KR20090082486A - 항암성 약물로서 ｃ12-ｃ13 위치에서 개질된 에포틸론 유사체 - Google Patents

항암성 약물로서 ｃ12-ｃ13 위치에서 개질된 에포틸론 유사체 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 A, B, I 및 II의 에포틸론 유사체, 그의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 A>
Figure 112009035693964-PCT00089
<화학식 B>
Figure 112009035693964-PCT00090
<화학식 I>
Figure 112009035693964-PCT00091
<화학식 II>
Figure 112009035693964-PCT00092
에포틸론 유사체

Description

항암성 약물로서 Ｃ12-Ｃ13 위치에서 개질된 에포틸론 유사체 {EPOTHILONE ANALOGUES MODIFIED AT POSITIONS C12-C13 AS ANTICANCER DRUGS}
본 발명은 에포틸론 (epothilone) A의 유사체에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 에포틸론의 C13/C14에 있는 에폭시드 고리가 2-치환-2,5-디히드로-옥사졸 또는 2-치환 티아졸리딘 중 하나로 대체된 유사체에 관한 것이다.
에포틸론은 제약 분야에서 유용한 마크롤라이드 (macrolide) 화합물이다. 예를 들어, 하기 구조를 갖는 에포틸론 A 및 B는 미세소관 (microtubule)-안정화 효과 및 이에 따른 급속 증식 세포 (예컨대, 종양 세포) 또는 여타 과증식성 세포 질환에 대한 세포독성 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112009035693964-PCT00001
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 A, B, I 및 II 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, N-옥시드 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112009035693964-PCT00002
Figure 112009035693964-PCT00003
Figure 112009035693964-PCT00004
Figure 112009035693964-PCT00005
상기 식에서,
Q는 O 또는 S로부터 선택된 라디칼이고;
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 히드로카르빌, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미디노, -B(OH)2, =NR2, -OR2, -SR2, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -N(R2)R3, -C(O)kN(R2)R3, (CR5R6)j-S(O)lR2, -C(R2)3 및 R4로부터 선택될 수 있고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 알킬, -(CR5R6)j-카르보시클릴 및 -(CR5R6)j-헤테로시클릴 (이들 중 어느 것이든 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노 및 아미디노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
각각의 R4 및 X는 동일하거나 상이할 수 있고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -(CR5R6)j-카르보시클릴 및 -(CR5R6)j-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (이들 중 어느 것이든 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 수소, 할로겐, 히드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
j는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
k는 0 또는 1이고;
l은 0, 1 또는 2이다.
정의
히드로카르빌
본원에서 사용된 "히드로카르빌"이란 용어는 수소 및 탄소 원자로만 구성된 잔기를 포함하고, 이러한 잔기는 지방족 및/또는 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 상기 잔기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 C1-6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시 (이들은 각각, 아릴 (예를 들어, 벤질) 또는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸)로 치환될 수 있음); 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 포함된다.
알킬
본원에서 사용된 "알킬" 및 "C1-6 알킬"이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부 틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 기를 포함한다. 특히, 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
알케닐
본원에서 사용된 "알케닐" 및 "C2-6 알케닐"이란 용어는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 추가로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기 (적절한 경우, E 또는 Z 입체화학을 가짐)를 포함한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기를 포함한다.
알키닐
본원에서 사용된 "알키닐" 및 "C2-6 알키닐"이란 용어는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 추가로 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기를 포함한다.
알콕시
본원에서 사용된 "알콕시" 및 "C1-6 알콕시"란 용어는 -O-알킬 (여기서, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이며 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함함)을 포함한다. 한 실시양태 군에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡 시, 헥속시 등과 같은 기를 포함한다.
아릴
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 종종 페닐이지만, 2개 이상의 고리를 가지며 이들 고리 중 하나 이상이 방향족인 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 기를 포함한다.
카르보시클릴
본원에서 사용된 "카르보시클릴"이란 용어는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 아릴) 고리 잔기를 포함한다. 특히, 카르보시클릴은 3 내지 10-원 비-방향족 고리 또는 고리계 및 특히, 5 또는 6-원 비-방향족 고리 (완전 또는 부분 불포화될 수 있음)를 포함한다. 예를 들어, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
시클로알킬
본원에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 지환족 잔기를 포함한다. 상기 기는 가교 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 보다 빈번하게는, 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기를 포함한다.
헤테로시클릴
본원에서 사용된 "헤테로시클릴"이란 용어는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 포화 (예를 들어, 헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 헤테로아릴) 헤테로시클릭 고리 잔기를 포함한다. 특히, 헤테로시클릴은 3 내지 10-원 비-방향족 고리 또는 고리계 및 보다 특히 5 또는 6-원 고리 (완전 또는 부분 불포화될 수 있음)를 포함한다.
예를 들어, 헤테로시클릭 잔기는 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티오라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤 리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐 등으로부터 선택된다.
헤테로시클로알킬
본원에서 사용된 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 잔기를 포함한다. 상기 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 보다 빈번하게는 모노시클릭 고리계이다. 상기 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐 등과 같은 기를 포함한다.
헤테로아릴
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 방향족 고리계를 포함한다. 상기 기는, 2개 이상의 고리를 가지며 이들 고리 중 하나 이상이 방향족인 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 보다 빈번하게는 모노시클릭 고리계이다. 상기 기는 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 기를 포함한다.
할로겐
본원에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다. 특정 실시양태 군에서, 할로겐은 F 또는 Cl (F가 보다 통상적임)이다.
아미노
본원에서 사용된 "아미노"란 용어는 일반 구조식 -N(R2)R3의 잔기를 포함하고, 특히 -NH2 및 -NHR2 (여기서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
아미디노
본원에서 사용된 "아미디노"란 용어는 일반 구조식 -C(NH)NH2의 잔기 및 그의 유도체, 특히 수소가 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 히드록시로 대체된 것들을 포함한다.
할로겐
본원에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 특히, 플루오로가 언급될 수 있다.
치환
본원에서 잔기와 관련하여 사용된 "치환"이란 용어는, 상기 잔기에서 1개 이상, 특히 5개 이하, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로, 상응하는 개수의 기술된 치환기로 대체된 경우를 의미한다.
물론, 치환기는 이들이 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하는 것으로 이해 될 것이며, 당업자는 특정 치환이 가능한지 여부를 부적절한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되는 경우에 불안정할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 치환기 자체가 임의의 치환기로 치환될 수 있다는 점 (숙련자가 인식하고 있는 바와 같이, 적절한 치환에는 앞서 언급된 제한이 적용됨)이 물론 이해될 것이다.
입체 문제에 의해 소정 기 상에서 치환기의 위치가 결정되는 경우, 최저 형태 에너지를 갖는 이성질체가 바람직할 수 있다.
독립적으로
2개 이상의 잔기가 원자 또는 기의 목록으로부터 "각각 독립적으로" 선택되는 것으로 기재된 경우, 이는 잔기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 따라서, 각 잔기의 정체성은 1개 이상의 다른 잔기의 정체성에 대해 독립적이다.
