KR20220100879A - Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클 - Google Patents

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KR20220100879A
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올레크 베초르킨
민 응우옌
차오 치
안라이 왕
마이클 위튼
하이 펀 예
커 장
펑 자오
원칭 야오
야오 쉬
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Abstract

본 발명은, FGFR 효소의 저해제이고 암과 같은 FGFR-연관 질환의 치료에 유용한, 이환식 헤테로사이클 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I).

Description

FGFR 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
본 개시내용은, FGFR 효소의 저해제이고 암과 같은 FGFR-연관 질환의 치료에 유용한, 이환식 헤테로사이클 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 성장인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptor: FGFR)는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor: FGF) 리간드에 결합하는 수용체 타이로신 키나제이다. 리간드에 결합할 수 있고 조직 발생, 혈관형성, 상처치유 및 대사조절을 포함하는 다수의 생리적 과정의 조절에 수반되는 4종의 FGFR 단백질(FGFR1-4)이 있다. 리간드 결합 시, 수용체는 단백질 키나제 활성의 자극 및 다수의 세포내 도킹 단백질의 동원(recruitment)을 야기하는 이합체화 및 인산화를 겪는다. 이들 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스포리파제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로 배열의 활성화를 가능하게 한다(문헌[Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005, 16, 139-149]에서 검토됨). FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현을 통한 또는 FGFR에서의 돌연변이의 활성화를 통한 이 경로의 비정상 활성화는 종양 발생, 진행 및 통상적인 암 요법에 대한 내성을 야기할 수 있다. 인간 암에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 리간드-독립적 수용체 활성화를 야기하는 체세포 돌연변이를 포함하는 유전자 변형(genetic alteration)이 기재되었다(문헌[Knights and Cook, Pharmacology & Therapeutics, 2010, 125, 105-117; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 116-129]에서 검토됨). 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 시퀀싱(sequencing)은, FGFR 유전자가 다수의 암에서 변형되는 것을 나타내었다(Helsten et al. Clin Cancer Res. 2016, 22, 259-267). 이들 활성화 돌연변이 중 일부는 골격 이형성 증후군을 야기하는 생식계열 돌연변이와 동일하다(Gallo et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 2015, 26, 425-449). 인간 질환에서 비정상 리간드-의존적 신호전달을 야기하는 메커니즘은 더 난잡한 리간드 결합 능력을 지니는 수용체를 야기하는 FGFR 스플라이싱의 변화 및 FGF의 과발현을 포함한다. 따라서, FGFR을 표적화하는 저해제의 개발은 상승된 FGF 또는 FGFR 활성을 갖는 질환의 임상적 치료에서 유용할 수 있다.
FGF/FGFR이 연루된 암 유형은 암종(예컨대, 방광, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성종양(예컨대, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 및 골수증식성 신생물 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia)); 및 기타 신생물(예컨대, 교모세포종 및 육종)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 종양형성 신생물에서의 역할에 추가로, FGFR 활성화가 또한 연골무형성증 및 두개골유합증 증후군(craniosynostosis syndrome)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애에 연루되었다.
암의 치료를 위한 새로운 약물의 개발에 대한 지속적인 요구가 있으며, 본 명세서에 기재된 FGFR 저해제는 이러한 요구를 다룬다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, 구성 요소 변수는 본 명세서에 정의되어 있다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소(예컨대, FGFR3 효소)를 저해하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 효소를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소(예컨대, FGFR3 효소)의 비정상 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소(예컨대, FGFR3 효소)의 비정상 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소(예컨대, FGFR3 효소) 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 해당 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 상기 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소(예컨대, FGFR3 효소), 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 해당 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 본 명세서에 기재된 바와 같은 또 다른 요법 또는 치료제와 조합하여, 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서는 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 FGFR2 및/또는 FGFR3 변형을 특징으로 한다.
본 개시내용은 추가로 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화합물
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
Cy1은 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되; 각각의 5-6원 헤테로아릴은 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-6원 헤테로아릴 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐로부터 선택되되; 선택적으로 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re1은 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re2는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4와 Rd4는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb5는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb6은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 상기 페닐 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노 중 H 원자 중 임의의 것은 D 원자로 대체될 수 있고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4 및 S(O)2Rb4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa6 및 NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb5는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb6은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐 및 C1-6 알킬카보닐아미노로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
식 중,
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; Cy1 중 상기 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 중수소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0이고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, F, Cl, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, F, Cl, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, F, Cl, D, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은, 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R21은 독립적으로 C1-3 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 Rg로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb5는 독립적으로 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 Rg로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6은 독립적으로 H, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 선택적으로 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Cy1은 R10으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, Cy1은 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 피라졸-4-일 및 피리딘-3-일로부터 선택되되; 피라졸-4-일 및 피리딘-3-일은 각각 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다. 몇몇 실시형태에서, Cy1은 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노로부터 선택되되; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체된다.
몇몇 실시형태에서, R1은 Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노로부터 선택되되; C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체된다.
몇몇 실시형태에서, R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 D 원자로 대체된다.
몇몇 실시형태에서, R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체된다.
몇몇 실시형태에서, R1은 Cl, CH3, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCHF2, NHCH3, CHF2 및 CH2OH로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R1은 C1-2 알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 OCH3이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 OCD3이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5-원 사이클로알킬 고리 및 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-2 알킬 및 F로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, 메틸, CH2CN 및 CD3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, 메틸, CH2CN, 사이클로프로필 및 CD3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, 메틸, CH2CN, CD3, OH, OCH3 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 C1-2 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 R2는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5-원 사이클로알킬 고리 및 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기 또는 축합된 테트라하이드로퓨란일기를 형성하고, 이들의 각각은 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기, 축합된 테트라하이드로퓨란일기, 축합된 1,4-다이옥산일기, 또는 축합된 테트라하이드로피란일기를 형성하고, 이들의 각각은 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, OH, CN, CH2OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 축합된 사이클로펜틸기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, D, OH, CN, CH2OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 축합된 사이클로펜틸기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기 또는 축합된 사이클로헥실기를 형성하되; 축합된 사이클로펜틸기 및 축합된 사이클로헥실기는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖고 그리고 각각 선택적으로 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 축합된 사이클로펜틸기 및 축합된 사이클로헥실기는 각각 D, OH, CN, CH2OH 및 F로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, n은 0 및 1로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에서, n은 1이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, ORa1, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고 C1-2 알킬으로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, ORa1, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고 그리고 C1-2 알킬로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌으로부터 선택되되; C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, F, Cl, D, CN 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸 및 (피리딘일)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R10이 4-10원 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로사이클로알킬 고리 중의 헤테로원자는 허용 가능한 원자가 내에서 R11로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, R10이 4-6원 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로사이클로알킬 고리 중의 헤테로원자는 허용 가능한 원자가 내에서 R11로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 고리 중의 S 원자는 NR로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 고리 중의 S 원자는 NR 및 O로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN, ORa1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아진일)메틸 및 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 선택되되; C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸 및 (피리딘일)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아진일)메틸, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, F, Cl, D, CN, NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸 및 (피리딘일)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고 그리고 C1-2 알킬로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸 및 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸 및 (트라이아졸릴)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸 및 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸 및 (트라이아졸릴)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고 그리고 C1-2 알킬로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 1-(다이메틸카바모일)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸카바모일)아제티딘-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일, 피리딘-4-일메틸, 2-몰폴리노에틸, 사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-하이드록시에틸, 피리딘-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 몰폴리노, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, (R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-(다이메틸카바모일)피페리딘-1-일, 4-카복시-4-메틸피페리딘-1-일, (1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실, 2,4-다이메틸피페라진-1-일, 4-(에틸카바모일)피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일, 피리딘-2-일메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일) 및 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 1-(다이메틸카바모일)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸카바모일)아제티딘-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일, 피리딘-4-일메틸, 2-몰폴리노에틸, 사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-하이드록시에틸, 피리딘-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 몰폴리노, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, (R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-(다이메틸카바모일)피페리딘-1-일, 4-카복시-4-메틸피페리딘-1-일, (1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실, 2,4-다이메틸피페라진-1-일, 4-(에틸카바모일)피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일, 피리딘-2-일메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일), 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, (테트라하이드로퓨란-3-일)옥시, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일, 4-카복시사이클로헥실, 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-이미노-4-옥소-4λ6-피페라진-1-일, (2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 2-메톡시에톡시, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시, 사이클로프로필 및 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)아제티딘-1-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-3-일, 1-(3'-피롤리딘-2'-온)피롤리딘-3-일, 1-(1'-메틸-(3'-피롤리딘-2'-온))피롤리딘-3-일, 1-(2-프로판아마이드)피롤리딘-3-일, 1-(메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)피롤리딘-3-일, 3-사이아노사이클로부트-1-일, 1-(하이드록시메틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄카보닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸아미노-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-하이드록시피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시l-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(3-하이드록시부타노일)아제티딘-3-일, 1-((-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((하이드록시메틸)사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-에틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-아이소프로필아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-((사이클로프로판-1-카보나이트릴)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((에탄-1-올)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((N,N-다이메틸에탄-1-아민)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((2-메톡시에틸)카복실레이트)아제티딘-3-일, 1-((3-메톡시사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시프로판아미드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸, 1-(몰폴린-4-일)에틸, (5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7-일)메틸, 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 2-메톡시에틸피페라진-1-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d, 1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)아제티딘-1-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸피페리딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(3-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)-3-d-아제티딘-3-일, 1-카복실레이트피페리딘-4-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일, 사이아노메틸, 1-프로판나이트릴-아제티딘-3-일, 1-(2-메톡시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(에탄-1-올)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-4-카보나이트릴-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, (1,3-다이메틸피페라진-4-일-2-온)메틸 및 (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 1-(다이메틸카바모일)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸카바모일)아제티딘-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일, 피리딘-4-일메틸, 2-몰폴리노에틸, 사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-하이드록시에틸, 피리딘-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 몰폴리노, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, (R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-(다이메틸카바모일)피페리딘-1-일, 4-카복시-4-메틸피페리딘-1-일, (1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실, 2,4-다이메틸피페라진-1-일, 4-(에틸카바모일)피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일, 피리딘-2-일메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일), 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, (테트라하이드로퓨란-3-일)옥시, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일, 4-카복시사이클로헥실, 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-이미노-4-옥소-4λ6-피페라진-1-일, (2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 2-메톡시에톡시, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시, 사이클로프로필 및 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)아제티딘-1-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-3-일, 1-(3'-피롤리딘-2'-온)피롤리딘-3-일, 1-(1'-메틸-(3'-피롤리딘-2'-온))피롤리딘-3-일, 1-(2-프로판아마이드)피롤리딘-3-일, 1-(메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)피롤리딘-3-일, 3-사이아노사이클로부트-1-일, 1-(하이드록시메틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄카보닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸아미노-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-하이드록시피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시l-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(3-하이드록시부타노일)아제티딘-3-일, 1-((-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((하이드록시메틸)사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-에틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-아이소프로필아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-((사이클로프로판-1-카보나이트릴)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((에탄-1-올)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((N,N-다이메틸에탄-1-아민)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((2-메톡시에틸)카복실레이트)아제티딘-3-일, 1-((3-메톡시사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시프로판아미드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸, 1-(몰폴린-4-일)에틸, (5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7-일)메틸, 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 2-메톡시에틸피페라진-1-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d, 1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)아제티딘-1-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸피페리딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(3-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)-3-d-아제티딘-3-일, 1-카복실레이트피페리딘-4-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일, 사이아노메틸, 1-프로판나이트릴-아제티딘-3-일, 1-(2-메톡시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(에탄-1-올)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-4-카보나이트릴-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, (1,3-다이메틸피페라진-4-일-2-온)메틸 및 (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3; 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 선택되되, 상기 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로, C1-2 알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되, 상기 C1-2 알킬은 ORa5로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로, C1-2 알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3, 1-메틸-피롤리딘-3-일-2-온, 피롤리딘-3-일-2-온, 2-프로판아마이드, NRc3S(O)2Rb3, D 및 테트라하이드로피란-4-일으로부터 선택되되, 상기 C1-2 알킬은 ORa5로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, F, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-2 알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, CN, OH, 옥소, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, NHC(O)CH3, S(O)2CH3, 사이클로프로판카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 몰폴리노로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, CN, OH, 옥소, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, NHC(O)CH3, S(O)2CH3, 사이클로프로판카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 몰폴리노, 2-하이드록시프로파노일, 2-하이드록시아세틸, 2-하이드록시에틸, F, NH2 및 N(CH3)C(O)CH2OH으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, CN, OH, D, 옥소, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, NHC(O)CH3, S(O)2CH3, 사이클로프로판카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 몰폴리노으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 D, 메틸, 에틸, 아이소프로필, CN, OH, 옥소, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, CH2CH2OH, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH3, C(O)CH2CH2N(CH3)2, C(O)CH(CH3)N(CH3)2, C(O)OCH3, C(O)CH2OH, CH(CH3)C(O)NH2, C(O)OH, NHC(O)CH3, S(O)2CH3, 사이클로프로판카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 몰폴리노, 2-하이드록시프로파노일, 2-하이드록시아세틸, 2-하이드록시에틸, F, NH2, N(CH3)C(O)CH2OH, 3'-피롤리딘-2'-온, 메틸-3'-피롤리딘-2'-온, 1-메틸-프롤릴, (4-메틸몰폴린-3-일)메틸-1-온, (1-메틸아제티딘-2-일)메틸-1-온, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸-1-온, 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸-1-온, 2-하이드록시프로필-1-온, (트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸-1-온, (시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸-1-온, (4-메틸몰폴린-3-일)메틸-1-온, (테트라하이드로퓨란-2-일)메틸-1-온, 2-하이드록시프로필-1-온, 3-하이드록시부틸-1-온, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸-1-온, (하이드록시메틸)사이클로부틸)메틸-온, (1-에틸아제티딘-2-일)메틸-1-온, (2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메틸-1-온, (1-아이소프로필아제티딘-2-일)메틸-1-온, 2-메톡시에틸-1-온, 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필-1-온, (사이클로프로판-1-카보나이트릴)메틸-1-온, S(O)2CH2CH2OH, S(O)2CH2CH2N(CH3)2, 2-메톡시에틸-카복실, N-메틸메탄설폰아미도, 2-하이드록시-N-메틸아세트아미도, 2-하이드록시프로판아미도, 테트라하이드로-2H-피란-4-메틸-1-온, 2-메톡시아세틸, 2-하이드록시-N-메틸아세트아미도, 테트라하이드로퓨란-2-메틸-1-온, (1-메틸피페리딘-2-일)메틸-1-온, 2-(다이메틸아미노)에틸-1-온, 3-하이드록시프로필-1-온, 메톡시메틸-카복실, 몰폴린-4-카보닐, 프로필나이트릴, 2-메톡시-N-메틸아세트아미도, 3-하이드록시-N-메틸프로판아미도, 2-하이드록시-N-메틸프로판아미도, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 및 1,3-다이메틸피페라진일-2-온으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, F, Cl, D, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은, 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D 및 ORa5로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R12는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, R12는 OH이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4 및 S(O)2Rb4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R22로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, F, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R22로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R21은 독립적으로 메틸, F, D, CN 및 OH로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa6 및 NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, D, CN 및 ORa6으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R22는 독립적으로 할로, D, CN 및 ORa6으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, CN 및 ORa6으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R22는 ORa6이다. 몇몇 실시형태에서, R22는 OH이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 R22는 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, R22는 CN이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R12 로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R12 로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12 로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra4는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Ra4는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, Ra4는 H이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, Ra5는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb5는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Ra6은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb6은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 Rb6은 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐 및 C1-6 알킬카보닐아미노로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00005
식 중, Cy1, R1 및 각각의 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
식 중, Cy1, 각각의 R2, R3 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00007
식 중, Cy1 및 각각의 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
식 중, R1, 각각의 R2, 및 R10은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
식 중, R1, 각각의 R2, 및 R10은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
식 중, R1, 각각의 R2, 및 R10은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
식 중, Cy1 및 R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
식 중, Cy1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00013
식 중, m은 0, 1 또는 2이고; Cy1, R1 및 R21은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시형태에서, m은 0이다. 몇몇 실시형태에서, m은 1이다. 몇몇 실시형태에서, m은 2이다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
식 중, Cy1 및 R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Vc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
식 중, Cy1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
식 중, Cy1 및 R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 페닐 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 선택적으로 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4 및 S(O)2Rb4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa6 및 NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬ㄴ 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 선택적으로 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
그리고
각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐 및 C1-6 알킬카보닐아미노로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-로부터 선택되되; Cy1 중 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0이고;
R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 C1-3 알킬, 할로, D 및 ORa5로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 할로, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; Cy1 중 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제티딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0이고;
R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 C1-3 알킬, 할로, D 및 ORa5로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 할로, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; Cy1 중 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0이고;
R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, F, Cl, D, CN, NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸 및 (트라이아졸릴)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R22로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; Cy1 중 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택되고;
R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-2 알킬 및 F로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 각각 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택되고;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5-원 사이클로알킬 고리 및 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
n은 0이고;
R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아진일)메틸, 및 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸 및 (피리딘일)메틸은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-2 알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, F, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R22로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 ORa6이고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택되고; 그리고
각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 여기서:
Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; Cy1 중 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
각각의 R2는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되;
n은 0이고;
R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, F, Cl, D, CN, ORa1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; C1-2 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피페라지노닐, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 (몰폴린일)에틸, (피리딘일)메틸, (트라이아졸릴)메틸, 티오몰폴린일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되, 상기 C1-2 알킬은 ORa5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-2 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R22로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-2 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra5는 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Ra6은 독립적으로 H 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
2-(3-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
1-(4-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
(4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올;
2-플루오로-4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸피페리딘-1-카복스아마이드;
메틸 4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
사이클로프로필(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
4-(2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린;
3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)프로판나이트릴;
2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(트랜스)-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올;
5-(2, 3-다이메틸페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민;
6-(다이플루오로메틸)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메탄올;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민;
(5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메탄올;
4-(6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린;
4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온;
1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
(R)-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸피페리딘-4-카복스아마이드;
1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산;
3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
N-((시스)-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세트아마이드;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(6-(2,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
2-(3-(3-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
2-(3-(6-메톡시-3-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린;
4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-에틸피페라진-1-카복스아마이드;
4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드;
1-(4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
8-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
1-(4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
메틸 4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트; 및
3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
2-플루오로-4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일) 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올;
4-(6-메톡시-3-(6-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산;
(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
(2S)-1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-이미노-1λ6-티오몰폴린 1-옥사이드;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
2-(3-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
(7R,8aS)-2-(5-(6-메톡시-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-사이클로프로필페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(크로만-5-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
4-(6-메톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
4-(3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올; 및
N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서는 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(5-(5-(2, 3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 1);
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 2);
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 1);
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 2);
3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1);
3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1'-메틸-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1);
2-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)프로판아마이드(피크 1);
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(1-(메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온(피크 2);
4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(1-(3-사이아노사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(6-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-(다이메틸아미노)프로판-1-온;
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)프로판-1-온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온;
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
(R)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄온;
(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시부탄-1-온;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1r,3r)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
((R)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((S)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)메탄온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-에틸아제티딘-2-일)메탄온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온;
(S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-아이소프로필아제티딘-2-일)메탄온;
((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((S)-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온;
((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((1s,3r)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온;
1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보나이트릴;
2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)에탄-1-올;
2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸에탄-1-아민;
2-메톡시에틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메탄온;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드(피크 1);
(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시프로판아마이드;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
2-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올;
4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
1-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올;
5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄;
4-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)에틸)몰폴린;
7-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보나이트릴;
4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-카보나이트릴;
2-(3-(6-메톡시-3-(6-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(1-((S)-1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(1-((S)-1-((S)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
N-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;
(S)-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(1-메틸피페리딘-2-일)메탄온;
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄-1-온;
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온;
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일-3-d)-2-하이드록시에탄-1-온;
메틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트;
4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 2;
4-(3-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 2;
4-(3-(6-(1-아세틸피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(3-(1-(사이아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
3-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)프로판나이트릴;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;
(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;
1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
(R)1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온, 두 가지 거울상이성질체;
(S)1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온, 두 가지 거울상이성질체;
(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올;
(R) 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올, 두 가지 거울상이성질체;
(S) 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올, 두 가지 거울상이성질체;
3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-((R)-4-메틸몰폴린-3-카보닐)피롤리딘-3-카보나이트릴;
(R)-4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
1-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-카보나이트릴;
(S)-4-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이메틸피페라진-2-온; 및
(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄;
또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
명료화를 위하여, 별개의 실시형태의 맥락에서 기재되는 본 발명의 소정의 특징은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 추가로 인식된다. 역으로, 간결화를 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개의 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용된다면 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
용어 "n-원"은 n이 정수인 경우 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
변수가 1회 초과로 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 변수는 변수를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R기는 R에 대해서 정의된 기로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 부착된 "치환기"로서 수소를 형식적으로 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 표시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예컨대, 치환이 허용되는 경우 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 주어진 원자에서의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 초래하는 것이 이해되어야 한다. 단일 2가의 치환기, 예컨대, 옥소는, 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화학기와 조합하여 사용되는 용어 "Ci-j"(여기서, i 및 j는 정수임)는 화학기 내의 탄소 원자 수의 범위를 지정하며, i 내지 j는 범위를 정한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 알킬기의 부착점에 의해 대체된 알칸에 대응한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 화학기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "Ci-j 알킬렌"은, i 내지 j개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 2가 연결 탄화수소기를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 모이어티의 예는, 화학기, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,1-프로필렌, 아이소프로필렌 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알켄일"은, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알켄일기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 알켄일기의 부착점에 의해 대체된 알켄에 대응한다. 몇몇 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일기의 예는, 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알킨일"은, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 알킬기의 부착점에 의해 대체된 알킨에 대응한다. 몇몇 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알킨일기의 예는, 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 몇몇 실시형태에서, 할로는 F이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알킬"은, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되고, 동일 또는 상이할 수 있는 최대 완전한 원자가의 할로겐 원자 치환체를 갖는 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 알콕시는 메톡시이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로알콕시"는, 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시기의 예는 -OCF3이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬아미노"는, 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬아미노기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노(예컨대, n-프로필아미노 및 아이소프로필아미노) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 다이알킬아미노기의 예는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노(예컨대, 다이(n-프로필)아미노 및 다이(아이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬티오"는, 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비방향족 환식 탄화수소를 지칭한다. 용어 "Cn-m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브리지 또는 스피로 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 고리에 축합된(즉, 이와 공동으로 결합을 갖는) 1개 이상의 방향족 고리(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 축합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 축합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브리지헤드 사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브리지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 환식 탄화수소 모이어티, 예컨대, 아드만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 탄소 원자에서 축합된 적어도 2개의 고리에서 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대, 스피로[2.5]옥탄 등)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원, 또는 3 내지 6개의 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다. 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노르본일, 노르핀일, 노르카닐, 테트라하이드로나프탈렌일, 옥타하이드로나프탈렌일, 인단일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 4 내지 14개의 고리 구성원, 4 내지 10개의 고리 구성원, 4 내지 7개의 고리 구성원 또는 4 내지 6개의 고리 구성원을 갖고 그리고 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 부분으로서 1개 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 선택적으로 함유할 수 있는 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브리지 또는 스피로 고리를 가짐) 또는 스피로환식 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 또한 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등에 축합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 브리지헤드 헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브리지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대, 아자아드만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 원자에 축합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대, [1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 또는 3 내지 8개의 고리 형성 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기의 고리 내의 S 원자는 산화되어 이미노-λ6-설파논기를 형성할 수 있다(즉, S 원자는 =O기 및 =NH기로 치환된다). 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 몰폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 다이하이드로피란 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 탄소와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로사이클로알킬 모이어티이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 틴소와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 헤테로사이클로알킬 모이어티이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 10개 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 아릴기는 단환식 또는 이환식기이다. 몇몇 실시형태에서, 아릴기는 페닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "유전자 변형"은, 돌연변이, 융합, 재배열(전좌, 결실, 역전) 및 유전자의 증폭을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2 또는 3개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 예시적인 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤즈티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 피리돈 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있으며, 단, 고리의 방향족 특성은 보존된다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴은 탄소와, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 모이어티이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴은 탄소와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴 모이어티이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴은 5-6 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 5-원 헤테로아릴 모이어티 중 2개 이하의 헤테로원자는 N이다.
5-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.
용어 "옥소"는 2가 치환체로서의 산소 원자를 지칭하며, 탄소에 부착된 경우 카보닐을 형성하거나, 또는 헤테로원자에 부착된 경우 설폭사이드 또는 설폰기, 또는 N-옥사이드기를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릭 기는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
고리-형성 N 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 N-옥사이드를 지칭한다.
