KR20240102884A - Her2 돌연변이 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 및 화학식 (I) 및 상기 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며:

여기서 A, L², R¹, R², R³, R⁴, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물, 및 암을 포함한 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 포함한 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 이러한 화합물, 염 및 조성물의 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

HER2 돌연변이 억제제 {HER2 MUTATION INHIBITORS}

발명의 배경

서열 목록에 대한 참조

본 출원은 EFS-웹을 통해 전자 출원되었고, .txt 포맷의 전자 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일은 2022년 6월 13일에 생성되고 6 KB의 크기를 갖는 "PC072760A_SEQ_LISTING_ST25.txt"이라는 명칭의 서열 목록을 함유한다. 이러한 .txt 파일에 함유된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 공유 HER2 억제제로서 작용하는 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 제조에서의 중간체의 제조, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 및 대상체에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료를 포함한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

최신 기술의 설명

인간 표피 성장 인자 수용체 2 (ErbB2, HER2로도 공지됨)는 4종의 키나제 (EGFR, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)의 패밀리에 속하는 수용체 티로신 키나제이다. 종양학, 특히 유방암, 위암, 폐암 및 결장암에서의 HER2 증폭의 역할은 널리 공지되어 있다. HER2 증폭된 유방암 및 폐암은 또한 뇌 전이를 전이 및 발생시키는 것으로 공지되어 있다. HER2 억제제, 예컨대 투카티닙, 라파티닙, 네라티닙, 사피티닙, 포지오티닙, 카네르티닙, TAK-285 및 바를리티닙이 공지되어 있지만, 모든 HER2 억제제가 선택적인 것은 아니다. 추가로, HER2 양성 암에 사용되는 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙 및 페르투주맙이 있다.

HER2 유전자에서의 돌연변이 활성화가 점점 더 보고되고 있다. HER2 돌연변이의 하나의 통상적인 유형은 삽입 돌연변이이다. 빈번하게 발생하는 삽입 돌연변이는 엑손 20에서의 HER2 YVMA 돌연변이이다. HER2 돌연변이 암은 또한 뇌 전이를 전이 및 발생시키는 것으로 공지되어 있다. 문헌 [Subramanian, Janakiraman, et al. "Emergence of ErbB2 Mutation as a Biomarker and an Actionable Target in Solid Cancers." The Oncologist. 24(12) (2019): pp. e1303-e1314; and Offin, Michael, et al. "Frequency and outcomes of Brain Metastases in Patients with HER2-Mutant Lung Cancers." Cancer. 125(24) (2019): pp. 4380-4387]을 참조한다.

HER2 돌연변이 암 또는 다른 증식성 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있는 신규 활성 프로파일을 갖는 HER2 돌연변이 억제제, 예컨대 선택적 HER2 돌연변이 억제제를 발견할 필요가 남아있다. 또한, 뇌 침투성 HER2 돌연변이 억제제는 HER2 돌연변이 증폭 또는 HER2 돌연변이 양성 암으로부터의 뇌 전이를 포함한 HER2 증폭 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이를 치료하는 데 유용할 수 있다.

발명의 간단한 개요

본 발명은 부분적으로 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 HER2 돌연변이를 포함한 HER2의 활성을 공유적으로 억제하여 생물학적 기능에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HER2 돌연변이에 대해 선택적인 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 EGFR을 억제하기 위한 그의 친화도보다 더 큰 HER2 및 HER2 돌연변이를 억제하기 위한 친화도를 갖는 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HER2 양성 또는 HER2 증폭된 암으로부터의 뇌 전이의 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 HER2 돌연변이 양성 또는 HER2 돌연변이 증폭된 암으로부터의 뇌 전이의 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 추가의 항암 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물 및 의약이 또한 제공된다.

본 발명은 또한 부분적으로 본 발명의 화합물, 제약상 허용되는 염 및 조성물의 제조 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 A, L₁, L₂, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2의 뇌 침투 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약, 특히 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 항암 치료제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HER2 돌연변이에 의해 매개되는 장애, 특히 암을 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 함께 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 함께 유효한 양의 추가의 항암 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HER2 돌연변이 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

하기 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 실시양태는 그것이 조합되는 실시양태(들)와 모순되지 않는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.

또한, 본 발명을 기재하는 하기 실시양태 각각은 그의 범주 내에서 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 고려한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 본원에 기재된 모든 화합물의 기재에 내포된다.

인간 치료에 유용한 것 이외에도, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 주어져야 함이 추가로 이해되어야 한다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.

정의

본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.

본원에 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각각의 경우에 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.

본 발명의 화합물은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 뿐만 아니라 모든 실시예를 의미한다.

본원에 사용된 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화, 1이 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.

일부 알킬 모이어티는, 예를 들어 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")로 약칭되었고, 추가의 약어는 화합물의 구체적 이성질체, 예를 들어 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등을 지정하는 데 사용된다. 약어는 때때로 원소 약어 및 화학 구조와 연계되어 사용된다 (예를 들어 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")).

치환기가 2개의 기의 조합 (예를 들어, 알콕시알킬)으로서 정의되는 경우에, 관련된 모이어티는 항상 명명된 2개의 기 중 제2 기 (이 경우에 알킬)를 통해 부착된다. 따라서, 예를 들어 에톡시메틸은 CH₂CH₃-O-CH₂-에 상응한다.

본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 기에 의해 임의로 치환되고 (즉, S(O)_q, 여기서 q는 0, 1 또는 2임), 여기서 헤테로시클릭 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 염기 분자에 연결된 것인, 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 고리계를 의미하기 위해 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 스피로시클릭이거나, 가교되거나, 또는 1개 이상의 다른 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리에 융합된 고리를 포함하며, 단 염기 분자에 대한 부착 지점은 고리계의 헤테로시클릭 부분의 원자이다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O 및 S(O)_q로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 단 이러한 헤테로시클릭 고리는 2개의 인접 산소 원자를 함유하지 않는다.

헤테로사이클은 전형적으로 본원의 정의에 따라 3-10원 헤테로시클릴 기, 보다 바람직하게는 4-10 또는 4-7원 헤테로시클릴 기를 포함한다.

포화 헤테로사이클의 예는 옥시란 (옥시라닐), 티이란 (티아라닐), 아지리딘 (아지리디닐), 옥세탄 (옥세타닐), 티에탄 (티에타닐), 아제티딘 (아제티디닐), 테트라히드로푸란 (테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티오펜 (테트라히드로티오페닐), 피롤리딘 (피롤리디닐), 테트라히드로피란 (테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피란 (테트라히드로티오피라닐), 피페리딘 (피페리디닐), 1,4-디옥산 (1,4-디옥사닐), 1,4-옥사티아란 (1,4-옥사티아라닐), 모르폴린 (모르폴리닐), 1,4-디티안 (1,4-디티아닐), 피페라진 (피페라지닐), 티오모르폴린 (티오모르폴리닐), 옥세판 (옥세파닐), 티에판 (티에파닐), 아제판 (아제파닐), 1,4-디옥세판 (1,4-디옥세파닐), 1,4-옥사티에판 (1,4-옥사티에파닐), 1,4-옥사아제판 (1,4-옥사아제파닐), 1,4-티에아제판 (1,4-티에아자파닐), 1,4-디아제판 (1,4-디아제파닐), 및 1,4-디티에판 (1,4-디티에파닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

옥소 기가 S에 부착되어 술포닐 기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로아릴 고리, 예컨대 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아진 등의 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 통상적으로 순차적으로 연결되는 것으로 이해된다.

본원에 사용된 "아릴"은 널리 공지된 방향족성의 특징을 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 완전 공액 파이-전자계를 함유한다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내의 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는, "아릴" 하에 상기 정의된 바와 같은 명시된 수의 고리 원자를 함유하는, 널리 공지된 방향족성의 특징을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자의 포함은 5-원 고리 뿐만 아니라 6-원 고리에서 방향족성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 12개의 고리 원자 ("5-12원 헤테로아릴"), 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자 ("5-10원 헤테로아릴")를 함유한다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9 내지 10개의 구성원을 함유한다 ("9-10원 헤테로아릴"). 헤테로아릴 고리는 방향족성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 염기 분자에 부착된다. 따라서, 6-원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있는 반면, 5-원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴 기의 예는 모노시클릭 헤테로아릴 기 예컨대 피롤 (피롤릴), 푸란 (푸라닐), 티오펜 (티오페닐), 피라졸 (피라졸릴), 이미다졸 (이미다졸릴), 이속사졸 (이속사졸릴), 옥사졸 (옥사졸릴), 이소티아졸 (이소티아졸릴), 티아졸 (티아졸릴), 1,2,3-트리아졸 (1,2,3-트리아졸릴), 1,3,4-트리아졸 (1,3,4-트리아졸릴), 1-옥사-2,3-디아졸 (1-옥사-2,3-디아졸릴), 1-옥사-2,4-디아졸 (1-옥사-2,4-디아졸릴), 1-옥사-2,5-디아졸 (1-옥사-2,5-디아졸릴), 1-옥사-3,4-디아졸 (1-옥사-3,4-디아졸릴), 1-티아-2,3-디아졸 (1-티아-2,3-디아졸릴), 1-티아-2,4-디아졸 (1-티아-2,4-디아졸릴), 1-티아-2,5-디아졸 (1-티아-2,5-디아졸릴), 1-티아-3,4-디아졸 (1-티아-3,4-디아졸릴), 테트라졸 (테트라졸릴), 피리딘 (피리디닐), 피리다진 (피리다지닐), 피리미딘 (피리미디닐) 및 피라진 (피라지닐), 및 융합된 헤테로아릴 기 예컨대 벤조푸란 (벤조푸라닐), 벤조티오펜 (벤조티오페닐), 인돌 (인돌릴), 벤즈이미다졸 (벤즈이미다졸릴), 인다졸 (인다졸릴), 벤조트리아졸 (벤조트리아졸릴), 피롤로[2,3-b]피리딘 (피롤로[2,3-b]피리디닐), 피롤로[2,3-c]피리딘 (피롤로[2,3-c]피리디닐), 피롤로[3,2-c]피리딘 (피롤로[3,2-c]피리디닐), 피롤로[3,2-b]피리딘 (피롤로[3,2-b]피리디닐), 이미다조[4,5-b]피리딘 (이미다조[4,5-b]피리디닐), 이미다조[4,5-c]피리딘 (이미다조[4,5-c]피리디닐), 피라졸로[4,3-d]피리딘 (피라졸로[4,3-d]피리디닐), 피라졸로[4,3-c]피리딘 (피라졸로[4,3-c]피리디닐), 피라졸로[3,4-c]피리딘 (피라졸로[3,4-c]피리디닐), 피라졸로[3,4-b]피리딘 (피라졸로[3,4-b]피리디닐), 이소인돌 (이소인돌릴), 인다졸 (인다졸릴), 퓨린 (퓨리닐), 인돌리진 (인돌리지닐), 이미다조[1,2-a]피리딘 (이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리딘 (이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리딘 (피라졸로[1,5-a]피리디닐), 피롤로[1,2-b]피리다진 (피롤로[1,2-b]피리다지닐), 이미다조[1,2-c]피리미딘 (이미다조[1,2-b]피리다지닐), 퀴놀린 (퀴놀리닐), 이소퀴놀린 (이소퀴놀리닐), 신놀린 (신놀리닐), 퀴나졸린 (퀴나졸리닐), 퀴녹살린 (퀴녹살리닐), 프탈라진 (프탈라지닐), 1,5-나프티리딘 (1,5-나프티리디닐), 1,6-나프티리딘 (1,6-나프티리디닐), 1,7-나프티리딘 (1,7-나프티리디닐), 1,8-나프티리딘 (1,8-나프티리디닐), 2,6-나프티리딘 (2,6-나프티리디닐), 2,7-나프티리딘 (2,7-나프티리디닐), 피리도[3,2-d]피리미딘 (피리도[3,2-d]피리미디닐), 피리도[4,3-d]피리미딘 (피리도[4,3-d]피리미디닐), 피리도[3,4-d]피리미딘 (피리도[3,4-d]피리미디닐), 피리도[2,3-d]피리미딘 (피리도[2,3-d]피리미디닐), 피리도[2,3-b]피라진 (피리도[2,3-b]피라지닐), 피리도[3,4-b]피라진 (피리도[3,4-b]피라지닐), 피리미도[5,4-d]피리미딘 (피리미도[5,4-d]피리미디닐), 피라지노[2,3-b]피라진 (피라지노[2,3-b]피라지닐), 및 피리미도[4,5-d]피리미딘 (피리미도[4,5-d]피리미디닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환된다.

본원에 사용된 "아크릴아미드"는 CH₂=CHC(=O)NH₂ 기를 의미하며, 여기서 기는 질소, CH₂=CHC(=O)NH-, 또는 탄소 -CHCHC(=O)NH₂를 통해 부착될 수 있다. 아크릴아미드 기는 예컨대 N-메틸-3-아크릴아미드 -CH=CHC(=O)NHCH₃로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 (F, Cl, Br, I)를 의미한다. 바람직하게는, 할로는 플루오로 또는 클로로 (F 또는 Cl)를 지칭한다.

본원에 사용된 "옥소"는 이중 결합된 산소 (=O)를 지칭한다.

본원에 사용된 "비닐술포닐"은 -S(=O)₂CH=CH₂ 기를 의미한다.

"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하고, 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.

용어 "임의로 치환된" 및 "치환 또는 비치환된"은 기재된 특정한 기가 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나 (즉, 비치환됨), 또는 기가 1개 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음 (즉, 치환됨)을 나타내기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총 수는 기재된 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우, 예컨대 옥소 (=O) 치환기인 경우에, 기는 2개의 이용가능한 원자가를 점유하고, 따라서 포함되는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다. 임의적인 치환기가 대안의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이하다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 임의적인 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 의미를 갖는 정도로 제한될 것으로 이해될 것이다.

종종, "1개 이상의" 치환기에 의해 임의로 치환된 바와 같은 본원에 기재된 기는 그러한 치환기 1 내지 4개에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개에 의해 임의로 치환된다. 기가 임의적인 치환기의 목록 중 "1개 이상에 의해 임의로 치환된"이라는 본원의 언급은 이러한 임의적인 치환기 중 "1 내지 4개에 의해 임의로 치환된", "1 내지 3개에 의해 임의로 치환된", "1 내지 2개에 의해 임의로 치환된", "1, 2, 3 또는 4개에 의해 임의로 치환된", "1, 2 또는 3개에 의해 임의로 치환된" 또는 "1 또는 2개에 의해 임의로 치환된"에 의해 대체될 수 있다.

치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재된 경우에, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성인 것을 의미한다.

본원에 사용된 "HER2 돌연변이"는 HER2 수용체 티로신-단백질 키나제에서의 1개 이상의 돌연변이를 의미한다. 특정 실시양태에서, HER2 돌연변이는 HER2의 엑손 20에서의 YVMA (서열식별번호(SEQ ID NO): 2) 삽입 ("HER2-YVMA")이다. HER2 돌연변이는 HER2 수용체 티로신-단백질 키나제에서의 1개 이상의 돌연변이를 의미할 수 있다.

기능적으로 규정된 수용체 리간드 또는 효소 억제제를 기재하기 위해 본원에 사용된 "선택적"이란, 동일한 패밀리의 다른 수용체 또는 효소 하위유형과 비교하여 규정된 수용체 또는 효소 하위유형에 대해 선택적임을 의미한다. 예를 들어, 선택적 HER2 돌연변이 억제제는 EGFR 효소 하위유형보다 더 강력하게 HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 삽입 효소 하위유형을 억제하는 화합물이다. 이러한 선택성은, 한 실시양태에서, 적어도 2배 (통상적인 결합 검정을 사용하여 측정 시), 또는 또 다른 실시양태에서, 적어도 10배, 또는 추가 실시양태에서, 적어도 100배이다.

본원 전반에 걸쳐 사용된 추가의 약어는 하기를 포함한다: 대략 ("~"), 아세틸 ("Ac"), 아세토니트릴 ("ACN"), 아세톡시 ("AcO" 또는 "OAc"), 수성 ("aq"), 벤질 ("Bn"), 메틸렌 클로라이드/디클로로메탄/CH₂Cl₂ ("DCM"), 디에틸아민 ("DEA"), 디이소프로필에틸 아민 ("DIPEA"), N,N-디메틸아세트아미드 ("DMA"), 4-디메틸아미노피리딘 ("DMAP"), N,N-디메틸 포름아미드 ("DMF"), 디메틸술폭시드 ("DMSO"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 시간 ("h"), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU"), 아세트산 ("HOAc" 또는 "AcOH"), 이소프로필 알콜 ("IPA"), 분 ("min"), 질량 분광측정법 ("MS"), 메틸 tert-부틸 에테르 ("MTBE"), 페닐 ("Ph"), 체류 분획 ("Rf"), 체류 시간 ("rt"), 포화 ("sat."), 초임계 유체 크로마토그래피 ("SFC"), 프로필포스폰산 무수물 ("T3P"), 트리플루오로아세트산 ("TFA"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 박층 크로마토그래피 ("TLC").

(별개의 정점에서 연결된 것이 아니라) 고리계 내로 그려진 결합은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다. 결합을 가로지르는 파상선 ()은 부착 지점을 나타낸다.

HER2 돌연변이 억제제 화합물

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

여기서

A는 탄소 및 질소로부터 선택되고, 여기서 R³은 그것이 탄소인 경우에 A에 결합될 수 있고;

R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R³은 독립적으로 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;

L¹은 결합, CHR⁸, O, NR⁸ 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L²는 NH 및 O로부터 선택되고;

R⁵는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R⁶은 시아노, 1-프로프-2-엔-1-온, 1-(2-플루오로프로프-2-엔-1-온), 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-온), N-(N-메틸아크릴아미드), 1-부트-2-인-1-온, 비닐술포닐, 및 (비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, A는 탄소이고, 여기서 R³은 A에 결합될 수 있다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, L²는 NH이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 및 프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵ 및 -NR⁶R⁷로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵ 및 -NR⁶R⁷로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, 및 N-메틸-N-아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵이다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵이다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 및 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트가 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트가 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 및 프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 4-아크릴로일피페라진-1-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 4-아크릴로일피페라진-1-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 및 프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트 또는 4-아크릴로일피페라진-1-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트 또는 4-아크릴로일피페라진-1-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 및 프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 또는 1-아크릴로일피페리딘-4-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 또는 1-아크릴로일피페리딘-4-일이 아니다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R¹은 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 및 프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R¹은 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, L¹은 결합, O, NR⁸ 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, L¹은 결합 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, L¹은 결합이다 (즉, R¹은 R⁵임).

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁵는 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 9원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클 내의 질소 헤테로원자를 통해 L¹에 연결된다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클 내의 탄소 원자를 통해 L¹에 연결된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁶은 R⁵의 고리 질소 원자 상의 치환이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클 내의 질소 헤테로원자를 통해 L¹에 연결된다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클 내의 탄소 원자를 통해 L¹에 연결된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁶은 R⁵의 고리 질소 원자 상에서 치환된다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 또한 1 또는 2개의 기 메틸 기로 치환된다. 화학식 (I)의 추가의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 또한 2개의 기 메틸 기로 치환된다. 화학식 (I)의 추가의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 또한 2개의 기 메틸 기로 치환된다. 화학식 (I)의 특정 실시양태에서, R⁵는 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일 및 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, L¹은 결합이고, R⁵는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 추가의 바람직한 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온 및 1-부트-2-인-1-온으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온이다. 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁶은 시아노, 1-프로프-2-엔-1-온 (-C(=O)C(H)=CH₂), 1-(2-플루오로프로프-2-엔-1-온) (-C(=O)C(F)=CH₂), 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-온) (-C(=O)C(CH₃)=CH₂), N-(N-메틸아크릴아미드) (-N(CH₃)C(=O)C(H)=CH₂), 1-부트-2-인-1-온 (-C(=O)C≡CCH₃), 비닐술포닐, 및 (비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온, 1-부트-2-인-1-온, 비닐술포닐, 및 (비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 N 및 S로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴이 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 벤조이미다졸, 및 이미다조피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각이 할로겐 및 C¹-C³ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, R²는 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 벤조이미다졸, 및 이미다조피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 및 벤조이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 메틸 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 및 벤조이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각이 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, R²는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일, 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 메틸 및 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, R²는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일, 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

화학식 (I)의 보다 더 바람직한 실시양태에서, R²는 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 각각의 R³이 독립적으로 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R³은 플루오로, 클로로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R³은 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, 각각의 R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R⁴는 수소, 클로로 또는 메톡시이다. 화학식 (I)의 바람직한 실시양태에서, R⁴는 수소이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 실시예 1 내지 456의 화합물이 제공된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, 실시예 1 내지 160의 화합물이 제공된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

화학식 (I)에 대한 상기 실시양태는 또한 적절한 경우에 (즉, L² 등에 관한 실시양태가 아님) 화학식 (Ia)에 적용된다. 화학식 (Ia)의 한 실시양태에서:

R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R³은 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;

L¹은 결합, O, NR⁸ 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온, 1-부트-2-인-1-온, 비닐술포닐, 및 (비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:

여기서

R¹은 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트이고;

R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R³은 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;

n은 0, 1 또는 2이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트이고;

R²가 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R³이 독립적으로 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n이 1 또는 2인

화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 N 및 S로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴이 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 및 피라졸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각이 할로겐 및 C¹-C³ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R²는 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 및 피라졸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 트리아졸로피리딘, 인다졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 및 피라졸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각이 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 화학식 (II)의 추가 실시양태에서, R²는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일, 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각이 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R²는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 2H-인다졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 각각의 R³이 독립적으로 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

화학식 (II)의 바람직한 실시양태에서, 각각의 R³은 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 1 또는 2이다.

또 다른 실시양태에서, 실시예 1 내지 17의 화합물이 제공된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:

여기서

R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R³은 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;

R⁵는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 9원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온, 1-(2-플루오로프로프-2-엔-1-온), 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-온), 및 1-부트-2-인-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁵가 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클이 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클이 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 화학식 (III)의 추가 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온 및 1-부트-2-인-1-온으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 바람직한 실시양태에서, R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온이다. 화학식 (III)의 추가 실시양태에서, R⁵는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 화학식 (III)의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 R⁶에 의해 치환되고, 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된다.

달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전을 포함한 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.

본 발명의 화합물은 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 산 부가염 및 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 또한 이러한 화합물의 다른 염을 포함하고, 이는 반드시 제약상 허용되는 염은 아니며, 본원에 기재된 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 사실상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리한 다음, 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 후자를 다시 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 후속적으로 후자의 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적하는 고체 염이 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.

이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) (즉, 파모에이트) 염을 형성한다.

염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 베실레이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히벤제이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, γ-히드록시부티레이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로글루타메이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 발레레이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.

염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.

대안적으로, 사실상 산성인 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우든, 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약이 바람직하게 사용된다.

사실상 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.

적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Stahl, P. Heinrich and Camilli G. Wermuth, Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. New York: Wiley-VCH, 2011]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 및 염 및 유리 염기 형태의 상호전환 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

본 발명의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물 및 목적하는 산 또는 염기의 용액을 적절하게 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.

염기성 관능기를 갖는 유리 염기 형태의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 화학량론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산 부가염으로 전환될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 재전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상의 수단, 예컨대 유기 용매로의 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 염의 시차 용해도, 산의 휘발성 또는 산도를 이용함으로써, 또는 적절하게 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 약간 화학량론적 과량의 산의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃ 내지 절차를 위한 매질로서 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 전형적으로 유리 염기 형태의 중개를 통해 염기 부가염과 유사한 교환이 가능하다.

또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실시양태 중 일부가 다양한 염 형태 또는 유리 염기 형태로 존재할 수 있는 화합물을 포함하는 반면, 다른 화합물은 염을 형성하지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 라파티닙은 그의 유리 염기 형태로, 라파티닙 디토실레이트로서 또는 또 다른 염으로서 존재할 수 있다. 편의상, 본 발명의 특정 실시양태는 화합물을 그의 명칭 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 라파티닙)과 명명법 "또는 그의 염" 또는 "또는 그의 제약상 허용되는 염"에 의해 열거한다. 이러한 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 언어가 목록 내의 모든 화합물에 적용되는 것으로 보이지만, 목록 내의 이들 화합물 중 일부는 다양한 염 형태로 또는 유리 염기로서 존재할 수 있는 반면 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 라파티닙), 다른 화합물은 염 형태로 존재하지 않을 수도 있음을 인식할 것이다 (예를 들어, 트라스투주맙).

본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 복합체는 습도와 무관하게 잘 규정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다. 본원에 사용된 "용매화물"은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 본원에 사용된 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 의미한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 수화물 및 용매화물을 포함하고, 여기서 결정화의 용매는 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤 ((CD₃)₂CO), d₆-DMSO ((CD₃)₂SO)일 수 있다.

유기 수화물에 대해 현행 허용 분류 체계는 단리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위 수화물을 규정하는 것이다 (문헌 [Brittain, Harry G., Ed. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2016] 참조). 고립 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자를 개재함으로써 서로 직접 접촉으로부터 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.

용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 복합체는 습도와 무관하게 잘 규정된 화학량론을 가질 수 있다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 수 있다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.

상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 숙주가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [Haleblian, JK. "Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications." J Pharm Sci. 64(8) (1975): pp. 1269-1288] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.

본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 유도체는, 환자에게 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 [Higuchi, T., and V. Stella, Eds. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series Vol. 14, Washington DC: American Chemical Society, 1975 및 Roche, Edward P. Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application. New York: Pergamon Press, 1987] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 [Bundgaard, Hans, ed. Design of Prodrugs. New York: Elsevier, 1985] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 '전구-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 교체함으로써 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 전구약물은 (a) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체; (b) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 히드록실 기의 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트 또는 에테르 유도체; (c) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 아미노 기의 아미드, 이민, 카르바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 티올 기의 티오에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 또는 술피드 유도체; 또는 (e) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 카르보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체이다.

본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적 예는 하기를 포함한다:

(i) 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 C₁-C₈ 알킬로의 대체;

(ii) 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예를 들어 수소의 C₁-C₆ 알카노일옥시메틸로의, 또는 포스페이트 에테르 기로의 대체; 및

(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH₂ 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어 1개 또는 둘 다의 수소의 적합하게는 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카르바메이트, 우레아, 포스포네이트, 술포네이트 등으로의 대체.

상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체가 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본원에 제공된 화학식의 화합물은 치환기 또는 이들 기에 부착된 임의적인 치환기의 일부로서 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 중심에서, 실선은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 데 사용되는 반면, 쐐기형 실선 또는 점선은 달리 나타내지 않는 한, 단지 제시된 이성질체만이 이러한 입체중심에 포함됨을 나타낸다. 본원의 화학식의 화합물은 시스 및 트랜스 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체를 함유하는 치환기, 예컨대 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.

또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.

임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 결정의 1종의 균질한 형태가 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집합체이다.

본 발명의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함한 여러 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 간결성을 위해, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 본원에서 단일 호변이성질체 형태로 도시되었지만, 모든 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 강조되어야 한다.