제약상 허용되는
본원에서 사용된 "제약상 허용되는"이란 용어는, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 여타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 맞게 인간 또는 동물의 조직으로의 접촉 용도에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 포함한다. 상기 용어는 인간 및 동물 목적 상의 허용가능함을 포함한다.
보호 범위는, 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지 여부에 관계 없이, 그리고 상기 화합물이 치료적 유효량으로 함유되었는지 여부에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유한다고 주장하는 모조 또는 부정 제품을 포괄한다.
패키지가 본 발명의 특정 생성물 또는 제약 제제를 함유하고 있음을 나타내는 설명서 또는 지침서, 및 이러한 제제 또는 특정 생성물 자체이거나 이들을 포함하는 (또는, 이러한 제제 또는 특정 생성물 자체이거나 이들을 포함하고 있음을 주장하는) 제품을 포함하는 패키지가 보호 범위에 포함된다. 이러한 패키지는 모조품 또는 부정품일 수 있으나, 반드시 그런 것은 아니다.
본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는다면 단수형 어휘는 복수형 어휘를 포괄한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 문맥상 달리 요구되지 않는다면 본 명세서에서는 단수형 뿐만 아니라 복수형도 고려되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정한 측면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징부, 정수, 특성, 화합물, 화학 잔기 또는 기는, 부적절하지 않은 경우에 본원에 기재된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
염은 특히, 화학식 I (또는 그의 예시적인 화학식)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (특히, 이들이 염-형성 기를 형성하는 경우)이다.
염-형성 기는 염기성 또는 산성을 갖는 기 또는 라디칼이다. 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어 아미노, 2급 아미노 기 (펩티드를 형성하지 않음) 또는 피리딜 라디칼을 갖는 화합물은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산과의 산 부가염, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술 폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들어 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 기가 존재하는 경우, 단일- 또는 다중-산 부가염이 형성될 수 있다.
산성 기, 카르복시 기 또는 페놀계 히드록시 기를 갖는 화합물은 금속 염 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염들의 혼합물도 가능하다.
산성 기 및 염기성 기를 둘 다 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 단리 또는 정제를 목적으로, 그리고 중간체로도 사용되는 화합물의 경우, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트를 사용하는 것도 가능하다. 그러나, 오직 제약상 허용되는 무독성의 염이 치료 목적을 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
또한, (-) 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염기와의 염, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 형성될 수 있다.
또한, 단리 또는 정제를 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물이 (적절한 경우, 제약 제제의 형태로) 치료 목적을 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이들이 바람직하다.
적절하고 유리한 경우, 유리 형태 및 염 형태 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 식별시에 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 신규 화합물들 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 이상 및 이하에서 유리 화합물에 대한 모든 언급은 상응하는 염도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1은 하기 화학식 III을 갖는다.
Figure 112009035693964-PCT00006
상기 식에서,
각각의 R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐 또는 히드록시 로부터 독립적으로 선택되고;
j는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Ar은 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노 및 아미디노로부터 로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 방향족 잔기이다.
잔기 CR5R6은 포화 또는 불포화될 수 있다. 잔기가 불포화인 경우, 잔기 R5 또는 R6 중 하나는 결합이다.
한 화합물 군에서, Ar은 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족의 5 또는 6-원 고리이다.
Ar은, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 티오페닐일 수 있다.
또다른 화합물 군에서, R1은 하기 화학식 IV를 갖는다.
Figure 112009035693964-PCT00007
상기 식에서,
R5, R6, j 및 R4는 상기 기재된 바와 같고;
W는 N 또는 C이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물 군에서, 치환기는 하기 화학식 V에 대해 제공된 바와 같이 다른 치환기에 대해 파라 위치에 있다.
Figure 112009035693964-PCT00008
상기 식에서,
R5, R6, j 및 R4는 상기 기재된 바와 같고;
W는 N 또는 C이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또다른 화합물 군에서, R1은 하기 화학식 VI을 갖는다.
Figure 112009035693964-PCT00009
상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, T는 NH, O 또는 S이다.
특정 화합물 군에서, R5 및 R6은 모두 수소이다.
또다른 화합물 군에서, j는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
또다른 화합물 아군에서, j는 0이다.
R4는 바람직하게는, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 중 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이 특히 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 C12/C13 위치에서 트랜스 배열을 가지며 하기 화학식 Ia, Ib, IIa 및 IIb 중 하나를 갖는다.
Figure 112009035693964-PCT00010
Figure 112009035693964-PCT00011
Figure 112009035693964-PCT00012
Figure 112009035693964-PCT00013
상기 식에서, R1 및 Q는 상기 기재된 바와 같다.
한 화합물 군에서, Q는 O이며, 이로써 하기 화학식 X, XI, XII 및 XIII의 화합물이 제공된다.
Figure 112009035693964-PCT00014
Figure 112009035693964-PCT00015
Figure 112009035693964-PCT00016
Figure 112009035693964-PCT00017
상기 식에서, R1은 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 한 측면에서, 화합물은 에포틸론 A에 비해 대사적으로 보다 안정하다. 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 천연 동류물에 필적하는 항증식 활성을 나타낸다.
C12/C13의 에폭시드 관능기로 인해, 에포틸론은 산성 조건 하에서의 재배열 반응을 겪는다 (생물학적으로 불활성인 화합물이 생성됨). 따라서, 에폭시드 잔기는 대사 취약 지점 (생체 내에서 가수분해되어 생물학적으로 불활성인 디올을 생성할 수 있음)에 해당하는 것으로 판단될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 에폭시드 관능기를 5-원 옥사졸 고리로 대체함으로써 상기 문제점을 극복하는 것을 목적으로 한다.
더이상 에폭시드 관능기가 없는 본 발명의 화합물은 대사적으로 보다 안정한 에포틸론 유도체의 공급원을 제공한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 생체이용가능한 항암성 약물의 개발에 보다 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 에포틸론 A에 필적하는 생물학적 활성을 갖는다.
한 바람직한 화합물 군에서, 에포틸론 A의 에폭시드 잔기는 하기 제시된 바와 같이 2-치환-2,5-디히드로-옥사졸 고리로 대체된다.
<화학식 X>
Figure 112009035693964-PCT00018
상기 화합물 군의 특정 예는 2,5-디히드로-옥사졸 고리가 C2에서 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환된 화합물이다.
Figure 112009035693964-PCT00019
상기 식에서, R5, R6, j, R4, W 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
Figure 112009035693964-PCT00020
상기 식에서, R5, R6, j, R4, T 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
상기 본 발명의 화합물은 천연 동류물에 비해, 산성 조건에 대해 보다 안정 하고, 나아가 예를 들어, 2,5-디히드로-옥사졸 고리의 C2에서의 치환기를 변형시킴으로써 상기 유형의 화합물의 물리화학적 및 약리학적 성질을 조절할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 히드록시 기는 히드록시 기를 위한 보호기에 의해 보호될 수 있다.