고리-형성 S 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 설포닐 또는 고리-형성 설피닐을 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특성(즉, (4n + 2)개의 비편재화된 (파이) 전자(여기서 n은 정수임)를 지님)을 갖는 1개 이상의 다중불포화 고리를 갖는 탄소환 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
소정의 개소에서, 정의 또는 실시형태는 특정 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는 조건으로 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3번 위치에 부착된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예컨대, 1개 이상의 입체 중심을 지님)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체가 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 랜덤인 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 물질로부터 광학적으로 활성인 물질을 제조하는 방법, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, 예컨대, C=N 이중 결합 등이 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염-형성용 유기 산인 카이럴 분할 산을 이용한 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적 활성 산, 예컨대, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 및 각종 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 기타 분할제는 메틸벤질아민(예컨대, S 및 R 형태 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼 상에 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 (R)-입체배치를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-입체배치를 갖는다. 1개 초과의 카이럴 중심을 갖는 화합물에서, 그 화합물 중의 카이럴 중심의 각각은, 달리 표시되지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 인접한 이중 결합을 갖는 단일 결합의 스와핑으로부터 유발된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자 부가 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-엔올쌍, 아마이드-이미드 산쌍, 락탐-락탐쌍, 엔아민-이민쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환상 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금되거나 평형 상태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험 및/또는 검정과 같은 다양한 연구에 사용될 수 있다.
중수소와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 이들이 어떻게 제조되는지에, 예컨대, 예컨대, 합성적으로, 생물학적 과정(예컨대, 대사 또는 효소 전환) 또는 이들의 조합을 통해서 제조되는지와 무관하게, 본 발명의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.
모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 물 또는 용매와 같은 다른 물질과 함께(예컨대, 수화물 및 용매화물의 형태로) 발견될 수 있거나, 단리될 수 있다. 고체 상태로 있는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염은 각종 형태로 존재할 수 있고, 예컨대, 수화물을 비롯하여 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은, 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 본 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물 또는 염이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예컨대, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리시키기 위한 방법은 당업계에서 일상적이다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭하도록 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변경된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 광산염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염 형태를 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(ACN)과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 리스트는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾을 수 있고, 이들의 각각은 그들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카보닐); br(브로드); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd (이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DEAD(다이에틸 아조다이카복실레이트); DIAD(N,N'-다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); ㎐(헤르츠); J(결합상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼); m(다중선); M(몰농도); mCPBA(3-클로로페록시벤조산); MgSO4(황산마그네슘); MS(질량 스펙트럼); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); min.(분(들)); ㎖(밀리리터(들)); m㏖(밀리몰(들)); N(노르말); NaHCO3(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na2SO4(황산나트륨); NH4Cl(염화암모늄); NH4OH(수산화암모늄); NIS(N-아이오도석신이미드);nM(나노몰농도); NMR(핵자기공명 분광학); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Pd(팔라듐); Ph(페닐); pM(피코몰); PMB(파라-메톡시벤질), POCl3(염화포스포릴); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); SEM(2-트라이메틸실릴에톡시메틸); t(삼중선 또는 삼차); TBS(tert-뷰틸다이메틸실릴); tert(삼차); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu(tert-뷰틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들));μM(마이크로몰); wt%(중량 백분율).
합성
본 발명의 화합물(이의 염 포함)은, 공지된 유기 합성 수법을 이용해서 그리고 다양한 가능한 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 적합한 용매 또는 특정 반응 단계가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 내포할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예, UV-가시광), 또는 질량 분광분석법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도", "실온" 및 "r.t."는 당업계에서 이해되며, 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.
Cy1에 다양한 치환을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같은 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에 묘사된 공정에서, 화학식 1-1의 화합물 내의 할로 치환체는, Suzuki(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695)(예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, Xphos Pd G2, 및 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하에), Negishi(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552) 또는 Stille(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053)(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에), 등을 포함하는 크로스-커플링 반응을 겪어, 화학식 1-2의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1-2의 화합물 내의 보호기는 산성 조건에서(예컨대, TFA 또는 HCl의 존재 하에) 제거되어 화학식 1-3의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 화합물은 할로겐화제 중 하나(예컨대, NIS 또는 요오드)로 더욱 할로겐화된 후에, 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 NH 보호되어 화학식 1-4의 화합물을 제공할 수 있다. Suzuki(예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, Xphos Pd G2, 및 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하에), Negishi 또는 Stille(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에)을 포함하는 1-4의 크로스-커플링 반응에 이어서, 보호기의 탈보호는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 1
Figure pct00017
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은, 반응식 2에 예시된 바와 같은 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 화학식 1-1의 화합물 내의 보호기는 산성 조건에서(예컨대, TFA 또는 HCl의 존재 하에) 제거되어 화학식 2-1의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 화합물은 요오드화제 중 하나(예컨대, NIS 또는 요도드)로 요오드화되고 나서, 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 NH 보호되어, 화학식 2-2의 화합물을 제공할 수 있다. Suzuki(예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2, 및 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하에)를 포함하는 2-2의 크로스-커플링 반응은 화학식 2-3의 화합물의 형성을 초래한다. Suzuki(예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, Xphos Pd G2, 및 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하에, Negishi 또는 Stille(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에)을 포함하는 2-3의 제2 크로스-커플링 반응에 이어서, 보호기의 탈보호는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00018
사용 방법
본 개시내용의 화합물은 FGFR 효소의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 저해량의 1종 이상의 본 개시내용의 화합물을 세포, 개체 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 저해를 필요로 하는 세포에서 또는 개체에서 또는 환자에서 FGFR 효소의 활성을 저해하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 저해량의 1종 이상의 본 개시내용의 화합물을 세포, 개체 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 저해를 필요로 하는 세포에서 또는 개체에서 또는 환자에서 FGFR3 효소의 활성을 저해하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 저해량의 1종 이상의 본 개시내용의 화합물을 세포, 개체 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 저해를 필요로 하는 세포에서 또는 개체에서 또는 환자에서 FGFR2 효소의 활성을 저해하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 저해량의 본 개시내용의 화합물을 세포, 개체 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 저해를 필요로 하는 세포에서 또는 개체에서 또는 환자에서 FGFR3 및 FGFR2 효소의 활성을 저해하는 데 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1에 비해서 효소 FGFR3에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, FGFR1에 비해서 FGFR3에 대한 본 개시내용의 화합물의 선택성은 10배 내지 25배, 또는 25배 내지 50배이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR4에 비해서 효소 FGFR3에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, FGFR4에 비해서 FGFR3에 대한 본 개시내용의 화합물의 선택성은 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 또는 50배 내지 100배이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR2에 비해서 효소 FGFR3에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, FGFR2에 비해서 FGFR3에 대한 본 개시내용의 화합물의 선택성은 1.5배 내지 2배, 또는 2배 내지 3배이다.
몇몇 실시형태에서, FGFR3에 대한 US2018/0072718의 화합물의 저해 활성에 비해서 FGFR3에 대한 실시예 1 내지 98의 화합물의 저해 활성은 10배 이상, 예컨대, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 1000배 등이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1에 비해서 효소 FGFR3에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 특정 이론에 얽매이는 일 없이, FGFR1은 FGFR1-유도 저인산혈증과 같은 소정의 부작용과 연관되는 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 화합물이 FGFR1-유도 저인산혈증 부작용이 거의 또는 전혀 없을 가능성을 갖고 FGFR1과 연관된 부작용을 피하면서 보다 높은 최대 용량을 잠재적으로 허용하기 때문에 본 개시내용의 화합물은, 비선택적 FGFR 저해제(예컨대, FGFR1 및 FGFR3 둘 다에 대한 유사한 저해 활성을 갖는 화합물)보다 유리할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1에 비해서 효소 FGFR2에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, FGFR1에 비해서 FGFR2에 대한 본 개시내용의 화합물의 선택성은 10배 내지 25배, 또는 25배 내지 50배이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR4에 비해서 효소 FGFR2에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, FGFR4에 비해서 FGFR2에 대한 본 개시내용의 화합물의 선택성은 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 또는 50배 내지 100배이다.
FGFR 저해제로서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 연관된 다양한 질환의 치료에 유용하다. FGFR을 저해하는 화합물은 특히 혈관형성을 저해함으로써 종양에서 성장을 방지하거나 세포자멸사를 유도하는 수단을 제공하는 데 유용할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 암과 같은 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 입증될 것으로 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절을 지니는 종양은 저해제에 특히 민감할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 FGFR-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 질환 및 적응증은 혈액학적 암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암 및 피부암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암은 선암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 신경교종, 두경부암, 간세포암, 신장암, 간암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 횡문근육종, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종 및 횡문근육종으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 암은 선암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 자궁내막암, 위암, 신경교종, 두경부암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암은 간세포암, 유방암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 편평 세포암종, 교모세포종, 신경모세포종, 자궁암 및 횡문근육종으로부터 선택된다.
FGFR2 및/또는 FGFR3 변형을 특징으로 하는 암은 방광암(FGFR3 돌연변이 또는 융합), 담관암종(FGFR2 융합) 및 위암 (FGFR2 증폭)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 돌연변이, 융합, 재배열 및 증폭을 비롯한 FGFR2/3 변형을 가진 암 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. FGFR2/3 변형은 담관암종, 요로상피 암종, 다발성 골수종, 위 선암종, 신경교종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 자궁경부암, 폐암 및 유방암의 서브세트에서 발견되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 게이트키퍼 돌연변이(FGFR3 내 V555M/L/F/I, FGFR2 내 V564M/L/F/I)의 획득으로 인한 pan-FGFR 저해제 치료에 진전이 있는 환자를 표적으로 하는데 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, FGFR2/3 신호전달이 다른 표적화된 요법에 대한 내성과 연루되는 암을 치료하는데 사용될 수 있는 데, 예를 들어, 이것은 ER 양성 유방암에서 CDK4/6 저해제에 대한 내성을 극복하는 잠재력을 갖는다.
예시적인 혈액학적 암은 림프종 및 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 또는 난치성 NHL 및 재발 여포성을 포함함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예컨대, 1차성 골수섬유증(PMF), 진성 다혈증(PV) 및 특발성 혈소판증가증(ET), 8p11 골수증식 증후군), 골수이형성 증후군(MDS), T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 변역부 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종(rhabdomyoma), 횡문근육종(rhabdosarcoma), 섬유종, 지방종, 하마토마, 림프육종, 평활근육종 및 테라토마를 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 기관지원성 암종, 편평상피세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 중피종, 파미셀룰러 및 넌-파비셀룰러 암종(pavicellular and non-pavicellular carcinoma), 기관지 선종 및 흉막폐모세포종(pleuropulmonary blastoma)을 포함한다.
예시적인 위장암은 식도암(편평상피세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(외분비 췌장 암종, 췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma)), 소장암(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종, 평활근종), 결장직장암, 담낭암 및 항문암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관암은 신장암(선암종, 빌름스 종양[신아세포종], 신장세포 암종), 방광 및 요도암(편평세포 암종, 이행 세포암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종), 고환암(정상피종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종) 및 요로상피 암종을 포함한다.
예시적인 간암은 간세포암(hepatoma)(간세포 암종(hepatocellular carcinoma)), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골성 척삭종(외골연성(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계암은 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암(뇌수막종, 뇌척수육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌암(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(송과체부종양), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양, 신경-외배엽성 종양), 및 척수암(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종), 신경모세포종, 레미테-두클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 및 송과체 종양을 포함한다.
예시적인 부인과암은 유방(유관 암종, 소엽 암종, 유방 육종, 삼중-음성 유방암, HER2-양성 유방암, 염증성 유방암, 유두상 암종), 자궁암(자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부이형성증), 난소암(난소 암종(장액 낭성 선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세로톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 테라토마), 외음부암(편평상피세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종) 및 나팔관암(암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다.
예시적인 두경부암은 교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종, 골육종, 편평 세포암종, 선암종, 구강암, 후두암, 비인두암, 비강 및 부비강, 갑상선 및 부갑상선암, 안구의 종양, 구순 종양 및 편평 두경부암(squamous head and neck cancer)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 전이의 저해에 유용할 수 있다.
종양형성 신생물 이외에도, 본 발명의 화합물은, 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia: TD)(임상 형태 TD I 및 TD II), 아퍼트 증후군(Apert syndrome), 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 잭슨 바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome) 및 두개골유합증 증후군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애의 치료에 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 골격 및 연골세포 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 알츠하이머병, HIV 또는 결핵을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "8p11 골수증식 증후군"은 FGFR1의 비정상 및 호산구증가증과 연관된 골수/림프 신생물을 지칭하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체밖 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 생체밖 세포는 포유류와 같은 유기체로부터 절단된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 내의 세포일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 생체내 세포는 포유류와 같은 유기체에서 살아있는 세포이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 가져오는 것을 지칭한다. 예를 들어, FGFR 효소를 본 명세서에 기재된 화합물과 "접촉시키는"은 FGFR을 갖는 인간과 같은 개체 또는 환자에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 투여뿐만 아니라 FGFR 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 명세서에 기재된 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 임의의 고체 형태 또는 이의 염의 양과 같은 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다. 임의의 개별적인 사례에서 적절한 "유효"량은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태(dosage form)를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 부형제 또는 담체는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 실시형태에서, 각 성분은 본 명세서에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능"하다. 예컨대, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009]을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생을 저지하는 것), 또는 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것), 예컨대, 질환의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
명료화를 위하여, 별개의 실시형태의 맥락에서 기재되는 본 발명의 소정의 특징은 또한 (이러한 실시형태는 마치 다중 종속 형태로 기재된 것처럼 조합되는 것으로 의도되는 한편) 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 추가로 인식된다. 역으로, 간결화를 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
병용 요법
1종 이상의 추가적인 약제학적 제제 또는 치료방법, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학요법제 또는 기타 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법(예컨대, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 타이로신 키나제 저해제는 FGFR-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된 화합물과 조합, 즉, 조합하여 사용될 수 있다. 제제는 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 제제는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 다수의 신호 경로에 의해 영향받는 암과 같은 질환의 치료를 위하여 1종 이상의 다른 키나제 조해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합물은 암의 치료를 위하여 다음의 키나제의 1종 이상의 저해제를 포함할 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR 저해제의 고체 형태는, PI3K, Akt(Akt1, Akt2 및 Akt3 포함) 및 mTOR 키나제와 같은, PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 연관된 키나제의 저해제와 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 질환 및 장애의 치료를 위하여 HPK1, SBLB, TUT4, A2A/A2B, CD47, CDK2, STING, ALK2, LIN28, ADAR1, MAT2a, RIOK1, HDAC8, WDR5, SMARCA2 및 DCLK1과 같은 효소 또는 단백질 수용체의 1종 이상의 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 질환 및 장애는 암, 감염, 염증 및 신경변성 장애를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 후성유전적 조절제(epigenetic regulator)를 표적으로 하는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 후성유전적 조절제의 예는 브로모도메인 저해제, 히스톤 라이신 메틸트랜스페라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스페라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스페라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 저해제는, 예컨대, 보리노스타트를 포함한다.
암 및 기타 증식 질환을 치료하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물은, JAK 키나제 저해제(룩솔리티닙, 추가의 JAK1/2 및 JAK1-선택적, 바리시티닙 또는 INCB39110), Pim 키나제 저해제(예컨대, LGH447, INCB053914 및 SGI-1776), PI3 키나제 저해제, 예컨대, PI3K-델타 선택적 및 광범위 PI3K 저해제(예컨대, INCB50465 및 INCB54707), PI3K-감마 저해제, 예컨대, PI3K-감마 선택적 저해제, MEK 저해제, CSF1R 저해제(예컨대, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 키나제 저해제(Tyro-3, Axl 및 Mer; 예컨대, INCB81776), 혈관형성 저해제, 인터류킨 수용체 저해제, 사이클린 의존적 키나제 저해제, BRAF 저해제, mTOR 저해제, 프로테아좀 저해제(보르테조밉, 카필조밉), HDAC-저해제(파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스페라제 저해제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 말단 계열 구성원 저해제(예를 들어, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제, 예컨대, OTX015, CPI-0610, INCB54329 또는 INCB57643), LSD1 저해제(예컨대, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), 아르기나제 저해제(예컨대, INCB1158), 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 저해제(예컨대, 에파카도스타트(epacadostat), NLG919 또는 BMS-986205), PARP 저해제(예컨대, 올라파립 또는 루카파립), BTK의 저해제, 예컨대, 이브루티닙, c-MET 저해제(예컨대, 캅마티닙), ALK2 저해제(예컨대, INCB00928); 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
암 및 기타 증식 질환을 치료하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물은 화학치료제, 핵 수용체의 작용제 또는 길항제, 또는 기타 항-증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 수술과 같은 의료 요법, 또는 감마-방사선, 중성자빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접 요법 및 전신 방사성 동위원소와 같은 방사선요법과 조합하여 사용될 수 있다.
적합한 화학치료제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미녹스, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 벤다무스틴, 바이칼루타마이드, 블레오마이신, 보르테조밉, 보르테조밉, 브리바닙(brivanib), 부파르릴십(buparlisib), 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 캄프토사르(camptosar), 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 데옥시코포마이신, 덱스라족산, 디독스, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타마이드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론스, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타마이드, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로나파닙, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니라파립, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙, 페가스파라가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이나트륨, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 포르피머, 프레드니손, 프로카바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리카, 레고라페닙, 렐록사핀, 레블리미드, 리툭시맙, 루카파립, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 테자시타빈, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티피파닙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트라이아핀, 트라이미독스, 트립토렐린, 우라실 머스타드, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스타트, 벨리파립, 탈라조파립 및 졸레드로네이트.
암세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에서의 기능장애에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태의 활성도를 조절하고 이러한 병태를 치료하는 표적의 상이한 우선권을 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 저해제를 조합하는 것이 유용하다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 내포된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 모집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 저감시킬 수 있고/있거나 치료 독성을 저감시킬 수 있다.
1종 이상의 추가의 약제학적 제제, 예를 들어, 화학요법제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 면역-종양 제제, 대사 효소 저해제, 케모카인 수용체 저해제, 및 포스파타제 저해제뿐만 아니라, 표적화 요법제, 예컨대, Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF, FAK, CDK2 및 CDK4/6 키나제 저해제, 예를 들어, WO 2006/056399에 기재된 것들이 암 및 고형 종양의 치료를 위하여 본 개시내용의 치료 방법 및 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 치료 항체와 같은 기타 제제는 암 및 고형 종양의 치료를 위하여 본 개시내용의 치료 방법 및 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 치료 방법은 질환, 예컨대, 본 명세서에 기재된 암 및 기타 질환 또는 장애의 치료를 위하여 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 저해제 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 치료 방법 및 요법은 암의 치료를 위하여 1종 이상의 이하의 키나제의 저해제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK2, CDK4/6, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFR, PDGFαR, PI3βK(알파, 베타, 감마, 델타 및 다수 또는 선택적), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나제(Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 암의 치료를 위하여 본 개시내용의 치료 방법 및 요법과 조합하여 사용될 수 있는 저해제의 비제한적인 예는 FGFR 저해제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예컨대, 페미가티닙(INCB54828), INCB62079), EGFR 저해제(ErB-1 또는 HER-1로도 알려짐; 예컨대, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 오르시메르티닙, 세툭시맙, 네시투무맙, 또는 파니투무맙), VEGFR 저해제 또는 경로 차단제(예컨대, 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트), PARP 저해제(예컨대, 올라파립, 루카파립, 벨리파립 또는 니라파립), JAK 저해제(JAK1 및/또는 JAK2, 예컨대, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 이타시티닙(INCB39110), LSD1 저해제(예컨대, INCB59872 및 INCB60003), TDO 저해제, PI3K-델타 저해제(예컨대, INCB50465 및 INCB50797), PI3K-감마 저해제, 예컨대, PI3K-감마 선택적 저해제, Pim 저해제(예컨대, INCB53914), CSF1R 저해제, TAM 수용체 타이로신 키나제(Tyro-3, Axl 및 Mer), 아데노신 수용체 길항제(예컨대, A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 저해제, 케모카인 수용체 저해제(예컨대, CCR2 또는 CCR5 저해제), SHP1/2 포스파타제 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDAC), 예컨대, HDAC8 저해제, 혈관형성 저해제, 인터류킨 수용체 저해제, 브로모 및 엑스트라 말단 계열 구성원 저해제(예를 들어, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제, 예컨대, INCB54329 및 INCB57643), c-MET 저해제(예컨대, 캅마티닙), 항-CD19 항체(예컨대, 타파시타맙), ALK2 저해제(예컨대, INCB00928); 또는 이들의 조합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 PI3Kδ 저해제의 투여와 조합된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 JAK 저해제의 투여와 조합된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 JAK1 또는 JAK2 저해제(예컨대, 바리시티닙 또는 룩솔리티닙)의 투여와 조합된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 JAK1 저해제의 투여와 조합된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 JAK2에 비해서 선택적인 JAK1 저해제의 투여와 조합된다.
병용 요법으로 투여될 수 있는 예시적인 항체는, 트라스투주맙(예컨대, 항-HER2), 라니비주맙(예컨대, 항-VEGF-A), 베바시주맙(AVASTIN™, 예컨대, 항-VEGF), 파니투무맙(예컨대, 항-EGFR), 세툭시맙(예컨대, 항-EGFR), 리툭산(예컨대, 항-CD20), 및 c-MET에 지향된 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
이하의 제제 중 1종 이상은 본 개시내용의 치료 방법과 조합하여 환자에게 투여될 수 있고, 비제한적인 리스트로서 제시된다: 세포정지제(cytostatic agent), 시스플라틴, 독소루비신, 탁소텔(taxotere), 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토사르, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론스, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(게피티닙), TARCEVA™(에를로티닙), EGFR에 대한 항체, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN™(옥살리플라틴), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17.알파.-에티닐에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타마이드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, HERCEPTIN™(트라스투주맙), BEXXAR™(토시투모맙), VELCADE™(보르테조밉), ZEVALIN™(이브리투모맙 티욱세탄), TRISENOX™(삼산화비소), XELODA™(카페시타빈), 비노렐빈, 포르피머, ERBITUX™(세툭시맙), 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스파마이드, 리툭시맙, C225(세툭시맙), Campath(알렘투주맙), 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트라이아핀, 디독스, 트라이미독스, 아미녹스, 3-AP 및 MDL-101,731.
본 개시내용의 치료 방법 및 요법은, 추가로, 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여, 예를 들어, 화학요법, 조사 요법, 종양-표적화 요법, 애주번트 요법, 면역요법 또는 수술에 의해 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료(예컨대, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단클론성 항체, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 항체 약물 접합체, 입양 T 세포 전달, 톨(Toll) 수용체 작용제, RIG-I 작용제, 종양세포 붕괴성 바이로테라피(oncolytic virotherapy) 및 면역조절 소분자, 예컨대, 탈리도마이드 또는 JAK1/2 저해제, PI3Kδ 저해제 등을 포함한다. 화합물은 화학요법제와 같은 1종 이상의 항암 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 화학치료제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에파카도스타트, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파라가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 di나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.
화학요법제의 추가의 예는 프로테아좀 저해제(예컨대, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상제, 예컨대, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카무스틴 등을 포함한다.
예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함한다.
예시적인 Bcr-Abl 저해제는 이마티닙 메실레이트(GLEEVAC™), 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙 및 포나티닙 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 Bcr-Abl 저해제는, 미국 특허 제5,521,184호, WO 04/005281, 및 미국 일련 번호 60/578,491에 개시된 속 및 종의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 Flt-3 저해제는 미도스타우린, 레스타우르티닙, 리니파닙, 수니티닙, 수니티닙, 말레에이트, 소라티닙, 퀴자르티닙, 크레올라닙, 파크리티닙, 난두티닙, PLX3397 및 ASP2215, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 Flt-3 저해제는 WO 03/037347, WO 03/099771 및 WO 04/046120에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 RAF 저해제는 다브라페닙, 소라페닙 및 베무라페닙 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 RAF 저해제는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 FAK 저해제는 VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 및 GSK2256098, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 FAK 저해제는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 및 WO 01/014402에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
적합한 CDK4/6 저해제의 예는 팔보시클립, 리보시클립, 트라이라시클립 레로시클립 및 아베마시클립 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 적합한 CDK4/6 저해제의 예는, WO 09/085185, WO 12/129344, WO 11/101409, WO 03/062236, WO 10/075074, 및 WO 12/061156에 개시된 바와 같은, 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은, 이마티닙 또는 기타 키나제 저해제에 내성이 있는 환자를 치료하기 위한, 이마티닙을 포함하는 1종 이상의 기타 키나제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에서의 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있고, 이의 독성 효과의 악화 없이, 화학치료제 단독에 대한 반응에 비해서 치료 반응을 개선할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 치료 방법은 본 명세서에서 제공된 화학요법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 제제는, 제한 없이, 멜팔란, 멜팔란 + 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(Velcade)(보르테조밉)를 포함할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파마이드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 카필조밉(carfilzomib)이다. 몇몇 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 몇몇 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다. 상가적 또는 상승작용적 효과는 본 개시내용의 치료 방법을 추가의 제제와 조합하는 바람직한 성과이다.
제제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 치료 방법의, 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 화합물 1 및/또는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편과 조합될 수 있거나, 또는 이러한 제제는 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는, 덱사메타손이 연속적인 것과는 대조적으로 간헐적으로 투여될 경우 본 개시내용의 치료 방법과 조합하여 환자에게 투여된다.
