JP2023521172A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

プロテインキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む薬学的組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害及び状態を治療又は予防するためのそのようなプロテインキナーゼ阻害剤の使用が本明細書に開示される。特に、本発明は、選択的ＢＴＫ阻害剤に関する。

Description

本発明は、概して、プロテインキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む薬学的組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害及び状態を治療又は予防するためのそのような阻害剤の使用に関する。
プロテインキナーゼは、真核細胞における細胞内及び膜貫通シグナル伝達タンパク質の大きな群である。これらの酵素は、ＡＴＰから標的タンパク質の特定のアミノ酸残基への末端（ガンマ）ホスフェートの移動を担う。標的タンパク質中の特定のアミノ酸残基のリン酸化は、それらの活性を調節することができ、細胞シグナル伝達及び代謝の大幅な変化をもたらす。プロテインキナーゼは、細胞膜、細胞質ゾル、及び核などのオルガネラにおいて見出すことができ、代謝、細胞の成長及び分化、細胞シグナル伝達、免疫応答の調節、並びに細胞死を含む複数の細胞機能を媒介することを担う。セリンキナーゼは、標的タンパク質中のセリン又はスレオニン残基を特異的にリン酸化する。同様に、チロシン受容体キナーゼを含むチロシンキナーゼは、標的タンパク質中のチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、ＴＥＣ、ＳＲＣ、ＡＢＬ、ＪＡＫ、ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＳＹＫ、ＦＥＲ、ＡＣＫ、並びにＥＲＢＢ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＲＥＴ、及びＥＰＨを含む受容体チロシンキナーゼサブファミリーが含まれる。受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのサブクラスＩは、ＥＲＢＢ受容体を含み、４つのメンバー：ＥｒｂＢ１（上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）とも呼ばれる）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を含む。
キナーゼは、健康及び疾患に関連する主要な生物学的プロセスに対する制御を発揮する。更に、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化又は過剰な発現は、良性及び悪性の増殖を特徴とする複数の疾患及び障害、並びに免疫系の不適切な活性化から生じる疾患のメカニズムに関与している。したがって、選択キナーゼ又はキナーゼファミリーの阻害剤は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、血栓、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、冠動脈血管障害、全身性強皮症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶、アレルギー、虚血、皮膚筋炎、天疱瘡などを含むが、これらに限定されない、がん、血管疾患、自己免疫疾患及び炎症状態の治療に有用であると考えられる。
Ｔｅｃキナーゼは、排他的ではないが、主に造血起源の細胞において発現される、非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｅｃファミリーとしては、ＴＥＣ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、誘発性Ｔ細胞キナーゼ（inducible T-cell kinase、ＩＴＫ）、休止期リンパ球キナーゼ（resting lymphocyte kinase、ＲＬＫ／チロシンプロテインキナーゼの場合、ＴＸＫ）、及び骨髄発現キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）が挙げられる。
ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、並びにＢ細胞の発生及び活性化の調節において重要である。ヒトにおけるＢＴＫをコードする遺伝子の変異により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞のレベルの低下、並びにＴ細胞非依存性免疫応答の低下を含む、免疫機能の低下を特徴とするＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が引き起こされる。ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能及び生存に影響を与える。更に、ＢＴＫは、肥満細胞、マクロファージ及び好中球の細胞機能にとって重要であり、ＢＴＫ阻害が、炎症、骨障害及びアレルギー性疾患を含む、これらの細胞及び関連細胞によって媒介される疾患の治療に有効であることを示している。ＢＴＫ阻害は、リンパ腫細胞の生存においても重要であり、ＢＴＫの阻害がリンパ腫及び他のがんの治療に有用であることを示している。したがって、ＢＴＫ及び関連キナーゼの阻害剤は、抗炎症剤及び抗がん剤として非常に興味深いものである。ＢＴＫは、血小板機能及び血栓形成にとっても重要であり、ＢＴＫ選択的阻害剤も抗血栓剤として有用であることを示している。更に、ＢＴＫは、インフラマソームの活性化に必要であり、ＢＴＫの阻害は、脳卒中、痛風、２型糖尿病、肥満誘発インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症及びマックル・ウェルズ症候群（Muckle-Wells syndrome）を含むインフラマソーム関連障害の治療に使用され得る。更に、ＢＴＫは、ＨＩＶ感染Ｔ細胞において発現され、ＢＴＫ阻害剤による治療は、感染細胞をアポトーシス死に対して感作させ、ウイルス産生の低下をもたらす。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、ＨＩＶ－ＡＩＤＳ及び他のウイルス感染症の治療において有用であると考えられる。
更に、ＢＴＫは、神経学的機能において重要である。脳及びＣＮＳ内のＢＴＫを特異的に標的とすることは、進行性及び再発性のＭＳ及び原発性ＣＮＳリンパ腫（primary CNS lymphoma、ＰＣＮＳＬ）などの神経学的疾患の治療を著しく前進させる可能性を有する。
ＰＣＮＳＬは、米国で毎年約１９００の新たな症例が発生する稀な脳腫瘍であり、新たに診断された脳腫瘍の約３％を構成する。
ＰＣＮＳＬは非常に侵攻性であり、ＣＮＳ外の他のリンパ腫とは異なり、予後は、最先端の治療における改善にもかかわらず、依然として不良である。高用量メトトレキサートは、依然として治療の主要素であり、他の細胞毒性と組み合わせて使用され、より最近ではリツキシマブが添加されている。初期診断から、５年生存率は１９９０年から２０００年までの間に１９％から３０％に改善されたが、高齢者集団（７０歳超）では、これらの患者の２０％以上が化学療法に適合しないと考えられているため、改善されていない。腫瘍退縮は、最先端の治療モダリティであるかどうかに関わらず、患者の約８５％で観察されたが、これらの患者の約半数は、最初の治療後１０～１８ヶ月以内に再発性疾患を経験し、大半の再発は、診断から最初の２年以内に発生する。
したがって、再発／難治性ＰＣＮＳＬ（relapsed/refractory PCNSL、Ｒ／Ｒ ＰＣＮＳＬ）を有する患者の予後は、更なる治療を行わない場合、生存期間の中央値が約２ヶ月であり、依然として不良である。Ｒ／Ｒ ＰＣＮＳＬの治療のための均一な標準治療がないため、臨床試験への参加が奨励されている。新たな安全かつ効果的な治療が、緊急に必要とされている。
ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体（B cell antigen receptor、ＢＣＲ）シグナル伝達経路におけるシグナル伝達に関与し、ＢＣＲ及びＴｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）シグナル伝達を統合する。これらの経路における遺伝子は、ＣＤ７９Ｂ及び骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）を含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）の変異を頻繁に保有する。ＢＴＫの第１世代不可逆的選択的阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphocytic lymphoma、ＣＬＬ／ＳＬＬ）、前治療歴のあるマントル細胞リンパ腫（Mantle Cell lymphoma、ＭＣＬ）及び辺縁帯リンパ腫（Marginal Zone Lymphoma、ＭＺＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（Waldenstrom's macroglobulin）、並びに前治療歴のある慢性移植片対宿主病に対して承認されている。臨床研究では、イブルチニブの推奨用量（ＣＬＬにおいては４８０ｍｇ／日、ＭＣＬにおいては５６０ｍｇ／日）を８４０ｍｇに漸増させて、原発性ＣＮＳリンパ腫における適切な脳曝露を達成した。
ＰＣＮＳＬにおけるＮＦ－κＢ経路の異常な活性化は、より標的化された療法の潜在的なメカニズムとして浮上している。特に、ＣＡＲＤ１１並びにＭｙＤ８８（Ｔｏｌｌ様受容体経路）の活性化変異が関与している。患者の３８％（１１／２９）～５０％（７／１４）において発生することが指摘されている、ＭｙＤ８８の２６５位でのロイシンからプロリンへの活性化交換は、ＰＣＮＳＬでこれまでに確認された最も頻繁な変異である。加えて、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の成分であるＣＤ７９Ｂのコード領域は、症例の２０％において変異を含むと見られ、これは、Ｂ細胞受容体及びＮＦ－κＢ経路の調節不全がＰＣＮＳＬの病因に寄与することを示唆している。これらのデータは、ＢＣＲ経路変異及びＢＴＫ依存性がＰＣＮＳＬと特に関連性があることを示唆している。
最近、いくつかの臨床研究では、ＰＣＮＳＬの治療における実質的な単剤臨床活性が７０～７７％の応答率で報告されている。しかしながら、患者の大多数は、９ヶ月目までに療法を中止した。イブルチニブ療法は、有害事象が管理しやすく、一般に耐容性が良好であると報告されているが、時には致命的な真菌感染症の報告がある。注目すべきことに、５６０ｍｇ～８４０ｍｇ／日を超える漸増用量が、より高い脳曝露を達成するために使用されており、これらのより高い用量は、イブルチニブのキナーゼ選択性プロファイルによって媒介されるオフターゲット効果に関連し得る。最後に、高用量ステロイドと併せた高用量イブルチニブの組み合わせは、増加した真菌感染症の悪化に寄与し得る。したがって、より大きな脳浸透及びより大きなキナーゼ選択性を伴うＢＴＫ不活性化率のために、改善された有効性及び安全性プロファイルを有するＢＴＫ阻害剤が依然として必要とされている。
プロテインキナーゼ全般を調節する化合物、並びにＢＴＫなどの特定のプロテインキナーゼを調節する化合物、並びに特定のプロテインキナーゼを調節し、関連する組成物について血液／脳関門を選択的に交差させる化合物、並びにそのような調節及び選択性から恩恵を受けるであろう疾患、障害、及び状態を治療するための方法が依然として必要とされている。
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000001

式中、
Ｘが、ＣＲ１又はＮであり、
Ｙが、ＣＲ２又はＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｚが、結合、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）－Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（Ｒ１２Ｒ１３）であり、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロ、若しくはＣ１～３アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素とともに、環Ａを形成し、
Figure 2023521172000002

環Ａが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｌが、
Figure 2023521172000003