본원에서 사용된 "히드록시 기를 위한 보호기"란 용어는 히드록시 기를 위한 산-불안정성 (acid labile) 보호기를 의미하며, 이러한 기는 공지되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건 하에서, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응 없이) 제거될 수 있고, 최종 생성물 중에 존재하지 않는다는 점이다. 전문가는 어느 보호기가 이상 및 이하에 언급된 반응에 적합한지 알고 있거나, 이를 용이하게 결정할 수 있다.
보호기에 의한 히드록시 기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
바람직한 보호기는 tert-부틸-디메틸-실릴 (TBS) 에테르, 트리에틸실릴 (TES) 에테르, 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르, 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS) 에테르, 이소프로필디메틸실릴 (IPDMS) 에테르 또는 텍실디메틸실릴 (TDS) 에테르와 같은 산-불안정성 실릴 에테르이다.
본 발명의 또다른 측면은, 환자에게 투여하기에 적합한 생리 용매에 용해 또는 현탁된, 상기 기재된 화합물들 중 임의의 화합물을 포함하는 항암성 시약에 관한 것이다. 상기 화합물은 생리 용매 내에서 암 세포에 대해 세포독성이 되기에 충분한 농도를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은 암 세포를, 상기 기재된 화합물들 중 임의의 화합물을 세포독성 농도로 함유하는 용액과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암 세포의 사멸 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 있어서 본 개시의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신생물성 (neoplastic) 질환 치료용 의약품의 제조를 위한, 본 개시의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화 물의 용도에 관한 것이다.
"신생물성 질환"이란 용어는 특히, 백혈병과 같은 액형 종양 질환 및 고형 종양 질환에 관한 것이다.
"고형 종양 질환"이란 용어는 특히, 유방암, 난소암, 대장 및 일반적으로는 위장관의 암, 예를 들어 위암, 자궁경부암, 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 췌장암, 신장암, 신경교종, 흑색종, 두경부암, 방광암, 갑상선암, 간세포암, 전립선암 및 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)을 의미한다.
또한, 본 발명은 신생물성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 본 개시의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물을 상기 질환에 대해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 신생물성 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 개시의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (국소 투여, 장내 투여, 예를 들어 경구 또는 직장 투여, 또는 비경구 투여에 적합하며, 무기성 또는 유기성의 고체 또는 액체일 수 있음)와 함께 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 경구 투여를 위해서는, 특히 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤) 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다. 또한, 정제는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피 롤리돈, 및 필요한 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염 (예컨대, 알긴산나트륨), 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약리 활성 화합물을 비경구 투여용 조성물의 형태 또는 주입 용액제의 형태로 사용하는 것도 가능하다. 상기 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삽투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 필요한 경우에 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 대략 1％ 내지 95％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 화합물의 종류를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 통상의 기술을 가진 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상의 예방, 대응 또는 진행 억제에 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하는 데 있어서 최적의 정확성을 위해서는, 표적 부위에 대한 약물 이용률의 역학에 기초한 요법이 필요하다. 여기에는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려사항이 포함된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 미세소관-안정화제이다.
따라서, 이들 화합물은 각종 암, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) 암종, 예를 들어 방광, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종; 편평상피암종; 림프계의 조혈성 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma); 골수계의 조혈성 종양, 예를 들어 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병; 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종 및 횡문근육종; 여타 종양, 예를 들어 흑색종, 정상피종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반종 (schwannoma); 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종; 및 여타 종양, 예를 들어 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 종양 맥관형성 (angiogenesis)을 억제함으로써 종양의 성장에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 항맥관형성 특성은 망막 혈관신생 (vascularization)과 관련된 특정 형태의 실명, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다발성 경화증, 망막증 및 건선의 치료에서도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아팝토시스 (apoptosis), 즉 정상적인 성장 및 항상성을 위해 중요한 생리학적 세포 사멸 과정을 유도하거나 억제할 수 있다.
아팝토시스 경로의 변경은 각종 인간 질환의 발병학에 공헌한다. 아팝토시스 조절제로서의 본 발명의 화합물은 아팝토시스에서의 이상을 포함하는 각종 인간 질환, 예를 들어 암 (특히, 여포성 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립 선 및 난소의 호르몬-의존성 종양, 및 암전구 병변, 예컨대 가족성 샘종폴립증 (이에 제한되지는 않음)), 바이러스 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스 (이에 제한되지는 않음) 포함), 자가면역성 질환 (전신성 홍반성 루푸스, 면역-매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역성 당뇨병 (이에 제한되지는 않음) 포함), 신경퇴행성 장애 (알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근위축증 및 소뇌 변성 (이에 제한되지는 않음) 포함), AIDS, 골수형성이상 증후군, 용혈성 빈혈, 심근 경색과 관련된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 독소-유발 또는 알콜-유발 간 질환, 혈액 질환 (만성 빈혈 및 용혈성 빈혈 (이에 제한되지는 않음) 포함), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염 (이에 제한되지는 않음) 포함), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 (cystic) 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 있어서 유용할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암성 및 세포독성의 작용제 및 요법 (방사선 요법 포함)과 조합시에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 시차를 두어 투여하거나 서로 독립적으로 투여하는 형태를 취하거나, 또는 고정 조합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 병용 투 여하는 형태를 취한다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 종양 요법에 경우에 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략의 관점에서 보조 요법에서와 동등하게 가능하다. 여타 가능한 치료법은 종양 퇴행 또는 (예를 들어, 위험성이 있는 환자에서의) 심지어 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지시키는 요법이다.
가능한 조합을 위한 치료제는 특히, 1종 이상의 항증식성, 항세포증식성 또는 세포독성 화합물, 예를 들어 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제 억제제, 예컨대 단백질 키나제 C 억제제, 또는 티로신 단백질 키나제 억제제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, PKI166), VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787), 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, STI571), 사이토카인, 음성 성장 조절인자 (예컨대, TGF-β 또는 IFN-β), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 레트로졸 (letrozole) 또는 아나스트로졸 (anastrozole)), SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제 (예컨대, 이리노테칸 (irinotecan)), 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들어 파클리탁셀 (paclitaxel), 디스코더몰리드 (discodermolide) 또는 에포틸론, 알킬화제, 항신생물성 항대사물질 (예컨대, 젬시타빈 (gemcitabine) 또는 카페시타빈 (capecitabine)), 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 항맥관형성 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐, 비스포스포네이트 (예를 들어, 아레 디아 (AREDIA) 또는 조메타 (ZOMETA)) 및 트라스투주마브 (trastuzumab) (이에 제한되지는 않음)를 포함하는 군으로부터 선택된 화학치료제 또는 다수의 치료제이다. 코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람인 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications))로부터 취해질 수 있다. 상응하는 내용은 본원에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체 내에서 전환되어 생활성제를 제공하는 모든 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 카르복실레이트 에스테르 잔기를 형성할 수 있다. 카르복실레이트 에스테르는 개시된 고리 구조(들)에 있는 카르복실산 관능기들 중 임의의 것을 에스테르화시킴으로써 편리하게 형성된다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p.113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Phar Bull, 32,692 (1984)]를 참조한다.