본 명세서에 기재된 치료 방법은 다른 면역원 제제, 예컨대, 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비-제한적인 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩타이드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
본 명세서에 기재된 치료 방법은 암의 치료를 위하여 백신접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 몇몇 실시형태에서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV) 등과 같은 인간 암과 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 치료 방법 및 요법은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법 및 요법은 강력한 항-종양 반응을 활성화시키기 위하여 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법 및 요법은 종양 세포에 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 표적으로 하는 이중특이적 대환식 펩타이드와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료 방법 및 요법은 또한 숙주 면역 반응을 활성화시키는 대환식 펩타이드와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 치료 방법은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안 그리고/또는 후에 환자에 대한 다른 치료제의 투여와 조합된다. 본 개시내용의 치료 방법 및 요법은 조혈 기원의 각종 종양의 치료를 위하여 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
1종 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여될 경우, 상기 실시형태 중 임의의 것에서 논의된 바와 같이, 이들은 (예컨대, 2종 초과의 제제의 경우) 동시에, 개별적으로, 순차적으로 또는 조합되어 투여될 수 있다.
이들 화학치료제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이러한 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학치료제의 다수의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예컨대, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 마치 이의 전문에 제시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 면역관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역관문 저해제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(4-1BB로도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3(예컨대, INCAGN2385), TIM3(예컨대, INCB2390), VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역관문분자의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40(예컨대, INCAGN1949), GITR(예컨대, INCAGN1876) 및 CD137로부터 선택된 자극관문분자이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택된 저해관문분자이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 소분자 PD-L1 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 소분자 PD-L1 저해제는 미국 특허 공개 번호 US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253, 및 US 20180016260(이들 각각은 모든 목적을 위하여 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 기재된 PD-L1 검정에서 1μM 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만의 IC50을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012, 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 이필리무맙 또는 AMP-224이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012(레티판리맙). 몇몇 실시형태에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 기타 항암제(들)는 4-1BB(예컨대, 우렐루맙, 우토밀루맙과 같은 항체 치료제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 INCB086550와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐) 또는 MSB0010718C이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525 또는 INCAGN2385이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 TIM3의 저해제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 또는 MEDI1873이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 OX40의 작용제, 예컨대, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 몇몇 실시형태에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 또는 BMS-986178이다. 몇몇 실시형태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD20의 저해제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD19의 저해제, 예컨대, 항-CD19 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-CD19 항체는 타파시타맙이다.
본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적으로 한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 대사 효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대사 효소 저해제는 IDO1의 저해제, TDO 또는 아르기나제의 저해제이다. IDO1 저해제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 암 또는 감염과 같은 질환의 치료용의 1종 이상의 면역 관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자에 대한 저해제, 예컨대, CBL-B, CD20, CD28, CD40, CD70, CD122, CD96, CD73, CD47, CDK2, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아라기나제, HPK1, CD137(4-1BB로도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TLR (TLR7/8), TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 저해 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 면역관문분자, 예컨대, OX40, CD27, GITR 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 1종 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-1 또는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 티슬렐리주맙(tislelizumab), 스파르탈리주맙 (PDR001), 세트렐리맙(JNJ-63723283), 토리팔리맙(JS001), 캄렐리주맙(SHR-1210), 신틸리맙(IBI308), AB122(GLS-010), AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, BMS936559, JTX-4014, BGB-108, SHR-1210, MEDI4736, FAZ053, BCD-100, KN035, CS1001, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, SHR-1316, CBT-502(TQB2450), A167(KL-A167), STI-A101(ZKAB001), CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, TSR-042 또는 LY3300054. 몇몇 실시형태에서, PD-1 또는 PD-L1의 저해제는 미국 특허 제7,488,802호, 제7,943,743호, 제8,008,449호, 제8,168,757호, 제8,217,149호 또는 제10,308,644호; 미국 특허 공개 번호 2017/0145025, 2017/0174671, 2017/0174679, 2017/0320875, 2017/0342060, 2017/0362253, 2018/0016260, 2018/0057486, 2018/0177784, 2018/0177870, 2018/0179179, 2018/0179201, 2018/0179202, 2018/0273519, 2019/0040082, 2019/0062345, 2019/0071439, 2019/0127467, 2019/0144439, 2019/0202824, 2019/0225601, 2019/0300524, 또는 2019/0345170; 또는 PCT 공개 번호 WO 03042402, WO 2008156712, WO 2010089411, WO 2010036959, WO 2011066342, WO 2011159877, WO 2011082400, 또는 WO 2011161699(이들은 각각 그들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 개시된 것이다. 몇몇 실시형태에서, PD-L1의 저해제는 INCB086550이다.
몇몇 실시형태에서, 항체는 항-PD-1 항체, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10 또는 TSR-042이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙 또는 신틸리맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 캄렐리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 세트렐리맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 토리팔리맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 신틸리맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 AB122이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 JTX-4014이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-108이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 BCD-100이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 BAT1306이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 LZM009이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 AK105이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 HLX10이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 TSR-042이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 기타 항암제(들)는 항체 요법제, 예컨대, 4-1BB(예컨대, 우렐루맙, 우토밀루맙)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙(durvalumab), 티슬렐리주맙, BMS-935559, MEDI4736, 아테졸리주맙 (MPDL3280A; RG7446으로도 알려짐), 아벨루맙 (MSB0010718C), FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20 또는 LY3300054이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 티슬렐리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 티슬렐리주맙이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-935559이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 FAZ053이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 KN035이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 CS1001이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 SHR-1316이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 CBT-502이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 A167이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 STI-A101이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 CK-301이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 BGB-A333이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB-2311이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 HLX20이다. 몇몇 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 LY3300054이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-L1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 결합하는 소분자이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PD-L1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 결합하고 내재화되는 소분자이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 US 2018/0179201, US 2018/0179197, US 2018/0179179, US 2018/0179202, US 2018/0177784, US 2018/0177870, 미국 특허 출원 제16/369,654호(출원일: 2019년 3월 29일) 및 미국 특허 출원 제62/688,164호(이들의 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에서의 것들로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 KIR, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타의 저해제이다.
몇몇 실시형태에서, 저해제는 MCLA-145이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, INCAGN2385 또는 에프틸라기모드 알파(IMP321)이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD73의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, CD73의 저해제는 올레클루맙이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 TIGIT의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, TIGIT의 저해제는 OMP-31M32이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 VISTA의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, VISTA의 저해제는 JNJ-61610588 또는 CA-170이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 B7-H3의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, B7-H3의 저해제는 에노블리투주맙, MGD009 또는 8H9이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 KIR의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, KIR의 저해제는 리릴루맙(lirilumab) 또는 IPH4102이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 A2aR의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, A2aR의 저해제는 CPI-444이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 TGF-베타의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, TGF-베타의 저해제 트라베데센(trabedersen), 갈루세르티닙(galusertinib) 또는 M7824이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 PI3K-감마의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, PI3K-감마의 저해제는 IPI-549이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD47의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, CD47의 저해제는 Hu5F9-G4 또는 TTI-621이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD73의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, CD73의 저해제는 MEDI9447이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD70의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, CD70의 저해제는 쿠사투주맙 또는 BMS-936561이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 TIM3의 저해제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 저해제는 CD20의 저해제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 작용제이다.
몇몇 실시형태에서, CD137의 작용제는 우렐루맙이다. 몇몇 실시형태에서, CD137의 작용제는 우토밀루맙이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 GITR의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, GITR의 작용제는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873 또는 MEDI6469이다. 몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 OX40의 작용제, 예컨대, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 몇몇 실시형태에서, 항-OX40 항체는 INCAGN01949, MEDI0562(tavolimab), MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178 또는 9B12이다. 몇몇 실시형태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 CD40의 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, CD40의 작용제는 CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M 또는 Chi Lob 7/4이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 ICOS의 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, ICOS의 작용제는 GSK-3359609, JTX-2011 또는 MEDI-570이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 CD28의 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, CD28의 작용제는 테랄리주맙(theralizumab)이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 CD27의 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, CD27의 작용제는 바를리루맙(varlilumab)이다.
몇몇 실시형태에서, 면역관문분자의 작용제는 TLR7/8의 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, TLR7/8의 작용제는 MEDI9197이다.
본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다. 몇몇 실시형태에서, 이중특이적 항체는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 몇몇 실시형태에서, PD-1 및 PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체는 MCLA-136이다. 몇몇 실시형태에서, 이중특이적 항체는 PD-L1 및 CTLA-4에 결합한다. 몇몇 실시형태에서, PD-L1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체는 AK104이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 대사 효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대사 효소 저해제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 저해제이다. IDO1 저해제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다. 아르기나제 저해제는 INCB1158을 포함한다.
전체를 통하여 제공되는 바와 같이, 추가의 화합물, 저해제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 이들은 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암과 같은 질환으 치료를 위하여 1종 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파마이드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 카필조밉이다. 몇몇 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 몇몇 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 상정되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C으로 불리고, 베타-L-2', 3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 지칭됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 데라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 저해제는 사퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이썸 프로젝트 번호(Yissum Project No.) 11607을 포함한다.
암을 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 제제는 화학치료제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위한 항-호르몬제와 병용하여 유효할 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항-에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제, 아드레노코티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 메가스트롤 아세테이트) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 풀베스트란트)이다. 전립선 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적합한 항-호르몬제는 또한 본 명세서에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타마이드, 비칼루타마이드 및 닐루타마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트리프토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성호르몬-방출 호르몬(LHRH), LHRH 길항제(예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예를 들어, 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 저해하는 작용제(예를 들어, 아비라테론)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 특히 표적화된 요법에 대한 일차 저항 또는 후천적 저항이 생긴 환자에 대해 막 수용체 키나제에 대한 다른 작용제와 조합될 수 있거나 또는 순차적일 수 있다. 이들 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 또는 Flt-3에 대한 저해제 또는 항체 및 암-연관 융합 단백질 키나제, 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 저해제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 저해제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 저해제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. c-Met의 저해제는 FGFR 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙 및 INC-280을 포함한다. Abl(또는 Bcr-Abl)에 대한 작용제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk(또는 EML4-ALK)에 대한 작용제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관형성 저해제는 FGFR 저해제와 조합하여 일부 종양에서 효능이 있을 수 있다. 이들은 VEGFR의 VEGF 또는 VEGFR 또는 키나제 저해제에 대한 항체를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료적 단백질은 베바시주맙 및 알플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 저해제 및 다른 항-혈관형성 저해제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하며, 이들 경로의 성분을 표적화하는 작용제는 효능을 증강시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적화제와 병용되었다. 본 명세서에 기재된 화합물과 조합될 수 있는 작용제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 저해제, Raf-MAPK 경로의 저해제, JAK-STAT 경로의 저해제 및 단백질 샤페론의 저해제 및 세포 주기 진행을 포함한다.
PI3 키나제에 대한 작용제는 토필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. mTOR의 저해제, 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스는 FGFR 저해제와 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 저해제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 저해제)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 JAK의 저해제(예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90(예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제(예를 들어, 팔보시클립), HDAC(예를 들어, 파노비노스타트), PARP(예를 들어, 올라파립) 및 프로테아솜(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)은 또한 본 명세서에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, JAK 저해제는 JAK2 및 JAK3에 비해서 JAK1에 대해 선택적이다.
본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 폐암 및 기타 고형 종양에 사용되는 백금계 이중선과 같은 화학요법 조합물(시스플라틴 또는 카보플라틴 + 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 페메트렉세드) 또는 겜시타빈 + 파클리탁셀 결합된 입자(Abraxane®)을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 기타 항암제는, 예를 들어, 알킬화제(제한 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아 및 트라이아젠 포함), 예컨대, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(Cytoxan™), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오-포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 17 알파-에티닐에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 비롯한 스테로이드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 작용제는 선택적으로 다른 화학요법 약물, 예컨대, 카무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스 요법(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로마이드를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 사이토카인, 예컨대, 인터페론 알파, 인터류킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사성물질(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 저해제), 예컨대, 메토트렉세이트, 5-플루오로유라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들어, 특정 천연 산물 및 그들의 유도체(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노-마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀(TAXOL™), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
다른 세포독성제는 날벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 에피도필록소톡신; 항종양 효소; 토포아이소머라제 저해제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대, 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 저해제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈줄기세포 성장 인자와 같은 세포독성제가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대, CTLA-4, 4-1BB, PD-L1 및 PD-1 항체와 같은 공동자극 분자에 대한 트라스투주맙(허셉틴) 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대해 길항제와 같이 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
다른 항암제는 또한 애주번트 또는 입양 T 세포(adoptive T cell) 전달과 같이 면역계를 증가시키는 것을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)와 같은 인간 암과 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는, 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포, 또는 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩타이드를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 다양한 조양의 치료를 위하여 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
이들 화학치료제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이러한 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학치료제의 다수의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예컨대, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 마치 이의 전문에 제시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
전체에 걸쳐 제공되는 바와 같이, 추가의 화합물, 저해제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 이들은 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
본 명세서에 기재된 화합물은, 약제로서 사용되는 경우, 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 치료가 요망되는지 또는 전신 치료가 요망되는지에 따라서 그리고 치료되어야 하는 영역에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(안구 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저; 기관내, 비강내, 상피 및 경피에 의해서를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입제), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈 전달을 위한 방법은 국소 투여(안 점적), 결막하, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 벌룬 카테터에 의한 포함 또는 결막낭에 수술에 의해 놓인 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피부하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사셰, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용액 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 이는 200 메시 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예컨대, 약 40 메시를 제공하도록 분쇄함으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해서 그리고 다른 제형 유형을 위해서 적절한 입자 크기를 얻기 위해서 공지된 밀링 절차, 예를 들어 습식 밀링을 이용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 관련 기술 분야, 예컨대, WO 2002/000196에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로, 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀션 및 현탁화 제제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향료를 포함한다. 본 명세서에 기재된 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC) 및 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98%의 미정질 셀룰로스 및 약 2%의 이산화규소(w/w)를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 미정질 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예컨대, Methocel K4 M Premier™ 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예컨대, Methocel K00LV™)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예컨대, Polyox WSR 1105™)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 습식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다.
조성물은 단위 투여형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은, 예를 들어, 약 5㎎ 내지 약 1000㎎, 약 5㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 500㎎ 또는 약 10 내지 약 30㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위해서 단일 투여량에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여, 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.
약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 성분은 고순도를 갖고, 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 존재하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히, 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게 미국 식품의약국의 적용 가능한 규제에 규정된 바와 같이 우수 제조 실무 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품의약국의 모든 우수 제조 실무 규제를 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라서, 의료진에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10%w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 지칭하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 그 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 이어서, 이러한 고체 예비제형은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 500㎎의 본 개시내용의 활성 성분을 함유하는 위에서 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 개시내용의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 장점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위에 엔벨로프(envelope)의 형태를 갖는다. 두 성분은 위에서의 분해를 방지하는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장으로 온전히 통과하거나 지연 방출되도록 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위하여 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예컨대, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유를 갖는 가향된 에멀션뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네뷸라이징 디바이스로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네뷸라이징 디바이스는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종의 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연고는, 예컨대, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린(Vaseline) 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예컨대, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은, 예컨대, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여, 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택된 적응증, 예컨대, 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 설명서와 임의로 연관된, 예컨대, 100g의 튜브에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 응용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 일부 저지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료하고자 하는 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 참여하는 임상의의 판단에 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 위에서 기재된 약제학적 조성물의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균화 기술에 의해서 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위해서 패키징될 수 있거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 이전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 소정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 유발할 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용의 화합물의 치료적 투여량은, 예컨대, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 1 g/㎏ 체중이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중이다 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제학적 제제를 포함할 수 있는 1종 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또 다른 양상은 인간을 비롯한 조직 샘플 내 FGFR3 단백질을 국재화시키고 정량하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 FGFR3 리간드를 식별하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 검정법에서뿐만 아니라 영상화 수법에서도 유용하게 될 본 개시내용의 표지된 화합물(방사성-표지된, 형광 표지된 등)에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물의 원자 중 하나 이상의 치환은 또한 차별화된 ADME(흡착, 분포, 대사 및 배설)를 발생시키는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 또는 치환된 화합물을 함유하는 FGFR 결합 검정법을 포함한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물을 더 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은, 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는(즉, 천연형) 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 개시내용의 화합물이다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(또한 중수소에 대해서 D로서 표기됨), 3H(또한 삼중수소에 대해서 T로서 표기됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다(예컨대, 화학식 (I)의 C1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 선택적으로 중수소 원자로 치환될 수 있는데, 예컨대, -CH3가 -CD3로 치환된다). 몇몇 실시형태에서, 화학식 I 내의 알킬기는 중수소로 치환될 수 있다.
본 명세서에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성원자는 자연 또는 비자연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 중의 수소 원자의 전부는 중수소 원자로 대체 또는 치환될 수 있다.
유기 화합물에 동위원소를 포함시키기 위한 합성 방법이 당업계에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험 및/또는 검정법과 같이 각종 연구에서 사용될 수 있다.
중수소와 같이 더 무거운 동위원소에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다(예컨대, 문헌[A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312] 참조). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 치료적 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있다.
본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은, 그 방사성 표지된 화합물의 특정 용도에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 아데노신 수용체 표지화 및 경쟁 검정법을 위하여, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입시키는 화합물이 유용할 수 있다. 방사성-영상화 용도를 위하여, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 유용할 수 있다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 1종의 방사성 핵종이 혼입된 화합물인 것임이 이해된다. 몇몇 실시형태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물에 방사성-동위원소를 혼입시키는 합성 방법을 더 포함할 수 있다. 유기 화합물에 방사성-동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 당업자라면 본 발명의 화합물에 적용 가능한 방법을 용이하게 인지할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 식별 및/또는 평가하기 위하여 선별 검정법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지되는 새롭게 합성된 또는 식별된 화합물(즉, 시험 화합물)은, FGFR3과 접촉할 경우, 표지의 추적을 통해서, 그의 농도 변화를 모니터링함으로써 FGFR3 단백질에 결합하여 이를 활성화시키는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)이 FGFR3에 결합하는 것으로 알려진 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 저감시키는 그의 능력에 대해서 평가될 수 있다. 따라서, FGFR3 단백질에 결합하기 위하여 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 상관 관계가 있다. 역으로, 몇몇 다른 선별 검정법에서, 표준 화합물이 표지되고 시험 화합물이 미표지된다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위하여 모니터링되고, 이에 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 발명은 또한, 예를 들어, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 FGFR-연관 질환 또는 장애, 예컨대, 본 명세서에서 언급된 암 및 기타 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 필요 시, 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같은 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분 중 하나 이상, 예를 들어, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 담긴 용기, 추가적인 용기 등을 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물로서의 또는 라벨로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적인 예에 의해 더 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자라면, 본질적으로 동일한 결과를 수득하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-제한적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 이하에 기재된 바와 같은 FGFR3의 저해제인 것을 발견하였다.
실시예
본 발명의 화합물을 위한 실험 절차가 이하에 제공된다. 제조된 화합물의 일부의 분취 LC-MS 정제는 Waters mass directed fractionation systems 상에서 수행하였다. 기본적 장비 셋업, 프로토콜 및 이들 시스템의 조작을 위한 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기재되어 있었다. 예컨대, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)]을 참조한다. 분리된 화합물은 전형적으로 이하의 조건 하에 순도 분석을 위한 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LCMS)에 적용되었다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: Waters Sunfire™ C18 5㎛, 2.1×50㎜, 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴; 유량 2.0 ㎖/분으로 3분에 구배 2% 내지 80%의 B.
제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에 나타낸 바와 같이 MS 검출기를 구비한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 제조 규모로 분리되었다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters Sunfire™ C18 5㎛, 19×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적 프로토콜을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화되었다. 전형적으로, 30×100㎜ 칼럼으로 사용된 유량은 60 ㎖/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5㎛, 19×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌[""Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적 프로토콜을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화되었다. 전형적으로, 30×100㎜ 칼럼으로 사용된 유량은 60 ㎖/분이었다.
실시예 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00019
단계 1. 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00020
NaH(광유 중 60%, 2.46g, 61.6 m㏖)를 0℃에서 DMF(70㎖) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10.16g, 51.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, (클로로메탄트라이틸)트라이벤젠(15.73g, 56.4 m㏖)을 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물을 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H19BrN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 440.1 및 442.1; 관측치 440.0 및 442.0.
단계 2. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00021
톨루엔(150㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25.0g, 56.8 m㏖), 탄산세슘(25.9g, 79 m㏖), 메탄올(6.89㎖, 170 m㏖) 및 tBuXPhos Pd G3(1.52g, 1.7 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H22N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 392.2; 관측치: 392.1.
단계 3. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00022
m-CPBA(14.5g, 64.6 m㏖)를 0℃에서 DCM(150㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(16.8g, 43.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 Na2S2O3 용액 및 1M NaOH 용액으로 반응중지시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리시키고, 1M NaOH 용액으로 3회, 염수 용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 408.2; 관측치 408.2.
단계 4. 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00023
DCM 중 염화옥살릴(5.36㎖, 61.3 m㏖)의 용액을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(16.65g, 40.9 m㏖) 및 DIPEA(14.27㎖, 82 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 주의해서 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거한 후, 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H21ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 426.1; 관측치 426.2.
단계 5. 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00024
TFA(29㎖, 376 m㏖) 및 물(1.35㎖, 75 m㏖)을 DCM(75㎖) 중 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(16g, 37.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액, 염수로 2회 더욱 세척하고, 이어서, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H7ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 184.0; 관측치 184.1.
단계 6. tert-부틸 5-클로로-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00025
NIS(6.87g, 30.6 m㏖)를 DMF(60㎖) 중 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.5g, 30.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(6.26㎖, 44.9 m㏖) 및 Boc-무수물(8.17g, 37.4 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체 생성물을 공기 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C12H14ClIN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 410.0; 관측치 410.1.
단계 7. tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00026
tert-부틸 5-클로로-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(8.73g, 21.31 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.32g, 25.6 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(3.48g, 4.26 m㏖) 및 인산칼륨(6.79g, 32.0 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 이어서, 1,4-다이옥산(150㎖) 및 물(15㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C16H19ClN5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 364.1; 관측치: 364.0.
단계 8. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(8㎎, 0.022 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(4.95㎎, 0.033 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(1.7㎎, 2.2 μ㏖) 및 인산칼륨(9.34㎎, 0.044 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(100㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H20N5O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 334.2; 관측치: 334.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
실시예 2. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00027
이 화합물은, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (2,3-다이메틸페닐)보론산 대신에 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H20N5O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 346.2; 관측치: 346.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
실시예 3. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-((1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00028
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00029
1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 69, 100㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(118㎎, 0.4 m㏖), 인산칼륨(128㎎, 0.6 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(16㎎, 0.02 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼지시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 이것을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H26N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 440.2; 관측치 440.2.
단계 2. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
아세토나이트릴(3㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(90㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(70㎎, 0.53 m㏖) 및 탄산세슘(400㎎, 1.23 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 이것을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 TFA(1㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C22H23N8O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 415.2; 관측치 415.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (s, 3H) ppm.
실시예 4. 5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00030
이 화합물은, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (2,3-다이메틸페닐)보론산 대신에 (2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H18N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 348.1; 관측치: 348.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.29 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ppm.
중간체 1. 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토나이트릴
Figure pct00031
질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](1.28g, 5.1 m㏖), 아세트산칼륨(0.57g, 5.83 m㏖) 및 다이클로로메탄(1:1)과 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.318g, 0.389 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(30㎖) 중 2-(3-아이오도-2-메틸페닐)아세토나이트릴(1g, 3.89 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 5. 2-(3-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
Figure pct00032
이 화합물은, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (2,3-다이메틸페닐)보론산 대신에 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토나이트릴(중간체 1)을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H19N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 359.2; 관측치: 359.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.22 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (s, 3H) ppm.
중간체 2. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올
Figure pct00033
질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](626㎎, 2.46 m㏖), 아세트산칼륨(322㎎, 3.29 m㏖) 및 다이클로로메탄(1:1)과 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(201㎎, 0.246 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(15㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(350㎎, 1.643 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 6. 1-(4-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00034
단계 1. 1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-올
Figure pct00035
1,4-다이옥산(100㎖) 물(100㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 1, 단계 1; 20g, 45.4 m㏖), KOH(12.74g, 227 m㏖) 및 tBuXPhos Pd G3(0.727g, 0.908 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H20N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 378.2; 관측치: 378.1.
단계 2. 6-(다이플루오로메톡시)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00036
아세토나이트릴(100㎖) 및 물(10㎖) 중 1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-올(17g, 45 m㏖) 및 KOH(12.62g, 225 m㏖)의 혼합물에 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)-포스포네이트(16.02㎖, 90 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H20F2N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 428.2; 관측치: 428.2.
단계 3. 5-클로로-6-(다이플루오로메톡시)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00037
3-클로로벤조퍼옥소산(7.64g, 33.2 m㏖)을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-(다이플루오로메톡시)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(7.1g, 16.61 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 Na2S2O3 용액 및 1M NaOH 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리시키고, 1M NaOH 용액으로 3회 및 염수 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다.
얻어진 생성물을 DCM(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 DIEA(7.25㎖, 41.5 m㏖) 및 염화옥살릴(2.91㎖, 33.2 m㏖)을 0℃에서 순차로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 이 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 주의해서 처리하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거한 후, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H19ClF2N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 462.1; 관측치: 462.1.
