TR2022017135T2 - Kinaz inhibitörleri. - Google Patents

Abstract

Burada, protein kinaz inhibitörleri, özellikle Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleri, bunları içeren farmasötik bileşimler, bunları hazırlamaya yarayan prosesler ve bu protein kinaz inhibitörlerinin kinaz fonksiyonu ile ilişkili hastalıkları, bozuklukları ve rahatsızlıkları tedavi etme veya önleme amacıyla kullanımları tarif edilmiştir. Özellikle mevcut buluş, seçici BTK inhibitörleri ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KINAZ INHIBITÖRLERI Bulusun alani Mevcut bulus genel itibariyla protein kinaz inhibitörleriyle, özellikle Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleriyle, bunlari içeren farmasötik bilesimlerle, bunlari hazirlamaya yarayan proseslerle ve bu inhibitörlerin kinaz fonksiyonu ile iliskili hastaliklari, bozukluklari ve rahatsizliklari tedavi etme veya önleme amaciyla kullanimlariyla Bulusun arka plani Protein kinazlar, ökaryotik hücrelerde hücre içi ve transmembran sinyal proteinlerinden olusan büyük bir gruptur. Bu enzimler, terminal (gama) fosfatin ATP'den hedef proteinlerin spesifik amino asit rezidülerine transferinden sorumludur. Hedef proteinlerdeki spesifik amino asit rezidülerinin fosforilasyonu, bunlarin aktivitesini modüle ederek hücresel sinyallesme ve metabolizmada köklü degisikliklere yol açabilmektedir. Protein kinazlar hücre zarinda, sitozolde ve çekirdek gibi organellerde bulunabilmekte ve metabolizma, hücre büyümesi ve farklilasmasi, hücresel sinyallesme, immün yanitlarin modüle edilmesi ve hücre ölümü dahil olmak üzere çoklu hücresel fonksiyonlara aracilik edilmesinden sorumludur. Serin kinazlar, hedef proteinlerdeki serin veya treonin rezidülerini spesifik olarak fosforile eder. Benzer sekilde, tirozin reseptör kinazlar dahil olmak üzere tirozin kinazlar, hedef proteinlerdeki tirozin rezidülerini fosforiller. Tirozin kinaz aileleri arasinda sunlar bulunmaktadir: TEC, SRC, ABL, JAK, CSK, FAK, SYK, FER, ACK ve ERBB, FGFR, VEGFR, RET ve EPH dahil olmak üzere reseptör tirozin kinaz alt aileleri. Reseptör tirozin kinaz üst ailesinin 1 alt sinifi, ERBB reseptörlerini içermekte ve dört üyeden olusmaktadir: ErbBl (epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) olarak da adlandirilir), ErbB2, ErbB3 ve Kinazlar, saglik ve hastalikla ilgili temel biyolojik süreçleri kontrol ederler. Ayrica, çesitli protein kinazlarin anormal aktivasyonu veya asiri ekspresyonu, iyi huylu ve kötü huylu çogalma ile karakterize edilen çoklu hastalik ve bozukluklarda ve bunun yani sira immün sistemin uygunsuz aktivasyonundan kaynaklanan hastaliklarin mekanizmasinda rol oynamaktadir. Bu nedenle, seçilmis kinazlarin veya kinaz ailelerinin inhibitörlerinin; kanser, vasküler hastalik, otoimmün hastaliklar ve bunlarla sinirli olmamak kaydiyla kati tümörler, hematolojik maligniteler, trombüs, aitrit, greft versus host hastaligi, lupus eritematozus, sedef hastaligi, kolit, illeitis, multipl skleroz, üveit, koroner arter vaskülopatisi, sistemik skleroz, ateroskleroz, astim, transplant rejeksiyonu, alerji, iskemi, dermatomiyozit, pemfigus ve benzerleri dahil olmak üzere enflamatuvar rahatsizliklarin tedavisinde faydali oldugu düsünülmektedir. Tec kinazlari, münhasir olmamak kaydiyla baskin olarak hematopoietik kökenli hücrelerde eksprese edilen bir reseptör olmayan tirozin kinazlar ailesidir. Tec ailesi kapsaminda TEC, Bruton tirozin kinazi (BTK), indüklenebilir T hücresi kinazi (ITK), dingin lenfosit kinaz (Tirozin Protein Kinaz için RLK/TXK) ve kemik iliginde eksprese edilen kinaz (BMX/BTK) bulunmaktadir. BTK, B hücresi reseptörü sinyallesmesinde ve B hücresinin gelisiminin ve aktivasyonunun regüle edilmesinde önemlidir. Insanlarda BTK'yi kodlayan genin mutasyonu; B hücrelerinin bozulmus olgunlasmasi, azalmis immünoglobulin ve periferik B hücreleri seviyeleri ve T hücresinden bagimsiz immün yanitta düsüklük dahil olmak üzere immün fonksiyonda azalmayla karakterize X'e bagli agamaglobulinemiye yol açar. BTK, Src ailesi kinazlariyla aktive edilir ve PLC gamayi fosforile ederek B hücresi fonksiyonu ve sagkalimi üzerinde etkilere yol açar. Buna ilaveten, BTK, mast hücrelerinin, makrofaj larin ve nötrofillerin hücresel fonksiyonu için önemlidir; bu da, BTK inhibisyonunun, enflamasyon, kemik bozukluklari ve alerjik hastalik dahil olmak üzere bunlarin ve ilgili hücrelerin aracilik ettigi hastaliklarin tedavisinde etkili olduguna isaret etmektedir. BTK inhibisyonu ayrica, lenfoma hücrelerinin sagkaliminda da önemlidir, bu da BTK inhibisyonunun, lenfomalarin ve diger kanserlerin tedavisinde faydali olduguna isaret etmektedir. Hal böyleyken, BTK inhibitörleri ve ilgili kinazlar, antienflamatuvar ve bunun yani sira anti-kanser ajanlari olarak büyük ilgi görmektedir. BTK ayrica trombosit fonksiyonu ve trombüs olusumu için de önemlidir, bu da BTK seçici inhibitörlerin antitrombotik ajanlar olarak da faydali olduguna isaret etmektedir. Bunun yani sira, BTK, enflamazom aktivasyonu için gereklidir ve BTK'nin inhibisyonu, sunlar dahil olmak üzere enflamazom ile ilgili bozukluklarin tedavisinde kullanilabilir: inme, gut, tip 2 diyabet, obeziteye bagli insülin direnci, ateroskleroz ve Muckle-Wells sendromu. Buna ilaveten, BTK, HIV ile enfekte olmus T hücrelerinde eksprese edilir ve BTK inhibitörleri ile tedavi, enfekte olmus hücreleri apoptotik ölüme karsi duyarli hale getirerek virüs üretiminin azalmasiyla sonuçlanir. Bu çerçevede, BTK inhibitörlerinin HIV-AIDS ve diger viral enfeksiyonlarin tedavisinde faydali oldugu kabul edilmektedir. Ayrica, BTK nörolojik fonksiyonda önemlidir. Beyinde ve merkezi sinir sisteminde BTTanin spesifik olarak hedeflenmesi, ilerleyici ve nükseden MS formlari ve primer merkezi sinir sistemi lenfomasi (PCNSL) gibi nörolojik hastaliklarin tedavisini kayda deger düzeyde ilerletme potansiyeline sahiptir. PCNSL, Amerika Birlesik Devletleri'nde her yil yaklasik 1900 yeni vaka insidansi olan nadir bir beyin tümörüdür ve yeni teshis edilen tüm beyin tümörlerinin yaklasik %3'ünü olusturmaktadir. PCNSL ileri düzeyde agresiftir ve merkezi sinir sistemi disindaki diger lenfomalarin aksine, ön basamak tedavilerindeki gelismelere ragmen prognoz halen yetersiz olmaya devam etmektedir. Yüksek doz metotreksat, tedavinin omurgasi olmaya devam etmekte ve diger sitotoksik ajanlarla kombinasyon halinde ve daha yakin zamanda rituksimab ilavesiyle birlikte kullanilmaktadir. Ilk tanidan itibaren, 5 yillik sagkalim 1990 ve 2000 yillari arasinda %19'dan %30'a çikmis, ancak bu hastalarin %20 veya daha fazlasinin kemoterapiye uygun olmadigi düsünüldügünden yasli popülasyonda (70 yas) gelisim kaydetmemistir. Ön basamak tedavi ortaminda tedavi modalitesinden bagimsiz olarak hastalarin ~%85 'inde tümör regresyonu gözlenmekte, ancak bu hastalarin yaklasik yarisi ilk tedaviden sonraki 10-18 ay içerisinde hastalik nüksü yasamakta ve çogu nüks taninin ilk 2 yili içerisinde meydana gelmektedir. Bu nedenle, relaps/refrakter PCNSL (NR PCNSL) hastalarinin prognozu halen yetersiz düzeyde olmakta, ayrica tedavi uygulanmadan medyan sagkalim N 2 ay olarak gerçeklesmektedir. WR PCNSL tedavisi için tek tip bir bakim standardi olmadigindan, klinik arastirmalara katilim tesvik edilmektedir. Yeni güvenli ve etkili tedavilere acilen ihtiyaç vardir. BTK, B hücresi antijen reseptörü (BCR) sinyal yolaginda sinyal transdüksiyonunda rol alir ve BCR ile Toll benzeri reseptör (TLR) sinyallesmesini entegre eder. Bu yolaklardaki genler siklikla CD79B ve miyeloit diferansiyasyon primer yaniti 88 (MyD88) dahil olmak üzere yaygin büyük B hücreli lenfomada (DLBCL) mutasyonlar barindirir. BTK'nin birinci nesil geri dönüsümsüz seçici inhibitörü olan Ibrutinib, kronik lenfositik lenfoma/küçük hücreli lenfositik lenfoma (CLL/SLL), önceden tedavi edilmis Mantle Hücreli lenfoma (MCL) ve Marjinal Zon Lenfoma (MZL), Waldenström makroglobulini ve önceden tedavi edilmis kronik Greft Versus Host Hastaligi için onaylanmistir. Klinik çalismalarda, önerilen Ibrutinib dozu (CLL'de 480 mg/gün veya MCL'de 560 mg/gün), primer merkezi sinir sistemi lenfomasinda yeterli beyin ekspozürü elde etmek için 840 mg'a yükseltilmistir. PCNSL'de NF-KB yolaginin anormal aktivasyonu, daha hedefe yönelik tedavi için potansiyel bir mekanizma olarak ortaya çikmaktadir. Özellikle, CARDll'in ve bunun yani sira MyD88'in (Toll benzeri reseptör yolagi) aktive edici mutasyonlari rol oynamistir. Hastalarin %38,i (ll/29) ile %50,si (7/14) arasinda meydana geldigi fark edilen, MyD88,in 265. pozisyonunda lösinin proline aktive edici degisimi, PCNSL'de simdiye kadar tanimlanmis olan en sik mutasyondur. Buna ilaveten, B hücresi reseptörü sinyallesme yolaginin bir bileseni olan CD 793 kodlama bölgesinin, vakalarin %20'sinde mutasyonlar ihtiva ettigi görülmekte, bu da B-hücresi reseptörü ve NF-KB yolaklari bozuklugunun PCNSL patogenezine katkida bulundugunu düsündürmektedir. Bu veriler, BCR yolagi mutasyonlarinin ve BTK bagimliliginin PCNSL için özellikle anlam ifade ettigini ortaya koymaktadir. Son zamanlarda, birkaç klinik çalismada, PCNSL tedavisinde %70-77 yanit oranlari esliginde tek ajanli büyük bir klinik aktivite bildirilmistir. Öte yandan, hastalarin ekseriyeti tedaviyi 9. aya kadar birakmistir. Her ne kadar Ibrutinib tedavisinin yönetilebilir advers olaylarla genel itibariyla iyi tolere edildigi bildirilmis olsa da, bazen ölümcül de olan mantar enfeksiyonlarina dair raporlar vardir. Dikkate deger bir bilgi olarak, daha yüksek beyin ekspozürü elde etmek için 560 mg'dan 840 mg/güne yükselen dozlar kullanilmis olup bu yüksek dozlar, Ibrutinib'in kinaz seçicilik profilinin aracilik ettigi hedef disi etkilerle iliskilendirilebilir. Son olarak, yüksek doz Ibrutinib'in yüksek doz steroidlerle baglantili olarak kombine edilmesi, artan mantar enfeksiyonlarinin alevlenmesine katkida bulunabilmektedir. Bu nedenle, daha yüksek kinaz seçiciligi esliginde daha yüksek beyin penetrasyonundan ve BTK inaktivasyon oranindan ötürü daha üstün bir etkinlik ve güvenlik profiline sahip olan BTK inhibitörlerine ihtiyaç sürmektedir. Protein kinazlari genel itibariyla modüle eden bilesiklere ve bunun yani sira BTK gibi spesifik protein kinazlari modüle eden bilesiklere ve ayrica spesifik protein kinazlari modüle eden ve ilgili bilesenler için kan/beyin bariyerini seçici olarak geçen bilesiklere ve bu modülasyon ve seçicilikten yararlanarak hastaliklari, bozukluklari ve rahatsizliklari tedavi etmeye yönelik yöntemlere süregelen bir ihtiyaç söz konusudur. Bulusun kisa tarifi Bulusun bir yönünde, Formül (1) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada: X; CR1 veya Nadir; Y; CR2 veya N'dir; R1; H, halo veya C1-3 alkildir; R2; H, halo veya C1-3 alkildir; veya Si(R12Rl3),dir, R3 ve R4,ün her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1.3 alkildir veya R3 ve R4, bagli olduklari karbon ile birlikte A halkasini olusturur: burada A halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; R5, R6, R7, R8, R9 ve Rloaun her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1-3 alkildir; R", R12 ve Rl3aün her biri bagimsiz olarak H veya C1-3 alkildir; veya "dir, B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; Ra; H veya C1-3 alkildir; R; C(O)Rl4,tür; ve R", 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2.6 alkenil veya 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2. 6 alkinildir; R', her bir olusumda, bagimsiz olarak halo, -ORb, -NRbRcveya istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosikldir; ve Rb ve R0 her bir olusumda, bagimsiz olarak H, C1-6 alkil veya C1-6 haloalkildir; su sartla ki, Z; CH2 veya CF2 ise X ve Y'den en az biri N'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip olan bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, hidratini, izomerini, totomerini, rasematini veya izotopunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir farmasötik bilesim saglanir. Bir uygulama örneginde, bir protein kinazi modüle etme yöntemi saglanmakta olup yöntem, protein kinazin Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun veya farmasötik bilesiminin etkin bir miktariyla temas ettirilmesini içerir. Bir uygulama örneginde, protein kinaz BTK'dir. Bir uygulama örneginde, BTK,ye bagimli bir rahatsizligi tedaVi etmeye yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (1- A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip olan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun ve farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I'), (I-), (I-B), (I-C), (I-D) veya (11)'den herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip olan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun ve farmasötik bilesiminin bir ilacin üretilmesinde kullanimi saglanir. Bulusun ayrintili tarifi Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, istemde bulunulan konunun ait oldugu teknikte uzmanliga sahip bir kisi tarafindan yaygin olarak anlasilacak olan ayni anlama sahiptir. Ayrintili tarifnamenin yalnizca örnek niteliginde ve açiklayici oldugu ve istemde bulunulan herhangi bir konuyu kisitlayici olmadigi anlasilmalidir. Bu basvuruda, aksi özellikle belirtilmedikçe tekil ifade kullanimi ayni ifadenin çogulunu da kapsar. Tarifnamede, bir unsurun "bir" ifadesiyle nitelenen tekil halinin, baglam açikça aksini öngörmedikçe ayni unsurun çogul hallerini de kapsadigi dikkate alinmalidir. Bu uygulamada, aksi belirtilmedikçe "veya" ifadesinin kullanimi terimin "içerir" ve "içermistir" gibi diger biçimlerinin kullanilmasi sinirlayici degildir. Her ne kadar, bulusun çesitli özellikleri tek bir uygulama örnegi baglaminda tarif edilmis olsa da, bu özellikler ayri ayri veya uygun herhangi bir kombinasyon halinde de saglanabilir. Bunun aksine, her ne kadar bulus anlasilirlik saglama adina burada ayri uygulama örnekleri baglaminda tarif edilmis olsa da, bulus tek bir uygulama örnegi halinde de uygulanabilir. Bu tarifnamede geçen "bazi uygulama örnekleri , uygulama ömegi", "bir uygulama örnegi" veya "baska uygulama örnekleri" ifadeleri, uygulama örnegi ile baglantili olarak tarif edilen belirli bir özelligin, yapinin veya karakteristigin, illa ki bulusun tüm uygulama örnekleri içerisinde degil en azindan baZi uygulama örnekleri içerisinde içerildigi anlamina gelir. Burada kullanildigi sekliyle, deger araliklari ve miktarlar, "yaklasik" belirli bir deger veya deger araligi olarak ifade edilebilir. Yaklasik ifadesi ayrica tam miktari da içerir. Dolayisiyla "yaklasik 100 ML", "yaklasik 100 ML" ve ayrica "100 ML" anlamina gelir. BaZi uygulama örneklerinde, yaklasik ifadesi söZ konusu degerin %5'i dahilindeki aralik anlamina gelir. Dolayisiyla, "yaklasik 100 ML" 95-105 uL anlamina gelir. Genel itibariyla, "yaklasik" terimi, deneysel hata dahilinde olmasi beklenen bir miktari içerir. Burada kullanildigi sekliyle "alkil", bir düZ Zincirli veya dallanmis doymus hidrokarbon grubunu ifade eder. "Düsük alkil", 1 ila 8 karbon atomuna, baZi uygulama örneklerinde 1 ila 6 karbon atomuna, baZi uygulama örneklerinde 1 ila 4 karbon atomuna ve baZi uygulamalarda 1 ila 2 karbon atomuna sahip düZ Zincirli veya dallanmis bir alkil grubu anlamina gelir. Düz Zincirli düsük alkil gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metil, etil, n-propil, n-bütil, n-pentil, n-heksil, n-heptil ve n-oktil gruplari bulunur. Dallanmis düsük alkil gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, iZ0propil, izo-bütil, sek-bütil, t-bütil, neopentil, iZ0pentil ve 2,2- dimetilpropil gruplari bulunur. disinda, yukarida tanimlandigi sekliyle düZ ve dallanmis Zincirli ve siklik alkil gruplari bulunur. Böylelikle, alkenil gruplari, 2 ila yaklasik 20 karbon atomuna ve tipik olarak 2 ila 12 karbon atomuna veya baZi uygulama örneklerinde 2 ila 8 karbon atomuna sahiptir. Örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -CH=CH2, -CH=CH(CH2)4CH3, Vinil, sikloheksenil, siklopentenil, sikloheksadienil, bütadienil, pentadienil ve heksadienil bulunur. disinda, düZ ve dallanmis Zincirli alkil gruplari bulunur. Böylelikle, alkinil gruplari, 2 ila yaklasik 20 karbon atomuna ve tipik olarak 2 ila 12 karbon atomuna veya baZi uygulama örneklerinde 2 ila 8 karbon atomuna sahiptir. Örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -CECH, -CEC(CH3), -CEC(CH2CH3), -CHzCECH, -CH2CEC(CH3) ve-CHzCEC(CH2CH3) bulunur. Burada kullanildigi sekliyle "alkilen", iki degerlikli bir alkil grubunu ifade eder. DüZ Zincirli düsük alkilen gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metilen (yani, -CH2-), etilen (yani, -CH2CH2-), propilen (yani, -CH2CH2CH2-) ve bütilen (yani, -CH2CH2CH2CH2-) bulunur. Burada kullanildigi sekliyle "heteroalkilen", bir veya daha fazla karbon atomunun, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla N, 0, S veya P gibi bir heteroatom ile degistirildigi bir alkilen grubudur. tanimlandigi sekliyle bir alkili ifade eder. Düsük alkoksi gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metoksi, etoksi, n-propoksi, n-bütoksi, izopropoksi, sek-bütoksi, tert-bütoksi ve benzerleri bulunur. yapisini belirtir. Karbosikller monosiklik veya polisiklik olabilir. Karbosikl, hem doymus hem de doymamis halkalari kapsar. Karbosikl, hem sikloalkil hem de aril gruplarini kapsar. Bazi uygulama örneklerinde, karbosikl 3 ila 8 halka üyesine sahip olurken baska uygulama örneklerinde halka karbon atomlarinin sayisi 4, 5, 6 veya 7'dir. Aksi hususiyetle belirtilmedikçe, karbosiklik halka N sübstitüent kadar çok sübstitüent ile sübstitüe edilebilir, burada N, örnegin alkil, amino, hidroksi, siyano, karboksi, nitro, tiyo, alkoksi ve halojen gruplari tasiyan karbosiklik halkanin boyutudur. yapisi olusturan alkil gruplaridir. Sikloalkilin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil ve siklooktil gruplari bulunur. Bazi uygulama örneklerinde, sikloalkil grubu 3 ila 8 halka üyesine sahip olurken baska uygulama örneklerinde halka karbon atomlarinin sayisi 3 ila 5, 3 ila 6 veya 3 ila 7,dir. Sikloalkil gruplari arasinda ayrica, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, norbomil, adamantil, bomil, kamfenil, izokamfenil ve karenil gruplari gibi polisiklik sikloalkil gruplari ve bunlarla sinirli olmamak kaydiyla dekalinil ve benzerleri gibi kaynasik halkalar bulunur. Sikloalkil gruplari arasinda ayrica yukarida tanimlanan sekliyle düz veya dallanmis zincirli alkil gruplari ile sübstitüe edilmis halkalar da bulunur. Temsili sübstitüe sikloalkil gruplari, bunlarla sinirli kez sübstitüe veya birden fazla kez sübstitüe olabilir veya örnegin amino, hidroksi, siyano, karboksi, nitro, tiyo, alkoksi ve halojen gruplari ile sübstitüe edilebilen mono, di veya tri sübstitüe norbomil veya sikloheptil gruplari olabilir. Böylelikle, aril gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, fenil, azulenil, heptalenil, bifenil, indasenil, florenil, fenantrenil, trifenilenil, pirenil, naftasenil, krizenil, bifenilenil, antrasenil ve naftil gruplari bulunur. Bazi uygulama örneklerinde, aril gruplari, gruplarin halka kisimlarinda 6-14 karbon ihtiva eder. "Aril" ve "aril gruplari" terimleri kapsaminda kaynasik halkalar bulunmakta olup burada illa ki tüm halkalar degil ancak en az bir halka aromatik-alifatik halka sistemleridir (ör. indanil, tetrahidronaftil ve benzerleri). yukarida ifade edildigi sekliyle bir alkili ifade eder. Karbosiklalkil gruplarinin örnekleri arasinda, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, benzil ve benzeri bulunur. Burada kullanildigi sekliyle "heterosikl" veya "heterosiklil" gruplari arasinda, biri veya daha fazlasi, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla N, 0, S veya P gibi bir heteroatom olan 3 veya daha fazla halka elemani ihtiva eden aromatik ve aromatik olmayan halka bilesikleri (heterosiklik halkalar) bulunur. Burada tanimlandigi sekliyle bir heterosikl grubu, bir heteroaril grubu veya en az bir halka heteroatomu içeren kismen veya tamamen doymus bir siklik grup olabilir. Bazi uygulama örneklerinde, heterosikl gruplari 3 ila 20 halka üyesi içerirken, bu tür diger gruplar 3 ila 15 halka üyesine sahiptir. En az bir halka bir heteroatom ihtiva eder, ancak bir polisiklik sistemdeki her halkanin bir heteroatom ihtiva etmesi gerekmez. Örnegin, bir dioksolanil halka ve bir benzodioksolanil halka sisteminin (metilendioksifenil halka sistemi) her ikisi de buradaki anlam dahilinde heterosikl gruplaridir. C2-heterosikl olarak tanimli bir heterosikl grubu, iki karbon atomlu ve üç heteroatomlu 5 üyeli bir halka, iki karbon atomlu ve dört heteroatomlu 6 üyeli bir halka vb. olabilir. Benzer sekilde, bir C4- heterosikl, bir heteroatomlu 5 üyeli bir halka, iki heteroatomlu 6 üyeli bir halka vb. olabilir. Karbon atomlarinin sayisi arti heteroatomlarin sayisi toplami halka atomlarinin toplam sayisina esittir. Doymus bir heterosiklik halka, doymamis karbon atomu ihtiva etmeyen bir heterosiklik halkayi ifade eder. gibi bir heteroatom olan 5 veya daha fazla halka elemani ihtiva eden aromatik halka bilesikleridir. C2-heteroaril olarak tanimli bir heteroaril grubu, iki karbon atomlu ve üç heteroatomlu 5 üyeli bir halka, iki karbon atomlu ve dört heteroatomlu 6 üyeli bir halka vb. olabilir. Benzer sekilde, bir C4-heteroaril, bir heteroatomlu 5 üyeli bir halka, iki heteroatomlu 6 üyeli bir halka Vb. olabilir. Karbon atomlarinin sayisi arti heteroatomlarin sayisi toplami halka atomlarinin toplam sayisina esittir. Heteroaril gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, piridinil, tiyofenil, benzotiyofenil, benzofuranil, indolil, azaindolil, indazolil, benzimidazolil, azabenzimidazolil, benzoksazolil, benzotiyazolil, benzotiyadiazolil, imidazopiridinil, izoksazolopiridinil, tiyanaftalenil, pürinil, ksantinil, adeninil, guaninil, kuinolinil, izokinolinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kuinoksalinil ve kuinazolinil gruplari bulunur. halkanin tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, indolil ve 2,3-dihidro indolil dahil olmak üzere aromatik oldugu gibi kaynasik halka bilesiklerini kapsar. tasiyan, yukarida ifade edildigi sekliyle bir alkili ifade eder. Heterosiklalkil gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, morfolinoetil ve benzeri bulunur. yukarida ifade edildigi sekliyle bir alkili ifade eder. Haloalkil gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -CF3, _CH2CF3 bulunur. yukarida ifade edildigi sekliyle bir alkoksiyi ifade eder. Düsük haloalkoksi gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -OCF3, -OCHzCF3 ve benzeri yukarida ifade edildigi sekliyle bir alkili ifade eder. Düsük hidroksialkil gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -CH20H, -CHzCHzOH bulunur. Burada kullanildigi sekliyle "istege bagli olarak sübstitüe edilmis" terimi, 0, 1 tane veya karbosikl veya heterosikl) ifade eder. Sübstitüentler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, -ORaa, -NRaaRbb, -S(O)2Raa veya -S(O)20Raa, halojen, siyano, okso (:0), alkil, haloalkil, alkoksi, karbosikl, heterosikl, karbosiklalkil veya heterosiklalkil bulunmakta olup, burada her Raa ve Rbb bagimsiz olarak H, alkil, haloalkil, karbosikl veya heterosikldir veya Raa ve Rbb, bagli olduklari atomla birlikte 3-8 üyeli bir karbosikl veya heterosikl olusturur. belirtilmedikçe, bir yapinin tüm kiral, diastereomerik veya rasemik formlarini kapsayacak sekilde kullanilmistir. Bu bilesikler, herhangi bir zenginlestirme derecesinde, tariflerden anlasilabilecek her türlü asimetrik atomda zenginlestirilmis veya yarilmis optik izomerler olabilir. Hem rasemik hem de diastereomerik karisimlar ve bunun yani sira ayri optik izomerler, enantiyomerik veya diastereomerik eslerinden büyük ölçüde yoksun olacak sekilde sentezlenebilir ve bunlarin tümü, bulusun belirli uygulama örneklerinin kapsami dahilindedir. Bir kiral merkezin var olmasindan kaynaklanan izomerler, "enantiyomerler" olarak adlandirilan üst üste bindirilemez bir çift izomer içerir. Saf bir bilesigin tekli enantiyomerleri optik olarak aktiftir (yani, düzlemsel polarize isik düzlemini döndürebilirler ve R veya S olarak tanimlanirlar). ölçüde saflastirilmis olan bir bilesik anlamina gelir. Örnegin, izole izomer en az yaklasik %80, en az %80 veya en az %85 saf olabilir. Diger uygulama örneklerinde, izole izomer agirlikça en az %90 saf, en az %98 saf veya en az %99 saftir. baska bir enantiyomere veya diastereomere göre en az yaklasik %80 ve daha spesifik seViyesi anlamina gelir. eder. Bir rasemat, optik olarak aktif olmadigi için (yani, kendisini olusturan enantiyomerler birbirinin etkisini yok ettiginden düzlemsel olarak polarize isigi herhangi bir yönde döndürmediginden) "(±)" isaretlidir. Bir "hidrat", su molekülleri ile kombinasyon halinde bulunan bir bilesiktir. Kombinasyon, bir monohidrat veya dihidrat gibi stokiyometrik miktarlarda su içerebilir veya rastgele miktarlarda su içerebilir. Burada kullanildigi anlamiyla, bir "hidrat" terimi bir kati formu ifade eder; yani, bir su çözeltisindeki bir bilesik, hidratlanabilir olsa da, burada kullanildigi anlamiyla bir hidrat degildir. Bir "solvat", sudan baska bir solventin mevcut olmasi disinda bir hidrata benzerdir. Örnegin, metanol veya etanol, keza stokiyometrik olabilen veya stokiyometrik olmayan bir "alkolat" olusturabilir. Burada kullanildigi anlamiyla, bir "solvat" terimi bir kati formu ifade eder; yani, bir solvent çözeltisindeki bir bilesik, solvatlanabilir olsa da, burada kullanildigi anlamiyla bir solvat degildir. Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin bir izotopu, bir veya daha fazla atomun söz konusu atomun bir izotopuyla degistirildigi herhangi bir bilesigi içerir. Örnegin, karbonun en yaygin formu olan karbon 12, alti protona ve alti nötrona sahip olurken, karbon 13 alti protona ve yedi nötrona, karbon 14 de alti protona ve sekiz nötrona sahiptir. Hidrojen, döteryum (bir proton ve bir nötron) ve trityum (bir proton ve iki nötron) olmak üzere iki kararli izotopa sahiptir. Florun birkaç izotopu olsa da, en uzun ömürlü olani flor 19'dur. Böylelikle, Formül (1) ile temsil edilen yapiya sahip olan bir bilesigin bir izotopu kapsaminda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, bir veya daha fazla karbon 12 atomunun karbon-13 ve/Veya karbon-14 atomlariyla degistirildigi, bir veya daha fazla hidrojen atomunun döteryumun ve/Veya trityum ile degistirildigi ve/Veya bir veya daha fazla flor atomunun flor-19 ile degistirildigi Formül (1) ile temsil edilen bilesikler bulunur. karboksilik asit veya bir amin gibi bir organik bilesigi ifade eder. Örnegin, anyonik formlarindaki asitler ile katyonlar arasinda olusan tuzlar "asit ilave tuzlari" olarak ifade edilir. Bunun tersine, katyonik formdaki bazlar ile anyonlar arasinda olusan tuzlar ise genel itibariyla toksik olmayan bir ajani ifade eder. Örnegin, "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, toksik olmayan inorganik veya organik asit ve/Veya baz ilave tuzlarini ifade eder (bkz. ör. Lit Vd. Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, Bulusun konusu olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilave tuzlari arasinda, örnegin alkali metal, toprak alkali metal dahil olmak üzere metalik tuzlar ve örnegin kalsiyum, magnezyum, potasyum, sodyum ve çinko tuzlari gibi geçis metali tuzlari bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilave tuzlari arasinda ayrica, örnegin N,N'dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) ve prokain gibi bazik aminlerden yapilmis organik tuzlar da bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari, bir inorganik asitten veya bir organik asitten hazirlanabilir. Inorganik asitlerin örnekleri arasinda hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, nitrik, karbonik, sülfürik ve fosforik asitler bulunur. Uygun organik asitler; örnekleri arasinda formik, asetik, propiyonik, süksinik, glikolik, glukonik, laktik, malik, tartarik, sitrik, askorbik, glukuronik, maleik, fumarik, pirüVik, aspartik, glutamik, benzoik, antranilik, 4-hidroksibenzoik, fenilasetik, mandelik, hippurik, malonik, oksalik, embonik (pamoik), metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, pantotenik, triIlorometansülfonik, 2-hidroksietansülfonik, p- toluensülfonik, sülfanilik, sikloheksilaminosülfonik, stearik, aljinik, ß-hidroksibutirik, salisilik, -galaktarik ve galakturonik asidin bulundugu alifatik, sikloalifatik, aromatik, aromatik alifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik organik asit siniIlari arasindan seçilebilir. Farmasötik olarak kabul edilemez tuzlar genel itibariyla ilaç olarak kullanisli olmasa da, bu tuzlar, örnegin burada tarif edilen bilesiklerin sentezinde, örnegin yeniden kristallestirme yoluyla saIlastirilmalarinda ara ürünler olarak kullanisli olabilir. Belirli uygulama örneklerinde, tarifname, farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile birlikte, burada tarif edilen özellikte bir bilesigi yahut bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir izomerini, rasematini, hidratini, solvatini, izotopunu veya tuzunu içeren farmasötik bir bilesim saglar. Örnegin, aktif bilesik çogunlukla bir tasiyici ile karistirilacak veya bir tasiyici ile seyreltilecek yahut bir ampul, kapsül, kese, kagit veya baska bir kap formunda olabilen bir tasiyici içerisinde ambalajlanacaktir. Aktif bilesik bir tasiyici ile karistirildiginda veya tasiyici bir seyreltici olarak göreV yaptiginda, aktif bilesik için bir vehikül, eksipiyan veya vasat isleVi gören kati, yari kati veya siVi materyal olabilir. Aktif bilesik, örnegin bir kese içerisinde ihtiva edilen tanecikli bir kati tasiyici üzerine adsorbe edilebilir. Uygun tasiyicilarin bazi örnekleri; su, tuz çözeltileri, alkoller, polietilen glikoller, polihidroksietoksile hintyagi, yerfistigi yagi, zeytinyagi, jelatin, laktoz, terra alba, sukroz, dekstrin, magnezyum karbonat, seker, siklodekstrin, amiloz, magnezyum stearat, talk, j elatin, agar, pektin, akasya, stearik asit veya selülozun düsük alkil eterleri, silisik asit, yag asitleri, yag asidi aminleri, yag asidi monogliseritleri ve digliseritleri, pentaeritritol yag asidi esterleri, polioksietilen, hidroksimetilselüloz ve polivinilpirolidondur. Benzer sekilde, tasiyici veya seyreltici; tek basina veya bir vaks ile karistirilmis halde, gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi bir uzun salimli materyal içerebilir. Burada kullanildigi anlamiyla, "farmasötik bilesim" terimi, burada tarif edilen bilesiklerden birini veya daha fazlasini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir izomerini, rasematini, hidratini, solvatini, homologunu veya tuzunu ihtiva eden, baska katki maddeleri de içerebilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile formüle edilmis olan ve bir memelide hastalik tedavisine yönelik bir tedavi rejiminin bir parçasi olarak bir resmi ruhsatlandirma kurumunun onayiyla üretilen veya satilan bir bilesimi ifade eder. Farmasötik bilesimler, oral uygulama için örnegin birim dozaj formunda (ör. bir tablet, kapsül, kapsülümsü tablet, jel kapsül veya surup), topikal uygulama için (ör. krem, jel, losyon veya merhem olarak), intravenöz uygulama için (ör. partikül embolisinden yoksun steril bir solüsyon olarak ve intravenöz kullanima uygun bir solvent sistemi içerisinde), veya burada tarif edilen baska herhangi bir formülasyonda formüle edilebilir. Uygun formülasyonlarin seçilmesine ve hazirlanmasina iliskin geleneksel prosedürler ve içerik maddeleri, örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005) yayininda ve 2013 yilinda yayinlanmis Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi: The National Formulary (USP 36 NF31) yayininda tarif edilmistir. Diger uygulama örneklerinde, burada tarif edilen bir bilesigin bir bilesimini olusturmaya yarayan, tarifnamenin konusu olan bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile formüle edilmesini içeren yöntemler saglanir. Bazi uygulama örneklerinde, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya seyreltici oral uygulamaya uygundur. Bu tür bazi uygulama örneklerinde, yöntemler ayrica bilesimi bir tablet veya kapsül halinde formüle etme asamasini içerebilir. Diger uygulama örneklerinde, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya seyreltici, parenteral uygulamaya uygundur. Bu tür bazi uygulama örneklerinde, yöntemler ayrica, liyofilize bir preparat olusturacak sekilde bilesimi liyofilize etme asamasi içerir. Burada kullanildigi anlamiyla "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" terimi, tarif edilen bilesiklerden baska, bir hastada toksik olmayan ve enIlamatuvar olmayan özelliklere sahip herhangi bir içerik maddesini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir izomerini, rasematini, hidratini, solvatini, homologunu veya tuzunu (ör. aktif bilesigi süspanse edebilme veya çözebilme özelligine sahip bir tasiyici) ifade eder. Eksipiyanlar arasinda, örnegin, yapisma önleyiciler, antioksidanlar, baglayicilar, kaplayicilar, yardimci sikistirma ajanlari, parçalayicilar, boyar maddeler (renklendiriciler), yumusaticilar, emülgatörler, dolgu maddeleri (seyrelticiler), film olusturucular veya kaplamalar, aromalar, rayihalar, kayganlastiricilar (akis artiricilar), kaydiricilar, koruyucu maddeler, baski mürekkepleri, sorbentler, süspansiyon veya dispersiyon ajanlari, tatlandiricilar veya hidrasyon sulari bulunur. Örnek niteligindeki eksipiyanlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla sunlar bulunur: bütilli hidroksitoluen (BHT), kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat (dibazik), kalsiyum stearat, kroskarmeloz, çapraz bagli poliVinil pirolidon, sitrik asit, krospovidon, sistein, etilselüloz, jelatin, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, laktoz, magnezyum stearat, maltitol, mannitol, metiyonin, metilselüloz, metil paraben, mikrokristalin selüloz, polietilen glikol, poliVinil pirrolidon, povidon, prejelatinize nisasta, propil paraben, retinil palmitat, gomalak, silikon dioksit, sodyum karboksimetil selüloz, sodyum sitrat, sodyum nisasta glikolat, sorbitol, nisasta (misir), stearik asit, sukroz, talk, titanyum dioksit, A Vitamini, E Vitamini, C Vitamini ve ksilitol. Formülasyonlar, aktif bilesiklerle zararli bir sekilde reaksiyona girmeyen yardimci maddeler ile karistirilabilir. Bu tür katki maddeleri arasinda islaticilar, emülgatörler ve süspansiyon ajanlari, ozmotik basinci düzenleyici tuz, tamponlar ve/Veya renklendiriciler, koruyucu maddeler, tatlandiricilar veya aromalandiricilar bulunabilir. Isteniyorsa bilesimler sterilize edilebilir. Uygulama yolu, bulusun konusu olan aktif bilesigi uygun veya istenen etki alanina etkili bir sekilde tasiyan, oral, nazal, pulmoner, bukkal, subdermal, intradermal, transdermal veya parenteral, ör. rektal, depo, subkutan, intravenöz, intraüretral, intramüsküler, intranazal, oftalmik solüsyon veya bir merhem gibi herhangi bir yol olabilir, burada oral yol tercih edilir. Dozaj formlari günde bir defa veya günde bir defadan fazla, örnegin günde iki veya üç kez uygulanabilir. Alternatif olarak, dozaj formlari, reçete eden hekim tarafindan uygun görülmesi durumunda günde bir dozdan daha seyrek, örnegin gün asiri ya da haftada bir kez uygulanabilir. Dozlama rejimleri arasinda, örnegin, hastanin vücudunun tedaviye uyum saglamasina ve/veya tedaviyle iliskili istenmeyen yan etkilerin en aza indirilmesine veya önlenmesine olanak taniyacak sekilde, tedavi edilecek endikasyon için gerekli veya faydali ölçüde doz titrasyonu yer alir. Diger dozaj formlari arasinda geç veya kontrollü salimli formlar bulunur. Uygun dozaj rejimleri ve/veya formlari arasinda örnegin buraya atifta bulunma yoluyla dahil edilmis olan Physicians' Desk Reference'in son baskisinda belirtilenler bulunur. Burada kullanildigi anlamiyla "uygulama" terimi, bir vakaya, (örnegin) oral, parenteral (ör. intravenöz) veya topikal uygulama dahil olmak üzere kabul edilebilir herhangi bir araçla veya yolla bir bilesigin, bunu içeren bir farmasötik bilesimin saglanmasini ifade Burada kullanildigi sekliyle "tedavi" terimi, bir hastaligin veya patolojik rahatsizligin bir emaresini veya semptomunu iyilestiren bir müdahaleyi ifade eder. Burada kullanildigi anlamiyla "tedavi", "tedavi etmek" ve "tedavi edilmesi" terimleri, bir hastaliga, patolojik rahatsizliga veya semptoma atfen kullanildiginda, tedavinin gözlemlenebilir herhangi bir faydali etkisini de ifade eder. Yararli etki, örnegin, duyarli bir vakada hastaligin klinik semptomlarinin gecikmeli baslangiciyla, hastaligin klinik semptomlarinin bir kisminin veya tümünün siddetinde bir azalmayla, hastaligin daha yavas ilerlemesiyle, hastaligin nüksetme sayisinda azalmayla, vakanin genel sagliginin veya esenliginin iyiye gitmesiyle yahut teknikte bilinen, spesifik hastaliga özgü baska parametrelerle ispatlanabilir. Profilaktik tedavi, hastalik emaresi göstermeyen ya da yalnizca erken belirtiler gösteren bir vakaya patoloji gelistirme riskini azaltma amaciyla uygulanan bir tedavidir. Terapötik tedavi, hastaligin emareleri ve semptomlari ortaya çiktiktan sonra vakaya uygulanan bir tedavidir. Burada kullanildigi anlamiyla "vaka" terimi bir hayvani (ör. insan gibi bir memeli) ifade eder. Burada tarif edilen yöntemlere uygun sekilde tedavi edilecek bir vaka; kanser veya bir onkoloji endikasyonu, bir otoimmün hastalik veya bozukluk, bir enflamatuvar hastalik veya bozukluk veya bir tromboembolik hastalik veya bozukluk gibi bir proliferatif hastalik veya bozukluk teshisi konmus biri yahut böyle bir rahatsizlik gelistirme riski tasiyan biri olabilir. Bir uygulama örneginde, otoimmün hastalik; multipl skleroz, romatoid aitrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. Baska bir uygulama örneginde, enflamatuvar hastalik ürtikerdir. Baska bir uygulama örneginde, onkoloji endikasyonu primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Tani, teknikte bilinen herhangi bir yöntemle veya teknikle gerçeklestirilebilir. Teknikte uzman bir kisi, mevcut bulusa uygun olarak tedavi edilecek bir vakanin, standart testlere tabi tutulmus olabilecegini veya herhangi bir tetkik yapilmadan hastalikla veya rahatsizlikla iliskili bir veya daha fazla risk faktörünün varligi itibariyla risk altinda oldugu seklinde tanimlanmis olabilecegini anlayacaktir. Burada kullanildigi anlamiyla "etkin miktar" terimi, belirli bir ajanin, o ajanla tedavi edilen bir vakada arzu edilen bir etkiyi elde etmeye yeterli olan bir miktarini ifade eder. Ideal olarak, bir aj anin etkin bir miktari, vakada kayda deger toksisiteye neden olmadan hastaligi inhibe etmeye veya tedavi etmeye yeterli olan bir miktardir. Bir ajanin etkili miktari; tedavi edilen vakaya, rahatsizligin ciddiyetine ve farmasötik bilesimin uygulanma sekline bagli olacaktir. Tarif edilen bilesigin bir vakada arzu edilen bir etkiyi elde etmeye yeterli olan bir etkin miktarini tayin etme yöntemleri, bu tarifname isiginda teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Burada kullanildigi anlamiyla "modüle etmek" veya "modülasyon" terimleri, bir veya daha fazla protein kinazin aktivitesini arttirma veya azaltma kabiliyetini ifade eder. Buna uygun olarak, bulusun konusu olan bilesikler, bir protein kinazi, protein kinazin burada tarif edilen bilesiklerin veya bilesimlerin herhangi biriyle veya daha fazlasiyla temas ettirilmesi yoluyla modüle etmeye iliskin yöntemlerde kullanilabilir. Bazi uygulama örneklerinde, bilesikler, bir veya daha fazla protein kinazin inhibitörleri olarak islev görebilir. Bazi uygulama örneklerinde, bilesikler, bir veya daha fazla protein kinazin aktivitesini uyarma islevi görebilir. Diger uygulama örneklerinde, bulusun konusu olan bilesikler, reseptörün modüle edilmesine ihtiyaç duyan bir bireyde bir protein kinazin aktivitesini, burada tarif edilen özellikteki bir bilesigin modüle edici bir miktarini uygulamak suretiyle modüle etmek için kullanilabilir. Burada kullanildigi sekliyle, "BTK aracili" veya "BTK ile modüle edilmis" veya mutantinin rol oynadigi bilinen herhangi bir hastalik veya baska bir zararli durum anlamina gelir. Bu çerçevede, mevcut basvurunun baska bir uygulama örnegi, BTK'nin veya bunun bir mutantinin rol oynadigi bilinen bir veya daha fazla hastaligin tedavi edilmesi veya hafiIletilmesi ile ilgilidir. Spesifik olarak, mevcut basvuru; kanser veya bir onkoloji endikasyonu, bir otoimmün hastalik veya bozukluk, bir enIlamatuvar hastalik veya bozukluk veya tromboembolik hastalik veya bozukluk gibi bir proliferatif hastalik veya bozukluk arasindan seçilen bir hastaligin veya rahatsizligin tedavi edilmesine veya hafiIletilmesine yönelik bir yöntem ile ilgili olup, burada söz konusu yöntem, ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut mevcut basvuruya uygun bir bilesimin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, otoimmün hastalik veya bozukluk; multipl skleroz, romatoid aitrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. Baska bir uygulama örneginde, enIlamatuvar hastalik veya bozukluk ürtikerdir. Baska bir uygulama örneginde, kanser veya onkoloji endikasyonu primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Bilesikler Bir uygulama örneginde, Formül (1) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada: X; CR1 veya Nadir; Y; CR2 veya N'dir; R1; H, halo veya C1-3 alkildir; R2; H, halo veya C1-3 alkildir; s, Si(R12R13),tür, R3 ve R4,ün her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1.3 alkildir veya R3 ve R4, bagli olduklari karbon ile birlikte A halkasini olusturur: burada A halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; R5, R6, R7, R8, R9 ve Rloaun her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1-3 alkildir; R", R12 ve Rl3aün her biri bagimsiz olarak H veya C1-3 alkildir; veya "dir, B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; Ra; H veya C1-3 alkildir; R; C(O)Rl4,tür; ve RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2.6 alkenil veya 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2. 6 alkinildir; R', her bir olusumda, bagimsiz olarak halo, -ORb, -NRbRcveya istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosikldir; ve Rb ve R0 her bir olusumda, bagimsiz olarak H, C1-6 alkil veya C1-6 haloalkildir; su sartla ki, Z; CH2 veya CF2 ise X ve Y'den en az biri N'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CHadir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; CH'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; N'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; CF'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde X; N,dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; CH'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; N'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; CF'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N,dir ve Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Y; CHadir. Bazi uygulama örneklerinde Y; Nadir. Bazi uygulama örneklerinde Y; CF,dir. Bazi uygulama örneklerinde Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Z bir bagdir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2 veya CF2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2 veya CH2-CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CFfdir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2-CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; 0, S veya Si(CH3)2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; O,dur. Bazi uygulama örneklerinde Z; S,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; Si(CH3)2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CHz-N(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Z; C(R3R4),tür ve R3 ile R4,ün her biri bagimsiz olarak Hadir. Bir uygulama örneginde, Formül (I-A) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada X, Y, L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Z; CH2-CH2,dir. Bir uygulama örneginde, Formül (I-B) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada X, Y, L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde Z; C(R3R4),tür. Bir uygulama örneginde, R3; H'dir. Baska bir uygulama örneginde, R4; H'dir. Bir uygulama örneginde, R3 halodur. Diger bir uygulama örneginde, R3; F veya Cl,dir. Baska bir uygulama örneginde, R4 halodur. Diger bir uygulama örneginde, R4; F veya Cl,dir. Bir uygulama örneginde, R3; C1. 3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R3; -CH3,tür. Baska bir uygulama örneginde, R4; C1-3 alkildir. Diger bir uygulama örneginde, R4; _CH3,tür. Bir uygulama örneginde, R3 ve R4aün her biri bagimsiz olarak halodur. Baska bir uygulama örneginde, R3 ve R4,ün her biri bagimsiz olarak F,dir. Bir uygulama örneginde, R3 ve R4aün her biri bagimsiz olarak C1.3 alkildir. Baska bir uygulama örneginde, R3 ve R4,ün her biri bagimsiz olarak -CH3atür. Baska bir uygulama örneginde, R3 ve R4, bagli olduklari karbon ile birlikte A halkasini olusturur. Bir uygulama örneginde, Formül (I-C) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada A, X, Y, L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-D) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada: Z bir bag, 0, S, Si(CH3)2 veya CH2N(CH3),tür; ve X, Y, L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-A-iii-a), Formül (I-A-iii-b) veya Formül (I-A- iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b) veya (I-B- iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C- iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada A, L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A, istege bagli olarak bir halka karbon atomu yerine 0, S ve N arasindan seçilen 1 veya 2 heteroatom ihtiva eden istege bagli olarak sübstitüe edilmis 3, 4, 5 veya 6 üyeli bir karbosiklik halkadir. Bazi uygulama örneklerinde, A, sübstitüe edilmis 3, 4, 5 veya 6 üyeli bir sikloalkil halkasidir. Bazi uygulama örneklerinde, A, sübstitüe edilmemis 3, 4, veya 6 üyeli bir sikloalkil halkasidir. Bazi uygulama örneklerinde A; Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 S atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde, iki heteroatom aynidir. Bazi uygulama örneklerinde, iki heteroatom farklidir. Bazi uygulama örneklerinde A, 2 N atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 2 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N atomu ve 1 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 N atomu ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 N atomu ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 O atomu içeren 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 O atomu içeren 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N ve 1 O atomu ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N ve 1 O atomu ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A, bagimsiz olarak halo, C1-3 alkil, C1-3 haloalkil, okso veya NH2 arasindan seçilen 0-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A Bazi uygulama örneklerinde, Formül (1), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) veya (I-C-iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler saglanmakta olup, burada A veya H "dir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b) veya (I-D- iv) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada Z, L ve R, Formül (I-D) ile tarif edilen sekildedir. Bazi uygulama örneklerinde, Formül (I-D-V), (I-D-Vi), (I-D-Vii) veya (I-D-Viii) ile temsil edilen yapiya sahip bilesikler: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L ve R, Formül (1) ile tarif edilen sekildedir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak 0-5 R15 ile sübstitüe edilir, burada Rls, her olusumda, bagimsiz olarak, -OH, -CN, halo, C1.6 alkil, C1.6 haloalkil, C1.6 alkoksi veya C1-6 haloalkoksidir. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu -OHadir. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu halodur. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu F,dir. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu Cl,dir. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu C1.3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu uygulama örneginde, R15,in en az bir olusumu -CF3,tür. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikldir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), D-iV), (I-D-V), (I-D-Vi), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir aromatik karbosikldir. Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B-i), (I- (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L: Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir baska uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis aromatik olmayan bir karbosikldir. Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B- iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir. Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I- D-iii-b), (I-D-iV), (I-D-V), (I-D-Vi), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L (R15)O-5 veya (R15)0-5 "dir. Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L veya "dir. Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Bir diger uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), veya "dir. (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada L Y NY veya &%71 Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde, Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R", 0 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada RM; 1-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde, en az bir R' halodur. Bir uygulama örneginde, en az bir R/; -ORbadir. Bir uygulama örneginde, en az bir R'; -OHadir. Baska bir uygulama örneginde, en az bir R'; -NRbR°,dir. Bir diger uygulama örneginde, en az bir R'; -NH2 veya -N(CH3)2,dir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada R: 0 veya 0 l "dir. Baska bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada R: Baska bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-D-Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2.6 alkinildir. Bir uygulama örneginde, Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R", 0 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada RM; 1-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Bir uygulama örneginde, en az bir R' halodur. Bir uygulama örneginde, en az bir R/; -ORbadin Bir uygulama örneginde, en az bir R'; -OHadir. Baska bir uygulama örneginde, en az bir R'; -NRbR°,dir. Bir diger uygulama örneginde, en az bir R'; -NH2 veya -N(CH3)2,dir. Baska bir uygulama örneginde, en az bir R' karbosikldir. Baska bir uygulama örneginde, en az bir R' siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheksildir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada R: veya 0 "dir. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iV), (I-B), (I-B- Vii), (I-D-Viii) veya (I-D-iX),den herhangi biri ile temsil edilen bir yapiya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde, Formül (I') ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemat1 veya izotopu saglanmakta olup, burada: X; CH veya Nadir; Y; CH, N, CF veya C(CH3),tür; su sartla ki, X ve Y,nin her ikisi de N olamaz, Z bir bag, CH2, CF2, CH2_CH2, 0, S, SI(CH3)2, _CH2_N(CH3)_, -N(CH3)-CH2- veya "dir, burada A, istege bagli olarak 1 veya 2 halka karbon atomu yerine 0, S ve N arasindan seçilen 1 veya 2 heteroatom ihtiva eden istege bagli olarak sübstitüe edilmis 3, 4, 5 veya 6 üyeli bir karbosiklik halkadir, su sartla ki, Z; CH2 ise X ve Y'den en aZ biri N'dir; O , O , 0 veya "din Bazi uygulama örneklerinde X; CHadir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; CH'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; N'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; CF'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; CH'dir ve Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde X; N,dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; CH'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; N'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N'dir ve Y; CF'dir. Bazi uygulama örneklerinde X; N,dir ve Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Y; CHadir. Bazi uygulama örneklerinde Y; N,dir. Bazi uygulama örneklerinde Y; CF,dir. Bazi uygulama örneklerinde Y; C(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Z bir bagd1r. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2 veya CF2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2 veya CH2-CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CFfdir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2-CH2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; 0, S veya Si(CH3)2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; O,dur. Bazi uygulama örneklerinde Z; S,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; Si(CH3)2,dir. Bazi uygulama örneklerinde Z; CH2-N(CH3),tür. Bazi uygulama örneklerinde Z; burada A, istege bagli olarak bir halka karbon atomu yerine 0, S ve N arasindan seçilen 1 veya 2 heteroatom ihtiva eden istege bagli olarak sübstitüe edilmis 3, 4, 5 veya 6 üyeli bir karbosiklik halkadir. Bazi uygulama örneklerinde, A, sübstitüe edilmis 3, 4, 5 veya 6 üyeli bir sikloalkil halkasidir. Bazi uygulama örneklerinde, A, sübstitüe edilmemis 3, 4, veya 6 üyeli bir sikloalkil halkasidir. Bazi uygulama örneklerinde A; Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 S atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen l heteroatom ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde, iki heteroatom aynidir. Bazi uygulama örneklerinde, iki heteroatom farklidir. Bazi uygulama örneklerinde A, 2 N atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 2 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N atomu ve 1 O atomu ihtiva eder. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A; 0, S ve N arasindan seçilen 2 heteroatom ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde A sübstitüe edilmemistir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 N atomu ihtiva eden 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 N atomu ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 O atomu içeren 5 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 veya 2 O atomu içeren 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N ve 1 O atomu ihtiva eden üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A, 1 N ve 1 O atomu ihtiva eden 6 üyeli bir halkadir. Bazi uygulama örneklerinde A; Bazi uygulama örneklerinde A; â ,HNâ ,HN , veya "dir. Bazi uygulama örneklerinde A; veya H "dir. Bazi uygulama örneklerinde L; Bazi uygulama örneklerinde L; Bazi uygulama örneklerinde L; veya "dir. veya CH3 "dir. Bazi uygulama örneklerinde L; Bazi uygulama örneklerinde L; Bazi uygulama örneklerinde R; veya "dir. 0 veya 0 "dir. Bazi uygulama örneklerinde R; Bazi uygulama örneklerinde R; 0 "dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada: R2; H veya C1-3 alkildir; R3 ve R4aün her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1-3 alkildir; veya "dir, B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis aromatik olmayan bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; Ra; H veya C1-3 alkildir; R; C(O)Rl4,tür; ve R", 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2.6 alkenil veya 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2. 6 alkinildir; R', her bir olusumda, bagimsiz olarak halo, -ORb, -NRbRC veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosikldir; ve Rb ve R0 her bir olusumda, bagimsiz olarak H, C1-6 alkil veya C1-6 haloalkildir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; H'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (II-A) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: R4 (II-A) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L, R, R3 ve R4, Formül (11) ile tarif edilen sekildedir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; C1-3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R2; _CH3,tür. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; H'dir. Baska bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; halodur. Bir uygulama örneginde, R3; F'dir. Baska bir uygulama örneginde, R3; Cl,dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; C1.3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R3; Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R4; H'dir. Baska bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R4; halodur. Bir uygulama örneginde, R4; F'dir. Baska bir uygulama örneginde, R4; Cl,dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R4; C1.3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R4; Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; H'dir ve R4; H'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; -CHg'tür ve R4; -CH3'tür. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R3; F'dir ve R4; F'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; H'dir, R3; H'dir ve R4; H'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (II-A-i) ile temsil edilen yapiya sahip bir bilesik: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanmakta olup, burada L ve R, Formül (11) ile tarif edilen sekildedir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; H'dir, R3; -CHg'tür ve R4; -CHg'tür. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; H'dir, R3; F'dir ve R4; F'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; -CH3'tür, R3; H'dir ve R4; H'dir. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; -CHg'tür, R3; -CH3'tür ve R4; -CH3'tür. Bir uygulama örneginde, Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R2; _CH3,tür, R3; F'dir ve R4; F'dir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak 0-5 R15 ile sübstitüe edilir, burada R15, her olusumda, bagimsiz olarak, -OH, -CN, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1.6 alkoksi veya C1-6 haloalkoksidir. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu -OHadir. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu halodur. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu F,dir. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu Cl,dir. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu C1.3 alkildir. Bir uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu uygulama örneginde, R15,in en aZ bir olusumu -CF3,tür. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis aromatik olmayan bir karbosikldir. Baska bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, buradaL Ra , Ra veya Ra "dir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir. Bir diger uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L Ã 15 Ã (R15›0-5_:J\ /\\ (R )0-SINY (R )O_5_\/Ny l\il (R/5)0- 5 veya "dir. Bir diger uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L yveya y"dir. Bir diger uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L veya "dir. Bir diger uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada L Y veya Y " dir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R", 0 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada RM; 1-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Bir uygulama örneginde, en aZ bir R' halodur. Bir uygulama örneginde, en aZ bir Rl; -ORbadir. Bir uygulama örneginde, en aZ bir R'; -OHadir. Baska bir uygulama örneginde, en aZ bir R'; -NRbR°,dir. Bir diger uygulama örneginde, en aZ bir R'; -NH2 veya -N(CH3)2,dir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: 0 veya 0 "dir. Baska bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: Baska bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R", 0 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada RM; 1-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Bir uygulama örneginde, en aZ bir R' halodur. Bir uygulama örneginde, en aZ bir Rl; -ORbadir. Bir uygulama örneginde, en aZ bir R'; -OHadir. Baska bir uygulama örneginde, en aZ bir R'; -NRbR°,dir. Bir diger uygulama örneginde, en aZ bir R'; -NH2 veya -N(CH3)2,dir. Baska bir uygulama örneginde, en aZ bir R' karbosikldir. Baska bir uygulama örneginde, en aZ bir R' siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheksildir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: 0 veya 0 "dir. Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde Formül (11), Formül (II-A) veya Formül (II-A-i) ile temsil edilen bir bilesik saglanmakta olup, burada R: Bir uygulama örneginde, altta Tablo 1'de listelenen bir bilesigin yapisina sahip olan bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu saglanir: Tablo 1: Formül (1) ile temsil edilen bilesikler Bile/:lk Yapi Isim 1_1 \ 4-( l -akriloilpiperidin-3 -il)-6,7, 8 ,9-tetrahidro- H-pirido [3 ,4-b]indol- l -karboksamid 2-1 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4-b]indol- l - karboksamid 4-(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5 -il)- 2-2 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4-b]indol- l - karboksamid (R)-4-( l -akriloilpiperidin-3-il)-6,7,8,9- 2-3 tetrahidro-5H-pirido[3 ,4-b]indol- l - karboksamid Bilesik Atropizomer B N0. Yapi Isim 2-4 tetrahidro-SH-pirido[3 ,4-b]indol-1- karboksamid b]indol-1-karboksamid b]indol-1-karboksamid Atropizomer A b]indol-1-karboksamid Bilesik 4-( 1 -(büt-2-inoil)- 1 ,2,5 ,6-tetrahidropiridin-3 - il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4-b]indol-1- karboksamid 4-(1-akriloil-1,2,5 ,6-tetrahidropiridin-3 -il)-6,6- diHoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4- b]indol-1-karboksamid 4-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3- metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4-b]indol- l-karboksamid 1-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol-4- karboksamid 1-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol-4- karboksamid Bilesik heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid N0. Yapi Isim 3 _3 \ / N 1-(1-akriloilpiperidin-3 -il)-6,7, 8 ,9-tetrahidro- 5H-pirido[4,3-b]indol-4-karboksamid 3-4 / tetrahidro-SH-pirido[4,3-b]indol-4- N O karboksamid 4-1 N tetrahidro-SH-pirido[4,3-b]indol-4- Q karboksamid F 1-((3aS,7aR)-1-akriloloktahidro-öH-p1rolo[2,3- 0 o heksahidrosiklohepta[b] indol-4-karboksamid 2`/ J? cis rasemik Bilesik N0. Yapi Isim heksahidrosiklohepta[b] indol-4-karboksamid (R)-1-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5- heksahidrosiklohepta[b] indol-4-karboksamid (S)-1-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S - heksahidrosiklohepta[b] indol-4-karboksamid Atropizomer B heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid Biilieîk Yapi Isim -4 F Horo-S,6,7,8,9,10- / heksahidrosiklohepta[b] indol-4-karboksamid heksahidrosiklohepta[b]1ndol-4-karboksamid heksahidrosiklohepta[b]1ndol-4-karboksamid Enantiyomer A heksahidrosiklohepta[b]1ndol-4-karboksamid Enantiyomer B Bilesik 4-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 3-metil-5,6,7,8,9,10- heksahidrosiklohepta[4,5]pirolo[2,3- c]piridin- l-karboksamid -(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)- 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,2'- tetrahidrospiro [karbazol-3 ,1'-siklopropan]-8- karboksamid tetrahidrospiro [karbazol-3 ,1'-siklopropan]-8- karboksamid -(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)- 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid Bilesik N0. Yapi Isim 7-2 . 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- 7-3 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- / siklobütan] -8-karboksamid 7-4 . 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- 7-5 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- / siklopentan]-8-karboksamid O / -furan]-8-karboksamid Bilesik N0. Yapi Isim / -furan]-8-karboksamid 7-8 . 5 '-okso- 1 ,2,4,9-tetrahidrospiro [karbazol-3 ,2'- 7-9 0 2',5'-diokso-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol- / 3 ,4'-imidazolidin]-8-karboksamid 7-10 F 1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- Cl 0 siklopropan]-8-karboksamid 7-1 1 Horo- 1 ,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- / siklopropan]-8-karboksamid Bilesik -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5 -il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5 -il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklobütan]-8-karboksamid -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5 -il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopentan]-8-karboksamid Atropizomer A -(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-5 -il)- spiro[karbazol-3,2'-furan]-8-karboksamid Bilesik N0. Yapi Isim -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S-il)- spiro[karbazol-3 ,2'-furan]-8-karboksamid Atropizomer B O spiro[karbazol-3 ,3'-furan]-8-karboksamid Atropizomer A F 5 -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S-il)- O spiro[karbazol-3 ,3'-furan]-8-karboksamid Atropizomer B oktahidrospiro[karbazol-3,4'-piran]-8- karboksamid Bilesik -((S)-2-akriloil- 1 -metil- 1 ,2,3 ,4- tetrahidroizokinolin-S -il)-6-I10ro- 1 ,2,4,9- tetrahidrospiro [karbazol-3 ,1' -siklopropan] -8- karboksamid Atropizomer B (R)-5-((S)-2-akriloil- 1 -metil- 1 ,2,3 ,4- tetrahidroizokinolin-S -il)-6-I10ro- 1 ,2,4,9- tetrahidrospiro [karbazol-3 ,1'-siklopropan]-8- karboksamid -((3 S,58)-3-akrilamido-S-Horopiperidin-1-il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid -((3 S,5 S)-3-(büt-2-inamido)-5-Horopiperidin- 1-il)-6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol- 3 ,1'-siklopropan ]-8-karboksamid Bilesik -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid -(2-akriloil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 6-I10ro-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid 4'-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 3'-metil-S',7',8',9'-tetrahidrospiro[siklopropan- 1,6'-pirido [3,4-b]indol]-1'-karboksamid 4'-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 3'-metil-S',7',8',9'-tetrahidrospiro[siklopropan- 1,6'-pirido [3,4-b]indol]-1'-karboksamid Bilesik 4'-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- ',7',8',9'-tetrahidrospiro[siklopropan- 1 ,6'- pirido[3 ,4-b]indol]-1'-karboksamid 4-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 6,6-diüoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3 ,4- b]indol-1-karboksamid 1'-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S-il)- ',6',7',9'-tetrahidrospiro[siklopropan- 1 ,8'- pirido[4,3-b]indol]-4'-karboksamid 9-( 1 -akriloil-l ,2,5 ,6-tetrahidropiridin-3-il)- 1,3 ,4,5 -tetrahidrotiyopirano [4,3 -b] indol-6- karboksamid Atropizomer A 9-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- 8-I10ro-1,3 ,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3- b]indol-6-karboksamid 2-oksit Bilesik heksahidroazepino[4,5-b] indol-7-karboksamid N0. Yapi Isim F 0 / 9-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-S-il)- N" O 0 b]indol-6-karboksamid 2-oksit Atropizomer B 9-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- b]indol-6-karboksamid 2,2-dioksit 9-(2-akriloil-1,2,3 ,4-tetrahidroizokinolin-S -il)- b]indol-6-karboksamid 2,2-dioksit Atropizomer B F (S)-1 0-(3-(but-2-inamido)piper1din- 1 -1l)-9- 9-5 HSC/N N Horo-3-metil-1,2,3,4,5,6- NH heksahidroazepino[4,5-b ]indol-7-karboksamid Bilesik 9-( 1 -akriloil- 1 ,2,5 ,6-tetrahidropiridin-3 -il)-2,2- 9-7 dimetil-2,3 ,4,5 -tetrahidro- 1 H-silino [4,3- b]indol-6-karboksamid tetrahidrosiklopenta[b] -1ndol-5 -karboksamid tetrahidrosiklo-penta[b] indol-5 -karboksamid 6 o karboksamid karboksamid Bilesik N0. Yapi Isim -5 5 F Horo-l ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5- Q 0 karboksamid -6 F Hero-1,2,3 ,4-tetrahidro-siklopenta[b] indol-5 - O karboksamid Ö` O tetrahidrosiklopenta[b]indol-S-karboksamid Ö` O tetrahidrosiklopenta[b]indol-S-karboksamid tetrahidrosiklopenta[b]indol-S-karboksamid Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan yapiya sahip bilesikler bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan yapiya sahip bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (11) veya Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesiklerin solvatlari bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan yapiya sahip bilesiklerin hidratlari bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan yapiya sahip bilesiklerin izomerleri bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (11) veya Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesiklerin atropizomerleri bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (11) veya Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesiklerin totomerleri bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (1- D) veya (11) veya Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesiklerin rasematlar1 bulunur. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (11) veya Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesiklerin izotopik formlari bulunur. Bir uygulama örneginde, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan yapiya sahip olan bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, hidrat1n1, izomerini, totomerini, rasemat1n1 veya izotopunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir eksipiyan içeren farmasötik bilesimler saglanir. Yine diger uygulama örneklerinde, bir protein kinazi inhibe etme yöntemleri saglanmakta olup yöntemler, protein kinazin Formül (1), (I'), (1-), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan yapiya sahip bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidrat1n1n, izomerinin, totomerinin, rasemat1n1n, izotopunun veya bunun farmasötik bilesiminin etkin bir miktar1yla temas ettirilmesini içerir. Bazi uygulama örneklerinde, protein kinaZ BTK'dir. Bazi uygulama örneklerinde, BTK,ye bagimli bir rahatsizligi tedavi etmeye yönelik yöntemler yer almakta olup, yöntemler, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan yapiya sahip olan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun veya farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bazi uygulama örneklerinde, BTK'ye bagimli rahatsizlik; kanser, bir otoimmün hastalik, bir enflamatuvar hastalik veya bir tromboembolik hastaliktir. Bazi uygulama örneklerinde, otoimmün hastalik; multipl skleroz, romatoid artrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. Bazi uygulama örneklerinde, enflamatuvar hastalik ürtikerdir. Bazi uygulama örneklerinde, BTK,ye bagimli rahatsizlik kanserdir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, bir otoimmün hastaliktir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, enflamatuvar bir hastaliktir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, bir tromboembolik hastaliktir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, multipl sklerozdur. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, romatoid artrittir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik sedef hastaligidir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, Sjögren sendromudur. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, sistemik lupus eritematozustur. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik ürtikerdir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Bazi uygulama örneklerinde Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II),den herhangi biri ile temsil edilen yahut Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun yahut farmasötik bilesiminin bir ilacin üretilmesinde kullanimlari tarif edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, kanser tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, bir otoimmün hastaligin tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, bir enflamatuvar hastaligin tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, bir tromboembolik hastaligin tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, multipl skleroz tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, romatoid artrit tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, sedef hastaliginin tedaVisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, Sjögren sendromunun tedavisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, sistemik lupus eritematozusun tedavisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde ilaç, ürtiker tedavisi içindir. Bazi uygulama örneklerinde BTK'ye bagimli rahatsizlik, primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Hastaliklar Burada, ihtiyaç sahibi bir memelide, tedavi edilebilir bir hastaligin BTKanin inhibe edilmesi yoluyla tedavisine yönelik, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun etkin bir miktarinin memeliye uygulanmasini içeren yöntemler tarif edilmistir. Bazi uygulama örneklerinde, hastalik veya bozukluk; kanser veya bir onkoloji endikasyonu, bir otoimmün hastalik veya bozukluk, bir enIlamatuvar hastalik veya bozukluk veya tromboembolik hastalik veya bozukluk gibi bir proliferatif hastalik veya bozukluktur. BTK aktivitesinin inhibe edilmesi, asagidakiler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere, alerjik bozukluklarin ve/veya otoimmün hastaliklarin ve/veya enIlamatuvar hastaliklarin tedavisinde kullanisli olabilir: SLE, romatoid artrit, multipl vaskülitler, idiyopatik trombositopenik purpura (ITP), miyasteni, alerjik rinit, multipl skleroz (MS), transplant rejeksiyonu, tip 1 diyabet, membranöz nefrit, enIlamatuvar bagirsak hastaligi, otoimmün hemolitik anemi, otoimmün tiroidit, soguk ve sicak aglütinin hastaliklari, Evans sendromu, hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura, sarkoidoz, Sjögren sendromu, periferik nöropatiler (ör. Guillain-Barre sendromu), pemfigus vulgaris ve astim. BTK'nin belirli B hücreli kanserlerde B hücresi sagkaliminin kontrol edilmesinde rol oynadigi bildirilmistir. Örnegin, BTK'nin, BCR-Abl-pozitif B hücreli akut lenfoblastik lösemi hücrelerinin sagkalimi için önemli oldugu ispat edilmistir. Böylelikle, BTK aktivitesinin inhibe edilmesi, B hücreli lenfoma ve lösemi tedavisi için kullanisli olabilir. Ayrica, B hücresi reseptörünün ve NF-KB yolaklarinin bozuklugunun, primer merkezi sinir sistemi lenfomasinin patogenezine katkida bulundugu bildirilmistir. Burada tarif edilen bilesikler veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu, yukarida siralanan hastaliklarin tedavisinde kullanisli olabilir. Bir uygulama örneginde, BTK,ye bagimli bir rahatsizligi tedavi etmeye yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, kanserin, bir otoimmün hastalik veya bozuklugun, bir enIlamatuvar hastaligin veya bozuklugun veya bir tromboembolik hastaligin veya bozuklugun tedaVi edilmesine yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, bir otoimmün hastaligin veya bozuklugun tedaVi edilmesine yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, otoimmün hastalik veya bozukluk; multipl skleroz, romatoid artrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. Bir uygulama örneginde, bir inIlamatuar hastaligi veya bozuklugu tedaVi etmeye yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, enIlamatuvar hastalik veya bozukluk ürtikerdir. Bir uygulama örneginde, bir proliferatif hastaligin veya bozuklugun tedaVi edilmesine yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) veya (II)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, proliferatif hastalik veya bozukluk, kanser veya bir onkoloji endikasyonudur. Baska bir uygulama örneginde, kanser veya onkoloj i endikasyonu primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Bir uygulama örneginde, yukarida siralanan hastaliklarin tedaVisi saglanmakta olup, yöntem, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (II), (II-A) veya (II-A-i)'den herhangi biri ile temsil edilen veya Tablo l,de yer alan bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin veya izotopunun yahut farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin, istege bagli olarak bir kortikosteroid, kortikosteroid olmayan, immünosupresif ve/Veya antienIlamatuvar ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir. Bir uygulama örneginde, immünosupresif ajan sunlar arasindan seçilir: interferon alfa, interferon gama, siklofosfamid, takrolimus, mikofenolat mofetil, dapson, sülfasalazin, azatioprin, bir anti-CD20 ajani (rituksimab, ofatumumab, obinutuzumab veya veltuzumab ya da bunlarin biyolojik olarak benzer bir versiyonu), anti-TNFalfa ajani (entanersept, inIliksimab, golilumab, adalimumab veya seitolizumab pegol ya da bunlarin biyolojik olarak benzer bir versiyonu gibi), liganda veya reseptörlerine karsi anti-IL6 ajani (tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab veya siltuksimab gibi), liganda veya reseptörlerine karsi anti-ILl7 ajani (secukinumab, ustekinumab, brodalumab veya iksekizumab gibi), liganda veya reseptörlerine karsi anti-ILl ajani (rilonasept, kanakinumab veya anakinra gibi), liganda veya reseptörlerine karsi anti-IL2 ajani (basiliksimab veya daklizumab gibi), alefasept gibi anti-CD2 ajani, muromonab-cd3 gibi anti-CD3 ajani, abatasept veya belatasept gibi anti-CD80/86 ajani, fingolimod gibi anti-sfingosin-l-fosfat reseptör ajani, ekulizumab gibi anti-C5 ajani, natalizumab gibi anti-integrin alfa4 ajani, vedolizumab gibi anti-(1437 ajani, sirolimus veya everolimus gibi anti-mTOR ajani, takrolimus gibi anti-kalsinörin ajani ve anti- BAFF/BlyS ajani (belimumab, VAY736 veya blisibimod gibi), leIlunomid ve teriIlunomid. Tercihen immünosupresif ajan; rituksimab, ofatumumab, obinutuzumab veya veltuzumab ya da bunlarin biyolojik olarak benzer bir versiyonudur. Atropizomerler Birçok organik bilesik optik olarak aktif formlarda mevcuttur, yani düzlemsel olarak polarize isigi döndürme kabiliyetine sahiptirler. d ve 1 veya (+) ve (-) önekleri, bilesikle düzlemsel olarak polarize isigin döndürülme isaretini belirtmek için kullanilmakta olup, (-) veya 1, bilesigin levorotator oldugu anlamina gelir. (+) veya d önekine sahip olan bir bilesik ise dekstrorotatordur. Belirli bir kimyasal yapi için, stereoizomerler olarak adlandirilan bu bilesikler, birbirlerinin ikiz görüntüsü olmalari disinda özdestir. Birbirinin ikiz görüntüsü olan stereoizomerler, enantiyomerler olarak da adlandirilabilir ve bu izomerlerin bir karisimi çogunlukla enantiyomerik karisim olarak adlandirilir. 50:50'lik bir enantiyomer karisimi, rasemik bir karisim veya bir rasemat olarak adlandirilir. Atropizomerler, enerji farkliliklarinin, bireysel konformerlerin izolasyonuna imkan verecek kadar yüksek bir dönme bariyeri olusturdugu tek bir bag etrafinda engellenmis dönüs nedeniyle ortaya çikan stereoizomerlerdir. Bu nedenle, atropizomerler, ara dönüsümün kimyasal izomerizasyon (yani kovalent baglarin kirilmasi) gerektirdigi diger kiral yapilarin çogundan farkli olarak termal olarak kontrol edilen bir dengede bulunur. Formül (1), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (II), (II-A) veya (II-A-i) ile temsil edilen veya Tablo 1'de yer alan bilesikler izole edilmis tekli enantiyomerler olarak bulunabilen atropizomerler halinde, yahut her iki enantiyomerin rasemik karisimlari halinde mevcut olabilir, burada karisimlar, her enantiyomerin esit veya esit olmayan miktarlarini içerebilir. Atropizomerlerin termal rasemizasyonunun önündeki enerji bariyeri, kiral bir eksen olusturan bir veya daha fazla bagin serbest dönüsü önündeki sterik engelle tayin edilebilir. Belirli biaril bilesikleri, C2 simetrisinden yoksun halkalar arasi bir bag etrafindaki dönüsün kisitli oldugu atropizomerizm sergiler. Izomerizasyon (enantiyomerizasyon) için serbest enerji bariyeri, halkalar arasi bagin dönüs bakimindan stabilitesinin bir ölçüsüdür. Optik ve termal uyarim, elektronik ve sterik faktörlere bagli olarak bu izomerlerin rasemizasyonunu ilerletebilir. Orto-sübstitüe bifenil bilesikleri bu tip konformasyonel, rotasyonel izomerizm sergileyebilir. Bu tür bifeniller, fenil halkalari arasindaki halkalar arasi sp2-sp2 karbon- karbon baginin serbest dönüsü önlemeye yetecek kadar yüksek bir enerji bariyerine sahip oldugu ve AséB ve A'séB' sübstitüentlerinin molekülü asimetrik hale getirdigi enantiyomerik, kiral atropizomerlerdir. A:A', B2B' ve/Veya A:B', B:A' arasindaki sterik etkilesim, düzlemsel konformasyonu bir enerji maksimumu yapmaya yetecek kadar büyüktür. Düzlemsel olmayan, eksenel olarak kiral iki enantiyomer bu halde, ara dönüsümleri, birbirinden bagimsiz olarak izole edilebilecekleri sekilde yeterince yavas oldugunda atropizomerler olarak var olur. Bir kaynakta, izomerlerin 300 K,da 22,3 kcal mol-"lük ( bir serbest enerji bariyeri olan en az 1.000 saniyelik bir yarilanma ömrüne (ti/2) sahip oldugunda atropizomerizmin var oldugu tanimlanmistir (Oki, M. "Recent Advances in Atropisomerism," Topics in Stereochemi'stry, 1983, 14, 1). Yukarida gösterilen sekillerdeki kalin çizgiler ve kesik çizgiler, molekülün rotasyonel bir enerji bariyeri nedeniyle sterik olarak kisitlanmis olan parçalarini veya kisimlarini belirtmektedir. Kalin molekül parçalari sayfa düzleminin üzerinde dikey olarak bulunurken kesik çizgili kisimlar ise sayfa düzleminin altinda dikey olarak bulunmaktadir. Molekülün "düz" kismi (resmedilen iki bifenilin her birinde sol halka) sayfa düzlemindedir. Kiral bifenil halkalari gibi eksenel kiraliteye sahip bilesikler, konfigürasyon terminolojisi kullanilarak tarif edilebilir. Atropizomerler, her zaman olmasa da çogunlukla, kayda deger sterik itmeye neden olarak dönüsü engelleyen aril-aril bagina orto sübstitüentlere sahiptir. Tek tek atropizomerlerin stabilitesini etkileyen faktörler arasinda sunlar yer alir: sübstitüentlerin dönme ekseni yakininda itici etkilesimleri (ör. sterik yigin), aril-aril yolaklar olup olmadigi. Stereokimyasal atama Biaril atropizomerlerin eksenel stereokimyasinin tayin edilmesi, engellenmis dönme ekseni boyunca bir Newman projeksiyonunun analiz edilmesiyle gerçeklestirilebilir. Orto sübstitüentlere, Cahn-Ingold-Prelog öncelik kurallarina göre öncelik tahsis edilir. En yakin halkadaki en yüksek öncelikli sübstitüent ile baslayarak ve diger halkadaki en yüksek öncelikli sübstitüente olan en kisa 90°,lik yol (alttaki 1 no.lu semada A,dan A"ya) boyunca hareket ederek, mutlak konfigürasyona saat yönü için P (arti), saat yönünün tersi için ise M (eksi) atanir. Asagidaki örnekte, A,nin A"ya göre önceligi vardir, B'nin de B"ye göre önceligi vardir. saat yönünün tersine saat yönünün tersine ~s- c› <ê--- ---Öz Avea' Adlandirilmalari da dahil olmak üzere atropizomerlere iliskin bir inceleme için bkz. iliskin alternatif yöntemler öne sürülmüs olup, örnegin bkz. 8,440,677 sayili ABD Patenti, sütun 8 ve 9. Genel sentez semalari Formül (1) ve bunun yani sira Formül (I-A), (I-B), (I-C) ve (I-D) ile temsil edilen ve Tablo 1'de yer alan yapiya sahip bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart sentez yöntemleri kullanilarak sentezlenebilir. Bu amaçla, burada tarif edilen reaksiyonlar, prosesler ve sentez yöntemleri, belgenin devaminda yer alan deney bölümünde tarif edilen belirli kosullarla sinirli olmayip, bundan ziyade bu alanda uygun uzmanliga sahip bir kisi için kilavuz olmalari amaçlanmistir. Örnegin, reaksiyonlar, gerekli dönüsümü [dönüsümleri] gerçeklestirmek için uygun herhangi bir solvent veya baska reaktiIler içerisine gerçeklestirilebilir. Genel itibariyla, uygun solventler, reaksiyonlarin gerçeklestirildigi sicakliklarda (yani, donma ile kaynama sicakliklari arasinda degisebilen sicakliklarda) reaktantlar, ara ürünler veya ürünler ile büyük ölçüde tepkimeye girmeyen protik veya aprotik solventlerdir. Belirli bir reaksiyon, bir solvent yahut birden fazla solventin olusturdugu bir karisim içerisinde gerçeklestirilebilir. Ilgili reaksiyona bagli olarak, reaksiyonu izleyen belirli bir isleme uygun solventler kullanilabilir. Aksi belirtilmedikçe, kütle spektroskopisi (MS), siVi kromatografisi-kütle spektroskopisi (LCMS), NMR, HPLC, protein kimyasi, biyokimya, rekombinant DNA teknikleri ve farmakoloji gibi geleneksel yöntemler kullanilir. Bilesikler, örnegin March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley and Sons, Inc. (2013) yayininda tarif edilenler gibi standart organik kimya teknikleri kullanilarak hazirlanir. Burada tarif edilen sentez dönüsümleri için alternatif reaksiyon kosullari, örnegin solventin, reaksiyon sicakliginin, reaksiyon süresinin degistirilmesi ve bunun yani sira farkli kimyasal reaktiIler ve diger reaksiyon kosullari uygulanabilir. Gerektiginde, uygun koruyucu gruplarin kullanilmasi gerekebilir. Bu tür gruplarin dahil edilmesi ve ayrilmasi, Peter GM Wuts ve Theodora W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience yayininda tarif edilen standart yöntemler kullanilarak gerçeklestirilebilir (2006). Tüm baslangiç materyalleri ve reaktiIler piyasadan temin edilebilir veya kolayca hazirlanabilir. Formül (I-A-iii) ile temsil edilen bilesiklerin hazirlanmasi Formül (I-A-iii) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema l'e uygun sekilde hazirlanir: L- NI-lVBoc L- NHBoc L-NH2 W, H oldugunda formül (I-A-iii-a): HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrit kullanarak 5-bromo-2- kloropiridin-3-amin ilgili hidraZine dönüstürülebilir, ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek 5-bromo-2-kloro-3-hidraZinilpiridin saglanir. HidraZin; asit varliginda sikloheksanon gibi bir keton ile reaksiyona sokularak 5-bromo-2-kloro-3-(2- sikloheksilidenhidraZinil) piridin olusturulabilir ve bu ürün daha sonra isitilarak 4- bromo-l-kloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,4-b]indol olusturulabilir. Bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum kataliZli çapraz kenetlenmesi, bilinen kosullar kullanilarak iki asamali bir siyanasyon ve hidroliZ prosedürünün uygulanmasiyla primer amide dönüstürülebilen kenetli kloropiridin katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve ardindan bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-A-iii-a) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. W, CH3 oldugunda formül (I-A-iii-b): HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrit kullanarak 5-bromo-2-kloro-6- metilpiridin-3-amin ilgili hidraZine dönüstürülebilir, ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek 5-bromo-2-kloro-3-hidraZinil-6-metilpiridin saglanir. HidraZin; asit varliginda sikloheksanon gibi bir keton ile reaksiyona sokularak 5 -bromo- 2-kloro-3-(2-sikloheksilidenhidrazinil)-6-metilpiridin olusturulabilir ve bu ürün daha sonra isitilarak 4-bromo- l -kloro-3 -metil-6,7,8 ,9-tetrahidro-5H-pirido [3 ,4-b] indol olusturulabilir. Bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, bilinen kosullar kullanilarak iki asamali bir siyanasyon ve hidroliz prosedürünün uygulanmasiyla primer amide dönüstürülebilen kenetli kloropiridin katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve ardindan bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-A- iii- b) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Formül (I-A-iv) ile temsil edilen bilesiklerin hazirlanmasi Formül (I-A-iv) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema 2'ye uygun sekilde hazirlanir: H2Ni\ H2N'N|\ N,Nl\ N |\ Y ci iii) De-Boc L_R HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrit kullanarak 5-bromo-2- kloropiridin-4-amin ilgili hidrazine dönüstürülebilir, ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek 5-bromo-2-kloro-4-hidrazinilpiridin saglanir. Hidrazin; asit varliginda sikloheksanon gibi bir keton ile reaksiyona sokularak 5-bromo-2-kloro-4-(2- sikloheksilidenhidrazinil)piridin olusturulabilir ve bu ürün daha sonra isitilarak 4- bromo-l-kloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol olusturulabilir. Indol azotunun korunmasi, di-teit-bütil dikarbonat kullanilarak gerçeklestirilebilir ve metal halojen degisimi ve ardindan da metil kloroformat ile ani sogutma yapilmasi istenen ester ara ürününü saglayabilir. Kloroindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile çapraz kenetlenmesi ve ardindan metil esterin primer amide dönüstürülmesi ve Boc koruma gruplarinin korumasinin kaldirilmasi, sondan bir önceki ara amini verebilir. Bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-A-iv) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Formül (I-B-ii) ile temsil edilen bilesiklerin hazirlanmasi Formül (I-B-ii) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema 3 ve 4,ten birine uygun sekilde hazirlanir: F ii. hidrazin olusumu I: II) ene eme Br iii) De-Boc N asilasyon 4-bromo-5-Iloro-2-nitrobenzoik asit, ilk olarak, HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrit ile reaksiyona sokulmus ilgili anilini saglamak üzere nitro grubunun kalay klorür gibi bir reaktif ile indirgenmesi ve ardindan da 4-bromo-5-Iloro-2- hidrazinilbenzoik asit verecek sekilde kalay klorür gibi bir indirgen ajanin ilave edilmesi olmak üzere iki asamali bir prosedür kullanilarak ilgili hidrazine dönüstürülebilir. HidraZin, asetik asit varliginda sikloheptanon gibi bir keton ile reaksiyona sokularak l-bromo-2-Iloro-5,6,7,8,9,l0-heksahidrosiklohepta[b]indol-4- karboksilik asit olusturulabilir. Asili karboksilik asit grubu, asit klorüre dönüstürme ve ardindan amonyum hidroksit ile ani sogutma gibi standart metodolojiler kullanilarak ilgili primer karboksamide dönüstürülebilir. Trisiklik bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum kataliZli çapraz kenetlenmesi, istenen çapraz kenetleme katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve ardindan bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-B-ii) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. BF iyotlama Br azotsuzlastirma Ö | I C MeOH. 20 0C, 1 h NH2 NHz HZN Brîûîlw/ L, \ Zn(CN)2. Pd(PPh3)4 \ i'_ \ hidroliz \ Fd/C› "'2 Pd kenetleme NB°° `Nane H NH2 koruma H NHZ N N grubunun N RTCI \ NBoc NHZ Prep-SFC 3-bromo-4-Iloroanilin, N-iyodosüksinimit gibi bir iyotlayici reaktif ile reaksiyona sokularak 2-iyodo-4-Iloro-5-bromoanilin saglanabilir ve bu ürün, HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrür ile reaksiyona sokularak ve ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek ilgili hidraZine dönüstürülebilir. HidraZin, metanol içerisinde karistirilarak ve ardindan da katalitik miktarda sülfürik asit varliginda isitilarak iki asamali bir sekilde sikloheptanon gibi bir keton ile reaksiyona sokulup trisiklik indol ara ürünü olusturulabilir. Iyodo sübstitüenti, bir paladyum kataliZörü varliginda çinko siyanür ile reaksiyona girerek l-bromo-2-Iloro-5,6,7,8,9,10- heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karbonitril verebilir. Trisiklik bilesigin Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, istenen çapraz kenetleme katilma ürününü verebilir. Kenetlenen ürün, hidrido(dimetilfosfinöz asit-kP)[hidrojenbis(dimetilfosfinito-kP)]platin(II) gibi standart metodolojiler kullanilarak ilgili primer karboksamide dönüstürülebilir. Hidrojen kullanilarak olefinin indirgenmesi, ardindan korumanin kaldirilmasi ve ardindan da bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-B-ii) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Rasemik son ürün, kiral kromatografi kullanilarak saf tekli enantiyomerlere ayrilabilir. Formül (1- C-i) ile temsil edilen bilesiklerin hazirlanmasi: Formül (1- C-i) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema 5 ve 6,dan birine uygun sekilde hazirlanir: n Koruma 0 HzN, grubu n-BuLi etilen glikol uygula 002 (solid) Br PG-açik i. amit olusumu Koruma ii. BocNH-L-BPin grubunu iii. DeBoc kaldir iv. amit olusumu PG-kapali 2-5-dibromfenilhidrazin, Fischer indol sentezi için kullanilan standart kosullar altinda bir spirosiklik keton ile reaksiyona girerek trisiklik indoller saglayabilir. Indol NH, ya bir Boc grubu ya da bir SEM grubu ile korunabilir ve orto bromo grubu, n-BuLi kullanilarak metallenebilir ve karbon dioksit ile ani sogutularak istenen karboksilik asidi saglayabilir. Boc grubu bunun ardindan TFA veya HCl (Boc korumasi için) veya TBAF (SEM korumasi için) gibi güçlü bir asit kullanilarak uzaklastirilabilir ve asili karboksilik asit grubu, asit klorüre dönüstürme ve ardindan amonyum hidroksit ile ani sogutma gibi standart metodolojiler kullanilarak ilgili primer karboksamide dönüstürülebilir. Trisiklik bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, istenen çapraz kenetleme katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve ardindan bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (1- C-i) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. 