또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애이성질체는, 분자의 다른 부분과의 입체 상호작용의 결과로서, 분자 내의 단일 결합에 대한 회전이 방지되거나 또는 크게 느려지고, 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 발생하는 형태 입체이성질체이다. 회전장애이성질체의 상호전환은 미리 결정된 조건 하에 분리 및 단리를 가능하게 하기에 충분히 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 1개 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.

1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이에 따라 단일 화합물은 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.

개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 ("HPLC") 또는 초임계 유체 크로마토그래피 ("SFC")를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.

대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘 다의 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.

본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 -풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜 풍부화된 혼합물을 수득한다.

입체이성질체 집합체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, and Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr. 113(3) (1975): pp. 283-302] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.

본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체 순도는 거울상이성질체 과잉률 ("ee")의 관점에서 기재될 수 있으며, 이는 샘플이 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 정도를 나타낸다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 갖는 반면, 단일의 완전히 순수한 거울상이성질체는 100%의 ee를 갖는다. 유사하게, 부분입체이성질체 순도는 부분입체이성질체 과잉률 ("de")의 관점에서 기재될 수 있다. 본원에 사용된 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물의 1종의 거울상이성질체를 포함하고 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물을 의미한다. 전형적인 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 약 95 중량% 초과의 화합물의 1종의 거울상이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 반대 거울상이성질체, 바람직하게는 약 97 중량% 초과의 화합물의 1종의 거울상이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 반대 거울상이성질체, 보다 바람직하게는 약 98 중량% 초과의 화합물의 1종의 거울상이성질체 및 약 2 중량% 미만의 화합물의 반대 거울상이성질체, 보다 더 바람직하게는 약 99 중량% 초과의 화합물의 1종의 거울상이성질체 및 약 1 중량% 미만의 화합물의 반대 거울상이성질체를 포함한다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 제공된 화학식 중 하나에서 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물, 또는 그의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 완전 무정형 내지 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 의미한다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열 시, 전형적으로 2차인 상태의 변화 (유리 전이)를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 본원에 사용된 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 질서잡힌 내부 구조를 갖고, 한정된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 의미한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 (융점)를 특징으로 한다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 열방성으로서 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성된 것은 액방성으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 친양쪽성으로서 기재되고, 이온성 (예컨대 -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비-이온성 (예컨대 -N-N⁺(CH₃)₃) 극성 헤드 기를 보유하는 분자로 이루어진다 (문헌 [Hartshorne, N.H. and A. Stuart. Crystals and the Polarizing Microscope. London: Edward Arnold Publishers Ltd., 1970] 참조).

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 다형성 및/또는 1종 이상의 종류의 이성질현상 (예를 들어, 광학, 기하 또는 호변이성질체 이성질현상)을 나타낼 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 동위원소 표지될 수 있다. 이러한 변형은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 그의 구조적 특색을 참조하여 정의되고 따라서 본 발명의 범주 내에 있는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 내포된다.

화합물의 합성

본원에 기재된 화합물은, 특히 본원에 함유된 설명에 비추어, 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 밀리포어시그마(MilliporeSigma) (미주리주 세인트 루이스), 알파 에이사(Alfa Aesar) (매사추세츠주 워드 힐), TCI (오레곤주 포틀랜드) 등으로부터 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.] (윌리 인터사이언스(Wiley InterScience)® 웹사이트를 통해서도 입수가능함), 또는 문헌 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 보충물 포함] (바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카르보닐 ("Boc"), 벤질옥시카르보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 ("Fmoc")을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]을 참조한다.

제제 및 투여

전형적인 제제 또는 조성물은 본원에 기재된 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 상세히 기재되어 있다.

본원에 사용된 "제약 조성물"은 활성 성분으로서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 고정 용량 조합물로서든 또는 개별 조성물로서든 적어도 1종의 추가의 항암 치료제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조합물은 상가적, 상가적 초과, 또는 상승작용적 항암 효과를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2의 뇌 침투 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 "상가적"은 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적인 합보다 크지 않다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 개별적 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 치료할 질환, 상태 또는 장애에서의 이러한 개선은 "상승작용적" 효과이다. "상승작용적 양"은 상승작용적 효과를 생성하는 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합물의 양이다.

1종 또는 2종의 성분 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위 및 효과를 위한 각각의 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에 대한 상이한 용량 범위 및/또는 용량 비에 걸친 성분의 투여에 의해 명확하게 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있고, 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 모델 또는 생체내 모델은 상승작용적 효과를 측정하기 위해 존재한다. 이러한 연구의 결과는 또한 예컨대 약동학 및/또는 약역학 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는 데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.

제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체 또는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.

적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물, 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.

제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 현탁액으로서의 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서의 비경구 주사, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여, 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.

제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 상기 문헌 [Gennaro]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류로 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.

경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체, 분말, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄잉제, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.

액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Liang, Alfred C. and Li-lan H. Chen. "Fast-dissolving intraoral drug delivery systems." Expert Opinion in Therapeutic Patents. Vol. 11, No. 6 (2001): pp. 981-986] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것으로 사용된다.

정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 것이다.

결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조 1수화물, 무수 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.

정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.

정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.

다른 통상적인 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 최대 약 80 중량%의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.

정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅, 비코팅 또는 캡슐화될 수 있다. 정제의 제제는 상기 문헌 [Ansel]에 상세히 논의되어 있다.

경구 투여용 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.

적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌 [Verma, Rajan K., and Sanjay Garg. "Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions." Pharmaceutical Technology On-Line. 25(2) (2001): pp. 1-14]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 보다 적합하게는 멸균, 비-수성 용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화될 수 있다.

멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입을 사용하여 증가될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로구체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있고; 예를 들어, 문헌 [Finnin, Barrie C. and Timothy M. Morgan. "Transdermal penetration enhancers: Applications, limitations, and potential." J Pharm Sci. 88(10) (1999): pp. 955-958] (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무바늘 (예를 들어, 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.

국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들), 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화된다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 락토스 1수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.

미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 제제에 첨가될 수 있다.

흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 폴리(D,L-락트산-코글리콜산) (PLGA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 목적하는 양을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은, 예를 들어 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우 다양한 대안이 사용될 수 있다.

직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 전형적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.

안구/귀 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 또는 프로그램화 방출을 포함한다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 가용성 거대분자 물질, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합되어, 상기 언급된 투여 방식 중 임의의 것에 사용하기 위한 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비-포함 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 그의 예는 PCT 공개 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 의미하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 치료제의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 고유한 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다.

따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량은 용이하게 확립될 수 있고, 검출가능한 치료 이익을 환자에게 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 검출가능한 치료 이익을 환자에게 제공하기 위해 각각의 작용제를 투여하기 위한 일시적 요건도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에 예시되지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는 데 있어서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.

투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 유념해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-증량(intra-patient dose-escalation)을 포괄한다. 화학요법제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.

투여되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할된다.

치료 방법 및 용도

본 발명은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 중증도의 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적 세포 성장의 중증도를 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 중증도의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적 세포 성장의 중증도를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 중증도의 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적 세포 성장의 중증도를 개선하는 방법을 제공한다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HER2 돌연변이에 의해 매개되는 장애를 상기 장애, 특히 암을 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애, 특히 암을 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HER2 돌연변이 증폭된 또는 HER2 돌연변이 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애, 특히 암을 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 치료 방법은 HER2 증폭된 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애이다. 바람직한 실시양태에서, 치료 방법은 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애이다. 바람직한 실시양태에서, 치료 방법은 HER2 돌연변이 증폭된 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애이다. 바람직한 실시양태에서, 치료 방법은 HER2 돌연변이 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 매개되는 장애이다.

본 발명의 일부 방법에서, 방법은 뇌 전이를 치료하기 위한 것이다. 이들 뇌 전이는 암 세포가 그의 원래 부위로부터 뇌로 확산될 때 발생한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 뇌 전이는 HER2 양성 또는 HER2 증폭된 암으로부터 유래한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 뇌 전이는 HER2 돌연변이 양성 또는 HER2 돌연변이 증폭된 암으로부터 유래한다.

또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 소정량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 소정량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이 증폭된 또는 HER2 돌연변이 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 소정량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 증폭된 또는 HER2 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이 증폭된 또는 HER2 돌연변이 양성 암으로부터의 뇌 전이에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 치료 또는 예방 방법은 HER2 증폭된 암에 의해 조정되는 질환 또는 장애이다. 바람직한 실시양태에서, 치료 또는 예방 방법은 HER2 양성 암에 의해 조정되는 질환 또는 장애이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료 또는 예방 방법은 HER2 돌연변이 증폭된 암에 의해 조정되는 질환 또는 장애이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료 또는 예방 방법은 HER2 돌연변이 양성 암에 의해 조정되는 질환 또는 장애이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 증식을 억제하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 침습성을 억제하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 침습성을 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아폽토시스를 유도하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 전이를 억제하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 전이를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 혈관신생을 억제하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서의 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 비정상적 세포 성장을 위한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

한 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장을 갖는 대상체의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 억제제가 지시되는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 뇌 침투성 억제제가 지시되는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘과 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 의미한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (암성이 아님) 또는 악성 (암성)일 수 있다.

비정상적 세포 성장은 (1) HER2 돌연변이의 증가된 발현을 나타내는 종양 세포 (종양); (2) 이상 HER2 돌연변이 활성화에 의해 증식하는 종양; (3) HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 종양; 및 (4) HER2 요법 또는 HER2 억제에 저항성인 종양의 비정상적 성장을 포함한다.

본원에 제공된 방법의 빈번한 바람직한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 본원에 사용된 "암"은 전형적으로 비정상적 또는 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 의미한다. 암은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 포함한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함한다. 혈액의 암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 또한 신체 내의 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 이전의 암과 상이한 유형의 병력이 있는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 발생시킨다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습성의 억제; (3) 암 세포의 아폽토시스의 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; 또는 (5) 혈관신생의 억제.

본원에 사용된 "완화시키는"은 화합물을 투여하지 않는 것과 비교하여, 본원에 기재된 화합물로 치료시 하나 이상의 증상을 감소 또는 개선시키는 것을 의미한다. 완화는 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.

본원에 사용된 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 질환, 그의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 포함한 임의의 하나 이상의 유익하거나 목적하는 증상에 영향을 미치는 데 충분한 양이다. 치료 용도의 경우, "치료 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 환자에서 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시킴), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 완화시키고/거나 (또는, 바람직하게는 제거함), (5) 질환을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고/거나, (6) 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, (7) 질환의 진행을 지연시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.

유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.

암으로 진단되었거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.

본원에 사용된 "종양 부담" 또는 "종양 부하"는 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양성 물질의 총량을 의미한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 결정될 수 있다.

본원에 사용된 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 의미한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터의 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.

본원에 사용된 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함한 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료하는"은 치료할 상태를 갖는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하여 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과를 달성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하여, 적어도 1종의 긍정적 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 속도, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 속도를 달성하는 것, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 진행을 역전, 완화 또는 억제하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의된 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.

본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물성 세포의 억제; 종양의 크기의 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상의 감소; 암을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증가; 암을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 1종 이상의 내성 메카니즘의 극복; 및/또는 암의 환자의 생존 연장. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Weber, Wolfgang A. "Assessing Tumor Response to Therapy." J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1 (2009): 1S-10S] 참조).

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것을 참조하여 정의된다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환 (SD)을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 대상체 또는 환자와 비교하여 기대 수명이 연장되는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 대한 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1 반응 기준을 사용하여 평가되는 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다.

암 환자를 치료하는 데 효과적인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 실시양태는 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 시험, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만(Mann) 및 휘트니(Whitney)에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정 (H-검정), 존키어-테르프스트라트(Jonckheere-Terpstrat)-검정 및 윌콘 온-테스트(Wilcon on-test)에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.

용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 화학식 (I) 또는 (II)의 각각의 화합물 단독의 또는 또 다른 치료제와 조합된 투여 용량 및 시기를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 기재된 화합물, 조성물, 방법 및 용도의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 EGFR 억제보다 HER2 돌연변이를 억제하는 데 선택적이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EGFR에 비해 HER2-YVMA (서열식별번호: 2)에 대해 선택적이다.

본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암 (NSCLC, SCLC, 편평 세포 암종 또는 선암종 포함), 식도암, 두경부암, 결장직장암, 신장암 (RCC 포함), 간암 (HCC 포함), 췌장암, 위(stomach) (즉, 위(gastric)) 암 또는 갑상선암으로부터 선택된다. 본원에 제공된 방법의 추가 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 또는 위암이다.

바람직한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 및 위암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암 및 결장암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 폐암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 결장암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 난소암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 위암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 ER-양성/HR-양성, HER2-음성 유방암; ER-양성/HR-양성, HER2-양성 유방암; 삼중 음성 유방암 (TNBC); 또는 염증성 유방암이다. 바람직한 실시양태에서, 유방암은 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 HER2 억제에 대한 원발성 또는 후천성 내성을 나타내는 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 상기 각각의 바람직한 실시양태에서, 유방암은 HER2 돌연변이 또는 HER2-YVMA (서열식별번호: 2)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.

본원에 제공된 방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암 (SCLC 또는 NSCLC 포함), 식도암, 간암, 췌장암 또는 위암이다.

바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 양성이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 돌연변이 양성이다.

바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 증폭된 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 돌연변이 증폭된 것이다.

본원에 제공된 방법의 바람직한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 암이다. 본원에 제공된 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 암을 갖는 것으로 확인된다.

본원에 제공된 방법의 바람직한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 뇌에서의 전이를 특징으로 하는 암이다. 본원에 제공된 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 뇌에서의 전이를 특징으로 하는 암을 갖는 것으로 확인된다.

본원에 제공된 방법의 바람직한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 갖는 뇌에서의 전이를 특징으로 하는 암이다. 본원에 제공된 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 갖는 뇌에서의 전이를 특징으로 하는 암을 갖는 것으로 확인된다.

또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 이러한 실시양태에서, 암은 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 또는 위암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 (a) 유방암 또는 난소암이거나; (b) HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하거나; 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 다이다.

바람직한 실시양태에서, 암은 HER2의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 다른 암에 의해 유발된 뇌에서의 전이이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 다른 암에 의해 유발된 뇌에서의 전이이다.

바람직한 실시양태에서, 암은 HER2의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 다른 암에 의해 유발된 HER2의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 뇌에서의 전이이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 암은 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 다른 암에 의해 유발된 HER2 돌연변이의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 뇌에서의 전이이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1차 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 페르투주맙 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀 중 어느 하나를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 모노클로날 항체 (예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 마르게툭시맙), 항체-약물 접합체 (예컨대 아도-트라스투주맙 엠탄신 ("t-dm1"), 사시투주맙 또는 고비테칸-hziy), HER2 억제제 (예컨대 네라티닙, 라파티닙 또는 투카티닙), CDK 4/6 억제제 (예컨대 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립), mTOR 억제제 (예컨대 에베롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 알펠리십) 또는 PARP 억제제 (예컨대 올라파립 또는 탈라조파립)를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 마르게툭시맙을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항체-약물 접합체, 예컨대 t-dm1, 사시투주맙 또는 고비테칸-hziy를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HER2 억제제, 예컨대 네라티닙, 라파티닙 또는 투카티닙으로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 CDK 4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 mTOR 억제제, 예컨대 에베롤리무스로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PI3K 억제제, 예컨대 알펠리십을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PARP 억제제, 예컨대 올라파립 또는 탈라조파립을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다.

조합 요법

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 항암 치료제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 방법 및 용도는 적어도 1종의 다른 항암 치료제와 공-투여되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법 및 용도는 비정상적 세포 성장을 치료 또는 개선시키기 위해 적어도 1종의 다른 항암 치료제와 공-투여되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 방법 및 용도는 비정상적 세포 성장을 치료하기 위해 적어도 1종의 다른 항암 치료제와 공-투여되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본원에 사용된 "조합 요법" 또는 "공-투여"는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 제약 작용제 또는 치료제 (예를 들어, 항암제)와 함께 투여하는 것을 의미하며, 여기서 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 상기 추가의 제약 작용제 또는 치료제는 동일한 또는 개별 투여 형태의 일부이고, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해 동일한 또는 상이한 스케줄로 투여된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 종양에서의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증진제, 예컨대 PD-1 길항제 등과의 조합에 의해 증진될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 함께 유효한 양의 추가의 치료제 (예를 들어, 항암 치료제)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.

조합 요법이 사용되는 경우에, 1종 이상의 추가의 항암제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여와 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.

본 발명은 또한 소정량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 (그의 수화물, 용매화물 및 다형체 또는 제약상 허용되는 염 포함)을 1종 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3종)의 추가의 항암 치료제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본원에 사용된 "추가의 항암 치료제"는 암의 치료에 사용되거나 사용될 수 있는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 임의의 1종 이상의 치료제를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 하기 부류로부터 유래된 화합물을 포함한다: 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항혈관신생제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 신호 전달 억제제, 예컨대 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 조절제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, 세포독성제, 면역-종양학 작용제 등. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 표준 관리제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제, 예컨대 모노클로날 항체, 항체-약물 접합체, HER2 억제제, CDK 4/6 억제제, mTOR 억제제, PI3K 억제제, PARP 억제제, 화학요법, 항-PD-1 모노클로날 항체, 아로마타제 억제제, 내분비 요법, 화학요법제 및 항-HER2 작용제는 하기 조합 요법 섹션에서 논의된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 모노클로날 항체 (예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 마르게툭시맙), 항체-약물 접합체 (예컨대 t-dm1, 사시투주맙 또는 고비테칸-hziy), HER2 억제제 (예컨대 네라티닙, 라파티닙 또는 투카티닙), CDK 4/6 억제제 (예컨대 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립), mTOR 억제제 (예컨대 에베롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 알펠리십), PARP 억제제 (예컨대 올라파립 또는 탈라조파립), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 모노클로날 항체 (예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 마르게툭시맙), 항체-약물 접합체 (예컨대 t-dm1, 사시투주맙 또는 고비테칸-hziy), HER2 억제제 (예컨대 네라티닙, 라파티닙 또는 투카티닙), CDK 4/6 억제제 (예컨대 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립), mTOR 억제제 (예컨대 에베롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 알펠리십) 또는 PARP 억제제 (예컨대 올라파립 또는 탈라조파립), 및 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 모노클로날 항체 (예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 마르게툭시맙), 항체-약물 접합체 (예컨대 t-dm1, 사시투주맙 또는 고비테칸-hziy), HER2 억제제 (예컨대 네라티닙, 라파티닙 또는 투카티닙), CDK 4/6 억제제 (예컨대 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립), mTOR 억제제 (예컨대 에베롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 알펠리십), PARP 억제제 (예컨대 올라파립 또는 탈라조파립), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 트라스투주맙, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀 중 어느 하나와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 도세탁셀 및 카르보플라틴과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙 및 파클리탁셀과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 시스플라틴 및 카페시타빈 또는 5-플루오로우라실 중 어느 하나와 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 페르투주맙과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 페르투주맙 및 트라스투주맙과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 페르투주맙, 트라스투주맙 및 도세탁셀과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 페르투주맙, 트라스투주맙 및 화학요법과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마르게툭시맙과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마르게툭시맙 및 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마르게툭시맙 및 항-PD-1 모노클로날 항체와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마르게툭시맙, 및 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 아테졸리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-1 모노클로날 항체와 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 t-dm1과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 사시투주맙 고비테칸-hziy와 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 네라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 네라티닙 및 카페시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라파티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라파티닙 및 카페시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라파티닙 및 레트로졸 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투카티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투카티닙, 트라스투주맙 및 카페시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 팔보시클립 및 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 팔보시클립 및 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 팔보시클립, 및 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, 1,4,6-안드로스타트리엔-3,17-디온 ("ATD") 및 4-안드로스텐-3,6,17-트리온 ("6-OXO")으로 이루어진 군으로부터 선택된 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리보시클립 및 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리보시클립 및 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리보시클립, 및 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD 및 6-OXO로 이루어진 군으로부터 선택된 아로마타제 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아베마시클립 및 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아베마시클립 및 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아베마시클립, 및 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD 및 6-OXO로 이루어진 군으로부터 선택된 아로마타제 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에베롤리무스와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에베롤리무스 및 엑세메스탄과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에베롤리무스 및 수니티닙 또는 소라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에베롤리무스 및 수니티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에베롤리무스 및 소라페닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알펠리십 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알펠리십 및 풀베스트란트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 올라파립과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 올라파립 및 베바시주맙과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 루카파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 파클리탁셀과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 도세탁셀과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 도세탁셀 및 카르보플라틴과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 카르보플라틴과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시스플라틴 및 카페시타빈 또는 5-플루오로우라실 중 어느 하나와 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시스플라틴 및 카페시타빈과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시스플라틴 및 5-플루오로우라실과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시스플라틴과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-플루오로우라실과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 카페시타빈과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 레트로졸과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙 및 카페시타빈과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법은 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법은 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, t-dm1, 사시투주맙 고비테칸-hziy, 네라티닙, 라파티닙, 투카티닙, 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 에베롤리무스, 알펠리십, 올라파립, 탈라조파립, 화학요법 (예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산 및 옥살리플라틴), 항-PD-1 모노클로날 항체 (예컨대 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 아테졸리주맙), 아로마타제 억제제 (예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD 및 6-OXO), 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙, 베바시주맙, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, t-dm1, 사시투주맙 고비테칸-hziy, 네라티닙, 라파티닙, 투카티닙, 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 에베롤리무스, 알펠리십, 올라파립, 탈라조파립, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산, 옥살리플라틴, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD, 6-OXO, 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙, 베바시주맙 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트라스투주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, t-dm1, 사시투주맙 고비테칸-hziy, 네라티닙, 라파티닙, 투카티닙, 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 에베롤리무스, 알펠리십, 올라파립, 탈라조파립, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산, 옥살리플라틴, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD, 6-OXO, 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙 및 베바시주맙 및 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법 (예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산 및 옥살리플라틴), 항-PD-1 모노클로날 항체 (예컨대 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 아테졸리주맙), 아로마타제 억제제 (예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD 및 6-OXO), 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙, 베바시주맙, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산, 옥살리플라틴, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD, 6-OXO, 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙, 베바시주맙 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산, 옥살리플라틴, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD, 6-OXO, 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙 및 베바시주맙 및 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 내분비 요법, 예를 들어 작용제 예컨대 레트로졸, 풀베스트란트, 타목시펜, 엑세메스탄, 또는 아나스트로졸과 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제, 예를 들어 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 카페시타빈, 겜시타빈 또는 비노렐빈과 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항-HER2 작용제, 예를 들어 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙과 조합되어 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 항혈관신생제, 예컨대 예를 들어 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포이에틴 억제제, PKCβ 억제제, COX-2 (시클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제 및 MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제이다. 바람직한 항혈관신생제는 수니티닙 (수텐트(Sutent)™), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 악시티닙 (AG 13736), SU 14813 (화이자(Pfizer)) 및 AG 13958 (화이자)을 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 바탈라닙 (CGP 79787), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)™), 페갑타닙 옥타소듐 (마쿠젠(Macugen)™), 반데타닙 (작티마(Zactima)™), PF-0337210 (화이자), SU 14843 (화이자), AZD 2171 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)™), 네오바스타트(Neovastat)™ (AE 941), 테트라티오몰리브데이트 (코프렉사(Coprexa)™), AMG 706 (암젠(Amgen)), VEGF 트랩 (AVE 0005), CEP 7055 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), XL 880 (엑셀릭시스(Exelixis)), 텔라티닙 (BAY 57-9352) 및 CP-868,596 (화이자)을 포함한다. 다른 항혈관신생제는 엔자스타우린 (LY 317615), 미도스타우린 (CGP 41251), 페리포신 (KRX 0401), 테프레논 (셀벡스(Selbex)™) 및 UCN 01 (교와 핫코(Kyowa Hakko))을 포함한다. 항혈관신생제의 다른 예는 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)™), 파레콕시브 (디나스타트(Dynastat)™), 데라콕시브 (SC 59046), 루미라콕시브 (프리지(Preige)™), 발데콕시브 (벡스트라(Bextra)™), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)™), 이구라티모드 (케어람(Careram)™), IP 751 (인베두스(Invedus)), SC-58125 (파마시아(Pharmacia)) 및 에토리콕시브 (아르콕시아(Arcoxia)™)를 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 엑시술린드 (아프토신(Aptosyn)™), 살살레이트 (아미게식(Amigesic)™), 디플루니살 (돌로비드(Dolobid)™), 이부프로펜 (모트린(Motrin)™), 케토프로펜 (오루디스(Orudis)™), 나부메톤 (렐라펜(Relafen)™), 피록시캄 (펠덴(Feldene)™), 나프록센 (알리브(Aleve)™, 나프로신(Naprosyn)™), 디클로페낙 (볼타렌(Voltaren)™), 인도메타신 (인도신(Indocin)™), 술린닥 (클리노릴(Clinoril)™), 톨메틴 (톨렉틴(Tolectin)™), 에토돌락 (로딘(Lodine)™), 케토롤락 (토라돌(Toradol)™) 및 옥사프로진 (데이프로(Daypro)™)을 포함한다. 또 다른 항혈관신생제는 ABT 510 (애보트(Abbott)), 아프라타스타트 (TMI 005), AZD 8955 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 인시클리니드 (메타스타트(Metastat)™) 및 PCK 3145 (프로시온(Procyon))를 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 아시트레틴 (네오티가손(Neotigason)™), 플리티뎁신 (아플리딘(aplidine)™), 실렌그티드 (EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4 (CA4P), 펜레티니드 (4 HPR), 할로푸기논 (템포스타틴(Tempostatin)™), 판젬(Panzem)™ (2-메톡시에스트라디올), PF-03446962 (화이자), 레비마스타트 (BMS 275291), 카투막소맙 (레모밥(Removab)™), 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)™), 스쿠알라민 (에비존(EVIZON)™), 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)™), 우크라인(Ukrain)™ (NSC 631570), 비탁신(Vitaxin)™ (MEDI 522) 및 졸레드론산 (조메타(Zometa)™)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 신호 전달 억제제 (예를 들어, 세포 성장, 분화 및 생존의 근본적인 과정을 통제하는 조절 분자가 세포 내에서 전달되는 수단을 억제함)이다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들어 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로 신호 전달 억제제는, 예를 들어 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1 (EGFR) 억제제, ErbB2 억제제, 범-ErbB 억제제, IGF1R 억제제, MEK 억제제, c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로의 억제제 및 다중-표적화 키나제 억제제를 포함한다. 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용될 수 있는 신호 전달 억제제의 추가의 예는 BMS 214662 (브리스톨-마이어스 스큅), 로나파르닙 (사라사르(Sarasar)™), 펠리트렉솔 (AG 2037), 마투주맙 (EMD 7200), 니모투주맙 (테라심(TheraCIM) h-R3™), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)™), 반데타닙 (작티마(Zactima)™), 파조파닙 (SB 786034), ALT 110 (알테리스 테라퓨틱스(Alteris Therapeutics)), BIBW 2992 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 및 세르벤(Cervene)™ (TP 38)을 포함한다. 신호 전달 억제제의 다른 예는 게피티닙 (이레사(Iressa)™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)™), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)™), 수니티닙 (수텐트(Sutent)™), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)™), 투카티닙 (투키사(Tukysa)™), 크리조티닙 (화이자), 로라티닙 (화이자), 다코미티닙 (화이자), 보수티닙 (화이자), 게다톨리십 (화이자), 카네르티닙 (CI 1033), 페르투주맙 (옴니타르그(Omnitarg)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)™), 펠리티닙 (EKB 569), 밀테포신 (밀테포신(Miltefosin)™), BMS 599626 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 라풀류셀(Lapuleucel)-T (뉴벤지(Neuvenge)™), 뉴박스(NeuVax)™ (E75 암 백신), 오시뎀(Osidem)™ (IDM 1), 무브리티닙 (TAK-165), CP-724,714 (화이자), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)™), 셀루메티닙 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), 조타롤리무스 (엔데버(Endeavor)™), 템시롤리무스 (토리셀(Torisel)™), AP 23573 (아리아드(ARIAD)), VX 680 (버텍스(Vertex)), XL 647 (엑셀릭시스(Exelixis)), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)™), LE-AON (조지타운 대학교(Georgetown University)), GI-4000 (글로브이뮨(Globelmmune)), 비니메티닙 및 엔코라페닙을 포함한다. 다른 신호 전달 억제제는 ABT 751 (애보트), 알보시딥 (플라보피리돌), BMS 387032 (브리스톨 마이어스), EM 1421 (에리모스(Erimos)), 인디술람 (E 7070), 셀리시클립 (CYC 200), BIO 112 (온크 바이오), BMS 387032 (브리스톨-마이어스 스큅), 팔보시클립 (화이자), 및 AG 024322 (화이자)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 고전적 항신생물제이다. 전형적인 항신생물제는 호르몬 조정제, 예컨대 호르몬, 항호르몬, 안드로겐 효능제, 안드로겐 길항제 및 항에스트로겐 치료제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 침묵 작용제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항대사물, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1 (PARP-1) 억제제 (예컨대, 예를 들어 탈라조파립, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 이니파립, 벨리파립), 마이크로튜불린 억제제, 항생제, 식물 유래 스핀들 억제제, 백금-배위 화합물, 유전자 치료제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 혈관 표적화제 (VTA), 및 스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의로 1종 이상의 다른 작용제와, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합 요법에 사용되는 전형적 항신생물제의 예는 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)), 미페프리스톤 (RU-486), 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM; 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피스페미펜, 오르멜록시펜, 오스페미펜, 테스밀리펜, 토레미펜, 및 CHF 4227 (키에지(Chiesi))), 트릴로스탄, 선택적 에스트로겐-수용체 하향조절제 (SERD; 예컨대 풀베스트란트), 엑세메스탄 (아로마신), 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)), 아타메스탄, 파드로졸, 레트로졸 (페마라(Femara)), 포르메스탄, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH; 통상적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 [LHRH]으로도 지칭됨) 효능제, 예컨대 부세렐린 (수프레팩트(Suprefact)), 고세렐린 (졸라덱스(Zoladex)), 류프로렐린 (루프론(Lupron)), 및 트립토렐린 (트렐스타(Trelstar)), 아바렐릭스 (플레낙시스(Plenaxis)), 시프로테론, 플루타미드 (유렉신(Eulexin)), 메게스트롤, 닐루타미드 (닐란드론(Nilandron)), 및 오사테론, 두타스테리드, 에프리스테리드, 피나스테리드, 세레노아 레펜스(Serenoa repens), PHL 00801, 아바렐릭스, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린, 비칼루타미드, 항안드로겐 작용제, 예컨대 엔잘루타미드, 아비라테론 아세테이트, 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)), 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용되는 전형적 항신생물제의 다른 예는 수베롤라닐리드 히드록삼산 (SAHA, 머크 인크.(Merck Inc.)/아톤 파마슈티칼스(Aton Pharmaceuticals)), 뎁시펩티드 (FR901228 또는 FK228), G2M-777, MS-275, 피발로일옥시메틸 부티레이트 및 PXD-101, 온코나제 (란피르나제), PS-341 (MLN-341), 벨케이드(Velcade) (보르테조밉), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸, BN-80915 (로슈(Roche)), 캄프토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸 (다이이치(Daiichi)), 기마테칸, 10-히드록시캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르(Camptosar)), 루르토테칸, 오라테신 (루비테칸, 슈퍼젠(Supergen)), SN-38, 토포테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, 에도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 아드리아마이신, 아모나피드, 암루비신, 안나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드,이다루비신, 갈라루비신, 히드록시카르바미드, 네모루비신, 노반트론 (미톡산트론), 피라루비신, 픽산트론, 프로카르바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 지네카드 (덱스라족산), 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부술판, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴, 마포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 및 백금-배위 알킬화 화합물, 예컨대 시스플라틴, 파라플라틴 (카르보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴 (옥살리플라틴, 사노피), 사트라플라틴, 스트렙토조신, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 및 뉴트렉신(NeuTrexin) (트리메트레세이트 글루쿠로네이트), 퓨린 길항제, 예컨대 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈 (클로라르(Clolar)), 플루다라빈, 넬라라빈 및 랄티트렉세드, 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 알림타 (프레메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)™), 시토신 아라비노시드, 겜자르(Gemzar)™ (겜시타빈), 테가푸르 (UFT 오르젤(Orzel) 또는 우포랄(Uforal), 및 테가푸르, 기메스타트 및 오토스타트의 TS-1 조합 포함), 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈 (옥포스페이트, 포스페이트 스테아레이트, 지속 방출 및 리포솜 형태 포함), 에노시타빈, 5-아자시티딘 (비다자(Vidaza)), 데시타빈 및 에티닐시티딘, 및 다른 항대사물, 예컨대 에플로르니틴, 히드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉세드 (티미탁(Thymitaq)), 트리아핀, 트리메트렉세이트, 랄티트렉세드, AG-014699 (화이자 인크.(Pfizer Inc.)), ABT-472 (애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)), INO-1001 (이노텍 파마슈티칼스(Inotek Pharmaceuticals)), KU-0687 (쿠도스 파마슈티칼스(KuDOS Pharmaceuticals)) 및 GPI 18180 (길포드 팜 인크.(Guilford Pharm Inc.)) 및 그의 조합이다.

