 8.3 Hz, 1 H) 4.28-4.59 (m, 2 H) 2.87-2.97 (m, 1 H) 2.61 (br d, J = 15.5 Hz, 1 H) 2.39-2.45 (m, 1 H) 1.96-2.09 (m, 1 H) 1. LCMS (ESI+): m/z 470.1 [M+H]+.
44 N-(3-시아노페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br s, 1H), 9.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.67-0.37 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 443.1 [M+H]+.
45 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 9.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 2.91 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.63 (br s, 1H), 0.73-0.28 (m, 4H).
LCMS (ESI+): m/z 470.1 [M+H]+.
39 N-((*S)-시클로프로필(o-톨릴)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.62-0.45 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 1H), 0.32-0.23 (m, 1H).
LCMS (ESI+): m/z 432.1 [M+H]+.
실시예 5
화합물 2 및 화합물 3의 제조:
N-((*R)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 및 N-((*S)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 5
단계 1: (R)-N-(4-클로로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 2-2
2-2의 제조는 화합물 1에 따른 1-2의 단계와 유사하다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H); LCMS (ESI+): m/z 244.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((*R)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2-3-1) 및 (R)-N-((*S)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2-3-2)
-78℃에서, (R)-N-(4-클로로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 2-2(3 g, 12.3 mmol) 함유 THF(15 mL)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드(1 M, 36.9 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭하고, EA(20 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 1:0 ~ 3:1)로 정제한 후, SFC(DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm,10um), 0.1%NH3.H2O ETOH, B: 10%, 유속: 60 mL/min)으로 정제하여 표제 생성물 2-3-1(500 mg, 수율 13%)을 백색 고체로, 2-3-2(200 mg, 수율 5%)를 무색 오일로 얻었다.
2-3-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29-7.07 (m, 4H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 0.87 (s, 10H), 0.40-0.28 (m, 1H), 0.25-0.14 (m, 2H),0.10-0.01 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 286.01 [M+H]+.
2-3-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20-7.09 (m, 4H), 5.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 0.97-0.82 (m, 10H), 0.37-0.31 (m, 1H), 0.25 -0.09 (m, 3H); LCMS (ESI+): m/z 286.2 [M+H]+.
단계 3: (*R)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메탄아민 2-4-1
N-[(*R)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(150 mg, 525 umol) 및 DCM(2 mL)의 혼합물에 염산/디옥산(2 mL, 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 조 생성물(150 mg, 수율 69%, HCl염)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 164.93 [M-NH2]+.
(*S)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메탄아민 2-4-2
중간체 2-3-2를 원료로 하고, 중간체 2-4-1의 유사한 공정에 따라 중간체 2-4-2를 제조하였다.
화합물 2의 제조: N-((*R)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
중간체 2-3-1을 원료로 하고, 화합물 1의 유사한 공정에 따라 화합물 2를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s., 1H), 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 1H), 0.65-0.51 (m, 2H), 0.49-0.33 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 452.0 [M+H]+.
화합물 3의 제조: N-((*S)-(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
중간체 2-3-1을 원료로 하고, 화합물 2의 유사한 공정에 따라 화합물 3을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.03 (br. s., 1H), 9.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.45-4.26 (m, 2H), 2.98-2.81 (m,1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 1H), 0.63-0.49 (m, 2H), 0.47-0.31 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 452.0 [M+H]+.
실시예 6
하기 화합물의 제조는 화합물 2에 따른 단계와 유사하고, 상응한 출발 물질 알데히드 및 그리냐르 시약을 사용하였다(실시예 5).
번호 구조 화합물 명칭 및 특성화
25 N-((*R)-시클로프로필(3-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (br. s., 1 H), 9.19-9.34 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98-8.05 (m, 1 H), 7.79-7.85 (m, 1 H),7.35-7.42 (m, 1 H), 7.27- 7.34 (m, 2 H), 7.04-7.11 (m, 1 H), 5.11-5.19 (m, 1 H), 4.35-4.58 (m, 3 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 2.52-2.68 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 1 H), 1.27-1.38(m, 1 H), 0.51-0.59 (m, 2 H), 0.36-0.50 (m, 2 H); LCMS (ESI+): m/z 436.1.0 [M+H]+.
26 N-((*S)-시클로프로필(3-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s.1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81-7.88 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.07-7.08 (m, 1 H), 5.10-5.23 (m, 1 H), 4.47-4.57 (m, 3 H), 2.86-3.02 (m, 1 H), 2.56-2.72 (m, 2 H), 1.98-2.09 (m, 1 H), 1.29-1.41 (m, 1 H), 0.54 -0.65 (m, 2 H), 0.45-0.52 (m, 1 H), 0.36-0.45 (m, 1 H); LCMS (ESI+): m/z 436.1 [M+H]+.
27 N-((*R)-(3-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H), 0.63-0.53 (m, 2H), 0.51-0.37 (m, 2H); LCMS (ESI+): m/z 454.1 [M+H]+.
28 N-((*S)-(3-클로로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H) ; LCMS (ESI+): m/z 454.0 [M+H]+.
29 N-((*R)-시클로프로필(m-톨릴)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br. s., 1H), 9.25-9.12 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.12-7.02 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.32 (m, 3H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.62-0.50 (m, 2H), 0.47-0.34 (m, 2H); LCMS (ESI+): m/z 432.1 [M+H]+.
30 N-((*S)-시클로프로필(m-톨릴)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (br. s., 1H), 9.25-9.08 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.57-4.31 (m, 3H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.62-0.47 (m, 2H), 0.45-0.32 (m, 2H); LCMS (ESI+): m/z 432.1 [M+H]+.
31 N-((*R)-시클로프로필(3-메톡시페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.48-0.33 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 448.1 [M+H]+.
32 N-((*S)-시클로프로필(3-메톡시페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (br. s, 1H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.47-0.33 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 448.1 [M+H]+.
33 N-((*R)-시클로프로필(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br. s., 1H), 9.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 5.21-5.08 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.65-0.35 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 486.1 [M+H]+.
34 N-((*S)-시클로프로필(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br. s., 1H), 9.41-9.28 (m, 1H), 8.10 (s., 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 5.23-5.07 (m, 1H), 4.60-4.34 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H), 0.66-0.36 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 486.1 [M+H]+.
72 N-((*R)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
73 N-((*S)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.44 -2.41 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.95-1.54 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
74 N-((*R)-(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로프로필)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 1H), 0.46-0.36 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 470.1 [M+H]+.
75 N-((*R)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.60-4.34 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 450.1 [M+H]+.
66 N-((*R)-시클로부틸(2,6-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.34-5.21 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.55-4.33 (m, 2H), 3.10-2.84 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
67 N-((*R)-시클로부틸(2,6-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.33-5.22 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.55-4.31 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
41 N-((*S)-시클로부틸(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
42 N-((*R)-시클로부틸(2,4-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
40 N-(시클로부틸(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.75 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.61 (br d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H).
LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
실시예 7
화합물 4의 제조: N-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 6
단계 1: 3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드 4-2
(3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올(2.00 g, 16.4 mmol) 함유 DCM(30 mL)의 용액에 DMP(9.00 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, aq. Na2S2O3(100 mL) 및 sat. NaHCO3(100 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM(150 mLⅹ2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mLⅹ2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하여 여액을 얻고, 15℃에서 농축하여 중간체 4-2 함유 DCM(DCM 21 g, 중간체 4-2 14.4 mmol, 수율 88%)의 용액을 얻으며, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (S)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4-3
3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(21 g 함유 DCM, 14.4 mmol 중간체 4-2) 함유 DCM(20 mL)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.74 g, 14.4 mmol) 및 Ti(OEt)4(7.22 g, 31.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(16 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하며, 용액을 셀라이트로 여과하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(20 mL)로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 생성물(912 mg, 수율 28%)을 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.09 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 1H), 2.96-2.62 (m, 4H), 1.21 (s, 9H). LCMS (ESI+): m/z 224.01 [M+H]+.
단계 3: (S)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4-4
-48℃에서, (S)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸렌)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 중간체 4-3(316 mg, 1.42 mmol) 함유 DCM(2.4 mL)의 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(1 M, 3.54 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃에서 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, DCM(10 mLⅹ2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mLⅹ2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5/1-0/1)로 정제한 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 생성물(340 mg, 수율 75%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49-7.42 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.82-5.56 (m, 1H), 4.31-4.09 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 3H), 2.39-2.20 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 6H), 1.04 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 319.98 [M+H]+.
단계 4: (3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메탄아민4-5
(S)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 중간체 4-4(100 mg, 313 μmol) 함유 DCM(2 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 표제 생성물(90 mg, 조 생성물, HCl염)을 백색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2H), 7.72 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 215.99 [M+H]+.
단계 5: N-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 4
(3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메탄아민 중간체 4-5(40.0 mg, 159 μmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산 중간체 1(40.0 mg, 139 μmol) 함유 DCM(2 mL)의 용액에 TEA(42.0 mg, 416 μmol) 및 T3P(177 mg, 278 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 화합물 4(50.0 mg, 수율 74%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22-5.03 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.11-1.96 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 8
화합물 5 및 화합물 6의 제조: N-((*R)-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 및 N-((*S)-((3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 7
N-[(3,3-디플루오로시클로부틸)(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 4(40.0 mg, 82.4 μmol)를 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mmⅹ30 mm,10 um); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH, 80 mL/min에서 40% B)로 정제하여 화합물 5(tR = 0.686 min, 13 mg) 및 화합물 6(tR = 0.894 min, 25 mg)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 5: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19-5.04 (m, 2H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 486.1 [M+H]+.
화합물 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22-4.99 (m, 2H), 4.61-4.30 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.60 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.12-1.91 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 9
화합물 7의 제조: N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 8
단계 1: (S)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 7-2
25℃에서 N2 보호하에 시클로부탄카브알데히드(500 mg, 5.94 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(720 mg, 5.94 mmol) 함유 THF(10 mL)의 용액에 한 부분의 Ti(OEt)4(1.36 g, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/min)로 정제하였다. 화합물 (S)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 중간체 7-2(600 mg, 3.20 mmol)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.23-1.82 (m, 6H), 1.13 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 7-3
-78℃에서 N2 보호하에 (S)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 중간체 7-2(600 mg, 3.20 mmol) 함유 THF(10 mL)용액에 1 M 브로모-(4-플루오로페닐)마그네슘(9.61 mL, 9.61 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 N2 보호하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(10 mLⅹ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;4 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 30 mL/min)로 정제하였다. 화합물 (S)-N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 중간체 7-3(90 mg, 수율 9%)을 백색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 284.3 [M+H]+.
단계 3: (*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메탄아민의 합성 7-4
-78℃에서N2 보호하에 (S)-N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 중간체 7-3(90.0 mg, 318 μmol) 함유 DCM(20 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 1.59 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 화합물 (*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메탄아민 중간체 7-4(65 mg, 조 생성물, HCl염)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 180.2 [M+H]+.
단계 4: N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 7
(*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메탄아민 중간체 7-4(65.0 mg, 301 μmol) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산 중간체 1(95.6 mg, 331 μmol) 함유 DCM(2 mL)의 용액에 TEA(192 mg, 301 μmol) 및 T3P(30.5 mg, 301 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 7(80.9 mg, 수율 60%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.58-4.34 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 10
화합물 8 및 화합물 9의 제조: N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 및 N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 9
N-((*S)-시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 7(60.0 mg, 133 μmol)을 분취용 SFC(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK OD(250mmⅹ30mm,10 um); 조건: 0.1%NH3H2O, EtOH, 출발 B: 45%, 유속: 80 mL/min)로 정제하여 화합물 8(14.8 mg, 순도 100%)을 백색 고체로, 화합물 9(14.2 mg, 순도 100%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 8: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (br. s., 1H), 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 450.1 [M+H]+;
화합물 9: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58-4.36 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 11
하기 화합물의 제조는 화합물 4에 따른 단계와 유사하고, 상응한 출발 물질 알데히드 및 그리냐르 시약을 사용하였다(실시예 7).
화합물 35, 36, 38, 58, 59, 66, 67, 69 및 70의 경우, 단계 3 및 단계 4 이전에 상응한 주요 부분입체이성질체 중간체를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 또는 SFC로 분리하였다.
번호 구조 화합물 명칭 및 특성화
35 N-((*S)-(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 502.02 [M+H]+.
36 N-((*S)-(4-클로로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (br. s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.56-4.36 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 466.1 [M+H]+.
37 N-(시클로펜틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 9.20-8.90 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.20 -5.08 (m, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.69-1.41 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+
38 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-((*S)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br. s, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.09-7.78 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 5.21-5.08 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.36-1.12 (m, 3H), 1.06-0.98 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 480.1 [M+H]+.
46 N-((*R)-시클로부틸(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2-((*S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 5.21-5.08 (m, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 6H). LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D.,5 um,구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 1.80 min, 키랄 순도: 95%
47 N-((*R)-시클로부틸(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2-((*R)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 5.23-5.07 (m, 1H), 5.06-4.92 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 6H). LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.13 min, 키랄 순도: 66%
48 N-((*S)-시클로부틸(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 5.06-4.92 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 6H). LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 3.82 min, 키랄 순도: 100%
49 N-((*S)-시클로부틸(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H). LCMS (ESI+): m/z 468.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 4.89 min, 키랄 순도: 98%
58 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-[(*S)-(4-플루오로페닐)-(옥세탄-3-일)메틸)-1-옥소-이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (br s, 0.28H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.51-5.36 (m, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 452.1 [M+H]+.
59 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-[(*R)-(4-플루오로페닐)-(옥세탄-3-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (br s, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 0.19H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51-5.40 (m, 1H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H) ; LCMS (ESI+): m/z 452.1 [M+H]+.
60 N-((*R)-시클로펜틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 9.06-8.92 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 4H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.04 min, 키랄 순도: 58%
61 N-((*R)-시클로펜틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 9.06-8.92 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.07- 1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 2.42 min, 키랄 순도: 76%
62 N-((*S)-시클로펜틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 9.08-8.90 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 5.30 min, 키랄 순도: 91%
63 N-((*S)-시클로펜틸(4-플루오로페닐)메틸)-2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 9.05-8.95 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+.