또한, 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은 (특히, 본 명세서에 기재된 바와 같이) 상기 기재된 화합물들 또는 이들의 중간체들 중 임의의 것을 합성하는 방법이다.
모든 경우에서 에포틸론 A-유래 옥사졸린 (4) 내지 (6)의 합성법은 중심 중간체로서의 아미노 알콜 (3)을 기초로 한다. 하기 반응식 1에 설명된 바와 같이, 화합물 (3)은 에포틸론 A (1a)의 에폭시드 잔기와 아지드 음이온과의 친핵성 고리-개환 반응 (화합물 (2)를 생성함) 및 후속적으로 스타우딩어 (Staudinger) 조건 (Ph3P/H2O) 하에서 아지드 기의 환원을 통해 얻어진다.
Figure 112009035693964-PCT00021
반응식 1: a) LiN3, NH4Cl, DMF, 85 ℃, 24h, 38％; b) Ph3P, THF/H2O 15/1, RT, 88h, 50％; c) 본문 및 하기 반응식 2 및 3 참조.
NH4Cl의 존재 하에 DMF 중에서 에포틸론 A와 LiN3의 반응 (본 작업에 이용된 조건 적용)의 주요 생성물로서 아지도 알콜 (2) (12-아지도 기 포함)의 구조는 NMR 분광법에 의해 철저히 확인되었고, 이러한 구조 분류의 추가적인 증거는 후속적인 (히드로아세테이트로서의) 아민 (3)의 X-선 결정 구조 분석으로부터 얻어졌다 (아미노 기가 C-12 (C-13이 아님)에 부착되는 것으로 밝혀짐). 따라서, 에폭시드 개환 반응의 위치화학적 경로는, EtOH 중에서의 12,13-비스-에피-에포틸론 A와 NaN3의 반응에 대해 보고된 바와 동일하다 (하기 문헌 [1] 참조).
아미노 알콜 (3)을 원하는 옥사졸린으로 전환시키기 위한 본 발명자들의 최초 접근법에는 상기 중간체를 환류 EtOH 중에서 적절한 오르토에스테르와 반응시키는 것이 포함되었다. 따라서, 화합물 (3)을 시판중인 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 3-페닐술포닐-프로피온산 및 벤조산의 트리에틸오르토에스테르, 또는 테트라에틸오르토카르보네이트와 함께 가열하여 각각, 유사체 (4a), (4b), (4c), (4g), (5a) 및 (4e)를 21％ 내지 74％의 수율로 생성하였다. (구조에 대해서는 하기 표 1 참조). 일반적으로, 화합물 (4a)를 합성하는 경우 (반응이 촉매량의 TFA의 존재 하에 유리 아민과 함께 수행됨)를 제외하고는, 화합물 (3)은 상기 반응에서 히드로아세테이트 (크로마토그래피 정제 공정에서 바로 얻어짐)로서 사용된다. 화합물 (3)의 히드로아세테이트와 테트라에틸카르보네이트의 반응은 의도한 옥사졸린 (4e) 이외에도, 소량 (8％)의 하기 옥사졸리디논 (4h), 즉 화합물 (4e)의 포르말 가수분해 생성물도 제공하였다.
Figure 112009035693964-PCT00022
대부분의 조사된 표적 구조에 있어서, 필수적인 오르토에스테르는 시판중인 화합물이 아니며, 상응하는 니트릴로부터 출발하여 HCl-촉매 이미노에스테르 형성 및 후속의 가에탄올분해를 통해 제조된다. 출발 오르토에스테르가 순수하지 않은 형태로만 얻어질 수 있다는 점에도 불구하고, 상기 접근법은 화합물 (4f)의 합성 (화합물 (3)으로부터 55％ 수율로 얻어졌음)으로 이어진다. 후속의 실험은, 에포틸론 A-유래 옥사졸린의 형성이 사실상, 촉매량의 에탄올의 존재 하에 환류 DCE 중에서 (히드로아세테이트로서의) 화합물 (3)과 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드의 직접적인 반응을 통해서도 달성될 수 있음을 입증하였다 (하기 반응식 2 참조; 구조에 대해서는 하기 표 참조).
Figure 112009035693964-PCT00023
반응식 2: a) DCE, EtOH (cat.), 90 ℃, 2-24 h, 16-68％.
오르토에스테르 제조를 선행할 필요 없이, 이 절차를 이용하여 아릴-옥사졸린 (5b) 내지 (5j), tert-부틸-치환 유도체 (4d) 및 피리딘-기재 유사체 (6d) 및 (6e)를 허용가능한 수율 (16％ 내지 68％)로 양호하게 얻었다. 그러나, 발견되지 않은 이유로 인해, 이 공정은 일반적으로, 피리딘-함유 옥사졸린 (6)의 제조시에 덜 효율적인 것으로 나타난다. 이러한 유사체는, 적절한 이미노에스테르를 실온에서 EtOH 중의 Et3N으로 처리하고, 이 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하고, 침전물 형태를 환류 DCE 중에서 화합물 (3)의 히드로아세테이트와 직접 반응시키는 것을 통해 다량으로 제조된다. 상기 공정은 2,5-치환 피리딘 유도체 (6f) 내지 (6j)에 대한 하기 반응식 3에 요약되어 있다. 유사한 방식으로 화합물 (6a) 내지 (6c)가 얻어진다.
Figure 112009035693964-PCT00024
반응식 3: a) HCl (기체), EtOH, 0 ℃ → RT, 16h; b) Et3N, EtOH, RT, 30min-64h; c) DCE, 90 ℃, 1-24h, 21-57％ (화합물 (3)에 기초함). HBr 기체는 화합물 (6f)의 제조시에 단계 a)에서 사용된다.
EtOH 중의 시아노-피리딘 및 포화 HCl로부터 얻어진 이미노에스테르는 뚜렷한 NMR 스펙트럼을 생성하지 않았으며 (다양하게 양성자화된 종의 존재에서 비롯될 수 있음), 이러한 이미노에스테르를 트리에틸아민으로 처리했을 때 형성된 생성물 (아마도 유리 이미노에스테르와 오르토에스테르의 혼합물)은 특성 분석되지 않았음을 유의해야 한다. 그러나, 순도 및 전구물질의 정확한 성질과 관련된 불확실성에 도 불구하고, 원하는 옥사졸린은 허용가능한 수율 및 높은 순도로 얻어질 수 있었다. 6-에틸- 및 6-이소-프로필-니코티노니트릴은 시판중인 화합물이 아니기 때문에, 이들 화합물은 6-클로로-3-시아노-피리딘을 상응하는 그리냐르 (Grignard) 시약으로 Fe(II)-촉매 커플링시킴으로써 제조된다 (하기 문헌 [2]). 6-tert-부틸-3-시아노-피리딘은 3-시아노-피리딘 및 피발산으로부터 하기 문헌 [3]에 따라 얻어진다.