であり、
環Ｂが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒａが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニル又は０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルであり、
Ｒ’が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、又は任意選択的に置換された炭素環であり、
Ｒｂ及びＲＣが、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり、
ただし、ＺがＣＨ２又はＣＦ２である場合、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１つがＮである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
一実施形態では、プロテインキナーゼを調節する方法であって、プロテインキナーゼを、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）のうちのいずれか１つの構造を有する有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＢＴＫである。
一実施形態では、ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物の使用が提供される。
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の範囲に記載される主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書において使用するときに、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は（or）」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は（and/or）」を意味する。更に、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
本発明の様々な特質は、単一の実施形態の文脈で説明され得るが、それらの特質はまた、別々に又は任意の好適な組み合わせで提供され得る。逆に、本発明は、明確にするために別々の実施形態の文脈において本明細書で説明され得るが、本発明はまた、単一の実施形態で実施され得る。
本明細書における「いくつかの実施形態」、「実施形態（an embodiment）」、「一実施形態（one embodiment）」、又は「他の実施形態（other embodiments）」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特質、構造、又は特徴が、少なくともいくつかの実施形態に含まれるが、必ずしも全ての実施形態に含まれるわけではないことを意味する。
本明細書で使用される場合、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表すことができる。約は、正確な量も含む。したがって、「約１００μＬ」は、「約１００μＬ」と、「１００μＬ」も意味する。いくつかの実施形態では、約は、値の５％以内を意味する。したがって、「約１００μＬ」は、９５～１０５μＬを意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内にあると予想されるであろう量を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」とは、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、及びいくつかの実施形態では１～２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル－、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖低級アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖並びに環式アルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子、及び典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、及び典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。直鎖低級アルキレン基の例としては、メチレン（すなわち、－ＣＨ２－）、エチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子で置き換えられるアルキレン基である。
「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたアルキル（すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環式」及び「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を示す。炭素環は、単環式又は多環式であり得る。炭素環は、飽和環及び不飽和環の両方を包含する。炭素環は、シクロアルキル基及びアリール基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、炭素環は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は４、５、６、又は７である。特に反対の指示がない限り、炭素環式環は、Ｎ個の置換基（Ｎは炭素環式環のサイズである）、例えば、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、及びハロゲン基で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換又は非置換であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５個、３～６個、又は３～７個の範囲である。シクロアルキル基は、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、及びカレニル基などであるが、これらに限定されない多環式シクロアルキル基、並びにデカリニルなどであるがこれらに限定されない縮合環を更に含む。シクロアルキル基はまた、上記で定義されたような直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換又は２回以上置換され得、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、及びハロゲン基で置換され得る、２，２－、２，３－、２，４－、２，５－、若しくは２，６－二置換シクロヘキシル基又は一置換、二置換、若しくは三置換ノルボルニル又はシクロヘプチル基などであるが、これらに限定されない。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」及び「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、全ての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。
「炭素環アルキル」は、１個以上の水素原子が炭素環で置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。炭素環アルキル基の例としては、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、３個以上の環員を含有する芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）を含み、環員のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である。本明細書で定義されるような複素環基は、ヘテロアリール基又は少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む部分又は完全飽和環式基であり得る。いくつかの実施形態では、複素環基は、３～２０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～１５個の環員を有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環式系の全ての環がヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環及びベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内の複素環基である。Ｃ２－複素環として示される複素環基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－複素環は、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は、環原子の総数に等しくなる。飽和複素環式環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環式環を指す。
「ヘテロアリール」基は、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であり、環員のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である。Ｃ２－ヘテロアリールとして示されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルを含む、少なくとも１つの環が芳香族であるが、全ての環が芳香族である必要はないような縮合環化合物を含む。
「複素環アルキル」は、１個以上の水素原子が複素環で置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。複素環アルキル基の例としては、モルホリノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記で定義されたアルコキシを指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水素原子が－ＯＨで置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。低級ヒドロキシアルキル基の例としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、０～２５個、０～２０個、０～１０個、若しくは０～５個の置換基などの０個、１個、又はそれ以上の置換基を有する基（例えば、アルキル、炭素環、又は複素環）を指す。置換基としては、－ＯＲａａ、－ＮＲａａＲｂｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａａ、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａａ、ハロゲン、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環アルキル、又は複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、若しくは複素環であるか、又はＲａａ及びＲｂｂは、それらが結合している原子とともに、３～８員の炭素環若しくは複素環を形成する。
「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー又はラセミ形態を包含するように本明細書で使用される。そのような化合物は、描写から明らかなように、任意の程度の濃縮で、任意又は全ての不斉原子で濃縮又は分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本開示の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である（すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができ、Ｒ又はＳと呼ばれる）。
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％純粋であってもよい。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％純粋、少なくとも９８重量％純粋、又は少なくとも９９重量％純粋である。
「実質的にエナンチオマー的又はジアステレオマー的に」純粋とは、少なくとも約８０％、及びより具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％を超える、他のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する一方のエナンチオマーのエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性がないため（すなわち、構成するエナンチオマーが互いに打ち消し合うため、平面偏光をどちらの方向にも回転させない）、「（±）」とラベル付けされる。
「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。組み合わせは、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、又はランダムな量の水を含むことができる。本明細書で使用される用語として、「水和物」は、固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和されていてもよいが、本明細書で使用される用語としては水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物に類似している。例えば、メタノール又はエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これも化学量論的又は非化学量論的であり得る。本明細書で使用される用語として、「溶媒和物」は、固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されてもよいが、本明細書で使用される用語としては溶媒和物ではない。
「同位体」とは、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１個以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６個の陽子及び６個の中性子を有し、炭素１３は、６個の陽子及び７個の中性子を有し、炭素１４は、６個の陽子及び８個の中性子を有する。水素は、２つの安定な同位体である、重水素（１個の陽子と１個の中性子）及びトリチウム（１個の陽子と２個の中性子）を有する。フッ素はいくつかの同位体を有するが、フッ素１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、１個以上の炭素１２原子が炭素－１３及び／又は炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１個以上の水素原子が重水素及び／又はトリチウムで置き換えられている式（Ｉ）の化合物、及び／又は１個以上のフッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」は、一般に、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸又はアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらの陰イオン形態の酸と陽イオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。逆に、陽イオン形態の塩基と陰イオンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトによる消費が承認されており、一般に非毒性である薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照されたい）（参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩にはまた、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。
薬学的に許容されない塩は一般に医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、本明細書に記載の化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、薬学的組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サッシェ、紙、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサッシェに含まれる粒状の固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テラアルバ、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなど、当技術分野において既知の任意の徐放性材料を、単独で、又はワックスと混合して含むことができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される担体で製剤化された、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩のうちの１つ以上を含有する組成物を指し、これはまた、他の添加剤も含み、哺乳動物の疾患の治療のための治療計画の一部として政府規制当局の承認を得て製造又は販売されている。薬学的組成物は、例えば、単位剤形で経口投与するために（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）；局所投与のために（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）；静脈内投与のために（例えば、粒子塞栓を含まない滅菌溶液として及び静脈内使用に好適な溶媒系において）；又は本明細書に記載の任意の他の処方で、製剤化することができる。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順並びに成分は、例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に、及び２０１３に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。
他の実施形態では、本開示の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤で製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を錠剤又はカプセルに製剤化する工程を更に含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程を更に含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、開示される化合物、又はその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することができる担体）を指し、これらは、患者に非毒性で非炎症性であるという特性を有している。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング、風味剤、香料、流動化剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、サスペンシング（suspensing）剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤並びに懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤及び／又は着色物質、保存剤、甘味剤、又は香味剤を挙げることができる。組成物はまた、所望により滅菌することができる。
投与経路は、本開示の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下（subdermal）、皮内、経皮、又は非経口、例えば、直腸、デポ、皮下（subcutaneous）、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、若しくは軟膏などの適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得るが、経口経路が好ましい。
剤形は、１日１回、又は１日２回若しくは３回など、１日２回以上投与することができる。あるいは、剤形は、処方する医師によって推奨されることが見出された場合、隔日、又は毎週など、毎日よりも少ない頻度で投与することができる。投与計画には、例えば、治療される適応症に必要又は有用な限りにおいて用量漸増が含まれ、したがって、患者の体が治療に適応し、及び／又は治療に関連する望ましくない副作用を最小化若しくは回避することを可能にする。他の剤形には、遅延又は制御放出剤形が含まれる。好適な投与計画及び／又は剤形には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる最新版の米医薬品便覧（Physicians'Desk Reference）に記載されているものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「投与すること」又は「投与」という用語は、（例えば）経口、非経口（例えば、静脈内）、若しくは局所投与を含む、任意の許容される手段又は経路によって、対象に、化合物、それを含む薬学的組成物を提供することを指す。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患又は病的状態の徴候若しくは症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態又は症状に関連する「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「治療すること（treating）」という用語はまた、治療のあらゆる観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感受性のある対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部又は全ての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行の遅延、疾患の再発数の減少、対象の全体的な健康若しくは幸福の改善によって、又は特定の疾患に特異的である当該技術分野において周知の他のパラメータによって証明することができる。予防的治療は、病状を発症するリスクを低減する目的で、疾患の徴候を示さないか、又は初期の徴候のみを示す対象に施される治療である。治療的治療は、疾患の徴候及び症状が発現した後に対象に施される治療である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、がん若しくは腫瘍学的適応症、自己免疫疾患若しくは障害、炎症性疾患若しくは障害、又は血栓塞栓性疾患若しくは障害などの増殖性疾患又は障害と診断されたもの、又は状態を発症するリスクがあるものであり得る。一実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。別の実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。別の実施形態では、腫瘍学的適応症は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。診断は、当該技術分野において既知の任意の方法又は技術によって実施することができる。当業者は、本開示に従って治療される対象が、標準的な試験を受けた可能性があるか、又は疾患又は状態に関連する１つ以上の危険因子の存在に起因するリスクのある対象として、検査なしで特定された可能性があることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、特定の薬剤で治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分なその薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象に実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害又は治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の重症度、及び薬学的組成物の投与方法に依存するであろう。対象において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「調節する（modulate）」又は「調節すること（modulating）」という用語は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を増加又は減少させる能力を指す。したがって、本発明の化合物は、プロテインキナーゼを本明細書に記載の化合物又は組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させることによって、プロテインキナーゼを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として作用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を刺激するように作用することができる。更なる実施形態では、本発明の化合物は、調節量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体におけるプロテインキナーゼの活性を調節するために使用することができる。
本明細書で使用される場合、「ＢＴＫ媒介性（BTK-mediated）」若しくは「ＢＴＫ調節（BTK-modulated）」若しくは「ＢＴＫ依存性（BTK-dependent）」疾患又は障害という用語は、ＢＴＫ又はその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。したがって、本出願の別の実施形態は、ＢＴＫ若しくはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患の治療すること又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本出願は、がん若しくは腫瘍学的適応症、自己免疫疾患若しくは障害、炎症性疾患若しくは障害、又は血栓塞栓性疾患若しくは障害などの増殖性疾患又は障害から選択される疾患又は状態を治療するか、又はその重症度を軽減する方法であって、その治療又は軽減を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体、あるいは本出願による組成物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、自己免疫疾患又は障害は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。別の実施形態では、炎症性疾患又は障害は、蕁麻疹である。別の実施形態では、がん又は腫瘍学的適応症は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。
化合物
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000004

式中、
Ｘが、ＣＲ１又はＮであり、
Ｙが、ＣＲ２又はＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｚが、結合、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）－Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（Ｒ１２Ｒ１３）であり、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロ若しくはＣ１～３アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素とともに、環Ａを形成し、
Figure 2023521172000005

環Ａが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｌが、
Figure 2023521172000006


であり、
環Ｂが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒａが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニル又は０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルであり、
Ｒ’が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、又は任意選択的に置換された炭素環であり、
Ｒｂ及びＲｃが、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり、
ただし、ＺがＣＨ２又はＣＦ２である場合、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１つがＮである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＹはＣ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２又はＣＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２－ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＳｉ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓｉ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）であり、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈである。一実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000007


式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ２－ＣＨ２である。一実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000008


式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）である。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロである。更なる実施形態では、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。更なる実施形態では、Ｒ４は、Ｆ又はＣｌである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロである。別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｆである。一実施形態ではＲ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１～３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、－ＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、環Ａを形成する。一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000009


式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000010
式中、
Ｚが、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２又はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）であり、
Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、又は式（Ｉ－Ａ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000011

式中、Ｌ及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000012

式中、Ｌ及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000013

式中、Ａ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、環炭素原子の代わりに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する、任意選択的に置換された３員、４員、５員、又は６員の炭素環式環である、化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ａは、置換３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ａは、以下である。
Figure 2023521172000014
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する、化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、２個のヘテロ原子は同じである。いくつかの実施形態では、２個のヘテロ原子は、異なる。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＮ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＮ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＯ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＯ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、又はＮＨ２から独立して選択される０～３個の置換基によって置換されている、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000015
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000016
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、式中、Ａが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000017

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000018

式中、Ｚ、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ－Ｄ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000019

式中、Ｌ、及びＲが、式（Ｉ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、環Ｂが、０～５個のＲ１５で任意選択的に置換されており、Ｒ１５が、出現ごとに、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６ハロアルコキシである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、ハロである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃ１～３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃ１～３ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された炭素環である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された芳香族炭素環である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000020

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000021
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された非芳香族炭素環である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000022

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000023
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000024
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000025
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された複素環である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000026
更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000027
更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000028

更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000029

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１４が、１～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、ハロである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＲｂである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＨである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＲｂＲｃである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＨ２又は－Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000030
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000031
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000032
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１４が、１～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、ハロである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＲｂである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＨである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＲｂＲｃである。更なる実施形態では、少なくともＲ’は、－ＮＨ２又は－Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、炭素環である。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000033
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000034
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ａ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－ｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）、（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）、又は（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000035
一実施形態では、式（Ｉ’）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000036

式中、
Ｘが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙが、ＣＨ、Ｎ、ＣＦ、又はＣ（ＣＨ３）であり、
ただし、Ｘ及びＹは、両方ともＮであることはできず、
Ｚが、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２－ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、又は
Figure 2023521172000037
であり、
式中、Ａが、１個又は２個の環炭素原子の代わりに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する、任意選択的に置換された３員、４員、５員、又は６員の炭素環式環であり、
ただし、ＺがＣＨ２である場合、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｌが、
Figure 2023521172000038
であり、
Ｒが、以下である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000039
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＹはＣ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２又はＣＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２－ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＳｉ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓｉ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、以下である。
Figure 2023521172000040