화합물을 상응한 라세미 혼합물과 함께 SFC로 분리: 키랄 컬럼: (S,S)Whelk-01, 100*4.6 mm I.D., 5 um, 구배 이동상: CO2:MeOH (0.05%DEA), tR: 5.22 min, 키랄 순도: 97%
68 N-((3-클로로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br s, 1H), 8.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 2.97 2.87 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 466.1 [M+H]+.
69 N-((*S)-(2-클로로-6-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 1H), 5.55-5.44 (m, 1H), 5.22-5.07 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.0 [M+H]+.
70 N-((*R)-(2-클로로-6-플루오로페닐)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br s, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 1H), 5.53-5.44 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.23 (br s, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 5H). LCMS (ESI+): m/z 484.1 [M+H]+.
실시예 12
화합물 65의 제조: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-((R)-(4-플루오로페닐)(1-히드록시시클로프로필)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 10
단계 1: (R)-메틸-2-(디벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 65-2의 합성
메틸(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(1.50 g, 8.19 mmol) 함유 MeCN(15 mL)의 용액에 DIPEA(4.23 g, 32.8 mmol) 및 브로모메틸벤젠(5.60 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수집하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1: 0 ~ 10: 1)로 정제하여, 화합물 메틸 (2R)-2-(디벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(1.73 g, 수율 58%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 10H), 7.27 (s, 2H), 7.15-6.93 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 364.01 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-((디벤질아미노)(4-플루오로페닐)메틸)시클로프로판올 65-3
20℃에서 (2R)-2-(디벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(500 mg, 1.38 mmol) 함유 THF(5 mL)의 용액에 Ti(i-PrO)4(193 mg, 678 umol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응물에 EtMgBr(3 M, 1.67 mL)을 1.5시간 동안 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 실온에서 30분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 분액 깔때기에 옮기며, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용액을 에틸 아세테이트(50 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하며, 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 고성능 액체크로마토그래피(TFA 조건)로 정제하였다. 화합물 1-[(R)-(디벤질아미노)-(4-플루오로페닐)메틸]시클로프로판올(269 mg, 수율 32%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 362.10 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(아미노(4-플루오로페닐)메틸)시클로프로판올 65-4
N2 보호하에 1-[(R)-(디벤질아미노)-(4-플루오로페닐)메틸]시클로프로판올(80 mg, 221 umol) 함유 EtOH(3 mL)의 용액에 Pd/C(10%, 50 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2(35 Psi)하에 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 셀라이트를 첨가하고 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(25 mLⅹ5)로 세척하고, 합한 여액에 4.0 M 염산/디옥산(0.12 mL)을 첨가하여 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트(1 mL)로 분쇄하였다. 화합물 1-[(R)-아미노-(4-플루오로페닐)메틸]시클로프로판올(22 mg, 조 생성물, 염산)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 182.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-((R)-(4-플루오로페닐)(1-히드록시시클로프로필)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물 65
화합물의 제조는 화합물 1에 따른 단계와 유사하다.
화합물 65:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 0.86-0.75 (m, 1H), 0.72-0.60 (m, 3H)). LCMS (ESI+): m/z 452.1 [M+H]+.
실시예 13
화합물 76 및 화합물 77의 제조: N-((*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드 및 N-((*R)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 11
단계 1: N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
시클로부탄카브알데히드(4.00 g, 47.6 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.19 g, 42.8 mmol), CuSO4(15.2 g, 95.1 mmol) 및 PPTS(1.20 g, 4.76 mmol) 함유 DCM(10 mL)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. N2 보호하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;80 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 40 mL/min)로 정제하였다. 화합물 N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(8.00 g, 수율 89.8%)를 무색 오일로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 5H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
단계 2: N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
-65℃에서 N2 보호하에 2-브로모-5-클로로-피리딘(9.25 g, 48.1 mmol) 함유 THF(15 mL)의 용액에 브로모(이소프로필)마그네슘(2.8 M, 17.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃에서 N2 보호하에 조 생성물 (5-클로로피리딘-2-일)마그네슘 브로마이드 용액을 N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.00 g, 10.7 mmol) 함유 THF(20 mL)용액에 적가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15 mL)로 퀀칭하고, EA(25 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mLⅹ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 15 mL/min)로 정제하였다. 화합물 N-((5-클로로피페리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(600 mg, 수율 18.7%)를 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 301.3 [M+H]+.
단계 3: (5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메탄아민의 합성
N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(150 mg, 499 umol) 함유 DCM(3 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 5.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 화합물 (5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메탄아민(78 mg, 조 생성물, HCl염)을 백색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI+): m/z 197.2 [M+H]+.
단계 4: N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드의 합성
(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메탄아민(78 mg, 334 umol, HCl염), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(106 mg, 368 umol), T3P(212 mg, 334 umol) 함유 DCM(5 mL)의 혼합물에 TEA(67.3 mg, 669 umol)를 첨가하였다. N2 보호하에 20℃에서 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(FA 조건)로 정제하였다. 화합물 N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(60 mg, 수율 26.0%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 467.13 [M+H]+.
단계 5: N-((*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 76, 피크 1) 및 N-((*R)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 77, 피크 2)
N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(60 mg, 129 umol)를 SFC(컬럼: (s,s) WHELK-O1 (250mmⅹ30mm, 5um); 이동상: Neu-ETOH; B%: 50%, 유속 80 mL/min)로 정제하였다. SFC 분리 과정에서 첫 번째 용출 피크를 화합물 76으로 지정하고, 두 번째 용출 피크를 화합물 77로 지정하였다. 화합물 N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 76, 피크 1)(15.62 mg, 수율 26.0% 수율)를 백색 고체로 얻었다. (Rt = 3.577 min 및 4.993 min; de%:100.00%); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.03 (br. s., 1H), 9.04-8.79 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.61-4.24 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 467.3 [M+H]+.
화합물 N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 77, 피크 2)(12.14 mg, 수율 20.23%)를 백색 고체로 얻었다. (Rt = 2.184 min 및 2.833 min; de%: 100%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.98-8.86 (m, 1H), 8.61-8.49 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.57-4.34 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 467.2 [M+H]+.
(참고: 화합물 76은 최적화된 SFC 조건에 의해 추가로 분리되어 2개의 입체 이성질체를 얻을 수 있다. 따라서, 화합물 76은 입체화학이 알려지지 않은 두 이성질체의 혼합물이다.)
실시예 14
하기 화합물의 제조는 화합물 76 및 77에 따른 단계와 유사하고, 상응한 출발 물질 알데히드 및 그리냐르 시약 및 하기 커플링 단계를 사용하였다(실시예 13).
화합물 77, 78, 79, 80 및 81의 경우, 하기 단계 이전에 상응한 주요 부분입체이성질체 중간체를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 또는 SFC로 분리하였다.
78 N-((*S)-시클로부틸(5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55 -7.49 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 2.98-2.92 (m,1H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 5H).
LCMS (ESI+): m/z 451.3[M+H]+, 머무름 시간: 2.706 min;
SFC: 머무름 시간: 2.888 min, 3.661 min.
79 N-((*S)-시클로부틸(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.6, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 7.6, 9.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.15-1.93 (m,3H), 1.86-1.76 (m, 4H).
LCMS (ESI+): m/z 451.3[M+H]+, 머무름 시간: 1.711 min; SFC: 머무름 시간: 1.413 min, 1.702 min.