[1] 문헌 [A. Regueiro-Ren, R. M. Borzilleri, X. Zheng, S.-H. Kim, J. A. Johnson, C. R. Fairchild, F. Y. F. Lee, B. H. Long, G. D. Vite, Org. Lett. 2001, 3, 2693-2696].
[2] 문헌 [A. Fuerstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863].
[3] 문헌 [A. Clerici, F. Minisci, O. Porta, Tetrahedron 1974, 30, 4201-4203].
약어
ACN, 아세토니트릴
DCE, 디클로로에탄 (분자 체 상에서 건조됨)
DCM, 디클로로메탄
DEE, 디에틸에테르
FC, 플래시 크로마토그래피
NMP, N-메틸-피롤리돈
RT, 실온
TFA, 트리플루오로아세트산
HPLC 정제
분석용 HPLC는 워터스 (Waters) 시메트리 실드 (Symmetry Shield, 등록상표) C18 컬럼을 이용하는 워터스 얼라이언스 (Alliance) 시스템 상에서 수행하였다. ACN-물의 구배는 특정 분리 문제에 따라 다양한 기간에 걸쳐 사용하였다. 용매는 TFA를 함유하지 않았다. 분취용 HPLC에 의한 정제는 워터스 시메트리 C18 컬럼 (5 mm) 및 분석 용도로 사용되는 것과 동일한 용매계를 사용하는 길슨 (Gilson) 분취용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다.
개별 화합물의 제조 절차
아지도 알콜 (2): 8 mL DMF 중 에포틸론 A (3.0 g; 6.08 mmol), LiN3 (1.38 mg, 28.2 mmol) 및 NH4Cl (354 mg, 6.6 mmol)의 용액을 24시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축하고, DCM (200 mL)을 첨가하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 물 (각각 100 mL)로 연속적으로 추출하였다. 이후, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 생성물 3.04 g을 얻었다. 이 물질을 FC (DCM/아세톤/MeOH 87/10/3)에 의해 정제하여 표적 화합물 1.25 g (38％)을 오일로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00025
아미노 알콜 (3): 38 mL THF 및 2.4 mL 물의 혼합물 중 1.16 g (2.16 mmol) 아지도 알콜의 용액에 1.132 g Ph3P (4.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 88시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축하고, 바로 FC (CHCl3/MeOH/H2O/AcOH 75/27/3/0.5)로 처리하여 표적 생성물을 오일 형태의 상응하는 히드로아세테이트 (546 mg, 50％)로서 얻었다. 이 물질을 물/CH3CN 3/1로부터 동결건조시켜 화합물 (3)의 히드로아세테이트를 솜털같은 (fluffy) 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00026
다른 실험에서, 화합물 (3)을 FC (H2O/CH3CN; TFA 미포함)의 선행 없이 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이 절차를 통해 화합물이 유리 아민으로서 얻어졌고, 이를 옥사졸린 (4a)의 제조에 사용하였다.
화합물 (4a): 아미노 알콜 (3) (유리 염기; 10.2 mg, 0.02 mmol)을 200 ㎕ DCE 중 9.7 mg (0.06 mmol) 트리에틸 오르토아세테이트 및 1.37 mg (0.012 mmol) TFA의 용액 (5 mL DCM 중 275 ㎕ 트리에틸 오르토아세테이트 및 34.5 ㎕ TFA의 원액으로부터 취해짐)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 1 mL ACN으로 희석시키고, 바로 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 정제하여 6.1 mg의 물질을 얻었고, 이를 FC (5％ MeOH/DCM → 10％ MeOH/DCM)에 의해 다시 정제하였다. 이 절차에 의해 표적 화합물 (4a) 2.45 mg (23％) + 가수분해 물질 (N-아세틸-(3); ESI-MS: 553.3 [M+H]+) 0.35 mg (3％)이 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00027
화합물 (4b): 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.1 mmol) 및 40.2 mg (0.3 mmol) 트리에틸 오르토프로피오네이트를 600 ㎕ 무수 DCE에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 표제 화합물 33.6 mg (61％)을 얻었다. 이를 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00028
화합물 (4c): 600 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 48.6 mg (0.3 mmol) 트리메틸 오르토발레레이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 36.3 mg (63％)의 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00029
화합물 (4d): A. 이미노 에스테르의 제조: 포화될 때까지, 8.3 g (0.1 mol) 트리메틸 아세토니트릴 및 5.05 g EtOH (0.11 mol)의 혼합물을 5 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 저장하고, 20 mL DEE를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DEE로 세척하고, 건조시켜 조질의 이미노 에스테르 히드로클로라이드 3.9 g (24％)을 백색 고체로서 얻 었다.