고전적인 항신생물 세포독성제의 다른 예는 아브락산 (아브락시스 바이오사이언스, 인크.(Abraxis BioScience, Inc.)), 바타불린 (암젠(Amgen)), EPO 906 (노파르티스(Novartis)), 빈플루닌 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니), 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카르지노스타틴 (지노스타틴(Zinostatin)), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)), 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)™), 오르타탁셀, 파클리탁셀 (탁소프렉신 DHA/파클리탁셀 접합체 포함), 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)), 사트라플라틴, 캄프토사르, 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)), 탁소테레 알리트레티노인, 칸포스파미드 (텔시타(Telcyta)™), DMXAA (안티소마(Antisoma)), 이반드론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)™), 에파프록시랄 (에파프록신(Efaproxyn)™), 벡사로텐 (타르그레틴(Targretin)™), 테스밀리펜, 테라토프(Theratope)™ (바이오미라(Biomira)), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)™), 티라파자민 (트리자온(Trizaone)™), 모텍사핀 가돌리늄 (엑시트린(Xcytrin)™), 코타라(Cotara)™ (mAb), NBI-3001 (프로톡스 테라퓨틱스(Protox Therapeutics)), 폴리글루타메이트-파클리탁셀 (크시오탁스(Xyotax)™) 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고전적인 항신생물제의 추가의 예는 애드벡신(Advexin) (ING 201), TNFerade (진벡(GeneVec)), RB94 (베일러 의과 대학(Baylor College of Medicine)), 게나센스(Genasense) (겐타주 오블리메르센), 콤브레타스타틴 A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 니아신, 암로디핀 베실레이트 및 아토르바스타틴 칼슘, 토르세트라피브, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 후성적 조정제, 예를 들어 EZH2, SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 또는 BCL6의 억제제이다.

추가 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 면역조정제, 예컨대 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 아벨루맙), LAG-3, TIM-3, TIGIT, 4-1BB, OX40, GITR, CD40, 또는 CAR-T-세포 요법이다.

부분들의 키트

예를 들어 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 점을 고려하면, 2종 이상의 제약 조성물 (이들 중 적어도 1종은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함)이 편리하게는 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있는 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이들 중 적어도 1종은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.

본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는 데 특히 적합하다. 순응도를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수 있다.

실시예

본 발명을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기재된 화학 반응이 본원에 기재된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적합화될 수 있고, 화합물을 제조하는 대안적 방법이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 비-예시적인 화합물의 합성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 상용 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 다른 반응은 본원에 기재된 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.

하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 밀리포어시그마(MilliporeSigma), 알파 에이사(Alfa Aesar), TCI 등으로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다.

하기 제시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 건조 튜브를 사용하여 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리제품을 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.

칼럼 크로마토그래피는 (달리 언급되지 않는 한) 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오타지(Biotage) 시스템 (제조업체: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리안 기기 상에서 기록하였다. ¹H-NMR 스펙트럼은 참조 표준으로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl₃: 7.26 ppm; CD₃OD: 3.31 ppm; D₂O: 4.79 ppm; (CD₃)₂SO: 2.50 ppm; (CD₃)₂CO: 2.05 ppm; C₆D₆: 7.16 ppm; CD₃CN: 1.94 ppm)를 사용하여 CDCl₃, CD₃OD, D₂O, (CD₃)₂SO, (CD₃)₂CO, C₆D₆, CD₃CN 용액 (ppm으로 보고됨)으로서 수득하였다. 피크 다중도가 보고되는 경우에, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어진 경우에 헤르츠 (Hz)로 보고된다.

본원에 기재된 화합물 및 중간체는 켐드로우 프로페셔널(ChemDraw Professional), 버전 19.0.0.22 (퍼킨 엘머 인포매틱스, 인크.(Perkin Elmer Informatics, Inc.), 매사추세츠주 월섬)에서 제공된 명명 규정을 사용하여 명명하였다.

모든 실시예 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별적으로 청구되거나, 또는 본원에 기재된 임의의 수의 각각의 및 모든 실시양태와 임의의 조합으로 함께 그룹화될 수 있다.

중간체 실시예 A

3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린

단계 A: DMF (22 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.05 g, 6.75 mmol) 및 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (1.0 g, 6.75 mmol)의 용액을 Cs₂CO₃ (4.40 g, 13.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 염수 (2X)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.9 g, 정량적)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 284.1.

단계 B: MeOH (78 mL) 중 1-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸 (2.2 g, 7.8 mmol)의 용액을 탄소 상 수산화팔라듐 (2.0 g, 10 wt%)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 수소 기체로 3회 진공/퍼징 사이클에 통과시켰다. 이어서, 혼합물을 풍선 압력 교반 하에 5.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (1.5 g, 76%)을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 254.1.

중간체 실시예 B

4-(벤조[c]이소티아졸-6-일옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: 티오닐 클로라이드 (28.6 mL, 394.3 mmol)를 벤젠 (45.0 mL) 중 메탄술폰아미드 (25 g, 263 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 벤젠을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0.3 mm Hg 압력에서 99-100℃에서 증류시켜 N-(옥소-λ⁴-술파닐리덴)메탄술폰아미드 (28 g, 75% 수율)를 액체로서 수득하였다. m/z (M⁺) = 141.0 (GC-MS).

단계 B: N-(옥소-λ⁴-술파닐리덴)메탄술폰아미드 (20.6 g, 146 mmol, 벤젠 20 mL 중)를 벤젠 (20 mL) 중 5-메톡시-2-메틸아닐린 (5 g, 36.4 mmol)의 용액에 첨가한 후, 피리딘 (5.9 mL, 72.9 mmol, 벤젠 10 mL 중)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 환류하였다. 이어서, 벤젠을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 빙수 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-12% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-메톡시벤조[c]이소티아졸 (1.2 gm, 20% 수율)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 2H); m/z (M⁺) = 165.1.

단계 C: BBr₃ (2.85 ml, 30.12 mmol)를 DCM (8 ml) 중의 6-메톡시벤조[c]이소티아졸 (1 g, 6.02 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 빙수 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 또 다른 배치 (배치 크기 200 mg)와 혼합하고, 합한 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40-45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤조[c]이소티아졸-6-올 (850 mg, 78% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 10.37 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H); m/z (M⁺) = 151.0.

단계 D: DMF (3.3 mL) 중 벤조[c]이소티아졸-6-올 (0.05 g, 0.33 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (0.062 g, 0.4 mmol)의 용액을 Cs₂CO₃ (0.22 g, 0.66 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃로 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기부를 염수 (3X)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[c]이소티아졸 (0.095, 정량적)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 287.

단계 E: THF (5.1 mL) 중 6-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[c]이소티아졸 (0.33 g, 5.1 mmol)의 용액을 수성 염화암모늄 (5.1 mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 아연 분진 (0.22 g, 3.3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 48시간 후, 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 정상 크로마토그래피 (0에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 4-(벤조[c]이소티아졸-6-일옥시)-3-메틸아닐린 (0.053 g, 20%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 257.1.

중간체 실시예 C

4-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: DMA (8.2 mL) 중 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-올 (0.25 g, 1.64 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (0.305 g, 1.97 mmol)의 용액을 Cs₂CO₃ (1.07 g, 3.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 정상 크로마토그래피 (5에서 75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (0.326 g, 69.1%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: THF (10 mL) 및 수성 포화 염화암모늄 (10 mL) 중 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (0.326 g, 1.13 mmol)의 용액을 아연 분진 (0.742 g, 11.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (2X)로 추출하고, 합한 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (0.291 g, 99.7%)을 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 257.1.

중간체 실시예 D

3-메틸-4-((3-메틸벤조[c]이속사졸-6-일)옥시)아닐린

단계 A: DMF (7.8 mL) 중 tert-부틸 (4-히드록시-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.175 g, 0.784 g) 및 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)에탄-1-온 (0.144 g, 0.784 mmol)의 용액을 Cs₂CO₃ (0.511 g, 1.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (4-(4-아세틸-3-니트로페녹시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.300 g, 99.1%)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. m/z (APCI-pos) M^-Boc = 287.1.

단계 B: 1:1 EtOAc/MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아세틸-3-니트로페녹시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.0814 g, 0.211 mmol)의 용액을 디클로로-I2-스탄난 2수화물 (0.143 g, 0.632 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3-메틸-4-((3-메틸벤조[c]이속사졸-6-일)옥시)페닐)카르바메이트 (0.0792 g, 정량적)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 355.2.

단계 C: 트리플루오로아세트산 (1.19 mL, 15.5 mmol)을 DCM (3.1 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸-4-((3-메틸벤조[c]이속사졸-6-일)옥시)페닐)카르바메이트 (0.11 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% 탄산칼륨으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-메틸-4-((3-메틸벤조[c]이속사졸-6-일)옥시)아닐린 (0.020, 25.3%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 255.1.

중간체 실시예 E

4-(벤조[c]이속사졸-6-일옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: tert-부틸 (4-히드록시-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.51 g, 2.3 mmol), 4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (0.39 g, 2.3 mmol), DMF (23 mL) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물/염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 5-15%)하여 tert-부틸 (4-(4-포르밀-3-니트로페녹시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.31 g, 36%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M^-Boc = 273.1.

단계 B: tert-부틸 (4-(4-포르밀-3-니트로페녹시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.31 g, 0.82 mmol), SnCl₂·2 H₂O (0.55 g, 2.5 mmol), 및 메탄올/EtOAc 1:1 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산에서 50% EtOAc/헥산)하여 tert-부틸 (4-(벤조[c]이속사졸-6-일옥시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.19 g, 67%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 341.1.

단계 C: tert-부틸 (4-(벤조[c]이속사졸-6-일옥시)-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.19 g, 0.55 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (20 당량)의 혼합물 을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(벤조[c]이속사졸-6-일옥시)-3-메틸아닐린 (0.12 g, 94%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 241.1.

중간체 실시예 F

3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린

단계 A: 트리메틸오르토포르메이트 (20.4 mL, 186.6 mmol) 및 H₂SO₄ (1 mL)를 톨루엔 (150 mL) 중 1H-인다졸-6-올 (5 g, 37.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (1.2 g, 22% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 148.8.

단계 B: 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (523 mg, 3.37 mmol) 및 K₂CO₃ (933 mg, 6.74 mmol)를 DMSO (15 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (500 mg, 3.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2H-인다졸 (800 mg, 84% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 284.

단계 C: Pd/C (50 mg, 10% 습윤)를 THF (10 mL) 중 2-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2H-인다졸 (500 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, N₂로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H₂ 풍선 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (조 물질)을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 253.9.

중간체 실시예 G

4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페놀

단계 A: 삼염기성 인산칼륨 (2.15 g, 10.2 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.193 g, 1.02 mmol), 4-(벤질옥시)-2-메틸페놀 (2.17 g, 10.2 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 5.08 mmol), 디메틸글리신 (0.314 g, 3.05 mmol) 및 DMSO (10.2 mL)를 교반 막대가 장착된 20 mL 유리 마이크로웨이브 용기에 채웠다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, H₂O 및 NH₄Cl로 희석하였다. 수성 층을 CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5X)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 40 g, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 7-(4-(벤질옥시)-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.09 g, 65%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 331.1.

단계 B: 7-(4-(벤질옥시)-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.09 g, 3.45 mmol), 디히드록시팔라듐 (0.8 g, 1.14 mmol), 및 MeOH (34.5 mL, 3.45 mmol)를 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 N₂ 분위기 하에 두고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이중벽 풍선 및 서브라인을 통해 H₂로 2분 동안 퍼징하였다. 질소 유입구를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 폭기하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 40 g, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페놀 (0.284 g, 34%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 241.1.

중간체 실시예 H

3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페놀

실시예 23, 단계 A 및 B에 따라 단계 A에서 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 6-브로모-2-메틸-2H-인다졸로 대체하여 3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페놀을 제조하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 255.1.

중간체 실시예 I

4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: 분말 탄산칼륨 (0.96 g, 1.5 mmol)을 DMA (23 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (1.0 g, 4.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 MeI (0.86 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/빈(bine)으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5에서 85% ACN/H₂O, 1% TFA 완충제 함유)에 의해 정제하였다. 위치이성질체를 함유하는 분획을 개별적으로 풀링한 다음, 10% 수성 K₂CO₃로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 20% IPA/CH₂Cl₂로 추출하고, 추출물을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2종의 위치이성질체를 수득하였으며, 목적 5-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸이 먼저 용리되었다 (0.19 g, 17%). m/z (APCI-pos) M⁺1 = 255.1. 목적하지 않는 위치이성질체를 23% 수율 (0.25 g)로 단리하였다.

단계 B: 실시예 24, 단계 A에 따른 절차에 따라 4-(벤질옥시)-2-메틸페놀을 tert-부틸 (4-히드록시-3-메틸페닐)카르바메이트로 및 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 5-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로 대체하여 4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3-메틸아닐린을 단리하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 272.1.

중간체 실시예 J

4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸아닐린

DMF (5.22 mL) 중 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.36 g, 2.35 mmol), tert-부틸 (4-히드록시-3-메틸페닐)카르바메이트 (0.58 g, 2.61 mmol), 및 탄산세슘 (2.55 g, 7.83 mmol)의 용액을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 NH₄Cl (포화, 수성) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. C18 역상 HPLC (10-95% 물/MeCN + 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (0.99 g, 11% 수율)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 241.1.

중간체 실시예 K

4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: TEA (0.25 mL, 1.65 mmol)를 톨루엔 (3.0 mL) 중 6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (150 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 첨가한 후, 포스포릴 클로라이드 (0.39 mL, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (122 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1= 199.0.

단계 B: K₂CO₃ (484.7 mg, 3.51 mmol)를 DMSO:THF (1:2) 용액 (4.5 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 히드로클로라이드 (200 mg, 1.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (181.3 mg, 1.17 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 냉수에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (220 mg, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 271.2.

단계 C: Zn 분말 (675.5 mg, 10.3 mmol)을 0℃에서 THF (5.0 mL) 중 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (280 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (1.0 mL) 중 NH₄Cl (552.7 mg, 10.3 mmol)을 0℃에서 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 241.2.

중간체 실시예 L

4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸아닐린

단계 A: DMA (6 mL) 중 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (300 mg, 1.95 mmol) 및 4-브로모-5-플루오로-2-메틸페놀 (600.79 mg, 2.93 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (1.27 g, 3.90 mmol) 및 CsF (593.mg, 3.90 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 56% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 321.9.

단계 B: 디옥산 (3 mL) 중 7-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 Boc-NH₂ (191 mg, 1.63 mmol) 및 Cs₂CO₃ (708 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, Pd₂dba₃ (199 mg, 0.21 mmol) 및 X-Phos (103.6 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고; 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 여과물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)카르바메이트 (210 mg, 54% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 359.0.

단계 C: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)카르바메이트 (210 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 5% MeOH-DCM으로 희석하고, H₂O에 이어서 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸아닐린 (150 mg 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 258.8.

중간체 실시예 M

4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린

단계 A: DMA (4 mL) 중 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (400 mg, 2.61 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로-2-메틸페놀 (504 mg, 2.48 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (1.7 g, 5.22 mmol) 및 CsF (790 mg, 5.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15-20% EtOAC-헥산)에 의해 정제하여 7-(4-브로모-3-플루오로-2-메틸페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 42% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 321.7.

단계 B: 디옥산 (5 mL) 중 7-(4-브로모-3-플루오로-2-메틸페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 1.55 mol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (547 mg, 4.67 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (1.51 g, 4.67 mmol)를 첨가한 다음, 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. Xphos (148 mg, 0.31 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (285 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (20-30% EtOAC-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)카르바메이트 (400 mg, 71% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 358.6.

단계 C: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)카르바메이트 (400 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하고, 10% MeOH-DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린 (260 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 259.0.

중간체 실시예 N

4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린

단계 A: DMSO (1 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (50 mg, 0.37 mmol) 및 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (71.7 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (102.2 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 이성질체의 혼합물 (50 mg, 이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 309.0 & 309.2.

단계 B: 0℃에서 THF:H₂O (5:1) (6 mL) 중 7-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (150 mg, 0.49 mmol)의 이성질체의 혼합물의 교반 용액에 Zn (331.2 mg, 4.87 mmol) 및 NH₄Cl (263 mg, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린 (120 mg, 88% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 278.9.

중간체 실시예 O

2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린

단계 A: DMA (45 ml) 중 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-1-니트로벤젠 (10.0 g, 52.7 mmol) 및 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (7.8 g, 52 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (42.8 g, 131.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (14.5 g, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 317.4.

단계 B: DMSO (25.2 mL) 중 5-(3-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2.0 g, 6.3 mmol)의 교반 용액에 CsF (9.5 g, 63.1 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.4 g, 불순한)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 301.6.

단계 C: MeOH (10.0 mL) 중 5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.4 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (900 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH-DCM)에 의해 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (2 단계에서 800 mg, 47% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 272.09.

중간체 실시예 P

2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린

단계 A: DMA (500 ml) 중 1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (10 g, 52.743 mmol) 및 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (7.8 g, 52.7 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (34.4 g, 105.485 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 연화처리하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 5-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (14 g, 84% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 317.4.

단계 B: DMSO (64 mL) 중 5-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (5.0 g, 15.8 mmol)의 교반 용액에 CsF (23.9 g, 157.7 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 5-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (3.2 g, 67% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 302.0.

단계 C: MeOH (20 mL) 및 THF (2 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2.0 g, 6.645 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (1.0 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (1.2 g, 67% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 11.0, 15.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 272.20.

중간체 실시예 Q

2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린

단계 A: DMF (7.0 mL) 중 6-메톡시-1H-인다졸 (1.0 g, 6.75 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (1.8 g, 13.5 mmol) 및 MeI (0.9 mL, 13.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-25% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸 (350 mg, 32% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1= 162.9.

단계 B: 0℃에서 DCM (8 mL) 중 6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸 (1.4 g, 8.6 mmol)의 용액에 DCM (17.0 mL, 17.2 mmol) 중 BBr₃를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (1.0 g, 78% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1= 148.8.

단계 C: DMSO (16 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (2.7 g, 18.24 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (7.5 g, 54.73 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (3.47 g, 20.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (4.0 g, 2종의 위치 이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1= 302.2.

단계 D: THF (40.0 mL) 중 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (4.0 g, 13.3 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말 (8.7 g, 132.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 물 (10 mL) 중 NH₄Cl (7.1 g, 132.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-SFC (45-55% CO2: (MeOH 중 0.3% 이소프로필아민), 25 g/분)에 의해 정제하여 2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린의 목적 이성질체 (2 단계에서 900 mg, 18% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1= 272.0.

중간체 실시예 R

tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

단계 A: 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.20 mmol) 및 건조 THF 22 mL를 채웠다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS (2.86 mL, THF 중 1 M)를 시린지에 의해 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 페닐 트리플라미드의 THF 용액 (1.02 g, 2.86 mmol, THF 10 mL 중)을 시린지에 의해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (477 mg, 60%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (ddd, J = 3.7, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 3.7, 2.6 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 2.5, 1.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).

단계 B: tert-부틸 2,2-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (475 mg, 1.32 mmol)가 들은 압력 튜브에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (839 mg, 3.30 mmol), 디옥산 (13 mL), KOAc (389 mg, 3.97 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (108 mg, 0.132 mmol)을 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, GF/F 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (187 mg, 42%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 - 6.61 (m, 1H), 3.93 (dt, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 1.27 (s, 12H).

중간체 실시예 S

tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-4-카르복실레이트

단계 A: 교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 7-옥소-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (576 mg, 2.56 mmol) 및 건조 THF 25 mL를 채웠다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, LiHMDS (3.32 mL, 3.32 mmol, 1 M THF 용액)를 시린지에 의해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 때, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드의 THF 용액 (1.19 g, 3.32 mmol, THF 10 mL 중)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-4-카르복실레이트 (746 mg, 82%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (tt, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.76 (s, 2H).

단계 B: tert-부틸 7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-4-카르복실레이트 (745 mg, 2.08 mmol)가 들은 압력 튜브에 디옥산 (21 mL), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.06 g, 4.17 mmol), KOAc (614 mg, 6.25 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (170 mg, 4.17 mmol)을 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, GF/F 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-4-카르복실레이트 (557 mg, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, J = 1.5 Hz, 12H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H).

중간체 실시예 T

4,6-디클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘

단계 A: 3-아미노-6-클로로-5-메톡시피콜린산 (4.9 g, 24 mmol) 및 포름아미드 (31 mL)를 교반 막대가 장착된 125 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 150℃로 30시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 고체를 진공 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 100℃에서 밤새 건조시켜 6-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (3.6 g, 70%)을 수득하였으며, 이를 조 물질로 사용하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 212.1.