단계 4. 6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00038
5-클로로-6-(다이플루오로메톡시)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.2g, 4.76 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(1.072g, 7.14 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.38g, 0.47 m㏖) 및 K3PO4(2.1g, 9.53 m㏖)를 플라스크에 넣고 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(2㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다.
조질의 물질을 TFA(2㎖), DCM(10㎖) 및 물(2㎖)에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C15H14F2N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 290.1; 관측치 290.1.
단계 5. 6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00039
1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(1.5g, 6.57 m㏖)을 DMF(25㎖) 중 6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.9g, 6.57 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Cs2CO3(5.35g, 16.42 m㏖) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.714㎖, 13.14 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C23H21F2IN3O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 536.1; 관측치: 536.1.
단계 6. 1-(4-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
물(0.100㎖) 및 다이옥산(1㎖) 중 6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(27㎎, 0.050 m㏖), 1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(56㎎, 0.17 m㏖), Xphos Pd G2(4㎎, 5 μ㏖), 인산칼륨(44㎎, 0.21 m㏖)의 용액을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 트라이플릭산(0.5㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H27F2N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 493.2; 관측치 493.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46-7.01 (m, 5H), 3.66 - 3.58 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm.
실시예 7 및 실시예 8. 4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올, 두 가지 거울상이성질체
Figure pct00040
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(35㎎, 0.096 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(32㎎, 0.12 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(15㎎, 0.02 m㏖) 및 인산칼륨(30㎎, 0.14 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(200㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
정제된 물질을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(2㎖)에 재용해시켰다. 탄산세슘(31.3㎎, 0.096 m㏖) 및 몰폴린(0.3㎖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다.
이어서, 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1, 21.2x250mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 25% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 15.4분, tR, 피크 2 = 17.6분)로 분리시켰다. 용매를 진공 중 증발시킨 후, 두 가지 거울상이성질체를 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA 염으로서 단리시켰다.
실시예 7. 피크 1: C20H20N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 362.2; 관측치: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.25 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H) ppm.
실시예 8. 피크 2: C20H20N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 362.2; 관측치: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.28 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.85 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H) ppm.
실시예 9. 4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00041
메탄설포닐 클로라이드(5㎎, 0.04 m㏖)를 DCM(1㎖) 중 트라이에틸아민(6.04㎕, 0.043 m㏖) 및 tert-부틸 5-(1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(실시예 8로부터의 중간체, 10㎎, 0.022 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해서 여과시키고, 필터를 DCM 및 메탄올로 세척하고, 유기 분획을 합하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DMF(1㎖)에 용해시키고, 사이안화칼륨(2.82㎎, 0.043 m㏖) 및 18-크라운-6(11㎎, 0.043 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 물질을 DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C21H19N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 371.2; 관측치: 371.2.
중간체 3. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00042
이 화합물은, 중간체 2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 10. 4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00043
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(35㎎, 0.096 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(32㎎, 0.12 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(15㎎, 0.02 m㏖) 및 인산칼륨(30㎎, 0.14 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(200㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2x250mm, 65 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 20% IPA(2mM NH3 함유)로 용리, tR, 피크 1 = 6.5분, tR, 피크 2 = 7.5분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 물질을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(2㎖)에 재용해시켰다. 탄산세슘(31.3㎎, 0.096 m㏖) 및 몰폴린(0.3㎖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H20N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 362.2; 관측치: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.29 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (dd, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1H) ppm.
중간체 4. (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)메탄올
Figure pct00044
단계 1. (4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올
Figure pct00045
LiHMDS 중 1M THF 용액(29.6㎖, 29.6 m㏖)을 THF(150㎖) 중 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(10.15g, 29.6 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반 한 후, THF(20㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5.0g, 23.7 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 반응중지시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
BBr3 중 1M DCM 용액(21.2㎖, 21.2 m㏖)을 DCM(50㎖) 중 상기 정제된 물질의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 생성물을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
NaBH4(0.630g, 16.7 m㏖)를 THF(15㎖) 및 MeOH(15㎖)d의 혼합물에 얻어진 상기 물질의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 물을 첨가하였다. 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올
이 화합물은, 중간체 2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 (4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 11 및 실시예 12. (4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)메탄올, 두 가지 거울상이성질체
Figure pct00046
이들 화합물은, 실시예 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올(중간체 4)을 사용하여 제조하였다.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1, 21.2x250mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 60% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 4.2분, tR, 피크 2 = 7.6분)로 분리시켰다. 용매를 진공 중 증발시킨 후, 두 거울상이성질체를 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA 염으로서 단리시켰다.
실시예 11. 피크 1: C21H22N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 376.2; 관측치: 376.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (dq, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H) ppm.
실시예 12. 피크 2: C21H22N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 376.2; 관측치: 376.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H) ppm.
중간체 5. 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올
Figure pct00047
단계 1. 4-브로모-2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00048
Selectfluor(671㎎, 1.9 m㏖)를 아세토나이트릴(15㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(200㎎, 0.948 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 환류 하에 교반하고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
THF(2㎖)와 MeOH(2㎖)의 혼합물 중 위에서 정제된 물질의 용액에 NaBH4(62㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올
이 화합물은, 중간체 2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 4-브로모-2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올을 사용하여 제조하였다. 중간체 5를 단지 흔적량의 트랜스 이성질체만을 가진 시스-이성질체로서 단리시켰다.
실시예 13. 2-플루오로-4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올
Figure pct00049
이 화합물은, 실시예 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(중간체 5)을 사용하여 제조하였다.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1, 21.2x250mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 35% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 7.8분, tR, 피크 2 = 9.8분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하였다. 용매를 진공 중 증발시킨 후, 생성물을 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H19FN5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 380.2; 관측치: 380.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.31 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.86 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (ddd, J = 35.5, 17.3, 4.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (dd, J = 22.2, 17.0 Hz, 1H) ppm. 시스-이성질체인 중간체 5에 대해서 단결정 x-선을 수행하고, 그의 절대 입체화학을 결정하여, 표제의 화합물의 절대 입체화학을 확인하였다.
본 실시예에서 출발 물질로서 사용되는, tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트의 제조가 이하에 기재되어 있다:
Figure pct00050
단계 1. 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00051
NaH(광유 중 60%, 2.46g, 61.6 m㏖)를 0℃에서 DMF(70㎖) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10.16g, 51.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, (클로로메탄트라이틸)트라이벤젠(15.73g, 56.4 m㏖)를 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물을 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H19BrN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 440.1 및 442.1; 관측치 440.0 및 442.0.
단계 2. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00052
톨루엔(150㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25.0g, 56.8 m㏖), 탄산세슘(25.9g, 79 m㏖), 메탄올(6.89㎖, 170 m㏖) 및 tBuXPhos Pd G3(1.52g, 1.7 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H22N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 392.2; 관측치: 392.1.
단계 3. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00053
m-CPBA(14.5g, 64.6 m㏖)를 0℃에서 DCM(150㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(16.8g, 43.0 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 Na2S2O3 용액 및 1M NaOH 용액으로 반응중지시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리시키고, 1M NaOH 용액으로 3회 그리고 염수 용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 408.2; 관측치 408.2.
단계 4. 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00054
DCM 중 염화옥살릴(5.36㎖, 61.3 m㏖)의 용액을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(16.65g, 40.9 m㏖) 및 DIPEA(14.27㎖, 82 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 주의해서 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회 그리고 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거한 후, 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H21ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 426.1; 관측치 426.2.
단계 5. 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00055
TFA(29㎖, 376 m㏖) 및 물(1.35㎖, 75 m㏖)을 DCM(75㎖) 중 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(16g, 37.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액으로 2회 더 세척하고, 염수, 이어서, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H7ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 184.0; 관측치 184.1.
단계 6. tert-부틸 5-클로로-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00056
NIS(6.87g, 30.6 m㏖)를 DMF(60㎖) 중 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.5g, 30.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(6.26㎖, 44.9 m㏖) 및 Boc-무수물(8.17g, 37.4 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체 생성물을 공기 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C12H14ClIN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 410.0; 관측치 410.1.
단계 7. tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00057
tert-부틸 5-클로로-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(8.73g, 21.31 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.32g, 25.6 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(3.48g, 4.26 m㏖) 및 인산칼륨(6.79g, 32.0 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 이어서, 1,4-다이옥산(150㎖) 및 물(15㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C16H19ClN5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 364.1; 관측치: 364.0.
실시예 14. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00058
단계 1. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00059
5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 1, 단계 4, 0.50g, 1.174 m㏖), 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.32g, 1.31 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(102㎎, 0.13 m㏖) 및 인산칼륨(274㎎, 1.3 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(0.59g, 99%)를 제공하였다. C35H30N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 508.2; 관측치 508.1.
단계 2. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00060
DCM(10㎖)과 TFA(4㎖)의 혼합물 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.58g, 1.143 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 중 농축시키고, DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(0.2g, 66%)를 제공하였다. C16H16N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 266.1; 관측치 266.1.
단계 3. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00061
NIS(0.220g, 0.978 m㏖)를 DMF(10㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.20g, 0.754 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.2 m㏖) 및 Boc-무수물(0.411g, 1.885 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(0.29g, 78%)를 제공하였다. C21H23IN3O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 492.1; 관측치 492.1.
단계 4. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.10g, 0.204 m㏖), (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산(0.114g, 0.407 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(17㎎, 22 μ㏖) 및 인산칼륨(40㎎, 0.18 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(300㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 잔사에 다이옥산 중 HCl의 4N 용액(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C23H25N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 401.1; 관측치: 401.1.
실시예 15. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00062
아세트알데하이드(11㎎, 0.24 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(25㎎, 0.12 m㏖)를 DCE(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25㎎, 0.062 m㏖) 및 1점적의 아세트산에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이어서, 이 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 429.1; 관측치: 429.1.
실시예 16. 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴
Figure pct00063
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보나이트릴을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H23N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 411.2; 관측치: 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
실시예 17. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00064
단계 1. tert-부틸 3-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00065
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C32H39N6O5에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 587.3; 관측치: 587.3.
단계 2. 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00066
DCM(2㎖)과 TFA(2㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 3-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.14g, 0.239 m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C22H23N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 387.2; 관측치: 387.2.
단계 3. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
폼알데하이드 용액(0.02㎖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(25㎎, 0.12 m㏖)를 DCE(1㎖) 중 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(24㎎, 0.062 m㏖) 및 1점적의 아세트산의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이어서 이 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C23H25N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 401.2; 관측치: 401.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.91 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) ppm.
실시예 18. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00067
이 화합물은, 실시예 17에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 폼알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H27N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 415.2; 관측치: 415.2.
실시예 19. 4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)- N , N -다이메틸피페리딘-1-카복스아마이드
Figure pct00068
단계 1. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00069
1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(0.149g, 0.951 m㏖)을 DMF(5㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 14, 단계 3, 0.31g, 0.792 m㏖) 및 탄산세슘(500㎎, 1.54 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera(0.40, 99%)에 의해 정제시켰다. C24H23IN3O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 512.1; 관측치: 512.1.
단계 2. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00070
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.200g, 0.391 m㏖), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.177g, 0.469 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(17㎎, 22 μ㏖) 및 인산칼륨(100㎎, 0.44 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(300㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. Biotage Isolera에 의한 정제 후, 정제된 물질에 DCM(1㎖) 및 TFA(1㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C32H35N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 535.2; 관측치: 535.2.
단계 3. 4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸피페리딘-1-카복스아마이드
Figure pct00071
1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 Et3N(0.02㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.019 m㏖)의 용액에 염화다이메틸카밤산(10㎎, 0.094 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 얻어진 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H32N7O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 486.2; 관측치: 486.2.
실시예 20. 메틸 4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00072
이 화합물은, 실시예 19에 기재된 절차에 따라서, 염화다이메틸카밤산 대신에 메틸 클로로폼에이트를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치: 473.2.
실시예 21. 메틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00073
단계 1. 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00074
이 화합물은, 실시예 19에 기재된 절차에 따라서, tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C30H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 507.2; 관측치: 507.2.
단계 2. 메틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
이 화합물은, 실시예 19에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하고, 염화다이메틸카밤산 대신에 메틸 클로로폼에이트를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H25N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 445.1; 관측치: 445.1.
실시예 22. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00075
이 화합물은, 실시예 21에 기재된 절차에 따라서, 메틸 클로로폼에이트 대신에 염화아세틸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H25N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 429.1; 관측치: 429.1.
실시예 23. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00076
이 화합물은, 실시예 21에 기재된 절차에 따라서, 메틸 클로로폼에이트 대신에 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C23H25N6O3S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 465.1; 관측치: 465.1.
실시예 24. 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)- N , N -다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드
Figure pct00077
이 화합물은, 실시예 21에 기재된 절차에 따라서, 메틸 클로로폼에이트 대신에 염화다이메틸카밤산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H28N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 458.1; 관측치: 458.1.
실시예 25. 사이클로프로필(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00078
이 화합물은, 실시예 21에 기재된 절차에 따라서, 메틸 클로로폼에이트 대신에 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H27N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 455.1; 관측치: 455.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.44 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 0.82 - 0.70 (m, 4H) ppm.
실시예 26. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-에톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00079
단계 1. 6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00080
톨루엔(30㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.5g, 5.7 m㏖), 탄산세슘(2.6g, 8 m㏖), 에탄올(0.7㎖, 12 m㏖) 및 tBuXPhos Pd G3(0.15g, 0.17 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, solvent 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C27H24N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 406.1; 관측치 406.1.
단계 2. 6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00081
0℃에서 10㎖의 DCM 중 6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.08g, 2.66 m㏖)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(1.5g, 6.52 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기상을 Na2S2O3 용액에 이어서, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 용매를 진공 중 농축시킨 후, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(0.80g, 71%)를 제공하였다. C27H24N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 422.1; 관측치 422.1.
단계 3. 5-클로로-6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00082
20㎖의 DCM 중 6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(0.80g, 1.9 m㏖)의 용액에 1.0㎖의 Et3N을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 염화옥살릴(0.60g, 4.7 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 백색 고체(0.26g, 31%)를 제공하였다. C27H23ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 440.2; 관측치 440.2.
단계 4. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00083
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 5-클로로-6-에톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 제조하였다. C17H18N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 280.1; 관측치 280.1.
단계 5. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00084
이 화합물은, 실시예 21, 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 제조하였다. C22H25IN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 506.1; 관측치 506.1.
단계 6. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(20㎎, 0.096 m㏖), tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(7㎎, 0.014 m㏖), X-Phos Pd G2(4㎎, 0.001 m㏖) 및 K3PO4(10㎎, 0.05 m㏖)의 혼합물을 다이옥산(1㎖) 및 물(0.1㎖)과 합하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 여과시키고, 2㎖의 다이옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 CH3CN과 물의 혼합물에 용해시키고, 생성물을 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C21H22N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 360.1; 관측치: 360.1.
실시예 27. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일메틸)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00085
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H23N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 423.1; 관측치: 423.1.
실시예 28. 4-(2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)에틸)몰폴린
Figure pct00086
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 445.1; 관측치: 445.1.
실시예 29. 3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00087
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C22H22N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 372.1; 관측치: 372.1.
실시예 30. 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판나이트릴
Figure pct00088
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판나이트릴을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C22H21N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 385.1; 관측치: 385.1.
실시예 31. 2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure pct00089
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C21H22N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 376.1; 관측치: 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.30 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 2H) ppm.
실시예 32. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00090
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일) 피리딘을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H21N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 409.1; 관측치: 409.1.
실시예 33. ( 트랜스 )-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올
Figure pct00091
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 ((트랜스)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H) +: m/z = 430.1; 관측치: 430.1.
실시예 34. 5-(2, 3-다이메틸페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-6-아민
Figure pct00092
단계 1. 6-브로모-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00093
60㎖의 DMF 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(8.0g, 40.4 m㏖)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(7.69g, 44.4 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, 더욱 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 이것을 공기 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H4BrIN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 323.9.; 관측치 323.9.
단계 2. 6-브로모-3-아이오도-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00094
0℃에서 DMF(100㎖) 중 NaH(1.63g, 40.8 m㏖)의 현탁액에 20㎖의 DMF 중 6-브로모-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(12.0g, 37.0 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 도로 냉각시키고, 20㎖의 DMF 중 (클로로메탄트라이틸)트라이벤젠(11.4g, 40.8 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시켰다. C25H18BrIN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 566.0; 관측치 566.0.
단계 3. 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00095
6-브로모-3-아이오도-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.0g, 8.83 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.837g, 8.83 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가체(0.7g, 0.883 m㏖) 및 인산칼륨(2.81g, 13.25 m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이것을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 이어서, 1,4-다이옥산(100㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C29H23BrN5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 520.2; 관측치: 520.2.
단계 4. N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민
Figure pct00096
6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.460g, 0.884 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(0.069g, 0.088 m㏖) 및 탄산세슘(0.576g, 1.768 m㏖)을 함유하는 마이크로바이알을 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(12㎖) 및 메탄아민의 용액(1.105㎖, 2.210 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C30H27N6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 471.2; 관측치 471.2.
단계 5. 5-브로모-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민
Figure pct00097
DMF(5㎖) 중 N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민(300㎎, 0.638 m㏖)의 용액에 NBS(125㎎, 0.701 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 처리하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C30H26BrN6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 549.2; 관측치 549.2.
단계 6. 5-(2,3-다이메틸페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민
Figure pct00098
5-브로모-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민(100㎎, 0.182 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(0.030g, 0.200 m㏖), Cs2CO3(0.089g, 0.273 m㏖), Xphos PdG2(3.46㎎, 9.10 μ㏖)를 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1.25㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C38H35N6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 575.2; 관측치: 575.2.
단계 7. 5-(2,3-다이메틸페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민
5-(2,3-다이메틸페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민(0.060g, 0.100 m㏖)을 2㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 2㎖의 TFA를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공 중 제거하고 잔사를 물로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 대략 7로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H21N6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 333.2; 관측치: 333.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.19 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (s, 1H), 3.91 - 3.86 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (s, 3H) ppm.
실시예 35. 6-(다이플루오로메틸)-5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00099
단계 1. 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00100
NBS(6.51g, 36.6 m㏖)를 DMF(349㎖) 중 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(4.97g, 34.9 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 하룻밤 건조시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H7N2BrCl에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 221.0; 관측치 221.0.
단계 2. N-(6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00101
아세트산(79㎖) 중 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(7.0g, 31.6 m㏖)의 용액에 아세트산 무수물(3.73㎖, 39.5 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C8H9N2BrClO에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 263.0; 관측치 263.0.
단계 3. 1-(5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00102
톨루엔(137㎖) 중 N-(6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드(7.2g, 27.3 m㏖)의 현탁액에 아세트산 무수물(7.73㎖, 82 m㏖), 아세트산칼륨(3.22g, 32.8 m㏖) 및 아이소펜틸 나이트라이트(5.87㎖, 43.7 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물로서 갈색 고체를 제공하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C8H6N3BrClO에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 274.0; 관측치 274.0.
단계 4. 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00103
THF(31.9㎖) 및 메탄올(31.9㎖) 중 1-(5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(7g, 25.5 m㏖)의 용액에 수산화나트륨의 1M 용액(38.3㎖, 38.3 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 대부분의 용매를 증발시킨 후, 1N HCl(40㎖)를 첨가하고 나서, 200㎖의 물을 첨가하였다. 반응물의 교반 동안 갈색 고체가 서서히 형성되었다. 조질의 생성물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H4N3BrCl에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 232.0; 관측치 232.0.
단계 5. 5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00104
30㎖의 DMF 중 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(4.0g, 17.2 m㏖)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(4.3g, 19.0 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 더욱 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, air-dried. 얻어진 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H3BrClIN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 358.0; 관측치 358.0.
단계 6. 5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00105
0℃에서 DMF(40㎖) 중 5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.0g, 14.0 m㏖)의 현탁액에 60% NaH(0.72g, 18.0 m㏖)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물은, 10㎖의 DMF 중 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(3.0g, 18.0 m㏖)의 용액을 첨가한 경우 0℃로 도로 냉각시켰다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C12H17BrClIN3OSi에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 488.2; 관측치: 488.2.
단계 7. 5-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00106
5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.50g, 3.07 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.652g, 3.13 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(0.251g, 0.307 m㏖) 및 인산칼륨(912㎎, 4.30 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2.0㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C16H22BrClN5OSi에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 442.2; 관측치: 442.2.
단계 8. 6-클로로-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00107
5-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(700㎎, 1.58 m㏖), 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(463㎎, 1.9 m㏖), tBuXPhos Pd G3(175㎎, 0.22 m㏖) 및 인산칼륨(0.356㎖, 4.30 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2.0㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C25H31ClN5OSi에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 480.2; 관측치: 480.2.
단계 9. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00108
6-클로로-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200㎎, 0.42 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(83㎎, 0.542 m㏖), Cs2CO3(271㎎, 0.833 m㏖) 및 Xphos Pd G2(31.7㎎, 0.083 m㏖)를 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H34N5OSi에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 472.2; 관측치: 472.2.
단계 10. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카브알데하이드
Figure pct00109
테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 물(1.5㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.250g, 0.530 m㏖) 및 과요오드산나트륨(0.57g, 2.65 m㏖)의 혼합물에, 물 중 4% 산화오스뮴(VIII)(0.337g, 0.053 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 티오황산나트륨 용액으로 반응중지시켰다. 생성물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C26H32N5O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 474.2; 관측치: 474.2.
단계 11. 6-(다이플루오로메틸)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
염화메틸렌(2㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카브알데하이드(20㎎, 0.042 m㏖)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(11.22㎕, 0.084 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다.
얻어진 잔사를 CH2Cl2 중 50%의 TFA에 재용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 용매를 증발시키고, 수성 암모니아를 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H18F2N5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 366.2; 관측치: 366.2.
실시예 36. (5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-6-일)메탄올
Figure pct00110
THF(2.0㎖) 및 MeOH(1.0㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카브알데하이드(실시예 35, 단계 10)(20㎎, 0.042 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(8㎎, 0.21 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 중 50%의 TFA에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 용매를 증발시키고, 수성 암모니아를 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H20N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 346.2; 관측치: 346.2.
실시예 37. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민
Figure pct00111
이 화합물은, 실시예 34에 기재된 절차에 따라서, (2,3-다이메틸페닐)보론산 대신에 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H21N6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 345.2; 관측치 345.2.
실시예 38. (5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-6-일)메탄올
Figure pct00112
이 화합물은, 실시예 35 및 36에 기재된 절차에 따라서, 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 (2,3-다이메틸페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H20N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 334.2; 관측치 334.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.26 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (s, 3H) ppm.
실시예 39. 4-(6-클로로-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00113
단계 1. 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00114
NBS(10.4g, 58.4 m㏖)를 DMF(100㎖) 중 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(7.9g, 55.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 생성물을 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H7BrClN2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 221.0 및 223.0; 관측치 221.0 및 223.0.
단계 2. N-(6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00115
아세트산 무수물(6.3㎖, 66.3 m㏖)을 아세트산(130㎖) 중 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(11.75g, 53.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 생성물을 물을 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C8H9BrClN2O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 263.0 및 265.0; 관측치 263.0 및 265.0.
단계 3. 1-(5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00116
톨루엔(120㎖) 중 N-(6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드(12.7g, 48.2 m㏖)의 현탁액에 아세트산 무수물(13.6㎖, 145 m㏖), 아세트산칼륨(5.7g, 57.8 m㏖) 및 아이소펜틸 나이트라이트(10.4㎖, 77 m㏖)를 첨가하였다. 110℃에서 2시간 동안 가열 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 이어서, 유기상을 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조질의 생성물을 Biotage IsoleraBiotage Isolera에 의해 정제시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
단계 4. 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00117
탄산칼륨(7.40g, 53.6 m㏖)을 메탄올(100㎖) 중 1-(5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(13.37g, 48.7 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 생성물을 물을 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H4BrClN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 232.0 및 234.0; 관측치 232.0 및 234.0.
단계 5. tert-부틸 5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00118
NIS(4.95g, 22 m㏖)를 DMF(50㎖) 중 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5g, 21.55 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(6.26㎖, 44.9 m㏖) 및 Boc-무수물(8.17g, 37.4 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H11BrClIN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 457.9 및 459.9; 관측치 457.9 및 459.9.
단계 6. tert-부틸 5-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00119
tert-부틸 5-브로모-6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(5.36g, 11.69 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.48g, 11.92 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(0.96g, 1.17 m㏖) 및 인산칼륨(3.47g, 16.37 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 이어서, 1,4-다이옥산(100㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C15H16BrClN5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 412.0 및 414.0; 관측치 412.0 및 414.0.
단계 7. 4-(6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올
Figure pct00120
tert-부틸 5-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(265㎎, 0.642 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(175㎎, 0.674 m㏖), 클로로[(트라이-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)(33.0㎎, 0.064 m㏖) 및 인산칼륨(204㎎, 0.963 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(400㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
얻어진 정제된 물질을 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(6㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(313㎎, 0.96 m㏖) 및 몰폴린(1㎖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다.
생성물의 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 SFC-PR-2(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2x250 mm, 60 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 30% IPA로 용리, tR, 피크 1 = 8.2분, tR, 피크 2 = 9.9분)로 분리시켰다. After 용매를 진공 중 증발시키고, 피크 2를 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H17ClN5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 366.1; 관측치 366.1.