80 N-((*S)-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s., 1H), 9.02-8.92 (m, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.66 (m, 5H);
LCMS (ESI+): m/z 485.2 [M+H]+, 머무름 시간: 1.910 min; SFC 머무름 시간: 1.251 min 및 1.500 min.
81 N-((*S)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64-5.52 (m, 1H), 5.22-5.06 (m, 1H), 4.58-4.30 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 4H);
LCMS (ESI+): m/z 485.3 [M+H]+, 머무름 시간: 3.298 min; SFC 머무름 시간: 3.341 min 및 4.428 min.
실시예 15
화합물 82의 제조: N-((*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 12
단계 1: (R)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
시클로부탄카브알데히드(10 g, 0.119 mol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(14.4 g, 0.119 mol) 함유 DCM(100 mL)의 용액에 탄산세슘(44.5 g, 0.137 mol)을 첨가하였다. N2 보호하에 20℃에서 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(0 ~ 10%)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(19 g, 수율 85.0%)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-7.82 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 5H), 1.11 (s, 9H).
단계 2: (R)-N-(*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
N2 보호하에 -65℃에서 2-브로모-5-클로로피리딘(28.9 g, 0.150 mmol) 함유 THF(100 mL)의 용액에 브로모(이소프로필)마그네슘(3 M, 50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. -65℃에서 N2 보호하에 (R)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(10 g, 53.4 mmol) 함유 THF(100 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(150 mL)로 퀀칭하고, EA (100 mLⅹ2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(50% ~ 100%)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 0℃에서 PE(20 mL)로부터 재결정화하여 정제하고, 재결정 과정에서 소량 부산물을 제거하며, 키랄 분석(CHIRALPAK IC-3 AS (150mmⅹ4.6mm, 3um), A: CO2, B: 이소프로필 알코올(0.05%DEA), 유속: 2.5 mL/min)으로 확인하고, 화합물82-3의de 값이98%를 초과하였다. 화합물 (R)-N-((*S)- (5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(12.1 g, 수율 31%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.8, 9.6 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).
단계 3: (*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메탄아민의 합성
(R)-N-((*S)-N-((5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(11 g, 36.6 mmol) 함유 DCM(20 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 조 생성물을 20℃에서 DCM(60 mL)로부터 재결정화하여 정제하고, 화합물 (*S)-(5-클로로-2-피리딜)-시클로부틸-메탄아민(9 mg, 조 생성물, HCl염)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (ESI+): m/z 197.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-((*S))-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 합성
(*S)-(5-클로로-2-피리딜)-시클로부틸-메탄아민(3.25 g, 12.3 mmol, HCl염), (S)-2-(1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(4.67 g, 12.9 mmol) 및 NMM(6.2 g, 61.3 mmol) 함유 DMAC(50 mL)의 혼합물에 HATU(5.6 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 25℃에서 N2 보호하에 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl(100 mL)에 붓고, 여과 후 물(100 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 DCM(200 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(100 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하였다. 화합물 tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-((*S))-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(6.5 g, 수율 95.0%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.30-5.11 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 6H), 1.39 (s, 9H); LCMS (ESI+): m/z 541.4 [M+H]+.
단계 5: 화합물 82의 합성: N-((*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-((*S))-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(1.3 g, 2.4 mmol) 함유 CH3CN(13 mL)의 용액에 벤젠술폰산(1.1 g, 7.21 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 N2 보호하에 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(30 mLⅹ2)으로 2회 세척한 후, 물(30 mLⅹ2)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 25℃에서 조 생성물을 EA(5 mL) 및 MTBE(5 mL)로 0.5시간 동안 분쇄하였다. 화합물 N-((*S)-(5-클로로피리딘-2-일)(시클로부틸)메틸)-2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(0.79 g, 수율 87%, 순도 99%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.57-4.34 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 5H); LCMS (ESI+): m/z 467.2 [M+H]+, 머무름 시간: 4.028 min; SFC 머무름 시간: 4.593 min.
실시예 16
화합물 83의 제조: N-((*S)-시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 13
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-피콜린알데히드의 합성
3-클로로피콜린알데히드(3.00 g, 21.2 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5.65 g, 25.4 mmol), Na2CO3(6.74 g, 63.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.55 g, 2.12 mmol) 함유 H2O(6 mL) 및 CH3CN(30 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 100℃에서 N2 보호하에 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 20℃에서 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, EA(25 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mLⅹ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;40 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 40 mL/min)로 정제하였다. 화합물 3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-카브알데히드(4.20 g, 수율 98.5%)를 무색 오일로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06-9.93 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H).
단계 2: (S)-N-((3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
3-(4-플루오로페닐)피콜린알데히드(4.20 g, 21.0 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.29 g, 18.9 mmol), PPTS(527 mg, 2.10 mmol), CuSO4(6.70 g, 41.9 mmol) 함유 DCM(40 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 20℃에서 N2 보호하에 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;40 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배용출액@20 mL/min)로 정제하였다. 화합물 S-N-((3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.20 g, 수율 18.8%)를 무색 오일로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.53-8.37 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 3: (*S)-N-(시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
(S)-N-(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.17 g, 3.84 mmol) 함유 THF(10 mL)의 용액에 브로모(시클로부틸)마그네슘(0.5 M, 15.4 mL)을 첨가하였다. -70℃에서 N2 보호하에 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(25 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 m Lⅹ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액@40 mL/min)로 정제하여 원하는 용출 피크 2를 얻고, 상기 피크는 화합물 83-5이며, 이성체를 키랄 HPLC로 검출하여 머무름 시간을 결정하였다. 화합물 (*S)-N-(시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(45 mg, 수율 3.25%)를 백색 고체로 얻었다.
LCMS (ESI+): m/z 363.3 [M+H]+.
단계 4: 시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메탄아민의 합성
(*S)-N-(시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(40 mg, 111 umol) 함유 DCM(10 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 665 uL)을 첨가하였다. 20℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 화합물 (*S)-시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메탄아민(32 mg, HCl염, 조 생성물)을 백색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: N-((*S)-시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 83)
시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메탄아민(32.0 mg, 109 umol, HCl염), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌리논-5-카르복실산(34.7 mg, 120 umol), T3P(69.6 mg, 109 umol) 함유 DCM(5 mL)의 혼합물에 TEA(22.1 mg, 219 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(FA 조건)로 정제하였다. 화합물 N-((*S)-시클로부틸(3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(9.66 mg, 수율 16.8%)를 백색 고체로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 5.40-5.29 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.57-4.31 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 527.3 [M+H]+.
실시예 17
화합물 84의 제조: N-((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 14
단계 1: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린알데히드의 합성
25℃에서 N2 보호하에 3-클로로피리딘-2-카브알데히드(2.00 g, 14.1 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(3.53 g, 17.0 mmol) 및 K2CO3(3.91 g, 28.3 mmol) 함유 디옥산(35 mL) 및 물(7 mL)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(517 mg, 706 umol)를 첨가하였다. N2 보호하에 80℃에서 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EA(40 mLⅹ2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;40 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@40 mL/min)로 정제하였다. 화합물 3-(1-메틸피라졸-4-일)피리딘-2-카브알데히드(1.7 g, 수율 64.28%)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18-10.05 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 3.91 (m, 3H).