단계 B: 6-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (0.28 g, 1.3 mmol) 및 휘니그 염기 (0.34 g, 2.7 mmol)를 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 POCl₃ (6.6 mL, 1.32 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 40% EtOAc)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (0.16 g, 53%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 230.1.

중간체 실시예 U

4-클로로-7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘

교반 막대가 장착된 50 mL 회수 플라스크에 휘니그 염기 (0.78 mL, 4.5 mmol), 7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (0.50 g, 2.2 mmol) 및 POCl₃ (11 mL, 2.2 mmol)을 채웠다. 혼합물에 냉수 응축기를 장착하고, 110℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 구성하였다. 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 x 3 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24 g 실리카 카트리지 상에서 헵탄 중 0%에서 20% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 4-클로로-7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘 (0.30 g, 56%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 242.1.

중간체 실시예 V

4,6,7-트리클로로피리도[3,2-d]피리미딘

단계 A에서 3-아미노-6-클로로-5-메톡시피콜린산 대신 3-아미노-5,6-디클로로피콜린산으로 대체하여 중간체 실시예 T의 방식으로 합성하여 4,6,7-트리클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (50 mg, 13%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).

중간체 실시예 W

6-클로로-N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

단계 A: 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (431 mg, 1 당량, 2.89 mmol)을 DMSO (29 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (507 mg, 1 당량, 2.89 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.88 g, 2 당량, 5.78 mmol)의 교반 용액에 65℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (756 mg, 86%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 305.20.

단계 B: 아연 (1.62 g, 10 당량, 24.8 mmol)을 THF (12 mL) 중 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (756 mg, 1 당량, 2.48 mmol) 및 포화 염화암모늄 (12 mL) 용액의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, GF/F 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (127 mg, 19%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 275.20.

단계 C: 3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (55 mg, 1 당량, 0.20 mmol)을 2-프로판올 (2 mL) 중 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (40 mg, 1 당량, 0.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (77.5 mg, 88%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 438.1.

중간체 실시예 X

5-클로로-2-플루오로-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린

단계 A: ACN (50 mL) 중 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (5.00 g, 33.8 mmol) 및 1-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (7.82 g, 40.5 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (17.62 mL, 101.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 순수한 5-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2.90 gm, 27% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 322.02.

단계 B: THF:H₂O (4:1; 35 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (3.5 g, 10.90 mmol)의 혼합물에 0℃에서 Zn (6.11 g, 109 mmol) 및 NH₄Cl (5.83 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-클로로-2-플루오로-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (1.8 g, 57% 수율)을 고체로서 수득하였다. 화합물의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 5.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 292.18.

중간체 실시예 Y

3-클로로-2-플루오로-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린

단계 A: 탄산세슘 (776 mg, 2.38 mmol)을 DMA (11.9 mL) 중 2,3-디클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (250 mg, 1.19 mmol) 및 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (176 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 5-(2,3-디클로로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (299 mg)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 338.00.

단계 B: 오븐-건조된 바이알에서, 5-(2,3-디클로로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (200 mg, 591 μmol) 및 플루오린화세슘 (359 mg, 2.37 mmol)을 건조 DMF 중에 질소 하에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 NaHCO₃ 및 H₂O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1 내지 8%의 구배 (MeOH / CH₂Cl₂)로 용리시키면서 정제하여 5-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (95.8 mg)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 322.0.

단계 C: 펄만 촉매 (13 mg)를 메탄올 (0.93 mL) 중 5-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (30 mg, 93 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선에 45℃에서 1시간 동안 적용하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 메탄올로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여 3-클로로-2-플루오로-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (27 mg)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 292.05.

중간체 실시예 Z

4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로아닐린

단계 A: DMF (50 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (10 g, 51.82 mmol) 및 1-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (7 gm, 51.82 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (27 mL, 155.46 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 7-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 혼합물 (11.0 gm, 69% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 309.0.

단계 B: THF:H₂O (120 mL) 중 7-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (11 g, 35.71 mmol)의 교반 용액에 Zn (23.21 g, 357.13 mmol) 분진 및 NH₄Cl (19.10 g, 357.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-65% EtOAc/헥산)에 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1.5 MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로아닐린 (4.60 g, 63% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H). m/z (esi) M+1 = 279.15.

중간체 실시예 AB

2-플루오로-4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-5-메틸아닐린

단계 A: 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에 들은 THF (15 mL) 중 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (8 g, 33.61 mmol) 및 메틸 아민 (84.04 mL, 168.07 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (11.71 mL, 67.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-N-메틸-6-니트로아닐린 (7.1 g, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: THF (42 mL) 및 H₂O (8 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-메틸-6-니트로아닐린 (5.1 g, 20.47 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말 (13.38 g, 204.78 mmol) 및 NH₄Cl (10.95 g, 204.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-브로모-6-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (3.8 g, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 219.1.

단계 C: 에틸 오르토포르메이트 (6.83 mL, 41.08 mmol) 및 PTSA (35 mg, 0.20 mmol)를 톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-6-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (4.5 g, 20.54 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (3.8 g, 82% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 229.2.

단계 D: 디옥산 (80 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (6.5 g, 28.37 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (14.41 g, 56.75 mmol)의 교반 용액에 KOAc (5.57 g, 56.75 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 최종적으로, Pd(dppf)Cl₂.DCM (3.47 g, 4.25 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하고, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 7-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (5.9 g, 75% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 276.9.

단계 E: THF/H₂O (1:1) (100 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (5.5 g, 19.91 mmol)의 교반 용액에 과붕산나트륨 4수화물 (15.32 g, 99.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (3.0 g 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 F: DMSO (50 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (4.5 g, 27.08 mmol) 및 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (4.65 g, 29.79 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (11.21 g, 81.24 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 7-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 및 다른 위치-이성질체의 혼합물 (7.2 g, 이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 319.8.

단계 G: THF (4 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 7-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 및 다른 위치이성질체 (이성질체의 혼합물) (250 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말 (510.33 mg, 7.80 mmol), NH₄Cl (417.52 mg, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상에 의해 정제용 HPLC (30-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))를 사용하여 정제하여 2-플루오로-4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-5-메틸아닐린 (2 단계에서 50 mg, 22% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (s, 1H), 6.79 (dd, J1 = 1.84 Hz, J2 = 12.36 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 289.8.

중간체 실시예 AC

2-플루오로-4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: DMSO (10 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (200 mg, 1.35 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (261 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브에서 K₂CO₃ (373 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-22% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-플루오로-5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 다른 위치이성질체와 함께 수득하였다. ¹H NMR 및 LC/MS는 물질이 위치이성질체 둘 다의 혼합물임을 나타냈다. 추가 정제 없이 (300 mg, 이성질체의 혼합물) 고체로서 후속 단계로 진행하였다. m/z (esi) M+1 = 319.9.

단계 B: THF:H₂O (4:1) (5 mL) 중 7-플루오로-5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸과 다른 위치이성질체 (300 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에 Zn 분진 (611.15 mg, 9.40 mmol) 및 NH₄Cl (502.93 mg, 9.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제용 HPLC (엑스테라 C18 (250 x 19 mm, 10 μ), 30-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)를 사용하여 정제하여 2-플루오로-4-((7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3-메틸아닐린 (70 mg, 26% 수율, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. 목적 이성질체의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 4H), 4.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 290.1.

중간체 실시예 AD

3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린

단계 A: 밀봉된 튜브에서 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.5 g, 9.65 mmol), 과붕산나트륨 4수화물 (7.42 g, 48.24 mmol), THF (36 mL) 및 물 (36 mL)을 합하여 용액을 수득하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (300 mg)을 수득하였다. 이어서, 수성 층을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 테트라히드로푸란으로 처리하고, 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 추가의 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (1 g)을 수득하였다. 고체로서의 이 물질 (1.3 g, 조 물질)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 150.0.

단계 B: DMSO (10 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.5 g, 9.68 mmol) 및 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (1.44 g, 9.68 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (4.01 g, 29.03 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.8 g, 65% 수율, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 285.0.

단계 C: THF:H₂O (4:1) (30 mL) 중 3-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2 g, 7.04 mmol)의 교반 용액에 Zn 분진 (4.58 g, 70.42 mmol) 및 NH₄Cl (3.77 mg, 70.42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOAc 및 물로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (1.6 g, 89% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 255.

중간체 실시예 AE

2-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린

단계 A: DMSO (20 mL) 중 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (2 g, 13.42 mmol) 및 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (2.32 g, 13.42 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (5.55 g)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 다른 위치이성질체와 함께 수득하였다. ¹H NMR 및 LCMS는 물질이 위치이성질체 둘 다의 혼합물임을 나타냈다. 추가 정제 없이 (3 g, 이성질체의 혼합물) 검으로서 후속 단계로 진행하였다. m/z (esi) M+1 = 303.0.

단계 B: THF:H₂O (4:1) (80 mL) 중 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 다른 위치이성질체 (6 g, 19.86 mmol)의 교반 용액에 Zn 분진 (12.9 g, 198.67 mmol) 및 NH₄Cl (10.62 g, 198.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOAc로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 콤비플래쉬 (0.5-1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (3.9 g, 72% 수율, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. 목적 이성질체의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 6.7, 11.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 273.2.

중간체 실시예 AF

2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린

단계 A: DMSO (60 mL) 중 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (7.7 g, 51.68 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (9.77 g, 51.68 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (14.26 g, 103.35 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 냉수에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10 g, 2종의 위치이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 302.8.

단계 B: THF:H₂O (5:1) (120 mL) 중 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2종의 위치이성질체의 혼합물) (9.5 g, 31.46 mmol)의 교반 용액에 Zn (21.4 g, 314.5 mmol) 및 NH₄Cl (16.98 g, 314.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-SFC (50% CO₂ + 50% (MEOH), 60 g/분)에 의해 정제하여 2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (2 단계에서 1.5 g, 11%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 273.1. (주: 구조를 HMBC에 의해 확인하였음)

중간체 실시예 AG

N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

IPA (11.7 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린 (0.302 g, 1.17 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (257 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하면서 이를 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO₃로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다. 이어서, 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 목적 생성물 (466 mg, 94%)을 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 422.1.

표 1의 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 중간체 실시예 AG에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

표 1

중간체 실시예 AY

4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린

단계 A: 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.710 g, 11 mmol), 벤조[d]티아졸-5-올 (2.000 g, 13.23 mmol), 탄산칼륨 (3.047 g, 22 mmol), 및 DMSO (26 mL)를 교반 막대가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 8% MeOH)에 의해 정제하여 생성물, 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]티아졸 (2.7522 g, 87%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 287.1.

단계 B: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]티아졸 (2.7522 g, 9.6 mmol), 포화 염화암모늄 수용액 (2.7 mL), 및 THF (48 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연 (6.285 g, 96.1 mmol)을 단일 부분으로서 첨가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙조로부터 제거하고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 종이 상에서 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc로 수회 세척하였다. 합한 유기 층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농후한 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헵탄 중 10에서 60% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (1.7099 g, 69%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 257.1.

중간체 실시예 AZ

3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린

단계 A: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (882 mg, 4.56 mmol), 탄산세슘 (2.97 g, 9.12 mmol), 및 DMSO (23 mL)를 채웠다. 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (0.680 g, 4.56 mmol)을 단일 부분으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농후한 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 8% MeOH)에 의해 정제하여 위치이성질체, 6-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-(2-클로로-3-플루오로-6-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 혼합물 (1.059 g, 72%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 323.1.

단계 B: 단계 A로부터의 혼합물 (1.059 g)을 250 mL 플라스크에 채웠다. THF (16 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 아연 (2.146 g, 33 mmol)을 주위 온도에서 단일 부분으로서 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc로 수회 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0에서 5% MeOH)로 처리하였다. 혼합된 분획을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0에서 15% MeOH)의 제2 라운드에 의해 정제하여 생성물, 3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (32.6 mg, 3%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 293.1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 2H), 4.39 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H).

중간체 실시예 BA

N-(4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

IPA (8.75 mL) 중 4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (449 mg, 1.75 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (350 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하면서 이를 75분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 고체 N-(4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (547 mg, 74%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 420.1.

실시예 1

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 이소프로필 알콜 (3.0 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (80 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (93.45 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 환류하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄으로 세척하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 404.0.

단계 B: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (57 mg, 1.42 mmol)을 DMA (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (286.58 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (230 mg, 0.57 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 냉수에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 3 단계에서 57% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 569.4.

단계 C: 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 HCl (4 M)을 0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, n-펜탄으로 세척하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 469.4.

단계 D: DIPEA (0.13 mL, 0.45 mmol)를 DMF (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (190 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 아크릴산 (0.03 mL, 0.42 mmol) 및 T₃P (EtOAc 중 50%) (0.3 mL, 0.45 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:H₂O (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 19.95 mg, 11% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.51 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.6, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1H), 4.10-3.78 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 523.2.

실시예 2

1-(4-((4-((2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1,4-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (282.4 mg, 1.35 mmol) 및 K₂CO₃ (559.5 mg, 4.05 mmol)를 THF (3 mL) 및 DMSO (1.5 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (200 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가한 다음, 80℃로 가온하면서 이를 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2,5-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (410 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 337.8.

단계 B: NH₄Cl (666.8 mg, 12.46 mmol)을 실온에서 THF:H₂O (5:1) (10 mL) 중 6-(2,5-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (420 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. Zn 분진 (815.1 mg, 12.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂에 녹이고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (335 mg, 조 물질)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 308.0.

단계 C: 이소프로필 알콜 (1 mL) 중 2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (45 mg, 0.15 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (40.84 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d] 피리미딘-4-아민 (60 mg, 87% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 292.0.

단계 D: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액) (20.39 mg, 0.53 mmol)를 0℃에서 DMA (2 mL) 중 6-클로로-N-(2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.21 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (85.53 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 66% 수율)를 점착성 물질로서 수득하였다. m/z (esi) M^-1 = 649.4.

단계 E: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 HCl (4 N)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 N-(2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 549.0.

단계 F: DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmol)를 0℃에서 DMF (1 mL) 중 N-(2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 첨가한 후, 아크릴산 (0.011 mL, 0.16 mmol) 및 T₃P (EtOAc 중 50%) (0.1 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역 정제용 HPLC (40-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2,5-디클로로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 고체 (2 단계에서 8 mg, 10%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.51 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 590.1.

실시예 3

1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (154 mg, 0.77 mmol)을 이소프로필 알콜 (5 mL) 중 3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (150 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (230 mg, 92% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 417.0.

단계 B: NaH (파라핀 중 60 wt%) (40 mg, 0.96 mmol)를 DMA (5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (193 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 46% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 582.0.

단계 C: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 HCl (4 M)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 Et₂O로 연화처리하여 N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (105 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 482.0.

단계 D: DIPEA (0.33 mL, 1.80 mmol)를 DCM (2 mL) 중 N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 DCM (0.2 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (16 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (30-75% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 30 mg, 31% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.79 (m, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1= 536.3.

실시예 4

1-(4-((4-((5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (652 mg, 3.37 mmol) 및 K₂CO₃ (933 mg, 6.74 mmol)를 DMSO (15 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (500 mg, 3.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 및 6-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸의 2종의 이성질체의 혼합물 (600 mg)을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 322.

단계 B: 염화암모늄 (711 mg, 11 mmol) 및 Zn 분말 (608 mg, 11 mmol)을 0℃에서 2상 용매 THF/물 (3:1) 중 6-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 및 6-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (350 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (SFC) (NP)에 의해 정제하여 목적 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (120 mg, 38%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 291.8.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (75 mg, 0.4 mmol)을 IPA (4 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 83% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 455.1.

단계 D: t-BuOK (220 mg, 1.97 mmol)를 DMSO (2 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (442 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 62% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 620.3.

단계 E: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 HCl (4 M)을 0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 고체를 Et₂O로 연화처리하여 N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d] 피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (70 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 520.4.

단계 F: DIPEA (0.2 mL, 1.44 mmol)를 DCM (2 mL) 중 N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.144 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 아크릴로일 클로라이드 (13 mg, 0.144 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (30-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((5-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (20 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.74-5.60 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08-3.87 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 574.1.

실시예 5

1-(4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (431 mg, 3.12 mmol)를 DMSO (2 mL) 중 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (180.0 mg, 1.04 mmol), 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (154.03 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 동일한 과정에 의해 수득된 조 생성물의 또 다른 배치 (60 mg의 화합물 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠)와 혼합하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50-55% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (347 mg, 83% 수율)을 고체로서 수득하였다. 단리된 화합물은 2종의 가능한 이성질체를 함유하였다. m/z (esi) M⁺1 = 302.2.

단계 B: Zn 분진 (577.44 mg, 8.83 mmol)을 THF (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (다른 이성질체와 함께) (266.0 mg, 0.883 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 NH₄Cl (472.37 mg, 8.829 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 또 다른 배치 (50 mg의 화합물 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸)와 혼합하였다. 합한 물질을 정제용 HPLC SFC (키랄팩 IG (250 x 21 mm) 5 μ 55% CO₂ + 45% (메탄올 중 0.3% 이소프로필아민), 25 g/분), ABPR: 110 bar, 온도: 35℃)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린, 목적 이성질체 (210 mg, 69% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 화합물의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. m/z (esi) M⁺1 = 272.4.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (119.44 mg, 0.597 mmol)을 IPA (3 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (162 mg, 0.597 mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (258 mg, 99% 수율)을 반고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 435.2.

단계 D: NaH (미네랄 오일 중 60%, 24 mg, 0.575 mmol)를 DMA (1 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (115.71 mg, 0.575 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100.0 mg, 0.23 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 80% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 600.2.

단계 E: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 HCl (4 M)을 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (110.0 mg, 0.184 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (91 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 500.4.

단계 F: DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)를 DMF (1 mL) 중 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (80.0 mg, 0.16 mmol) 및 아크릴산 (12.69 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 T₃P (EtOAc 중 50%) (0.06 mL, 0.192 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 또 다른 배치 (90 mg의 화합물 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드)와 혼합하고, 합한 물질을 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 25 mg, 11% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 554.2.

실시예 6

1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (839.2 mg, 6.08 mmol)를 DMSO (4 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (300 mg, 2.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (346.62 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40-55% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (520 mg, 2종의 이성질체 화합물의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 302.2.

단계 B: Zn 분말 (1130 mg, 17.28 mmol)을 0℃에서 THF (7.5 mL) 중 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (520 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 물 (1.5 mL) 중 NH₄Cl (924 mg, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 또 다른 배치 (배치 크기 310 mg의 6-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸)와 혼합하였다. 합한 물질을 정제용 HPLC (SFC) (MeOH 중 0.3% 이소프로필아민)에 의해 정제하여 2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린의 목적 이성질체 (180 mg, 27%, 2 단계에 걸침)를 다른 목적하지 않는 이성질체 (520 mg)와 함께 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 272.0. 목적 화합물의 구조를 HMBC NMR에 의해 확인하였다.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (97 mg, 0.48 mmol)을 IPA (2 mL) 중 2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (110 mg, 0.405 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 펜탄으로 세척하여 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 고체 (210 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 435.2.

단계 D: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액) (24 mg, 0.58 mmol)를 DMA (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 Ar 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 83% 2 단계)를 점착성 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 600.4.

단계 E: 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 HCl (4 M)을 0℃에서 DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고체를 펜탄으로 세척하여 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (230 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 500.2.

단계 F: DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 0℃에서 DMF (1.4 mL) 중 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (160 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 아크릴산 (0.02 mL, 0.33 mmol) 및 T₃P (EtOAc 중 50%) (0.2 mL, 0.36 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 한 방울의 물로 켄칭하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 또 다른 배치 (배치 크기 50.0 mg의 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드)와 혼합하였다. 합한 물질을 역상 정제용 HPLC (10-90% ACN:물 (50 μL TFA))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 15 mg, 10% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96-6.77 (m, 5H), 6.22 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 4.0, 7.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.28-2.11 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1= 554.2.

실시예 7

1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (282 mg, 1.82 mmol) 및 K₂CO₃ (502.4 mg, 3.67 mmol)를 DMSO (10 mL) 중 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 (300 mg, 1.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]티아졸 (500 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 300.9.

단계 B: 염화암모늄 (446 mg, 8.33 mmol) 및 Fe-분말 (930.6 mg, 1.7 mmol)을 실온에서 메탄올/물의 혼합물 (1:1; 6 mL) 중 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]티아졸 (500 mg, 1.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (410 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 271.3.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (97.25 mg, 0.48 mmol)을 IPA (4 mL) 중 3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (120 mg, 0.444 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (84 mg, 43% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 433.7.

단계 D: NaH (37 mg, 0.92 mmol)를 DMA (5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (747.28 mg, 3.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.462 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 54%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 598.9.

단계 E: 디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 0℃에서 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 조 N-(3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (140 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 498.9.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (20.33 mg, 0.225 mmol)를 DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.41 mL, 2.24 mmol) 중 N-(3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (120 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (20-80% ACN:H₂O (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에 걸쳐 15.17 mg, 12%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 553.20.

실시예 8

1-(4-((4-((4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (612.74 mg, 4.44 mmol)를 DMSO (4 mL) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-7-올 (400 mg, 2.96 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (505.12 mg, 3.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-5% MeOH/DCM)을 사용하여 정제하여 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진 (500 mg, 62%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 270.6.

단계 B: MeOH (10 mL) 중 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진 (500 mg, 1.85 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤; 250 mg)를 첨가하고, H₂ 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 10% MeOH-DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (400 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 241.2.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (182 mg, 0.91 mmol)을 IPA (4 mL) 중 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (200 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 펜탄 및 에테르로 연화처리하여 6-클로로-N-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (320 mg, 95% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 404.0.

단계 D: NaH (파라핀 중 60 중량%; 60 mg, 1.55 mol)를 DMA (3 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (311 mg, 1.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.62 mol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 21%)를 점착성 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 569.2.

단계 E: 디옥산-HCl (4 M; 1 mL)을 0℃에서 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시키고, 10% MeOH-DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 아민 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 67%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 469.1.

단계 F: DCM (1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol) 중 N-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (5-95% ACN:H₂O (0.1% NH₄HCO₃))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((4-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.49 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1= 523.1.

실시예 9

1-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (652.03 mg, 3.38 mmol) 및 K₂CO₃ (699.32 mg, 5.07 mmol)를 DMSO (4.0 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (500 mg, 3.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (750 mg, 2종의 이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 322.2.

단계 B: Zn 분말 (3.26 g, 49.84 mmol) 및 NH₄Cl (2.67 g, 49.84 mmol)을 THF (15 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 6-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (다른 이성질체와 함께; 1.6 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물 층을 분리하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (C 아밀로스 A (250 x 30 mm) 5 μ, 120 bar, 35℃, 50% CO₂ + 50% (MeOH 중 0.3% 이소프로필아민))에 의해 정제하여 3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (350 mg, 24% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 292.1. 목적 이성질체의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다.

단계 C: 칼륨 tert-부톡시드 (153 mg, 1.3 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (200 mg, 0.68 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (150 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-2% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (280 mg, 45% 수율)을 반고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 455.0.

단계 D: NaH (파라핀 중 60 중량%; 22 mg, 0.54 mmol)를 DMA (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (132 mg, 0.65 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 80% 수율)를 반고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 620.2.

단계 E: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 고체 화합물을 수득하였으며, 이를 진공 여과에 의해 단리한 다음, 진공 하에 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 염 (45 mg, 조 물질)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 520.0.

단계 F: DCM (1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)를 DCM (1 mL) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.3 mmol) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (70 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 10% MeOH-DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:H₂O (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (12 mg, 15% 2 단계 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.54 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 21.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 2.6, 16.7 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H); m/z (esi) M+1 = 574.2.

실시예 10

1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (5 g, 36.36 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (2.3 g, 13.33 mmol)을 DMSO (10 mL) 중 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 (2.0 g, 12.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 냉수에 이어서 차가운 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸벤조[d]티아졸 (3.3 g, 2종의 이성질체의 혼합물)을 포함하는 2종의 이성질체의 혼합물을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 319.

단계 B: NH₄Cl (5.89 g, 110.06 mmol) 및 Zn 분진 (7.2 g, 110.06 mmol)을 THF:H₂O (5:1, 36 mL) 중 5-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸벤조[d]티아졸 (3.5 g, 11.01 mmol)의 2종의 이성질체의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 이성질체의 혼합물 (3 g)을 고체로서 수득하였다. 2종의 이성질체를 정제용-SFC (50% CO₂ + 50% MeOH, 25 g/분)에 의해 분리하여 목적 생성물, 2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (520 mg, 수율 15%, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 289.0. 목적 이성질체의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (114 mg, 0.6 mmol)을 IPA (3.0 mL) 중 2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하면서 이를 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (190 mg, 82%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 452.0.

단계 D: t-BuOK (75 mg, 0.67 mmol)를 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하면서 이를 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 반응물을 5% MeOH-DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 617.2.

단계-E: 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 HCl (4 M)을 DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 5% MeOH-DCM에 녹이고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (2 단계에서 60 mg, 40% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 517.0.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (18 mg, 0.20 mmol)를 DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.4 mmol) 중 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (105 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (20-95% ACN:H₂O (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (37 mg, 32% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 571.5.

실시예 11

1-(4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (431 mg, 3.12 mmol)를 DMSO (2 mL) 중 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (180.0 mg, 1.04 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (154.03 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 조 물질의 또 다른 배치 (450 mg의 합한 조 물질)와 합하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50-55% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (347 mg)을 고체로서 수득하였다. 단리된 화합물은 2종의 가능한 이성질체를 함유하였다. m/z (esi) M⁺1 = 302.2.

단계 B: Zn 분진 (577.44 mg, 8.83 mmol)을 THF (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 6-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (다른 이성질체와 함께; 266.0 mg, 0.883 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 NH₄Cl (472.37 mg, 8.829 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 조 물질의 또 다른 배치 (추가의 조 물질 50 mg)와 혼합하고, 합한 로트를 정제용 HPLC SFC (키랄팩 IG (250 x 21 mm) 5 μ 55% CO₂ + 45% (메탄올 중 0.3% 이소프로필아민), 25 g/분), ABPR: 110 bar, 온도: 35℃)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린, 목적 이성질체 (210 mg, 69% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 화합물의 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. m/z (esi) M⁺1 = 272.4.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (119.44 mg, 0.597 mmol)을 IPA (3 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (162 mg, 0.597 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (258 mg, 99% 수율)을 반고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 435.2.

단계 D: NaH (미네랄 오일 중 60%, 24 mg, 0.575 mmol)를 DMA (1 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (115.71 mg, 0.575 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.23 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃로 가온하면서 이를 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[4-({2-플루오로-5-메틸-4-[(2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시]페닐}아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 80% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 600.2.

단계 E: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 HCl (4 M)을 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (110.0 mg, 0.184 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하여 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (91 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 500.4.