1.NaN02 H 2 _› HzN _" 2.SnCI2 HC' X= H veya F ii) amit olusumu Br iii) De-Boc iv) amit olusumu -bromoantranilik asit, HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrit kullanarak, ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek ilgili hidrazine dönüstürülebilir. Hidrazin, asit varliginda bir spirosiklik keton ile reaksiyona sokularak arzu edilen trisiklik indol olusturulabilir. Bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, bilinen kosullar kullanilarak primer amide dönüstürülebilen kenetli kloropiridin katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (1- C-i) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Formül (I-D) ile temsil edilen bilesikler burada Z; 0, S, SiMez'dir Formül (I-D) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema 7'ye uygun sekilde hazirlanir: Sema 7 mis C= %ÇHS: (5550: H2N 0 05 ,0 H L- NHBoc H DeB°° N L- NHBoc L- NHBoc L- NH2 Yukarida tarif edilen arilhidrazin, asit varliginda bir spirosiklik keton ile reaksiyona sokularak arzu edilen trisiklik indol olusturulabilir. Karboksilik asidin bir karboksamide dönüstürülmesi, amit bagi olusumuna yönelik standart kosullar kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bromoindolün Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, bilinen kosullar kullanilarak primer amide dönüstürülebilen kenetli kloropiridin katilma ürününü verebilir. Korumanin kaldirilmasi ve bir karboksilik asit veya karboksilik asit klorür ile asilasyon, Formül (I-D) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Formül (I-D-iX) ile temsil edilen bilesiklerin hazirlanmasi Formül (I-D-iX) ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterilen genel Sema 8'e uygun sekilde hazirlanir: Ç( r iyotlama û r azotsuzlastirma g NH2 NH2 H2N' Büûîh'( HzSOii \ Zn(CN)2, Pd(PPh3)4 \ siomz \ N Pd kenetleme `NBoc i_` Hzkoruma grubunun oksitle kaldirilmasi LNBOC L`NBcic Prep-SFC :\ 5 3-bromo-4-Iloroanilin, N-iyodosüksinimit gibi bir iyotlayici reaktif ile reaksiyona sokularak 2-iyodo-4-Iloro-5-bromoanilin saglanabilir ve bu ürün, HCl gibi bir asit varliginda su içerisinde sodyum nitrür ile reaksiyona sokularak ve ardindan da kalay klorür gibi bir indirgen ajan ilave edilerek ilgili hidrazine dönüstürülebilir. Hidrazin, metanol içerisinde karistirilarak ve ardindan da katalitik miktarda süllürik asit varliginda isitilarak iki asamali bir sekilde sikloheptanon gibi bir keton ile reaksiyona sokulup trisiklik indol ara ürünü olusturulabilir. Iyodo sübstitüenti, bir paladyum katalizörü varliginda çinko siyanür ile reaksiyona girerek l-bromo-2-Iloro-5,6,7,8,9,10- heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karbonitril verebilir. Trisiklik bilesigin Boc korumali amin muhtevali bir boronik asit veya siklik boronat ester ile paladyum katalizli çapraz kenetlenmesi, istenen çapraz kenetleme katilma ürününü verebilir. Kenetlenen ürün, hidrido(dimetilfosfinöz asit-kP)[hidrojenbis(dimetilfosfinito-kP)]platin(II) gibi standart metodolojiler kullanilarak ilgili primer karboksamide dönüstürülebilir. Hidrojen kullanilarak olefinin indirgenmesi, ardindan indolün yeniden oksidasyonu ve bunu takiben korumanin kaldirilmasi ve ardindan da bir karboksilik asit ve bir amit kenetleme ajani ile asilasyon, Formül (1- D-iX) ile temsil edilen hedef bilesikleri saglar. Rasemik son ürünler, kiral kromatografi kullanilarak saf tekli enantiyomerlere ayrilabilir. Örnekler Asagidaki örnekler yalnizca betimleme amaciyla verilmis olup burada yer alan istemlerin kapsamini sinirlandirmaz. Burada mevcut bulusun tercih edilen uygulama örnekleri gösterilmis ve tarif edilmis olsa da, bu uygulama örneklerinin sadece örnek gösterme amaciyla verildigi teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Buradan hareketle, bulustan sapmadan, teknikte uzman kisilerin aklinda bir çok varyasyon, degisiklik ve ikame canlanabilecektir. Bulus tatbik edilirken, bulusun burada tarif edilen uygulamalari üzerinde çesitli altematiIlerin kullanilabilecegi anlasilmalidir. Asagidaki istemlerin bulusun kapsamini tanimlamasi ve bu istemlerin kapsami içerisindeki yöntemlerin ve yapilarin ve bunlarin esdegerlerinin bu kapsamda yer almasi amaçlanmistir. (Bilesik 1- l) hazirlanmasi H ^°°H H Dietilen H2N | \N 1)NaN02,HCI H2N,N | \N MeOH N,N I \N giikoi 2) SnCI2.2H20, HCI o 250 °c H CI Pd(dppf)CI2 Zn(CN)2 i-i202 N \N K3PO4 Pd(PPh3)4 Kzco3 MeOH io san ci\n/\ N`Bee N`Boc NH Asama 1: 5-bromo-2-kloro-3-hidrazinilpiridin hazirlanmasi hidroklorik asit (70 mL, %36-38) içerisinde karistirilan bir 5-bromo-2-kloro-piridin-3- amin (20,0 g, 96,4 mmol) karisimina damla damla ilave edildi. Bu sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra karisim, 0 oC'de hidroklorik asit (50 mL, %36-38) içerisindeki bir kalay klorür dihidrat (43,51 g, 192,81 mmol) çözeltisine damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 20 oC,de 1 saat boyunca karistirildi ve ardindan süzüldü. Izole edilen kati, hidroklorik asit (50 mL, %36-38) ile yikandi ve MeOH ( içerisinde çözüldü. Reaksiyon karisimi, doymus sulu sodyum bikarbonat ile nötralize edildi ve etil asetat (3 X ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde 5-bromo-2-kloro-3-hidrazinilpiridin Asama 2: 5-bromo-2-kloro-3-(2-sikloheksilidenhidrazinil) piridin hazirlanmasi Metanol ( içerisinde karistirilan bir 5-bromo-2-kloro-3-hidrazinilpiridin (16,0 g, (2 mL, 34,97 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 20 oC'de 12 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, doymus sulu sodyum bikarbonat ( ile ani sogutuldu ve etil asetat (3 X ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%10) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak sari renkli bir kati halinde 5- bromo-2-kloro-3-(2-sikloheksilidenhidrazinil)piridin (20,0 g, %92) elde edildi. 1,71-1,47 (m, 6H). Dietilen glikol ( içerisindeki 5-bromo-2-kloro-3-(2- Sogumus reaksiyon karisimi, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%23) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak sari renkli bir kati halinde 4-bromo-l-kloro-6,7,8,9- dihidropiridin-1(2H)-karboksilat hazirlanmasi karisimi gazsizlastirildi ve azotla dolduruldu (X5). Reaksiyon karisimi, azot atmosferi altinda 60 oC,de 12 saat isitildi. Sogumus karisimi, su ( ile seyreltildi ve etil asetat (3 X 60 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%22) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak beyaz renkli bir kati halinde tert-bütil-5 -(1-kloro- dihidropiridin-1(2H)-karboksilat hazirlanmasi gazsizlastirildi ve azotla dolduruldu (X5). Reaksiyon karisimi, azot atmosferi altinda ile seyreltildi ve etil asetat (3 X 50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su ile yikandi (2 X 50 mL), susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%24) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak sari renkli bir kati halinde tert-bütil-5-(l-siyano- dihidropiridin-1(2H)-karboksilat hazirlanmasi oC'de DMSO (10 mL) içerisinde karistirilan bir tert-bütil 5-(l-siyano-6,7,8,9- 1,45 mmol) ve potasyum karbonat (602 mg, 4,36 mmol) karisimina hidrojen peroksit Sogumus reaksiyon karisimi, su (50 mL) ilave edilerek ani sogutuldu ve etil asetat (3 X 40 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik katmanlar sulu NazSzO3 (2 X 30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde tert-bütil-S-(l-karbamoil-6,7,8,9- il)piperidin- l -karboksilat hazirlanmasi Metanol (10 mL) içerisindeki bir tert-bütil 5-(l-karbamoil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- karbon (100 mg) üzerinde %10 paladyum karisimi, hidrojen (2-3 atm) altinda 20 oC'de 48 saat karistirildi. Karisim süzüldü ve süzüntü vakum altinda konsantre edilerek, sari renkli bir kati halinde tert-bütil 3-(1-karbamoil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,4- hidroklorür hazirlanmasi 1,4-dioksan (5 mL) içerisindeki bir tert-bütil 3-(l-karbamoil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- karisimi 20 oC'de 1 saat karistirildi. Olusan karisim vakum altinda konsantre edilerek, sari renkli bir kati halinde 4-(3-piperidil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,4-b]indol-l- karboksamid hidroklorür (360 mg, saf) elde edildi. (C17H22N4O) için hesaplanan ESI- karboksamid (Bilesik 1-1) hazirlanmasi b]indol-l-karboksamid hidroklorür (360 mg, saf) ve N,N-diizopropiletilamin (1,39 g, ilave edildi. Reaksiyon karisimi -78 oC'de 1 saat karistirildi. Karisim, su (20 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (3 X 15 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su (20 mL) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, Prep-HPLC ile saIlastirilarak (Kolon: Xselect CSH OBD Kolon 30 X 150 mm 5 um; Mobil Faz A: Su (%, Mobil Faz B: Asetonitril Akis l-karboksamid (Bilesik 2-1) hazirlanmasi H CI Pd(dppÜCI2 H CI Zn(c:N)2 H HCI N \ N K3P04 N \ N Pd(PPh3)4 N \ N Dioksan | THF/HZO l NH.HCI MTK`- dihidroizokinolin-2( 1H)-karboksilat hazirlanmasi fosfat (6,91 g, 32,5 mmol) karisimi gazsizlastirildi ve azotla dolduruldu (X5). Reaksiyon karisimi, azot atmosferi altinda 60 oC,de gece boyunca isitildi. Sogumus karisimi, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 20) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak beyazimsi bir kati halinde tert-bütil 5-(1-kloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- edildi. 1H NMR (, dihidroizokinolin-2( 1H)-karboksilat hazirlanmasi karisimi gazsizlastirildi ve azotla dolduruldu (X5). Reaksiyon karisimi, azot atmosferi altinda ile seyreltildi ve etil asetat (80 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su (50 mL X 3) ve tuzlu su (80 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 45) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati l-karboksamid hidroklorür hazirlanmasi dihidroizokinolin-2(lH)-karboksilat (330 mg, 739 umol) ve hidrojen klorür (dioksan içerisinde 4 M, 15 mL) karisimi 20 oC'de 2 saat karistirildi. Karisim vakum altinda kuruyana kadar buharlastirilarak sari renkli bir kati halinde 4-(1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-5 -il)-6,7, 8 ,9-tetrahidro-5H-pirido [3 ,4-b]indol- l -karboksamid hidroklorür (256 mg, saI) elde edildi. (C21H22N4O) için hesaplanan ESI-MS [M+H]+ = pirido [3 ,4-b1indol- l -karboksamid (Bilesik 2- 1) hazirlanmasi THF (10 mL) ve su (2 mL) içerisinde karistirilan bir 4-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5- sodyum bikarbonat (562 mg, 6,69 mmol) karisimina 0 oC'de akriloil klorür (61 mg, 0,67 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 0 oC'de 1 saat karistirildi. Karisim, su (50 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (50 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su (30 mL X 2) ve tuzlu su (30 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, Prep-HPLC ile saIlastirilarak (Kolon: XBridge Prep OBD C18 Kolon, 30 X 150 mm 5 um; Mobil Faz Örnekler 2-2 ila 2-10 ve 2-1'e benzer sekilde hazirlandi. Tablo 2: 2-2'den 2-10'a kadar olan bilesikler Bilesik (, 8,13 (s, (, 6,95-6,68 (ni, Bilesik 1H NMR (, 6,93-6,71 (m, 1H), 6,22 (d, J = , (, 8,03 (s, (, 8,05 (s, atropizomer B (, 8,03 (s, Bilesik 1 (, 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, J=, 5,77 (, 8,17 (s, 2,23 (m, 4H). (, 7,96 (s, Örnek 3 -l 4-karboksamid (Bilesik 3 - l) hazirlanmasi H N Br NaN02 H Br AcOH H Br Trietilen 2 \ i"2304 HZN' "~ MeOH N' `\ glikol Snei2 H20 0 300 °c H Br aci-40, DMAP goc Br 1)nBuLi,TMEDA Bm, Pd(dppf)CI2 Dioksan CI\n/\ N`Boc &Bm NH Asama 1: 5-bromo-2-kloro-4-hidrazinilpiridin hazirlanmasi 96,41 mmol) çözeltisine, 0 oC,de su (8 mL) içerisinde damla damla bir sodyum nitrit çikan karisim, 0 oC,de %40 H2SO4 ( içerisinde karistirilan bir kalay klorür karistirildi. Reaksiyon karisimi, amonyum hidroksit ile bazlastirildi ve diklorometan ve metanol (921, 1 L X 5) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik tabakalar, su (1 L X 2) ve tuzlu su (1 L) ile yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edilerek beyaz renkli bir kati halinde 5-bromo-2-kloro-4-pidrazinilpiridin (, 6,94 Asama 2: 5 -bromo-2-kloro-4-( 2-sikloheksilidenhidrazinil)piridin hazirlanmasi Metanol (50 mL) içerisinde karistirilan bir 5-bromo-2-kloro-4-pidrazinilpiridin (8,00 g, asit (216 mg, 3,60 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bu sicaklikta 2 saat karistirildi. Ortaya çikan karisim süzüldü, izole edilmis kati, metanol (10 mL) ile yikandi ve indirgenmis basinç altinda kurutularak beyaz renkli bir kati halinde 5-bromo- Trietilen glikol (20 mL) içindeki 5-bromo-2-kloro-4-(2-sikloheksilidenhidrazinil)piridin ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 11) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak kahverengi renkli bir kati halinde 4-bromo-1-kloro- karboksilat hazirlanmasi Diklorometan (10 mL) içerisindeki bir 4-bromo-1-kloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- karistirildi, diklorometan ( ile yikandi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 9) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak açik sari renkli bir kati halinde tert-bütil 4-bromo-l-kloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol-5- karboksilat (, 2,86 (t, J: 6,1 Hz, dikarboksilat hazirlanmasi THF (15 mL) içerisinde karistirilan bir tert-bütil 4-bromo-1-kloro-6,7,8,9-tetrahidro- 3,19 mmol) çözeltisine -78 oC'de azot atmosferi altinda nBuLi (heksan içerisinde ilave edildi. -78 oC'de 1 saat karistirildiktan sonra damla damla metil kloroformat (411 mg, 4,35 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi - 78 oC'de 1 saat karistirildi, doymus sulu amonyum klorür ( ile ani sogutuldu ve etil asetat (50 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su (50 mL X 2) ve tuzlu su (50 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 15) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak açik sari renkli Asama 6: 5-(tert-bütil) 4-metil l-(2-(tert-bütoksikarbonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin- THF (5 mL) ve su ( 4-metil l-kloro-6,7,8,9- ferrosen]dikloropaladyum(II) (40 mg, 0,05 mmol) karisimi gazsizlastirildi ve azotla dolduruldu (X5). Reaksiyon karisimi, azot atmosferi altinda 60 oC,de 12 saat isitildi. Sogumus karisimi, su (50 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (50 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eter (%0 ila 20) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak beyaz renkli bir kati halinde 5 -(tert-bütil) 4-metil dihidroizokinolin-2( lH)-karboksilat hazirlanmasi Bir 5-(tert-bütil) 4-metil l-(2-(tert-bütoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il)- amonyak (metanol içerisinde 10 mL, 7,0 M) karisimi, 100 oC'de agzi kapali bir tüp içerisinde 36 saat isitildi. Sogumus reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve izole edilmis rezidü petrol eter (%0 ila 50) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak beyazimsi bir kati 4-karboksamid hidroklorür hazirlanmasi lH-izokinolin-2-karboksilat (170 mg, 0,38 mmol) ve hidrojen klorür (dioksan içerisinde 4 M, 5 mL) karisimi 20 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde 1-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-5-il)- pirido [4,3 -bl indol-4-karboksamid (Bilesik 3 - 1) hazirlanmasi tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol-4-karboksamid hidroklorür (200 mg, saf) ve N-etil-N- izopropil-propan-2-amin (675 mg, 5,22 mmol) karisimina -78 oC'de damla damla akriloil klorür (47 mg, 0,52 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi -78 oC'de 1 saat karistirildi. Karisim doymus sulu amonyum klorür (50 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (80 mL X 2) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su ( ve tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, Prep-HPLC ile saIlastirilarak (Kolon: XBridge Prep tetrahidroizokinolin-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol-4-karboksamid 1,39 (m, 2H). Örnekler 3-2 3-3 ve 3-4 Tablo 3'teki bilesikler 3-2, 3-3 ve 3-4, örnek 3'te tarif edildigi üzere bilesik 3-l'e benzer sekilde hazirlandi. Tablo 3: Bilesikler 3-2, 3-3 ve 3-4 Bilesik 1 No. Yapi H NMR Bilesik N0 Yapi 1H NMR | \ 8,07 (d, J=, 7,21 (br s, N& 2,04-1,60 (m, 8H). heksahidrosikloheptafb]indol-4-karboksamid (Bilesik 4-1) hazirlanmasi No2 SnCh Ni-i2 1)NaN02 H N," AcOH F 2) Snci2 F 0" Pd2(dba)3i BINAP H (COC|)2 Cszcoa TFA :I HATU, DIEA Asama 1: 2-amino-4-bromo-5-Ilorobenzoik asit hazirlanmasi karisimi 90 oC'de 3 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, filtre keki su ile yikandi ve vakum altinda kurutularak beyaz renkli bir kati halinde istenen ürün 2- + H]+ m/z için hesaplanan LCMS (ESI) 232,95, bulunan 234,0 Asama 2: 4-bromo-5-Iloro-2-hidrazinilbenzoik asit hazirlanmasi çözeltisi damla damla ilave edildi. Karisim 0 oC'de 0,5 saat karistirildi ve ardindan çözeltisi ilave edildi. Karisim 0 oC'de 0,5 saat karistirildi, filtre keki su ile yikandi ve vakum altinda kurutularak açik kahverengi renkli bir kati halinde istenen ürün 4-bromo- H]+ m/z için hesaplanan LCMS (ESI) = 247,96; bulunan = 249,0. Asama 3: l-bromo-2-Iloro-5,6,7,8,9,l0-heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksilik asit hazirlanmasi Asetik asit ( içerisindeki bir 4-bromo-5-Iloro-2-hidrazinilbenzoik asit (8,0 g, 130 oC'de 16 saat karistirildi. Asetik asit vakum altinda uzaklastirildi, rezidüye su (50 mL) ilave edildi ve oda sicakliginda 0,5 saat karistirildi. Karisim süzüldü, filtre keki vakum altinda kurutularak kahverengi renkli bir kati halinde istenen ürün l-bromo-2- hazirlanmasi heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksilik asit (5,0 g, 15,33 mmol) çözeltisine 0 oC'de damla damla oksalil klorür ( ilave edildi ve karisim 0 oC'de 0,5 saat daha karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra 0 oC'de bir amonyum hidroksit çözeltisine (%25 -28; 20 mL) damla damla ilave edildi ve çözelti 0 oC'de 0,5 saat karistirildi. Çözelti bunun ardindan tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Nihai rezidü, CombiFlash ile saIlastirilarak (petrol eter içerisinde 25 dakikada 25 ml/dakika hiziyla %100 petrol eterden %50 etil asetata) sari renkli bir kati halinde istenen ürün l-bromo-2-Iloro- C :324,03; bulunan = 325,0. siklohepta[b] indol- l -il)piperidin-3 -il)karb amat hazirlanmasi heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid (200 mg, 0,62 mmol) çözeltisine tert-bütil (S)-piperidin-3-ilkarbamat (, karisimi N2 altinda 120 oC'de 16 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, konsantre edildi ve ortaya çikan rezidü, CombiFlash ile saIlastirilarak (petrol eter içerisinde 25 dakikada 25 ml/dakika hiziyla %100 petrol eterden %80 etil asetata) sari renkli bir kati heksahidrosiklohepta[b]indol-1-il)piperidin-3-il)karbamat (80 mg, %29 verim) elde heksahidrosiklohepta[b]indol-1-il)piperidin-3-il)karbamat (70 mg, 0,16 mmol) çözeltisine TFA (2 mL) ilave edildi. Reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve daha sonra vakum altinda buharlastirilarak sari renkli bir kati halinde heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid 9 (60 mg, %100 verim) elde edildi. C = 344,20, bulunan = 345,2. heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid (Bilesik 4-1) hazirlanmasi DMF (-2-Iloro-5,6,7,8,9,10- içerisindeki bir büt-2-inoik asit (11,3 mg, çözeltisine ilave edildi. Reaksiyon çözeltisi, oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve daha sonra prep-HPLC (Kromatografik kolonlar: Kromasil-C, Gradiyent: 45- 55), beyaz renkli bir kati halinde (S)-1-(3-(büt-2-inamido)piperidin-1-il)-2-Iloro- C = 411,22; bulunan = 412,2. 1H NMR (, 7,88 (br s, Tablo 4'te gösterilen 4-2 ile 4-4 arasindaki bilesikler, yukarida bilesik 4-1 için tarif edilene benzer bir sekilde hazirlandi. Tablo 4: 4-2'den 4-6'Va kadar olan bilesikler Bilici* Yapi 1H NMR cis rasemik Örnekler 5-1 ve 5-2 sikloheptafb]indol-4-karboksamid (Bilesik 5-1 ve 5 -2) hazirlanmasi Br HCI Br DIEA, THF BzPinz N`B Dioksan NH CIY\ Pd(dppf)Cl2 OÖûB/O K2003 "H-'2.0 Bilesik 5- 1 Bilesik 5-2 Atropizomer A Atropizomer B Asama 1: 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 2 hazirlanmasi HCl/dioksan (50 mL) içerisindeki bir tert-bütil 5-bromo-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2- karboksilat (5,0 g, 16,0 mmol) çözeltisi 25 oC'de 1 saat karistirildi. Karisim konsantre edilerek beyaz renkli bir kati halinde 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (3,17 g, verim %89) elde edildi, bu ürün herhangi bir saIlastirma yapilmadan dogrudan ilave edildi. Reaksiyon karisimi -78 oC'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su ( ile ani sogutuldu ve etil asetat (3 X 50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su (80 mL) ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Rezidü, silika jel (DCM = %0- içerisinde elüent MeOH) ile saIlastirilarak açik sari renkli bir yag halinde 1-(5-bromo- C 266,0, bulunan 266,1. Dioksan (10 mL) içerisindeki bir 1-(5-bromo-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)prop-2-en- ferrosen]dikloropaladyum(II) (870 mg, 1,19 mmol) ve potasyum asetat (3,50 g, ,7 mmol) ilave edildi, ardindan karisim mikrodalga altinda 100 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su ( ile ekstrakte edildi, tuzlu su (50 mL) ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda buharlastirildi. Saf ürün, ters Ilas kolonu (HzO içerisinde ACN = %0-95) ile saIlastirilarak açik sari renkli bir kati halinde 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Asama 4: 2-Iloro-1-[2-(prop-2-enoil)-3 ,4-dihidro-1H-izokinolin-5-ill- 5H,6H,7H,8H,9H,10H-sikloheptafb]indol-4-karboksamid hazirlanmasi 1,4-dioksan (10 mL) ve su (1 mL) içerisindeki bir 1-bromo-2-Iloro- bis(difenilfosIino)ferrosen]-dikloropaladyum(II) (63 mg, 0,086 mmol) ilave edildi. Karisim, azot atmosferi altinda mikrodalgada 80 oC'de 2 saat karistirildi. Karisim konsantre edildi, silika jel kolonu (petrol eter içerisinde etil asetat %O'dan %60'a kadar) ile saIlastirildi ve daha sonra prep-HPLC (mobil faz: asetonitril - su (% ile daha da saIlastirilarak 2-Iloro-1-[2-(prop-2-enoil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-5-il]- Atropizomerler daha sonra süper kritik siVi kromatografisi (SFC) (mobil Faz: COz/MeOH (% ile ayristirilarak sunlar elde edildi: 4H), = 431,20, bulunan = 432,2. 1,34-1,30 (rn, 2H). C = 431,20; bulunan = 432,2. Örnekler 5-3 ila 5-4 Tablo 5'te gösterilen 5-3 ile 5-4 arasindaki bilesikler, Örnek 5'te tarif edilene benzer bir sekilde hazirlandi. Tablo 5: 5-3'ten 5-4'e kadar olan bilesikler Bilesik 1 No. Yapi H NMR 0 10,2, , 2,07 (d, J: 4,6 HZ, NH 2H), 1,65 (d, J: . Örnekler 5-5 5-6 5-7 heksahidrosikloheptafb]indol-4-karboksamid (Bilesik 5-6) ve (R)- 1 -( 1 -akriloilpiperidin- hazirlanmasi Br Nis, Hem: Br1) NaNo2 HCI Hûar 5, H Q HZSO. \ NH2 NH; Br Zn(CN)a, Pd(PFh3)4 \ N50: Parkin kaiallzörü PdIC, Hz !2 atm! DMF. BNC. 2 h FPd(der2f)CI2 KFgPO. ElOWTHFIHzo,E10HrrHF F HCI' in diuxane Fm__p- -SFC NaHCO,, THFfHgo, Asama 1: 5-bromokloro-4-Iloro-2-iyodoanilin Asetik asit ( edildi. Reaksiyon karisimi 25 oC'de 2 saat karistirildi. Karisim vakum altinda konsantre edildi. Rezidü doymus sulu sodyum karbonat ( ile seyreltildi ve etil asetat ( ve tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, karisik etil asetat ve petrol eter solventleriyle tritüre edildi ( ve süzüldü. Kati, karisik etil asetat ve petrol eter solventleri (50 mL X 2, l:4, hacimce) ile yikandi ve indirgenmis basinç altinda kurutularak açik maVi renkli bir kati halinde 5-bromo-4-Iloro-2-iyodoanilin (88,6 g, %53) elde edildi. lH Asama 2: (5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)hidrazin hidroklorür Konsantre hidroklorik asit ( içerisinde karistirilan bir 5-bromo-4-Iloro-2- karistirildiktan sonra ortaya çikan karisim, 0 oC'de konsantre hidroklorik asit ( içerisindeki bir kalay klorür dihidrat (126,61 g, 561,1 mmol) çözeltisine damla damla ilave edildi ve bu sicaklikta 1 saat karistirildi. Çökelti süzülerek toplandi, konsantre hidroklorik asit ( ile yikandi, indirgenmis basinç altinda kurutularak açik sari renkli bir kati halinde (5-bromo-4-Iloro-2- iyodofenil)hidrazin hidroklorür (100,3 g, saI) elde edildi. 1H NMR (400 MHz, DMSO- Asama 3: 1-(5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)-2-sikloheptilidenhidrazin Metanol (hidrazin hidroklorür edildi. Reaksiyon karisimi 20 oC'de 1 saat karistirildi. Çökelti süzülerek toplandi, indirgenmis basinç altinda kurutularak beyazimsi bir kati halinde 1-(5-bromo-4-Iloro-2- Metanol (-2- sikloheptilidenhidrazin (72,0 g, 169,4 mmol) ve konsantre sülfürik asit (18 mL) karisimi 80 oC'de 16 saat karistirildi. Metanol, indirgenmis basinç altinda uzaklastirildi. Rezidü, pH = 10 olana kadar doymus sulu sodyum karbonat ile bazlastirildi ve etil asetat tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü vakum altinda konsantre edilerek kahverengi renkli bir kati halinde 1-bromo-2- edildi. 