단계 2: 2-메틸-N-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드의 합성
3-(1-메틸피라졸-4-일)피리딘-2-카브알데히드(1.60 g, 8.55 mmol), CuSO4(2.73 g, 17.1 mmol), PPTS(215 mg, 855 umol) 함유 DCM(10 mL)의 혼합물에 2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.55 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;40 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@20 mL/min)로 정제하였다. 화합물 2-메틸-N-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드(1.70 g, 수율 94.44%)를 황색 오일로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.61 (m, 1H), 8.73-8.61 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
단계 3: N-(시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
-70℃에서 N2 보호하에 2-메틸-N-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드(1.26 g, 3.04 mmol) 함유 THF(10 mL)의 용액에 브로모(시클로부틸)마그네슘(0.5 M, 9.12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭하고, EA (25 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mLⅹ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@20 mL/min)로 정제하여 N-(시클로부틸-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(150 mg, 수율 14.2%)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.19 (s, 9H).
단계 4: 시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄아민의 합성
N-(시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 288 umol) 함유 DCM(3 mL)용액에 염산/디옥산(4 M,1.08 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 화합물 시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄아민(150 mg, 조 생성물, HCl염)을 백색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI+): m/z 242.9 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-((시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 합성
시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄아민(150 mg, 538 umol, HCl염) 및 (S)-2-(1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(214 mg, 592 umol) 함유 DCM(10 mL)의 용액에 TEA(109 mg, 1.08 mmol) 및 T3P(342 mg, 538 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@15 mL/min)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-((시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(120 mg, 수율 38.01%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 586.9 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-(((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
tert-부틸(4S)-5-아미노-4-(5-((시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(120 mg, 256 umol)를 분취용 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mmⅹ30mm,10um); 이동상: 0.1%NH3H2O MeOH; 출발 B%: 50%, 유속 80 mL/min)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-(((*R)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(75 mg, 수율 50%)를 백색 고체로 얻고, 피크 1(Rt = 2.295 min; de%: 100%)이며; 화합물 tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-(((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(70 mg, 수율 46.67%)를 백색 고체로 얻고, 피크 2(Rt = 3.495 min; de%: 99.4%)이다.
단계 7: N-((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 84)
tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-(((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(70 mg, 119 umol) 및 벤젠술폰산(56.6 mg, 358 umol) 함유 CH3CN(10 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. N2 보호하에 90℃에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 조 생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(FA 조건)로 정제하였다. 화합물 N-((*S)-시클로부틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-((S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(18.09 mg, 수율 29.6%, 순도 100%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (br. s., 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.57-4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 513.4 [M+H]+, 머무름 시간: 2.221 min; SFC 머무름 시간:3.581 min.
실시예 18
화합물 85의 제조: N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
방안 15
단계 1: 1-플루오로시클로부탄-1-카브알데히드의 합성
-78℃에서 N2 보호하에 에틸 1-플루오로시클로부탄카르복실레이트(4.00 g, 27.4 mmol) 함유 DCM(40 mL) 및 THF(40 mL)의 혼합물에 DIBAL-H(1 M, 49.3 mL)를 적가하였다. -78℃에서 N2 보호하에 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 mL), 15% NaOH(2 mL) 및 물(5 mL)로 퀀칭하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하여 조 잔류물을 얻었다. 화합물 1-플루오로시클로부탄카브알데히드(4 g, 조 생성물)를 황색 액체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-N-(1-플루오로시클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1-플루오로시클로부탄카브알데히드(400 mg, 3.92 mmol, 조 생성물) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(950 mg, 7.83 mmol) 함유 DCM(10 mL)용액에 PPTS(98.5 mg, 39.0 umol) 및 CuSO4(1.25 g, 7.83 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼 20 g, 용출액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 20 mL/min)로 정제하였다. 화합물 (R)-N-(1-플루오로시클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(600 mg, 수율 74.6%)를 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 206.9 [M+H]+
단계 3: (R)-N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
-78℃에서 N2 보호하에 2-브로모-3-클로로-5-플루오로-피리딘(404 mg, 1.92 mmol) 함유 THF(5 mL)의 용액에 브로모(이소프로필)마그네슘(2.8 M, 686 uL)을 첨가하였다. 20℃에서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. -65℃에서 N2 보호하에 조 생성물을 (R)-N-(1-플루오로시클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(90.0 mg, 438 umol) 함유 THF(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 물(15 mL)로 퀀칭하고, EA(25 mLⅹ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mLⅹ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배@ 20 mL/min)로 정제한 후, SFC로 머무름 시간을 결정하여 목적 화합물 85-4를 얻고, 하나의 화합물만 얻었다. 화합물 (R)-N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(60 mg, 수율 42.93%)를 무색 오일로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10-4.88 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
단계 4: (*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메탄아민의 합성
(R)-N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(60.0 mg, 178 umol) 함유 DCM(3 mL)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 20℃에서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다.혼합물을 감압 농축하였다. 화합물 (*R)-(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)(1-플루오로시클로부틸)메탄아민(45 mg, 조 생성물, 염산)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+): m/z 235 [M+H]+.
단계 5: N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(화합물 85)의 합성:
(*R)-(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)(1-플루오로시클로부틸)메탄아민(45.0 mg, 167 umol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-알카노일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실산(53.0 mg, 184 umol), TEA(33.9 mg, 334 umol) 함유 DCM(5 mL)의 혼합물에 T3P(106 mg, 167 umol)를 첨가한 후, 20℃에서 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 DCM을 제거하였다. 조 생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(FA 조건)로 정제하였다. 화합물 N-((*R)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드(39.29 mg, 수율 46.72%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 17.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.57-4.33 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H),2.33-2.19 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 503.3 [M+H]+, 머무름 시간: 3.162 min; SFC 머무름 시간: 1.279 min 및 1.422 min.
실시예 19
하기 화합물의 제조는 화합물 84에 따른 단계와 유사하고, 상응한 출발 물질 알데히드 및 그리냐르 시약 및 하기 커플링 단계를 사용하였다(실시예 18).
화합물 86, 87, 88 및 89의 경우, 하기 단계 이전에 상응한 술폰이미드 부분입체이성질체 중간체를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 또는 SFC로 분리하였다.
86 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-((*R)-(1-플루오로시클로부틸)(5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 5.68-5.52 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H); LCMS (ESI+): m/z 469.3 [M+H]+; 머무름 시간: 3.483 min; SFC 머무름 시간: 1.991 min 및 2.121 min.
87 N-[(*R)-(3-클로로-2-피리딜)-(1-플루오로시클로부틸)메틸]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-카르복스아미드1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.97-8.85 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46-8.40 (m, 0.156H), 8.16-8.07 (m, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.49 -7.37 (m, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.21-5.05 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.08 -1.97 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H).
LCMS (ESI+): m/z 485.3 [M+H]+, 머무름 시간: 1.778 min. SFC: 머무름 시간: 1.367 min, 1.629 min.
88 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-((*R)-(1-플루오로시클로부탄)(3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.16-8.90 (m, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 1H), 5.92-5.77 (m, 1H), 5.20-5.03 (m, 1H), 4.57-4.33 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H);
LCMS (ESI+): m/z 469.3 [M+H]+, 머무름 시간: 2.033 min; SFC 머무름 시간: 4.040 min 및 5.320 min.