단계 F: DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)를 DMF (1 mL) 중 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (80.0 mg, 0.16 mmol) 및 아크릴산 (12.69 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 T3P (EtOAc 중 50%; 0.06 mL, 0.192 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물질의 또 다른 배치와 혼합하고 (추가의 90 mg을 첨가함), 합한 물질을 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2-플루오로-5-메틸-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 25 mg, 11% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 554.2.

실시예 12

1-(4-((4-((3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (430 mg, 2.7 mmol) 및 K₂CO₃ (746 mg, 5.4 mmol)를 DMSO (15 mL) 중 2-메틸-2H-인다졸-6-올 (400 mg, 2.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가온하면서 이를 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (550 mg, 70%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 288.0.

단계 B: 염화암모늄 (205 mg, 3.82 mmol) 및 Fe-분말 (1.07 g, 0.35 mmol)을 메탄올/물의 혼합물 (1:1) 중 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-인다졸 (550 mg, 1.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3 X 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (450 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 258.1.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (103 mg, 0.5 mmol)을 IPA (4 mL) 중 3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)아닐린 (120 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하면서 이를 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 (100-200) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH-디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (180 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 421.0.

단계 D: t-BuOK (240 mg, 2.14 mmol)를 DMSO (2 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (478 mg, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 50%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 586.1.

단계 E: 디옥산 중 (4 M) HCl (4 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-(3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 HCl 염 (72 mg)을 조 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 485.9.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (12.5 mg, 0.13 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.38 mmol) 중 N-(3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 HCl 염 (72.0 mg, 0.138 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하면서 이를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (30-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 유량 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-플루오로-4-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (18 mg, 24%, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.7, 22.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 3H), 6.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 2H), 3.66 - 3.40 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 540.12.

실시예 13

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (112 mg, 0.58 mmol) 및 K₂CO₃ (241 mg, 1.75 mmol)를 THF (1.4 mL) 및 DMSO (0.7 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 히드로클로라이드 (100 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이성질체의 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 7-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 2종의 이성질체를 고체로서 분리하였다 (각각 45 mg 및 35 mg). m/z (esi) M⁺1 = 309; m/z (esi) M⁺1 = 308.8.

단계 B: NH₄Cl (347.4 mg, 6.49 mmol)을 THF:H₂O (5:1; 3.6 mL) 중 7-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (200 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, Zn 분진 (424.68 mg, 6.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린 (154 mg, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다. 구조를 HMBC에 의해 확인하였다. m/z (esi) M⁺1 = 279.1.

단계 C: IPA (5 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린 (150 mg, 0.54 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (161.06 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 83% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 442.0.

단계 D: NaH (미네랄 오일 중 60%; 30 mg, 0.79 mmol)를 DMA (1 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (319.05 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하면서 이를 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 52% 수율)를 점착성 물질로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 607.4.

단계 E: 디옥산 (0.5 mL) 중 4 N HCl을 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (40 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 507.0.

단계 F: DCM (0.2 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (6.63 mg, 0.07 mmol)를 DCM (0.8 mL) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC 크로마토그래피 (20-80% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 7 mg, 15% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.55 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.4, 16.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 2H), 4.10 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 561.08.

실시예 14

1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.45 g, 9.84 mmol)를 EtOAc (30 mL) 중 6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.5 g, 7.57 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b] 피리딘 (600 mg, 37% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 212.2.

단계 B: 수산화칼륨을 1,4-디옥산:물 (2:1; 9 mL) 중 6-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (450 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 이어서, t-BuXPhos 및 Pd₂(dba)₃를 반응 혼합물에 첨가하고, Ar 퍼징을 추가로 10분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 착색 불순물 및 비-극성 스팟을 제거하여 조 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-올 (350 mg, 71% 수율)을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (esi) M⁺1 = 150.0.

단계 C: 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (312 mg, 2.01 mmol) 및 K₂CO₃ (556 mg, 4.02 mmol)를 DMSO (5 mL) 중 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-올 (300 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (370 mg, 65% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 285.2.

단계 D: Zn 분진 (644 mg, 9.85 mmol) 및 NH₄Cl (527 mg, 9.85 mmol)을 THF-H₂O (5:1; 12 mL) 중 2-메틸-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (280 mg, 0.98 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-6-일)옥시)아닐린 (240 mg, 95% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 254.6.

단계 E: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (77 mg, 0.386 mmol)을 IPA (5 mL) 중 3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (90 mg, 0.354 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 화합물 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (90 mg, 60% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 418.12.

단계 F: t-BuOK (1.135 g, 10.12 mmol)를 DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.263 g, 11.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (470 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 수율 53%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 583.1.

단계 G: 디옥산 중 (4 M) HCl (5 mL)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (350 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 482.9.

단계 H: 아크릴로일 클로라이드 (34.87 mg, 0.385 mmol)를 DCM (3 mL) 및 DIPEA (0.71 mL, 3.85 mmol) 중 N-(3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (200 mg, 0.385 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-메틸-4-((2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 28 mg, 14% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.47 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 10.4, 16.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 537.2.

실시예 15

1-(4-((4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (347 mg, 2.23 mmol) 및 K₂CO₃ (618 mg, 4.47 mmol)를 DMSO (10 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올 (300 mg, 2.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (400 mg, 66%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 269.7

단계 B: 염화암모늄 (378 mg, 7.06 mmol) 및 Fe-분말 (789 mg, 14.12 mmol)을 메탄올/물의 혼합물 (1:1) 중 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (380 mg, 1.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (300 mg, 88%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 239.8

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (110 mg, 0.55 mmol)을 IPA (4 mL) 중 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (120 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 (100-200) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH-디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 64%)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 403.

단계 D: t-BuOK (201 mg, 1.79 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (402 mg, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 가열하면서 이를 1.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 50%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 568.6.

단계 E: 디옥산 중 (4 M) HCl (4 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 HCl 염 (55 mg)을 조 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1-HCl = 468.4.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.2 mmol) 중 N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 HCl 염 (60 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하면서 이를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (30-100% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 유량 16 mL/분)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (10.27 mg, 16%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.48 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.6, 16.8 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H). m/z (esi) M⁺1 = 522.38.

실시예 16

1-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: K₂CO₃ (2.50 g, 18.2 mmol)를 DMSO (5.0 mL) 중 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 (1.0 g, 6.06 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (1.28 g, 6.7 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수에 이어서 염수 용액으로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 5-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸벤조[d]티아졸 (1.6 g, 이성질체의 혼합물)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 338.6.

단계 B: Zn 분말 (3.3 g, 50.2 mmol)을 THF (16 mL) 중 5-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸벤조[d]티아졸 (1.7 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 물 (4 mL) 중 NH₄Cl (2.7 g, 50.2 mmol)을 0℃에서 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.5 g)을 수득하였다. 2종의 이성질체의 조 혼합물을 정제용 SFC (70% CO₂ + 30% (EtOH 중 0.5% 이소프로필아민), 25 g/분)에 의해 분리하여 3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸 벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (250 mg, 14% 수율, 2 단계)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 308.9.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (116 mg, 0.6 mmol)을 IPA (3 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)아닐린 (150 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (205 mg, 87% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 472.0.

단계 D: t-BuOK (53 mg, 0.49 mmol)를 THF (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol)을 용액에 첨가하고, 100℃에서 16 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 아민 실리카 겔 (0-15% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 35% 수율)를 점착성 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 637.2.

단계 E: 디옥산 (1.0 mL) 중 HCl (4 M)을 DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 펜탄으로 세척하여 N-(3-클로로-4-((3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)알릴)옥시)-2-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (60 mg, 조 물질)를 점착성 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 537.2.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.15 mmol)를 DCM (2.0 mL) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 중 N-(3-클로로-4-((3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)알릴)옥시)-2-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (85 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC ((30%-95% ACN:물), 20 mM NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에서 19 mg, 21% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9, 17.2 Hz, 2H), 7.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 2H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.70 (s, 2H); m/z (esi) M⁺1 = 591.04.

실시예 17

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: DMSO (8 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (1.0 g, 7.4 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (3.0 g, 2.22 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.4 g, 8.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 조 물질로 농축시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-(3-플루오로-2-메틸-6-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (900 mg, 44% 수율) 및 7-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (220 mg, 10% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 289.3.

단계 B: THF:H₂O (5.0 mL) 중 7-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (200 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 Zn (456 mg, 6.9 mmol), NH₄Cl (371 mg, 6.94 mmol)을 빙냉 조건에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 EtOAc로 여과하고, 여과물 부분을 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린 (170 mg, 조 물질)을 점착성 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 259.3. 주: 구조를 HMBC에 의해 확인하였음.

단계 C: IPA (3 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린 (200 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (154 mg, 0.775 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 5% MeOH-DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (2 단계에서 230 mg, 66% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 421.4.

단계 D: THF (6 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (716 mg, 3.56 mmol)의 교반 용액에 Kt-BuO (360 mg, 3.20 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 5% MeOH-DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 조 물질)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 587.2.

단계 E: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 빙냉 조건에서 디옥산 중 4 M HCl (2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 5% MeOH-DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 아민 결합된 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5 % MeOH-DCM)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (2 단계에서 68 mg, 39% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 486.8.

단계 F: DCM (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (60 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM (0.5 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)를 용액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉으로 켄칭하고, 증발 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (30-70% ACN:H₂O (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (30 mg, 44%)을 점착성 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.7, 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 2.5, 16.7 Hz, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.63 - 3.33 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 5H), 1.72 (s, 2H). m/z (esi) M+1 = 541.3.

실시예 18

N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드

단계 A: K₂CO₃ (1957 mg, 14 mmol)를 THF:DMSO (2:1, 9 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (700 mg, 4.73 mmol), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (733 mg, 4.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30-55 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.24 g, 93% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 283.8.

단계 B: 10% Pd/C (300 mg)를 MeOH (12 mL) 중 1-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸 (600 mg, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 10% MeOH-DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (500 mg, 93% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 254.1.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (432 mg, 2.17 mmol)을 IPA (3 mL) 중 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (500 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물에 이어서 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (750 mg, 91% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M⁺1 = 416.8.

단계 D: KOtBu (80.92 mg, 0.72 mmol)를 1,4-디옥산 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.361 mmol) 및 아크릴아미드 (61.29 mg, 0.721 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. Xantphos (42 mg, 0.072 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (33 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)에 이어서 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드 (14 mg, 9% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.15 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). m/z (esi) M⁺1 = 452.0.

실시예 19

N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)부트-2-인아미드

단계 A: 에틸 부트-2-이노에이트 (5 g, 44.64 mmol)에 0℃에서 NH₄OH (17 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하면서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3-5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 부트-2-인아미드 (1.6 g, 43% 수율)를 고체로서 수득하였다.

단계 B: 디옥산 (6 mL) 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.48 mmol) 및 부트-2-인아미드 (200 mg, 2.40 mmol)의 교반 용액에 KO^tBu (108 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기시켰다. t-BuBrettphos 팔라다사이클 Gen-3 (131 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 생성물 (~50 mg)을 단리하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (20-90% ACN:H₂O (0.1% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)부트-2-인아미드 (11 mg, 5% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 464.3.

실시예 20

N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)에텐술폰아미드

1,4 디옥산 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.481 mmol) 및 에텐술폰아미드 (103 mg, 0.962 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (107.89 mg, 0.962 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. Xantphos (55.57 mg, 0.096 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (43.99 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)에 이어서 역상 정제용 HPLC (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)에텐술폰아미드 (26 mg, 11% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 - 11.37 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.9, 16.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 488.3.

실시예 21

N-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)에텐술폰아미드

단계 A: IPA (3 mL) 중 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (500 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (432.6 mg, 2.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물에 이어서 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (750 mg 91% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 416.8.

단계 B: 디옥산 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.24 mmol) 및 N-메틸에텐술폰아미드 (58.18 mg, 0.481 mmol)의 교반 용액에 KOt-Bu (54 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. Xantphos (27.78 mg, 0.048 mmol) 및 Pd₂dba₃ (21.99 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-4% MeOH/DCM)에 이어서 역상 정제용 HPLC (LYMC 트리아트(Triart) C18 (250X4.6 mm, 5 μ)) 20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄), 16 mL/분)에 의해 정제하여 N-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)에텐술폰아미드 (4 mg, 3% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 502.39.

실시예 22

(E)-N-메틸-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드

디옥산 (5 mL) 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.36 mmol) 및 N-메틸아크릴아미드 (61 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 KOt-Bu (81 mg, 0.72mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. Xantphos (42 mg, 0.07 mmol) 및 Pd2(dba3) (33 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (12-90% ACN:H₂O (0.1% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 (E)-N-메틸-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드 (15 mg, 19% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 466.43.

실시예 23

N-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드

디옥산 (5 mL) 중 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (400 mg, 0.96 mmol) 및 N-메틸아크릴아미드 (163 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (215 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. Xantphos (111 mg, 0.19 mmol) 및 Pd₂(dba₃) (88 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (7-65% ACN:H2O (0.1% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 N-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아크릴아미드 (22 mg, 5% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.2, 16.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 2.3, 10.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). m/z (esi) M⁺1 = 466.2.

실시예 24

N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민

6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (.060 g, 0.14 mmol), 포타슘 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트 (0.021 g, 0.14 mmol), 탄산칼륨 (2 M 수성) (0.22 ml, 0.43 mmol), 팔라듐 테트라키스 (0.017 g, 0.014 mmol), 및 디옥산 (1.4 mL, 0.14 mmol)을 교반 막대가 장착된 10 mL 유리 마이크로웨이브 용기에 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 12 g, 0%에서 10% MeOH/DCM (2% NH₄OH 함유))에 의해 정제하여 N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (45.0 mg, 74% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 423.2.

실시예 25

1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1-드램 바이알에 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (67 mg, 0.34 mmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.050 g, 0.11 mmol), 및 DMSO (1.1 mL)를 채웠다. 바이알을 마개를 막고, 100℃로 2시간 동안 가열하고, 이때 혼합물을 EtOAc와 K₂CO₃ (포화, 수성) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 12 g, 0-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (46 mg, 67%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 604.2.

단계 B: 1-드램 바이알에 tert-부틸 3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (46 mg, 76 μmol) 및 DCM (0.50 mL)을 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.17 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, K₂CO₃ (포화, 수성, 2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 정량적)을 수득하였다. 추가 정제는 수행하지 않았다. m/z (APCI-pos) M+1 = 504.2.

단계 C: 1-드램 바이알에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 79 μmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34 μL, 200 μmol), 및 DCM (0.80 mL)을 채웠다. 플라스크의 내용물을 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드 (5.2 μL, 34 μmol)를 1개의 분취물로 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 2시간 동안 교반하고, 이때 혼합물을 DCM과 K₂CO₃ (포화, 수성) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 12 g, 0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온 (29 mg, 65% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 558.2.

실시예 26

1-((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸아닐린 (120 mg, 0.46 mmol) 및 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (139.4 mg, 0.69 mmol)을 IPA (3 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (75% EtOAc-Hex)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (2 단계에서 150 mg, 61% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 421.8.

단계 B: DMSO (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol) 및 tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (37.7 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.04 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (55 mg, 78% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 598.4.

단계 C: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 5% MeOH-DCM으로 희석하고, H₂O에 이어서 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 498.2.

단계 D: DCM (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM (1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (7.1 mg, 0.07 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC 정제 (30-55% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 1-((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (25.1 mg, 55% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.87 (t, J = 10.4, 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 4H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 552.2.

실시예 27

((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)(비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논

DMF (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.10 mmol) 및 포타슘 비시클로[1.1.0]부탄-1-카르복실레이트 (23 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.10 mL, 0.50 mmol)에 이어서 T₃P (EtOAc 중 50% 용액, 127 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC 정제 (20-95% ACN:물 (20 mM 중탄산암모늄))에 의해 정제하여 ((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)(비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논 (15 mg, 26% 수율)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.6, 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 5.2, 11.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 7H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 2.3, 14.6 Hz, 2H). m/z (esi) M+1 = 578.4.

실시예 28

1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 무수 DMF (0.46 mL) 중 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 92 μmol) 및 tert-부틸 4-메르캅토피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (60 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가온하면서 이를 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다. 이어서, 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 616.2.

단계 B: tert-부틸 4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (57 mg, 93 μmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (0.62 mL)를 첨가하고, 용액을 트리플루오로아세트산 (0.14 mL, 1.9 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 CHCl₃ (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 516.2.

단계 C: 바이알에 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일티오)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (47 mg, 91 μmol), CH₂Cl₂ (0.91 mL) 및 휘니그 염기 (32 μL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 (7.4 μL, 91 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃로 처리하였다. 혼합물을 CHCl₃ (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2에서 5% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 1-(4-((4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (37 mg, 68%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (tt, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.85 (q, J = 10.0 Hz, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 570.1.

실시예 29

1-((1S,5R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 바이알에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (28 mg, 64 μmol) 및 tert-부틸 (1S,5R)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (27 mg, 0.13 mmol)에 이어서 DMSO (0.43 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다. 이어서, 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1-8% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (34 mg, 86%)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 611.2.

단계 B: tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (34 mg, 56 μmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (0.56 mL)를 첨가하고, 용액을 TFA (86 μL, 1.1 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 CHCl₃ (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (27 mg, 95%)을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 511.2.

단계 C: 바이알에 6-((1S,5R)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (27 mg, 53 μmol), CH₂Cl₂ (1.1 mL) 및 i-Pr₂EtN (18 μl, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 (4.8 mg, 53 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 처리하고, 혼합물을 CHCl₃ (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2에서 5% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 1-((1S,5R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (19 mg, 64%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 17.5, 10.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.41 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.51 (m, 1H), 3.37 - 2.80 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M⁺1 = 565.2.

실시예 30

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (72.5 mg, 362 μmol)을 밀봉된 튜브 하에 80℃에서 2-프로판올 (4 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린 (0.101 g, 362 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (160 mg, 99.8%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 442.0.

단계 B: 휘니그 염기 (0.07 g, 0.6 mmol)를 DMSO (1 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.06 g, 0.3 mmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.05 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 4시간 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 0에서 30%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.046 g, 70%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 592.1.

단계 C: 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.18 g, 1.6 mmol)을 주위 온도에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.046 g, 78 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.038 g, 99%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 492.1.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (4.6 μl, 57 μmol)를 0℃에서 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 휘니그 염기 (0.18 g, 1.4 mmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.035 g, 71 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (40 g, SiO₂)에 의해 0에서 50%, DCM 중 20% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (0.011 g, 28% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (m, 1H), 9.00 (t, J =8.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (dd, J =7.1, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J =9.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J =9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.86 (m, 8H); m/z (APCI-pos) M+1 = 546.1.

실시예 31

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.34 mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 DMSO 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.050 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 첨가하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 72시간 후, 물질을 물 및 DCM으로 희석하고, 수성 및 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40.6 mg, 69%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 =520.2.

단계 B: 아크릴로일 클로라이드 (8.1 μL, 100 μmol)를 0℃에서 DCM (1 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (80.9 mg, 626 μmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.0625 g, 125 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 오일을 정상 크로마토그래피 (24 g, SiO₂)에 의해 0에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (0.007 g, 10% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.84 (t, J =9.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (dd, J =7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.58 (dd, J =16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J =16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J =5.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J =2.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H); m/z (APCI-pos); M+1 =554.3.

실시예 32

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.55 mL, 8.91 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.376 g, 8.91 μmol) 및 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.91 g, 8.91 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CHCl₃ 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (5x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.53 g, 99%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 =600.3.

단계 B: 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.37 mL, 17.8 mmol)을 주위 온도에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.535 g, 892 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 20 당량의 TFA를 첨가하였다 (총 40 당량). 21시간 후, 추가의 40 당량의 TFA를 첨가하였다 (80 당량). 추가로 23시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% K₂CO₃ (수성)의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분 후, 수용액을 CHCl₃ (3x)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 고체를 역상 크로마토그래피에 의해 65분에 걸쳐 10에서 50% ACN(0.1% TFA)/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 10% K₂CO₃ (수성)으로 처리하였다. 10분 후, 수용액을 CHCl₃ (3x)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-N6-메틸-N6-(피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4,6-디아민 (0.225 g, 50.5%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 =500.3.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (37.1 μL, 456 μmol)를 0℃에서 DCM (5 mL) 중 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-N6-메틸-N6-(피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4,6-디아민 (0.228 g, 456 μmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (37.1 μL, 456 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% K₂CO₃ (수성) (2x)에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 65분에 걸쳐 5에서 50% ACN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 10% 포화 K₂CO₃ (수성)으로 처리하였다. 10분 후, 수용액을 CHCl₃ (5x)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (0.114 g, 45% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (d, J =3.7 Hz, 1H), 8.92 (t, J =9.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (dd, J =7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.67 (dd, J =16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J =16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J =10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.21 (d, J =2.1 Hz, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 =554.3.

실시예 33

1-(4-(4-((3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (892 mg, 5.98 mmol)을 DMSO (60 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.05 g, 5.98 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.90 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 65℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.75 g, 96%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 305.1.

단계 B: SnCl₂(H₂O) (3.7 g, 16 mmol)을 70℃에서 메탄올 (33 mL) 중 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.0 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 EtOAc/1 N 수성 NaOH에 녹이고, 유기부를 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (708 mg, 79%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 275.0.

단계 C: 3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (91 mg, 0.33 mmol)을 2-프로판올 (3 mL) 중 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (66 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 60℃에서 1.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (131 mg, 91%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 438.0.

단계 D: tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (96 mg, 0.51 mmol)를 DMSO (1.7 mL) 중 6-클로로-N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 20시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 4-(4-((3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (74.3 mg, 74%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 588.3.

단계 E: TFA (0.48 mL, 6.3 mmol)를 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (56.3 mg, 92%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 488.2.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (7.5 μl, 92 μmol)를 0℃에서 DCM (1 mL) 중 N-(3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (56 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (40 μl, 0.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 1-(4-(4-((3-클로로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (23 mg, 37%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 7H), 3.82 - 3.61 (m, 4H). m/z (APCI-pos) M+1 = 542.2.

실시예 34

1-(4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 교반 막대가 장착된 압력 튜브에 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.6 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (556 mg, 1.8 mmol), 디옥산 (6 mL), 2 M 수성 k-카르브 (0.9 mL) 및 Pd(PPh₃)₄ (69.3 mg, 0.06 mmol)를 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (264 mg, 78%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 564.3.

단계 B: tert-부틸 4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (164 mg, 0.291 mmol)가 들은 압력 튜브에 메탄올 3 mL 및 펄만 촉매 150 mg을 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 45℃로 가온하면서 수소 풍선에 적용하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 질소로 퍼징하였다. 혼합물에 메탄올 및 셀라이트®를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, GF/F 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 79%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 566.3.

단계 C: tert-부틸 4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.23 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 2 mL의 DCM을 넣었다. 여기에 TFA (25 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (93.4 mg, 87%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 466.3.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (2.8 μL, 34 μmol)를 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중 N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 43 μmol) 및 DIEA (15 μL, 86 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 온도를 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 1-(4-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (9.6 mg)을 수득하였다. ¹H NMR δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.80 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 520.3.

실시예 35

1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.24 mmol)이 들은 압력 튜브에, tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (223 mg, 0.72 mmol), 디옥산 (2.4 mL), 3 당량의 2 M 수성 k-카르브, 및 Pd(PPh₃)₄ (27.7 mg, 0.024 mmol)를 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 5-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (111 mg, 82%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 564.30.

단계 B: 포름산암모늄 (90 mg, 1.4 mmol)을 MeOH (1.4 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol) 및 10% Pd/C (80 mg)의 교반 용액에 75℃에서 압력 튜브 내에서 1시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 CHCl₃로 연화처리하고, 다시 여과하여 Pd 고체를 완전히 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 87%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 566.30.

단계 C: TFA (0.19 mL, 2.5 mmol)를 DCM (1.2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (49 mg, 85%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 466.25.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (6.8 μL, 84 μmol)를 DCM (1.1 mL) 중 N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (49 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (27 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (35 mg, 64%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 - 9.63 (m, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.09 - 7.75 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.44 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 520.30.

실시예 36

1-(5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: Irppy₂dtbbpy (1.3 mg, 1.4 μmol), NiBr₂ dtbbpy (3.4 mg, 6.9 μmol), 퀴누클리딘 (0.02 g, 0.2 mmol), 및 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 92 μmol)을 함유하는 8 mL 바이알에 DMA (1.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (63 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 5-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.15 mmol)가 들은 별개의 8 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (1.0 mL)를 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, 피리딘 (12 μL, 0.15 mmol)을 격렬히 교반하면서 격막을 통해 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분을 함유하는 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 4시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 1200 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 DCM 중 1에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (33.0 mg, 59%)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 612.30.

단계 B: TFA (0.21 mL, 2.7 mmol)를 DCM (0.54 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (33 mg, 54 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 10% K₂CO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물, 고체로서의 6-(6,6-디메틸피페리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (25.4 mg, 92%)을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 512.30.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (75 μL, 0.5 몰 CH₂Cl₂, 38 μmol)를 0℃에서 DCM 중 6-(6,6-디메틸피페리딘-3-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (24 mg, 47 μmol) 및 DIPEA (16 μL, 94 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 10% K₂CO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 DCM 중 1%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (13.5 mg, 51%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 10.5 Hz, 1H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 566.2.

실시예 37

1-(5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 5-옥소헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.45 mmol)를 무수 THF (2.2 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 1 M 용액으로서의 LiHMDS (0.488 mL, .49 mmol)에 이어서 코민 시약 (174 mg, 0.44 mmol)을 2개의 동등한 부분으로 첨가하였다. 0℃에서 60분 후, TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 30% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (138.6 mg, 87.4%)를 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다.

단계 B: tert-부틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (138.6 mg, 387.9 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (108.3 mg, 426.7 μmol), 아세트산칼륨 (114.2 mg, 1.164 mmol), 1,4-디옥산 (3.879 mL), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (9.5 mg, 11.64 μmol), 및 dppf (6.45 mg, 11.64 μmol)를 합하고, 반응물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 헵탄 중 0%에서 60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (126 mg, 376 μmol, 96.9%)를 수득하였다.

단계 C: 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (77 mg, 0.23 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (13 mg, 11 μmol), 및 K₂CO₃ (0.17 mL, 2 몰 수성, 0.34 mmol)를 1,4-디옥산 (1.1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 폭기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, CHCl₃와 H₂O 사이에 분배하였다. 수성 상을 CHCl₃ (x 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 DCM 중 1%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (62.2 mg, 102 μmol, 89%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 608.2.

단계 D: Pd/C (109 mg, 10 중량%, 102 μmol) 및 포름산암모늄 (64.5 mg, 1.02 mmol)을 메탄올 (1.02 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (62.2 mg, 102 μmol)의 교반 용액에 첨가하고, 64℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 CHCl₃ 중에 용해시켜 임의의 잔류 포름산암모늄을 침전시키고, 여과하였다. 생성물 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (50.5 mg, 81%)를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 610.3.