Figure 112009035693964-PCT00030
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 18 mg (0.11 mmol)의 상기 이미노 에스테르 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90 ℃로 가열하여다. 이후, 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 4시간 동안 90 ℃에서 계속 가열하고, 추가량 (50 ㎕)의 EtOH를 첨가하였다. 이를 18시간 더 계속 가열하고, 반응 혼합물을 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 4.5 mg (16％)의 표제 화합물 (4d)를 얻었다. 이 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00031
화합물 (4e) 및 (4h): 600 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 40.8 mg (0.3 mmol) 테트라메틸 오르토카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 화합물 (4e) 11.5 mg (21％) 및 화합물 (4h) 4.3 mg (8％)을 얻었다. 이들 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00032
Figure 112009035693964-PCT00033
화합물 (4f): A. 오르토에스테르의 제조: 포화될 때까지, 23.4 g 벤질 시아니드 (0.2 mol) 및 10.1 g 무수 EtOH (0.22 mol)의 혼합물을 5 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 저장하고, 40 mL DEE를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DEE로 세척하고, 건조시켜 조질의 이미노 에스테르 히드로클로라이드 31.3 g (79％)을 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 50 mL EtOH에 용해시키고, 혼합물을 2일간 실온에서 유지시켰다. 이후, DEE (25 mL)를 첨가하고, 여과에 의해 NH4Cl을 제거하였다. 여액을 실온에서 진공 하에 증발시켜 페닐아세트아미드 침전물을 함유하는 황색 오일을 얻었다. 여과에 의해 고체 물질을 분리하고, 여액을 쿠겔로르 (Kugelrohr) 증류에 의해 처리하여 23.9 g (64％)의 트리에틸-오르토페닐아세테이트를 무색 오일로서 얻었다 (3회 수행, bp. 90 ℃/0.1 mbar). NMR에 따르면, 이 물질은 여전히 불순하였으나, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 옥사졸린 형성: 600 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 71.4 mg (0.3 mmol)의 상기 조질의 오르토 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 48 mg의 불순한 생성물을 얻었다. 이 물질을 2％ MeOH/DCM에서 다시 크로마토그래피 처리하여 33.6 mg (55％)의 표제 화합물 (4f)를 얻었다. 이 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00034
화합물 (4g): 600 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 600 ㎕ DCE 중 60 mg (0.3 mmol) 트리에틸-3-페닐술포닐-오르토프로피오네이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80 ℃로 가열한 후에 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 34.5 mg (50％)의 표제 화합물 (4g)를 얻었다. 이를 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00035
화합물 (5a): 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 51 mg, 0.100 mmol)을 600 ㎕ 무수 DCE 중 68 ㎕ (0.300 mmol) 트리에틸 오르토벤조에이트의 용액에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 44.0 mg (74％)의 표제 화합물 (5a)를 얻었다. 이를 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00036
화합물 (5b): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.0 g (7.5 mmol) 4-플루오로 벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하고, 용액을 밤새 실온에서 유지시켰다. 이후, 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노 에스테르 히드로클로라이드 1.60 g을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00037
B. 옥사졸린 형성: 30.5 mg (0.150 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 19.1 mg (62％)의 순수한 표제 화합물 (5b)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00038
화합물 (5c): 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 33.0 mg (0.150 mmol) 에틸 p-클로로벤즈이미데이트 히드로클로라이드 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 10.6 mg (34％)의 표제 화합물 (5c)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00039
화합물 (5d): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 8 mL EtOH 및 10 mL DEE의 혼합물 중 1.0 g (5.5 mmol) 4-브로모벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 포화시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 저장한 후, 용매를 증발시켜 1.40 g의 이미노에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00040
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 20.4 mg, 0.04 mmol)의 용액에 32.0 mg (0.150 mmol) KH-2495 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 8.1 mg의 약간 불순한 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 정제하여 6.33 mg (24％)의 표제 화합물 (5d)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00041
화합물 (5e): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 40 mL EtOH/50 mL DEE 중 5.0 g (42.7 mmol) p-톨루니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 8.81 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00042
B. 옥사졸린 형성: 30.0 mg (0.150 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (2％ MeOH/DCM)로 처리하여 12.4 mg (41％)의 표제 화합물 (5e)를 얻었다. 이 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00043
화합물 (5f): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.0 g (5.85 mmol) 트리플루오로-p-톨루니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 1.44 g의 이미노 에스테르를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00044
B. 옥사졸린 형성: 38.0 mg (0.15 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로 라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 16.8 mg의 불순한 물질을 얻었다. 이를 3％ MeOH/DCM에서 다시 크로마토그래피 처리하여 5.6 mg의 순수한 표제 화합물을 얻었다. 불순한 분획을 합하고 (11.2 mg), 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 정제하여 추가량 (8.55 mg)의 순수한 동결건조 화합물 (5f)를 얻었다. 총 수득량: 14.15 mg (43％).
Figure 112009035693964-PCT00045
화합물 (5g): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 8 mL EtOH 및 10 mL DEE의 혼합물 중 1.0 g (8.4 mmol) 4-히드록시벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 포화시켰다. 이를 밤새 실온에서 저장한 후, 50 mL DEE를 첨가하고, 여과에 의해 조질의 이미노 에스테르 히드로클로라이드를 단리하였다.
Figure 112009035693964-PCT00046
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 33.0 mg (0.150 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (5％ MeOH/DCM)로 처리하여 12.54 mg (41％)의 표제 화합물 (5g)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00047
화합물 (5h): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.0 g (7.5 mmol) 4-메톡시 벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노 에스테르 히드로클로라이드 1.65 g을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00048
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 32.0 mg (0.150 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (5％ MeOH/DCM)로 처리하여 16.5 mg의 약간 불순한 물질을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하여 11.85 mg (38％)의 순수한 표제 화합물 (5h)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00049
화합물 (5i): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 40 mL EtOH/50 mL DEE 중 5.0 g (36.3 mmol) 3-클로로-벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 7.70 g을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00050
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 33.0 mg (0.150 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 18.5 mg (59％)의 표제 화합물 (5i)를 얻었다. 이 물질을 ACN/물 2/1에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00051
화합물 (5j): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 40 mL EtOH/50 mL DEE 중 5 g (42.7 mmol) m-톨루니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 8.60 g을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00052
B. 옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 30.0 mg (0.15 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 23.2 mg의 약간 불순한 생성물을 얻었고, 이를 FC (2％ MeOH/DCM)로 다시 정제하여 20.8 mg (68％)의 표제 화합물 (5j)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00053
화합물 (5k): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.0 g (7.3 mmol) 2-클로로 벤조니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 0.089 g의 불순한 이미노 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다. 이 물질을 정제하려는 시도는 하지 않았고, 바로 다음 단계에서 사용하였다,
Figure 112009035693964-PCT00054
B. 옥사졸린 형성: 33.0 mg (0.15 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (2％ MeOH/DCM)로 처리하여 20.97 mg의 불순한 물질을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하여 6.08 mg (19％)의 순수한 표제 화합물 (5k)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00055
화합물 (5l): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.2 g (11.0 mmol) 티오펜-3-카르보니트릴의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하였다. 이후, 용액을 밤새 실온에서 유지시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 2.01 g을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00056
B. 옥사졸린 형성: 29.0 mg (0.15 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (2％ MeOH/DCM)로 처리하여 17.7 mg (59％)의 순수한 표제 화합물 (5l)을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00057
화합물 (6a): 40 mL EtOH/50 mL DEE 중 5 g 4-시아노-피리딘 (48 mmol)의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 포화시켰다 (현탁액이 형성됨). 혼합물을 밤새 실온에서 저장한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하였다 (9.34 g). 이 물질 2 g (10 mmol, 이미노에스테르 모노히드로클로라이드의 분자량을 기준으로 함)을 20 mL EtOH에 다시 용해시키고, 18시간 동안 Et3N (1 mL)으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 DEE (60 mL)로 희석시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, DEE로 세척하였다. 합한 여액을 증발 건조시켜 1.4 g의 고체 (NMR에 따르면, 대략 60％의 원하는 오르토에스테르를 함유하였음)를 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 28.0 mg의 불순한 오르토에스테르 (0.15 mmol, 오르토에스테르의 분자량을 기준으로 함) 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 10.5 mg (35％)의 표제 화합물 (6a)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00058
화합물 (6b): 40 mL EtOH/50 mL DEE 중 5 g 3-시아노-피리딘 (48 mmol)의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 포화시켰다 (현탁액이 형성됨). 혼합물을 밤새 실온에 서 저장한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하였다 (10.37 g). 이 물질 2 g (10 mmol, 이미노에스테르 모노히드로클로라이드의 분자량을 기준으로 함)을 20 mL EtOH에 다시 용해시키고, 64시간 동안 Et3N (0.7 mL, 5 mmol)으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 DEE (60 mL)로 희석시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, DEE로 세척하였다. 합한 여액을 증발 건조시켜 1.18 g의 고체를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
옥사졸린 형성: 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에, 상기 반응 절차에서 얻어진 물질 45.0 mg (0.150 mmol, 오르토에스테르의 분자량을 기준으로 함) 및 20 ㎕ EtOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 13.4 mg의 불순한 물질을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하여 9.93 mg (33％)의 순수한 표제 화합물 (6b)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00059
화합물 (6c): 5.5 g (53 mmol) 2-시아노 피리딘 및 2.67 g (58 mmol) EtOH의 혼합물을 HCl 기체로 처리하였고, 그 결과 반응 혼합물이 거의 즉시 고체화되었다. 12 mL EtOH를 첨가한 후, 포화될 때까지 HCl 기체로 계속 처리하고, 현탁액을 18시간 동안 5 ℃에서 유지시켰다. 이후, 침전물을 여과에 의해 단리하였고, 이 물질은 원하는 이미노에스테르가 단지 소량 성분인 화합물들의 혼합물 (에틸 에스테르 기에 대한 시그널에 기초함)인 것으로 밝혀졌다. 10 mL EtOH 중 상기 혼합물 3 g의 현탁액을 18시간 동안 실온에서 0.2 mL Et3N으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다.