실시예 40. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00121
바이알에 tert-부틸 6-클로로-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.046 m㏖, 실시예 35와 마찬가지 방식으로 제조됨, 단계 1-8), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(11㎎, 0.09 m㏖), Cs2CO3(30㎎, 0.091 m㏖), XPhos PdG2(4㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 이어서 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 톨루엔(1.0㎖) 및 물(0.2㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 중 50%의 TFA에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 CH3CN 및 물로 희석시키고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C19H20N5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 318.2; 관측치: 318.2.
실시예 41. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00122
물(0.100㎖) 및 다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(실시예 66, 25㎎, 0.052 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(47.4㎎, 0.156 m㏖), Xphos Pd G2(4.10㎎, 5.22 μ㏖), 인산칼륨(44.3㎎, 0.209 m㏖)의 용액을 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 429.2; 관측치 429.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 대안적인 합성:
단계 1. 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00123
NaH(광유 중 60%, 2.46g, 61.6 m㏖)를 0℃에서 DMF(70㎖) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10.16g, 51.3 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, (클로로메탄트라이틸)트라이벤젠(15.73g, 56.4 m㏖)을 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물을 세척하고 공기 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H19BrN3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 440.1 및 442.1; 관측치 440.0 및 442.0.
단계 2. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00124
톨루엔(150㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25.0g, 56.8 m㏖), 탄산세슘(25.9g, 79 m㏖), 메탄올(6.89㎖, 170 m㏖) 및 tBuXPhosPd G3(1.52g, 1.7 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H22N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 392.2; 관측치: 392.1.
단계 3. 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00125
m-CPBA(14.5g, 64.6 m㏖)를 0℃에서 DCM(150㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(16.8g, 43.0 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 Na2S2O3 용액 및 1M NaOH 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리시키고, 1M NaOH 용액으로 3회 그리고 염수 용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 408.2; 관측치 408.2.
단계 4. 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00126
DCM 중 염화옥살릴(5.36㎖, 61.3 m㏖)의 용액을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(16.65g, 40.9 m㏖) 및 DIPEA(14.27㎖, 82 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 주의해서 처리하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거한 후, 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H21ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 426.1; 관측치 426.2.
단계 5. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00127
다이옥산(100㎖) 및 물(10㎖) 중 5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(11.29g, 26.5 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(11.93g, 80 m㏖), XphosPd G2(4.17g, 5.30 m㏖) 및 인산칼륨(22.51g, 106 m㏖)의 혼합물을 85℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 조질물을 다음 단계에 직접 사용하였다. C34H30N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 496.2; 관측치 496.4.
단계 6. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00128
100㎖의 CH2Cl2 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(13g, 26.2 m㏖)의 용액에 TFA(40㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, MeCN:H2O(1:1)의 250㎖ 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 유기 용매를 진공 중 제거하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 200㎖ EtOAc/헥산(1:1)으로 3회 세척하였다. 수성상을 분리시키고, 농축시켰다. 이어서, 얻어진 조질물을 100㎖ CH2Cl2 및 100㎖ H2O에 장입하였다. 이 혼합물을 수성 NH4OH로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 2회 세척하였다. 이어서, 얻어진 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 얻었다. C15H16N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 254.1; 관측치 254.2.
단계 7. tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00129
N-아이오도석신이미드(20.38g, 91 m㏖)를 DMF(100㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(15.3g, 60.4 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(31.6㎖, 181 m㏖) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(39.5g, 181 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고 농축시켰다. 조질물을 MeOH(대략 150㎖)에 장입하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 얻었다. C20H23IN3O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 480.1; 관측치 480.2.
단계 8. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
물(0.1㎖) 및 다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(25㎎, 0.052 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(47.4㎎, 0.156 m㏖), XphosPd G2(4.10㎎, 5.22 μ㏖), 인산칼륨(44.3㎎, 0.209 m㏖)의 용액을 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 429.2; 관측치 429.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
실시예 42. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00130
이 화합물은, 실시예 41에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 1-에틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H31N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 443.3; 관측치 443.4.
실시예 43. 1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00131
이 화합물은, 실시예 41에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 457.2; 관측치 457.1.
실시예 44. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린
Figure pct00132
이 화합물은, 실시예 41에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)몰폴린을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H26N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 416.2; 관측치 416.1.
실시예 45. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00133
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00134
다이옥산(5㎖) 및 물(0.500㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.313 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(132㎎, 0.939 m㏖), Xphos Pd G2(24.62㎎, 0.031 m㏖) 및 인산칼륨(266㎎, 1.25 m㏖)의 용액을 80℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서, 잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, TFA(2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C20H18FN4O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 349.1; 관측치 349.1.
단계 2. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온
DMSO(0.5㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.057 m㏖), 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(25.9㎎, 0.172 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(100㎕, 0.574 m㏖)의 용액을 120℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H27N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 443.2; 관측치 443.2.
실시예 46. 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure pct00135
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 피페리딘-4-올을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 430.2; 관측치 430.2.
실시예 47. ( R )-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00136
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 (R)-1,2-다이메틸피페라진 다이하이드로chloride를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H31N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 443.3; 관측치 443.4.
실시예 48. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시- d3 )-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00137
단계 1. 6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00138
톨루엔(70㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 1, 단계 1; 10.0g, 22.7 m㏖), 탄산세슘(11.10g, 34.1 m㏖), 메탄올-d 4(6.89㎖) 및 tBuXPhos Pd G3(0.18g, 0.22 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C26H19D3N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 395.2; 관측치: 395.2.
단계 2. 6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00139
3-클로로벤조퍼옥소산(9.33g, 40.6 m㏖)을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(8g, 20.28 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 Na2S2O3 용액 및 1M NaOH 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리시키고, 1M NaOH 용액으로 3회 그리고 염수 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H19D3N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 411.2; 관측치 411.2.
단계 3. 5-클로로-6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00140
DCM 중 염화옥살릴(2.65㎖, 30.3 m㏖)의 용액을 0℃에서 DCM(100㎖) 중 6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(8.3g, 20.22 m㏖) 및 DIEA(10.59㎖, 60.7 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 주의해서 처리하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거한 후, 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H18D3ClN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 429.1; 관측치 429.2.
단계 4. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00141
5-클로로-6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.1g, 2.56 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(0.577g, 3.85 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.205g, 0.256 m㏖) 및 K3PO4(1.1g, 5.13 m㏖)를 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C34H27D3N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 499.3; 관측치: 499.2.
단계 5. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00142
TFA(10㎖) 및 물(1㎖)을 DCM(10㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0g, 2.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액, 염수로 2회 추가로 세척하고, 이어서, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C15H13D3N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 257.1; 관측치 257.1.
단계 6. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-(메톡시-d3)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00143
1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(614㎎, 2.73 m㏖)을 DMF(5㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(700㎎, 2.73 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Cs2CO3(1.7g, 5.46 m㏖) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(535㎕, 4.10 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C23H20D3IN3O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 503.1; 관측치: 503.1.
단계 7. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
물(0.100㎖) 및 1,4-다이옥산(1㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-(메톡시-d3)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25㎎, 0.050 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(47.4㎎, 0.156 m㏖), Xphos Pd G2(4.10㎎, 5.22 μ㏖), 인산칼륨(44.3㎎, 0.209 m㏖)의 용액을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 트라이플릭산(0.5㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H26D3N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 432.2; 관측치 432.3.
실시예 49. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-((1 S ,4 S )-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00144
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 (1S,4S)-2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 다이하이드로브로마이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 441.2; 관측치 441.3.
실시예 50. 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)- N , N -다이메틸피페리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00145
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 N,N-다이메틸피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H33N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 485.3; 관측치 485.3.
실시예 51. 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산
Figure pct00146
단계 1. tert-부틸 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00147
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. C31H38N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 528.3; 관측치 528.5.
단계 2. 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산
이 화합물은 tert-부틸 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트를 DCM 중 TFA로 처리하고 나서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시킴으로써 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H30N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 472.2; 관측치 472.4.
실시예 52. 3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)- N , N -다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드
Figure pct00148
단계 1. 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00149
5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 14, 단계 4; 0.50g, 1.174 m㏖), (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산(0.217g, 1.41 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.094g, 0.117 m㏖) 및 인산칼륨(0.498g, 2.348 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(500㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C33H27FN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 500.2; 관측치 500.2.
단계 2. 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00150
TFA(1.2㎖, 16 m㏖) 및 물(0.03㎖, 1.6 m㏖)을 DCM(2㎖) 중 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(400㎎, 0.80 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액, 염수로 2회 추가로 세척하고, 이어서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C14H13FN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 258.1; 관측치 258.2.
단계 3. 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00151
DMF(2㎖) 중 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200㎎, 0.777 m㏖)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(192㎎, 0.855 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가온시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(146㎎, 0.933 m㏖) 및 Cs2CO3(380㎎, 1.166 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H20IFN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 504.1; 관측치 504.0.
단계 4. tert-부틸 3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00152
1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(320mg, 0.636 m㏖)의 용액에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(266㎎, 0.763 m㏖), 인산칼륨(270㎎, 1.272 m㏖) 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(51.9㎎, 0.064 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C33H36FN6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 599.3; 관측치 599.3.
단계 5. 3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드
DCM(1㎖) 중 tert-부틸 3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.033 m㏖)의 용액에 0.5㎖의 TFA를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM(1㎖)에 용해시키고, 이어서 이것에 TEA(9.31㎕, 0.067 m㏖) 및 염화다이메틸카밤산(3.95㎎, 0.037 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 0.5㎖의 트라이플릭산을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가로 교반 후, 이 반응물을 물, MeOH로 희석시키고, 이어서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C23H25FN7O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 450.2; 관측치 450.2.
실시예 53. N -(( 시스 )-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)사이클로헥실)아세트아마이드
Figure pct00153
단계 1. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00154
5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 14, 단계 4; 0.50g, 1.174 m㏖), 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.344g, 1.409 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.094g, 0.117 m㏖) 및 인산칼륨(0.498g, 2.348 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(500㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C35H30N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 508.2; 관측치 508.2.
단계 2. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00155
TFA(1.23㎖, 16 m㏖) 및 물(0.028㎖, 1.6 m㏖)을 DCM(2㎖) 중 5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(400㎎, 0.80 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, CH3CN 및 물을 첨가하고, DCM을 진공 중 증발시켰다. 석출된 고체를 여과 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc/헥산 1:1 혼합물로 3회 세척하였다. 수상을 분리시키고, 모든 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 NaHCO3 용액, 염수로 2회 추가로 세척하고, 이어서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H16N3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 266.1; 관측치 266.1.
단계 3. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00156
DMF(2㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(190㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(180㎎, 0.81 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가온시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(131㎎, 0.90 m㏖) 및 Cs2CO3(380㎎, 1.166 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H23IN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 512.1; 관측치 512.0.
단계 4. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00157
1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(300㎎, 0.587 m㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(207㎎, 0.704 m㏖), 인산칼륨(249㎎, 1.173 m㏖) 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(47.9㎎, 0.059 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 2ml의 TFA를 첨가하였다. 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시켰다. 유기 용액을 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H26N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 452.2; 관측치 452.2.
단계 5. N-((시스)-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세트아마이드
바이알 중 N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아마이드(13.93㎎, 0.089 m㏖) 및 TEA(12.4㎕, 0.089 m㏖)를 DCM(1㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(6.90㎕, 0.089 m㏖)를 0℃에서 5분에 걸쳐서 적가 방식으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 나서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 물질에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.044 m㏖) 및 Cs2CO3(28.9㎎, 0.089 m㏖)의 아세토나이트릴(1㎖) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 5시간 후, 이 반응 혼합물에 실온에서 트라이플릭산(0.5㎖)을 첨가하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 471.2; 관측치 471.2.
실시예 54. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(6-(2,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00158
단계 1. 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00159
1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 500㎎, 0.98 m㏖)의 용액에 (6-클로로피리딘-3-일)보론산(185㎎, 1.173 m㏖), 인산칼륨(415㎎, 1.956 m㏖) 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(80㎎, 0.098 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C29H26ClN4O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 497.2; 관측치 497.2.
단계 2. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(6-(2,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
1,4-다이옥산(0.5㎖) 중 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.040 m㏖)의 용액에 1,3-다이메틸피페라진(4.6㎎, 0.04 m㏖), 나트륨 tert-부톡사이드(7.7㎎, 0.080 m㏖), 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(3.29㎎, 4.02 μ㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물에 트라이플릭산(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 455.3; 관측치 455.3.
실시예 55. 2-(3-(3-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
Figure pct00160
단계 1. tert-부틸 5-(3-(사이아노메틸)-2-메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00161
이 화합물은, 실시예 14에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토나이트릴(중간체 1)을 사용하여 제조하였다. C21H22IN4O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 505.1; 관측치 505.0.
단계 2. 2-(3-(3-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 물(0.1㎖) 중 tert-부틸 5-(3-(사이아노메틸)-2-메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.040 m㏖)의 용액에 1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(16㎎, 0.048 m㏖), 인산칼륨(16㎎, 0.079 m㏖) 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(3㎎, 4 μ㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 1㎖의 TFA를 첨가하였다. 이 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 이것을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 482.2; 관측치 482.3.
실시예 56. 2-(3-(6-메톡시-3-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
Figure pct00162
이 화합물은, 실시예 55에 기재된 절차에 따라서, 1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)몰폴린을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H25N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 441.2; 관측치 441.2.
실시예 57. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00163
1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 물(0.1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 20㎎, 0.04 m㏖)의 용액에 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(13㎎, 0.047 m㏖), 인산칼륨(17㎎, 0.078 m㏖) 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(3㎎, 4 μ㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 교반하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물에 실온에서 트라이플릭산(0.5㎖)을 첨가하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H26N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 412.2; 관측치 412.2.
실시예 58. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린
Figure pct00164
이 화합물은, 실시예 57에 기재된 절차에 따라서, 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)몰폴린을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H26N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 428.2; 관측치 428.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (bs, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.98 (m, 2H) ppm.
실시예 59. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)- N -에틸피페라진-1-카복스아마이드
Figure pct00165
단계 1. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00166
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 200㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(183㎎, 0.469 m㏖), 인산칼륨(166㎎, 0.78 m㏖), 및 [다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(32㎎, 0.039 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 2ml의 TFA를 첨가하였다. 이 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시켰다. 이 용액을 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C33H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 547.3; 관측치 547.3.
단계 2. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-에틸피페라진-1-카복스아마이드
DCM(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.037 m㏖)의 용액에 TEA(10㎕, 0.073 m㏖), 및 아이소사이아나토에탄(3㎎, 0.040 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 물질에 트라이플릭산(0.5㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeOH로 희석시키고, 이어서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N7O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치 498.3.
실시예 60. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pct00167
이 화합물은, 실시예 59에 기재된 절차에 따라서, 아이소사이아나토에탄 대신에 아이소사이아나토트라이메틸실란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H28N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 470.2; 관측치 470.2.
실시예 61. 1-(4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00168
이 화합물은, 실시예 57에 기재된 절차에 따라서, 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 1-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온을 사용하여 제조하였다 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 468.2; 관측치 468.2.
실시예 62. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00169
이 화합물은, 실시예 57에 기재된 절차에 따라서, 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 1-아이소프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H34N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 468.3; 관측치 468.3.
실시예 63. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00170
이 화합물은, 실시예 57에 기재된 절차에 따라서, 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 1-에틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 454.3; 관측치 454.3.
실시예 64. 1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00171
이 화합물은, 실시예 57에 기재된 절차에 따라서, 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 469.2; 관측치 469.2.
실시예 65. 8-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00172
이 화합물은, 실시예 45에 기재된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드 대신에 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 485.2; 관측치 485.2.
실시예 66. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00173
단계 1. 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00174
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10g, 50.5 m㏖), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(8.7g, 55.5 m㏖), 탄산칼륨(7.68g, 55.5 m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. DMF(168㎖)를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H13BrN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 318.2; 관측치 318.2.
단계 2. 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00175
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 Cs2CO3(4.67g, 14.3 m㏖), t-부틸 XPhos Pd G3(0.47g, 0.6 m㏖), MeOH(10㎖), 톨루엔(50㎖) 및 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.8g, 11.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H16N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 270.1; 관측치 270.1.
단계 3. 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00176
수욕에서 냉각된 DCM(100㎖) 중 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(13.3g, 49.3 m㏖)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(16.6g, 74 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Na2S2O3 포화 용액에 이어서, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H16N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 286.2; 관측치 286.2.
단계 4. 5-클로로-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00177
DCM(90㎖) 중 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드(12g, 42.1 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(10.9g, 84 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 염화옥살릴(8.01g, 63.1 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액으로 반응중지시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H15ClN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 304.1; 관측치 304.1.
단계 5. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00178
5-클로로-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.5g, 11.52 m㏖), (2,3-다이메틸페닐)보론산(2.07g, 13.83 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.90g, 1.15 m㏖) 및 탄산세슘(7.51g, 23.05 m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(32㎖) 및 물(6.4㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C23H24N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 374.2; 관측치 374.2.
단계 6. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00179
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.87g, 10.36 m㏖)을 TFA(12㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열한 후, 이것을 0℃까지 냉각시키고, 4N NaOH 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 DCM(50㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 NIS(2.56g, 11.4 m㏖) 및 DMF(20㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C15H15IN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 380.2; 관측치 380.2.
단계 7. tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00180
DMF(10㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.9g, 5.01 m㏖)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.19g, 10.02 m㏖), 트라이에틸아민(1.27g, 12.53 m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(6㎎, 0.05 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C20H23IN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 480.2; 관측치 480.2.
단계 8. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 물(0.05㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.031 m㏖)의 용액에 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘(18㎎, 0.063 m㏖), 인산칼륨(19.9㎎, 0.094 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(2.5㎎, 0.003 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 합하여, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이옥산 중 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H23N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 411.2; 관측치 411.2.
실시예 67. 3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00181
이 화합물은, 실시예 66에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C21H22N5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 360.2; 관측치 360.2.
실시예 68. 6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸- d3 )페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00182
단계 1. 1-브로모-2-메틸-3-(메틸-d3)벤젠
Figure pct00183
THF(3㎖) 중 1-브로모-3-아이오도-2-메틸벤젠(300㎎, 1 m㏖)의 용액에 -20℃에서 THF 중 2.0M 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액(0.76㎖, 1.5 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄-d3을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다.
단계 2. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00184
1,4-다이옥산(4㎖) 중 1-브로모-2-메틸-3-(메틸-d3)벤젠(112㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 (302㎎, 1.19 m㏖), 아세트산칼륨(175㎎, 1.79 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(49㎎, 0.06 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼지시키고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 이것을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H19D3BO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 236.2; 관측치 236.2.
단계 3. 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00185
5-클로로-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(155㎎, 0.51 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(100㎎, 0.43 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(33㎎, 0.043 m㏖) 및 탄산세슘(277㎎, 0.85 m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(2.5㎖) 및 물(0.5㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C23H21D3N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 377.2; 관측치 377.2.
단계 4. 3-아이오도-6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00186
6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.3g, 0.8 m㏖)을 TFA(1㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열하고, 이어서 0℃까지 냉각시키고, 4N NaOH 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 DCM(5㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다.
잔사에 NIS(0.18g, 0.8 m㏖) 및 DMF(4㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C15H12D3IN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 383.2; 관측치 383.2.
단계 5. 3-아이오도-6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00187
DMF(4㎖) 중 3-아이오도-6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(306㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 chloride (0.2g, 1.2 m㏖) 및 탄산세슘(0.52g, 1.6 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C21H26D3IN3O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 513.2; 관측치 513.2.
단계 6. 6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(0.1㎖) 중 3-아이오도-6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(60㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(71㎎, 0.23 m㏖), 인산칼륨(75㎎, 0.35 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(10㎎, 0.012 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼지시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 이것을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.5㎖)를 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 수산화암모늄 용액(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H26D3N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 432.2; 관측치 432.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (dt, J = 24.7, 12.1 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 - 1.95 (s, 3H) ppm.
실시예 69. 1-(4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00188
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00189
DMF(10㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 66, 1.9g, 5.01 m㏖)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.02g, 6.51 m㏖) 및 탄산칼륨(1.04g, 7.52 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C23H23IN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 500.2; 관측치 500.2.
단계 2. tert-부틸 4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00190
1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(227㎎, 0.6 m㏖), 인산칼륨(191㎎, 0.9 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(24㎎, 0.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C36H43N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 623.2; 관측치 623.2.
단계 3. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00191
tert-부틸 4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(156㎎, 0.3 m㏖)를 다이옥산 중 4N HCl(3㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 조질물을 다음 단계에 직접 사용하였다. C31H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 523.2; 관측치 523.2.
단계 4. 1-(4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
DCM(0.5㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.019 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24㎎, 0.19 m㏖) 및 염화아세틸(7.5㎎, 0.096 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(0.5㎖) 및 트라이플릭산(0.5㎖)에 용해시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 445.2; 관측치 445.2.
실시예 70. 메틸 4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00192
이 화합물은, 실시예 69에 기재된 절차에 따라서, 염화아세틸 출발 물질로서 대신에 메틸 카보노클로리데이트를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 461.2; 관측치 461.2.
실시예 71. 메틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00193
단계 1. tert-부틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00194
1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 69, 150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(210㎎, 0.6 m㏖), 인산칼륨(191㎎, 0.9 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(24㎎, 0.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 이것을 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C34H39N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 595.2; 관측치 595.2.
단계 2. 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00195
tert-부틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(178㎎, 0.3 m㏖)를 다이옥산 중 4N HCl(3㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 조질물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C29H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치 495.2.
단계 3. 메틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
DCM(0.5㎖) 중 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.02 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24㎎, 0.19 m㏖) 및 메틸 카보노클로리데이트(9㎎, 0.096 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(0.5㎖) 및 트라이플릭산(0.5㎖)에 용해시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C23H25N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 433.2; 관측치 433.2.
실시예 72. 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)- N , N -다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드
Figure pct00196
DCM(0.5㎖) 중 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 71, 10㎎, 0.02 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24㎎, 0.19 m㏖) 및 염화다이메틸카밤산(11㎎, 0.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(0.5㎖) 및 트라이플릭산(0.5㎖)에 용해시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H28N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 446.2; 관측치 446.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.31 (s, 1H), 8.26 - 8.10 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 5.47 - 5.24 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (s, 6H), 2.36 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (s, 3H) ppm.
실시예 73. 4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00197
단계 1. tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00198
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(2.00g, 7.05 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(2.2g, 8.46 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(120㎎, 0.15 m㏖) 및 인산칼륨(4.6g, 14.1 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(4㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(2.40g, 89%)를 제공하였다. C21H24N3O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 382.2; 관측치 382.2.
단계 2. 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올
Figure pct00199
DCM(20㎖)과 TFA(10㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(2.40g, 6.29 m㏖)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H16N3O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 282.1; 관측치 282.1.
단계 3. tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00200
NIS(2.1g, 9.38 m㏖)를 DMF(20㎖) 중 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(2.40g, 8.53 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(1.50㎖, 10.5 m㏖) 및 Boc-무수물(2.30g, 10.5 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체를 제공하였다. C21H23IN3O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 508.3; 관측치 508.3.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX Amylose 5um 21.2x250mm, 70 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 35% MeOH(2mM NH3 함유)로 용리, tR, 피크 1 = 2.9분, tR, 피크 2 = 3.6분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다.
단계 4. tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00201
tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.197 m㏖), 2-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(68.9㎎, 0.237 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(17㎎, 22 μ㏖) 및 인산칼륨(85㎎, 0.40 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1.0㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(90㎎, 84%)를 제공하였다. C30H33N4O6에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 545.2; 관측치 545.2.
단계 5. 4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올
tert-부틸 5-(2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(90㎎, 0.197 m㏖)의 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2x250mm, 65 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 35% MeOH(2nM NH3)로 용리, tR, 피크 1 = 11.1분, tR, 피크 2 = 12.4분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다.
얻어진 물질을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(2㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(31.3㎎, 0.096 m㏖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H25N4O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 445.2; 관측치: 445.2.
실시예 74. 4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일) 2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-d-2-올
Figure pct00202
단계 1. 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올
Figure pct00203
나트륨 보로듀테라이드(0.397g, 9.48 m㏖)를 THF(5㎖) 및 MeOH(5㎖) 중 4-브로모-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온(1.00g, 4.74 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올
Figure pct00204
이 화합물은은, 중간체 2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올을 사용하여 제조하였다.
단계 3. 4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일) 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(1.05g, 2.89 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올(0.904g, 3.46 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(150㎎, 0.20 m㏖) 및 인산칼륨(150㎎, 7.00 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(10.0㎖) 및 물(2.0㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2x250mm, 65 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 10% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 19.5분, tR, 피크 2 = 21.8분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고 용매를 진공 중 증발시켰다.
얻어진 물질을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(2㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(31.3㎎, 0.096 m㏖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20DH19N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 363.2; 관측치: 363.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.11 (d, J = 16.0, 1H), 3.08 - 3.00 (d, J = 16.0, 1H), 2.88 - 2.80 (d, J = 16.0, 1H), 2.70 - 2.64 (d, J = 16.0, 1H) ppm.