단계 E: TFA (0.13 mL, 1.6 mmol)를 DCM (0.82 mL) 중 tert-부틸 5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 82 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% K₂CO₃로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 생성물 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36.3 mg, 87%)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 510.2.

단계 F: 아크릴로일 클로라이드 (0.12 mL, 0.4 몰, 47 μmol)를 0℃에서 DCM (0.59 mL) 중 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-(옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 59 μmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 10% K₂CO₃로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 0.1% TFA 함유 물 중 0%에서 40% 0.1% TFA 함유 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (4.8 mg, 8.5 μmol, 14%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 - 9.15 (m, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.60 - 6.42 (m, 1H), 6.36 (ddd, J = 19.0, 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (ddd, J = 12.2, 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.11 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 1.80 (m, 4H) [NMR은 아미드의 회전 이성질체를 나타냄]; m/z (APCI-pos) M+1 = 564.2.

실시예 38

1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4-클로로-7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘 (0.15 g, 0.63 mmol), 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로아닐린 (0.18 g, 0.63 mmol), 및 프로판-2-올 (3.1 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25% IPA/CHCl3으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.29 g, 95%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 484.1.

단계 B: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸티오)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.16 g, 0.33 mmol) 및 DCM (3.3 mL, 0.33 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA (물 중 70 중량%, 94 mg, 0.38 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨으로 1회 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸술피닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.19 g, 112%)을 술폰 (25%), 술폭시드 (75%) 및 불순물의 혼합물로서 수득하였으며, 조 물질을 사용하였다.

단계 C: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸술피닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (25 mg, 50 μmol), DMA (0.20 mL), 휘니그 염기 (44 μL, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트, HCl (37 mg, 0.15 mmol)을 교반 막대가 장착된 드램 바이알에 채웠다. 혼합물을 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 물질을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (8.4 mg, 26%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 648.2.

단계 D: tert-부틸 5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (8 mg, 12 μmol) 및 DCM (0.12 mL)을 교반 막대가 장착된 드램 바이알에 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA (19 μL, 0.25 mmol)를 교반 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7 mg, 100%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 548.2.

단계 E: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (9 mg, 16 μmol), DCM (0.16 mL), 및 휘니그 염기 (3.4 μL, 20 μmol)를 드램 바이알에 채웠다. 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 그 후 아크릴로일 클로라이드 (12 μL, 12 μmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (1.42 mg, 13%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 602.2. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.96 - 8.90 (m, 2H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.53 - 6.36 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 4H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).

실시예 39

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸술피닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (25 mg, 50 μmol), DMA (0.20 mL) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.40 mmol)를 교반 막대가 장착된 드램 바이알에 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH (미네랄 오일 중 60 중량%) (8.0 mg, 0.20 mmol)를 교반 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물질을 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 12 g, 0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 52%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 637.2.

실시예 38, 단계 D-E에 따라 합성하여 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (5.9 mg, 30%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 591.3. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H).

실시예 40

1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4,6-디클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (98 mg, 043 mmol), IPA (2.1 mL), 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸아닐린 (0.11 g, 0.43 mmol)을 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 물질을 25% IPA/CHCl₃로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.19 g, 99%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 452.1.

실시예 39에 따라 단계 A에서 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸술피닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민으로 대체하여 합성하여 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (3.8 mg, 45%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 571.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 - 8.78 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 6H), 2.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

실시예 41

1-(4-(7-메톡시-4-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페녹시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4,6-디클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (0.15 g, 0.65 mmol), 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페놀 (0.17 g, 0.65 mmol), DMA (3.3 mL), 및 Cs₂CO₃ (0.43 g, 1.3 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 교반하면서 80℃로 4시간 동안 가열한 다음, 물로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과를 통해 수집하여 6-클로로-7-메톡시-4-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페녹시)피리도[3,2-d]피리미딘 (0.19 g, 63%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 448.2.

실시예 38, 단계 C-E에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(메틸술피닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 6-클로로-7-메톡시-4-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페녹시)피리도[3,2-d]피리미딘으로 대체하여 합성하여 1-(4-(7-메톡시-4-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페녹시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (1.8 mg, 61%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 552.3. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

실시예 42

1-(4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아닐린 (0.18 g, 0.72 mmol), 4,6-디클로로-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (0.17 g, 0.72 mmol), 및 2-프로판올 (3.6 mL)을 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25% IPA/CHCl₃로 희석하였다. 유기부를 2 M 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.32 g, 정량적)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 447.2.

단계 B: tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (28 mg, 90 μmol), 6-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 45 μmol), 1,4-디옥산 (0.45 mL), K₂CO₃ (19 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (7.8 mg, 6.7 μmol)을 원뿔형 유리 마이크로웨이브 용기에 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 폭기한 다음, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19 mg, 72%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 594.4.

단계 C: tert-부틸 4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19 mg, 32 μmol), 메탄올 (0.32 mL), 포름산암모늄 (20 mg, 0.32 mmol) 및 팔라듐 (탄소 상 10 중량%, 34 mg, 32 μmol)을 교반 막대가 장착된 바이알에 채웠다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 물질을 DCM으로 희석하고, 여과하여 tert-부틸 4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 100%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 596.3.

나머지 단계는 실시예 38, 단계 D-E에 따라 tert-부틸 5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 1-(4-(7-메톡시-4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (1.3 mg, 28%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M⁺1 = 550.3. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 3H).

본 발명의 추가의 화합물은 상기 예시된 방법의 변형에 의해 제조되었고, 하기 표 2에 제시된다. 표 2의 방법은 상기 실시예 번호 절차를 지칭하며, 여기서 표의 화합물은 적절한 중간체 또는 반응물을 변경하여 실시예와 유사한 절차로 제조하였다.

표 2

실시예 161

1-(7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.23 mmol)이 들은 압력 튜브에 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (121 mg, 0.345 mmol), 디옥산 (2.3 mL), 2 M 수성 k-카르브 (0.345 mL, 3 당량) 및 Pd(PPh₃)₄ (26.6 mg, 0.023 mmol)를 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 tert-부틸 7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (91.3 mg, 64%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 624.30.

단계 B: tert-부틸 7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (91.3 mg, 0.146 mmol)가 들은 압력 튜브에 메탄올 (1.5 mL), 포름산암모늄 (92.3 mg, 1.46 mmol) 및 10% Pd/C (90 mg)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 75℃로 1.5시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 시린지의 말단에 부착된 아크로디스크 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOAc/10% 수성 탄산칼륨에 녹이고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (61 mg, 67%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 626.35.

단계 C: TFA (0.22 g, 20 당량, 1.9 mmol)를 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (61 mg, 97 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-(3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (43.1 mg, 84%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 526.30.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (5.9 mg, 0.8 당량, 65 μmol)를 DCM (0.8 mL) 중 6-(3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (43 mg, 1 당량, 82 μmol) 및 DIEA (21 mg, 2 당량, 0.16 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 1-(7-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)프로프-2-엔-1-온 (45 mg, 95%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 - 9.27 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 1H), 4.64 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.56 (m, 7H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 5H). m/z (APCI-pos) M+1 = 580.35.

실시예 162

(S)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 (S)-2-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트 (59 mg, 1.5 당량, 0.26 mmol)를 DMSO (1.7 mL) 중 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 1 당량, 0.17 mmol) 및 DIEA (67 mg, 3 당량, 0.52 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 tert-부틸 (S)-2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (67 mg, 62%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 625.30.

단계 B: TFA (0.24 g, 20 당량, 2.1 mmol)를 DCM (1.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (67 mg, 1 당량, 0.11 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (35.5 mg, 63%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 525.30.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (4.9 mg, 0.8 당량, 54 μmol)를 DCM (0.8 mL) 중 (S)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36 mg, 1 당량, 68 μmol) 및 DIEA (26 mg, 3 당량, 0.20 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (S)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (21.8 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.68 - 8.42 (m, 2H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.88 - 2.89 (m, 7H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 - 1.16 (m, 1H), 0.74 - 0.30 (m, 4H). m/z (APCI-pos) M+1 = 579.30.

실시예 163

rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-시클로프로필피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 2-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트 (132 mg, 2 당량, 585 μmol)를 DMSO (3 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, HCl (134 mg, 1 당량, 292 μmol) 및 DIEA (151 mg, 4 당량, 1.17 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수/물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 rac-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트 생성물 (106 mg, 59%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 612.30.

단계 B: TFA (395 mg, 20 당량, 3.47 mmol)를 DCM (1.7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트 (106 mg, 1 당량, 173 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rac-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (79 mg, 89%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 512.20.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (6.49 mg, 1 당량, 71.7 μmol)를 DCM (0.7 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36.7 mg, 1 당량, 71.7 μmol) 및 DIEA (27.8 mg, 3 당량, 215 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-시클로프로필피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (24.6 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 1H), 0.77 - 0.36 (m, 4H). m/z (APCI-pos) M+1 = 566.20.

실시예 164

(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-에틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 (R)-2-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (76 mg, 2 당량, 0.36 mmol)를 DMSO (1.7 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 1 당량, 0.18 mmol) 및 DIEA (92 mg, 4 당량, 0.71 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 69%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 600.30.

단계 B: TFA (0.42 g, 30 당량, 3.7 mmol)를 DCM (1.2 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 1 당량, 0.12 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(3-에틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (62 mg, 100%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 500.30.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 1 당량, 0.12 mmol)를 DCM (1.2 mL) 중 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(3-에틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (62 mg, 1 당량, 0.12 mmol) 및 DIEA (48 mg, 3 당량, 0.37 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-에틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (41.5 mg, 60%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 5.04 - 3.79 (m, 4H), 3.68 - 2.98 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 554.30.

실시예 165

(R)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: tert-부틸 (R)-2-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (90 mg, 2 당량, 0.34 mmol)를 DMSO (1.7 mL) 중 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 1 당량, 0.17 mmol) 및 DIEA (89 mg, 4 당량, 0.69 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수/물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 tert-부틸 (R)-2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48.3 mg, 45%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 626.35.

단계 B: TFA (264 mg, 30 당량, 2.32 mmol)를 DCM (0.8 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48.3 mg, 1 당량, 77.2 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (34.5 mg, 85%)을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (5.94 mg, 1 당량, 65.6 μmol)를 DCM (0.7 mL) 중 (R)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (34.5 mg, 1 당량, 65.6 μmol) 및 DIEA (25.5 mg, 3 당량, 197 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 (R)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (24.4 mg, 64%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 - 8.98 (m, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 - 3.00 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 - 1.13 (m, 1H), 0.77 - 0.33 (m, 4H). m/z (APCI-pos) M+1 = 580.30.

실시예 166

1-((2R,4SR,6S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-t-부틸-2,2'-비피리딘)비스[2-(2-피리디닐-kN)페닐-kC]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (1.6 mg, 1.7 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (4.2 mg, 8.6 μmol), 퀴누클리딘 (26 mg, 0.23 mmol), 프탈이미드 (3.8 mg, 0.026 mmol), 및 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol)이 들은 8 mL 바이알에 DMA (1 mL)를 넣었다. 별개의 8 ml 바이알에 질소 하에 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (95 mg, 0.24 mmol), tert-부틸 (2S,4r,6R)-4-히드록시-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.23 mmol), 및 건조 MTBE (1 mL)를 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, 피리딘 (19 μL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이 혼합물을 시린지에 채우고, 아크로디스크를 통해 제1 바이알 내로 여과하였다. 이 바이알을 마개를 막고, 질소로 수분 동안 퍼징하고, 파라필름화하고, 광반응기에서 450 nm 광으로 4시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 속도 팬). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 수회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 tert-부틸 (2R,4SR,6S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 45%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 612.40.

단계 B: TFA (0.17 g, 30 당량, 1.5 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (2R,4SR,6S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 1 당량, 49 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 5시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-((2R,4SR,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (24 mg, 96%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 512.30.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (3.4 mg, 0.8 당량, 38 μmol)를 DCM (0.5 mL) 중 6-((2R,4SR,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (24 mg, 1 당량, 47 μmol) 및 DIEA (18 mg, 3 당량, 0.14 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH-DCM)하여 1-((2R,4SR,6S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (12 mg, 45%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.42 - 9.25 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 5.21 - 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 2.99 (m, 1H), 2.57 - 1.90 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 6H). m/z (APCI-pos) M+1 = 566.30. 이 물질은 6:1 비의 부분입체이성질체였다.

실시예 167

(S)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (S)-2-시클로프로필피페라진 히드로클로라이드 (86 mg, 2.5 당량, 0.43 mmol)를 DMSO (1.7 mL) 중 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 1 당량, 0.17 mmol) 및 DIEA (0.11 g, 5 당량, 0.86 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수/물에 이어서 10% 수성 k-카르브 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 20% MeOH/DCM)하여 (S)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (34.3 mg, 38%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 526.20.

단계 B: 아크릴로일 클로라이드 (5.91 mg, 1 당량, 65.3 μmol)를 DCM (0.7 mL) 중 (S)-6-(3-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (34.3 mg, 1 당량, 65.3 μmol) 및 DIEA (25.3 mg, 3 당량, 196 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MEOH/DCM)하여 (S)-1-(2-시클로프로필-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (20 mg, 53%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.95 - 2.94 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 - 1.11 (m, 2H), 0.75 - 0.32 (m, 4H). m/z (APCI-pos) M+1 = 580.3.

실시예 168

rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(디플루오로메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: rac-tert-부틸 (R)-2-(디플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 2 당량, 593 μmol)를 DMSO (2.4 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 1 당량, 296 μmol) 및 DIEA (153 mg, 4 당량, 1.19 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 추가 1 당량의 피페라진 및 2 당량의 DIEA를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rac-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(디플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (128 mg, 70%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 622.3.

단계 B: TFA (0.27 g, 30 당량, 2.4 mmol)를 DCM (0.8 mL) 중 rac-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(디플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (49 mg, 1 당량, 79 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 2X 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rac-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (41 mg, 100%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 522.20.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.13 g, 50 중량%, 2.5 당량, 0.20 mmol)를 DMF (0.8 mL) 중 rac-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (41 mg, 1 당량, 79 μmol), 부트-2-인산 (9.9 mg, 1.5 당량, 0.12 mmol), 및 DIEA (51 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수 (3X), 10% 수성 k-카르브 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(디플루오로메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (32 mg, 69%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 8.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.26 - 5.82 (m, 1H), 5.09 - 4.78 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (ddd, J = 14.3, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.6 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 588.20.

실시예 169

1-((2R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.23 mmol)이 들은 압력 튜브에 tert-부틸 (R)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (149 mg, 0.460 mmol), 디옥산 (2.3 mL), 2M 수성 k-카르브 (0.345 mL, 3 당량) 및 Pd(PPh₃)₄ (26.6 mg, 0.023 mmol)를 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 tert-부틸 (R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (79.5 mg, 58%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 596.30.

단계 B: tert-부틸 (R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (79.5 mg, 0.133 mmol)가 들은 압력 튜브에 메탄올 (1.3 mL), 포름산암모늄 (84.2 mg, 1.33 mmol) 및 10% Pd/C (80 mg)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 시린지의 말단에 부착된 아크로디스크 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOAc/10% 수성 탄산칼륨에 녹이고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물 (56.1 mg)을 수득하였다. 키랄 OD-H 크로마토그래피 (MeOH:IPA:DEA, 80:20:0.01, 5%-70%, 16분에 걸침)로 부분입체이성질체를 분리하여 tert-부틸 (2R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (20.7 mg, 피크 1) 및 tert-부틸 (2R,5S)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (17.7 mg, 피크 2, 총 70%)를 수득하였다. 피크 1에 대해 m/z (APCI-pos) M+1 = 598.40 및 피크 2에 대해 m/z (APCI-pos) M+1 = 598.35.

단계 C: TFA (79.0 mg, 53.4 μL, 20 당량, 693 μmol)를 DCM (0.4 mL) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (20.7 mg, 0.1 몰, 1 당량, 34.6 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-((3R,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12.7 mg, 74%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 498.30.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (1.85 mg, 0.8 당량, 20.4 μmol)를 DCM (0.3 mL) 중 N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-((3R,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12.7 mg, 1 당량, 25.5 μmol) 및 DIEA (9.90 mg, 3 당량, 76.6 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 1-((2R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7.2 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 1.91 - 1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 552.30.

실시예 170

1-((2R,5S)-5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: TFA (76.7 mg, 30 당량, 673 μmol)를 DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (13.4 mg, 1 당량, 22.4 μmol, 실시예 169, 단계 B)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-((3S,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.8 mg, 70%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 498.30.

단계 B: 아크릴로일 클로라이드 (1.1 mg, 0.8 당량, 13 μmol)를 DCM (0.16 mL) 중 N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-6-((3S,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.8 mg, 1 당량, 16 μmol) 및 DIEA (6.1 mg, 3 당량, 47 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 (2.4 mg, 28%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 6.34 - 6.22 (m, 1H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.20 - 4.77 (m, 1H), 4.49 - 4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 2.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 1.71 (m, 4H), 1.47 - 1.22 (m, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 552.25.

실시예 171

rel-(R)-1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 6-클로로-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (110 mg, 0.264 mmol)이 들은 압력 튜브에 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (128 mg, 0.396 mmol), 디옥산 (2.6 mL), 수성 k-카르브 (3 당량의 2 M 용액) 및 Pd(PPh₃)₄ (30.5 mg, 0.0264 mmol)를 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-(R)-1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (101 mg, 66%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 578.30.

단계 B: tert-부틸 6-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.175 mmol)가 들은 압력 튜브에 메탄올 (1.75 mL), 포름산암모늄 (110 mg, 1.75 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 시린지에 부착된 아크로디스크 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 EtOAc/10% 수성 탄산칼륨에 녹이고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rac-tert-부틸-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (67.4 mg, 67%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 580.30. 키랄 분리 ((AS-H (2 x 25 cm) 20% 메탄올 (0.1% DEA)/CO₂, 100 bar 60 mL/분, 220 nm 주입 부피: 0.5 mL, 2 mg/mL DCM:메탄올)하여 rel-tert-부틸-(R)-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (29 mg) 및 rel-tert-부틸-(S)-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (27 mg)를 수득하였다. 두 이성질체에 대해 m/z (APCI-pos) M+1 = 580.30.

단계 C: TFA (0.17 g, 30 당량, 1.5 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (29 mg, 1 당량, 50 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rel-(R)-6-(아제판-3-일)-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20.8 mg, 87%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 480.30.

단계 D: 아크릴로일 클로라이드 (3.93 mg, 1 당량, 43.4 μmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-(R)-6-(아제판-3-일)-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20.8 mg, 1 당량, 43.4 μmol) 및 DIEA (16.8 mg, 3 당량, 130 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-(R)-1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (11.3 mg, 49%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.29 - 8.90 (m, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 4.34-4.10; 3.83-3.60; 3.52-3.22 (m, 5H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.22 - 1.76 (m, 5H), 1.69 - 1.48 (m, 1H). m/z (APCI-pos) M⁺1 = 534.30.

실시예 172

rel-(S)-1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: TFA (0.16 g, 30 당량, 1.4 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (27 mg, 1 당량, 47 μmol, 실시예 171, 단계 B)의 교반 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rel-(S)-6-(아제판-3-일)-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 90%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 480.30.

단계 B: 아크릴로일 클로라이드 (3.8 mg, 1 당량, 42 μmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-(R)-6-(아제판-3-일)-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 1 당량, 42 μmol) 및 DIEA (16 mg, 3 당량, 0.13 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-(S)-1-(3-(4-((3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (11.7 mg, 53%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.29 - 8.90 (m, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.58 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H),4.34-4.10; 3.83-3.60; 3.52-3.22 (m, 5H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.23 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.49 (m, 1H). m/z (APCI-pos) M+1 = 534.30.

실시예 173

rel-(R)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.51 mg, 0.0071 mmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.3 mg, 0.0356 mmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.948 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.107 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.474 mmol)을 함유하는 8 mL 바이알에 DMA (2.0 mL)를 넣었다. 별개의 8 ml 바이알에 질소 하에 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 0.996 mmol), tert-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (216 mg, 0.948 mmol), 및 건조 MTBE (3.0 mL)를 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, 피리딘 (76.4 μL, 0.948 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이 혼합물을 시린지에 채우고, 아크로디스크를 통해 제1 바이알 내로 여과하였다. 이 바이알을 마개를 막고, 질소로 수분 동안 퍼징하고, 파라필름화하고, 광반응기에서 450 nm 광으로 8시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 속도 팬). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 수회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-tert-부틸 (R)-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (83 mg, 29%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 597.20. 이 물질을 키랄 분리 (키랄테크(ChiralTech) 키랄셀(Chiralcel)® OD-H, 250 (L) x 20 (ID) mm, 40% i-PrOH (0.1% DEA), CO2 하에)하여 rel-tert-부틸 (R)-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (34 mg) 및 rel-tert-부틸 (S)-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (35 mg)를 수득하였다.

단계 B: TFA (0.19 g, 30 당량, 1.7 mmol)를 DCM (0.6 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (34 mg, 1 당량, 57 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 2X 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (21.2 mg, 75%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 497.25.

단계 C: 아크릴로일 클로라이드 (3.86 mg, 1 당량, 42.7 μmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (21.2 mg, 1 당량, 42.7 μmol) 및 DIEA (16.6 mg, 3 당량, 128 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-(R)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온 (16.1 mg, 69%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.54 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.17 - 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.05 (m, 3H), 0.93 - 0.69 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 551.20.

실시예 174

rel-(S)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: TFA (0.20 g, 30 당량, 1.8 mmol)를 DCM (0.6 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (35 mg, 1 당량, 59 μmol)의 교반 용액에 20℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 2X 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20.2 mg, 69%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 497.30.

단계 B: 아크릴로일 클로라이드 (3.68 mg, 1 당량, 40.7 μmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20.2 mg, 1 당량, 40.7 μmol) 및 DIEA (15.8 mg, 3 당량, 122 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 k-카르브로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 10% MeOH/DCM)하여 rel-(S)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온 (16.5 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.16 - 1.83 (m, 2H), 1.52 - 1.07 (m, 3H), 0.91 - 0.69 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 551.30.

실시예 175

1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 바이알에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (35 mg, 83 μmol) 및 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (35 mg, 0.17 mmol)에 이어서 DMSO (0.83 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 CHCl₃ (3X)로 추출하고, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1-8% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (42 mg, 85%)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 598.2.

단계 B: tert-부틸 (1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (42 mg, 70 μmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (1.4 mL)를 첨가하고, 용액을 TFA (0.11 mL, 1.4 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 20% IPA/CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (32 mg)을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 498.2.

단계 C: 이어서, 조 생성물을 CH₂Cl₂ (1.4 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 μL, 0.14 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 (5.7 μL, 70 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 처리하고, 혼합물을 CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2에서 8% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에 대해 26 mg, 59%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.82 (td, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.64 - 6.36 (m, 2H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 4.76 (d, J = 260.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 2.09 - 1.92 (m, 2H). (NMR에 존재하는 아미드 회전 이성질체) m/z (APCI-pos) M+1 = 552.2.

실시예 176

1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)부트-2-인-1-온

단계 A: 바이알에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 237 μmol) 및 (1S,5R)-2,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (101 mg, 474 μmol)에 이어서 DMSO (1.58 mL)를 첨가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (82.6 μL, 474 μmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1-8% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (135 mg, 95%)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 598.3.

단계 B: tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (135 mg, 226 μmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (4.52 mL)를 첨가하고, 용액을 TFA (348 μL, 4.52 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 20% IPA/CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (118 mg)을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 498.2.

단계 C: 이어서, 조 생성물을 CH₂Cl₂ (4.52 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (157 μL, 904 μmol) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물에 부트-2-인산 (22.8 mg, 271 μmol)에 이어서 HATU (94.5 mg, 248 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1:1 물:포화 수성 NaHCO₃로 처리하고, 혼합물을 CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2에서 8% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)부트-2-인-1-온 (2 단계에 대해 108 mg, 97%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.52 - 5.30 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.38 (ddd, J = 66.0, 14.0, 6.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 26.0, 10.8 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.32 - 2.80 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (obs m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 3H), 2.05 (d, J = 30 Hz, 3H), 2.00 - 1.78 (m, 2H). (NMR에 존재하는 아미드 회전 이성질체) m/z (APCI-pos) M+1 = 564.2.

실시예 177

1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 바이알에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (35 mg, 79 μmol) 및 tert-부틸 (1S,5R)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol) 및 DMSO (0.53 mL)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (21 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1-8% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (49 mg, 정량적)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 618.2.

단계 B: tert-부틸 (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (49 mg, 79 μmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (1.6 mL)를 첨가하고, 용액을 TFA (0.12 mL, 1.6 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 20% IPA/CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (40 mg)을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 518.2.

단계 C: 이어서, 조 생성물을 CH₂Cl₂ (1.6 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (28 μL, 0.16 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 (6.4 μL, 79 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 처리하고, CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2에서 8% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (2 단계에 걸쳐 36 mg, 75%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.71 - 6.49 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.61 - 4.88 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.53 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (br s, 1H), 3.36 - 2.86 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 2H). (NMR에 존재하는 아미드 회전 이성질체) m/z (APCI-pos) M+1 = 572.2.

실시예 178

(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: 바이알에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 (2R)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (45 mg, 0.23 mmol) 및 DMSO (0.75 mL)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃로 가온하면서 이를 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다. 이어서, 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (68 mg, 99%)는 추가 정제 없이 후속 단계로 이동하기에 충분히 순수하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 606.2.

단계 B: tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.11 mmol)가 들은 바이알에 CH₂Cl₂ (2.2 mL)를 첨가하고, 용액을 TFA (0.17 mL, 2.2 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고, 생성된 혼합물을 20% IPA/CHCl₃ (3X)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 506.1.

단계 C: 이어서, 조 생성물을 DMF (0.56 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물에 2-부틴산 (15 μL, 0.17 mmol)에 이어서 프로필포스폰산 무수물 (0.17 mL, 50 중량%, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 처리하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다 (3X). 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2 내지 8% MeOH/CH₂Cl₂)에 이어서 역상 크로마토그래피 (10 내지 70% ACN/H₂O, 0.1% TFA 완충제 함유)에 의해 정제하였다. 이어서, 깨끗한 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO₃로 처리한 다음, CHCl₃로 추출하였다 (3X). 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (24 mg, 2 단계에 걸쳐 35%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.60 - 4.12 (m, 3H), 3.67 - 3.16 (m, 3H), 2.08 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 38.3, 6.8 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 572.2.

실시예 179

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.080 g, 0.17 mmol) 및 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol, 75%)를 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 600.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.30 g, 2.6 mmol)을 DCM 중 tert-부틸-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분의 교반 후, 수성 및 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58.7 mg, 118 μmol, 90%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 500.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.16 g, 0.15 mL, 50 중량%, 2.5 당량, 0.25 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 DIPEA (65 mg, 0.50 mmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.050 g, 0.10 mmol), 부트-2-인산 (13 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 및 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 오일을 정상 크로마토그래피 (12 g, SiO₂)에 의해 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (9.1 mg, 16 μmol, 16%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.84 (t, J =9.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (dd, J =7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 4.25 (t, J =5.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (t, J =5,7 Hz, 2H), 2.21 (d, J =2.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). m/z (esi) M+1 = 566.2.