옥사졸린 형성: 얻어진 잔류물 33.8 mg을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 10 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이때, 상기 단계에서 얻어진 물질의 추가량 (50 mg)을 50 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 90 ℃에서 21시간 더 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM → 5％ MeOH/DCM)로 처리하여 화합물 (6c) 및 상응하는 가수분해 생성물 (분자량 18 증가)의 대략 7/1 혼합물 2.26 mg을 얻었다. 이 물질을 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 정제하여 1.02 mg의 표제 화합물 (6c)를 얻었다. ESI-MS: 598.2 [M+H]+. 분석용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분; Rt = 6.94분) 상의 단일 피크.
화합물 (6d): A. 이미노에스테르 히드로클로라이드의 제조: 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1.0 g (11.0 mmol) 2-클로로-4-시아노 피리딘의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하고, 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 1.39 g을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009035693964-PCT00060
B. 옥사졸린 형성: 33.0 mg (0.15 mmol)의 상기 이미노에스테르 히드로클로라이드를 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 15.91 mg (50％)의 표제 화합물 (6d)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00061
화합물 (6e): 포화될 때까지, 10 mL EtOH/12 mL DEE 중 1.25 g (9.03 mmol) 6-클로로-3-시아노-피리딘의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하고, 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 저장하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 10 mL EtOH/30 mL DEE 혼합물과 함께 분쇄하여 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 1.23 g (추가로 정제하지 않음)을 얻었다.
옥사졸린 형성: 이후, 상기 물질 33.0 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 모노 히드로클로라이드의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 20 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 14.27 mg의 약간 불순한 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (30％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하여 11.8 mg (37％)의 표제 화합물 (6e)를 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00062
화합물 (6f): 4 mL EtOH/5 mL DEE 중 6-브로모-3-시아노-피리딘 (참고문헌에 따라 6-클로르-3-시아노-피리딘을 PBr3으로 처리함으로써 제조됨) 500 mg ( )의 용액을 30분간 0 ℃에서 HBr 기체로 처리하였다 (HCl을 사용하면 Br/Cl 교환이 유발됨). 이후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 용매를 증발시켜 조질의 이미노에스테르 히드로브로마이드 895 mg을 얻었다. 이 물질을 10 mL EtOH에 현탁시키고, 18시간 동안 Et3N 0.82 mL ( )로 처리하였다. 이후, 15 mL DEE를 용액에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다 (418 mg).
옥사졸린 형성: 상기 물질 40.0 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 모노히드로클로라이드의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아 세테이트; 25.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 30 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 3시간 후, 추가량 (18 mg)의 이미노에스테르를 첨가하고, 2시간 더 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (3％ MeOH/DCM)로 처리하여 약간 불순한 물질 20.7 mg (95％ 초과)을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하고, 동결건조시킨 후에 16.22 mg (48％)의 순수한 표제 화합물 (6f)가 백색 분말로서 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00063
화합물 (6g): 포화될 때까지, 8 mL EtOH/10 mL DEE 중 1 g 6-메틸-3-시아노-피리딘의 용액을 0 ℃에서 HCl 기체로 처리하고, 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 저장하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 단시간 건조시켜 조질의 이미노에스테르 히드로클로라이드 1.89 g을 얻었다. 이 물질 1.86 g을 20 mL EtOH에 현탁시키고, Et3N (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다 (Et3N 첨가 후 10분 이내에 투명한 용액이 형성됨). 이후, DEE (30 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, DEE로 세척하였다. 합한 여액을 증발 건조시켜 1.52 g의 물질 (NMR에 따르면, 이미노에스테르 유리 염기 및 상응하는 오르토에스테르를 함유함)을 얻었다.
옥사졸린 형성: 이후, 상기 물질 30.0 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 모노히드로클로라이드의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (4％ MeOH/DCM)로 처리하여 약간 불순한 물질 22.3 mg (90％ 초과의 순도)을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하고, 동결건조시킨 후에 16.2 mg (53％)의 순수한 표제 화합물 (6g)가 백색 분말로서 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00064
화합물 (6h): A. 6-에틸-3-시아노-피리딘의 제조: 12 mL THF 및 1.13 mL NMP 중 6-클로로-3-시아노-피리딘 (277 mg, 2.0 mmol) 및 35.3 mg Fe(acac)2 (0.1 mmol)의 용액을 DEE 중 EtMgBr의 용액 0.8 mL (3 M; 2.4 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 이때 추가량 (30 mL)의 DEE를 첨가한 후에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수용액을 DEE로 철저히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 × 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 FC (헥산/AcOEt 4/1)에 의해 정제하여 142 mg (54％)의 6-에틸-3-시아노-피리딘을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00065
B. 포화될 때까지, 4 mL EtOH/5 mL DEE 중 140 mg 6-에틸-3-시아노-피리딘 (1.06 mmol)의 용액을 HCl 기체로 처리하였다 (현탁액이 단속적으로 형성되었으나, 포화 후에 투명한 용액이 형성되었음). 혼합물을 밤새 실온에서 유지시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 단시간 건조시켰다 (228 mg). 이후, 이 물질을 5 mL EtOH에 다시 용해시키고, Et3N (0.4 mL)을 첨가하였다. 30분 후, DEE (25 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, DEE로 세척하고, 합한 여액을 증발 건조시켜 조질의 물질 133 mg을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이 물질 26.7 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 유리 염기의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 30 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 추가량의 이미노에스테르/오르토에스테르를 6시간 후 (15 mg) 및 9시간 후에 (20 mg) 첨가하였다. 90 ℃에서 총 19시간 후, 반응 혼합물을 바로 FC (5％ MeOH/DCM)로 처리하여 본질적으로 순수한 생성물 6.6 mg (21％)을 얻었다. 생물학적 연구를 위해, 상기 물질을 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하고, 동결건조시킨 후에 2.8 mg의 순수한 표제 화합물 (6h)가 백색 분말로서 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00066
화합물 (6i): A. 6-이소-프로필-3-시아노-피리딘의 제조: 12 mL THF 및 1.13 mL NMP 중 6-클로로-3-시아노-피리딘 (277 mg, 2.0 mmol) 및 35.3 mg Fe(acac)2 (0.1 mmol)의 용액에 DEE 중 이소-C3H7MgBr의 용액 2.4 mL (1 M; 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 이때 추가량 (30 mL)의 DEE를 첨가한 후에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수용액을 DEE로 철저히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 × 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 FC (헥산/AcOEt 4/1)에 의해 정제하여 224 mg (76％)의 6-이소-프로필-3-시아노-피리딘을 얻었다.