실시예 75. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00205
단계 1. tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00206
교반 막대가 장비된 30-㎖ 스크루-탑 바이알(screw-top vial)에 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트(413㎎, 1.629 m㏖), 5-브로모-2-아이오도피리딘(300㎎, 1.057 m㏖), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6(28.1㎎, 0.025 m㏖) 및 tert-부틸 2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(689㎎, 3.76 m㏖)를 주입하였다. 이 바이알을 밀봉하고, 진공을 가하고 N2로 도로 채워서 분위기를 교체하였다. N2 분위기 하에, 튜브에 시린지를 통해서 탈기된 용매(3:1 DMSO: H2O, 15㎖)를 주입하였다. 얻어진 현탁액을 18시간 동안 청색 LED를 이용한 조사 하에 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(60㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3×40㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H18BrN2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 341.0; 관측치 341.0.
단계 2. 4-(5-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘-2-온
Figure pct00207
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(294㎎, 0.865 m㏖)를 1㎖의 TFA에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후에, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 2㎖의 DMF에 장입하고, 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(41.5㎎, 1.73 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(108㎕, 1.73 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C10H12BrN2O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 255.0; 관측치 255.0.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2x250 mm, 65 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 35% MeOH로 용리, tR, 피크 1 = 3.6분, tR, 피크 2 = 4.7분)로 분리시켰다.
단계 3. 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00208
1,4-다이옥산(1㎖) 중 4-(5-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘-2-온의 두 가지 거울상이성질체(60㎎, 0.235m㏖)를 비스(피나콜라토)다이보론 (65.7㎎, 0.259 m㏖), 아세트산칼륨(69.2㎎, 0.706 m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(19.21㎎, 0.024 m㏖)의 혼합물에 개별적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 8시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 농축시켰다. 조질의 생성물 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C16H24BN2O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 303.2; 관측치 303.2.
단계 4. 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00209
DME(250㎖) 및 tBuOH(40㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(10g, 47.4 m㏖)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(10.63g, 95 m㏖) 및 토실메틸아이소사이아나이드(11.10g, 56.9 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반한 후 물 및 1N HCl로 처리하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C10H9BrN에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 222.0; 관측치 222.2.
단계 5. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00210
1,4-다이옥산(100㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(5.8g, 26.5 m㏖), 아세트산칼륨(7.81g, 80 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(8.09g, 31.8 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(1.083g, 1.327 m㏖)의 혼합물을 100℃까지 8시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 농축시켰다. 조질의 생성물 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C16H21BNO2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 270.2; 관측치 270.2.
단계 6. 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00211
5-클로로-6-메톡시-1-트라이틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 1, 단계 4)(8.52g, 20 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(6.46g, 24.00 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(0.80g, 1.0 m㏖) 및 K3PO4(8.48g, 40.0 m㏖)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(30㎖) 및 물(6㎖)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 20㎖의 TFA를 첨가하고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 트라이에틸실란(6.39㎖, 40.0 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 건조 상태로 농축시키고, 포화 NaHCO3 로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C17H15N4O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 291.1; 관측치 291.1.
단계 7. tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00212
NIS(4.26g, 18.94 m㏖)를 DMF(60㎖) 중 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(5.0g, 17.22 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DIEA(6.02㎖, 34.4 m㏖) 및 Boc-무수물(5.64g, 25.8 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H22IN4O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 517.1; 관측치 517.1.
단계 8. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.097 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(단계 5로부터의 피크 1, 35.1㎎, 0.116 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(7.91㎎, 9.68 μ㏖) 및 K3PO4(41.1㎎, 0.194 m㏖)를 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(100㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을TFA염으로서 단리시켰다.
생성물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-2, 21.2x250mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 80% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 13분, tR, 피크 2 = 16분)로 더욱 분리시켰다. 피크 1은 목적하는 생성물이다. C27H25N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 465.2; 관측치: 465.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68- 2.53 (m, 3H), 2.21 (dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 76. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00213
이 화합물은, 실시예 75에 기재된 절차에 따라서, 단계 3으로부터의 피크 1 대신에 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 피크 2를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2x250 mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 45% EtOH로 용리, tR, 피크 1 = 9.7분, tR, 피크 2 = 12.7분)로 분리시켰으며, 여기서 피크 2가 목적하는 생성물이다. C27H25N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 465.2; 관측치: 465.2.
실시예 77. ( S )-1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00214
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00215
5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.5g, 3.90 m㏖)의 DMF(10㎖) 용액에 DIEA(1.363㎖, 7.80 m㏖) 및 SEM-Cl(1.04㎖, 5.85 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 하룻밤 교반 후, 이 반응물을 물로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H29IN3O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 510.1; 관측치 510.1.
단계 2. 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00216
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(761㎎, 1.493 m㏖)의 용액에 (6-클로로피리딘-3-일)보론산(282㎎, 1.792 m㏖), K3PO4(633㎎, 2.99 m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(119㎎, 0.149 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 합하여, 여과시키고, 건조상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H32ClN4O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치 495.2.
단계 3. tert-부틸 5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00217
1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(99㎎, 0.201 m㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(124㎎, 0.402 m㏖), K3PO4(85㎎, 0.402 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(16㎎, 0.02 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaCl로 순사 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 합하여, 여과시키고, 건조상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C36H48N5O4Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 642.3; 관측치 642.2.
단계 4. 5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00218
tert-부틸 5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(100㎎, 0.156 m㏖)의 MeOH(5㎖) 용액에 Pd/C(16.58㎎, 0.016 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고, 수소로 채워진 풍선이 연결된 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결 후, 이 반응물을 짧은 셀라이트(Celite) 피펫을 통해서 여과시키고, 이 반응물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM(2㎖)에 용해시키고, TFA(0.5㎖)로 실온에서 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C31H42N5O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 544.3; 관측치 544.2.
단계 5. (S)-1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.037 m㏖) 중 THF(1㎖) 용액에 (S)-2-하이드록시프로판산(3.31㎎, 0.037 m㏖), DIEA(6.42㎕, 0.037 m㏖) 및 HATU(13.98㎎, 0.037 m㏖)를 첨가하였다. 하룻밤 교반 후, 이 반응물에 1㎖의 4N HCl을 첨가하고, 이어서 50℃까지 30분 동안 가열하였다. MeOH를 첨가하고, 반응물을 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 486.2; 관측치 486.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.20 m, 3H) ppm.
실시예 78. 1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00219
이 화합물은, 실시예 77에 기재된 절차에 따라서, (S)-2-하이드록시프로판산 대신에 2-하이드록시아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H30N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 472.2; 관측치 472.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 3H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H) ppm.
실시예 79. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산
Figure pct00220
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00221
N-아이오도석신이미드(0.586g, 2.61 m㏖)를 DMF(6㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.82g, 2.17 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙욕으로 냉각 후, 이 혼합물을 DIPEA(0.455㎖, 2.61 m㏖)에 이어서, SEM-Cl(0.385㎖, 2.17 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H29IN3O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 510.1; 관측치 510.0.
단계 2. 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00222
5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.500g, 0.981 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(0.232g, 1.472 m㏖), 비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(75㎎, 0.09 m㏖) 및 K3PO4(0.417g, 1.96 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H32ClN4O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치 495.3.
단계 3. 에틸 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔e-1-카복실레이트
Figure pct00223
3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(430㎎, 0.869 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔e-1-카복실레이트(365㎎, 1.3 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(68㎎, 0.087 m㏖) 및 K3PO4(221㎎, 1.042 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1.0㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 물로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C35H45N4O4Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 613.3; 관측치 613.5.
단계 4. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산
Figure pct00224
에틸 아세테이트(10㎖) 중 에틸 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실레이트(0.53g, 0.865 m㏖) 및 산화백금(IV) 수화물(0.068g, 0.259 m㏖)의 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, EtOAc로 헹구었다. 진공 중 농축 후, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 에스터 중간체를 제공하였다. 이 에스터를 THF(2㎖), MeOH(2㎖) 및 물(2㎖) 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨의 1M 용액 (4.32㎖, 4.32 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 용액의 pH를 1N HCl 용액으로 4 내지 5로 조절하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C33H43N4O4 Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 587.3; 관측치 587.4.
단계 5. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산
TFA(0.5㎖, 2.60 m㏖)를 DCM(0.5㎖) 중 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산(20㎎, 0.034 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 중 농축 후, 잔사를 수중 수산화암모늄 용액(28%)(0.5㎖) 및 MeOH(1㎖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N4O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 457.2; 관측치 457.2.
실시예 80. (3 S ,4 R )-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-아민
Figure pct00225
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00226
5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.830g, 1.629 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.344g, 2.444 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(0.128g, 0.163 m㏖) 및 K3PO4(0.69g, 3.26 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H32FN4O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 479.2; 관측치 479.1.
단계 2. (3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-아민
DMSO(0.2㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.042 m㏖), tert-부틸 ((3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카바메이트(8.53㎎, 0.042 m㏖) 및 DIPEA(21.89㎕, 0.125 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM(0.5㎖)에 용해시키고, TFA(0.5㎖, 2.60 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 중 농축 후, 잔사를 물(28%)(0.5㎖) 및 MeOH(1㎖) 중 수산화암모늄 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H26FN6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 433.2; 관측치 433.2.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 53.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
실시예 81. (2 S )-1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00227
단계 1. 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올의 카이럴 분리
Figure pct00228
상업적으로 입수 가능한 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올의 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-SFC(ChiralTech IG 5um 21x250 mm, 70 ㎖/분의 유량에서 15% EtOH(2mM 암모니아 함유)로 용리, tR, 피크 1 = 3.2분, tR, 피크 2 = 3.9분)에 의해 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다.
단계 2. 4-브로모-2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴
Figure pct00229
DCM(5㎖) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(0.50g, 2.3 m㏖)(단계 1에서 카이럴 분리로부터의 피크 2)의 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨 후, DAST(0.4㎖, 3.03 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 30분 후에, 이 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 반응물을 얼음으로 처리하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
단계 3. 2-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00230
다이옥산(5㎖) 중 4-브로모-2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴(0.20g, 0.930 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(0.472g, 1.9m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(25㎎, 0.03 m㏖) 및 아세트산칼륨(0.5g)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
단계 4. 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00231
다이옥산(4㎖) 및 물(0.4㎖) 중 2-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.25g, 0.95 m㏖), tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.27g, 0.954 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(25㎎, 33 m㏖) 및 K3PO4(300㎎)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
이어서, 다이옥산 중 4N HCl(2㎖)을 목적하는 생성물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. C16H15FN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 284.1; 관측치 284.2.
단계 5. tert-부틸 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00232
NIS(0.206g, 0.918 m㏖)를 DMF(5㎖) 중 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.26g, 0.918 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.23㎖, 1.64 m㏖) 및 Boc-무수물(0.30g, 1.37 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C21H22FIN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 510.1; 관측치 510.1.
단계 6. tert-부틸 5-브로모-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00233
다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.85g, 5.98 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(250㎎, 0.330 m㏖), K3PO4(1.0g)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 2회 정제시켜 0.23g의 백색 고체를 제공하였다. C11H11BrN2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M-tBu+H)+: m/z = 282.1, 284.1; 관측치 282.1, 284.1
단계 7. tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00234
다이옥산(3㎖) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(0.275g, 1.085 m㏖), tert-부틸 5-브로모-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(0.23g, 0.678 m㏖), 아세트산칼륨(0.2g) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(50㎎, 0.06 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C21H32BN2O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 387.2; 관측치 387.2.
단계 8. tert-부틸 3-(1'-(tert-부톡시카보닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00235
다이옥산(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(0.050g, 0.130 m㏖), tert-부틸 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.066g, 0.130 m㏖) 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(8㎎, 11 μ㏖) 및 K3PO4(0.050g)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C36H41FN5O5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 642.3, 관측치 642.3.
단계 9. 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00236
메탄올(5㎖) 중 tert-부틸 3-(1'-(tert-부톡시카보닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.010g, 0.016 m㏖) 및 탄소 상 팔라듐(5㎎, 10%)의 혼합물을 수소로 채운 풍선에 연결하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이어서 다이옥산 중 4N HCl 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C26H27FN5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 444.1, 관측치 444.1.
단계 10. (2S)-1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
HATU(35㎎, 0.09 m㏖)를 DMF(1㎖) 중 (S)-2-하이드록시프로판산(32㎎, 0.355 m㏖), 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5㎎, 10.15 μ㏖) 및 DIPEA(0.05㎖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H31FN5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 516.3, 관측치 516.3.
실시예 82. 1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00237
이 화합물은, 실시예 81에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (S)-2-하이드록시프로판산대신에 2-하이드록시아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H29FN5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 502.2, 관측치 502.2.
실시예 83. (7 R ,8 aS )-2-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00238
단계 1. (7R,8aS)-2-(5-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
Figure pct00239
DMF(1㎖) 중 (7R,8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올(0.045g, 0.316 m㏖), 5-브로모-2-플루오로피리딘(0.056g, 0.316 m㏖) 및 Cs2CO3(120㎎, 0.369 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 증발시키고, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C12H17BrN3O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 298.1, 300.1, 관측치 297.9, 299.9.
단계 2. (7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
Figure pct00240
다이옥산(2㎖) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(0.061g, 0.241 m㏖), (7R,8aS)-2-(5-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올(0.045g, 0.151 m㏖), 아세트산칼륨(0.050g) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(16㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C18H29BN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 346.2, 관측치 346.2.
단계 3. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
다이옥산(1㎖) 및 물(0.1㎖) 중 (7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올(0.027g, 0.079 m㏖), tert-부틸 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.020g, 0.039 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(8㎎, 10 μ㏖) 및 K3PO4(10㎎)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 메탄올(1㎖) 및 다이옥산 중 4N HCl(1㎖)을 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30FN6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 501.3, 관측치 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 - 9.19 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.5, 4.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 102.1, 13.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.11 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 25.8, 17.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H) ppm.
실시예 84. 5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00241
이 화합물은, 실시예 83에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C20H19FN5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 364.1, 관측치 364.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.62 - 5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 25.9, 17.8 Hz, 1H) ppm.
실시예 85. (7 S ,8a R )-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00242
단계 1. tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00243
다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.417 m㏖), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(186㎎, 0.835 m㏖), XphosPd G2(32.8㎎, 0.042 m㏖) 및 인산칼륨(354㎎, 1.669 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C25H26FN4O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 449.2; 관측치 449.2.
단계 2. (7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
DMSO(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.045 m㏖), (7S,8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올 다이하이드로클로라이드(28.8㎎, 0.134 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(78㎕, 0.45 m㏖)의 용액에 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 471.2; 관측치 471.5.
실시예 86. 4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-이미노-1λ 6 -티오몰폴린 1-옥사이드
Figure pct00244
이 화합물은, 실시예 85에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (7S,8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올 다이하이드로클로라이드 대신에 1-이미노-1λ6-티오몰폴린 1-옥사이드 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H27N6O2S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 463.2; 관측치 463.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 15.1, 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
실시예 87. (7 R ,8a S )-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00245
단계 1. tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00246
다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.417 m㏖)(실시예 41, 단계 7), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(186㎎, 0.835 m㏖), XphosPd G2(32.8㎎, 0.042 m㏖) 및 인산칼륨(354㎎, 1.669 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C25H26FN4O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 449.2; 관측치 449.2.
단계 2. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
DMSO(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.045 m㏖), (7R,8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올(19.0㎎, 0.134 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(38.9㎕, 0.223 m㏖)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 471.2; 관측치 471.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 유리 염기 버전의 경우) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H).
실시예 88. ( S )- N -(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-하이드록시- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00247
단계 1. tert-부틸 (S)-메틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00248
이 화합물은, 실시예 83, 단계 1-2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (7R,8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올 대신에 tert-부틸 (S)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. C21H35BN3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 404.3, 관측치 404.2.
단계 2. (S)-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00249
다이옥산(5㎖) 물(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.42 m㏖), tert-부틸 (S)-메틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(0.26g, 0.81 m㏖), XPhosPd G2(20㎎, 25 μ㏖) 및 K3PO4(0.050g, 0.24 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. 얻어진 물질에 다이옥산 중 4N HCl(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 중 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C25H29N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 429.2, 관측치 429.1
단계 3. (S)-N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드
HATU(100㎎, 0.263 m㏖)를 DMF(2㎖) 중 (S)-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(0.078g, 0.18 m㏖), 2-하이드록시아세트산(0.100g, 1.32 m㏖) 및 DIPEA(0.05㎖, 0.29 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 487.3, 관측치 487.2
실시예 89. 2-(3-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
Figure pct00250
단계 1. 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올
Figure pct00251
1,4-다이옥산(0.62㎖) 중 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(25㎎, 0.086 m㏖) 및 탄산세슘(85㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 2-브로모에탄-1-올(12㎕, 0.18 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H19BN3O3에 대해서 계산된 LCMS (보론산, M+H)+: m/z = 252.2, 관측치: 252.3.
단계 2. 2-(3-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
1,4-다이옥산(0.27㎖) 및 물(27㎕) 중 tert-부틸 5-(3-(사이아노메틸)-2-메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(실시예 55, 단계 1; 30㎎, 0.059 m㏖)의 용액에 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올(25㎎, 0.074 m㏖), 인산칼륨(19㎎, 0.089 m㏖) 및 XphosPd G2(9㎎, 0.01 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 1㎖의 TFA를 첨가하였다. 이 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 이것을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼에 이어서, 60 ㎖/분의 유량에서 0.15% NH4OH를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 제2 C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H30N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 484.3, 관측치 484.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 13.10 (s, 1H), 9.74 - 9.64 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
실시예 90. (7 R ,8a S )-2-(5-(6-메톡시-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00252
단계 1. tert-부틸 5-클로로-3-(6-((7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00253
이 화합물은, 실시예 1, 단계 1 내지 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올(실시예 83, 단계 1 내지 2)을 사용하여 제조하였다. C24H30ClN6O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 501.2, 관측치: 501.2.
단계 2. (7R,8aS)-2-(5-(6-메톡시-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올
tert-부틸 5-클로로-3-(6-((7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(8㎎, 0.02 m㏖), (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산(5.30㎎, 0.032 m㏖), XphosPd G2(1.9㎎, 2.4 μ㏖) 및 인산칼륨(5.1㎎, 0.024 m㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(100㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H31N6O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 487.3, 관측치: 487.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 - 9.16 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 6H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm.
실시예 91. (7 R ,8a S )-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-5-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00254
이 화합물은, 실시예 90에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산 대신에 2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 501.2; 관측치: 501.2.
실시예 92. (7 R ,8a S )-2-(5-(5-(2-사이클로프로필페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00255
이 화합물은, 실시예 90에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산 대신에 (2-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 483.2; 관측치: 483.3.
실시예 93. (7 R ,8a S )-2-(5-(5-(크로만-5-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00256
이 화합물은, 실시예 90에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산 대신에 2-(크로만-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 499.3; 관측치: 499.2.
실시예 94. (7 R ,8a S )-2-(5-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00257
이 화합물은, 실시예 90에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산 대신에 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H28FN6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 475.2; 관측치: 475.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 - 1.91 (m, 2H) ppm.
실시예 95. 4-(6-메톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00258
단계 1. 2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00259
다이옥산(5㎖) 중 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(250㎎, 1.08 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(356㎎, 1.4 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(88㎎, 0.11 m㏖) 및 아세트산칼륨(159㎎, 1.62 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C14H23BNO4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 280.2; 관측치: 280.2.
단계 2. 4-(6-메톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올
이 화합물은, 실시예 73에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H25N4O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 433.2; 관측치: 433.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H) ppm.
실시예 96. 4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00260
이 화합물은, 실시예 95에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘 대신에 5-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H27N4O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 459.2; 관측치: 459.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H) ppm.
실시예 97. 4-(3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-올
Figure pct00261
이 화합물은, 실시예 73에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 (6-사이클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H23N4O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 399.2; 관측치: 399.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 4H) ppm.
실시예 98. N -(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00262
단계 1. 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00263
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 69, 단계 1, 255㎎, 0.511 m㏖)의 용액에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(219㎎, 0.940 m㏖), 인산칼륨(312㎎, 1.47 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(40㎎, 0.049 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H26FN4O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 469.2; 관측치 469.2.
단계 2. tert-부틸 (1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00264
DMSO(2.5㎖) 중 5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(120㎎, 0.256 m㏖)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(114㎎, 0.512 m㏖) 및 탄산세슘(417㎎, 1.22 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C37H43N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 635.2; 관측치 635.2.
단계 3. 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00265
다이클로로메탄(0.5㎖) 중 tert-부틸 (1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(163㎎, 0.256 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C32H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 535.3; 관측치 535.2.
단계 4. N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드
다이클로로메탄(0.5㎖) 중 1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(10㎎, 0.019 m㏖)의 용액에 2-하이드록시아세트산(7㎎, 0.09 m㏖), 트라이메틸아민(22㎎, 0.17 m㏖) 및 HATU(11㎎, 0.028 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(0.2㎖)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치 473.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.30 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
실시예 99. 1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00266
단계 1. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00267
tert-부틸 5-클로로-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(6.4g, 22.5 m㏖), 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(6.0g, 24.7 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II)(0.89g, 1.124 m㏖) 및 Cs2CO3(14.65g, 45.0 m㏖)를 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 넣고 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 이 혼합물에 다이옥산(80㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(7.20g, 88%)를 제공하였다. C21H24N3O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 366.2; 관측치 366.2.
단계 2. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00268
DCM(30㎖)과 TFA(15.0㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(7.20g, 19.7 m㏖)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C16H16N3O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 266.1; 관측치 266.1.
단계 3. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00269
1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(6.11g, 27.1 m㏖)을 DMF(60㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(6.00g, 22.61 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 탄산세슘(14.74g, 45.2 m㏖) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(3.66㎖, 27.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 황색 고체로르 제공하였다. C24H23IN3O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z 512.2; 관측치 512.2.
단계 4. 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00270
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(6.0g, 11.73 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(2.2g, 14.08 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(0.96g, 1.173 m㏖) 및 인산칼륨(3.24g, 15.25 m㏖)을 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 다이옥산(80㎖) 및 물(20㎖)을 플라스크에 옮기고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 황색 고체(5.0g, 86%)를 제공하였다. C29H26ClN4O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 497.2; 관측치 497.2.
단계 5. tert-부틸-5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00271
3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.75g, 7.55 m㏖), XPhos Pd G2(0.6g, 0.76 m㏖), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.03g, 9.81 m㏖) 및 Cs2CO3(4.92g, 15.09 m㏖)를 격막을 구비한 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 배기시키고 N2로 3회 도로 채운 후, 다이옥산(80㎖) 및 물(20㎖)을 플라스크에 옮겼다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 오일(4.0g, 82%)을 제공하였다. C39H42N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 644.2; 관측치 644.2.
단계 6. tert-부틸 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00272
MeOH(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖) 중 tert-부틸 5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(0.80g, 1.2 m㏖) 및 Pd-C(0.132g, 0.124 m㏖)의 혼합물을 Parr-Shaker에서 30 psi의 H2 하에 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(0.80g, 99%). C39H44N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 646.2; 관측치 646.2.
단계 7. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00273
다이옥산 중 HCl의 4N 용액(10㎖)을 EtOAc(5㎖)와 메탄올(5㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.80g, 1.24 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 건조 상태로 농축시켜 생성물을 HCl 염으로서 제공하였다(0.80g, >98%). C34H36N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 546.2; 관측치 546.2.
단계 8. 1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
DCM(5㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.80g, 1.466 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.511㎖, 3.67 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 염화아세틸(2.2㎖, 2.2 m㏖)을 시린지를 통해서 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 물로 반응중지시켰다. 목적하는 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다.
잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(0.66g, 4.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 468.2; 관측치: 468.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 100. 1-(4-(5-(5-(2, 3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00274
DMF(10㎖) 중 (실시예 99, 단계 7로부터의) 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0g, 1.83 m㏖), 2-하이드록시아세트산(0.14g, 1.8 m㏖), HATU(1.22g, 2.75 m㏖) 및 DIPEA(0.960㎖, 5.50 m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공 중 농축시켰다.
잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(0.660g, 4.40 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 목적하는 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH3CN에 재용해시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 484.2; 관측치: 484.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H) ppm.
실시예 101. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 1)
Figure pct00275
단계 1. tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00276
이 화합물은, 실시예 99, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C38H40N5O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 630.3; 관측치 630.2.
단계 2. tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(피크 1 및 피크 2)
Figure pct00277
이 화합물의 라세미 혼합물은, 실시예 99, 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸-5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C38H42N5O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 632.3; 관측치 632.2.
두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-SFC(Phenomenex Cellulose-5 5um 21.2x250mm, 90 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 15% MeOH로 용리, tR, 피크 1 = 4.9분, tR, 피크 2 = 5.6분)로 분리시켰다. 피크 1 및 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. C38H42N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 632.3; 관측치: 632.2.
단계 3. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 1 및 피크 2)
Figure pct00278
이들 화합물은, 실시예 99, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, tert-부틸 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C33H34N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 532.3; 관측치 532.2.