式中、Ａが、環炭素原子の代わりに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意選択的に含有する、任意選択的に置換された３員、４員、５員、又は６員の炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、置換３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ａは、以下である。
Figure 2023521172000041
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、２個のヘテロ原子は同じである。いくつかの実施形態では、２個のヘテロ原子は、異なる。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＮ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＮ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＯ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個又は２個のＯ原子を含有する６員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する５員環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する６員環である。
いくつかの実施形態では、Ａは、以下である。
Figure 2023521172000042
いくつかの実施形態では、Ａは、以下である。
Figure 2023521172000043
いくつかの実施形態では、Ａは、以下である。
Figure 2023521172000044
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下である。
Figure 2023521172000045
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下である。
Figure 2023521172000046
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下である。
Figure 2023521172000047
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下である。
Figure 2023521172000048
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下である。
Figure 2023521172000049
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下である。
Figure 2023521172000050
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下である。
Figure 2023521172000051
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下である。
Figure 2023521172000052
一実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000053
式中、
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり、
Ｌが、
Figure 2023521172000054
であり、
環Ｂが、任意選択的に置換された非芳香族炭素環又は任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒａが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニル又は０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルであり、
Ｒ’が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、又は任意選択的に置換された炭素環であり、
Ｒｂ及びＲｃが、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２がＨである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000055
式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ３、及びＲ４が、式（ＩＩ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２がＣ１～３アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＨである、化合物が提供される。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３がハロである、化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルである、化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ４がＨである、化合物が提供される。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ４がハロである、化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ４がＣ１～３アルキルである、化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ４が－ＣＨ３である、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がＦである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023521172000056
式中、Ｌ及びＲが、式（ＩＩ）によって記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ４が－ＣＨ３である、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がＦである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２が－ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２が－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ４が－ＣＨ３である、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ２が－ＣＨ３であり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がＦである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、若しくは式（ＩＩ－Ａ）、若しくは式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、環Ｂが、０～５個のＲ１５で任意選択的に置換されており、式中、Ｒ１５が、出現ごとに、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６ハロアルコキシである、化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、ハロである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃ１～３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、Ｃ１～３ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１５の少なくとも１つの出現は、－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された非芳香族炭素環である、化合物が提供される。別の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000057
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000058
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000059
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000060
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、環Ｂが、任意選択的に置換された複素環である、化合物が提供される。更なる実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000061
更なる実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000062
更なる実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000063
更なる実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｌが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000064
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、１～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、化合物が提供される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、ハロである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＲｂである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＨである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＲｂＲｃである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＨ２又は－Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000065
別の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000066
別の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000067
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物が提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、０個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１４が、１～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、化合物が提供される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、ハロである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＲｂである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＯＨである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＲｂＲｃである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、－ＮＨ２又は－Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、炭素環である。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000068
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000069
一実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、又は式（ＩＩ－Ａ－ｉ）の化合物であって、式中、Ｒが、以下である、化合物が提供される。
Figure 2023521172000070
一実施形態では、以下の表１に列挙された化合物の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023521172000071
Figure 2023521172000072
Figure 2023521172000073
Figure 2023521172000074
Figure 2023521172000075
Figure 2023521172000076
Figure 2023521172000077
Figure 2023521172000078
Figure 2023521172000079
Figure 2023521172000080
Figure 2023521172000081
Figure 2023521172000082
Figure 2023521172000083
Figure 2023521172000084
Figure 2023521172000085
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の水和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物のアトロプ異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の互変異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物のラセミ体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物の同位体形態である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、又は同位体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
更なる実施形態では、プロテインキナーゼを阻害する方法であって、プロテインキナーゼを、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する有効量の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼは、ＢＴＫである。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、乾癬である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、シェーグレン症候群である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、蕁麻疹である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。
一実施形態では、薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物の使用が開示される。いくつかの実施形態では、薬剤は、がんの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、自己免疫疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、炎症性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、血栓塞栓性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、多発性硬化症の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、関節リウマチの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、乾癬の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、シェーグレン症候群の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、全身性エリテマトーデスの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤は、蕁麻疹の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。
疾患
ＢＴＫの阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１のうちのいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、又は同位体を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がん若しくは腫瘍学的適応症、自己免疫疾患若しくは障害、炎症性疾患若しくは障害、又は血栓塞栓性疾患又は障害などの増殖性疾患又は障害である。
ＢＴＫ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷及び温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡、並びに喘息を含むがこれらに限定されない、アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用であり得る。
ＢＴＫは、特定のＢ細胞がんにおけるＢ細胞生存の制御において役割を果たすことが報告されている。例えば、ＢＴＫは、ＢＣＲ－Ａｂｌ陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存にとって重要であることが示されている。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用であり得る。更に、Ｂ細胞受容体及びＮＦ－κＢ経路の調節不全が、原発性ＣＮＳリンパ腫の病因に寄与することが報告されている。
本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体は、上に列挙された疾患の治療に有用であり得る。一実施形態では、ＢＴＫ依存性状態を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、がん、自己免疫疾患若しくは障害、炎症性疾患若しくは障害、又は血栓塞栓性疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、自己免疫疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、自己免疫疾患又は障害は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。
一実施形態では、炎症性疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、炎症性疾患又は障害は、蕁麻疹である。
一実施形態では、増殖性疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、若しくは（ＩＩ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、増殖性疾患又は障害は、がん又は腫瘍学的適応症である。別の実施形態では、がん又は腫瘍学的適応症は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。
一実施形態では、上に列挙された疾患の治療であって、その治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ａ－ｉ）、又は表１の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、又は薬学的組成物を、任意選択的にコルチコステロイド、非コルチコステロイド剤、免疫抑制剤、及び／又は抗炎症剤と組み合わせて、投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、免疫抑制剤は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、マイコフェノールモフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エンタネルセプト（entanercept）、インフリキシマブ、ゴリルマブ、アダリムマブ、若しくはセルトリズマブペゴル、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシルマブ、又はシルツキシマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、又はイセキズマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、又はアナキンラなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブ又はダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ－ｃｄ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプト又はベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α４β７剤、シロリムス又はエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、並びに抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、又はブリシビモドなど）、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンである。
アトロプ異性体
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光を回転させる能力を有する。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を示すために用いられ、（－）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄで予め固定された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに鏡像であることを除いて同一である。互いに鏡像である立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。アトロプ異性体は、単結合を中心とした回転が妨げられるために生じる立体異性体であり、エネルギー差は、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分な回転に対する障壁を生じる。したがって、アトロプ異性体は、熱的に制御された平衡で存在し、最も他のタイプのキラル構造とは異なり、相互変換は化学異性化（すなわち、共有結合を破壊する）を必要とする。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ａ－ｉ）、又は表１の化合物は、単離された単一のエナンチオマーとして、又は両方のエナンチオマーのラセミ混合物として存在し得るアトロプ異性体として存在し得、混合物は、等しい又は等しくない量の各エナンチオマーを含み得る。
アトロプ異性体の熱ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つ以上の結合の自由回転に対する立体障害によって決定され得る。特定のビアリール化合物は、Ｃ２対称性を欠く環間結合の周りの回転が制限されているアトロプ異性を示す。異性化のための自由エネルギー障壁（エナンチオマー化）は、回転に対する環間結合の安定性の尺度である。光学的及び熱的励起は、電子的及び立体的要因に応じて、そのような異性体のラセミ化を促進することができる。
オルト置換ビフェニル化合物は、このタイプの立体配座、回転異性を示し得る。そのようなビフェニルは、ｓｐ２－ｓｐ２炭素－炭素、フェニル環間の環間結合が、自由回転を防止する十分に高いエネルギー障壁を有し、置換基Ａ≠Ｂ及びＡ’≠Ｂ’が分子を非対称にするエナンチオマーのキラルアトロプ異性体である。
Figure 2023521172000086
Ａ：Ａ’、Ｂ：Ｂ’、及び／又はＡ：Ｂ’、Ｂ：Ａ’間の立体相互作用は、平面状の立体配座をエネルギー最大にするのに十分な大きさである。次いで、２つの非平面の軸方向キラルエナンチオマーは、それらが互いに単離され得るように、それらの相互変換が十分に遅い場合、アトロプ異性体として存在する。１つの定義により、アトロプ異性は、異性体が、３００Ｋで２２．３ｋｃａｌ ｍｏｌ－１（９３．３ｋＪ ｍｏｌ－１）の自由エネルギー障壁である、少なくとも１，０００秒の半減期ｔ１／２を有する場合に存在すると定義される（Ｏｋｉ，Ｍ．「Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｓｍ，」Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，１４，１）。上に示される図中の太線及び破線は、回転エネルギー障壁によって立体的に制限される分子の部分（moieties）又は部分（portions）を示す。太線部分は、ページの平面よりも上で直交して存在し、破線部分は、ページの平面よりも下で直交して存在する。分子の「平坦」部分（２つの描写されたビフェニルの各々における左環）は、ページの平面内にある。キラルビフェニル環などの軸方向キラリティを有する化合物は、構成命名法（configurational nomenclature）を使用して説明することができる。アトロプ異性体は、必ずしも常にではないが、しばしば、有意な立体反発性を引き起こすアリール－アリール結合に対してオルトの置換基を有し、それによって回転を妨げる。個々のアトロプ異性体の安定性に影響を与える因子としては、回転軸近くの置換基の反発相互作用（例えば、立体バルク）；アリール－アリール結合の長さ及び剛性；並びに回転を誘発する経路が熱以外にあるか否か、が挙げられる。
立体化学的割り当て
バイアリールアトロプ異性体の軸方向立体化学を決定することは、回転を妨げる軸に沿ったニューマン投影式の分析によって達成することができる。オルト置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則に従って優先順位が割り当てられる。最も近い環の最も高い優先順位の置換基から出発し、最短の９０°経路に沿って他の環の最も高い優先順位の置換基に移動し（以下のスキーム１のＡ～Ａ’）、絶対構成は、時計回りについてはＰ（プラス）及び反時計回りについてはＭ（マイナス）が割り当てられる。以下の実施例では、ＡはＡ’を超える優先順位を有し、ＢはＢ’を超える優先順位を有する。
Figure 2023521172000087
それらの命名法を含むアトロプ異性体のレビューについては、「Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｂｉａｒｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，５３８４－５４２７を参照されたい。絶対軸構成を割り当てるための代替的な方法が企図されている。例えば、米国特許第８，４４０，６７７号、第８欄及び第９欄を参照されたい。
一般的な合成スキーム
式（Ｉ）、並びに式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）、及び表１の構造を有する化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して合成することができる。
この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、次の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろこの分野の適切な技能を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、必要な変換を実行するために、任意の適切な溶媒又は他の試薬中で実施することができる。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、凍結温度から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で反応物、中間体又は生成物と実質的に非反応性であるプロトン性又は非プロトン性溶媒である。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応に応じて、反応後の特定の後処理に適した溶媒を使用することができる。
特に指示がない限り、質量分析（mass spectroscopy、ＭＳ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（liquid chromatography-mass spectroscopy、ＬＣＭＳ）、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１３）に記載されているものなどの標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間、並びに異なる化学試薬及び他の反応条件の変動などの、本明細書に記載の合成変換の代替的な反応条件を用いてもよい。必要に応じて、適切な保護基の使用が必要とされ得る。そのような基の組み込み及び切断は、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．（２００６）に記載されている標準的な方法を使用して実施してもよい。全ての出発材料及び試薬は市販されているか、又は容易に調製される。
式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ）の化合物の調製
Figure 2023521172000088
式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ）の化合物は、以下に示される一般スキーム１に従って調製される。
Figure 2023521172000089
ＷがＨである場合の式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）：
５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミンを、ＨＣｌなどの酸の存在下で亜硝酸ナトリウムを使用して対応するヒドラジンに変換し、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加して、５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジンを提供することができる。ヒドラジンを酸の存在下でシクロヘキサノンなどのケトンと反応させて、５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジンを形成し、次いで、これを加熱して、４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを形成することができる。ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、カップリングされたクロロピリジン付加物を得、これを、既知の条件を使用するシアン化及び加水分解の２段階手順を使用して、一級アミドに変換することができる。脱保護、次いでカルボン酸又はカルボン酸塩化物でのアシル化により、式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）の標的化合物が提供される。
ＷがＣＨ３である場合の式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）：
５－ブロモ－２－クロロ－６－メチルピリジン－３－アミンを、ＨＣｌなどの酸の存在下で亜硝酸ナトリウムを使用して対応するヒドラジンに変換し、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加して、５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニル－６－メチルピリジンを提供することができる。ヒドラジンを酸の存在下でシクロヘキサノンなどのケトンと反応させて、５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）－６－メチルピリジンを形成し、次いで、これを加熱して、４－ブロモ－１－クロロ－３－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを形成することができる。ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、カップリングされたクロロピリジン付加物を得、これを、既知の条件を使用するシアン化及び加水分解の２段階手順を使用して、一級アミドに変換することができる。脱保護、次いでカルボン酸又はカルボン酸塩化物でのアシル化により、式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）の標的化合物が提供される。
式（Ｉ－Ａ－ｉｖ）の化合物の調製
Figure 2023521172000090
式（Ｉ－Ａ－ｉｖ）の化合物は、以下に示される一般スキーム２に従って調製される。
Figure 2023521172000091
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミンを、ＨＣｌなどの酸の存在下で亜硝酸ナトリウムを使用して対応するヒドラジンに変換し、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加して、５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジニルピリジンを提供することができる。ヒドラジンを酸の存在下でシクロヘキサノンなどのケトンと反応させて、５－ブロモ－２－クロロ－４－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジンを形成し、次いで、これを加熱して、４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを形成することができる。インドール窒素の保護は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート及び金属ハロゲン交換を使用して達成され、続いてメチルクロロホルメートでクエンチすることにより、所望のエステル中間体を提供することができる。クロロインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとをクロスカップリングし、続いてメチルエステルを一級アミドに変換し、Ｂｏｃ保護基を脱保護することにより、最後から２番目の中間アミンを得ることができる。カルボン酸又はカルボン酸塩化物でのアシル化により、式（Ｉ－Ａ－ｉｖ）の標的化合物が提供される。
式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物の調製
Figure 2023521172000092
式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物は、以下に示される一般スキーム３及び４のうちの１つに従って調製される。
Figure 2023521172000093
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸を、最初にニトロ基を塩化スズなどの試薬で還元して、ＨＣｌなどの酸の存在下で水中の亜硝酸ナトリウムと反応させた対応するアニリンを提供し、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加することによる２段階の手順を使用して、対応するヒドラジンに変換して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドラジニル安息香酸を提供することができる。ヒドラジンは、酢酸の存在下でシクロヘプタノンなどのケトンと反応させて、１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボン酸を形成することができる。ペンダントカルボン酸基は、酸塩化物への変換などの標準的な方法論を使用して、対応する一次カルボキサミドに変換され、次いで水酸化アンモニウムでクエンチすることができる。三環式ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望のクロスカップリング付加物を得ることができる。脱保護、次いでカルボン酸又はカルボン酸塩化物でのアシル化により、式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の標的化合物が提供される。
Figure 2023521172000094
３－ブロモ－４－フルオロアニリンをＮ－ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬と反応させて、２－ヨード－４－フルオロ－５－ブロモアニリンを提供し、これをＨＣｌなどの酸の存在下で水中の亜硝酸ナトリウムと反応させ、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加することによって、対応するヒドラジンに変換することができる。ヒドラジンは、メタノール中で攪拌し、次いで触媒量の硫酸の存在下で加熱することによる２段階式でシクロヘプタノンなどのケトンと反応させて、三環式インドール中間体を形成することができる。ヨード置換基は、パラジウム触媒の存在下でシアン化亜鉛と反応して、１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリルを得ることができる。三環式化合物とＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望のクロスカップリング付加物を得ることができる。カップリングされた生成物は、ヒドリド（ジメチルホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィン－ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの標準的な方法を使用して、対応する一次カルボキサミドに変換することができる。水素を使用したオレフィンの還元、次いで脱保護、次いでカルボン酸又はカルボン酸塩化物でのアシル化により、式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の標的化合物が提供される。ラセミ末端生成物は、キラルクロマトグラフィーを使用して純粋な単一のエナンチオマーに分離することができた。
式（Ｉ－Ｃ－ｉ）の化合物の調製：
Figure 2023521172000095
式（Ｉ－Ｃ－ｉ）の化合物は、以下に示される一般スキーム５及び６のうちの１つに従って調製される。
Figure 2023521172000096
２－５－ジブロンホヘニルヒドラジンは、フィッシャーのインドール合成のために使用される標準条件下でスピロ環式ケトンと反応して、三環式インドールを提供することができる。インドールＮＨをＢｏｃ基又はＳＥＭ基のいずれかで保護し、オルトブロモ基をｎ－ＢｕＬｉを使用して金属化し、二酸化炭素でクエンチして、所望のカルボン酸を提供することができる。次いで、Ｂｏｃ基は、ＴＦＡ若しくはＨＣｌ（Ｂｏｃ保護用）又はＴＢＡＦ（ＳＥＭ保護用）などの強酸を使用して除去することができ、ペンダントカルボン酸基は、酸塩化物への変換などの標準的な方法論を使用して、対応する一次カルボキサミドに変換され、次いで水酸化アンモニウムでクエンチすることができた。三環式ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望のクロスカップリング付加物を得ることができる。脱保護、次いでカルボン酸又はカルボン酸塩化物によるアシル化により、式（Ｉ－Ｃ－ｉ）の標的化合物が提供される。
Figure 2023521172000097
５－ブロモアントラニル酸を、ＨＣｌなどの酸の存在下で水中の亜硝酸ナトリウムを使用して対応するヒドラジンに変換し、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加する。ヒドラジンは、酸の存在下でスピロ環式ケトンと反応して、所望の三環式インドールを形成することができる。ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、カップリングされたクロロピリジン付加物を得、これを、既知の条件を使用して、一級アミドに変換することができる。脱保護及びカルボン酸又はカルボン酸塩化物によるアシル化により、式（Ｉ－Ｃ－ｉ）の標的化合物が提供される。
式（Ｉ－Ｄ）の化合物
Figure 2023521172000098
式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、以下に示される一般スキーム７に従って調製される。
Figure 2023521172000099