89 N-((*R)-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-(1-플루오로시클로부틸)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64-8.52 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.36 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H);
LCMS (ESI+): m/z 503.2 [M+H]+, 머무름 시간: 3.210 min; SFC 머무름 시간: 12.397 min 및 12.704 min.
실시예 20
실시예 20
CK1a 및 GSPT1 분해 분석(HiBiT 분석)
다음은 HT-1080(ATCC Cat# CRL-9591)과 같은 인간 세포주에서 시험 화합물의 용량 의존적 CK1a 및 GSPT1 분해 활성을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석예이다.
야생형 CRBN, GSPT1Δ(1-138)/G575N 돌연변이체 및 HiBiT로 태그된 CK1α 또는 GSPT1을 안정적으로 과발현하는 HT-1080 세포를 DMSO 또는 시험 화합물이 미리 점적된 384웰 플레이트(Cat# 3764, Corning)에 접종하였다. Echo 어쿠스틱 리퀴드 핸들러(Beckman Coulter)를 사용하여 증가하는 농도의 시험 화합물(3.162x10-4 μM에서 10 μM까지 3.16배 증가 범위) 또는 DMSO를 빈 384웰 플레이트에 분배하였다. 완전한 DMEM 세포 배양 배지에 있는 약 10,000개의 세포를 웰당 접종하였다. 분석 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 배양한 후, 제조업체의 지침에 따라 Nano-Glo HiBiT 용해성 검출 시약(Cat# N3050, Promega)을 사용하여 CK1α 또는 GSPT1 분해를 평가하였다. 그런 다음 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer) 또는 PHERAstar 플레이트 리더(BMG Labtech)를 사용하여 발광성을 측정하였다. Collaborative Drug Discovery Vault 소프트웨어(Burlingame, CA., www.collaborativedrug.com)를 사용하여 모든 CK1α 또는 GSPT1 분해 곡선을 처리하였다.
화합물 처리 웰의 CK1α 또는 GSPT1 수준을 DMSO 대조군의 수준에 대해 정규화하고, 대조군의 백분율PoC, y)로 나타냈다. 4 매개변수 논리 회귀 모델을 사용하여 화합물의 EC50 및 DC50을 결정하고, 계산 공식은 하기와 같다:
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
A = 곡선 피팅에 의해 결정된 바와 같이 화합물 치료에 대한 반응으로 DMSO 대조군으로 정규화된 최저 CK1α 또는 GSPT1 수준
B = DMSO 대조군에서 CK1α 또는 GSPT1 수준
C = EC50
D = 힐(Hill) 경사도
x = 화합물의 농도
EC50 = y = (B-A)/2일 때 화합물의 농도
DC50 = y = DMSO 대조군의 50%(50% CK1α 또는 GSPT1 분해)일 때 화합물의 농도
y = DMSO 대조군에 대해 정규화된 CK1α 또는 GSPT1 단백질 수준
Dmax = (1- A/B) * 100%
Dmax는 분석에서 최고 화합물 농도에서 화합물 처리에 의해 달성될 수 있는 최대 CK1α 또는 GSPT1 단백질 분해%를 나타낸다.
결과:
상기 분석을 사용하여 표 7의 대표적인 화합물의 Dmax 및 DC50 데이터를 결정하였다:
화합물
번호		 HiBiT CK1a: DC50(μM) HiBiT CK1a: Dmax(%) HiBiT GSPT1: Dmax(%) 화합물
번호		 HiBiT CK1a: DC50(μM) HiBiT CK1a: Dmax(%) HiBiT GSPT1: Dmax(%)
1 0.221 66.2 37 39 0.363 61 32.5
2 0.18 67 33.6 40 0.416 57.5 30.6
3 5.19 50.6 73.1 41 0.0824 70.5 24.9
4 0.183 63.4 31.1 42 1.15 57.7 40.8
5 0.243 75.9 30.3 43 0.0496 69.8 58.2
6 0.234 60.9 30.1 44 NA 49.5 22.5
7 0.0817 71.8 28.6 45 0.0578 73.8 42.4
8 0.16 72.9 23.4 46 1.3 54.6 32.4
9 0.116 71.6 22.6 47 2.96 56.1 29.7
10 0.706 60.8 36 48 0.13 66.2 26.2
11 0.308 64.7 23.4 49 0.112 68.6 28.6
12 0.14 64.7 36.8 50 0.237 63.1 42.7
13 0.293 65.9 37 51 0.142 62.3 46
14 0.284 67.1 45.5 52 0.095 73.9 28.5
15 0.0666 73.2 24.5 53 0.118 70.2 24.2
16 0.303 62.2 44.9 54 1.11 56.5 47.9
17 0.123 68.1 49.3 55 0.948 57.8 48
18 0.137 66 58.5 56 0.0937 63.6 15.3
19 0.0659 69.6 43 57 0.128 64.4 19.1
20 0.0364 71.2 42 58 NA 49.7 16.5
21 0.132 60.6 20.6 59 NA 32.2 7.93
22 0.0797 70.7 48.3 60 < 0.0471 49 27.4
23 0.198 61.3 32 61 NA 49.5 29.3
24 0.363 63.2 63.1 62 0.0777 69.8 27.5
25 1.58 54.5 48.4 63 0.0535 72.2 29
26 0.417 58.4 30.7 64 0.162 66.7 27.9
27 0.345 59.3 40.3 65 0.721 59.6 23.1
28 1.15 60.1 70.8 66 0.118 67.9 55.3
29 0.553 58.8 22 67 0.04 76.4 31.7
30 NA 47.9 62.1 68 0.789 55.4 48.3
31 NA 48.1 60 69 0.0627 74 26
32 0.198 59.3 36.3 70 0.0503 73.9 58
33 1.3 56.3 66.3 71 0.455 61.7 19.1
34 0.446 59.5 25.8 72 0.132 65.5 45.2
35 0.0947 67 14.8 73 0.0735 71.4 30.4
36 0.0667 65.8 24.6 74 0.233 59.2 62.3
37 0.0727 70.8 36.2 75 3.88 50.4 24.1
38 0.218 64.1 19.9 76 0.219 64.4 23.5
77 NA 41.1 23.5 84 0.0741 72.4 15.2
78 0.198 67.2 14.4 85 0.0939 65.3 16.2
79 0.274 65.9 20.4 86 0.193 63 18.2
80 0.652 61.1 14.2 87 0.279 59.8 25
81 0.153 62.1 18.4 88 0.394 55.4 14.9
82 0.105 66.3 16.2 89 0.148 69 17.3
83 0.115 66 14.4 CC-885 0.653 53.7 92.5
출판 문헌(Hanson 등, J Med Chem(2018) 61:492503)에 따라 참조 화합물 CC-885를 합성하였다. 다른 시험 화합물에 비해, CC-885는 유사한 CK1α 분해 활성을 나타냈다(표 7). 그러나, CC-885도 GSPT1을 효과적으로 분해할 수 있다. 당업자는 GSPT1의 분해가 인간에게 심각한 독성을 초래한다는 것을 잘 알고 있다(Uy 등, Blood(2019) 134(Supplement _1):232).