1H NMR (, 3,23- 42,2 mmol) ve tetrakis(trifenilfosfin)paladyum (9,74 g, 8,4 mmol) karisimi gazsizlastirildi ve üç kez azot ile dolduruldu. Reaksiyon karisimi azot altinda 90 oC'de 2 saat karistirildi. Sogumus reaksiyon karisimi, su (1 L) ile seyreltildi ve etil asetat tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, asetonitril ( ile tritüre edildi ve süzüldü. Kati, asetonitril ile yikandi (30 mL X 2) ve indirgenmis basinç altinda kurutularak açik sari renkli bir kati halinde 1-bromo-2-floro-5,6,7,8,9,10- 3 ,6-dihidropiridin- l (2H)-karboksilat Tetrahidrofuran ( içerisindeki bir 1-bromo-2-floro-5,6,7,8,9,10- tetrametil-l ,3 ,2-dioksaborolan-2-il)-3 ,6-dihidropiridin- l (2H)-karboksilat (3 0,2 g, 97,7 mmol), [l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloro-paladyum(II) (5,96 g, 8,1 mmol) ve potasyum fosfat (51,8 g, 244,2 mmol) karisimi gazsiZlastirildi, üç keZ azot ile dolduruldu ve azot atmosferi altinda 60 oC,de 2 saat karistirildi. Sogumus karisimi, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar, su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edilerek kahverengi heksahidrosiklohepta[b]indol-l-il)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (45 g, saf) elde edildi, bu ürün, herhangi bir saflastirma yapmadan dogrudan bir sonraki asamada 354,05. l-il)-3 ,6-dihidropiridin-l (2H)-karboksilat Etanol ( içerisindeki bir 5-(4-siyano- karboksilat (45 g, saf) karisimina Parkin kataliZörü (2,0 g, 4,68 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 90 oC'de 16 saat karistirildi. Sogumus karisimi, su ( ile seyreltildi ve etil asetat ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su (500mL X 2) ve tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0 ila 60) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak açik sari renkli bir kati halinde tert-bütil 5-(4-karbamoil-2-Iloro- Etanol ( içerisindeki bir teit-bütil 5-(4-karbamoil- ilave edildi. Reaksiyon karisimi gazsizlastirildi, üç kez hidrojen ile dolduruldu ve 4 gün 50 oC'de hidrojen (2 atm) altinda karistirildi. Soguyan karisim süzüldü. Süzüntü vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, tetrahidrofuran ( ile yeniden kristallestirilerek beyazimsi bir kati halinde teit-bütil 3-(4-karbamoil-2-Iloro- 1H NMR (, 4,17- karboksamid hidroklorür Hidrojen klorür (1,4-dioksan içerisinde içerisinde tert-bütil 3-(4- karbamoil-2-Iloro-5,6,7,8,9, 10-heksahidrosiklohepta[b]indol-l-il)piperidin-l- karboksilat (12,1 g, 28,2 mmol) çözüldü ve çözelti, 25 oC'de 2 saat karistirildi. Karisim, vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde 2-Iloro-l-(piperidin-3-il)- heksahidrosikloheptafb] indol-4-karboksamid Tetrahidrofuran (- 31,0 mmol) ilave edildi. 0 oC'de 1 saat karistirildiktan sonra, karisim, su ( ile seyreltildi ve etil asetat ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, tetrahidrofuran (, metanol (48 mL) ve petrol eteri ( ile yeniden kristallestirilerek beyaz renkli bir heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid (iki asamada 6,0 g, %56) elde edildi. heksahidrosikloheptafb]indol-4-karboksamid ve (R)- 1 -( l -akriloilpiperidin-3-il)-2-Iloro- ,6,7, 8 ,9,10-heksahidrosikloheptafbl-indol-4-karboksamid karboksamid (-Whelk-01, 2,12 X 25 cm, 5 um; Mobil ayristirilarak, tasarlanan (S)-l-(l-akriloilpiperidin-3-il)-2-Iloro-5,6,7,8,9,10- heksahidrosiklohepta[b]indol-4-karboksamid (2,55 g, %43) beyazimsi bir kati halinde ve RT2: 8,2 dk. kosullari altinda ayristirilarak, tasarlanan (R)-l-(l-akriloilpiperidin-3- beyazimsi bir kati halinde elde edildi. Bilesik 5 -6 (, 6,93-6,72 (m, Bilesik 5-7 (, 6,93-6,72 (m, Örnek 5-8 ve 5-9 hazirlanmasi. -8 5-9 l-il)sikloheks-3 -en- 1 -illkarbamat hazirlanmasi tetrametil-l ,3 ,2-dioksaborolan-2-il)sikloheks-3-en- l -il]karbamat (473 ,55 mg, bis(difenilfosfino)-ferrosendikloropaladyum(II) (71,46 mg, 97,67 umol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bosaltildi, üç kez azot atmosferi ile yikandi ve 90 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su (20 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (20 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su (30 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek kahverengi renkli bir kati halinde teit-bütil N-[3-(4-siyano-2-floro- heptafb]indol-4-karboksamid hidroklorür hazirlanmasi . 2. HCI/dioksan I NHBOC NH2 HCI EtOH (6 mL) ve su (2 mL) içerisindeki bir teit-bütil N-[(lS)-3-(4-siyano-2-floro- Reaksiyon karisimi 90 oC,de 12 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu, su (50 ml) ile ani sogutuldu ve etil asetat (30 ml X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su (50 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0-60) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak tert-bütil N-[(lS)-3-(4-karbamoil-2-floro-5,6,7,8,9,l0-heksahidrosiklohepta[b]-indol-l- il)sikloheks-3-en-l-il]karbamad (480 mg) elde edildi, bu ürün 4M HCl ( içerisinde çözüldü ve 20 oC,de 2 saat karistirildi. Reaksiyon solventi indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde l-[(5S)-5-aminosikloheksen-l-il]- heksahidrosiklo-heptafb] indol-4-karboksamid ve 1 -[( 3 S)-3 -(büt-2- inoilamino)sikloheksen- l -ill-2-Iloro-5 ,6,7, 8 ,9,10-heksahidrosikloheptafb]indol-4- karboksamid hazirlanmasi CONH2 o 2 0 "HZ HATU/DIPEA NH2 H I N Bilesik 5-8 Bilesik 5-9 heksahidrosiklohepta[b]-indol-4-karboksamid (200 mg, 585 umol) ve büt-2-inoik asit ( ve ardindan DIPEA ardindan suyla (15 mL) ani sogutuldu ve EtOAc (20 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar tuzlu su (40 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, prep-akiral-SFC ile su kosullar altinda saIlastirilarak su ürünler elde edildi: Kolon: GreenSep Basic, 30*150 mm 5 um; Mobil Faz A: C02, Mobil Faz B: MeOH (%0,1 2 M NH3-MeOH); Akis hizi: 60 mL/dk; Gradiyent: %30 B; 254 nm. Bilesik 5 -8 RTl: (5,10 dakika), açik sari renkli bir kati halinde l-[(SS)-5-(büt-2- inoilamino)sikloheksen-l-il]-2-Iloro-5,6,7,8,9, 10-heksahidrosiklo-hepta[b]indol -4- karboksamid (, Bilesik 5-9 RT2: (5,60 dakika), açik sari renkli bir kati halinde 1-[(3S)-3-(büt-2- karboksamid (, (Bilesik 6-1) hazirlanmasi 0 H Br etilen r ASAMA 2 H2N , \ n-BuLi S M H co2 (solid) N 1- TBAF N ASAMA 6 0 2. HATU i Etilen glikol (hidrazin (4,00 g, 15,0 mmol, içerisine döküldü. Katilar süzülerek izole edildi ve rezidü, kolon kromatografisiyle (SiOz, petrol eteri / etil asetat = 1/0 ila 0/1) saIlastirilarak beyaz renkli bir kati halinde 5, saglandi. metoksi |etiltrimetil silan dioksolan] ( çözeltisine 25 oC'de NaH dakika karistirildi. Ardindan, 5 dakika boyunca damla damla 2-(trimetilsilil)-etoksimetil klorür (SEM-Cl, 900 mg, 5,40 mmol, ilave edildi ve karisim 25 oC'de 16 saat karistirildi. Karisim daha sonra doymus NH4Cl çözeltisi (50 mL) içerisine yavas yavas döküldü ve MTBE (2 X 30 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstraktlar buharlastirilarak bir yag saglandi, bu yag, kolon kromatografisiyle (SiOz, petrol eteri / etil asetat = 1/0 ila 0/1) saIlastirildi. Sari renkli bir yag halinde 2- [(5', 8'- dibromospiro [1, 3-dioksolan-2, 3'-2, 4-dihidro-1H-karbazol] -9'-il) metoksi] etil- trimetil-silan (2,25 g, 4,35 mmol, %88,6 verim) elde edildi. H-karb azol] - 1 '-karboksilik asit çözeltisine 5 dakika boyunca N2 altinda -60 oC'de damla damla n-BuLi (2,50 M, ilave edildi ve karisim -60 oC'de 15 dakika karistirildi. Bir parça kati karbon dioksit (1,91 g, 43,4 mmol, 10,0 esd.) ilave edildi ve karisim - 60 oC~20 oC'de 3 saat karistirildi. Sicaklik 0 oC'de muhafaza edilerek pH, HCl (1N) ilavesiyle pH=5'e ayarlandi. Su (10 mL) ilave edildi ve organik faz uzaklastirildi. Sulu faz, etil asetat (20 mL) ile ekstrakte edildi ve birlestirilmis organik ekstraktlar konsantre edildi. Ortaya çikan rezidü, prep-HPLC ile saIlastirilarak (Kolon: Agela DuraShell C18 dakika) beyaz renkli bir kati halinde 4'-bromo-9'-(2-trimetilsililetoksimetil)spiro[1,3- verim) elde edildi. lH NMR (, THF (spiro[l, 3- dioksolan-2, 6'-7, 8- dihidro- 5H-karbazol] -1'-karboksilik asit çözeltisine (1,10 g, ilave edildi ve karisim 80 oC'de 4 gün karistirildi. Karisim konsantre edildi, su (30 mL) ilave edildi, katilar süzülerek uzaklastirildi, asetonitril (5 mL) ilave edildi ve karisim 25 oC'de 1 saat karistirildi. Bu süspansiyon süzüldü, izole edilmis katilar DCM ile yikandi ve kurutularak beyaz renkli bir kati halinde 4'-bromospiro[l,3-dioksolan-2,6'-5,7,8,9-tetrahidrokarbazol]-l'- (, 7,19 J: 6,5 Hz, 2H). DMA (2 mL) içerisindeki bir 4'-bromospiro[l,3-dioksolan-2,6'-5,7,8,9- tetrahidrokarbazol]-l'-karboksilik asit (0,60 mmol), amonyum klorür (137 mg, ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmaya birakildi. Karisim EtOAc ve su ile seyreltildi, organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Elde edilen rezidü, heptan içerisinde gradiyent olarak %5-%60 EtOAc kullanilarak silika jel kromatografisiyle saIlastirildi ve beyazimsi renkli bir kati halinde 9-bromo- 1,3,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6-karboksamid elde edildi, bu ürün baska bir saIlastirma yapmadan bir sonraki asamada kullanildi. ,7,8 ,9-tetrahidrokarbazol] - l '-karboksamid THF (1 mL), Metanol ( içerisindeki bir 4'-bromospiro[l,3- 1 saat isitildi. Karisim oda sicakliginda sogutuldu ve EtOAc ve su ile seyreltildi. Organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile iki kez ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen reZidü, su ve %0,10 Formik Asit içerisinde fraksiyonlar birlestirildi ve liyofilizatörde dondurularak beyaZimsi bir kati halinde, 4'- karbazol]-l'-karboxamid (, 2,87 (br t, J=, 1,89 (br t, Örnekler 6-2 ve 6-3 siklopropan]-8-karboksamid (Bilesik 6-2) ve (R)-5-(l-akriloilpiperidin-3-il)-6-Iloro- l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'-siklopropan]-8-karboksamid (Bilesik 6- 3 ghazirlanmasi. Bilesik 6-2 Bilesik 6-3 Asama 1: 8-metilen-l,4-dioksaspirof4.5]dekan karisimina 0 oC'de damla damla potasyum tert-bütoksit (THF içerisinde 499 mL, 499 mmol, 1 M) ilave edildi. Bu sicaklikta 1 saat karistirildiktan sonra 0 oC'de 1,4- sicakligina isinmaya birakildi ve 3 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, doymus sulu edildi. Birlestirilmis ekstraktlar tabakalar tuzlu su ( ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%11) içerisinde etil asetat ile elüe edilmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak renksiz bir yag halinde 8-metilen-1,4-dioksa- 4H), 2,28 (t, J: . Diklorometan ( içerisinde karistirilan bir 8-metilen-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan damla damla dietilçinko (1,0 M n-heksan, ilave edildi. Ilave sonrasinda reaksiyon karisimi, 25 oC'de 16 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi doymus sulu amonyum klorür (1 mL) ile ani sogutuldu ve diklorometan ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0 ila 9) içerisinde etil asetat ile elüe edilmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak renksiz bir yag halinde istenen bilesik (49,5 g) elde Asama 3: 1-(5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)-2-(spiro[2.5]oktan-6-iliden)hidraZin HOAC, MeOH, RT, 2h m:]_› HNNHHC' _›Aû\\N/N Metanol (hidraZin hidroklorür saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, etil asetat ile yikandi, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda kurutularak beyaz renkli bir kati halinde l-(5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)-2-(spiro[2.5]oktan-6- iliden)hidraZin ( 5 7,75 (d, J = 438,95 Asama 4: 5 -bromo-6-Iloro-8-iyodo-l ,2,4,9-tetrahidrospiro [karbazol-3 , l '-siklopropan] MeOH, 80 OC, 2 h Metanol (-2-(spiro[2.5]oktan- edildi. Reaksiyon karisimi 80 oC'de 2 saat isitildi. Sogumus reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi. Rezidü doymus sulu sodyum bikarbonat ile seyreltildi ve etil tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0 ila 15) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde 5-bromo-6-Iloro-8-iyodo-l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,1,- siklopropan] (, 7,36 Asama 5: 5 -bromo-6-Iloro- l ,2,4,9-tetrahidrospiro [karbazol-3 , l '-siklopropan1-8- karbonitril N,N-dimetilformamid ( içerisindeki bir 5-bromo-6-Iloro-8-iyodo-l,2,4,9- tetrahidrospiro[karbazol-3,l'-siklopropan] (26,6 g, 63,32 mmol) çözeltisine çinko ilave edildi. Karisim gazsizlastirildi, bes kez azot ile dolduruldu ve 90 oC'de 2 saat karistirildi. Sogumus karisimi, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0 ila 30) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde 5 -bromo- 6-Iloro-l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,l ,-siklopropan]-8-karbonitril (18,0 g) elde edildi. 1H NMR (, 2,80 (s, 2H), 2,76 (t, J = . 3 19,10. Asama 6: teit-bütil 5 -( 8-siVano-6-Iloro-l ,2,4,9-tetrahidrospiro [karbazol-3 ,1'- siklopropan] -5 -il)-3 ,6-dihidropiridin- l (2H)-karboksilat Pd(dppf)CI2, K3PO4, THF, Br F H20, 60 °C, 2 h Tetrahidrofuran ( içerisindeki bir 5-bromo-6-Iloro-l,2,4,9- ,48 mmol) karisimi gazsiZlastirildi ve bes kez azotla dolduruldu. Reaksiyon karisimi azot altinda 60 oC'de 2 saat karistirildi. Sogumus reaksiyon karisimi, su ( ile seyreltildi ve etil asetat ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar tuzlu su ( ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edilerek kahverengi renkli bir kati halinde tert-bütil 5-(8-siyano-6-Iloro- l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'-siklopropan]-5-il)-3 ,6-dihidropiridin- l (2H)- Asama 7: teit-bütil 5-(8-karbamoil-6-Iloro-l,2,4,9-tetrahidrospiro-[karbazol-3,1'- siklopropan] -5 -il)-3 ,6-dihidropiridin- l (2H)-karboksilat THF/EtOH/HZO. 90 °c. 1 h F Etanol ( içerisindeki bir teit-bütil 5- dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (40,0 g, saI) karisimina Parkin kataliZörü (2,33 g, ,46 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 90 oC'de 2 saat isitildi. Sogumus reaksiyon karisimi, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%50) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde tert-bütil 5-(8-karbamoil-6- Iloro- l ,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,l , -siklopropan]-5-il)-3 ,6-dihidropiridin- l (2H)- Asama 8: teit-bütil 3-(8-karbamoil-6-Iloro-l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,1'- siklopropan] -5 -il)piperidin- l -karboksilat F THF, EtOH, 25 °C, 5 d F Etanol ( içerisindeki bir teit-bütil 5-(8-karbamoil- 6-Iloro-l ,2,4,9-tetrahidrospiro-[karbazol-3 ,1'-siklopropan]-5-il)-3 ,6-dihidropiridin- karisimi hidrojen (10 atm) altinda 25 oC'de 5 gün karistirildi. Reaksiyon karisimi süZüldü. Süzüntü vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%15) içerisinde tetrahidrofuran ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak beyaz renkli bir kati halinde teit-bütil 3-(8-karbamoil-6-Iloro-l,2,4,9- tetrahidrospiro[karbazol-3,l'-siklopropan]-5-il)piperidin-l-karboksilat (12,0 g) elde edildi. 1H NMR (, karboksamid 2,2,2-triIloroasetat F 25 °C, 1 h Diklorometan ( içerisindeki bir tert-bütil 3-(8-karbamoil-6-Iloro-l,2,4,9- tetrahidrospiro [karbazol-3 , 1'-siklopropan]-5-il)piperidin-l-karboksilat ( 12,0 g, 27,18 mmol) çözeltisine triIloroasetik asit (20 mL) ilave edildi. Reaksiyon karisimi oC'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilerek kahverengi renkli bir yag halinde 6-Iloro-5-(piperidin-3-il)- l ,2,4,9- tetrahidrospiro[karbazol-3,l'-siklopropan]-8-karboksamid 2,2,2-triIloroasetat (12,3 g, 342,20 siklopropan]-8-karboksamid NaHC03, THF, HZO, 0 °C, 1 h Tetrahidrofuran (- l,2,3,4-tetrahidrosiklo-penta[b]indol-5-karboksamid 2,2,2-triIloroasetat (12 g, saf) karistirildiktan sonra, 0 oC'de akriloil klorür (2,86 g, 31,62 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 0 oC'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su (300 ml) ile seyreltildi ve etil asetat (300 ml X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su (300 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, su kosullarda Prep-FLASH ile saIlastirilarak beyazimsi renkte bir kati halinde 5-(1-akriloilpiperidin-3-il)-6-Iloro-1,2,4,9- tetrahidrospiro[karbazol-3,l'-siklopropan]-8-karboksamid (iki asama halinde 5,4 g, NH4HC03), Mobil Faz B: Asetonitril; Akis hizi: 100 mL/dk; Gradiyent: 40 dakikada siklopropan]-8-karboksamid (Bilesik 6-2) ve (R)-5-(l-akriloilpiperidin-3-il)-6-Iloro- l,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'-siklopropan]-8-karboksamid (Bilesik 6-3) karboksamid (5,4 g), Prep-SFC ile Kolon: CHIRALPAK AD-H SFC, 5 X 25 cm, 5 um; Mobil Faz A: COz, Mobil Faz B: iPrOH (%0,5 2 M NH3-MeOH); Akis hizi: -6-Iloro-l ,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3 ,1'- siklopropan]-8-karboksamid (2,4 g, %92 saf) ve RT2: 5,42 dakika kosullariyla ayristirilarak açik sari renkli bir kati halinde Bilesik - 1H NMR (, 6,89- Bilesik 6-2, Prep-Akiral-SFC ile; kolon: DAICEL DCpak P4VP, 20 mm X 250 mm, 5 um; Mobil Faz A: C02, Mobil Faz B: MeOH (%0,1 2 M NH3-MeOH); Akis hizi: saIlastirilarak açik sari renkli bir kati halinde (S)-5-(1-akriloilpiperidin-3-il)-6-Iloro- edildi. 1H NMR (, siklopropanl- 1 --karboksamid (Bilesik 7- 1) hazirlanmasi. con.HCI (40eq) H DOEO H NH2 0°c. 1 hr N`NH N 2.SnCI2_ 2H20 (3eq) ZnCI2 \ 0-10 °c, 16 hrs ASAMA 3 o NH2 ASAMA 4 0 W: HATU INH4CI H H Asama 1: 4-bromo-2-hidrazinilbenzoik asit Su (Nl mol/L) içerisindeki bir sodyum nitrit (9,58 g, 138 mmol, 1,20 esd.) çözeltisi, HCI (12 M, içerisindeki bir 2-amino-4-bromobenzoik asit (25,0 g, 115 mmol, 1,00) süspansiyonuna 0 oC'de damla damla ilave edildi ve karisim 0 oC'de 1 saat karistirildi. Ardindan, HCl (12 M) (~2 mol/L) içerisindeki bir SnClz'2H20 (78,3 g, 16 saat karistirildi. Karisim süzüldü ve dondurularak kurutularak sari renkli bir kati elde edildi. Katiya diklorometan ( ilave edildi ve ortaya çikan karisim, 20 oC'de 2 saat karistirildi ve ardindan süzüldü. Izole edilen katilar asetonitril ile yikandi ve daha sonra kurutularak beyaz renkli bir kati halinde 4-bromo-2- hidrazinilbenzoik asit hidroklorür (15,0 g, 56,0 mmol) elde edildi. Asama 2: 5-bromo-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,1'-siklopropanl-8-karboksilik asit 4-bromo-2-hidrazinilbenzoik asit hidroklorür, ya izopropil alkol ya da dietil eter içerisinde ZnClz varliginda bir spiro siklik keton ile su sekilde kenetlendi: Bir 4-bromo- süspansiyonuna IPA (20 mL) veya DME (30 mL) içerisinde ZnClz (1,50 esd.) ilave edildi ve karisim 90 oC,de N2 altinda 1~7 gün karistirildi. Solventler, buharlastirma yoluyla uzaklastirilarak bir yag elde edildi, bu yag prep-HPLC ile saIlastirildi. Asama 3: 4-bromospiro[5,7,8,9-tetrahidrokarbazol-6,1'-siklopropan]-1-karboksamid DMA (1 mL) içerisindeki bir 4-bromospiro[5,7,8,9-tetrahidrokarbazol-6,1,- ilave edildi, karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmaya birakildi. Karisim EtOAc ve su ile seyreltildi, organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile iki keZ daha ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2SO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Elde edilen reZidü, heptan içerisinde %5-%60 EtOAc gradiyentinin kullanilmasi suretiyle silika jel kromatografisiyle saIlastirilarak beyaz renkli bir kati halinde 4-bromospiro [5 ,7,8 ,9-tetrahidrokarbazol-6,1'-siklopropan]-1-karboksamid (80,5 mg) elde edildi. tetrahidrokarbazol-6, 1 '-siklopropan] - 1 -karboksamid (Bilesik 6- 1) THF (1 mL), metanol ( içerisindeki bir 4-bromospiro[5,7,8,9- Karisim oda sicakliginda sogutuldu ve EtOAc ve su ile seyreltildi. Organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile iki keZ ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2SO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen reZidü, su ve %0,10 Formik Asit içerisinde %10-%95 MeCN gradiyenti kullanilarak ters faz kromatografisiyle saIlastirildi. Benzer fraksiyonlar birlestirildi ve liyofilizatörde dondurularak açik sari renkli bir kati halinde, 2H), 0,22-0,43 (rn, 4H). Tablo 6'da gösterilen trisiklik indoller, Örnek 6 veya 7'de tarif edilene benzer bir prosedür kullanilarak hazirlandi. Tablo 6: Trisiklik indoller Spiroketon Ürün lH NMR Br 4H). 3,49 (q, J=, 2,77 Spiroketon Ürün 1H NMR 1,83-1,79 (rn, 2H). 0230( J=3,6, , 3,14 (d, J=, 3,02 (d, HN Br J=, 2,25 (m, 0 2H), 1,91-1,79 (rn, 4H). Tablo 6'da gösterilen ara ürünlerden, Tablo 7'de gösterilen Formül (I-C-i) ile temsil edilen 7-2'den 7-9'ya kadar olan Bilesikler hazirlandi. Tablo 7: 7-2'den 7-9'a kadar olan bilesikler Bilesik No. Yapi / Isim H NMR Bilesik Yapi / Isim 1H NMR 7,52 (br d, J=, 6,69- 2,62 (br d, 1:, (, 7,97 (, 7,97 (br s, 1H), 7,53 (d, 1:, t, 1:, 2,30 (br d, Bilesik Yapi / Isim 1H NMR (, 7,96 (br s, 1H), 7,54 (d, 1:, 3,38 (m, J=, 2,95 (br t, J=, (, 10,61 1:, 6,74-6,99 (m, Benzer prosedürlere göre, Tablo 8'de gösterilen Formül (I-C-ii) ile temsil edilen 7- lO'dan 7-25'e kadar olan Bilesikler hazirlandi. Tablo 8: 7-10'dan 7-25'e kadar olan bilesikler Bilesik Yapi / Isim 1H NMR 13ilesil( Yâpi/Iüni (, 8,45 (, 8,04 (, 8,08 18,5, , 3,59 14,2, , 0,26 (s, 2H), _0,03 (d, J: . (, 8,07 = , 7,17 - J: 16,6, , 1,56 (m, 8H), 1,33 (s, 2H). (, 8,07 Bilesik Yapi / Isim 1H NMR (, 8,08 = 34,9, , 2,69 (dd, J = 17,0, , Atropizomer B (, 8,09 1,91 (m, 8H). (, 8,08 16,7, , = 13,5, . tropizomer B (, 8,07 16,6, , Bilesik Yapi / Isim 1H NMR (, 8,09 3,11 (d, J: , 2,33 1,08 (s, 2H). (, 8,01 (, 8,01 (, 8,06 0,27 (m, 2H). Bilesik No. Yapi / Isim H NMR (, 8,49 ( 8 7,65 (d, J=8,0 HZ, ( 8 7,65 (d, J=8,0 HZ, Izomer B Benzer prosedürlere göre, Tablo 9'da gösterilen Formül (I-C-iii) ile temsil edilen 7- 26'dan 7-29'a kadar olan Bilesikler hazirlandi. Tablo 9: 7-26'dan 7-29'a kadar olan bilesikler Bilesik No. Yapi / Isim H NMR Bilesik Yapi / Isim 1H NMR (, 8,06 (s, (, 8,04 (s, (, 8,17 (s, (, 8,24 (s, 1H NMR (, karboksamid (Bilesik 8-1) hazirlanmasi NH2NH H NH4C' H 0,8,0 ClC(O)CHCH2 o, , \ Ö NaHC03 Ö S / il |prop-2-en- 1 -on (3,21 g, 38,26 mmol, ilave edildi, karisim 5 dakika karistirildi. Buna prop-2- dakika devam etmeye birakildi. Reaksiyon karisimi su ile seyreltildi ve karisim etil asetat ile ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus NaHCOg (sulu), tuzlu su ile yikandi, NazSO4 üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek beyaz piridin-1-il]prop-2-en-1-on (700 mg) elde edildi. Asama 2: 5-bromo-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,1'-siklopropanl-8-karboksilik asit esd.) süspansiyonuna IPA (20 mL) veya DME (30 mL) içerisinde ZnClz (1,50 esd.) ilave edildi ve karisim 90 oC,de N2 altinda 7 gün karistirildi. Solventler, buharlastirma yoluyla uzaklastirilarak bir yag elde edildi, bu yag prep-HPLC ile saIlastirildi. 