上記のアリールヒドラジンを、酸の存在下でスピロ環式ケトンと反応させて、所望の三環式インドールを形成することができる。カルボキサミドへのカルボン酸の変換は、アミド結合形成のための標準条件を使用して達成することができる。ブロモインドールとＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、カップリングされたクロロピリジン付加物を得、これを、既知の条件を使用して、一級アミドに変換することができる。脱保護及びカルボン酸又はカルボン酸塩化物によるアシル化により、式（Ｉ－Ｄ）の標的化合物が提供される。
式（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）の化合物の調製
Figure 2023521172000100
式（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）の化合物を、以下に示す一般スキーム８に従って調製する。
Figure 2023521172000101
３－ブロモ－４－フルオロアニリンをＮ－ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬と反応させて、２－ヨード－４－フルオロ－５－ブロモアニリンを提供し、これをＨＣｌなどの酸の存在下で水中の亜硝酸ナトリウムと反応させ、続いて塩化第一スズなどの還元剤を添加することによって、対応するヒドラジンに変換することができる。ヒドラジンは、メタノール中で攪拌し、次いで触媒量の硫酸の存在下で加熱することによる２段階式でシクロヘプタノンなどのケトンと反応させて、三環式インドール中間体を形成することができる。ヨード置換基は、パラジウム触媒の存在下でシアン化亜鉛と反応して、１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリルを得ることができる。三環式化合物とＢｏｃ保護アミン含有ボロン酸又は環式ボロン酸エステルとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望のクロスカップリング付加物を得ることができる。カップリングされた生成物は、ヒドリド（ジメチルホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィン－ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの標準的な方法を使用して、対応する一次カルボキサミドに変換することができる。水素を使用したオレフィンの還元、次いでインドールの再酸化、続いて脱保護、次いでカルボン酸及びアミドカップリング剤でのアシル化により、式（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）の標的化合物が提供される。ラセミ末端生成物は、キラルクロマトグラフィーを使用して純粋な単一のエナンチオマーに分離することができた。
以下の実施例は、例示目的のみのために提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。当業者には、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が発生するであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられ得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの均等物がそれによって網羅されることが意図される。
実施例１－１
４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（化合物１－１）の調製
Figure 2023521172000102
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジンの調製
０℃の水（７０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６．６５ｇ、９６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（７０ｍＬ、３６～３８％）中５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－アミン（２０．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、混合物を、０℃で塩酸（５０ｍＬ、３６～３８％）中の塩化第一スズ二水和物（４３．５１ｇ、１９２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで濾過した。単離した固体を塩酸（５０ｍＬ、３６～３８％）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジン（１６．００ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ５Ｈ５ＢｒＣｌＮ３）に対する計算値＝２２１．９４，２２３．９４，２２５．９４；実測値：２２１．９５，２２３．９５，２２５．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジンの調製
メタノール（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジン（１６．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（８．４７ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（２ｍＬ、３４．９７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（１０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（２０．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３）に対する計算値＝３０２．００，３０４．００，３０６．００；実測値：３０２．１０，３０４．１０，３０６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３：４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールの調製
ジエチレングリコール（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（２０．００ｇ、６６．０９ｍｍｏｌ）を２５０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（２３％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（８．５０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２）に対する計算値＝２８４．９７，２８６．９７，２８７．９７；実測値：２８４．９５，２８６．９５，２８８．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．６０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．４６ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素（×５）で逆充填した（backfilled）。反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（２２％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８５０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３８８．１７，３９０．１７；実測値：３８８．２５，３９０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－シアノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を脱気し、窒素（×５）で逆充填した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（２４％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（１－シアノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２）に対する計算値＝３７９．２１；実測値：３７９．３０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
過酸化水素（１．６５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、３０％）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１－シアノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に２０℃で添加した。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３）に対する計算値＝３９７．２２；実測値：３９７．３０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、水素（２～３気圧）下２０℃で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ３）に対する計算値＝３９９．２３；実測値：３９９．３０。
ステップ８：４－（ピペリジン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を、２０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、４－（３－ピペリジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩（３６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ）に対する計算値＝２９９．１８；実測値：２９９．１５。
ステップ９：４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（化合物１－１）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－ピペリジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩（３６０ｍｇ、粗製）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、－７８℃で塩化アクリロイル（９７．３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１７％Ｂ～３９％Ｂ；２２０ｎｍ）によって精製して、４－（１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（５４．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２）に対する計算値＝３５３．１９；実測値：３５３．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２－１
４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（化合物２－１）の調製
Figure 2023521172000103
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３．１０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（４．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（６．９１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素（×５）で逆充填した。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（０～２０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、９７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５０ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６６４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を脱気し、窒素（×５）で逆充填した。反応混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で４８時間加熱した。冷却した混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～４５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３３０ｍｇ、７３９μｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させて、４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩（２５６ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ）に対する計算値＝３４７．１８；実測値：３４７．３０。
ステップ４：４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（化合物２－１）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド塩酸塩（２５６ｍｇ、粗製）及び重炭酸ナトリウム（５６２ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、塩化アクリロイル（６１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～６０％Ｂ；２２０ｎｍ）によって精製して、４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボキサミド（５７．４ｍｇ、２２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２）に対する計算値＝４０１．１９；実測値：４０１．３０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２－２～２－１０
表２の化合物２－２～２－１０を、実施例１及び２に記載されるように、化合物１－１及び２－１と同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000104
Figure 2023521172000105
実施例３－１
１－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物３－１）の調製
Figure 2023521172000106
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジニルピリジンの調製
４０％ Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－４－アミン（２０．００ｇ、９６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．９８ｇ、１１５．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。０℃で２時間攪拌した後、得られた混合物を、４０％ Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（４３．５１ｇ、１９２．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタン及びメタノール（９：１、１Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ×２）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５－ブロモ－２－クロロ－４－ピドラジニルピリジン（１２．６０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：５－ブロモ－２－クロロ－４－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジンの調製
メタノール（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－ピドラジニルピリジン（８．００ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（５．２９ｇ、５３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（２１６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、単離した固体をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－２－クロロ－４－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（７．５０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３：４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールの調製
トリエチレングリコール（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－（２－シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（６．５０ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を、３００℃で３０分間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（０～１１％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．００ｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４、３－ｂ］インドール（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７１０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（０～９％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１．１２ｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４，５－ジカルボキシレートの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（３７１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ｎＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で添加した。－７８℃で１時間攪拌した後、クロロギ酸メチル（４１１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（０～１５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４．５－ジカルボキシレート（７８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４，５－ジカルボキシレートの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４，５－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素（×５）で逆充填した。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（０～２０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４，５－ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４，５－ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１０ｍＬ、メタノール中７．０Ｍ）の混合物を、１００℃で３６時間、密閉管内で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、単離した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０～５０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８：１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ）に対する計算値＝３４７．１８、実測値：３４７．１５。
ステップ９：１－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物３－１）の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗製）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、－７８℃で塩化アクリロイル（４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～４５％Ｂ；２２０ｎｍ）によって精製して、１－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２）に対する計算値＝４０１．１９；実測値：４０１．３０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３－２、３－３、及び３－４
表３の化合物３－２、３－３、及び３－４を、実施例３に記載されるように、化合物３－１と同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000107
実施例４－１
（Ｓ）－１－（３－（ブタ－２－イナミド）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物４－１）の調製
Figure 2023521172000108
ステップ１：２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸の調製
１８％ ＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５１．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１７．０ｇ、９６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：２３２．９５、実測値：２３４．０。
ステップ２：４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドラジニル安息香酸の調製
３６％ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１７．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．６ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで１８％ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２ ．２Ｈ２Ｏ（４５ｇ、１９９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドラジニル安息香酸（１２．３ｇ、６９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：２４７．９６；実測値：２４９．０。
ステップ３：１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボン酸の調製
酢酸（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドラジニル安息香酸（８．０ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘプタノン（４．０ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で１６時間攪拌した。酢酸を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、室温で０．５時間攪拌した。混合物を濾過して、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボン酸（５．０ｇ、４８％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３２５．０１；実測値：３２６．０。
ステップ４：１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボン酸（５．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で更に０．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を水酸化アンモニウム溶液（２５～２８％、２０ｍＬ）に０℃で滴下し、溶液を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（２５分で石油エーテル中１００％石油エーテル～５０％酢酸エチル、２５ｍｌ／分）によって精製して、所望の生成物１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（６１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３２４．０３；実測値：３２５．０。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（２５分で石油エーテル中１００％石油エーテル～８０％酢酸エチル、２５ｍｌ／分）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（８０ｍｇ、２９％収率）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４４４．２５、実測値：４４５．２。
ステップ６：（Ｓ）－１－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサ－ヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させて、所望の生成物（Ｓ）－１－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド９（６０ｍｇ、１００％収率）を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ４Ｏに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３４４．２０、実測値＝３４５．２。
ステップ７：（Ｓ）－１－（３－（ブタ－２－イナミド）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物４－１）の調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のブタ－２－イン酸（１１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ ５ｕｍ；移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３）、勾配：４５～５５）によって精製して、（Ｓ）－１－（３－（ブタ－２－イナミド）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（１５．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４１１．２２；実測値：４１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，７Ｈ）。
実施例４－２～４－４
表４に示される化合物４－２～４－４を、上記の化合物４－１について記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000109
実施例５－１及び５－２
２－フルオロ－１－［２－（プロプ－２－エノイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，－９Ｈ，１０Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物５－１及び５－２）の調製
Figure 2023521172000110
ステップ１：５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン２の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３．１７ｇ、収率８９％）を白色固体として得、これをいかなる精製も伴わずに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：２１２．０、実測値：２１２．１。
ステップ２：１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン３の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３．１０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でプロプ－２－エノイルクロリド（１．３３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．６７ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の溶離液ＭｅＯＨ＝０～５％）によって精製して、１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３．１７ｇ、収率７７％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：２６６．０、実測値：２６６．１。
ステップ３：１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］プロプ－２－エン－１－オンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３．１７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５３ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をマイクロ波下、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を逆フラッシュカラム（Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ＝０～９５％）によって精製して、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］プロプ－２－エン－１－オン（２．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ３に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３１４．２、実測値：３１４．２。
ステップ４：２－フルオロ－１－［２－（プロプ－２－エノイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミドの調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロプ－２－エナミド（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７８．３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル中の酢酸エチル０％～６０％）によって精製して、粗生成物を得、次いで分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル－水（０．０５％ＮＨ３）で更に精製して、２－フルオロ－１－［２－（プロプ－２－エノイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（５８ｍｇ）を得た。次いで、アトロプ異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝５２／４８）によって分離して、以下を得た：
（ｉ）ｔＲでの化合物５－１（ピークＡ）＝淡黄色固体として２．５３５分（１９．５ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４３１．２０、実測値＝４３２．２。
（ｉｉ）ｔＲでの化合物５－２（ピークＢ）＝淡黄色固体として３．０５３分（１９．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２に対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４３１．２０；実測値：４３２．２。
実施例５－３～５－４
表５に示す化合物５～３～５－４を、実施例５に記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000111
実施例５－５、５－６、５－７
ｒａｃ－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物５－５）、（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物５－６）、及び（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物５－７）
Figure 2023521172000112
ステップ１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン
酢酸（５００ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロアニリン（１００．０ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１２４．３ｇ、５５２．５ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ（in portions）添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び石油エーテルの混合溶媒（３００ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）を用いて粉砕し、濾過した。固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合溶媒（５０ｍＬ×２、１：４、ｖ／ｖ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン（８８．６ｇ、５３％）を淡青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップ２：（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩
濃塩酸（４４３ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン（８８．６ｇ、２８０．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、水（９０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２３．２２ｇ、３３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、得られた混合物を、濃塩酸（２９５ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（１２６．６１ｇ、５６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、この温度で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、濃塩酸（１５０ｍＬ×５）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１００．３ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－シクロヘプチリデンヒドラジン
メタノール（４００ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８０．０ｇ、２１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘプタノン（２４．４０ｇ、２１７．６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－シクロヘプチリデンヒドラジン（７２．０ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４：１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール
メタノール（３６０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－シクロヘプチリデンヒドラジン（７２．０ｇ、１６９．４ｍｍｏｌ）及び濃縮硫酸（１８ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を、ｐＨ＝１０まで飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール（４３．０ｇ、８０％純度、５０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２１５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール（４３．０ｇ、８０％純度、８４．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４．９５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．７４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した。反応混合物を窒素下９０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×３）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。固体をアセトニトリル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリル（２５．５ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に対する計算値＝３０５．０２，３０７．０２、実測値：３０４．９５，３０６．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）及び水（３１ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリル（２５．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３０．２ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．９６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５１．８ｇ、２４４．２ｍｍｏｌ）を脱気し、窒素で３回逆充填し、窒素雰囲気下６０℃で２時間攪拌した。冷却した混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５ｇ、粗製）を茶色固体として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３５４．２２、実測値：３５４．０５。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
エタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）中の５－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロ－ピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５ｇ、粗製）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎの触媒（２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。冷却した混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～６０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、２つのステップで５７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値＝４２８．２３、実測値：４２８．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