단계 4. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 1)
이 화합물은, 실시예 100에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 출발 물질로서 대신에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 1)을 사용하여 제조하였다. C27H28N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 470.2; 관측치 470.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (td, J = 8.1, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
실시예 102. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 2)
Figure pct00279
이 화합물은, 실시예 100에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 2)을 사용하여 제조하였다. C27H28N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 470.2; 관측치 470.2.
실시예 103. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 1)
Figure pct00280
이 화합물은, 실시예 99, 단계 8에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 1)을 사용하여 제조하였다. C27H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 454.2; 관측치 454.2.
실시예 104. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 2)
Figure pct00281
이 화합물은, 실시예 99, 단계 8에 기재된 절차에 따라서, 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 2)을 사용하여 제조하였다. C27H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 454.2; 관측치 454.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 9.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 10.2, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 11.6, 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H) ppm.
실시예 105. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1)
Figure pct00282
1,4-다이옥산(1㎖) 및 DMF(0.2㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(피크 1)(15㎎, 0.028 m㏖), 3-브로모피롤리딘-2-온(7㎎, 0.042 m㏖) 및 탄산세슘(18㎎, 0.056 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 반응중지시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공 중 농축시켰다.
잔사를 DCM(0.5㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(00.16g, 1.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치: 495.2.
실시예 106. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1'-메틸-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1)
Figure pct00283
이 화합물은, 실시예 105에 기재된 절차에 따라서, 3-브로모피롤리딘-2-온 대신에 3-브로모-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 제조하였다. C30H33N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 509.3; 관측치 509.2.
실시예 107. 2-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)프로판아마이드(피크 1)
Figure pct00284
이 화합물은, 실시예 105에 기재된 절차에 따라서, 3-브로모피롤리딘-2-온 대신에 2-브로모프로판아마이드를 사용하여 제조하였다. C28H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 483.2; 관측치 483.2.
실시예 108. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(1-(메틸- L -프롤릴)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00285
이 화합물은, 실시예 100에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시아세트산 대신에 메틸-L-프롤린을 사용하여 제조하였다. C32H37N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 537.3; 관측치 537.3.
실시예 109. (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)(( R )-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온(피크 2)
Figure pct00286
이 화합물은, 실시예 102에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. C31H35N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 539.3; 관측치 539.3.
실시예 110. 4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00287
단계 1. 4-(3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00288
NIS(2.01g, 8.96 m㏖)를 DMF(60㎖) 중 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(2.6g, 8.96 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DIEA(3.13㎖, 17.91 m㏖) 및 SEM-Cl(2.4㎖, 13.43 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C23H28IN4O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 547.1; 관측치 547.1.
단계 2. 4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
4-(3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(50㎎, 0.091 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(42㎎, 0.137 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(8㎎, 9.68 μ㏖) 및 Na2CO3(20㎎, 0.183 m㏖)를 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(100㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 1㎖의 MeOH 및 수산화암모늄 용액을 첨가하였다, 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 CH3CN 및 물로 희석시키고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N7O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 466.2; 관측치 466.2.
실시예 111. 4-(3-(1-(3-사이아노사이클로부틸)-1 H -피라졸-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00289
이 화합물은, 실시예 110에 기재된 절차에 따라서, 단계 2의 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보나이트릴을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H22N7O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 436.2; 관측치: 436.2.
실시예 112. 4-(3-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00290
이 화합물은, 실시예 110에 기재된 절차에 따라서, 단계 2의 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 1-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N7O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 482.2; 관측치: 482.2.
실시예 113. 4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00291
단계 1. 4-(3-(6-클로로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00292
4-(3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(400㎎, 0.732 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(127㎎, 0.805 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(60㎎, 0.073 m㏖) 및 K3PO4(310㎎, 1.46 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H31ClN5O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 532.2; 관측치 532.1.
단계 2. 4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00293
4-(3-(6-클로로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(50㎎, 0.094 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-올(32㎎, 0.141 m㏖), Xphos-PdG2(8㎎, 9.40 μ㏖) 및 K3PO4(40㎎, 0.188 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(0.2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C34H40N5O3Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 594.3; 관측치 594.3.
단계 3. 4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
메탄올(5㎖) 중 4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(35㎎, 0.059 m㏖) 및 탄소 상 팔라듐(6㎎, 10%)의 혼합물을 수소로 채운 풍선에 연결하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이어서 다이옥산 중 4N HCl 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C28H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 466.2, 관측치 466.2.
실시예 114. 4-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00294
이 화합물은, 실시예 110에 기재된 절차에 따라서, 단계 2에서의 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30N7O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 496.2; 관측치: 496.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2 (1H, s), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) ppm.
실시예 115. 4-(3-(6-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00295
단계 1. tert-부틸 5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00296
1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(0.6㎖) 중 4-(3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(600㎎, 1.098 m㏖), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(467㎎, 1.208 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가체(90㎎, 0.110 m㏖) 및 K3PO4(466㎎, 2.2 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시키고, Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C38H47N6O4Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 679.3; 관측치 679.3.
단계 2. 4-(6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00297
메탄올(5㎖) 중 tert-부틸 5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(150㎎, 0.221 m㏖) 및 탄소 상 팔라듐(23㎎, 10%)의 혼합물을 수소로 채운 풍선에 연결하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이어서 다이옥산 중 4N HCl 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C27H27N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 451.2, 관측치 451.2.
단계 3. 4-(3-(6-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
HATU(63㎎, 0.166 m㏖)를 DMF(1㎖) 중 2-하이드록시아세트산(13㎎, 0.166 m㏖), 4-(6-메톡시-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(50㎎, 0.111 m㏖) 및 DIEA(39㎕, 0.222 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 509.2, 관측치 509.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.5 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm.
실시예 116. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00298
단계 1. 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00299
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 대신에 tert-부틸 (S)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C22H23N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 387.2; 관측치 387.2.
단계 2. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
DMF(0.4㎖) 중 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.026 m㏖), 2-하이드록시아세트산(2㎎, 0.026 m㏖), BOP 시약(17㎎, 0.04 m㏖) 및 DIPEA(14㎕, 0.078 m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 0.1㎖의 1N NaOH 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H25N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 445.2; 관측치 445.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (ddd, J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
실시예 117. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-(다이메틸아미노)프로판-1-온
Figure pct00300
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 3-(다이메틸아미노)프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H32N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 486.2; 관측치 486.3.
실시예 118. ( S )-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)프로판-1-온
Figure pct00301
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 다이메틸-L-알라닌을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H32N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 486.2; 관측치 486.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 119. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00302
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-1-메틸아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H30N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 484.2; 관측치 484.2.
실시예 120. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00303
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H35N8O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 527.3; 관측치 527.3.
실시예 121. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00304
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H34N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 528.3; 관측치 528.2.
실시예 122. ( R )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00305
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-1-메틸아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H30N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 484.2; 관측치 484.2.
실시예 123. ( R )-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00306
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H27N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 459.2; 관측치 459.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 17.0, 9.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H).
실시예 124. ( S )-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00307
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H27N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 459.2; 관측치 459.2
실시예 125. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(( 트랜스 )-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온
Figure pct00308
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (트랜스)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치 485.2
실시예 126. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(( 시스 )-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온
Figure pct00309
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (시스)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. C27H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치 485.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H).
실시예 127. ( R )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온
Figure pct00310
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 514.2; 관측치 514.2
실시예 128. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온
Figure pct00311
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-4-메틸몰폴린-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 514.2; 관측치 514.2
실시예 129. ( S )-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00312
단계 1. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00313
DMF(26㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.20g, 8.29 m㏖)의 용액에 N-아이오도석신이미드(2.80g, 12.44 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙욕으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 DIPEA(1.7㎖, 9.95 m㏖)에 이어서, SEM-Cl(1.62㎖, 9.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 반응중지시키고, 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 Na2S2O3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. 정제에 의해 목적하는 생성물을 오일로서 제공하였다. C22H29IN3O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 522.1; 관측치 522.1.
단계 2. (S)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00314
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(440㎎, 0.844 m㏖), tert-부틸 (S)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(400㎎, 1.1 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(66㎎, 0.084 m㏖) 및 K3PO4(358㎎, 1.688 m㏖)를 격막을 가진 바이알에 넣었다. 진공/N2로 3회 후, 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
얻어진 물질에 TFA(5㎖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 중 농축시키고 MeOH(5㎖)에 재용해시켰다. 진한 암모니아 수용액(1㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C23H25N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 401.2; 관측치 401.2.
단계 3. (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 (S)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA로서 단리시켰다. C25H27N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 459.2; 관측치 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 1300 ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온
Figure pct00315
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치 485.4
실시예 131. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄온
Figure pct00316
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치 485.4
실시예 132. ( R )-1-(( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00317
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치 473.2
실시예 133. ( S )-1-(( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00318
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치 473.2
실시예 134. ( R )-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시부탄-1-온
Figure pct00319
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-3-하이드록시부탄산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치 473.2
실시예 135. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1 r ,3 r )-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온
Figure pct00320
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (1r,3r)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.2
실시예 136. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1 s ,3 s )-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온
Figure pct00321
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H).
실시예 137. (( R )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)(( S )-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온
Figure pct00322
단계 1. (R)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00323
이 화합물은, 실시예 129(단계 2)에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (S)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C23H25N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 401.2; 관측치 401.2
단계 2. ((R)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((S)-4-메틸몰폴린-3-일)메타탄
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 (R)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 그리고 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-4-메틸몰폴린-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA로서 단리시켰다. C29H34N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 528.3; 관측치 528.3
실시예 138. (( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)(( R )-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온
Figure pct00324
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H34N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 528.3; 관측치 528.3
실시예 139. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)메탄온
Figure pct00325
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 1-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.3
실시예 140. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-에틸아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00326
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-1-에틸아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치 498.2
실시예 141. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00327
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31FN7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 516.2; 관측치 516.2
실시예 142. ( S )-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-아이소프로필아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00328
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-1-아이소프로필아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H34N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 512.3; 관측치 512.3
실시예 143. (( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)(( S )-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온
Figure pct00329
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H33FN7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 530.3; 관측치 530.3
실시예 144. (( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)(( 트랜스 )-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온
Figure pct00330
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (트랜스)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.3
실시예 145. (( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)(( 시스 )-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온
Figure pct00331
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서2-하이드록시아세트산 대신에 (시스)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.2
실시예 146. (( S )-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((1 s ,3 r )-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온
Figure pct00332
이 화합물은, 실시예 129에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H33N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 513.2; 관측치 513.2
실시예 147. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00333
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 2-메톡시아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C25H27N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 459.2; 관측치 459.2
실시예 148. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00334
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H34N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 500.2; 관측치 500.2
실시예 149. 1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보나이트릴
Figure pct00335
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 1-사이아노사이클로프로판-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H26N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 480.2; 관측치 480.2
실시예 150. 2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)에탄-1-올
Figure pct00336
단계 1. 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00337
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.8g, 1.56 m㏖), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.71g, 2.03 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(0.12g, 0.156 m㏖) 및 탄산세슘(0.66g, 2.03 m㏖)을 격막을 가진 바이알에 넣었다. 3회 진공/N2 후, 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다.
얻어진 중간체에 TFA(5㎖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 중 농축시키고, 이 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C30H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 507.2; 관측치 507.2
단계 2. 2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)에탄-1-올
0℃에 DCM(1㎖) 중 3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.020 m㏖) 및 TEA(6㎕, 0.04 m㏖)의 용액에 2-하이드록시에탄-1-설포닐 클로라이드(3㎎, 0.020 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 염수로 반응중지시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
잔사를 DCM(0.5㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(0.2㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C24H27N6O4S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치 495.1
실시예 151. 2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸에탄-1-아민
Figure pct00338
이 화합물은, 실시예 150에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시에탄-1-설포닐 클로라이드출발 물질로서 대신에 2-(다이메틸아미노)에탄-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H32N7O3S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 522.2; 관측치 522.2
실시예 152. 2-메톡시에틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00339
이 화합물은, 실시예 150에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시에탄-1-설포닐 클로라이드출발 물질로서 대신에 2-메톡시에틸 카보노클로리데이트를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H29N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 489.2; 관측치 489.2
실시예 153. (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1 s ,3 s )-3-메톡시사이클로부틸)메탄온
Figure pct00340
이 화합물은, 실시예 116에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시아세트산 출발 물질로서 대신에 (1s,3s)-3-메톡시사이클로부탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 관측치 499.2
실시예 154. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)- N -메틸메탄설폰아마이드
Figure pct00341
단계 1. 3-(6-브로모피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00342
다이옥산(35㎖) 및 물(8㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.5g, 6.84 m㏖), (6-브로모피리딘-3-일)보론산(2.5g, 12.32 m㏖), Pd(dppf)2Cl2(1.5g) 및 Cs2CO3(3.5g)를 함께 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과액 분획을 합하여, 진공 중 농축시키고, 생성물을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C29H26BrN4O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 541.3; 관측치: 541.3
단계 2. tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
Figure pct00343
1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(2㎖) 중3-(6-브로모피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.06g, 2.0 m㏖), tert-부틸 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.73g, 2.35 m㏖), Cs2CO3(1.0 g) 및 X-Phos Pd G2(250㎎)를 함께 혼합하고, 질소로 플러싱하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera로 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C39H42N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 644.3; 관측치: 644.4.
단계 3. tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)카바메이트
Figure pct00344
메탄올(20㎖) 및 1,4-다이옥산(20㎖)의 용액 중 tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(1.2g, 1.86 m㏖) 및 Pd/C(0.30 g)의 혼합물을 50 psi의 수소 하에 하룻밤 교반하였다. 이어서 이것을 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera로 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C39H44N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 646.3; 관측치: 646.4.
단계 4. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-아민
Figure pct00345
THF 중 LAH의 2M 용액(2㎖)을 드라이아이스-헥산 조에서 냉각 시 THF(5㎖) 중 tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)카바메이트(0.70g, 1.084 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 얼음으로 주의해서 반응중지시켰다. 이것에 20㎖의 1N NaOH 용액을 첨가하였다. 생성물을 DCM 2×20㎖로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C35H38N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 560.3; 관측치: 560.4.
단계 5. N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-N-메틸메탄설폰아마이드
메탄설포닐 클로라이드(8㎎, 0.071 m㏖)를 THF(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-아민(4㎎, 7.2 μ㏖) 및 DIPEA(50㎎)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 0.5㎖의 트라이플릭산/DCM(1:1) 혼합물을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C28H32N5O3S에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 518.2; 관측치: 518.3
실시예 155. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시- N -메틸아세트아마이드(피크 1)
Figure pct00346
단계 1. tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)(메틸)카바메이트
Figure pct00347
Boc-무수물(0.20g)을 다이클로로메탄(5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-아민(0.10g, 0.18 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.5㎖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C40H46N5O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 660.3; 관측치: 660.4
두 가지 거울상이성질체를, CO2(65 ㎖/분) 중 25% 메탄올로 용리시키는 카이럴 칼럼 Phenomenex Lux 5um i-Amylose-1(21.2x250mm)을 구비한 카이럴 분취-SFC 상에서 분리시켰다.
단계 2. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-아민(피크 1)
Figure pct00348
2㎖의 다이옥산 중 4N HCl 용액을 0.5㎖의 메탄올 중 tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)(메틸)카바메이트(10㎎, 0.015 m㏖)(카이럴 분리로부터의 피크 1)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 진공 중 제거하고, 목적하는 생성물의 얻어진 HCl염을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C35H38N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 560.3; 관측치: 560.4
단계 3. N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드(피크 1)
HATU(10㎎)를 DMF(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로펜탄-1-아민(5㎎, 8.93 ㎛ol, 피크 1), 2-하이드록시아세트산(7㎎, 0.089 m㏖) 및 DIPEA(50㎎)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 실온에서 교반 후, 물을 첨가하고, 목적하는 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(0.66g, 4.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 혼합물을 CH3CN으로 희석키기고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C29H32N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치: 498.3
실시예 156. (2 S )- N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시프로판아미드
Figure pct00349
단계 1. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-아민
Figure pct00350
tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)카바메이트(0.10g, 0.155 m㏖)를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(0.66g, 4.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. C26H28N5O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 426.3; 관측치: 426.4
단계 2. (2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시프로판아미드
HATU(10㎎)를 DMF(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-아민(0.005g, 11.7 μ㏖), (S)-2-하이드록시프로판산(8.25㎎, 0.092 m㏖) 및 DIPEA(50㎎)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4.5㎖의 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C29H32N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치: 498.3
실시예 157. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시아세트아마이드
Figure pct00351
HATU(10㎎)를 DMF(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-아민(5㎎, 11.7 μ㏖), 2-하이드록시아세트산(7㎎, 0.092 m㏖) 및 DIPEA(50㎎)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4.5㎖의 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C28H30N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 484.2; 관측치: 484.4
실시예 158. 2-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올
Figure pct00352
단계 1. 1-(4-브로모페닐)-3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pct00353
DCM(42.0㎖) 중 1-(4-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(1.0g, 4.20 m㏖) 및 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)아세트알데하이드(3.66g, 21.00 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(2.67g, 12.60 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 희석시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C19H31BrNOSi에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 396.1; 관측치 396.3.
단계 2. 3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pct00354
다이옥산(30㎖) 중 1-(4-브로모페닐)-3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(1.62g, 4.09 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.45g, 5.72 m㏖), PdCl2dppf*DCM(0.501g, 0.613 m㏖) 및 아세트산칼륨(1.2g, 12.26 m㏖)의 혼합물을 85℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C25H43BNO3Si에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 444.3; 관측치: 444.5.
단계 3. 2-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올
다이옥산(1㎖) 및 물(0.1㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(30㎎, 0.061 m㏖), 3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(54㎎, 0.122 m㏖), Xphos Pd G2(10㎎, 0.012 m㏖) 및 인산칼륨(39㎎, 0.183 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C29H31N4O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 467.2; 관측치 467.3.
실시예 159. 4-(3-(4-((1 R ,5 S )-3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00355
단계 1. (1R,5S)-3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pct00356
이 화합물은 실시예 158에 기재된 절차에 따라서, 1-(4-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 (1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하였다. C25H43BNO3Si에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 444.3; 관측치: 444.5
단계 2. 4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
이 화합물은 실시예 158에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트 및 3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 4-(3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴 및 (1R,5S)-3-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하였다. C30H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 492.2; 관측치: 492.4
실시예 160. 1-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00357
단계 1. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00358
다이옥산(20㎖) 및 물(2.0㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(1.5g, 3.05 m㏖), (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메탄올(1.8g, 7.63 m㏖), XPhos Pd G2(0.48g, 0.61 m㏖) 및 인산칼륨(2.59g, 12.21 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H29N4O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 473.2; 관측치: 473.1.
단계 2. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00359
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(400㎎, 0.846 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(591㎕, 3.39 m㏖)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(200㎕, 2.54 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 반응중지시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 단계에서 직접 사용하였다. C28H31N4O6S에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 551.2; 관측치: 551.0.
단계 3. 1-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
DMF(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(30㎎, 0.054 m㏖), 피페리딘-4-올(11㎎, 0.109 m㏖) 및 탄산칼륨(23㎎, 0.163 m㏖)의 혼합물을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C27H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 456.2; 관측치 456.2.
실시예 161. 5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
Figure pct00360
이 화합물은, 실시예 160에 기재된 절차에 따라서, 피페리딘-4-올 대신에 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. C27H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 454.2; 관측치 454.1.
실시예 162. 4-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)에틸)몰폴린
Figure pct00361
단계 1. tert-부틸 3-(6-아세틸피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00362
다이옥산(4㎖) 및 물(0.4㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(0.30g, 0.611 m㏖), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)에탄-1-온(0.27g, 1.093 m㏖), SPhos Pd G3(0.095g, 0.122 m㏖) 및 탄산세슘(0.6g, 1.832 m㏖)의 혼합물에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N4O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치: 485.0.
단계 2. 4-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)에틸)몰폴린
DCM(1㎖) 중 tert-부틸 3-(6-아세틸피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(30㎎, 0.062 m㏖), 몰폴린(11㎎, 0.124 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(26㎎, 0.124 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C27H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 456.2; 관측치 456.2.
실시예 163. 7-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5- a ]피라진
Figure pct00363
이 화합물은 실시예 160에 기재된 절차에 따라서, 피페리딘-4-올 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진을 사용하여 제조하였다. C27H27N8O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 479.2; 관측치 479.0.
실시예 164. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보나이트릴
Figure pct00364
단계 1. tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-사이아노피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00365
0℃에서 THF(48㎖) 중 tert-부틸 4-사이아노피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 9.51 m㏖)의 용액에 THF 중 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액(1.0M, 12.4㎖, 12.4 m㏖)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 5-브로모-2-플루오로피리딘(2.5g, 14.27 m㏖)을 적가 방식으로 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 용액을 물로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C12H13BrN3O2에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 310.0; 관측치: 309.9.
단계 2. tert-부틸 4-사이아노-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00366
다이옥산(50㎖) 중 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-사이아노피페리딘-1-카복실레이트(2.50g, 6.83 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.4g, 9.6 m㏖), PdCl2dppf.DCM(0.836g, 1.02 m㏖) 및 아세트산칼륨(2.01g, 20.5 m㏖)의 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C18H25BN3O4에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 358.2; 관측치: 358.1.
단계 3. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카보나이트릴
Figure pct00367
다이옥산(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(265㎎, 0.539 m㏖), tert-부틸 4-사이아노-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(446㎎, 1.08 m㏖), SPhos Pd G3(84㎎, 0.108 m㏖), 및 탄산세슘(527㎎, 1.618 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(3㎖)에 용해시키고, TFA(2㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H27N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 451.2; 관측치: 451.2.
단계 4. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보나이트릴
DCM(1㎖) 중 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카보나이트릴(30㎎, 0.067 m㏖), 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)아세트알데하이드(35㎎, 0.200 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(28㎎, 0.133 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C29H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 495.2; 관측치 495.0.
실시예 165. 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-카보나이트릴
Figure pct00368
DMF(0.5㎖) 중 4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카보나이트릴(30㎎, 0.067 m㏖), 2-하이드록시아세트산(5㎎, 0.067 m㏖), HATU(38㎎, 0.10 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(23㎕, 0.133 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 MeCN으로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C29H29N6O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 509.2; 관측치 509.0.
실시예 166. 2-(3-(6-메톡시-3-(6-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
Figure pct00369
단계 1. 1-(2-메톡시에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00370
이 화합물은, 실시예 89, 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-브로모에탄-1-올 대신에 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C12H21BN3O3에 대해서 계산된 LCMS(보론산, M+H)+: m/z = 266.2, 관측치: 266.3.
단계 2. 2-(3-(6-메톡시-3-(6-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴
이 화합물은, 실시예 89, 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올 대신에 1-(2-메톡시에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H32N7O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 498.3, 관측치 498.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 12.90 (s, 1H), 9.89 - 9.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 3.25 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
실시예 167. 4-(6-메톡시-3-(1-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4- d )-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00371
단계 1. tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트-4-d
Figure pct00372
0℃에서 메탄올(20㎖) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 10 m㏖)의 용액에 나트륨 보로듀테라이드(0.84g, 20 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 45분 동안 실온까지 가온되게 하고 나서, 염수로 반응중지시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H11DNO3에 대해서 계산된 LCMS (M-tBu+H)+: m/z = 147.1, 관측치: 147.1.
단계 2. tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트-4-d
Figure pct00373
0℃에서 무수 다이클로로메탄(103㎖) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트-4-d(2.1g, 10 m㏖)의 용액에 시린지에 의해 트라이에틸아민(2.2g, 15 m㏖)을 첨가하였다. 시린지에 의한 적가로, 교반된 반응 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.97㎖, 12 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온까지 가온되게 하고 나서, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 잔사를 100㎖의 다이에틸 에터에 용해시켰다. 에터 용액을 15㎖의 1M 염산 수용액, 15㎖의 물 및 15㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 순차 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H13DNO5S에 대해서 계산된 LCMS (M-tBu+H)+: m/z = 225.1, 관측치: 225.0.
단계 3. tert-부틸 4-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트-4-d
Figure pct00374
0℃에서 DMF(26㎖) 중 4-아이오도-1H-피라졸(1.46g, 7.54 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(0.362g, 60 wt%, 9.04 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 DMF(3㎖) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트-4-d(2.32g, 8.29 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열한 후, 이것을 실온까지 도로 냉각시키고, 50㎖ 물로 반응중지시켰다. 수용액을 50㎖ 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C9H12DIN3O2에 대해서 계산된 LCMS (M-tBu+H)+: m/z = 323.0, 관측치: 323.0.
단계 4. tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트-4-d
Figure pct00375
DMSO(22㎖) 중 tert-부틸 4-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트-4-d(1.95g, 5.15 m㏖)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 (1.83g, 7.21 m㏖), 아세트산칼륨(2.02g, 20.6 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(595㎎, 0.515 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼지시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이어서, 유기 용액을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C19H32DBN3O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 379.3, 관측치: 379.3.
단계 5. tert-부틸 3-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00376
1,4-다이옥산(4.6㎖) 및 물(0.93㎖) 중 tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(실시예 75, 단계 7; 287㎎, 0.555 m㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트-4-d (252㎎, 0.666 m㏖), 인산칼륨(236㎎, 1.11 m㏖) 및 XphosPd G2(44㎎, 0.055 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C35H41DN7O5에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 641.3, 관측치: 641.4.