Figure 112009035693964-PCT00067
B. 200 mg (1.36 mmol) 6-이소-프로필-3-시아노-피리딘을, 화합물 (6h)에 대해 기재된 바와 같은 상응하는 이미노에스테르 유리 염기 및 오르토에스테르의 조질의 혼합물 274 mg으로 전환시켰다. 이 물질 30.0 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 유리 염기의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 30 ㎕ EtOH와 함께 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (5％ MeOH/DCM)로 처리하여 본질적으로 순수한 생성물 6.2 mg (19％)을 얻었다. 생물학적 연구를 위해, 상기 물질을 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하고, 동결건조시킨 후에 4.3 mg의 순수한 표제 화합물 (6i)가 백색 분말로서 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00068
화합물 (6j): 1.16 g (7.25 mmol) 6-tert-부틸-3-시아노-피리딘 (3-시아노-피리딘 및 피발산으로부터 문헌 [3]에 따라 제조됨)을, 화합물 (6h)에 대해 기재된 바와 같은 상응하는 이미노에스테르 유리 염기 및 오르토에스테르의 조질의 혼합물 1.26 g으로 전환시켰다. 이 물질 30.0 mg (0.15 mmol, 이미노에스테르 유리 염기의 분자량을 기준으로 함)을 300 ㎕ DCE 중 아미노 알콜 (3) (히드로아세테이트; 25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 바로 FC (5％ MeOH/DCM)로 처리하여 33.2 mg의 불순한 물질을 얻었고, 이를 분취용 HPLC (5％ → 100％ ACN, 100분)에 의해 추가로 정제하고, 동결건조시킨 후에 18.5 mg (57％)의 순수한 표제 화합물 (6j)가 백색 분말로서 얻어졌다.
Figure 112009035693964-PCT00069
Figure 112009035693964-PCT00070
Figure 112009035693964-PCT00071
Figure 112009035693964-PCT00072
Figure 112009035693964-PCT00073
생화학
합성된 에포틸론의 생물학적 활성을 튜불린 중합 분석을 통해 평가하였다.
한 분석에서, 각 화합물의 주어진 농도에 노출되었을 때 미세소관으로 중합된 튜불린의 분율을 측정하였다.
중합의 유도
5 μM (2 μM) 시험 화합물에 의해 순수한 소 뇌 튜불린의 중합 [최대 중합 수준 (100％ 값)을 나타내는 25 μM 에포틸론 B의 효과를 기준으로 함]을 유도하였다. 원심분리-기반 분석을 이용하여 튜불린 중합 수준을 측정하였다.
결과
Figure 112009035693964-PCT00074
Figure 112009035693964-PCT00075
인간 표피양 암종 세포주 KB-31에 대한 IC 50 값의 측정
인간 표피양 암종 세포주 KB-31 및 KB-8511 각각의 성장 억제에 대한 IC50 값을 측정하였다. KB-8511은 KB-31 모 세포주의 P-당단백질 170 (P-gp170)-과발현 다중약물-내성 아세포주이다. 세포를 72시간 동안 화합물에 노출시켰다. 고정된 세포의 단백질 함량을 메틸렌 블루 염색에 의해 정량함으로써 세포의 개수를 추정하였다.
결과
Figure 112009035693964-PCT00076
Figure 112009035693964-PCT00077
Figure 112009035693964-PCT00078
상기 표에서,
Figure 112009035693964-PCT00080

Claims (18)

  1. 하기 화학식 A, B, I 또는 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물.
    <화학식 A>
    Figure 112009035693964-PCT00081
    <화학식 B>
    Figure 112009035693964-PCT00082
    <화학식 I>
    Figure 112009035693964-PCT00083
    <화학식 II>
    Figure 112009035693964-PCT00084
    상기 식에서,
    Q는 O 또는 S로부터 선택된 라디칼이고;
    R은 수소, 할로겐, 히드록시, 히드로카르빌, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, 아미디노, -B(OH)2, =NR2, -OR2, -SR2, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -N(R2)R3, -C(O)kN(R2)R3, (CR5R6)j-S(O)lR2, -C(R2)3 및 R4로부터 선택될 수 있고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 알킬, -(CR5R6)j-카르보시클릴 및 -(CR5R6)j-헤테로시클릴 (이들 중 어느 것이든 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노 및 아미디노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R4 및 X는 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 알콕시, -(CR5R6)j-카르보시클릴 및 -(CR5R6)j-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (이들 중 어느 것이든 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 수소, 할로겐, 히드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    j는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    k는 0 또는 1이고;
    l은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기 화학식 IV를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009035693964-PCT00085
    상기 식에서,
    R5, R6, j 및 R4는 제1항에 기재된 바와 같고;
    W는 N 또는 C이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식 V를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112009035693964-PCT00086
    상기 식에서,
    R5, R6, j 및 R4는 제1항에 기재된 바와 같고;
    W는 N 또는 C이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식 VI을 갖는 것인 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112009035693964-PCT00087
    상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, T는 NH, O 또는 S이다.
  6. 제5항에 있어서, n이 1인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 모두 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, j가 0인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009035693964-PCT00088
    중 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 암 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 온혈 동물에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 암의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 세포독성 용액을 암 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 사멸 방법.
  17. 화학식 3의 화합물을 a) 오르토에스테르 또는 b) 이미노에스테르로 처리하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  18. 제1항에 있어서, X가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276597B (zh) * 2010-01-12 2013-10-16 山东大学 14元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
CN101973987B (zh) * 2010-10-18 2012-08-22 天津尚德药缘科技有限公司 埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途
JP5950691B2 (ja) * 2012-02-09 2016-07-13 シャープ株式会社 情報処理システム、情報処理装置、及び通信接続方法
US9102624B2 (en) 2012-08-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP6314951B2 (ja) * 2015-10-08 2018-04-25 コニカミノルタ株式会社 画像形成システムおよびプログラム
JP2022547007A (ja) * 2019-09-11 2022-11-10 キラル クエスト （スーチョウ） カンパニー、リミテッド Ｋｒａｓ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010909A (es) * 2001-06-01 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona.

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