エタノール（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素で３回逆充填し、水素（２気圧）下５０℃で４日間攪拌した。冷却した混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び石油エーテル（１００ｍＬ）で再結晶させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．１ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値＝４３０．２４、実測値：４３０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ９：２－フルオロ－１－（ピペリジン－３－イル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を塩化水素（１５０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）に溶解し、溶液を２５℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－フルオロ－１－（ピペリジン－３－イル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩（１３．４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ）に対する計算値＝３３０．１９、実測値：３３０．１０。
ステップ１０：１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－１－（ピペリジン－３－イル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩（１３．４ｇ、粗製）及び重炭酸ナトリウム（２３．７ｇ、２８２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（２．８１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２９０ｍＬ）、メタノール（４８ｍＬ）、及び石油エーテル（３３０ｍＬ）で再結晶させて、１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（６．０ｇ、２ステップで５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３８４．２０、実測値：３８４．１５。
ステップ１１：（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］－インドール－４－カルボキサミド
１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（６．０ｇ）を、以下の条件：カラム（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１、２．１２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ／ＤＣＭ＝５：１；流量：２００ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ；注入量：１９ｍＬ；実行回数：２９、ＲＴ１：４．９７分で分取ＳＦＣによって分離して、想定した（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（２．５５ｇ、４３％）をオフホワイト固体として得、ＲＴ２：８．２分で分取ＳＦＣによって分離して、想定した（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（２．６３ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。
化合物５－６
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３８４．２０、実測値：３８４．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，１．５Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５７－１．３７（ｍ，１Ｈ）。
化合物５－７
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３８４．２０、実測値：３８４．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，１．５Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５－８及び５－９
（Ｓ）－１－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物５－８）、及び（Ｓ）－１－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（化合物（５－９））の調製
Figure 2023521172000113
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメートの調製
Figure 2023521172000114
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、９７６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（４７３．５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６２１．９５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１．４６ｍｇ、９７．６７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素雰囲気で３回フラッシュし、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（６００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。
ステップ２：（Ｓ）－１－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2023521172000115
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４－シアノ－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－１－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎの触媒（３０．２６ｍｇ、７０．８３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～６０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４－カルバモイル－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］－インドール－１－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（４８０ｍｇ）を得、これを４Ｍ ＨＣｌ（４．３０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮して、１－［（５Ｓ）－５－アミノシクロヘキセン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミドＨＣｌ塩（４８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ３：１－［（５Ｓ）－５－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキサン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド及び１－［（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキサン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023521172000116
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［（５Ｓ）－５－アミノシクロヘキセン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］－インドール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（５９．１０ｍｇ、７０２．９４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１１．８３ｍｇ、８２０μｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２２７．１２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３０６．０９μＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、流動条件：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取アキラルＳＦＣによって精製した。
化合物５－８
ＲＴ１：（５．１０分）薄黄色固体としての１－［（５Ｓ）－５－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキサン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（４８．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝４０８．２０、実測値：４０８．２０。
化合物５－９
ＲＴ２：（５．６０分）薄黄色固体としての１－［（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－２－フルオロ－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－４－カルボキサミド（６．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．５１（ｍ，１３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝４０８．２０、実測値：４０８．２０。
実施例６－１
５－ブロモ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－８－カルボン酸（化合物６－１）の調製
Figure 2023521172000117
ステップ１：５，８－ジブロモスピロ［１，２，４，９－テトラヒドロカルバゾール－３，２’－１，３－ジオキソラン］
エチレングリコール（３４．０ｍＬ）中の（２，５－ジブロモフェニル）ヒドラジン（４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２．４７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、Ｎ２下、１４０～１９０℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。固体を濾過により単離し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製して、５，８－ジブロモスピロ［１，２，４，９－テトラヒドロカルバゾール－３，２’－１，３－ジオキソラン］（１．９０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ステップ２：２－［（５’，８’－ジブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２、３’－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－カルバゾール］－９’－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン
ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．１０当量）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の５，８－ジブロモスピロ［１，２，４，９－テトラヒドロカルバゾール－３，２’－１，３－ジオキソラン］（１．９０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡ（６ｍＬ）の溶液に２５℃で少しずつ添加し、混合物を１０分間攪拌した。２－（トリメチルシリル）－エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ－Ｃｌ、９００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、９５５μＬ、１．１０当量）を、次いで、５分かけて滴下し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。２－［（５’，８’－ジブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２、３’－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－カルバゾール］－９’－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８８．６％収率）を黄色油として得た。
ステップ３：４’－ブロモ－９’－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－カルバゾール］－１’－カルボン酸
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．８３ｍＬ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の２－［（５’，８’－ジブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，３’－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－カルバゾール］－９’－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、－６０℃で５分かけて滴下し、混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。固体二酸化炭素（１．９１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を一度に添加し、混合物を－６０℃～２０℃で３時間攪拌した。温度を０℃で維持して、ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によってｐＨをｐＨ＝５に調整した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機相を除去した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、２０分）によって精製して、４’－ブロモ－９’－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－カルバゾール］－１’－カルボン酸（１．５０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７１．４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｒｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
ステップ４：４’－ブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボン酸
ＴＢＡＦ（１Ｍ、１１．４ｍＬ、５．００当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４’－ブロモ－９’－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－カルバゾール］－１’－カルボン酸（１．１０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、混合物を８０℃で４日間攪拌した。混合物を濃縮し、水を添加し（３０ｍＬ）、濾過により固体を除去し、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、単離した固体をＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、４’－ブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４９．８％収率、１００％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：４’－ブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボキサミド
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４’－ブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボン酸（０．６０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２６９．３８ｍｇ、７０８．４６μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中５％～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミドをオフホワイト固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：４’－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４’－ブロモスピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール］－１’－カルボキサミド（７０ｍｇ、１９９．３２μｍｏｌ）の溶液に、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（６２．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間マイクロ波で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０．１０％ギ酸を含む水中１０％～９５％ＭｅＣＮの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。同様の画分を合わせ、凍結乾燥機で凍結乾燥して、４’－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－５，７，８，９－テトラヒドロ－カルバゾール］－１’－カルボキサミド（３４．７ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．０７－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．７８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．６６－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６－２及び６－３
（Ｓ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（化合物６－２）；及び（Ｒ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（化合物６－３）の調製
Figure 2023521172000118
ステップ１：８－メチレン－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 2023521172000119
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９９ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７８ｇ、４９９．４３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。この温度で１時間攪拌した後、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２６ｇ、１６６．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（１１％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－メチレン－１，４－ジオキサ－スピロ［４．５］デカン（１８．０ｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ２：７，１０－ジオキサディスロ［２．２．４６．２３］ドデカン
Figure 2023521172000120
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の８－メチレン－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（４７．０ｇ、３０５ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（２７８ｇ、１．０４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ｎ－ヘキサン、５１８．１４ｍＬ）を窒素下、２５℃で滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～９％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色油として所望の化合物（４９．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），０．２５（ｓ，４Ｈ）。
ステップ３：１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イリデン）ヒドラジン
Figure 2023521172000121
メタノール（５００ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６０．０ｇ、１６３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、７，１０－ジオキサディスロ［２．２．４６．２３］ドデカン（３０．２２ｇ、１７９．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２９．４２ｇ、４８９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イリデン）ヒドラジン（６６．０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＩＮ２）に対する計算値＝４３６．９４，４３８．９４、実測値：４３６．９５，４３８．９５。
ステップ４：５－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］
Figure 2023521172000122
メタノール（６００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イリデン）ヒドラジン（６６．０ｇ、１５１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮硫酸（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～１５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］（２７．０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．３４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＩＮ）に対する計算値＝４１７．９２，４１９．９２、実測値：４１７．８０，４１９．８０。
ステップ５：５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボニトリル
Figure 2023521172000123
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］（２６．６ｇ、６３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１５．３７ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．３２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素で５回逆充填し、９０℃で２時間攪拌した。冷却した混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～３０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボニトリル（１８．０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．３３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に対する計算値＝３１７．０２，３１９．０２、実測値：３１７．１０，３１９．１０。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル５－（８－シアノ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023521172000124
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボニトリル（１７．５ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．３４ｇ、６５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４．９２ｇ、１６４．４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で５回逆充填した。反応混合物を窒素下、６０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（８－シアノ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４０．０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝４２０．２２、実測値：４２０．２０
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ－［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023521172000125
エタノール（１００ｍＬ）中、水（１００ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（８－シアノ－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４０．０ｇ、粗製）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎの触媒（２．３３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（５０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２２．０ｇ、２ステップで９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値＝４４０．２３、実測値：４４０．２０
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023521172000126
エタノール（１５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ－［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１８．０ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１８．０ｇ）の混合物を、水素（１０気圧）下２５℃で５日間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中のテトラヒドロフラン（１５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．１２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．２６（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値＝４４２．２４、実測値：４４２．２０。
ステップ９：６－フルオロ－５－（ピペリジン－３－イル）－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2023521172000127
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－カルバモイル－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパ］－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、６－フルオロ－５－（ピペリジン－３－イル）－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１２．３ｇ、粗製）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ）に対する計算値＝３４２．１９、実測値：３４２．２０
ステップ１０：５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ－［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド
Figure 2023521172000128
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の７－フルオロ－８－（ピペリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１２ｇ、粗製）の混合物に、重炭酸ナトリウム（２２．１３ｇ、２６３．４８ｍｍｏｌ）に添加した。１０分間攪拌した後、塩化アクリロイル（２．８６ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、流動条件：カラム：ＸＢ Ｃ１８ ５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１００ｍＬ／分；勾配：４０分で３０％ Ｂ～５５％ Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：２７．０分で分取ＦＬＡＳＨ（登録商標）によって精製して、５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（５．４ｇ、２ステップで５２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３９６．２０、実測値：３９６．２５。
ステップ１１：（Ｓ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロ－スピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（化合物６－２）及び（Ｒ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルボキサミド－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（化合物６－３）
Figure 2023521172000129
５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルボアゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（５．４ｇ）を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：１８０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ；
ＲＴ１：３．３２分で、分取ＳＦＣによって分離し、
化合物６－２：（Ｓ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（２．４ｇ、９２％純度）、
ＲＴ２：５．４２分で、分取ＳＦＣによって分離し、
化合物６－３：薄黄色の固体としての（Ｒ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（２．２４ｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．３２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，４．５Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．４９－０．２３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３９６．２０、実測値：３９６．３５
化合物６－２を、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋＰ４ＶＰ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：５０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：４．２２分で、Ｐｒｅｐ－Ａｃｈａｌｌ－ＳＦＣによって更に精製して、（Ｓ）－５－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボキサミド（１．９９ｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．３２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，４．５Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．５０－０．２５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値＝３９６．２０、実測値：３９６．３５。
実施例７－１
４－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）スピロ［５，７，８，９－テトラヒドロ－カルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド（化合物７－１）の調製
Figure 2023521172000130
ステップ１：４－ブロモ－２－ヒドラジニル安息香酸
水（約１ｍｏｌ／Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９．５８ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、ＨＣｌ中（１２Ｍ、３８５ｍＬ、４０．０当量）中の２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に０℃で滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１２Ｍ）（約２ｍｏｌ／Ｌ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７８．３ｇ、３４７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を０℃で滴下し、混合物を０～１０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、凍結乾燥して、黄色固体を生成した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びアセトニトリル（３００ｍＬ）を固体に添加し、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。単離された固体をアセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥させて、４－ブロモ－２－ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（１５．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ステップ２：５－ブロモ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボン酸
イソプロピルアルコール又はジエチルエーテルのいずれかにおいて、ＺｎＣｌ２の存在下で、４－ブロモ－２－ヒドラジニル安息香酸塩酸塩を以下のようにスピロ環式ケトンとカップリングさせた：ＩＰＡ（２０ｍＬ）又はＤＭＥ（３０ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（１．５０当量）を４－ブロモ－２－ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（５００ｍｇ、１．００当量）及び環式ケトン（１．０５当量）の懸濁液に添加し、混合物をＮ２下、９０℃で１～７日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去して、油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
ステップ３：４－ブロモスピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４－ブロモスピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボン酸（１００ｍｇ、３１２．３２μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６６．８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３１．３２ｍｇ、３４５．３８μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水層を更に２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中５％～６０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモスピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド（８０．５ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ４：４－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）スピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド（化合物６－１）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中の４－ブロモスピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド（７５ｍｇ、２３４．９７μｍｏｌ）の溶液に、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（７４．１９ｍｇ、２８１．９６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０．１０％ギ酸を含む水中１０％～９５％ＭｅＣＮの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。同様の画分を合わせ、凍結乾燥機で凍結乾燥して、４－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）スピロ［５，７，８，９－テトラヒドロカルバゾール－６，１’－シクロプロパン］－１－カルボキサミド（４２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２２－０．４３（ｍ，４Ｈ）。
表６に示される三環式インドールを、実施例６又は７のいずれかに記載したものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023521172000131
Figure 2023521172000132