실시예 180

(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (46 mg, 0.36 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.050 g, 0.12 mmol) 및 tert-부틸 (R)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (57 mg, 93 μmol, 78%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 616.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.21 g, 1.9 mmol)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (57 mg, 93 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃와 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (45 mg, 94%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 516.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.14 g, 0.22 mmol)를 DCM (1 mL) 중 부트-2-인산 (11 mg, 0.13 mmol), DIPEA (56 mg, 0.44 mmol), 및 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (45 mg, 87 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (13.3 mg, 22.9 μmol, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J =6.3, 3.6 Hz, 1H), 8.82 (td, J =9.0, 3.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (dd, J =9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 4.58 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.21 (d, J =2.2 Hz, 3H), 2.07 (d, J =1.5 Hz, 3H). m/z (esi) M+1 = 582.2.

실시예 181

1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부트-2-인-1-온

단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.07 g, 0.5 mmol)을 DMSO (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.1 mmol) 및 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (0.07 g, 0.3 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (59 mg, 95 μmol, 90%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 618.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.16 g, 1.4 mmol)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (0.059 g, 95 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 수성 및 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (48 mg, 93 μmol, 97%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 518.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.15 g, 0.23 mmol)를 DMF (1 mL) 중 부트-2-인산 (12 mg, 1.5 당량, 0.14 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (60 mg, 0.46 mmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (48 mg, 93 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부트-2-인-1-온 (9.6 mg, 16 μmol, 18%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (m, 2H), 8.66 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J =7.1, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (dd, J =9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.11 (m, 1H) 1.02 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 584.2.

실시예 182

1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부트-2-인-1-온

단계 A: DIEPA (0.07 g, 0.5 mmol)를 DMSO (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.1 mmol) 및 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (0.07 g, 0.3 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (57 mg, 95 μmol, 90%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 598.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.16 g, 1.4 mmol)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (0.057 g, 95 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃와 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (39 mg, 78 μmol, 82%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 498.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.12 g, 0.20 mmol)를 DMF (1 mL) 중 부트-2-인산 (9.9 mg, 0.12 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (51 mg, 0.39 mmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (39 mg, 78 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(7-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부트-2-인-1-온 (11.9 mg, 21.1 μmol, 27%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (m, 1H), 8.82 (t, J =9.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (dd, J =7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.06 (m, 1H) 3.94 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.03 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 564.2.

실시예 183

(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: DIPEA (0.09 g, 0.7 mmol)를 DMSO (1 mL) 중 (R)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 디히드로클로라이드 (0.05 g, 0.2 mmol) 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.05 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50.7 mg, 90.6 μmol, 80%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 560.2.

단계 B: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (144 mg, 226 μmol)를 DMF (1 mL) 중 부트-2-인산 (11.4 mg, 136 μmol), DIPEA (58.5 mg, 453 μmol) 및 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.0507 g, 90.6 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (5.1 mg, 8.1 μmol, 9.0%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (dd, J =9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.13 (d, J =4.8 Hz, 3H). m/z (esi) M+1 = 626.2.

실시예 184

(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (212 mg, 1.64 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.150 g, 327 μmol) 및 tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (197 mg, 982 μmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (129 mg, 220 μmol, 67.3%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 586.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (502 mg, 4.41 mmol)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸-(R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (129 mg, 220 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃로 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 수성 및 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (86 mg, 0.18 mmol, 80%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 486.3.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.13 g, 0.20 mmol)를 DMF (1 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (87 mg, 0.67 mmol), 부트-2-인산 (28 mg, 0.33 mmol) 및 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (65 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (13.4 mg, 24.3 μmol, 18%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.84 (t, J =8.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J =7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (dd, J =9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.23 (d, J =2.1 Hz, 3H), 2.09 (d, J =4.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.8 Hz, 3H). m/z (esi) M+1 = 552.2.

실시예 185

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온

단계 A: DIPEA (212 mg, 1.64 mmol)를 DMSO (3.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.150 g, 327 μmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (183 mg, 982 μmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24 g 실리카 카트리지 상에서 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 175 μmol, 53.4%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 572.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (399 mg, 3.50 mmol)을 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 175 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분의 교반 후, 수성 및 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (68 mg, 0.14 mmol, 82%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 472.2.

단계 C: 2-플루오로아크릴산 (41 mg, 0.46 mmol)을 DCM (1 mL) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.58 g, 0.91 mmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.043 g, 91 μmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.24 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 및 유기 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g, SiO₂)에 의해 5에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (0.9 mg, 2 μmol, 2%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.85 (t, J =9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (dd, J =7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J =9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.41 (dd, J =47.5, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J =16.8, 3.6 Hz, 1H) 3.88 (s, 8H), 2.23 (d, J =2.1 Hz, 3H). m/z (esi) M+1 = 544.2.

실시예 186

(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)(비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논

단계 A: DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.080 g, 0.17 mmol) 및 tert-부틸-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol, 75%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 600.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.30 g, 2.6 mmol)을 DCM 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분의 교반 후, 수성 및 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58.7 mg, 118 μmol, 90%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 500.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (80 mg, 0.25 mmol)를 DMF (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.10 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (65 mg, 0.50 mmol) 및 포타슘 비시클로[1.1.0]부탄-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g, SiO₂)에 의해 5에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배를 사용하여 정제하여 (4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)(비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논 (5.3 mg, 9.1 μmol, 9.1%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.15 (d, J =3.3 Hz, 1H), 8.86 (t, J =9.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J =7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.28 (d, J =3.5 Hz, 2H), 2.23 (d, J =2.1 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (s, 6H). m/z (esi) M+1 = 580.3.

실시예 187

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온

단계 A: DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.080 g, 0.17 mmol) 및 tert-부틸-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol, 75%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 600.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.30 g, 2.6 mmol)을 DCM 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.078 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃의 첨가를 통해 켄칭하였다. 10분의 교반 후, 수성 및 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58.7 mg, 118 μmol, 90%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 500.2.

단계 C: 2-플루오로아크릴산 (0.05 g, 0.5 mmol)을 50℃에서 DMF (2 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.05 g, 0.1 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.3 g, 2 mmol), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.6 g, 1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물과 25% IPA/CHCl₃ 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g, SiO₂)에 의해 0%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (10.8 mg, 18.9 μmol, 20%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.86 (t, J =8.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J =7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J =9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.31 (dd, J =47.7, 3.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J =16.9, 3.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.87 (m, 2H) 2.23 (d, J =2.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). m/z (esi) M+1 = 572.2.

실시예 188

1-(6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: tert-부틸 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.25 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.053 g, 0.13 mmol) 및 DIPEA (49 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 하에 100℃에서 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트 (46.6 mg, 79.8 μmol, 64%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 584.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (182 mg, 1.60 mmol)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트 (46.6 mg, 1 당량, 79.8 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (37.5 mg, 77.6 μmol, 97.1%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 484.2.

단계 C: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (123 mg, 194 μmol)를 DMF (1 mL) 중 부트-2-인산 (9.78 mg, 116 μmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (37.5 mg, 77.6 μmol) 및 DIPEA (50.1 mg, 388 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 5%에서 50%, CH₂Cl₂ 중 20% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일)부트-2-인-1-온 (20.2 mg, 36.8 μmol, 47.4%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J =3.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J =8.7 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 6.91 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 4.41 (dd, J =9.6, 1.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.65 (m, 2H) 2.27 (d, J =3.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H). m/z (esi) M+1 = 550.2.

실시예 189

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (1.3 mg, 1.4 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (3.5 mg, 7.1 μmol), 퀴누클리딘 (21 mg, 0.19 mmol), 프탈이미드 (3.1 mg, 0.02 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 8 mL 바이알에 DMA (1.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (79 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.19 mmol)가 들은 개별 8 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (1.0 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (15 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 6시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 1200 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (16.4 mg, 30%)를 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 585.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (43 μl, 0.56 mmol)을 DCM (0.4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (16.4 mg, 0.04 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12.0 mg, 88%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 485.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (40 μl, 0.02 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12.0 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (8.6 μl, 0.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (4.9 mg, 37%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.44 (s, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 4.00 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 539.2.

실시예 190

1-((2S,4S)-4-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((2S,4S)-4-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (10.2 mg, 52%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.26 - 9.04 (m, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.59 - 6.33 (m, 2H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.60 (m, 4H), 2.85 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 4H), 2.29 - 1.95 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 538.2.

실시예 191

1-((2S,4S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((2S,4S)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (16.2 mg, 66%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.38 - 9.14 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.56 - 8.32 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.66 - 6.32 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.66 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.63 (m, 4H), 2.88 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 1.94 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 538.1.

실시예 192

1-((2R,4R)-4-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((2R,4R)-4-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (14.7 mg, 66%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.26 - 9.04 (m, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.59 - 6.33 (m, 2H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.60 (m, 4H), 2.85 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 4H), 2.29 - 1.95 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 538.2.

실시예 193

1-((2R,4R)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((2R,4R)-4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (12.6 mg, 58%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.38 - 9.14 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.56 - 8.32 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.66 - 6.32 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.66 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.63 (m, 4H), 2.88 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 1.94 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 538.1.

실시예 194

1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 교반 막대가 장착된 바이알에 N-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.12 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (79 mg, 0.24 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (14 mg, 0.01 mmol), 2 M 수성 K₂CO₃ (0.18 mL, 0.36 mmol), 및 1,4-디옥산 (1.2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물/DCM으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (55.2 mg, 78%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 595.2.

단계 B: 10% Pd/C (98 mg, 0.09 mmol) 및 포름산암모늄 (58 mg, 0.92 mmol)을 MeOH (1.0 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (55 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 64℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 과량의 포름산암모늄을 제거하기 위해, 잔류물을 최소량의 CHCl₃ 중에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물, tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (16.9 mg, 31%)를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 597.2.

단계 C: 트리플루오로아세트산 (45 μl, 0.57 mmol)을 DCM (0.4 mL) 중 교반 tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (16.9 mg, 0.03 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (13.7 mg, 97%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 497.2.

단계 D: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (42 μL, 0.02 mmol)를 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (13.0 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (9.1 μL, 0.05 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (5.4 mg, 37%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 - 9.24 (m, 1H), 8.92 - 8.76 (m, 2H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.58 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.70 - 3.25 (m, 1H), 2.73 - 2.35 (m, 2H), 2.28 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.26 - 1.77 (m, 6H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 195

1-((1R,3s,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 교반 막대가 장착된 바이알에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.35 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (231 mg, 0.69 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (40 mg, 0.04 mmol), 2 M 수성 K₂CO₃ (0.52 mL, 1.0 mmol), 및 1,4-디옥산 (3.5 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물/DCM으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (180.7 mg, 86%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 608.2.

단계 B: 10% Pd/C (316 mg, 0.30 mmol) 및 포름산암모늄 (188 mg, 3.0 mmol)을 MeOH (3.0 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (180.7 mg, 3.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 64℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 과량의 포름산암모늄을 제거하기 위해, 잔류물을 최소량의 CHCl₃ 중에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물 tert-부틸 (1R,3sr,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (166.5 mg, 92%)를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 610.2.

단계 C: 트리플루오로아세트산 (0.4 mL, 5.2 mmol)을 DCM (2.7 mL) 중 교반된 tert-부틸 (1R,3sr,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (160 mg, 0.26 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC를 사용하여 0%에서 50%, 0.1% TFA 함유 물 중 0.1% TFA 함유 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 부차 부분입체이성질체 6-((1R,3,2,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.3 mg, 5.5%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 510.2.

단계 D: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (28 μL, 0.01 μmol)를 0℃에서 DCM (0.4 mL) 중 6-((1R,3,2,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.3 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA (4.9 μL, 0.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-((1R,3s,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (6.4 mg, 80%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 - 9.24 (m, 1H), 8.92 - 8.76 (m, 2H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.58 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.70 - 3.25 (m, 1H), 2.73 - 2.35 (m, 2H), 2.28 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.26 - 1.77 (m, 6H). m/z (esi) M+1 = 564.2.

실시예 196

1-(6-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 6-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-(6-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온 (9.3 mg, 70%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 - 9.21 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 - 8.40 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 1.92 (m, 3H), 1.28 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 1.11 (s, 1H), 0.92 - 0.68 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 564.2.

실시예 197

1-(6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 6-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-(6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)프로프-2-엔-1-온 (14.0 mg, 70%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.00 - 4.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.94 - 0.67 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 564.2.

실시예 198

1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (12.3 mg 54%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 - 9.39 (m, 1H), 8.87 - 8.66 (m, 2H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 4.91 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 3.96 (m, 1H), 3.65 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 2.77 (m, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 1.82 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 525.2.

실시예 199

rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (16.6 mg, 60%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.46 (s, 1H), 8.88 - 8.77 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.88 - 7.57 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 3H), 6.70 - 6.32 (m, 2H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 4.96 - 4.63 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.75 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 537.2.

실시예 200

1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (6.8 mg, 25%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 - 9.47 (m, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 3.95 - 3.48 (m, 5H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.59 - 2.26 (m, 2H), 2.22 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 2.20 - 1.87 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 551.1.

실시예 201

1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (15.1 mg, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.46 - 9.39 (m, 1H), 8.90 - 8.80 (m, 2H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.56 - 6.33 (m, 2H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 3.99 - 3.45 (m, 4H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.61 - 2.29 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.

실시예 202

rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (8.7 mg, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.35 - 9.30 (m, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.63 - 6.32 (m, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.97 - 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.21 (m, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 550.2.

실시예 203

rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (12.3 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.35 - 9.31 (m, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.68 - 6.34 (m, 2H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.93 - 4.63 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.33 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.59 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 550.2.

실시예 204

1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시아제판-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (18.1 mg, 67%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.57 - 9.00 (m, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.21 (m, 1H), 2.28 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.21 - 1.78 (m, 5H), 1.66 - 1.59 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 521.2.

실시예 205

rac-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (3aS,6aR)-5-히드록시헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (29.0 mg, 74%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 - 9.39 (m, 1H), 8.91 - 8.79 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.26 (m, 6H), 2.25 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 206

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (15.3 mg, 68%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.84 - 8.76 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.90 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 207

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온

단계 A: Ir(dtbbpy)(ppy)₂ (6.5 mg, 7.1 μmol), NiBr₂ dtbbpy (17.3 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d] 피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (216 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 40 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (76 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (105.4 mg, 37%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 597.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (262 μl, 3.4 mmol)을 DCM (1.7 mL) 중 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (101.5 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (84.3 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 497.2.

단계 C: DMF (240 μL, 0.40 mmol) 중 2,4,6-트리프로필;-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (50 wt%)를 DMF (0.75 mL) 중 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 0.04 mmol), 및 2-플루오로아크릴산 (18 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 공기 하에 첨가하였다. 50℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (5.0 mg, 22%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 - 8.78 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 47.3, 3.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 16.5, 3.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 3.57 (tt, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.05 (dd, J = 47.2, 16.6 Hz, 1F), -130.09 (t, J = 10.0 Hz, 1F). m/z (esi) M+1 = 569.2.

실시예 208

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)부트-2-인-1-온

실시예 207의 절차에 따라 2-플루오로아크릴산 대신에 부트-2-인산을 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)부트-2-인-1-온 (7.5 mg, 33%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.57 (tt, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 563.2.

실시예 209

rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.5 mg, 7.1 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.2 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 S, 200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에서 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 20 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (76 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 정제된 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (30% EtOH/CO₂, 60 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 2 cm X 25 cm 웰크-01 RR 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (38 mg, 14%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 585.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.10 mL, 1.3 mmol)을 DCM (0.7 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (19.9 mg, 63%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 485.2. = -4.6.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (25 μl, 0.01 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.6 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (5.5 μl, 0.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (5.6 mg, 66%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.44 (s, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 4.00 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.75 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 539.2.

실시예 210

rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.5 mg, 7.1 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.2 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에서 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 20 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (76 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 정제된 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (30% EtOH/CO₂, 60 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 2 cm X 25 cm 웰크-01 RR 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (42 mg, 15%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 585.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.4 mmol)을 DCM (0.7 mL) 중 rel-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (29.1 mg, 88%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 485.2. = +6.4.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (33 μl, 0.02 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (10 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (7.2 μl, 0.04 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온 (5.2 mg, 47%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.44 (s, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 4.00 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.75 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 539.2.

실시예 211

rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.5 mg, 7.1 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.2 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에서 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 20 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (76 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 정제된 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (30% EtOH/CO₂, 60 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 2 cm X 25 cm 웰크-01 RR 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (38 mg, 14%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 585.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.3 mmol)을 DCM (0.7 mL) 중 rel-tert-부틸 (R)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (19.9 mg, 63%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 485.2. = -4.6.

단계 C: DMF (23 μL, 0.04 mmol) 중 2,4,6-트리프로필;-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (50 wt%)를 DMF (0.75 mL) 중 DIPEA (14 μL, 0.08 mmol), rel-(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (7.7 mg, 0.02 mmol), 및 부트-2-인산 (2.0 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 공기 하에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)부트-2-인-1-온 (2.2 mg, 25%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.18 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 212

rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)부트-2-인-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.5 mg, 7.1 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.2 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에서 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 20 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (76 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 정제된 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (30% EtOH/CO₂, 60 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 2 cm X 25 cm 웰크-01 RR 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (42 mg, 15% 수율, 99% 순도)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 585.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.4 mmol)을 DCM (0.7 mL) 중 rel-tert-부틸 (S)-4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (29.1 mg, 88%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 485.2. = +6.4.

단계 C: DMF (32 μL, 0.06 mmol) 중 2,4,6-트리프로필;-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (50 중량%)를 DMF (0.75 mL) 중 DIPEA (19 μL, 0.11 mmol), rel-(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(아제판-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (10.7 mg, 0.02 mmol), 및 부트-2-인산 (2.8 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 23℃에서 공기 하에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)아제판-1-일)부트-2-인-1-온 (4.3 mg, 35%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.18 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 213

rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온 (6.0 mg, 54%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 - 9.25 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 6.56 - 6.25 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.76 - 5.35 (m, 1H), 5.28 - 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.18 (m, 5H), 2.15 - 1.61 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 537.2.

실시예 214

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (6.8 mg, 54%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.60 (tt, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.37 - 1.86 (m, 8H). m/z (esi) M+1 = 571.2.

실시예 215

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (24.1 mg, 74%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.58 (tt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.26 - 1.90 (m, 7H). m/z (esi) M+1 = 533.2.

실시예 216

rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (6.4 mg, 64%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.53 - 9.47 (m, 1H), 8.96 - 8.84 (m, 2H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 3H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 6.50 - 6.31 (m, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 1H), 4.93 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.45 (m, 3H), 2.81 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 5H), 2.06 - 1.68 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 217

rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (9.1 mg, 63%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 - 9.53 (m, 1H), 8.93 - 8.81 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.52 - 6.30 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 5.00 - 4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 218

rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (5.2 mg, 64%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.39 - 9.34 (m, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.74 - 8.60 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.69 - 6.25 (m, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 4.95 - 4.18 (m, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 1.79 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 551.2.

실시예 219

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (9.1 mg, 59%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (tt, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 - 1.88 (m, 8H). m/z (esi) M+1 = 547.3.

실시예 220

rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온 (13.4 mg, 62%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.34 - 9.39 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.57 - 5.85 (m, 2H), 5.73 - 5.49 (m, 1H), 5.28 - 4.99 (m, 1H), 4.63 - 4.16 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.74 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.18 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.60 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 519.2.

실시예 221

1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (1R,5S,8r)-8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온 (4.9 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 533.3.

실시예 222

1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (1R,5S,8r)-8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온 (2.0 mg, 33%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 551.3.

실시예 223

1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (1R,5S,8r)-8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온 (1.7 mg, 27%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 551.3.

실시예 224

rel-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (6.5 mg, 7.1 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (17.3 mg, 36 μmol), 퀴누클리딘 (105 mg, 0.95 mmol), 프탈이미드 (15.7 mg, 0.11 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d] 피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)이 들은 40 mL 바이알에서 DMA (4.8 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 rac-tert-부틸 (3aS,6aR)-5-히드록시헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (216 mg, 0.95 mmol)가 들은 별개의 40 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (4.8 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (77 μL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 750 rpm 교반, 최대 팬 속도). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. 이어서, 거울상이성질체의 혼합물을 키랄 정제용-SFC (50% EtOH/CO₂, 50 mL/분, 35℃; 100 bar 유출구 압력, 30 mm X 250 mm AD-H 칼럼 사용)를 사용하여 분리하여 rel-tert-부틸 (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (22 mg, 7.8%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 597.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (57 μl, 0.74 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 rel-tert-부틸 (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (22 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((3aR,5S,6aR)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14.3 mg, 78%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 497.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (46 μl, 0.02 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-((3aR,5S,6aR)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14.3 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (10.2 mg, 64%)을 수득하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 - 9.39 (m, 1H), 8.91 - 8.79 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.26 (m, 6H), 2.25 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2. = +38.60°.

실시예 225

rel-1-((3aS,5R,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 224의 절차에 따라 키랄 정제용-SFC 후에 나머지 거울상이성질체를 사용하여 제조하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 - 9.39 (m, 1H), 8.91 - 8.79 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.26 (m, 6H), 2.25 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2. = -32.59°.

실시예 226

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (22.1 mg, 74%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 6.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.29 - 1.85 (m, 6H). m/z (esi) M+1 = 565.2.

실시예 227

1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (10.0 mg, 44%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.32 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.26 - 1.89 (m, 6H). m/z (esi) M+1 = 565.2.

실시예 228

rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (1.3 mg, 1.4 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (3.5 mg, 7.1 μmol), 퀴누클리딘 (21 mg, 0.19 mmol), 프탈이미드 (3.1 mg, 0.02 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 S, 40 mg, 0.10 mol)을 함유하는 8 mL 바이알에서 DMA (1.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (79 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (43 mg, 0.19 mmol)가 들은 개별 8 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (1.0 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (15 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 1200 rpm 교반, 최대 팬 속도). 4개의 반응을 병행하여 실행하여 키랄 분리 후에 목적하는 양의 생성물을 수득하였다. 반응물을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (40% EtOH (0.1% DEA)/CO₂, 85 mL/분, 35℃; 100 bar 유출구 압력, 30 mm X 250 mm 레지스 웰크(Regis Whelk)-01 RR 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (26 mg, 12%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 583.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (69 μL, 0.89 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 rel-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (26 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (18.8 mg, 87%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 483.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (44 μl, 0.02 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (13.2 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (9.5 μl, 0.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온 (8.1 mg, 55%)을 수득하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 - 9.25 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 6.56 - 6.25 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.76 - 5.35 (m, 1H), 5.28 - 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.18 (m, 5H), 2.15 - 1.61 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 537.2. = -86.67°.

실시예 229

rel-1-((1R,2S,4S)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 228의 절차에 따라 키랄 정제용-SFC 후에 나머지 거울상이성질체를 사용하여 제조하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 - 9.25 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 6.56 - 6.25 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.76 - 5.35 (m, 1H), 5.28 - 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.18 (m, 5H), 2.15 - 1.61 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 537.2. = +112.00°.

실시예 230

1-((1S,4S,6S)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 (1S,4R,6S)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1S,4S,6S)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (6.1 mg, 56%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 - 9.44 (m, 1H), 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.91 - 7.61 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.71 - 6.31 (m, 2H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.95 - 4.64 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 557.1.

실시예 231

1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 189의 절차에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (1R,4S,6R)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (6.3 mg, 57%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 - 9.44 (m, 1H), 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.91 - 7.61 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.71 - 6.31 (m, 2H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.95 - 4.64 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 557.1.

실시예 232

rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (1.4 mg, 1.5 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (3.6 mg, 7.4 μmol), 퀴누클리딘 (22 mg, 0.20 mmol), 프탈이미드 (3.3 mg, 0.02 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 Y, 40 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 8 mL 바이알에서 DMA (1.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (82 mg, 0.21 mmol) 및 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (42 mg, 0.2 mmol)가 들은 별개의 8 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (1.0 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (16 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 1200 rpm 교반, 최대 팬 속도). 3개의 반응을 병행하여 실행하여 키랄 분리 후에 목적하는 양의 생성물을 수득하였다. 반응물을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 24 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (40% iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 70 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 30 mm X 250 mm AD-H 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (32 mg, 19%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 565.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (87 μL, 1.1 mmol)을 DCM (0.6 mL) 중 rel-tert-부틸 (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (32 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-((1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (22.3 mg, 85%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 465.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (96 μl, 0.05 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((1S,4R,5R)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (22.3 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (15.7 μl, 0.10 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온 (18.0 mg, 72%)을 수득하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.28 - 9.38 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.23 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.54 - 5.85 (m, 2H), 5.73 - 4.95 (m, 2H), 4.61 - 4.17 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.80 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 2.16 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 519.2. = +123.97°.

실시예 233

rel-1-((1R,2S,4S)-2-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 232의 절차에 따라 키랄 정제용-SFC 후에 나머지 거울상이성질체를 사용하여 제조하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.28 - 9.38 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.23 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.54 - 5.85 (m, 2H), 5.73 - 4.95 (m, 2H), 4.61 - 4.17 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.80 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 2.16 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 3H). m/z (esi) M+1 = 519.2. = -66.85°.

실시예 234

rel-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘)비스[(2-피리디닐)페닐]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (1.3 mg, 1.4 μmol), (SP-4-2)-[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-κN1,κN1']디브로모-니켈 (3.5 mg, 7.1 μmol), 퀴누클리딘 (21 mg, 0.19 mmol), 프탈이미드 (3.1 mg, 0.02 mmol), 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.10 mmol)이 들은 8 mL 바이알에서 DMA (1.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 5,7-디-tert-부틸-3-페닐-3-(테트라플루오로-l5-보라닐)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-3-윰-2-이드 (79 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (43 mg, 0.19 mmol)가 들은 개별 8 mL 바이알에 질소 하에 탈기된 MTBE (1.0 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 피리딘 (15 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 용액을 시린지에 채우고, 시린지 필터를 통해 니켈 및 이리듐 성분이 들은 반응 바이알 내로 여과하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 질소로 10분 동안 폭기하고, 파라필름화하고, 통합 광반응기에서 450 nm 광으로 12시간 동안 조사하였다 (100% 강도, 1200 rpm 교반, 최대 팬 속도). 4개의 반응을 병행하여 실행하여 키랄 분리 후에 목적하는 양의 생성물을 수득하였다. 반응물을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 40 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rac-tert-부틸 (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. 거울상이성질체의 혼합물을 후속적으로 키랄 정제용-SFC (30% MeOH(0.1% DEA)/CO₂, 60 mL/분; 100 bar 유출구 압력, 30 mm X 250 mm OD-H 칼럼 사용)에 의해 분리하여 rel-tert-부틸 (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (23 mg, 10%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 597.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (59 μL, 0.77 mmol)을 DCM (0.4 mL) 중 rel-tert-부틸 (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (23 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((1R,4S,5S)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (17.1 mg, 89%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 497.1.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (69 μl, 0.03 mmol)를 DCM (0.4 mL) 중 rel-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-((1R,4S,5S)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (17.1 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (11.1 μl, 0.07 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 rel-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (15.0 mg, 79%)을 수득하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 - 9.53 (m, 1H), 8.93 - 8.81 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.52 - 6.30 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 5.00 - 4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2. = +26.48°.