1H NMR (, 7,21 (d, Asama 3: 5-bromo-1,2,4,9-tetrahidrospiro[karbazol-3,1'-siklopropanl-8-karboksilik asit DMA (2 mL) içerisindeki bir 9-bromo-1,3,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6- dakika karistirilmaya birakildi. Karisim EtOAc ve su ile seyreltildi, organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süZüldü ve konsantre edildi. Elde edilen reZidü, heptan içerisinde gradiyent olarak %5-%60 EtOAc kullanilarak silika jel kromatografisiyle saIlastirildi ve beyaZimsi renkli bir kati halinde 9-bromo-1,3,4,5- tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6-karboksamid elde edildi, bu ürün baska bir saIlastirma yapmadan bir sonraki asamada kullanildi. tetrahidrotiyopirano [4,3 -blindol-6-karboksamid (Bilesik 8- 1) THF (1 mL), metanol ( içerisindeki bir 9-bromo-1,3,4,5- 1,358 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 70 oC'de 16 saat isitildi. Karisim oda sicakliginda sogutuldu ve EtOAc ve su ile seyreltildi. Organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile iki keZ ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süZüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen reZidü, su ve %0,10 Formik Asit içerisinde %10-%95 MeCN gradiyenti kullanilarak ters faz kromatografisiyle saIlastirildi. Benzer fraksiyonlar birlestirildi ve liyofilizatörde dondurularak beyaZimsi bir kati halinde 9-(1-prop-2-enoil- (, 7,58 (d, 2H), 2,31 (br d, J=. blindol-6-karboksamid 2-oksit (Bilesik 9-1 ve 9-2) hazirlanmasi Br/:l_› NaHCOa, H20 Br F Tol, rt3h MeOH, H20 rt, 4 h 1. NaNO2, HCI 2. SnCI2i HCI AcOH, 100 °C, 16 h MeOH, TEA, CO, Pd(AcOH)2, 80 DC. 16 h H2N o HZN 0 NEO F s ASAMA9 F dioksan. Nazcog, \|/O\n/N '1' 1 h HN Pd(dppf)Cl2, H20, 80°C, 2 h, MW ASAMA6 00: ASAMA7 ° N"'Hz NH3' H20 N NH4CI N MeOH, so °c,1 h HATU. DIEA. DMF i= / DIEA, THF -70 °C, 1 h Atropizomer A Atropizomer B Asama 1: 5-bromokloro-4-Iloro-2-ivodoanilin Toluen ( içerisindeki bir 3-bromo-4-Iloroanilin (50 g, 0,26 mol) çözeltisine 12 (66 g, ilave edildi, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirildi. LCMS ile istenen ürün bulundu. Karisim, su ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, NazSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Rezidü, silika kromatografisiyle (PE/EA=20:1) saIlastirilarak kirmizi renkli bir kati halinde istenen ürün 5-bromo-4-Iloro-2-iyodoanilin (20 g) elde edildi. Asama 2: (5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)hidrazin çözeltisine yavas yavas konsantre HCl ( ilave edildi, reaksiyon karisimi 0 0Üye sogutuldu ve HzO (50 mL) içerisindeki bir NaNOz (4,55 g, 0,066 mol) çözeltisi ile yavasça isleme tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi, yavas yavas ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina kadar isindi ve 2 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Süspansiyon süzüldü, suyla yikandi ve vakum altinda kurutularak sari renkli bir kati halinde istenen ürün (12 g) elde AcOH (50 mL) içerisindeki bir (5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)hidrazin (1,00 g, reaksiyon karisimi 100 oC'de 16 saat karistirildi. LCMS ile istenen ürün bulundu. Karisim konsantre edildi ve rezidü, silika kromatografisi (PE/EA=5 :1) ile saIlastirilarak kirmizi renkli bir kati halinde istenen ürün 9-bromo-8-Iloro-6-iyodo-1,3,4,5- tetrahidrotiopirano[4,3-b]indol (900 mg) elde edildi. CiiHgBrFINS+ [M + H]+ m/z için hesaplanan HRMS (ESI) 410,86, bulunan 411,8. MeOH (30 mL) içerisindeki bir 9-bromo-8-Iloro-6-iyodo-1,3,4,5- tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol (300 mg, 0,73 mmol) çözeltisine HzO (6 mL) içerisinde Okson (448 mg, 0,73 mmol) ilave edildi, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Karisim, su (10 mL) ile seyreltildi, EA (3 X 50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edilerek beyaz renkli bir kati oksit (260 mg, saf) elde edildi. CiiHgBrFINOS+ [M + H]+ m/z için hesaplanan HRMS (ESI) 426,85, bulunan 427,9. 2-oksit Bir karistirma çubugunun takili oldugu 100 mL'lik yuvarlak tabanli bir siseye 9-bromo- etraIlica degerlendirildi, CO ile yeniden dolduruldu (3 kez) ve siseye bir CO balonu takildi. Reaksiyon karisimi 80 oC'de 16 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Karisim süzüldü, süzüntü konsantre edildi. Rezidü, silika kromatografisiyle (DCM/MeOH=10:1) saIlastirilarak beyaz renkli bir kati halinde istenen ürün metil 9-bromo-8-Iloro-1,3,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6- karboksilat 2-oksit (130 mg, iki asama genelinde verim %49) elde edildi. C 358,96, bulunan 359,9. MeOH (2 mL) içerisindeki bir metil 9-bromo-8-Iloro-1,3,4,5-tetrahidrotiopirano[4,3- b]indol-6-karboksilat 2-oksit (130 mg, 0,36 mmol) çözeltisine amonyum hidroksit (2 mL) ilave edildi, reaksiyon karisimi 80 oC'de 16 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Karisim konsantre edilerek beyaz renkli bir kati halinde istenen ürün 9-bromo-8-Iloro-1,3,4,5-tetrahidrotiopirano[4,3-b]indol-6-karboksilik asit 2-oksit (120 mg, saf) elde edildi. C12H9BrFNO3S+ [M + H]+ m/z için hesaplanan HRMS (ESI) 344,95, bulunan 345,9. ilave edildi, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Karisim, su (10 mL) ile seyreltildi, EA (3 X 10 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, Na2S04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi. Rezidü, prep-TLC kromatografisiyle (DCM/MeOH=10:1) saIlastirilarak renksiz bir yag halinde istenen ürün 9-bromo-8-Iloro-l,3,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6- karboksamid 2-oksit (30 mg, iki asama genelinde verim %25) elde edildi. CizHioBrFN 343,96, bulunan 345,0. b]indol-9-il)-3,4- dihidroizokinolin-2( lH)-karboksilat Bir karistirma çubugu takilmis 10 mL'lik bir mikrodalga tüpüne 9-bromo-8-Iloro- karbonat (18 mg, 0,174 mmol), ardindan da dioksan (2 mL) ilave edildi. Tüp bosaltildi, tekrar N2 ile dolduruldu ve agzi kapatildi, ardindan 2 saat karistirarak mikrodalga altinda 80 0Üye isitildi. Daha sonra reaksiyon karisimi süzüldü, rezidü, MeOH (5 mL) ile yikandi. Birlestirilen süzüntü konsantre edildi. Rezidü, prep-TLC (DCM/MeOH = 1021) ile saIlastirilarak renksiz bir yag halinde tert-bütil 5-(6-karbamoil-8-Iloro-2- oksido-l,3,4,5-tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-9-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(lH)- hesaplanan HRMS (ESI) = 497,18, bulunan = 398,2. blindol-6-karboksamid 2-oksit DCM (2 mL) içerisindeki bir teit-bütil 5-(6-karbamoil-8-Iloro-2-oksido-l,3,4,5- tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-9-il)-3,4-dihidroizokinolin-2(lH)-karboksilat (20 mg, ilave edildi, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon karisimi konsantre edilerek kirmizi renkli bir yag halinde saf ürün 8-Iloro-9-(l,2,3,4- tetrahidroizokinolin-5 -il)- l ,3 ,4,5 -tetrahidrotiyopirano [4,3 -b] indol-6-karboksamid-2- oksit (16 mg, saI) elde edildi. C = 397,13, bulunan = 398,2. tetrahidrotiyopirano[4,3-blindol-6-karboksamid 2-oksit (Bilesik 9-1 ve 9-2) tetrahidrotiyopirano[4,3-b]indol-6-karboksamid 2-oksit (16 mg, saf) çözeltisine DIEA (26 mg, 0,2 mmol) ilave edildi, ardindan -70 oC'de yavas yavas akriloil klorür (4 mg, 0,04 mmol) ilave edildi. reaksiyon karisimi -70 oC'de 1 saat karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda dikkatlice konsantre edildi. Rezidü prep-HPLC (mobil faz: % ile saIlastirilarak istenen ürünler olarak beyaz renkli bir kati halinde (pik A; 1,8 mg, iki asama genelinde verim %10) ve beyaz renkli bir kati halinde (pik B; 1,3 mg, iki asama genelinde verim 1H NMR (, C = 451,14, bulunan = 452,1. 1H NMR (, C = 451,14, bulunan = 452,1. Tablo 10'da gösterilen 9-3 ile 9-8 arasindaki bilesikler, Örnek 9'da tarif edilene benzer bir sekilde hazirlandi. Tablo 10: 9-3'ten 9-8'e kadar olan bilesikler Bilesik No. Yapi H NMR Bilesik 1H NMR 7,67 (d, J = , 7,44 - 4H), 2,44 - 2,29 (m, 2H). 7,67 (d, J = , 7,44 - 4H), 2,44 - 2,29 (m, 2H). 2,04 (m, 2H). ö _130,2. Bilesik (, 8,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). ö _131,0 Örnek 101 ve 102 (R)-8-( 1-akriloilpiperidin-3-il)-7-Iloro-1,2,3 ,4-tetrahidrosiklopentafb]-indol-5- tetrahidrosiklo-pentafb]indol-5-karboksamid (Bilesik 10-2) hazirlanmasi. f 71/\ Asama 1. (5-bromo-4-Iloro-2-iyodofenil)hidrazin "2" Snoi2 / HCl H2NHN 323 mmol) süspansiyonuna damla damla sulu bir sodyum nitrit (3M, çözeltisi ilave edildi, karisim bir NaCl buz banyosunda, -10 oC'de, sicakligin 0 oC'yi asmadigi bir hizda karistirildi. Ortaya çikan süspansiyon, 0 oC'de 1 saat karistirildi, ardindan %37 sulu HCl içerisindeki bir SnC12.H20 çözeltisi (7 M, ile isleme tabi tutuldu. Sicaklik 10 0Üye yükseldi ve karisim buz banyosunda 1 saat karistirildi. Ortaya çikan çökelti vakumla süzülerek toplandi, konsantre HCl (3 X ve EtOAc (3 X ile yikandi, ardindan süzüntü banyosu renksiz hale gelene kadar EtOAc ile yikandi. Elde edilen kati, indirgenmis basinç altinda gece boyunca kurutularak beyazimsi renkli bir kati halinde (5-bromo-4-Iloro-2-iyodo-fenil)hidrazin (96,8 g) elde Asama 2. 8-bromo-7-Iloro-5-iyodo-l,2,3,4-tetrahidrosiklopentafb]indol HzNHN siklopentanon H F H2804 \ F Oda sicakliginda metanol ( içerisindeki bir (5-bromo-4-Iloro-2-iyodo- ilave edildi. Reaksiyon biraz ekzotermikti ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karismaya birakildi. LC/MS vasitasiyla ara ürün olarak 5-bromo-N- (siklopentilidenamino)-4-Iloro-2-iyodo-anilin gözlemlendi, ancak izole edilmedi. Reaksiyon karisimi, 80 oC'de 16 saat isitildi, ardindan sogutuldu ve indirgenmis basinç altinda metanol uzaklastirildi. Rezidü doymus sulu sodyum bikarbonat ile isleme tabi tutuldu ve etil asetat (3x) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, silika tabaka kromatografisiyle, üst noktayi elüe etmek için %2 etil asetat ile, ardindan da ürünü elüe etmek için heptan içerisinde %5 etil asetat ile saIlastirildi. Ürün fraksiyonlari birlestirildi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek beyazimsi renkte bir kati halinde 8-bromo-7-Iloro-5-iyodo-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol (50,7 g) elde edildi. Saf olmayan fraksiyonlar birlestirildi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, heptan içerisinde %2- saIlastirilarak beyazimsi renkte bir kati halinde 8-bromo-7-Iloro-5-iyodo-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol (9,78 g) elde edildi. Asama 3. 8-bromo-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidrosiklopentafblindol-5-karbonitril DMF ( içerisinde azot ile yikanmis bir 8-bromo-7-Iloro-5-iyodo-l,2,3,4- karisimina tetrakis(trifenilfosfin)paladyum (15,36 g, 13,29 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bunun ardindan 90 oC'de 2 saat isitildi. Saf reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve MTBE ve su ile seyreltildi. Katilar, Celite içerisinden süzülerek uzaklastirildi ve tabakalar ayrildi. Organik faz, su (2x), tuzlu su ile yikandi, (MgSO4) üzerinde kurutuldu, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen reZidü bir 124 EtOAc:heptan ( solvent karisimi içerisinde tritüre edildi. Ortaya çikan kati vakumla süzülerek toplandi ve bir 124 EtOAc:heptan (50 mL) solvent karisimi ile yikandi (4x). Kati, vakum altinda gece boyunca kurutularak kahverengi renkte bir kati halinde 8-bromo-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol- -karbonitril (24,9 g) elde edildi. dihidro-2H-piridin- l -karboksilat THF ( içerisindeki bir 8-bromo-7-Iloro-l,2,3,4- N2 ile 5 dakika yikandi. Buna, N2 altinda l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen paladyum(II)klorür diklorometan kompleksi (7,29 g, 8,92 mmol) ilave edildi ve karisim 60 oC'de 16 saat isitildi. Reaksiyon oda sicakligina sogutuldu ve EtOAc ve su ile seyreltildi, Celite içerisinden süzüldü. Organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka EtOAc ile iki kez ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabaka tuzlu su ile yikandi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Rezidü, heptan içerisinde 200 mL %20 EtOAc içine alindi. Kati, vakumla süzülerek toplandi, heptan içerisinde 50 mL %20 EtOAc ile 4 kez yikandi ve yüksek vakum altinda kurutularak kahverengi renkte bir kati halinde tert-bütil 5-(5-siyano-7-Iloro-1,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (27,40 g) elde Asama 5. tert-bütil 5-(5-karbamoil-7-Iloro-1,2,3,4-tetrahidrosiklopenta [b]indol-8-il)- 3 ,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat N K2CO3 / H202 N DMSO ( içerisinde karistirilan bir teit-bütil 5-(5-siyano-7-Iloro-1,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b] indol-8-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (11 g, sicakliginda hidrojen peroksit (14,01 g, 144,19 mmol, ilave edildi. Reaksiyon, 10 dakika sonra meydana gelen kuvvetli gaz olusumu ile ekzotermikti. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 2 saat karistirildi, daha sonra su ilave edilerek ani sogutuldu ve etil asetat (3x) ile ekstrakte edildi. Kombine edilmis organik ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidüye su ilave edildi ve ortaya çikan çökelti vakumla süzülüp toplanarak açik kahverengi renkte bir kati halinde tert-bütil 5- 1-karboksilat (8,06 g) elde edildi. Asama 6. tert-bütil 3-(5-karbamoil-7-Iloro-1,2,3,4-tetrahidrosiklopenta [blindol-8- il)piperidin-1-karboksilat H 1Jü/PMC) N N 2.Mno2 \ Etanol (30 mL) ve tetrahidrofuran (30 mL) içerisindeki bir teit-bütil 5-(5-karbamoil-7- Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta [b] indol-8-il)-3 ,6-dihidro-2H-piridin- l -karboksilat hidrojen (2-3 atm) altinda 50 oC'de 12 saat karistirildi. Karisim süZüldü, süZüntü, vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde teit-bütil 3-(5-karbamoil-7-Iloro- l,2,3,3a,4,8b-heksahidrosiklopenta[b]indol-8-il)piperidin-l-karboksilat (3,8 g, saf) elde edildi. THF (40 mL) içerisindeki saf bilesige (3,8 g, 9,42 mmol) 25 oC,de MnOz Tamamlandiktan sonra soguyan karisim süzüldü, süZüntü vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0 ila 50) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde teit-bütil 3 -(5 -karbamoil-7-Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)piperidin-1 -karboksilat ( içerisinde çözüldü, ardindan petrol eteri (30 mL) ilave edildi ve 1 saat karistirildi. Çöken kati süzülerek toplandi, petrol eteri ile yikandi (30 mL X 2) ve vakum altinda kurutularak sari renkli bir kati halinde tert-bütil 3 -(5 -karbamoil-7-Iloro-l ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b] indol-8-il)piperidin- l - karboksilat (800 mg) elde edildi. Asama 7. 7-Iloro-8-(3-piperidil)-l ,2,3,4-tetrahidrosiklopentafblindol-5-karboksamid Diklorometan (50 mL) içerisindeki bir tert-bütil 3-(5-karbamoil-7-Iloro-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)piperidin-l-karboksilat (4,6 g, 11,46 mmol) çözeltisine triIloroasetik asit (10 mL) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 25 oC'de 1 saat karistirildi. Ortaya çikan karisim, vakum altinda konsantre edilerek kahverengi renkte bir yag halinde 7-Iloro-8-(3-piperidil)-1,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (7,2 g, saf) elde edildi. karboksamit Tetrahidrofuran (70 mL) içerisindeki bir 7-Iloro-8-(3-piperidil)-1,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (7,2 g, 17,33 mmol) karisimina N- etil-N- Reaksiyon karisimi -78 oC'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su ( ile ani sogutuldu ve etil asetat (100 ml X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su (100 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, diklorometan eteri (%0 ila 15) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak beyaZimsi renkte bir ürün halinde 7-Iloro-8-(1-prop-2-enoil-3-piperidil)-1,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (1,75 g) elde edildi. tetrahidrosiklopenta-[b] indol-5 -karboksamid Bilesik 10-1 Bilesik 10-2 Su kosullar altinda rasemik 7-Iloro-8-(l-prop-2-enoil-3-piperidil)-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (1,7 g, 4,78 mmol) Prep-SFC ile belirtilen ürünler halinde ayrildi: Kolon: Lux 5 um Selüloz-2, 2,12 X 25 cm, 5 pm; Mobil Faz A:C02, Mobil Faz B:MeOH (%0,1 2 M NH3-MeOH); Akis hizi: 40 mL/dk; Gradiyent: Bilesik 10-1: beyaz renkli bir kati halinde 7-Iloro-8-[(3S)-l-prop-2-enoil-3-piperidil]-1,2,3,4- tetrahidrosiklopenta-[b]indol-5-karboksamid ( 2H), 1,63-1,34 (ni, lH). Bilesik 10-2: beyaz renkli bir kati halinde 7-Iloro-8-[(3R)-l-prop-2-enoil-3-piperidil]-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta-[b]indol-5-karboksamid ( 2H), 1,63-1,34 (ni, lH). Örnekler 10-3 ve 10-4 8-[( 3 S)-3-(büt-2-inoilamino)sikloheksen-l-ill-7-Iloro-1,2,3 ,4- tetrahidrosiklopentafb]indol-5-karboksamid (Bilesik 10-3) ve 8-[( 5 S)-5 -( büt-2- ynoilamino)sikloheksen-1-ill-7-floro-l ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopentafblindol-5 - karboksamid (Bilesik 10-4) hazirlanmasi. Asama 1: f( 5 S)-5 -( tert-bütoksikarbonilamino)sikloheksen-1-ill trifloro-metansülfonat O NaHMDS OTf ÖNHBOC TfZNPh @NHBOC THF (50 mL) içerisindeki bir tert-bütil N-[(1S)-3-oksosikloheksil]karbamat (5 g, 23,44 mmol) ve 1,1,1-trifloro-N-fenil-N-(triflorometilsülfonil)metansülfonamid (10,89 g, 30,48 mmol) çözeltisi bosaltildi ve azot atmosferi ile üç kez yikandi. Azot atmosferi altinda çözeltiye -70 oC'de sodyum bis(trimetilsilil)amit (2 M, damlatildi ve reaksiyon karisimi -50 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, doymus sodyum bikarbonat (50 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (3 X 50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve saf ürün elde edildi, bu ürün petrol eteri (%0-7) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak beyaz renkli bir kati halinde [(5 S)-5-(teit-bütoksi-karbonilamino)sikloheksen-l-il] triflorometansülfonat (3,2 g) elde edildi. en- 1 -il |karbamat Dioksan (30 mL) içerisindeki bir [(5S)-5-(tert-bütoksikarbonilamino)sikloheksen-l-il] 27,80 mmol, karisimina azot atmosferi altinda 1,1- bis(difenilfosfino)ferrosendikloro-paladyum(II) (756 mg, 926 umol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bosaltildi, üç kez N2 atmosferi ile yikandi ve 100 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu ve su (50 mL) ile ani sogutuldu, etil asetat (50 ml X 3) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve saf ürün elde edildi, bu ürün petrol eteri (%0-15) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saflastirilarak renksiz bir yag halinde tert-bütil N-[(lS)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- il)sikloheks-3-en- l -illkarbamat F Pdm) li› F THF (8 mL) ve su (2 mL) içerisindeki bir 8-bromo-7-floro-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karbonitril (1 g, 3,58 mmol), tert-bütil N-[(lS)-3- (difenilfosfino)ferrosendikloropaladyum(II) (262 mg, 358 umol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bosaltildi ve üç kez azot ile yikandi, ardindan 70 oC'de 8 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su (30 mL) ile ani sogutuldu, etil asetat (20 ml X 3) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su (50 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek saf ürün elde edildi, bu ürün petrol eteri (%0-20) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel kullanilan kolon kromatografisiyle saflastirilarak sari renkli bir kati halinde istenen tert-bütil N- [( l S)-3 -(5 -siyano-7-floro- 1 ,2,3 ,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)sikloheks-3-en-1-il]karbamat (1 g) elde edildi. Asama 4: tert-bütil N-[( 1 S)-3-( 5 -karbamoil-7-floro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro- siklopentafb] indol-8-il)sikloheks-3 -en- 1 -illkarbamat CN Parkin H CONHz k: katalizörü N F EtOH/HZO F I NHBoc I NHBoc Etanol (30 mL) ve su (8 mL) içerisindeki bir tert-bütil N-[(lS)-3-(5-siyano-7-floro- 1,2,3 ,4-tetrahidro-siklopenta[b]indol-8-il)sikloheks-3-en-1-il]karbamat (1,0 g, 2,53 mmol) karisimina Parkin katalizörü (54,0 mg, 126 umol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 90 oC,de 12 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu, su (50 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (30 ml X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0-60) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel kullanilan kolon kromatografisiyle saflastirilarak sari renkli bir kati halinde teit-bütil-N-[(l S)-3-(5-karbamoil-7-floro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-siklopenta[b]indol- 8-il)sikloheks-3-en-l-il]karbamat (860 mg) elde edildi. Asama 5: 8-[( 5 S)-5 -aminosikloheksen- l -ill-7-floro-l ,2,3 ,4-tetrahidro- siklopentafb]indol-5-karboksamid hidroklorür Bir tert-bütil N-[(lS)-3-(5-karbamoil-7-Iloro-1,2,3 ,4-tetrahidrosiklo-penta[b]indol-8- il)sikloheks-3-en-l-il]karbamat (200 mg, 483 umol) ve HCl (dioksan içerisinde 4 M, çözeltisi 20 oC'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde 8-[(5S)-5-aminosikloheksen-l-il]-7-Iloro- l,2,3,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (180 mg) elde edildi, bu ürün daha fazla saIlastirilmadan dogrudan kullanildi. Asama 6: 8-[( 3 S)-3-(büt-2-inoilamino)sikloheksen- l -ill-7-Iloro-l ,2,3 ,4- tetrahidrosiklopentafb]-indol-5-karboksamid ve 8-[( 5 S)-5 -( büt-2- vnoilamino)sikloheksen- l -ill-7-Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetra-hidrosiklopentafb] indol-5 - karboksamid . F HATU/DIPEA . F . F NH2 HCI E& "K Bilesik 10-4 Bilesik 10-3 DMF (5 mL) içerisinde yer alan bir yukaridaki C asamasindan gelen ürün (150 mg, ilave edildi. Reaksiyon karisimi 20 oC,de 2 saat karistirildi. Reaksiyon su (15 mL) ile ani sogutuldu, etil asetat (20 ml X 3) ile ekstrakte edildi ve organik faz tuzlu su (40 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, prep-akiral-SFC kullanilarak su kosullar altinda saIlastirilarak su ürün elde edildi: 2 M NH3-MeOH); Akis hizi: 60 mL/dk; Gradiyent: %40 B; 254 nm: Bilesik açik sari renkli bir kati halinde 8-[(5S)-5-(büt-2-inoilamino)sikloheksen-l-il]-7-Iloro- Bilesik açik sari renkli bir kati halinde 8-[(3S)-3-(büt-2-inoilamino)sikloheksen-l-il]-7-Iloro- Örnek 105 ve 10-6 tetrahidrosiklopentafb]indol-5-karboksamid (Bilesik 10-5) ve 8-[( l R,3 S)-3-(büt-2- inoilamino)sikloheksil] -7-Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-siklopentafb] indol-5 -karboksamid (Bilesik 10-6) hazirlanmasi. Asama 1. 8-[(3S)-3-aminosikloheksill-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidro-siklopenta [blindol-S- karboksamid 1- H2 CONH H CONH2 2 MnO2 2 N 3. HCI I NHBoc NH2 HC' THF (10 mL) ve etanol (10 mL) içerisindeki bir tert-bütil N-[(lS)-3-(5-karbamoil-7- Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklo-penta[b]indol-8-il)sikloheks-3-en- l -il]karbamat (960 mg, hidrojen atmosferi (20 psi) altinda 50 oC'de 16 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve Celite içerisinden süzüldü. Filtre keki THF ile yikandi ve süzüntü konsantre edilerek saf ürün elde edildi. Rezidü, petrol eteri (%0-40) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde tert-bütil N-[(lS)-3-(5-karbamoil-7-Iloro- l,2,3,3a,4,8b-heksahidrosiklopenta[b]indol-8-il)sikloheksil]karbamat (700 mg, içerisinde yeniden süspanse edildi ve MnOz (1,46 g, 16,7 mmol) ile isleme tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi 60 oC'de 3 saat karistirildi, ardindan oda sicakligina sogutuldu ve Celite içerisinden süzüldü. Filtre keki, THF ile yikandi ve süzüntü, saf ürünü verecek sekilde konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0-40) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde teit-bütil N-[(lS)-3-(5- karbamoil-7-Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)sikloheksil]karbamat (255 mg) elde edildi. Malzeme daha sonra dioksan (10 mL) içerisinde 4,0 M HClade çözüldü ve reaksiyon karisimi 25 oC'de 2 saat karistirildi. Karisim, indirgenmis basinç altinda kuruyana kadar buharlastirilarak sari renkli bir kati halinde 8-[(3S)-3- aminosikloheksil]-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid (230 mg) elde edildi, bu ürün daha fazla saIlastirilmadan bir sonraki reaksiyonda kullanildi. siklopentafb]indol-5-karboksamid ve 8-[( l S,3 S)-3-(büt-2-inoilamino)sikloheksil]-7- Iloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b] indol-5 -karboksamid HATU I DIPEA NHZHCI n/H`S$g\ H/u5ssk\ Bilesik 10-5 Bilesik 10-6 ( çözeltisine DIPEA (347 mg, 2,68 mmol, ilave edildi. Reaksiyon karisimi 25 oCide 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, su (50 mL) ile ani sogutuldu ve EtOAc (50 mL X 3 mL) ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar birlestirildi ve tuzlu su ile yikandi (40 mL X 3), susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda buharlastirilarak saf ürün elde edildi. Rezidü, Prep-HPLC ile su kosullar altinda saIlastirilarak su ürünler elde edildi: Mobil Faz B: ACN; Akis hizi: 25 mL/dk; Gradiyent: 12 dakikada 40 B ila 50 B; 254 nm. Bilesik 10-5 RT2: (8,97 dakika), beyaz kati renkli bir kati halinde istenen 8-[(1S,3S)-3-(büt-2- inoilamino)sikloheksil]-7-Iloro-1,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5 -karboksamid (, 7,97 Bilesik 10-6 RTl: (8,13 dakika), beyaz kati renkli bir kati halinde istenen 8-[(1R,3S)-3-(büt-2- inoilamino)sikloheksil]-7-Iloro-1,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5 -karboksamid (, 7,95 8-[( 3 S)-3-[büt-2-inoil(metil)amino1-l-piperidill-7-Iloro-l,2,3 ,4- tetrahidrosiklopentafb]indol-5-karboksamid (Bilesik 10-7) hazirlanmasi. Asama 1. tert-bütil N-[(3S)-l-(5-sivano-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidrosiklopenta [blindol-8- il)-3-piperidil]-N- metil-karbamat Dioksan (8 mL) içerisindeki bir 8-bromo-7-Iloro-l,2,3,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5- karbonitril (400 mg, 1,43 mmol) ve tert-bütil N-metil-N-[(3S)-3-piperidil]karbamat bosaltildi, üç kez azot atmosferi ile yikandi ve 100 oC'de 16 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu ve su (10 ml) ile ani sogutuldu, etil asetat (15 ml X 3) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su (20 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda konsantre edilerek kahverengi renkte bir kati halinde tert-bütil N-[(3 S)- 1 -(5-siyano-7-Iloro- 1 ,2,3 ,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)-3-piperidil]-N-metilkarbamat (600 mg, saf) elde Asama 2. 