表６に示す中間体から、表７に示すような、式（Ｉ－Ｃ－ｉ）の化合物７－２～７－９を調製した。
Figure 2023521172000133
Figure 2023521172000134
同様の手順に従って、表８に示されるような、式（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）の化合物７－１０～７－２５を調製した。
Figure 2023521172000135
Figure 2023521172000136
Figure 2023521172000137
Figure 2023521172000138
同様の手順に従って、表９に示されるような、式（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ）の化合物７－２６～７－２９を調製した。
Figure 2023521172000139
実施例８－１
９－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－チオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（化合物８－１）の調製
Figure 2023521172000140
ステップ１：１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）：水（５ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（３．２１ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。これにプロプ－２－エノイルクロリド（９５２．３０ｍｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、８５７．９３μＬ）を添加し、反応物を０℃で１５分間続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（７００ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：５－ブロモ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボン酸
ＩＰＡ（２０ｍＬ）又はＤＭＥ（３０ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（１．５０当量）を４－ブロモ－２－ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（５００ｍｇ、１．００当量）及びチオピラン（１．０５当量）の懸濁液に添加し、混合物をＮ２下、９０℃で７日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去して、油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ １３．１（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：５－ブロモ－１，２，４，９－テトラヒドロスピロ［カルバゾール－３，１’－シクロプロパン］－８－カルボン酸
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の９－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、６４０．６５μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３７．０８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２６９．３８ｍｇ、７０８．４６μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中５％～６０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミドをオフホワイト固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：９－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（化合物８－１）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中の９－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、３２１．３４μｍｏｌ）の溶液に、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（１０１．４７ｍｇ、３８５．６１μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０．１０％ギ酸を含む水中１０％～９５％ＭｅＣＮの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。同様の画分を合わせ、凍結乾燥機で凍結乾燥して、９－（１－プロプ－２－エノイル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（３５．９ｍｇ）としてオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０４－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．８２（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９
９－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド（化合物９－１及び９－２）の調製
Figure 2023521172000141