NA: 계산할 수 없음.
실시예 21
MV4-11 세포 증식 분석
다음은 MV4-11(ATCC Cat# CRL-9591)과 같은 AML 세포주에서 CK1α 분해 화합물의 용량 의존적, 항증식 활성을 결정하는데 사용될 수 있는 분석예이다.
MV4-11 세포를 DMSO 또는 시험 화합물이 미리 점적된 384웰 플레이트(Cat# 3764, Corning)에 접종하였다. D300e 디지털 디스펜서(Tecan) 또는 Echo 어쿠스틱 리퀴드 핸들러(Beckman Coulter)를 사용하여 증가하는 농도의 시험 화합물(10점 용량 반응 분석에서 1x10-3 μM에서 10 μM까지 3.162배 증가 범위; 11점 용량 반응 분석에서 3.162x10-4 μM에서 10 μM까지 3.162배 증가 범위) 또는 DMSO를 빈 384웰 플레이트에 분배하였다. 50 μL의 배양 배지(IMDM + 10% 열 불활성화 FBS)에 있는 약 2,000개의 세포를 웰당 접종하였다. 분석 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 120시간 동안 배양한 후, CellTiter-Glo 발광 세포 생존율 분석 시약(Cat# G7573, Promega) 20 μL를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그런 다음 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer) 또는 PHERAstar 플레이트 리더(BMG Labtech)를 사용하여 발광성을 측정하였다. Collaborative Drug Discovery Vault 소프트웨어(Burlingame, CA., www.collaborativedrug.com)를 사용하여 모든 세포 성장 억제 곡선을 처리하였다.
화합물 처리 웰의 세포 생존율 판독값을 DMSO 대조군의 판독값에 대해 정규화하고, 대조군의 백분율(PoC, y)로 나타냈다. 4 매개변수 논리 회귀 모델을 사용하여 화합물의 EC50 및 DC50을 결정하고, 계산 공식은 하기와 같다:
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
A = 곡선 피팅에 의해 결정된 바와 같이 화합물 치료에 대한 반응으로 DMSO 대조군으로 정규화된 최저 세포 생존율 판독값
B = DMSO 대조군에서 세포 생존율 판독값
C = EC50
D = 힐(Hill) 경사도
x = 화합물의 농도
EC50 = y = (B-A)/2일 때 화합물의 농도
DC50 = y = DMSO 대조군의 50%일 때 화합물의 농도
y = DMSO 대조군에 대해 정규화된 세포 생존율 판독값
Ymin= A/B * 100%
Ymin은 분석에서 화합물 처리에 의해 달성될 수 있는 최저 세포 생존율%을 나타낸다.
화합물 번호 CTG 세포 생존율 분석_
MV4-11: IC 50 (μM) 		화합물 번호 CTG 세포 생존율 분석_
MV4-11: IC 50 (μM)
7 0.112 76 0.071
8 0.205 78 0.176
9 0.172 79 0.176
4 0.262 82 0.060
5 0.363 83 0.027
6 0.691 84 0.024
35 0.198 85 0.102
41 0.115 86 0.142
42 0.42 87 0.133
36 0.128 89 0.198
KG-1a 세포 증식 분석AML에서 CK1α 불활성화에 대한 항종양 반응의 기본 메커니즘을 유지하면서(Jaras 등, J Exp Med(2014) 211(4):605-612), 우리는 p53에서 기능이 상실된 AML 세포주가 CK1α 분해에 둔감하다는 것을 발견하였다. 또한, 대부분의 AML 세포주는 p53 돌연변이 상태와 관계없이 CC-885 또는 CC-90009에 의해 유도된 GSPT1 분해에 민감한 것으로 보고되었다(Matyskiela 등, Nature (2016) 535:252-257; Surka 등, Blood (2021) 137(5): 661-677). GSPT1에 대한 약한 활성을 갖는 CK1α 분해제에 의해 유도된 GSPT1의 경미하거나 중등도의 분해는 여전히 인체 내 독성을 초래할 수 있으므로, KG-1a(ATCC Cat# CCL-246.1)와 같은 p53 돌연변이를 보유하는 AML 세포주를 사용한 카운터 스크린을 수행하여 시험관내 GSPT1 매개 세포 독성을 결정하였다.
다음은 GSPT1을 분해하는 시험 화합물의 잠재적인 GSPT1 의존성 세포 독성을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석예이다.
KG-1a 세포를 DMSO 또는 시험 화합물이 미리 점적된 384웰 플레이트(Cat# 3764, Cormning)에 접종하였다. D300e 디지털 디스펜서(Tecan) 또는 Echo 어쿠스틱 리퀴드 핸들러(Beckman Coulter)를 사용하여 증가하는 농도의 시험 화합물(10점 용량 반응 분석에서 1x10-3 μM에서 10 μM까지 3.162배 증가 범위; 11점 용량 반응 분석에서 3.162x10-4 μM에서 10 μM까지 3.162배 증가 범위) 또는 DMSO를 빈 384웰 플레이트에 분배하였다. 50 μL의 배양 배지(IMDM + 10% 열 불활성화 FBS)에 있는 약 2,000개의 세포를 웰당 접종하였다. 분석 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 120시간 동안 배양한 후, CellTiter-Glo 발광 세포 생존율 분석 시약(Cat# G7573, Promega) 20 μL를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그런 다음 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer) 또는 PHERAstar 플레이트 리더(BMG Labtech)를 사용하여 발광성을 측정하였다. Collaborative Drug Discovery Vault 소프트웨어(Burlingame, CA., www.collaborativedrug.com)를 사용하여 모든 세포 성장 억제 곡선을 처리하였다.
화합물 처리 웰의 세포 생존율 판독값을 DMSO 대조군의 판독값에 대해 정규화하고, 대조군의 백분율(PoC, y)로 나타냈다. 4 매개변수 논리 회귀 모델을 사용하여 화합물의 EC50 및 DC50을 결정하고, 계산 공식은 하기와 같다:
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
A = 곡선 피팅에 의해 결정된 바와 같이 화합물 치료에 대한 반응으로 DMSO 대조군으로 정규화된 최저 세포 생존율 판독값
B = DMSO 대조군에서 세포 생존율 판독값
C = EC50
D = 힐(Hill) 경사도
x = 화합물의 농도
EC50 = y = (B-A)/2일 때 화합물의 농도
DC50 = y = DMSO 대조군의 50%일 때 화합물의 농도
y = DMSO 대조군에 대해 정규화된 세포 생존율 판독값
Ymin= A/B * 100%
Ymin은 분석에서 최고 화합물 농도에서 화합물 처리에 의해 달성될 수 있는 최저 세포 생존율%을 나타낸다.
No. CTG 세포 생존율 분석 KG-1a: Ymin (%)
7 91.7
4 90.9
35 92.1
*참고: KG-1a 세포 증식 분석에서, 사용된 최고 농도는 10 μM이었다. 이러한 화합물은 모두 시험된 화합물 10 μM에서 10% 미만의 세포 증식 억제를 유도하였다.