실시예 235

rel-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 234의 절차에 따라 키랄 정제용-SFC 후에 나머지 거울상이성질체를 사용하여 제조하였다. 이 단일 거울상이성질체의 입체화학을 임의로 할당하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 - 9.53 (m, 1H), 8.93 - 8.81 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.52 - 6.30 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 5.00 - 4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 551.2. = -10.76°.

실시예 236

1-((1R,4R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 바이알에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 HH, 30 mg, 0.07 mmol) 및 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (29 mg, 0.14 mmol)에 이어서 DMSO (0.46 mL) 및 DIPEA (24 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO₃로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 고체를 물로 세척한 다음, CHCl₃ 중에 용해시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (12G 레디셉, 2에서 8% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,4R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (38 mg, 90%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 612.2.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (91 μl, 1.2 mmol)을 DCM (1.2 mL) 중 tert-부틸 (1R,4R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (36.1 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (29.0 mg, 96%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 512.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (0.11 mL, 0.06 mmol)를 0℃에서 DCM (0.6 mL) 중 6-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (29.0 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (19.7 μL, 0.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-((1R,4R)-5-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (25.8 mg, 81%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.66 - 6.35 (m, 2H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 5.11 - 4.38 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 566.2.

실시예 237

1-((1R,5S)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 바이알에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (34 mg, 0.08 mmol) 및 (1R,5S)-2,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (33 mg, 0.16 mmol)에 이어서 DMSO (0.52 mL) 및 DIPEA (20 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하면서 이를 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO₃로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 고체를 물로 세척하고, CHCl₃ 중에 용해시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (12G 레디셉, 2에서 8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (45.9 mg, 96%)를 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 612.3.

단계 B: 트리플루오로아세트산 (0.12 mL, 1.5 mmol)을 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (45.9 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 10% K₂CO₃로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 6-((1R,5S)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36.5 mg, 95%)으로 농축시켰으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 512.2.

단계 C: DCM 중 0.5 M 용액으로서의 아크릴로일 클로라이드 (0.14 mL, 0.07 mmol)를 0℃에서 DCM (0.8 mL) 중 6-((1R,5S)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36.5 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (24.9 μl, 0.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10% K₂CO₃와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 4 g 실리카 카트리지 상에서 1-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-((1R,5S)-6-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (37.5 mg, 92%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 2H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.47 (m, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.64 - 4.84 (m, 1H), 4.57 - 3.84 (m, 4H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 566.2.

실시예 238

1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.084 mmol), 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (53 mg, 0.25 mmol), DMSO (0.5 mL), 및 DIPEA (73 μL, 0.42 mmol)를 바이알에서 합하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, DCM (10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 고체, tert-부틸 3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (43 mg, 82%)를 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 618.2.

단계 B: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (43 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.11 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 수성 K₂CO₃ 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 3:1 CHCl₃/IPA 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체, N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민으로 농축시키고, 이를 정량적 수율 (36 mg, 100%)로 가정하여 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 518.1.

단계 C: DCM (1 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (36 μL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드 (총 2.2 μL)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 생성물, 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (9.9 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.19 - 1.84 (m, 4H). m/z (esi) M+1 = 572.2.

실시예 239

1-(4-(4-((3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 섬광 바이알에 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (22.3 mg, 0.11 mmol), 3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (중간체 LL, 32.6 mg, 0.11 mmol), 및 2-프로판올 (1.1 mL)을 채웠다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 생성물, 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (24.4 mg, 48.0%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 456.1.

단계 B: 4 mL 바이알에 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (34.4 mg, 0.16 mmol), 6-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (24.4 mg, 0.053 μmol), DMSO (0.5 mL), 및 DIPEA (0.047 mL, 0.27 mmol)를 채우고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 정량적 수율 (34 mg, 100%)로 가정하여 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (esi) M+1 = 634.2.

단계 C: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.08 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 수성 K₂CO₃ 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (11.9 mg, 42%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 534.2.

단계 D: DCM (1 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (11.9 mg, 22 μmol)의 교반 용액에, DIPEA (12 μL, 67 μmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드 (1.5 μL)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 생성물, 1-(4-(4-((3-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7.3 mg, 56%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 2H) 3.84 (t, J = 6.4, 4.9 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H). m/z (esi) M+1 = 588.2.

실시예 240

1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)부트-2-인-1-온

플라스크에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (9.1 mg, 18 μmol), DMF (0.18 mL), 2-부틴산 (2.3 mg, 27 μmol), 및 DIPEA (16 μL, 91 μmol)를 채웠다. 이어서, 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50 중량% 용액 27 μL, 46 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 16% MeOH)에 의해 정제하여 고체, 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)부트-2-인-1-온 (6.3 mg, 61%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 5H), 1.98 - 1.85 (m, 2H). m/z (esi) M+1 = 564.2.

실시예 241

1-(3-(4-((5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-올 (0.54 g, 3.6 mmol), 1-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.70 g, 3.6 mmol), Cs₂CO₃ (1.4 g, 4.3 mmol), 및 DMSO (18 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (10X)로 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 40 g, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.85 g, 73%)을 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 323.1.

단계 B: 6-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.85 g, 2.6 mmol), 테트라히드로푸란 (13 mL), 포화 수성 염화암모늄 (13 mL), 및 아연 (1.7 g, 26 mmol)의 혼합물을 50 mL 회수 플라스크에 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과하였다. 유기부를 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 40 g, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (0.29 g, 37%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 293.1.

단계 C: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (0.18 g, 0.90 mmol), IPA (9.0 mL), 및 5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (0.29 g, 0.90 mmol)을 50 mL 회수 플라스크에 채웠다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25% IPA/CHCl₃로 희석하고, 2 M 수성 K₂CO₃로 1회 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.41 g, 100%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 456.0.

단계 D: 실시예 239, 단계 A-C에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을, tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트으로 대체하여 합성하여 1-(3-(4-((5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온 (10 mg, 40%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 572.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 2H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 6H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 1.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H).

실시예 242

1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.20 g, 0.96 mmol), [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (0.11 g, 0.80 mmol), DMSO (4.0 mL), 및 Cs₂CO₃ (0.31 g, 0.96 mmol)를 교반 막대가 장착된 20 mL 바이알에 채웠다. 혼합물을 80℃로 45분 동안 가열한 다음, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (10X)로 세척하였다. 유기부를 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 24 g, 30-80% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 7-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.20 g, 76%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 325.1.

단계 B: 실시예 241, 단계 B-C에 따라 6-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 혼합물 대신에 7-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 대체하여 제조하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (84 mg, 100%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 458.1.

단계 C: 실시예 238, 단계 A-C에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (12 mg, 70%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 590.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 1.62 (s, 6H).

실시예 243

1-(4-(4-((4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 242, 단계 A-C에 따라 단계 A에서 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 대신에 벤조[d]티아졸-5-올을 사용하여 합성하여 1-(4-(4-((4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (9.6 mg, 58%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 570.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H).

실시예 244

1-(8-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온

단계 A: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (0.32 g, 1.6 mmol), 2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아닐린 (0.43 g, 1.6 mmol), 및 2-프로판올 (16 mL)을 50 mL 회수 플라스크에 채웠다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한 다음, 25% IPA/CHCl₃ 및 2 M 수성 K₂CO₃로 희석하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.59 g, 85%)을 수득하였으며, 이를 조 물질로 사용하였다.

단계 B: 실시예 238, 단계 A-C에 따라 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 6-클로로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을, tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하여 합성하여 1-(8-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로프-2-엔-1-온 (8.1 mg, 41%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 566.3. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H).

실시예 245

4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르보니트릴

N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 40 μmol)을 Cs₂CO₃ (52 mg, 0.16 mmol) 및 시안산 브로마이드 (8.5 mg, 80 μmol)와 함께 DMF (0.40 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 12 g, 0-16% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-카르보니트릴 (9.5 mg, 45%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 525.3. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 6H).

실시예 246

1-(8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부트-2-인-1-온

단계 A: 실시예 238, 단계 A-B에 따라, 단계 A에서 tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 대신에 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민으로 대체하여 합성하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (5.4 mg, 100%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 498.3.

단계 B: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (2-메틸테트라히드로푸란 중 50 중량%) (17 mg, 27 μmol), 부트-2-인산 (1.4 mg, 16 μmol), N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (5.4 mg, 11 μmol), 휘니그 염기 (7.0 mg, 54 μmol) 및 DMF (0.11 mL)를 드램 바이알에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 12 g, 0에서 14% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1-(8-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부트-2-인-1-온 (1.1 mg, 18%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 564.3. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).

실시예 247

1-(4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온

실시예 244에 따라 단계 B에서 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체하여 합성하여 1-(4-(4-((2-플루오로-3-메틸-4-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)페닐)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (6.0 mg, 59%)을 수득하였다. m/z (esi) M+1 = 568.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H).

본 발명의 추가의 화합물은 상기 예시된 방법의 변형에 의해 제조되었고, 하기 표 3에 제시된다. 표 3의 방법은 상기 실시예 번호 절차를 지칭하며, 여기서 표의 화합물은 적절한 중간체 또는 반응물을 변경하여 실시예와 유사한 절차로 제조하였다.

표 3

생화학적 검정

벡터를 발현하는 His8x-Tb-ErbB2 (676-775)YVMA _삽입 (776-1255)의 구축 및 단백질 발현

5'-플랭킹 NcoI 제한 효소 부위 및 2개의 정지 코돈에 이어 3'-말단에 NotI 제한 효소 부위를 갖는, 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 재조합 단백질을 코딩하는 곤충 세포 발현에 최적화된 DNA 단편을 합성하였다. 하기 제시된 서열에서, ErbB2(676-775)YVMA_삽입(776-1255) 아미노 서열은 밑줄표시된다. YVMA (서열식별번호: 2) 삽입은 이중 밑줄로 표시된다.

서열식별번호: 1: 재조합 His8x-Tb-ErbB2(676-775)YVMA_삽입(776-1255) 단백질의 아미노 서열

후속적으로, 이와 같이 합성된 DNA 단편을 NcoI 부위와 NotI 부위 사이에서 바큘로바이러스 전달 벡터인 pAcSG2 내로 클로닝하였다. 생성된 플라스미드를 익스프레션 시스템즈(Expression Systems) (미국 캘리포니아주 데이비스)로부터의 베스트백(BestBac)™ 선형화된 바큘로바이러스 DNA와 함께 사용하여 Sf9 세포를 형질감염시켜 His8x-Tb-ErbB2(676-775)YVMA_삽입(776-1255) (HER2-YVMA (서열식별번호: 2)로 지칭됨) 단백질을 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생성하도록 하였다. 초기 형질감염으로부터 바이러스를 2회 증폭시킴으로써 고역가 바큘로바이러스 스톡을 수득하였다. HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 단백질 발현을 위해, 웨이브(Wave) 셀백 (시티바(Cytiva), 미국 매사추세츠주 말보로)에서 성장시킨 10 L의 Sf9 세포 배양물을 68시간 동안 2.5의 감염 다중도 ("MOI")로 재조합 바이러스 스톡으로 감염시켰다. 감염 기간의 끝에, 세포를 원심분리에 의해 수거하였다.

HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 단백질 정제

HER2-YVMA (서열식별번호: 2)를 발현하는 곤충 세포를 50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 500 mM NaCl, 5 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP [트리스-2-카르복시에틸)포스핀], 0.25% CHAPS {3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트}, 및 프로테아제 억제제 칵테일 (완전 EDTA-무함유, 로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science))로 이루어진 저온 용해 완충제 중에서 유동화기로 파괴하였다. 4℃에서의 원심분리에 의해 균질물로부터 세포 파편을 제거하였다. HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 단백질을 탈론(Talon) 금속 친화성 수지 (다카라 바이오 유에스에이(TaKaRa Bio USA), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 사용하여 용해물로부터 풍부화시키고, 200 mM로의 증가된 이미다졸 농도 및 프로테아제 억제제의 생략을 제외하고는 용해 완충제와 유사한 완충제 중에서 금속 수지로부터 용리시켰다. 탈론 친화성 수지로부터 수집된 HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 풀을 500 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP 및 0.25% CHAPS를 함유하는 25 mM 트리스-Cl, pH 8.5 완충제 중에서 슈퍼덱스-200 크기-배제 칼럼 (시티바 라이프 사이언시스, 미국 매사추세츠주 말보로)에 통과시켰다. 크기-배제 칼럼으로부터 용리된 단량체 HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 단백질을 리소스 Q 음이온 교환 칼럼 (시티바 라이프 사이언시스, 미국 매사추세츠주 말보로)에 의해 25 mM 트리스-HCl, pH 8.5, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP, 및 0.25% CHAPS를 함유하는 완충제 중 50에서 250 mM NaCl의 선형 염 구배로 추가로 분획화하였다. 가장 높은 키나제 활성을 갖는 HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 분획을 합하고, HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 시험관내 검정 및 연구를 위한 공급원으로서 지정하였다.

ErbB 효소 검정

화합물 효력을 시스바이오의 HTRF 키나제-TK 검정 기술을 사용하여 결정하였다. 키나제를 1 mM ATP에서 250 nM TK-기질 비오틴 (시스바이오(CisBio), cat # 62TK0PEC의 일부)과 함께 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중 시험 화합물과 함께 8 μL의 부피로 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중 3배 연속 희석물로서 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 수득하였다. 22℃에서 30분 인큐베이션한 후, HTRF 검출 완충제 중 62.5 nM Sa-XL665 및 0.25x TK-Ab-크립테이트 (모두 시스바이오로부터, cat # 62TK0PEC의 일부)를 함유하는 켄칭 용액 8 μL를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 22℃에서 1-시간 인큐베이션 후에, 반응의 정도를 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 HTRF 이중 파장 검출을 통해 결정하고, 대조군의 퍼센트 (POC)를 비율측정 방출 계수(ratiometric emission factor)를 사용하여 계산하였다. DMSO 단독 샘플 (화합물은 존재하지 않음)을 사용하여 100 POC를 결정하고, 사전-켄칭된 대조군 반응을 사용하여 0 POC를 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 곡선을 화합물의 농도의 함수로서 POC 값에 피팅하였고, IC₅₀ 값은 최적-피트 곡선이 50 POC를 넘은 지점이었다.

사용된 효소 로트 및 농도는 표 4에 있다.

표 4

세포 인산화 검정

구성적 ErbB2 및 EGF-자극된 EGFR 인산화의 억제를 효소 검정에서 수준 활성을 나타낸 화합물을 사용하여 하기 시험관내 세포 메카니즘 검정에 의해 결정하였다.

NIH 3T3 세포를 진스크립트(GenScript)로부터 입수한 구축물로 엑손 20 YVMA 삽입 (HER2-YVMA (서열식별번호: 2); 검정 4)을 갖는 ErbB2 또는 EGFR 야생형 (EGFR WT; 검정 5)을 발현하도록 조작하고, 10% 소 태아 혈청 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 HER2-YVMA (서열식별번호: 2) 및 EGFR WT 검정에 대해 각각 40,000 또는 45,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃/5% CO₂에서 밤새 부착되도록 하였다. 연속 희석된 화합물을 37℃/5% CO₂에서 1시간 동안 플레이트에 첨가하였다. EGFR WT 세포를 37℃/5% CO₂에서 추가로 10분 동안 100 ng/ml rEGF로 자극하였다. 화합물 인큐베이션 후에, 배지를 세포로부터 제거하고, 이어서 이를 실온에서 20분 동안 PBS 중 3.7% 포름알데히드 중에 고정시켰다. PBS로 세척한 후, 세포를 100% 메탄올로 실온에서 10분 동안 투과화하였다. 이어서, 세포를 PBS/0.05% 트윈-20으로 세척하고, 실온에서 적어도 1시간 동안 오디세이(Odyssey) 차단 완충제 (리-코르 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences))로 차단하였다. 인산화된 ErbB2 (Y1196, 셀 시그널링(Cell Signaling) #6942) 또는 인산화된 EGFR (Y1068, 셀 시그널링 #3777) 및 GAPDH (밀리포어(Millipore) #MAB374)에 대한 항체를 0.05% 아지드를 함유하는 차단 완충제 중 세포에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. PBS/0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 세포를 형광 표지된 2차 항-토끼 항체 (리코르, IRDye 800CW #926-32211) 및 항-마우스 항체 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 680 #A21058)와 함께 암실에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 오디세이 적외선 영상화 시스템 (리-코르 바이오사이언시스)을 사용하여 양쪽 파장에서 형광에 대해 분석하였다. 인산화된 ErbB2 및 EGFR 신호를 GAPDH 신호에 대해 정규화하여 곡선을 생성하고 IC₅₀ 값을 계산하였다.

MDR1 LLC-PK1 (검정 6) 및 BCRP MDCKII (검정 7) 세포 배양 및 실험 조건

LLC-PK1 및 MDR1 형질감염된 LLC-PK1 세포 둘 다를 제조업체의 권장사항에 따라 배양 및 플레이팅하되, 계대배양 배지는 단지 2% 태아 소 혈청을 함유하여 계대배양 시간을 7일까지 연장시켰다.

BCRP 형질감염된 MDCKII 세포를 배양하고, 제조업체의 권장사항에 따라 플레이팅하였다. 검정 조건은 시험 화합물의 유출 값에 대한 BCRP의 기여를 확인하기 위해 0.3 μM의 농도에서 BCRP-특이적 억제제, KO143의 존재 및 부재를 포함하였다.

양성 및 음성 대조군 둘 다를 사용하여 검정에서 P-gp 또는 BCRP 유출의 기능성을 평가하였다. 검정 대조군을 위한 원액 및 시험 물품을 각각 10 μM 및 1 μM의 최종 시험 농도를 위해 DMSO 중에서 제조하였다. 검정에서의 최종 유기 농도는 1%였다. 모든 투여 용액은 LLC PK1 또는 MDCKII 세포 단층 완전성을 모니터링하기 위해 10 μM 루시퍼 옐로우를 함유하였다.

정단에서 기저측으로의 결정 (A에서 B)을 위해, 수송 완충제 중 시험 물품 75 μL를 개별 트랜스웰의 정단측에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 250 μL의 기저측 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 기저측에서 정단으로의 결정 (B에서 A)을 위해, 수송 완충제 중 시험 물품 250 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 수송 완충제 75 μL를 각각의 트랜스웰에 첨가하였다. 모든 시험을 삼중으로 수행하고, 각각의 화합물을 정단에서 기저측으로의 수송 및 기저측에서 정단으로의 수송 둘 다에 대해 시험하였다. 플레이트를 5% CO₂ 하에 50 rpm으로 37℃에서 랩-라인 인스트루먼츠 타이터 오비탈 진탕기(Lab-Line Instruments Titer Orbital Shaker) (VWR, 펜실베니아주 웨스트 체스터) 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 배양 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 50 μL의 배지를 각각의 웰의 정단 및 기저측 부분으로부터 제거하고, 2:1 아세토니트릴 (ACN): H₂O, v/v 중 1 μM 라베탈롤 150 μL에 첨가하였다.

플레이트를 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices) (캘리포니아주 서니베일) 제미니 형광계를 사용하여 판독하여 425/535 nm의 여기/방출 파장에서 루시퍼 옐로우 농도를 평가하였다. 이들 값은 MDR1-형질감염된 LLC-PK1 또는 BCRP-형질감염된 MDCKII 세포 단층에 걸쳐 정단에서 기저측으로의 유동에 대해 2% 미만 및 기저측에서 정단으로의 유동에 대해 5% 미만인 것으로 밝혀진 경우에 허용되었다. 플레이트를 밀봉하고, 각각의 웰의 내용물을 LC MS/MS에 의해 분석하였다. 화합물 농도는 투여 용액과 비교하여 내부 표준물 (라베탈롤)에 대한 화합물의 피크 면적의 비로부터 결정하였다.

LC-MS/MS 시스템은 HTS-PAL 오토샘플러 (립 테크놀로지스(Leap Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로), HP1200 HPLC (애질런트(Agilent), 캘리포니아주 팔로 알토), 및 MDS 사이엑스 4000 Q 트랩 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티)으로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준물의 크로마토그래피 분리를 이동상 A (1% 이소프로필 알콜 및 0.1% 포름산을 함유하는 물) 및 B (ACN 중 0.1% 포름산)를 사용하는 구배 조건과 함께 C18 칼럼 (키네틱스(Kinetics)®, 50 x 300 mm, 2.6 μm 입자 크기, 페노메넥스(Phenomenex), 캘리포니아주 토런스)을 사용하여 실온에서 달성하였다. 단일 주사에 대한 총 실행 시간 (재평형 포함)은 1.2분이었다. 분석물의 질량 분광측정 검출은 이온 분무 양성 모드를 사용하여 달성하였다. 분석물 반응을 각각의 화합물에 대해 고유한 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 측정하였다 (각각의 시험 물품에 대해 양성자화된 전구체 이온 및 선택된 생성물 이온 및 내부 표준물인 라베탈롤에 대해 m/z 329 내지 m/z 162).

투과 계수 (P_app)는 하기 방정식으로부터 계산된다:

P_app = [((C _d *V*(1 x 10⁶))/(t*0.12cm²* C₀)]

여기서 C_d, V, t 및 C₀은 각각 검출된 농도 (μM), 투여 측 상의 부피 (mL), 인큐베이션 시간 (s) 및 초기 투여 농도 (μM)이다. P_app에 대한 계산을 각각의 반복에 대해 수행한 다음, 평균하였다.

유출 비는 평균 정단에서 기저측으로의 (A-B) Papp 데이터 및 기저측에서 정단으로의 (B-A) Papp 데이터로부터 계산된다:

유출 비 = P_app(B-A)/P_app(A-B)

본 발명의 대표적인 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터는 하기 표 5에 제공된다.

표 5

본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

서열목록 전자파일 첨부

Claims (16)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서:
   
   여기서
   A는 탄소 및 질소로부터 선택되고, 여기서 R³은 그것이 탄소인 경우에 A에 결합될 수 있고;
   R¹은 -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-메틸-3-아크릴아미드, 및 프로프-1-엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
   각각의 R³은 독립적으로 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
   R⁴는 수소, Cl 또는 메톡시이고;
   L¹은 결합, CHR⁸, O, NR⁸ 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   L²는 NH 및 O로부터 선택되고;
   R⁵는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 R⁶에 의해 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
   R⁶은 시아노, 1-프로프-2-엔-1-온, 1-(2-플루오로프로프-2-엔-1-온), 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-온), N-(N-메틸아크릴아미드), 1-부트-2-인-1-온, 비닐술포닐, 및 (비시클로[1.1.0]부탄-1-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
   n은 0, 1 또는 2인 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, R⁴가 수소인 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R³이 독립적으로 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, n이 1 또는 2인 제약 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
   
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
   
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 1-아크릴로일피페리딘-4-올레이트, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 1-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오, 2-아크릴로일-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, (1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노, 1-아크릴로일피페리딘-3-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸피페리딘-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-5-일, 1-아크릴로일피페리딘-4-일, 3-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오, 4-아크릴로일-5,5-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 4-아크릴로일-3,3-디메틸-1,4-디아제판-1-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-1,4-디아제판-1-일, 6-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일아제판-4-일, 1-아크릴로일-2-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-메틸피페리딘-4-일, 1-아크릴로일아제판-3-일, 1-아크릴로일-2,2-디메틸피페리딘-4-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일, 1-아크릴로일-6,6-디메틸아제판-4-일, N-아크릴아미드, N-부트-2-인아미드, N-에텐술폰아미드, N-메틸-N-에텐술폰아미드, N-메틸-3-아크릴아미드, N-메틸-N-아크릴아미드, 프로프-2-엔-1-온, 9-아크릴로일-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일, 4-아크릴로일-3-시클로프로필피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-에틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-6-메틸피페리딘-3-일, 5-아크릴로일-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 2-(부트-2-이노일)-2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 4-(부트-2-이노일)-3-메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, 4-(부트-2-이노일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-(부트-2-이노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일, 4-(비시클로[1.1.0]부탄-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-플루오로아크릴로일)-3,3-디메틸피페라진-1-일, 1-(부트-2-이노일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 4-아크릴로일-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 8-(2-플루오로아크릴로일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(부트-2-이노일)아제판-4-일, 7-아크릴로일-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-아크릴로일-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아크릴로일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-시아노-3,3-디메틸피페라진-1-일, 3-(부트-2-이노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-아크릴로일-3-이소프로필피페라진-1-일, 1-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-아크릴로일아제티딘-3-일, 4-아크릴로일-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 6-아크릴로일-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 4-아크릴로일-3-(tert-부틸)피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5,5-디메틸피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-(디플루오로메틸)피페라진-1-일, (1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)에틸, 1-아크릴로일-5-시클로프로필피롤리딘-3-일, 4-아크릴로일-3-시클로부틸피페라진-1-일, 1-아크릴로일-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일, 2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 5-아크릴로일-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 5-(부트-2-이노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아크릴로일-3-에티닐피페라진-1-일, 6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 4-메타크릴로일-3,3-디메틸피페라진-1-일, 4-아크릴로일-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일, N-(1-피롤리딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드, 4-메타크릴로일피페라진-1-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 6-아크릴로일-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-아크릴로일-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일, 2-아크릴로일옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일, 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 및 8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
7. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서:
   
   여기서
   R²는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
   각각의 R³은 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;
   R⁵는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 9원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 R⁶에 의해 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에티닐, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
   R⁶은 1-프로프-2-엔-1-온, 1-(2-플루오로프로프-2-엔-1-온), 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-온), 및 1-부트-2-인-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   n은 1 또는 2인 제약 조성물.
8. 제7항에 있어서, R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
   
9. 제8항에 있어서, R⁵가 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 통해 부착되고, 여기서 헤테로사이클은 R⁶에 의해 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 제약 조성물.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R⁶이 1-프로프-2-엔-1-온인 제약 조성물.
11. 제1항에 있어서, 화합물이 실시예 1 내지 460 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
12. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    
13. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    
14. 제1항, 제2항, 제7항 내지 제9항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
15. 제14항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 항암 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
16. 제15항에 있어서, 추가의 항암 치료제가 트라스투주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, t-dm1, 사시투주맙 고비테칸-hziy, 네라티닙, 라파티닙, 투카티닙, 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 에베롤리무스, 알펠리십, 올라파립, 탈라조파립, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산 및 옥살리플라틴, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, ATD, 6-OXO, 풀베스트란트, 수니티닙, 소라페닙, 베바시주맙 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.