ステップ１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン
トルエン（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロアニリン（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（６６ｇ、０．２６ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が見出された。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン（２０ｇ）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ）。
ステップ２：（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン（２０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．５５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２ ．２Ｈ２Ｏ（２８ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（１２ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ１０．３（ｂｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（３５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃１６時間で攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が見出された。混合物を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、所望の生成物９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール（９００ｍｇ）を赤色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦＩＮＳに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４１０．８６、実測値：４１１．８。
ステップ４：９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール２－オキシド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のオキソン（４４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４、３－ｂ］インドール２－オキシド（２６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦＩＮＯＳに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２６．８５、実測値：４２７．９。
ステップ５：メチル９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキシレート２－オキシド
攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、９－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール２－オキシド（２６０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ）を添加した。フラスコをよく評価し、ＣＯ（３回）で逆充填し、ＣＯバルーンを装備した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物メチル９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキシレート２－オキシド（１３０ｍｇ、４９％の２ステップ収率）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３５８．９６、実測値：３５９．９。
ステップ６：９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボン酸２－オキシド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４、３－ｂ］インドール－６－カルボキシレート２－オキシド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して、所望の生成物９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボン酸２－オキシド（１２０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮＯ３Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４４．９５、実測値：３４５．９。
ステップ７：９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボン酸２－オキシド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（５６．１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド（３０ｍｇ、２５％の２ステップ収率）を無色油として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４３．９６、実測値：３４５．０。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－カルバモイル－８－フルオロ－２－オキシド－１，３，４，５－テトラヒドロ－チオピラノ［４，３－ｂ］インドール－９－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
攪拌棒を備えた１０ｍＬのマイクロ波管に、９－ブロモ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート１０（４１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジオキサン（２ｍＬ）を添加した。管を排気し、Ｎ２で逆充填し、キャップを被せ、次いで、２時間攪拌しながらマイクロ波下で８０℃に加熱した。次いで反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－カルバモイル－８－フルオロ－２－オキシド－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－９－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５ｍｇ、８６％収率）を無色油として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値＋［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４９７．１８、実測値：３９８．２。
ステップ９：８－フルオロ－９－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－チオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－カルバモイル－８－フルオロ－２－オキシド－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－９－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、粗生成物８－フルオロ－９－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４、３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド－２－オキシド（１６ｍｇ、粗製）を赤色油として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３９７．１３、実測値：３９８．２。
ステップ１０：９－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド（化合物９－１及び９－２）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８－フルオロ－９－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｂ］インドール－６－カルボキサミド２－オキシド（１６ｍｇ、粗製）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を－７０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を－７０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温で慎重に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（ピークＡ；１．８ｍｇ、１０％の２ステップ収率）を白色固体として得、所望の生成物（ピークＢ；１．３ｍｇ、７％の２ステップ収率）を白色固体として得た。
ピークＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４５１．１４、実測値：４５２．１。
ピークＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値＋［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４５１．１４、実測値：４５２．１。
表１０に示す化合物９～３～９－８を、実施例９に記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000142
実施例１０－１及び１０－２
（Ｒ）－８－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］－インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－１）；及び（Ｓ）－８－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロサイクロペンター［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－２）の調製
Figure 2023521172000143
ステップ１．（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）ヒドラジン
Figure 2023521172000144
亜硝酸ナトリウム（３Ｍ、１２９ｍＬ）の水溶液を、３７％ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨードアニリン（１０２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に滴下し、温度が０℃を超えない速度で、ＮａＣｌ氷浴上で－１０℃でこれを攪拌した。得られた懸濁液を、０℃で１時間攪拌し、次いで、３７％ＨＣｌ水溶液中のＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（７Ｍ、１３８ｍＬ）の溶液で処理した。温度を１０℃に上げ、混合物を氷浴中で１時間攪拌した。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、濃ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾液洗浄液（ｆｉｌｔｒａｔｅ ｗａｓｈ）が無色になるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）ヒドラジン（９６．８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２．８－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール
Figure 2023521172000145
メタノール（４５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）ヒドラジン（９６．６５ｇ、２６３．１ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（２３．２４ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ、２４．５ｍＬ）の混合物に、室温で触媒量（２．５体積％）の硫酸（２５．８０ｇ、２６３．０８ｍｍｏｌ、１１．２５ｍＬ）を添加した。反応物はわずかに発熱し、混合物を室温で３０分間攪拌させた。中間体５－ブロモ－Ｎ－（シクロペンリデンアミノ）－４－フルオロ－２－ヨード－アニリンをＬＣ／ＭＳで観察したが、単離されていなかった。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中２％酢酸エチルで溶出してトップスポットを溶出し、続いてヘプタン中５％酢酸エチルで溶出して生成物を溶出するシリカプラグクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、８－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（５０．７ｇ）をオフホワイト固体として得た。純粋ではない画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中２％～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（９．７８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
ステップ３．８－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボニトリル
Figure 2023521172000146
窒素でパージした、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（５０．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（７．８０ｇ、６６．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．３６ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ及び水で希釈した。固体をセライトを通して濾別し、層を分離した。有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒混合物（２００ｍＬ）中で粉砕した。得られた固体を真空濾過によって収集し、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒混合物（５０ｍＬ）で洗浄した（４回）。固体を真空下で一晩乾燥させて、８－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボニトリル（２４．９ｇ）を褐色固体として得た。
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023521172000147
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボニトリル（２４．９１ｇ、８９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３３．１２ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５６．８ｇ、２６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２で５分間でパージした。これに、１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン錯体（７．２９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中２００ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃに取り込んだ。固体を真空濾過によって収集し、ヘプタン中５０ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃで４回洗浄し、高ｖａｃで乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２７．４０ｇ）を褐色固体として得た。
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023521172000148
ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１１．９６ｇ、８６．５１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、過酸化水素（１４．０１ｇ、１４４．１９ｍｍｏｌ、１２．７４ｍＬ、３５％純度）を室温で添加した。反応は発熱性であり、１０分後に激しいガス形成が発生した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加し、得られた沈殿物を真空濾過により収集して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．０６ｇ）を淡褐色固体として得た。
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023521172000149
エタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１．０７ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下（２～３気圧）５０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，３ａ，４，８ｂ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の粗化合物（３．８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）にＭｎＯ２（８．１９ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。完了後、冷却した混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～５０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。固体を７０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて石油エーテル（３０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、石油エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ７．７－フルオロ－８－（３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000150
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、７－フルオロ－８－（３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（７．２ｇ、粗製）を褐色油として得た。
ステップ８．７－フルオロ－８－（１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロサイクル－オペレン［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000151
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の７－フルオロ－８－（３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（７．２ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１１．２０ｇ、８６．６７ｍｍｏｌ、１５．１０ｍＬ）を添加した。１０分後、プロプ－２－エノイルクロリド（１．８８ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－フルオロ－８－（１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（１．７５ｇ）をオフホワイトとして得た。
ステップ９．７－フルオロ－８－［（３Ｓ）－１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ－［ｂ］インドール－５－カルボキサミド及び７－フルオロ－８－［（３Ｒ）－１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ－［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000152
ラセミ体７－フルオロ－８－（１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（１．７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム：Ｌｕｘ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：４０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂ；カラム温度：３３℃；背圧：１００バール；２２０ｎｍで、分取ＳＦＣによって分離した。
化合物１０－１：
白色固体としての７－フルオロ－８－［（３Ｓ）－１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ－［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（６５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２６－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５８（ｍ，４．５Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１０－２：
白色固体としての７－フルオロ－８－［（３ Ｒ）－１－プロプ－２－エノイル－３－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ－［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（６４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２６－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５８（ｍ，４．５Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０－３及び１０－４
８－［（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－３）；及び８－［（５Ｓ）－５－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－４）の調製
Figure 2023521172000153
ステップ１：［（５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロ－メタンスルホネート
Figure 2023521172000154
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－オキソシクロヘキシル］カルバメート（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．８９ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を排気し、窒素雰囲気で３回フラッシュした。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍ、２５．７９ｍＬ）を窒素雰囲気下－７０℃で溶液に滴下し、反応混合物を－５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチル（０～７％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでこれを精製して、［（５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３．２ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート
Figure 2023521172000155
ジオキサン（３０ｍＬ）中の［（５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５９ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．７３ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下で１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（７５６ｍｇ、９２６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、Ｎ２雰囲気で３回フラッシュし、次いで１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチル（０～１５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（２．２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、７３．４５％収率）を無色油として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート
Figure 2023521172000156
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボニトリル（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（１．３９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．２８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回フラッシュし、次いで７０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、石油エーテル中の酢酸エチル（０～２０％）で溶出するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（１ｇ）を黄色固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート
Figure 2023521172000157
エタノール（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎの触媒（５４．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～６０％）で溶出するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（８６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ５：８－［（５Ｓ）－５－アミノシクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023521172000158
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（２００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．９１ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、８－［（５Ｓ）－５－アミノシクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（１８０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。
ステップ６：８－［（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］－インドール－５－カルボキサミド及び８－［（５Ｓ）－５－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラ－ヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000159
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、上記のステップＣからのアミン（１５０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（４３．２ｍｇ、５１４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、６００μｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２４μＬ）を添加した。反応溶液を２０℃で２時間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、流動条件：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取アキラルＳＦＣを使用して精製して、以下を得た
化合物１０－４ ＲＴ１：（１．９８分）
淡黄色固体としての８－［（５Ｓ）－５－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラ－ヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（３４．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値：３８０．１７、実測値：３８０．１０；及び
化合物１０－３ ＲＴ２：（３．２３分）
淡黄色固体としての８－［（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラ－ヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（１２．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値：３８０．１７、実測値：３８０．１５。
実施例１０－５及び１０－６
８－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－５）；及び８－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－６）の調製。
Figure 2023521172000160
ステップ１．８－［（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000161
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバメート（９６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ、８４５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下、５０℃で１６攪拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル中の酢酸エチル（０～４０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，３ａ，４，８ｂ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得、これをＴＨＦ（８ｍＬ）に再懸濁し、ＭｎＯ２（１．４６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル中の酢酸エチル（０～４０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）シクロヘキシル］カルバメート（２５５ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、材料をジオキサン（１０ｍＬ）中４．０ＭＨＣｌに溶解し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させて、８－［（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（２３０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