실시예 22
마우스의 단일 정맥 및 경구 투여에 대한 약동학 연구
샘플 수집 및 제조: 시험 화합물을 정맥 주사 또는 경구 투여한 후 혈액 샘플을 채취하고 혈액 채취 시간을 기록하였다. 혈액 샘플을 채취한 후 즉시 K2-EDTA가 들어있는 라벨이 붙은 원심분리관에 옮겨 원심분리하여 혈장을 채취하였다. 이후 혈장을 미리 냉각된 원심분리관에 옮기고 드라이아이스 위에서 급속 냉동한 후 LC-MS/MS 분석이 수행될 때까지 -70±10℃의 초저온 냉장고에 보관하였다.
약동학 데이터 분석: 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델에서 화합물의 혈장 약물 농도 데이터를 처리하였다. 피크 농도(Cmax), 피크 시간(Tmax) 및 정량 가능한 종료 시간은 혈장 농도-시간 다이어그램에서 직접 얻을 수 있다. 로그-선형 사다리꼴 방법을 사용하여 반감기(T1/2), 겉보기 분포 용적(Vdss) 및 청소율(Cl), 0점에서 끝점까지의 시간-혈장 농도 곡선 아래 면적(AUC0-inf)과 같은 약동학적 매개변수를 계산하였다.
매개변수 화합물 41 화합물 82 화합물 86
마우스
(2 mg/kg, 정맥 주사)		 CL(mL/min/kg) 23 10.5 7.85
C0(ng/mL) 1856 6796 4912
t1/2(hr) 2.84 1.34 3.62
Vss(L/kg) 3.20 0.85 0.87
마우스
(10 mg/kg, 경구)		 Cmax(ng/mL) 1573 6080 5690
Tmax(hr) 0.83 0.67 0.5
T1/2(hr) 2.72 2.03 2.12
AUC(0-inf)(h*ng/mL) 5867 13264 14940
F (%) 76.8 85 70.4
실험 결론: 본 발명의 화합물은 낮은 청소율, 양호한 경구 노출 및 높은 경구 생체이용률을 나타냈다.

Claims (42)

  1. 구조식 (I)로 표시되는 화합물:
    (I),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 구조식 (I)에서:
    모이어티는 1-6개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 C3-8시클로알킬, 1-6개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬-(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
    모이어티가 2개 이상의 Ra를 포함하는 경우, 2개의 Ra는 선택적으로 이들에 연결된 원자에 결합하여 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하며;
    모이어티는 1-6개의 Rb에 의해 선택적으로 치환된 6-18원 아릴, 1-6개의 Rb에 의해 선택적으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 5-18원 헤테로아릴이며,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6알카노일, C2-C6알킬에스테르, C1-C6티오알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(페닐), -C0-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C0-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C0-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되며;
    모이어티가 2개 이상의 Rb를 포함하는 경우, 2개의 Rb는 선택적으로 이들에 연결된 원자에 결합하여 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (I-1)로 표시되는 화합물
    (I-1),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  3. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    구조식 (I-2)는
    (I-2),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  4. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되,
    각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 경우, X1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X5는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X6은 독립적으로 C, N, O 또는 S인 화합물.
  5. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는 이되,
    각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 경우, X1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, X3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  6. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는,


    로부터 선택되;
    각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물.
  7. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는 또는이되,
    각각의 경우, m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 경우, Y1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y5는 독립적으로 C, N, O 또는 S인 화합물.
  8. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는 이되,
    각각의 경우, m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 경우, Y1은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y2는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y3은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y4는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Y5는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    각각의 경우, Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  9. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는 , , , , 및 로부터 선택되는 화합물.
  10. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    모이어티는

    로부터 선택되는 화합물.
  11. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (II)로 표시되는 화합물
    (II),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  12. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (III)로 표시되는 화합물
    (III),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  13. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (IV)로 표시되는 화합물
    (IV),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  14. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (V)로 표시되는 화합물
    (V),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  15. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 구조식 (VI)로 표시되는 화합물
    (VI),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  16. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    구조식 (I-7)로 표시되는 화합물은
    (I-7)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  17. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    구조식 (I-8)로 표시되는 화합물은
    (I-8)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  18. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    구조식 (I-9)로 표시되는 화합물은
    (I-9)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  19. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    구조식 (I-10)으로 표시되는 화합물은
    (I-10)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  20. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로시클로알킬, -N-(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬-C1-C6헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  21. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 경우, n은 독립적으로 0, 1, 2인 화합물.
  22. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  23. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  24. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소로부터 선택되는 화합물.
  25. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 불소로부터 선택되는 화합물.
  26. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 메르캅토, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(4-7원 헤테로시클로알킬), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 C0-C4알킬-(5-6원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리), -C(O)OR11, -C0-C4알킬NR11R12, -C(O)NR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OC(O)R11 및 -C(NR11)NR11R12로부터 선택되되, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)로부터 선택되는 화합물.
  27. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 메르캅토, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노C1-C6알킬, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로아릴), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로아릴)로부터 선택되는 화합물.
  28. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로아릴), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로아릴)로부터 선택되는 화합물.
  29. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로아릴)로부터 선택되는 화합물.
  30. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시, 에틸, 트리플루오로메톡시, , , , , , , , , , , , , , , 트리플루오로메틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  31. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  32. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 불소, 염소로부터 선택되는 화합물.
  33. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되는 화합물:









  34. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은 , 로부터 선택되는 화합물.
  35. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은
    로부터 선택되는 화합물.
  36. 전술한 청구항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 화합물은

    로부터 선택되는 화합물.
  37. 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 제1항 내지 제36항 중 임의의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 현탁액, 용액, 분산제, 경구 또는 비경구 투여용 서방성 제제, 정맥 주사 제제, 피하 주사 제제, 흡입 제제, 경피 제제, 직장 또는 질 좌약인 약학적 조성물.
  39. 증식성 질환의 치료용 약물의 제조에서 제1항 내지 제36항 중 임의의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  40. 증식성 질환의 치료에 사용되는 제1항 내지 제36항 중 임의의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 필요한 피험자의 증식성 질환의 치료 방법으로서,
    상기 방법은 필요한 피험자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제36항 중 임의의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 임의의 항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 유방암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 흑색종, 대장암, 위암, 편평상피암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 고환암, 머켈세포암, 교모세포종, 신경모세포종, 림프기관암 및 혈액학적 악성 종양에 포함되는 백혈병(급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMOL), 털세포 백혈병(HCL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립 림프구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병), 림프종(소림프구성 림프종(SLL)), 호지킨 림프종(결절 경화형, 혼합 세포형, 림프구 풍부형, 림프구 결핍형 또는 비결핍형, 및 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 비호지킨 림프종(모든 서브타입), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종(예: Waldenstrφm 마크로글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 형질세포종양(형질세포 골수종, 형질세포종, 단클론 면역글로불린 침착 질환, 중쇄병), 결절외 변연부 B 세포 림프종(MALT 림프종), 결절 변연부 B 세포 림프종(NMZL), 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 가슴세로칸(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 거대과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종(비강 유형), 장병증형 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상식육증/Sezary 증후군, 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프구 증식성 질환, 원발성 피부 역형성 거대세포 림프종, 림프종모양구진증, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종(상세불명), 역형성 거대세포 림프종, 다발성 골수종(형질세포 골수종 또는 칼러병)을 포함하는, 용도, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 방법.

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