7-Iloro-8-[( 3 S)-3-(metilamino)- l -piperidill- 1 ,2,3 ,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-5-karboksamid hidroklorür 1. Parkin katalizörü 2. HCI/ dioksan F 13°C El H HCI EtOH (10 mL) ve HzO (3 mL) içerisindeki bir tert-bütil N-[(3S)-l-(5-siyano-7-Iloro- 1,2,3,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)-3 -piperidil]-N-metilkarbamat (600 mg, Reaksiyon karisimi 90 oC,de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu, su (30 mL) ile ani sogutuldu ve etil asetat (30 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik ekstraktlar tuzlu su (50 ml) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Rezidü, petrol eteri (%0-40) içerisinde etil asetat ile elüe etmek suretiyle silika jel üzerinde kolon kromatografisiyle saIlastirilarak sari renkli bir kati halinde 300 mg tert-bütil N-[(3S)-l-(5-karbamoil-7-Iloro-l,2,3,4- tetrahidrosiklopenta[b]indol-8-il)-3-piperidil]-N-metilkarbamat elde edildi, bu ürün dioksan içerisinde 4 mL 4M HCl ile kaplandi ve 20 oC,de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilerek sari renkli bir kati halinde 7-Iloro-8-[(3S)-3- (metilamino)- l -piperidil] -1 ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5 -karboksamid (260 mg) elde edildi, bu ürün daha fazla saIlastirilmadan dogrudan kullanildi. tetrahidrosiklopenta[b] indol-5 -karboksamid (Bilesik 10-7) N HATU /DIPEA DMF (5 mL) içerisindeki bir büt-2-inoik asit (79 mg, 944 umol) çözeltisine HATU ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi 20 oC,de 2 saat karistirildi. Reaksiyon, su (15 mL) ile ani sogutuldu ve EtOAc (20 mL X 3) ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar tuzlu su (40 mL) ile yikandi, susuz Na2S04 üzerinde kurutuldu ve süzüldü. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve su kosullarda prep-HPLC ile saIlastirilarak belirtilen ürün elde edildi: Kolon: X-select CSH OBD Kolon 30*150 mm 5um; Mobil Faz A: Su (10 mM / NH4HC03 + %, Mobil Faz B: ACN; Akis hizi: 60 mL/dk; karboksamid (, Örnekler 10-8 ve 10-9 Iloro-piperidin- l -il)-7-Iloro-l ,2,3 ,4-tetrahidrosiklopenta[b]indol-5 -karboksamid, Tablo 1 1'de belirtilen amin kullanilarak yukarida tarif edilene benzer bir sekilde hazirlandi. Tablo 11: Bilesikler 10-8 ve 10-9 Bilesik Yapi / Isim Amin 1H NMR LCM Bilesik Yapi / Isim Amin 1H NMR LCM ( 8 10,89 ( 8 10,88 1,56 (m, lH) BTK've karsi aktivitevi belirlemeve vönelik analiz DMSO içerisindeki bilesiklerin çözeltileri (test veya kontrol) istenen konsantrasyonlarda hazirlandi ve TECAN EV0200 kullanilarak 384pp plakasina 3 kat dilüsyonla seri olarak 11 konsantrasyona seyreltildi. 20 nL stok, Ech0550 kullanilarak 384 plakasina aktarildi. Vehikül kontrolü olarak DMSO kullanildi. Iki ayri çözelti hazirlandi: MgClz (10 mM), Brij-35 (%, BSA ihtiva eden bir ATP çözeltisi; ve MgClz (10 mM), Brij-35 (%, BSA (% ihtiva eden BTK çözeltisi. (BTK, Carna'dan; FLPeptit2, PerkinElmer'den ve Ibrutinib ise Selleck'ten temin edildi.) Her kuyucuga 5 ML ATP çözeltisi ilave edildi ve ardindan 15 ML BTK çözeltisi ilave edilerek reaksiyon baslatildi. (Not: MgClz (10 mM), Brij-35 (%0,01), DTT (2 mM), BSA (%, FLPeptit (. Plakalar oda sicakliginda 90 dakika inkübe edildi ve ardindan durdurma tamponu ilave edilerek ( reaksiyon sonlandirildi. Her kuyucuktan alinan numuneler EZ okuyucu kullanilarak analiz edildi. Kalan aktivite yüzdesi, asagidaki denkleme göre okuma dönüsüm orani (CR) kullanilarak hesaplandi: Kalan Etkinlik (%j = 100 X w Vehikü! XLFit (denklem 201) kullanilarak hem alttan hem üstten kaydirma yaparak IC50,ler hesaplandi. Bulusun konusu olan bilesikler için altta Tablo 12,de BTK IC50 degerleri verilmistir. BTK etkinligi ile ilgili olarak Tablo 7'de aktivite su sekilde ifade edilmistir: Ramos B Hücrelerinde BTK aktivitesini tayin etme analizi Analizden bir gün önce, Ramos B hücreleri kaplama vasati (%1 FBS ve lXpencillin- streptomisin ihtiva eden RPM11640 vasati) içerisine kaplandi. Analiz gününde, FLIRP Kalsiyum 6 Analiz Kiti kilavuzu izlenerek 2X boyar madde çözeltisi hazirlandi: Boyar maddeyi analiz tamponu ile seyreltin (lX HBSS'de 20 mM HEPES, pH7,4); 5 mM'lik nihai konsantrasyona gelene kadar probenesid ekleyin; 1-2 dakika kuvvetlice çalkalayin. Hücreler, santrifüjleme yoluyla toplandi ve pelet, kaplama vasatinda yeniden süspanse edildi. Sayimdan sonra hücreler, kaplama vasatinda 3x106/ml yogunlugunda yeniden süspanse edildi. Hücre süspansiyonuna esit hacimde 2X boyar madde çözeltisi ilave edildi. Hücreler daha sonra 384 kuyucuklu bir poli-D-lizin kapli plakaya 20 ul/plaka oraninda kaplandi. Plaka 1000 rpm'de 3 dakika santrifüjlendi ve ardindan 37 oC'de 2 saat inkübe edildi, bunu takiben 25 oC'de 15 dakika daha inkübasyon yapildi. Bilesikler, seyreltme tamponu (lX HBSS içerisinde 20 mM HEPES ve % içerisinde 3X konsantrasyonda hazirlandi. Seri olarak seyreltilmis bilesik, bir Echo cihazi kullanilarak kaynak plakadan 384 kuyucuklu bir bilesik plakasina aktarildi. Bilesik plakasina 20 ul/kuyucuk oranda bilesik seyreltme tamponu ilave edildi ve plaka çalkalayicida 2 dakika karistirildi. Seyreltme tamponu içerisinde 4X EC80 Anti-IgM (Jackson ImmunoResearch) hazirlandi ve yeni bir 384 kuyucuklu bilesik plakasina 20 ul/kuyucuk oraninda ilave edildi. 25 oC'de karanlikta 60 dakika inkübasyondan sonra; hücre plakasi, 4X EC80 anti-IgM ihtiva eden bilesik plakasi ve FLIPR uçlari FLIPR,ye (Molecular Devices) yerlestirildi. 10ul/kuyucuk oraninda 4X EC80 anti-IgM, FLIPR ile hücre plakasina aktarildi. Plakalar 1 saniye arayla 160 saniye Mevcut bulusun konusu olan temsili bilesikler için IC50 degerleri altta Tablo 12'de verilmistir. Ramos etkinligi ile ilgili olarak Tablo 12'de aktivite su sekilde ifade edilmistir: Tablo 12: Temsili bilesiklerin aktivitesi Bilesik Bilesik Büyük panel kinaz profili olusturma Büyük panel kinaz profili olusturma islemi, 1 MM test maddesi konsantrasyonu ve 1 mM ATP konsantrasyonu kullanilarak PhosphoSens® CSox-Sensor platformunun kullanilmasiyla AssayQuant Technologies, Inc. 260 Cedar Hill Street, Marlborough, MA 01752,de gerçeklestirildi (WWW.assayquant.com). Reaksiyonlar Corning, yarim alanli 96 kuyucuklu, beyaz düz yuvarlak tabanli polistiren NBS mikroplakalarinda (Kat. no. 3642), buharlasmayi ve meydana gelen sürüklenmeyi ortadan kaldirmak için bir rulo kullanarak uygulanan optik olarak seffaf yapiskan film (TopSealA-Plus plaka filmi, PerkinElmer) kullanilarak kapama sonrasi gerçeklestirildi. Standart toplam reaksiyon hacmi 50 ML idi. Tüm deneyler, ortam sicakligindaki dalgalanmalari kontrol etmek için 30 oC'de gerçeklestirildi. Plakalar kinetik modda üstten okundu (her 1 dakikada bir okuma alindi), floresan yogunlugu EX 360 nm ve Em 485 nm kullanarak filtrelerle ve sirasiyla 40 ve 20 nm bant genisligiyle ve 80,lik kazançla izlendi. Veri analizi, Graphpad Prism veya Gene Data Screener yazilimi kullanilarak yapildi. Büyük panel kinaz taramasindan elde edilen sonuçlar alttaki tabloda verilmistir. Bilesikler 5 - 6, en büyük inhibisyonunu sergiler. Tablo 13: Kinaz paneli aktivitesi Kinaz 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon Kinaz 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon BMP2K/BIKE -18,6 -12,3 -6,6 CAMKlD 19,6 26,1 10,5 CAMKlG 15,6 19,6 9,7 Kinaz 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon CHUK/IKKA 4,0 -36,4 -14,5 CSFllvFMS 21,3 24,9 20,2 CSNKlAl/CKlAl 9,6 11,2 -2,8 CSNKlD/CKlD 4,2 11,7 16,5 CSNKlE/CKlE -4,2 -7,4 15,1 CSNKlGl/CKlGl 17,2 14,0 -2,8 DYRKlA 20,4 -2,2 7,2 DYRKlB 16,1 -0,2 6,6 EIF2AK3/PEK -9,2 -18,5 -3,5 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon Kinaz 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon MAP4K2/GCK -46,6 -1,3 -1,3 MAP4K3/GLK -7,3 6,2 5,0 MAP4K5/KSH1 -1,1 4,1 -4,9 MAPKl/ERK2 -4,4 -3,8 -8,8 MAPKlO/JNK3 -13,0 32,1 -4,0 MAPK7/ERK5 -0,7 9,4 -4,3 MAPK9/JNK2 -6,3 19,7 3,8 MSTllURON -2,4 -0,6 -2,5 Kinaz 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon NTRKl/TRKA -5,0 19,6 21,6 PDGFRA -26,6 23,9 2,1 PDGFRB -52,9 23,2 4,7 PRKACB 10,6 13,2 1,6 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon PRKACG 4,2 -27,2 -19,2 PRKDC/DNA-PK -40,6 35,0 14,6 1 "M Test Maddesi konsantrasyonunda % Inhibisyon Disi C57BL/6 farelerine test bilesiginin tek uygulamasindan 1 saat sonra plazma ve toplam beyin konsantrasyonlarinin tayin edilmesi. Test maddesinin hazirlanmasi Uygun miktarda test maddesi su içerisinde agirlik/hacimce %10 dimetilasetamid (DMA) / dozaj konsantrasyonu elde edildi. Gerektiginde sonikasyon, yorteks ye homojenizasyon test maddesi çözeltisi dozlandi. Numune toplama ve isleme Toplama Bölgesi: Kardiyak ponksiyon damari Toplanan Hacim: N 0,10 mL Antikoagülan: EDTA-K2 Kan Her bir zaman noktasinda yaklasik 0,10 mL kan alinir. Her Numunelerinin numunenin kani, EDTA-Kz antikoagülani ihtiva eden plastik Saklanmasi: antikoagülanin bulundugu toplama tüpleri, tüp içeriginin uygun sekilde karistirilmasi için birkaç kez ters çevrilir ve ardindan plazma santriûijlemesinden önce islak buz üzerine konur. Kan örnekleri 4.000 g, 5 dakika, 4 oC'de santrifüjlenerek plazma elde edilir. Numuneler analizden önce -75±15 oC'de saklandi. Beyin Hayyanlar, doku toplamadan önce artan bir C02 Numunesinin konsantrasyonuyla tamamen kansizlastirildi. Prosedür: gögüs Saklanmasi: kolaylastirmak için hayyanin basi 45°'lik bir açiyla asagi gelecek sekilde hafif bir iV salin yikamasi (salin yikama hacmi N 20 mL) gerçeklestirin. Beyin toplanmasi için. Doku örnekleri kararlastirilan zaman noktasinda toplanir, temiz gazli bezle kurutulur ye tartilmis tüp içerisine yerlestirilir. Beyin numuneleri tartilir ve sivi azot içerisinde dondurulur ye analizden önce -75±15 oC'de saklanir. Numune analizi Plazma ve beyin numunelerindeki test bilesiklerinin konsantrasyonlari (tüm numuneler için uygun sekilde plazma ve beyin homojenat standart egrisi kullanilir) LC-MS/MS kullanilarak analiz edildi. 0,2'den daha büyük bir beyin-plazma oranina sahip bilesikler, beyne penetran olarak kabul edildi. Bilinen BTK inhibitörleri, referans için Tablo 14'te listelenmistir. Tablo 14: Fare beyni - Plazma orani Bilesik N0. Ortalama [plazma] , ng/mL Ortalama [beyin] , ng/ g orani -4 18 4 0,22 -6 42 16 0,40 6-2 78 18 0,24 Akalabrutinib 120 4 0,04 Evobrutinib 177 1 1 0,06 Ibrutinib 306 15 0,001 Erkek Wistar Han farelerine test bilesiginin tek uygulamasindan 1 saat sonra plazma ve toplam beyin konsantrasyonlarinin tayin edilmesi. Test maddesinin hazirlanmasi Uygun miktarda test maddesi su içerisinde agirlik/hacimce %10 dimetilasetamid (DMA) / dozaj konsantrasyonu elde edildi. Gerektiginde sonikasyon, vorteks ve homojenizasyon kullanildi. 6-8 haftalik (200-300 gram) üç erkek Wistar Han faresine, oral gavaj yoluyla mg/kg test maddesi çözeltisi dozlandi. Dozlama ve numune toplama 1. saatte kan ve tam beyinler toplandi. Kan, potasyum EDTA ihtiva eden tüplere kardiyak ponksiyon yoluyla toplandi ve plazma toplanana kadar buz üzerinde tutuldu. Plazma, 4 oC'de 4000 X g'de bes dakika santriûijleme yoluyla elde edildi. Eksanguinasyon ardindan, hayvanlara transkardiyal olarak yaklasik 20 mL salin perfüze edildi ve beyinleri toplandi ve hemen donduruldu. Plazma ve beyinler analize kadar -75±15 oC'de saklandi. Plazma ve beyin numunelerinin LC-MS/MS analizi Çalisma çözeltilerinin istenen seri konsantrasyonlari, analitin stok çözeltisinin sulu çözeltide homojenatina ilave edilerek toplam 55 ML hacminde 0,2~ 1000 ng/mL kalibrasyon homojenati için, kalibrasyon egrilerinde kullanilanlardan bagimsiz olarak 0,5 ng/mL, lng/mL, 50 ng/mL ve 800 ng/mL'de dört kalite kontrol numunesi hazirlandi. Bu kalite kontrol numuneleri, kalibrasyon standartlariyla ayni sekilde analiz gününde hazirlandi. Protein çöktürmek için 200 ML asetonitril ihtiva eden IS karisimina sirasiyla 55 ML standartlar, 55 ML kalite kontrol numunesi ve 55 ML bilinmeyen numuneler (50 ML plazma, ML kör çözeltili beyin homojenati) ilave edildi. Daha sonra numuneler 30 saniye vortekslendi. 4 oC'de 4700 rpm'de 15 dakika santrifüjleme sonrasi üst faz 3 kez su ile seyreltildi. Kantitatif analiz için LC/MS/MS sistemine 10 ML seyreltilmis üst faz enjekte Seçili bilesiklerden elde edilmis sonuçlar altta Tablo 15,te verilmistir. 0,2'den daha büyük bir beyin-plazma oranina sahip bilesikler, beyne penetran olarak kabul edildi. Tablo 15: Fare beyni - Plazma orani Bilesik N0. Ortalama [plazma], ng/mL Ortalama [beyin], ng/mL orani Yukarida tarif edilen çesitli uygulama örnekleri, baska uygulama örnekleri saglayacak sekilde kombine edilebilir. Bu tarifname içerisinde atifta bulunulmus ve/veya Basvuru Bilgi Formunda listelenmis olan tüm ABD patentleri, ABD patent basvurusu yayinlari, ABD patent basvurulari, yabanci patentler, yabanci patent basvurulari ve patent disi yayinlar, including but not limited to [insert list], her bir yayin, patent veya patent basvurusu hususiyetle ve münferiden atifta bulunma yoluyla dahil edilmis olarak belirtilmis gibi ayni ölçüde buraya atifta bulunma yoluyla bütünüyle dahil edilmistir. Uygulama örneklerinin yönleri, gerekirse, çesitli patentlerin, basvurularin ve yayinlarin kavramlarindan faydalanarak yine baska uygulama örnekleri saglayacak sekilde revize edilebilir. Bu basvuru, buraya bütünüyle atifta bulunma yoluyla dahil edilmis olan 10 Nisan 2020 63/ 142,411 sayili ABD Geçici Basvurusu üzerindeki rüçhan hakkini talep etmektedir. Bu ve diger revizyonlar, yukarida ayrintilari verilmis tarifname isiginda uygulama örnekleri üzerinde tatbik edilebilir. Genel itibariyla, asagidaki istemlerde, kullanilan terimlerin, istemleri tarifnamede ve istemlerde tarif edilmis spesifik uygulama örnekleriyle sinirlandirdigi düsünülmemeli, bundan Ziyade bu istemlerin hak sahibi oldugu esdegerlerin tüm kapsamiyla birlikte mümkün olan tüm uygulama örneklerini kapsadigi düsünülmelidir. Bu çerçevede, istemler tarifname ile sinirli degildir. TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Formül (1) ile temsil edilen yapiya sahip olan bir bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada: X; CR1 veya Nadir; Y; CR2 veya N'dir; R1; H, halo veya C1-3 alkildir; R2; H, halo veya C1-3 alkildir; Si(R12R13),tür, R3 ve R4,ün her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1.3 alkildir veya R3 ve R4, bagli olduklari karbon ile birlikte A halkasini olusturur: burada A halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; R5, R6, R7, R8, R9 ve Rloaun her biri bagimsiz olarak H, halo veya C1-3 alkildir; R”, R12 ve Rl3aün her biri bagimsiz olarak H veya C1-3 alkildir; veya “dir, B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir; Ra; H veya C1-3 alkildir; R; C(O)Rl4,tür; ve R”, 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenil veya 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir; R', her bir olusumda, bagimsiz olarak halo, -ORb, -NRbRcveya istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbosikldir; ve Rb ve R0 her bir olusumda, bagimsiz olarak H, C1-6 alkil veya C1-6 haloalkildir; su sartla ki, Z; CH2 veya CF2 ise X ve Y'den en az biri N'dir. Istem l,e uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur, burada B halkasi 0-5 R15 ile sübstitüe edilir ve R15, her olusumda, bagimsiz olarak, -OH, -CN, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1- 6 alkoksi veya C1.6 haloalkoksidir. Istem 2,e uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur, burada B halkasi 1-5 R15 ile sübstitüe edilir; ve en az bir R15; -OH, F veya -CH3,tür. Istem l-3'ten herhangi birine uygun, Formül (I-A-iii-a), Formül (I-A-iii-b) veya Formül (I-A-iV),ten herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip olan bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur. 5. Istem l-3'ten herhangi birine uygun, Formül (I-B) ile temsil edilen yapiya sahip 5 bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur. 6. Istem l-3'ten herhangi birine veya istem 5,e uygun, Formül (I-B-i), Formül (I-B-ii), 10 Formül (I-B-iii-a), Formül (I-B-iii-b) veya Formül (I-B-iV),ten herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, 15 totomeri, rasemati veya izotopudur. 7. Istem l-3'ten herhangi birine uygun, Formül (I-C) ile temsil edilen yapiya sahip bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur. 8. Istem l-3'ten herhangi birine veya istem 7,ye uygun, Formül (I-C-i), Formül (I-C-ii), 5 Formül (I-C-iii-a), Formül (I-C-iii-b) veya Formül (I-C-iV),ten herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, 10 totomeri, rasemati veya izotopudur. 9. Istem l-3'ten herhangi birine uygun, Formül (I-D) ile temsil edilen yapiya sahip bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, 15 totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada: Z bir bag, 0, S, Si(CH3)2 veya CH2N(CH3),tür. 10. Istem 1-3'ten herhangi birine veya istem 9,a uygun, Formül (I-D-i), Formül (I-D-ii), Formül (I-D-iii-a), Formül (I-D-iii-b) veya Formül (I-D-iV),ten herhangi biri ile temsil edilen yapiya sahip bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur. 11. Istem 1-3 veya 9-10'dan herhangi birine uygun, Formül (I-D-V), Formül (I-D-Vi), Formül (I-D-Vii), Formül (I-D-Viii) veya Formül (I-D-iX),ten herhangi biri ile temsil 10 edilen yapiya sahip bilesiktir: 12. Istem 1-3 veya 7-8'den herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur, 15 burada A: 13. Istem 1-3 veya 7-8'den herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrat1, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur, burada A: 14. Istem 1-3 veya 7-8'den herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada A, 1 veya 2 halka karbon atomu yerine 1 veya 2 azot atomu ihtiva eden, 5 bir veya iki kez okso ile sübstitüe edilmis ve asagidaki yapilardan birine sahip olan 5 üyeli bir karbosiklik halkadir: O , 0 veya H “dir. 15. Istem 1-14'ten herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, 10 burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbosikldir. 16. Istem 1-15'ten herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: 15 / l 15 15 \ (R15)0-5_ 15 R3 “dir 17. Istem 1-2 veya 4-16'dan herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: veya H “dir. 18. Istem 1-14'ten herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada B halkasi istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosikldir. 5 19. Istem 1-14'ten herhangi birine veya istem 18,e uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: veya (R15)°-5 “dir. olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: y veya Y “ dir. 21. Istem 1-14 veya 18-19'dan herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik 15 olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: veya “dir. 15 26. Istem 1-14 veya 18-19'dan herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada L: Y veya Y “ dir. Istem l-22'den herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkenildir. Istem l-23'ten herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada R: 0 veya 0 “dir. Istem l-22'den herhangi birine uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada RM; 0-3 R' ile sübstitüe edilmis C2-6 alkinildir. Istem l-22'den herhangi birine veya istem 25,e uygun bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopu olup, burada R: Tablo l,de listelenmis olan yapilardan herhangi birine sahip olan bir bilesik veya veya “dir. bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, izomeri, totomeri, rasemati veya izotopudur. Istem l-27'den herhangi birine uygun bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Istem l-27'den herhangi birine uygun bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, solvatini, hidratini, izomerini, totomerini, rasematini veya izotopunu ve en aZ bir tane farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir farmasötik bilesimdir. Bir protein kinaZ inhibe etme yöntemi olup, protein kinaZin Istem l-27'den herhangi birine uygun bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun veya farmasötik bilesiminin etkin bir miktariyla temas ettirilmesini içerir. Istem 30,a uygun yöntem olup, burada protein kinaZ BTK'dir. BTK,ye bagimli bir rahatsizligi tedaVi etmeye yönelik bir yöntem olup, buna ihtiyaç duyan bir vakaya, Istem l-27'den herhangi birine uygun bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun veya farmasötik bilesiminin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir. Istem 32,ye uygun yöntem olup, burada BTK'ye bagimli rahatsizlik; kanser, bir otoimmün hastalik, bir enIlamatuvar hastalik veya bir tromboembolik hastaliktir. Istem 33,e uygun yöntem olup, burada otoimmün hastalik; multipl skleroz, romatoid artrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. Istem 33 ,e uygun yöntem olup, burada enIlamatuvar hastalik üitikerdir. Istem 33,e uygun yöntem olup, burada onkoloji endikasyonu primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. Istem l-27'den herhangi birine uygun bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin, hidratinin, izomerinin, totomerinin, rasematinin, izotopunun yahut farmasötik bilesiminin bir ilacin üretilmesinde kullanilmasidir. Istem 37,ye uygun kullanim olup, burada ilaç; kanser, bir otoimmün hastalik, bir enIlamatuvar hastalik veya bir tromboembolik hastaligin tedaVisi amaçlidir. Istem 38,e uygun kullanim olup, burada otoimmün hastalik; multipl skleroz, romatoid artrit, sedef hastaligi, Sjögren sendromu veya sistemik lupus eritematozusdur. 40. Istem 38,6 uygun kullanim olup, burada enüamatuvar hastalik ürtikerdir. 41. Istem 38,6 uygun kullanim olup, burada onkoloji endikasyonu primer merkezi sinir sistemi lenfomasidir. TR