ステップ２．８－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド及び８－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド
Figure 2023521172000162
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８－［（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（１６９．３４ｍｇ、５３６．９３μｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（５４．１７ｍｇ、６４４．３２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、６９８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４６７μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。残渣を、以下の条件：（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で４０Ｂ～５０Ｂ；２５４ｎｍ。
化合物１０－５
ＲＴ２：（８．９７分）で、分取ＨＰＬＣによって精製して、想定した８－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（２３．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３５。
化合物１０－６
ＲＴ１：（８．１３分）で、分取ＨＰＬＣによって精製して、想定した８－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（４３．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３５。
実施例１０－７
８－［（３Ｓ）－３－［ブタ－２－イノイル（メチル）アミノ］－１－ピペリジル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－７）の調製
Figure 2023521172000163
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバメート
Figure 2023521172000164
ジオキサン（８ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ピペリジル］カルバメート（３６８．５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３１．２４ｍｇ、１４３．３１μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（phosphane）（１３３．７５ｍｇ、２８６．６３μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素雰囲気で３回フラッシュし、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバメート（６００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。
ステップ２．７－フルオロ－８－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023521172000165
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－シアノ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバメート（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎの触媒（６２．１４ｍｇ、１４５．４５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０～４０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－カルバモイル－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－８－イル）－３－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバメートを黄色固体として得、これをジオキサン中４ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで覆い、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、７－フルオロ－８－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（２６０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。
ステップ３．８－［（３Ｓ）－３－［ブタ－２－イノイル（メチル）アミノ］－１－ピペリジル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０－７）
Figure 2023521172000166
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブタ－２－イン酸（７９ｍｇ、９４４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４１１μＬ）を添加した。反応溶液を２０℃で２時間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、流動条件：カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ／ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３７Ｂ～５７Ｂ；２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製して、８－［（３Ｓ）－３－［ブタ－２－イノイル（メチル）アミノ］－１－ピペリジル］－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド（７０．９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５６７－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，５Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２）に対する計算値：３９７．２０、実測値：３９７．１５。
実施例１０－８及び１０－９
化合物１０－８：８－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミド及び１０－９：８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）－５－フルオロ－ピペリジン－１－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－５－カルボキサミドを、表１１の特定のアミンを使用して、上記したものと同様の方法で調製した。
Figure 2023521172000167
実施例１１
ＢＴＫに対する活性を決定するためのアッセイ
ＤＭＳＯ中の化合物（試験又は対照）の溶液を所望の濃度で調製し、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００を使用して３８４ｐｐプレートで３倍希釈して１１濃度に段階希釈した。２０ｎＬのストックを、Ｅｃｈｏ５５０を使用して３８４プレートに移した。ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用した。
２つの別個の溶液を調製した：ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（６ｕＭ）、及びＡＴＰ（４ｍＭ）を含有するＡＴＰ溶液；並びにＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、及びＢＴＫ（２．６７ｎＭ）を含有するＢＴＫ溶液。（ＢＴＫはＣａｒｎａから入手し、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ２はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから入手し、イブルチニブはＳｅｌｌｅｃｋから入手した。）５μＬのＡＴＰ溶液を各ウェルに添加し、続いて１５μＬのＢＴＫ溶液を添加して反応を開始した。（各ウェルの最終体積は２０μＬであり、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（１．５ｕＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、及びＢＴＫ（２ｎＭ）を含有していたことに留意されたい。）
プレートを室温で９０分間インキュベートし、次いで停止緩衝液（７５μＬ、０．５Ｍ ＥＤＴＡを含有）を添加して、反応を終結させた。各ウェルからの試料を、ＥＺリーダーを使用して分析した。％残存活性は、以下の式に従って、読み取り転換率（ＣＲ）を使用して計算した。
Figure 2023521172000168
ＸＬＦｉｔ（式２０１）を使用して、下部と上部の両方をフロート処理する（ｆｌｏａｔｉｎｇ）ことによってＩＣ５０を計算した。
本発明の化合物に関するＢＴＫ ＩＣ５０値が、以下の表１２に提供される。ＢＴＫ活性に関して、表７は、以下のように活性を列挙する。
「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｃ」は、１００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
実施例１２
ＲＡＭＯＳ Ｂ細胞におけるＢＴＫ活性を決定するためのアッセイ
アッセイ前日に、Ｒａｍｏｓ Ｂ細胞を播種培地（１％ＦＢＳ及び１×ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地）に播種した。アッセイの日に、２×染料溶液を、ＦＬＩＲＰ Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔのマニュアルに従って調製した：染料をアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で希釈し、プロベネシドを添加して、最終濃度を５ｍＭとし、１～２分間激しくボルテックスする。遠心分離によって細胞を収集し、ペレットを播種培地に再懸濁した。カウント後、細胞を播種培地に３×１０６／ｍｌの密度で再懸濁した。等量の２×染料溶液を細胞懸濁液に添加した。次いで、細胞を２０μｌ／ウェルで３８４ウェルのポリ－Ｄ－リジンコーティングプレートに播種した。プレートを１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで３７℃で２時間インキュベートし、続いて２５℃で更に１５分間インキュベートした。化合物を希釈緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び０．１％ＢＳＡ）中で３倍濃度で調製した。連続希釈化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、供給源プレートから３８４ウェルの化合物プレートに移した。２０μｌ／ウェルの化合物希釈緩衝液を化合物プレートに添加し、プレートシェーカー上で２分間混合した。４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を希釈緩衝液中で調製し、２０μｌ／ウェルを新たな３８４ウェル化合物プレートに添加した。暗所にて２５℃で６０分間インキュベートした後、細胞プレート、４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭ及びＦＬＩＰＲチップを含む化合物プレートを、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れた。１０ｕｌ／ウェルの４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭを、ＦＬＩＰＲにより細胞プレートに移した。プレートを１秒間隔で１６０秒間読み取った。
本発明の代表的な化合物に関するＩＣ５０値が、以下の表１２に提供される。Ｒａｍｏｓ活性に関して、表１２は、以下のように活性を列挙する。
「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｃ」は、１００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
Figure 2023521172000169
実施例１３
大パネルキナーゼプロファイリング
大パネルキナーゼプロファイリングは、１μＭの試験物品濃度及び１ｍＭのＡＴＰ濃度（ｗｗｗ．ａｓｓａｙｑｕａｎｔ．ｃｏｍ）を使用するＰｈｏｓｐｈｏＳｅｎｓ（登録商標）ＣＳｏｘ－Ｓｅｎｓｏｒプラットフォームを使用して、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（２６０ Ｃｅｄａｒ Ｈｉｌｌ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ０１７５２）で実行した。反応は、蒸発及び結果として生じるドリフトを排除するためにローラー又はパドルのいずれかで適用される光学的に透明な接着フィルム（ＴｏｐＳｅａｌＡ－Ｐｌｕｓプレートシール、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してシールした後、Ｃｏｒｎｉｎｇのハーフエリア９６ウェル白色平丸底ポリスチレンＮＢＳマイクロプレート（カタログ番号３６４２）で実行した。標準総反応体積は、５０μＬであった。全ての実験は、周囲温度の変動を制御するために３０℃で実行した。プレートを動態モードで上部から読み取り（１分ごとの読み取り値）、Ｅｘ３６０ｎｍ及びＥｍ４８５ｎｍ、それぞれ４０ｎｍ及び２０ｎｍのバンド幅、並びに８０のゲインを使用してフィルターで蛍光強度を監視した。データ分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ又はＧｅｎｅ Ｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアのいずれかを使用して実行した。
大パネルキナーゼスクリーニングからの結果を以下の表に示す。化合物５～６、６－２、及び１０－２は非常に選択的であり、アッセイされた２８８のキナーゼの標的キナーゼ（ＢＴＫ）の最大の阻害を実証する。
Figure 2023521172000170
Figure 2023521172000171
Figure 2023521172000172
Figure 2023521172000173
Figure 2023521172000174
Figure 2023521172000175
実施例１４
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの試験化合物の単回経口投与後１時間での血漿及び総脳濃度の決定
試験物品の調製
適切な量の試験物品を、水中の１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／９０％（２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）ｗ／ｖ中に溶解して、経口投薬のための最終濃度１ｍｇ／ｍＬを得た。超音波処理、ボルテックス、及び均質化を必要に応じて使用した。７～９週間（２０～３０グラム）の３匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、試験物品の１０ｍｇ／ｋｇ溶液を強制経口投与によって投薬した。
Figure 2023521172000176
試料分析
血漿及び脳試料中の試験化合物の濃度（全ての試料についての血漿及び脳ホモジネート標準曲線を適切に使用する）を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。０．２超の脳対血漿比を有する化合物は、脳に浸透していると見なした。既知のＢＴＫ阻害剤を参考のために表１４に列挙する。
Figure 2023521172000177
実施例１５
雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットへの試験化合物の単回経口投与後１時間での血漿及び総脳濃度の決定
試験物品の調製
適切な量の試験物品を、水中の１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／９０％（２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）ｗ／ｖ中に溶解して、経口投薬のための最終濃度１ｍｇ／ｍＬを得た。超音波処理、ボルテックス、及び均質化を必要に応じて使用した。６～８週間（２００～３００グラム）の３匹の雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、試験物品の１０ｍｇ／ｋｇ溶液を強制経口投与によって投薬した。
投薬及び試料採取
１時間で、血液及び全脳を採取した。血液を、心臓穿刺により、カリウムＥＤＴＡを含む管内に採取し、血漿採取まで氷上に保持した。４０００×ｇで５分間４℃で遠心分離することによって血漿を得た。失血後、動物を約２０ｍＬの生理食塩水で経心的に灌流し、脳を採取し、直ちに凍結した。血漿及び脳を、分析まで－７５±１５℃で保存した。
血漿及び脳試料のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
所望の連続濃度の作業溶液は、水溶液中の５０％アセトニトリルを用いて分析物の原液を希釈することによって達成された。５５μＬの総容量で０．２～１０００ｎｇ／ｍＬ（０．２、０．５、１、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎｇ／ｍＬ）の較正標準を達成するために、５μＬの作業溶液（２、５、１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００ｎｇ／ｍＬ）を、５０μＬの雄ブランクＷｉｓｔａｒ Ｈａｎラットの血漿、脳ホモジネートに添加した。血漿については、０．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、及び８００ｎｇ／ｍＬでの４つの品質管理試料を、較正曲線に使用されたものとは無関係に調製した。これらのＱＣ試料は、較正標準と同じ方法で分析日に調製した。
５５μＬの標準物、５５μＬのＱＣ試料、及び５５μＬの未知の試料（５０μＬの血漿、５μＬのブランク溶液を含む脳ホモジネート）を、それぞれ、タンパク質を沈殿させるためのＩＳ混合物を含有する２００μＬのアセトニトリルに添加した。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。４℃、４７００ｒｐｍで１５分間の遠心分離後、上清を水で３回希釈した。定量分析のために、１０μＬの希釈された上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
選択化合物からの結果を以下の表１５に示す。０．２超の脳対血漿比を有する化合物は、脳に浸透していると見なした。
Figure 2023521172000178
上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及される、かつ／又は出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、個々の刊行物、特許、又は特許出願の各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様を改変し、必要な場合には、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を使用して、更なる実施形態を提供することができる。
本出願は、２０２０年４月１０日に出願された米国仮出願第６３／００８，５３１号及び２０２１年１月２７日に出願された米国仮出願第６３／１４２，４１１号に対する優先権の利益を主張し、これらの出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上記の発明を実施するための形態を考慮して、これら及び他の変更を実施形態に行うことができる。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではないが、このような特許請求の範囲によって権利が与えられる全均等物の範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されるものではない。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
    Figure 2023521172000179
    式中、
    Ｘが、ＣＲ１又はＮであり、
    Ｙが、ＣＲ２又はＮであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｚが、結合、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）－Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（Ｒ１２Ｒ１３）であり、
    Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロ、若しくはＣ１～３アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素とともに、環Ａを形成し、
    Figure 2023521172000180
    環Ａが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換されたヘテロ環であり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｌが、
    Figure 2023521172000181
    であり、
    環Ｂが、任意選択的に置換された炭素環又は任意選択的に置換されたヘテロ環であり、
    Ｒａが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
    Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニル又は０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルであり、
    Ｒ’が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、又は任意選択的に置換された炭素環であり、
    Ｒｂ及びＲｃが、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    ただし、ＺがＣＨ２又はＣＦ２である場合、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１つがＮである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  2. 環Ｂが、０～５個のＲ１５で置換されており、
    Ｒ１５が、出現ごとに、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  3. 環Ｂが、１～５個のＲ１５で置換されており、
    少なくとも１つのＲ１５が、－ＯＨ、Ｆ、又は－ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  4. 式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ａ）、式（Ｉ－Ａ－ｉｉｉ－ｂ）又は式（Ｉ－Ａ－ｉｖ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000182
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  5. 式（Ｉ－Ｂ）の構造を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000183
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  6. 式（Ｉ－Ｂ－ｉ）、式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）、式（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ａ）、式（Ｉ－Ｂ－ｉｉｉ－ｂ）又は式（Ｉ－Ｂ－ｉｖ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１～３若しくは５のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000184
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  7. 式（Ｉ－Ｃ）の構造を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000185
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  8. 式（Ｉ－Ｃ－ｉ）、式（Ｉ－Ｃ－ｉｉ）、式（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ａ）、式（Ｉ－Ｃ－ｉｉｉ－ｂ）、又は式（Ｉ－Ｃ－ｉｖ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１～３若しくは７のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000186
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  9. 式（Ｉ－Ｄ）の構造を有し、
    Figure 2023521172000187
    式中、
    Ｚが、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２又はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  10. 式（Ｉ－Ｄ－ｉ）、式（Ｉ－Ｄ－ｉｉ）、式（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ａ）、式（Ｉ－Ｄ－ｉｉｉ－ｂ）又は式（Ｉ－Ｄ－ｉｖ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１～３若しくは９のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023521172000188
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  11. 式（Ｉ－Ｄ－ｖ）、式（Ｉ－Ｄ－ｖｉ）、式（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉ）、式（Ｉ－Ｄ－ｖｉｉｉ）又は式（Ｉ－Ｄ－ｉｘ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１～３又は９～１０のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023521172000189
  12. Ａが、以下である、請求項１～３若しくは７～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000190
  13. Ａが、以下である、請求項１～３若しくは７～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000191
  14. Ａが、１個又は２個の環炭素原子の代わりに１個又は２個の窒素原子を含有し、オキソで１回又は２回置換されており、かつ以下の構造のうちの１つを有する５員炭素環式環である、請求項１～３若しくは７～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000192
  15. 環Ｂが、任意選択的に置換された炭素環である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  16. Ｌが、以下である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000193
  17. Ｌが、以下である、請求項１～２若しくは４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000194
  18. 環Ｂが、任意選択的に置換された複素環である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  19. Ｌが、以下である、請求項１～１４若しくは１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000195
  20. Ｌが、以下である、請求項１～１４若しくは１８～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000196
  21. Ｌが、以下である、請求項１～１４若しくは１８～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000197
  22. Ｌが、以下である、請求項１～１４若しくは１８～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000198
  23. Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルケニルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  24. Ｒが、以下である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000199
  25. Ｒ１４が、０～３個のＲ’で置換されたＣ２～６アルキニルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  26. Ｒが、以下である、請求項１～２２又は２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
    Figure 2023521172000200
  27. 表１に列挙されている構造のうちのいずれか１つを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
  29. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  30. プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを、有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  31. 前記プロテインキナーゼが、ＢＴＫである、請求項３０に記載の方法。
  32. ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  33. 前記ＢＴＫ依存性状態が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記炎症性疾患が、蕁麻疹である、請求項３３に記載の方法。
  36. 腫瘍学的適応症が、原発性ＣＮＳリンパ腫である、請求項３３に記載の方法。
  37. 薬剤の製造における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは薬学的組成物の、使用。
  38. 前記薬剤が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項３８に記載の使用。
  40. 前記炎症性疾患が、蕁麻疹である、請求項３８に記載の使用。
  41. 腫瘍学的適応症が、原発性ＣＮＳリンパ腫である、請求項３８に記載の使用。
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