단계 6. 4-(6-메톡시-3-(1-(피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00377
다이클로로메탄(82㎕) 중 tert-부틸 3-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.023 m㏖)의 용액에 TFA(82㎕, 1.1 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 7로 조절하고, 이어서 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H25DN7O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 441.2, 관측치: 441.2.
단계 7. 4-(6-메톡시-3-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
DMF(0.36㎖) 중 4-(6-메톡시-3-(1-(피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(10㎎, 0.023 m㏖), 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(3.0㎎, 0.023 m㏖), 및 BOP(15㎎, 0.035 m㏖)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(10㎕, 0.058 m㏖)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80분 동안 계속 교반하고, 이어서 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C31H33DN7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 553.3, 관측치 553.3.
실시예 168. 4-(6-메톡시-3-(1-(( S )-1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00378
단계 1. tert-부틸 3-(1-((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00379
이 화합물은, 실시예 167, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트-4-d 대신에 tert-부틸 (S)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. 부분입체이성질체의 분리를 카이럴 분취-SFC (ChiralPak IH 5um 21.2x250 mm, 40℃에서, 70 ㎖/분의 유량에서 15% EtOH(2mM 암모니아 함유)로 용리, tR, 피크 1 = 4.6분, tR, 피크 2 = 5.8분)에 의해 달성하였다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. C30H32N7O5에 대해서 계산된 LCMS (M-tBu+H)+: m/z = 570.3, 관측치: 570.3.
단계 2. 4-(6-메톡시-3-(1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00380
이 화합물은, 실시예 167, 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 3-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(1-((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C24H24N7O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 426.2, 관측치: 426.2.
단계 3. 4-(6-메톡시-3-(1-((S)-1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
이 화합물은, 실시예 167, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 4-(6-메톡시-3-(1-(피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴 대신에 4-(6-메톡시-3-(1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴을 그리고 출발 물질로서 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 2-메톡시아세트산을 사용하여 제조하였다. C27H28N7O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2, 관측치: 498.2.
실시예 169. 4-(6-메톡시-3-(1-(( S )-1-(( S )-테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00381
이 화합물은, 실시예 167, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 4-(6-메톡시-3-(1-(피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴 대신에 4-(6-메톡시-3-(1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴을 그리고 출발 물질로서 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. C29H30N7O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 524.2, 관측치: 524.2.
실시예 170. (7 R ,8 aS )-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-7-올
Figure pct00382
이 화합물은, 실시예 90에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 (3-메톡시-2-메틸페닐)보론산 대신에 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 483.3; 관측치: 483.3.
실시예 171. N -(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00383
단계 1. tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00384
DMSO(10㎖) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘(2g, 11.36 m㏖)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(2.18g, 11.36 m㏖) 및 탄산세슘(7.4g, 22.73 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H21BrN3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 342.1; 관측치 342.1.
단계 2. tert-부틸 메틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트
Figure pct00385
다이옥산(20㎖) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(2.96g, 8.65 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(3.3g, 12.97 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(706㎎, 0.865 m㏖) 및 아세트산칼륨(1.66g, 17.3 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C20H33BN3O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 390.2; 관측치: 390.2.
단계 3. tert-부틸 (1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00386
1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(1.2㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 1g, 1.96 m㏖)의 용액에 tert-부틸 메틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(1.14g, 2.93 m㏖), 인산칼륨(1.25g, 5.87 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(160㎎, 0.196 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C38H43N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 647.3; 관측치 647.3.
단계 4. 1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00387
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 (1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(1.01g, 1.56 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C33H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 547.3; 관측치 547.3.
단계 5. N-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드
다이클로로메탄(4㎖) 중 1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(200㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 2-하이드록시아세트산(42㎎, 0.55 m㏖), 트라이메틸아민(95㎎, 0.73 m㏖) 및 HATU(181㎎, 0.48 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(3㎖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(1.5㎖)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 4N NaOH 수용액으로 반응중지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H29N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 485.2; 관측치 485.2.
실시예 172. (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온
Figure pct00388
단계 1. tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00389
THF(30㎖) 중 아연 분말(1.73g, 26.5 m㏖)의 용액에 1,2-다이브로모에탄(332㎎, 1.77 m㏖) 및 클로로트라이메틸실란(192㎎, 1.77 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 60℃에서 15분 동안 교반한 후, DMA(30㎖) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(5g, 17.7 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃까지 가열하고, 15분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 2,5-다이브로모피리딘(4.6g, 19.4 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(721㎎, 0.88 m㏖) 및 요오드화구리(168㎎, 0.88 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C13H18BrN2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 313.0; 관측치 313.0.
단계 2. tert-부틸 메틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트
Figure pct00390
다이옥산(20㎖) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(2.96g, 8.65 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(3.3g, 12.97 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(706㎎, 0.865 m㏖) 및 아세트산칼륨(1.66g, 17.3 m㏖)의 혼합물에 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C20H33BN3O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 390.2; 관측치: 390.2.
단계 3. tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00391
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 545㎎, 1.07 m㏖)의 용액에 tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(499㎎, 1.39 m㏖), 인산칼륨(521㎎, 1.60 m㏖) 및 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(83㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C37H40N5O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 618.3; 관측치 618.3.
단계 4. 3-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00392
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(527㎎, 0.85 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C32H32N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 518.2; 관측치 518.2.
단계 5. (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온
다이클로로메탄(0.5㎖) 중 3-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.039 m㏖)의 용액에 테트라하이드로퓨란-2-카복실산(9㎎, 0.077 m㏖), 트라이에틸아민(10㎎, 0.077 m㏖) 및 HATU(22㎎, 0.058 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(0.1㎖)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 4N NaOH 수용액으로 반응중지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H30N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 496.2; 관측치 496.2.
실시예 173. ( S )-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(1-메틸피페리딘-2-일)메탄온
Figure pct00393
이 화합물은, 실시예 172, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 대신에 (S)-1-메틸피페리딘-2-카복실산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C31H35N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 523.3; 관측치: 523.3.
실시예 174. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄-1-온
Figure pct00394
이 화합물은, 실시예 172, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 대신에 다이메틸글리신을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H31N6O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 483.2; 관측치: 483.2.
실시예 175. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00395
이 화합물은, 실시예 172, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 대신에 3-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 470.2; 관측치: 470.2.
실시예 176. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00396
이 화합물은, 실시예 172, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 대신에 2-하이드록시아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H26N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 456.2; 관측치: 456.2.
실시예 177. ( S )-1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00397
이 화합물은, 실시예 172, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 대신에 (S)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 470.2; 관측치: 470.2.
실시예 178. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00398
단계 1. tert-부틸 (3-(5-브로모피리딘-2-일)사이클로부틸)(메틸)카바메이트
Figure pct00399
THF(20㎖) 중 아연 분말(892㎎, 13.64 m㏖)의 용액에 1,2-다이브로모에탄(171㎎, 0.91 m㏖) 및 클로로트라이메틸실란(99㎎, 0.91 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 60℃에서 15분 동안 교반 후, DMA(20㎖) 중 tert-부틸 (3-아이오도사이클로부틸)(메틸)카바메이트(2.83g, 9.09 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃까지 가열하고, 15분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 2,5-다이브로모피리딘(2.37g, 10 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(371㎎, 0.46 m㏖) 및 요오드화구리(87㎎, 0.049 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H22BrN2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 341.1; 관측치 341.1.
단계 2. tert-부틸 메틸(3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)카바메이트
Figure pct00400
다이옥산(14㎖) 중 tert-부틸 (3-(5-브로모피리딘-2-일)사이클로부틸)(메틸)카바메이트(1.34g, 3.93 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.5g, 5.89 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(320㎎, 0.393 m㏖) 및 아세트산칼륨(754㎎, 7.85 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C21H34BN2O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 389.3; 관측치: 389.3.
단계 3. tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)(메틸)카바메이트
Figure pct00401
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 3; 456㎎, 0.89 m㏖)의 용액에 tert-부틸 메틸(3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)카바메이트(450㎎, 1.16 m㏖), 탄산세슘(436㎎, 1.34 m㏖) 및 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(70㎎, 0.089 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C39H44N5O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 646.3; 관측치 646.3.
단계 4. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민
Figure pct00402
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)(메틸)카바메이트(461㎎, 0.71 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C34H36N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 546.3; 관측치 546.3.
단계 5. N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드
다이클로로메탄(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(20㎎, 0.037 m㏖)의 용액에 2-하이드록시아세트산(6㎎, 0.073 m㏖), 트라이메틸아민(9㎎, 0.073 m㏖) 및 HATU(21㎎, 0.055 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(0.1㎖)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 4N NaOH 수용액으로 반응중지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H30N5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 484.2; 관측치 484.2.
실시예 179. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일-3-d)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00403
단계 1. tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트-3-d
Figure pct00404
0℃에서 MeOH(5㎖) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(420㎎, 2.45 m㏖)의 용액에 나트륨 보로듀테라이드(124㎎, 2.94 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 후에, 얻어진 용액을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C8H15DNO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 175.1; 관측치 175.1.
단계 2. tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트-3-d
Figure pct00405
THF(4㎖) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트-3-d(180㎎, 1.03 m㏖)의 용액에 이미다졸(141㎎, 2.07 m㏖), 트라이페닐포스핀(677㎎, 2.58 m㏖) 및 요오드(394㎎, 1.55 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃까지 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 이 후에, 얻어진 용액을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C8H14DINO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 285.0; 관측치 285.0.
단계 3. tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d
Figure pct00406
THF(3㎖) 중 아연 분말(97㎎, 1.48 m㏖)의 용액에 1,2-다이브로모에탄(19㎎, 0.1 m㏖) 및 클로로트라이메틸실란(11㎎, 0.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 60℃에서 15분 동안 교반한 후, DMA(3㎖) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트-3-d(280㎎, 0.99 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃까지 가열하고, 15분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 2,5-다이브로모피리딘(257㎎, 1.08 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(40㎎, 0.049 m㏖) 및 요오드화구리(9㎎, 0.049 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C13H17DBrN2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 관측치 314.1.
단계 4. tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d
Figure pct00407
다이옥산(3㎖) 중 tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d(206㎎, 0.66 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(250㎎, 0.98 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II)(54㎎, 0.066 m㏖) 및 아세트산칼륨(126㎎, 1.31 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시키고, 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켰다. C19H29DBN2O4에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 362.2; 관측치: 362.2.
단계 5. 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00408
DMF(5㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(실시예 53, 단계 2; 2.5g, 6.39 m㏖)의 용액에 N-아이오도석신이미드(2.87g, 12.78 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.39g, 8.31 m㏖) 및 Cs2CO3(3.12g, 9.59 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H29IN3O2Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 522.1; 관측치 522.1.
단계 6. tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d
Figure pct00409
1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(0.2㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(70㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d(63㎎, 0.17 m㏖), 탄산세슘(66㎎, 0.20 m㏖) 및 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(10㎎, 0.013 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C35H45DN5O4Si에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 629.3; 관측치 629.3.
단계 7. 3-(6-(아제티딘-3-일-3-d)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00410
다이클로로메탄(1㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트-3-d(84㎎, 0.134 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C24H23DN5O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 399.2; 관측치 399.2.
단계 8. 1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일-3-d)-2-하이드록시에탄-1-온
다이클로로메탄(0.5㎖) 중 3-(6-(아제티딘-3-일-3-d)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 2-하이드록시아세트산(4㎎, 0.05 m㏖), 트라이메틸아민(14㎎, 0.106 m㏖) 및 BOP(21㎎, 0.048 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C26H25DN5O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 457.2; 관측치 457.2.
실시예 180. 메틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00411
단계 1. tert-부틸 5-클로로-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure pct00412
다이옥산(20㎖) 및 물(4.00㎖) 중 2-브로모-5-클로로피리딘(2g, 10.39 m㏖), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.21g, 10.39 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(0.85g, 1.04 m㏖) 및 K3PO4(4.41g, 20.79 m㏖)의 혼합물에 N2를 살포하고, 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 잔사를 ISCO NextGen에 의해 정제시켰다. C11H12ClN2O2에 대해서 계산된 LC-MS(M-C4H9+H)+: m/z = 239.1; 관측치 239.0.
단계 2. tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00413
5% Rh/C(0.5g, 4.86 m㏖)를 EtOH(10㎖) 및 EtOAc(10㎖) 중 tert-부틸 5-클로로-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(1.5g, 5.09 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고, 수소로 채워진 풍선이 연결된 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 후, 이 반응물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 이어서, 여과액을 건조 상태로 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H14ClN2O2에 대해서 계산된 LC-MS(M-C4H9+H)+: m/z = 241.1; 관측치 241.2.
단계 3. tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00414
1,4-다이옥산(8㎖) 중 tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.75g, 2.53 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(0.96g, 3.79 m㏖), 아세트산칼륨(0.74g, 7.58 m㏖), XPhos(0.18g, 0.379 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II)(0.085g, 0.379 m㏖)의 혼합물에 N2를 살포시키고, 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH를 사용하여 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 대응하는 보론산 C15H24BN2O4에 대해서 계산된 LC-MS(M-C6H10+H)+: m/z = 307.2; 관측치 307.2.
단계 4. 4-(3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00415
이 화합물은, 실시예 53, 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 4-(6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(실시예 75, 단계 6)을 사용하여 제조하였다. C25H22IN4O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 537.1; 관측치 537.1.
단계 5. tert-부틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00416
1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중 4-(3-아이오도-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(1.2g, 2.237 m㏖), tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.96g, 2.46 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(0.183g, 0.224 m㏖) 및 K3PO4(1.43g, 6.71 m㏖)의 혼합물에 N2를 살포시키고 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 잔사를 ISCO NextGen에 의해 정제시켰다. C40H43N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 671.3; 관측치 671.3.
단계 6. 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00417
tert-부틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(69㎎, 0.103 m㏖)에 DCM(0.5㎖) 및 TFA(1㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 과잉의 TFA를 진공 중 증발시키고, 잔사를 DCM으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 이용해서 중화시켰다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C35H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 571.3; 관측치 571.3.
단계 7. 메틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(1㎖) 중 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(12㎎, 0.021 m㏖) 및 트라이에틸아민(18㎕, 0.126 m㏖)의 용액에 메틸 카보노클로리데이트(8㎕, 0.105 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, 트라이플릭산(0.1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 MeOH으로 반응중지시키고, 과잉의 DCM을 진공 중 증발시켰다. 잔사를 CH3CN으로 희석키기고, SiliPrep Thiol 카트리지를 통해서 여과시키고, 분취-LCMS(Waters SunFire C18 칼럼, 5 um 입자 크기, 30x100 mm) 60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H29N6O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 509.2; 관측치 509.2.
실시예 181. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴, 피크 2
Figure pct00418
단계 1. tert-부틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(피크 1 및 피크 2)
Figure pct00419
라세미 혼합물을 실시예 180, 단계 5에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C40H43N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 671.3; 관측치 671.3. 이어서, 두 가지 거울상이성질체를 분취 FSC(ChrialPAK IH, 21×250 mm, 65 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 30% MeOH로 용리, tR, 피크 1 = 3.7분, tR, 피크 2 = 4.1분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시키고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(피크 2)
Figure pct00420
이 화합물은, 실시예 180, 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 라세미 물질(실시예 180, 단계 5) 대신에 tert-부틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 피크 2를 사용하여 제조하였다. C35H35N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 571.3; 관측치 571.3.
단계 3. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(피크 2)
이 화합물은, 실시예 180, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴 피크 2 및 몰폴린-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C32H34N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 564.3; 관측치 564.2.
실시예 182. 4-(3-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴, 피크 2
Figure pct00421
이 화합물은, 실시예 180 및 181, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴(실시예 181, 단계 2, 피크 2) 및 염화아세틸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H29N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 493.2; 관측치 493.2.
실시예 183: 4-(3-(6-(1-아세틸피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00422
단계 1. tert-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00423
이 화합물은, 실시예 180, 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. C10H10ClN2O2에 대해서 계산된 LC-MS(M-C4H9+H)+: m/z = 225.0; 관측치 225.0.
단계 2. tert-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트, 피크 1 및 피크 2
Figure pct00424
5% Rh/C(0.58g, 5.64 m㏖)를 THF(10㎖), EtOH(10㎖) 및 EtOAc(20.00㎖) 중 tert-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.9g, 6.77 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고, 수소로 채워진 풍선이 연결된 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 완결 후, 이 반응물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 이어서 여과액을 건조 상태로 농축시켜 라세미 혼합물을 제공하였다. C10H12ClN2O2에 대해서 계산된 LC-MS(M-C4H9+H)+: m/z = 227.1; 관측치 227.1.
두 가지 거울상이성질체를 분취 FSC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1, 21.2×250mm, 70 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 20% MeOH로 용리, tR, 피크 1 = 2.9분, tR, 피크 2 = 3.4분)로 분리시켰다. 피크 2를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시키고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트, 피크 2
Figure pct00425
이 화합물은, 실시예 180, 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 피크 2를 사용하여 제조하였다. 대응하는 보론산 C14H22BN2O4에 대해서 계산된 LC-MS(M-C6H10+H)+: m/z = 293.2; 관측치 293.1.
단계 4. tert-부틸 3-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 피크 A 및 피크 B
Figure pct00426
부분입체이성질체성 혼합물은, 실시예 180, 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(피크 2)를 사용하여 제조하였다. C39H41N6O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 657.3; 관측치 657.2. 이어서, 두 가지 부분입체이성질체를 분취 FSC(Phenomenex Cellulose-1 5um 21.2x250 mm, 100 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 45% MeOH로 용리, tR, 피크 A = 5.7분, tR, 피크 B = 6.1분)로 분리시켰다. 피크 A를 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 A
Figure pct00427
이 화합물은, 실시예 180, 단계 6에 기재된 절차에 따라서, tert-부틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 출발 물질로서 tert-부틸 3-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 피크 A를 사용하여 제조하였다. C34H33N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 557.3; 관측치 557.2.
단계 6. 4-(3-(6-(1-아세틸피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 A
이 화합물은, 실시예 180, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 A 및 염화아세틸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C28H27N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 479.2; 관측치 479.2.
실시예 184. 4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00428
이 화합물은, 실시예 180, 단계 7에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 4-(6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 A 및 몰폴린-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C31H32N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 550.3; 관측치 550.2.
실시예 185. 4-(3-(1-(사이아노메틸)-1 H -피라졸-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00429
단계 1. tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(사이아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00430
1,4-다이옥산(1.2㎖) 및 물(0.24㎖) 중 tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(실시예 75, 단계 7; 150㎎, 0.291 m㏖)의 용액에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴(81㎎, 0.35 m㏖), 인산칼륨(123㎎, 0.581 m㏖) 및 XphosPd G2(23㎎, 0.029 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이것을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. 거울상이성질체의 분리는 카이럴 분취-SFC(ChiralPak IB-N 5um 20x250 mm, 70 ㎖/분의 유량에서, 40℃에서 20% MeOH로 용리, tR, 피크 1 = 7.1분, tR, 피크 2 = 7.7분). 피크 1을 수집하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. C27H26N7O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 496.2, 관측치: 496.2.
단계 2. 4-(3-(1-(사이아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
다이클로로메탄(50㎕) 중 tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(사이아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(36㎎, 0.073 m㏖)의 용액에 TFA(50㎕, 6.5 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C22H18N7O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 396.2, 관측치 396.2.
실시예 186. 4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴
Figure pct00431
tert-부틸 5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(피크 1, 50㎎, 0.097 m㏖)(단일 거울상이성질체는 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 15% EtOH로 용래시키는 카이럴 분취-HPLC Phenomenex Lux 5um Amylose-1, 21.2x250mm 상에서의 카이럴 분리에 의해 얻어짐, tR, 피크 1 = 17.5분, tR, 피크 2 = 23.3분, 50㎎, 0.097 m㏖), (6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산(25.1㎎, 0.116 m㏖), Xphos-PdG2(7.6㎎, 9.68 μ㏖) 및 NaHCO3(16㎎, 0.194 m㏖)를 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, N2로 3회 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 물(100㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. DCM(1㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 CH3CN 및 물로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)로 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H28N7O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 466.2; 관측치 466.2
실시예 187. 3-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)프로판나이트릴
Figure pct00432
MeCN(1㎖) 중 3-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.039 m㏖, 실시예 172)의 용액에 3-브로모프로판나이트릴(15㎎, 0.12 m㏖) 및 탄산세슘(63㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이것을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(0.1㎖)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 4N NaOH 수용액으로 반응중지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 순차 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 TFA 및 MeOH로 산성화시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C27H27N6O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 451.2; 관측치 451.2.
실시예 188. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-메톡시- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00433
이 화합물은, 실시예 178에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 2-메톡시아세트산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H32N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치: 498.2.
실시예 189. N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-3-하이드록시- N -메틸프로판아마이드
Figure pct00434
이 화합물은, 실시예 178에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 3-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H32N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치: 498.2.
실시예 190. ( S )- N -(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시- N -메틸프로판아마이드
Figure pct00435
이 화합물은, 실시예 178에 기재된 절차에 따라서, 출발 물질로서 2-하이드록시아세트산 대신에 (S)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 TFA염으로서 단리시켰다. C29H32N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 498.2; 관측치: 498.2.
실시예 191A. 1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00436
단계 1. tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00437
NIS(0.220g, 0.978 m㏖)를 DMF(10㎖) 중 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.20g, 0.754 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.2 m㏖) 및 Boc-무수물(0.411g, 1.89 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제시켜 백색 고체(0.29g, 78%)를 제공하였다. C21H23IN3O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 492.1; 관측치 492.1.
단계 2. tert-부틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct00438
톨루엔(20㎖) 및 물(2㎖) 중 2,5-다이브로모피리딘(0.49g, 2.075 m㏖), tert-부틸 1-(트라이플루오로-l4-보라네일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트, 칼륨염(0.30g, 1.04 m㏖), 탄산세슘(1.01g, 3.11 m㏖) 및 cataCXium® A Pd G3(0.076g, 0.104 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 40시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 희석시키고, product EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C11H12BrN2O2에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 283.0; 관측치: 283.1.
단계 3. tert-부틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct00439
다이옥산(2.5㎖) 중 tert-부틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(85㎎, 0.25 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(89㎎, 0.35 m㏖), PdCl2dppf. DCM(31㎎, 0.038 m㏖) 및 아세트산칼륨(74㎎, 0.75 m㏖)의 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H22BN2O4에 대해서 계산된 LCMS(M-C6H9)+: m/z = 305.2; 관측치: 305.1.
단계 4. 3-(6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00440
다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(450㎎, 0.916 m㏖), tert-부틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(531㎎, 1.374 m㏖), SPhos Pd G3(107㎎, 0.137 m㏖) 및 탄산세슘(895㎎, 2.75 m㏖)의 혼합물에 80℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(3㎖)에 용해시키고, TFA(2㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H26N5O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 424.2; 관측치: 424.4.
단계 5. 1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온
DMF(0.5㎖) 중 3-(6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.047 m㏖), 2-하이드록시아세트산(4㎎, 0.052 m㏖), HATU(20㎎, 0.052 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(25㎕, 0.142 m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 MeCN으로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C28H28N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 482.2; 관측치 482.4.
실시예 191B 및 실시예 191C. 1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온, 두 가지 거울상이성질체
Figure pct00441
1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온의 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 SFC(Phenomenex Cellulose-3, 2x250 mm, 65 ㎖/분의 유량에서 CO2 중 40% MeOH로 용리)로 분리시켰다. 실시예 191B: 피크 1, tR = 3.4분. 실시예 191C: 피크 2, tR = 4.1분. C28H28N5O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 482.2; 관측치 482.4.
실시예 192. (1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)(( R )-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온
Figure pct00442
이 화합물은, 실시예 191에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다 C32H35N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 551.3; 관측치 551.3.
실시예 193. 5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Figure pct00443
DCM(1㎖) 중 3-(6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(20㎎, 0.047 m㏖), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(14㎎, 0.142 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(20㎎, 0.094 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 TFA(0.5㎖)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 MeCN으로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C31H34N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 508.3; 관측치 508.4.
실시예 194A. 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올
Figure pct00444
DCM(1㎖) 중 3-(6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(30㎎, 0.071 m㏖), 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)아세트알데하이드(37mg, 0.213 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(30㎎, 0.142 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 희석시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C28H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 468.2; 관측치 468.4.
실시예 194B 및 실시예 194C. 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올, 두 가지 거울상이성질체
Figure pct00445
2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올의 두 가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux 5um Cellulose-2, 21.2x250mm, 20 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 30% EtOH로 용리)로 분리시켰다. 실시예 194B: 피크 1, tR = 14.4분. 실시예 194C: 피크 2, tR = 16.1분. C28H30N5O2에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 468.2; 관측치 468.4.
실시예 195. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(( R )-4-메틸몰폴린-3-카보닐)피롤리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00446
단계 1. tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3-사이아노피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00447
0℃에서 THF(30㎖) 중 tert-부틸 3-사이아노피롤리딘-1-카복실레이트(1.18g, 6.01 m㏖) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.06g, 6.01 m㏖)의 용액에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(6.6㎖, 6.6 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시키고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 이 용액을 물로 반응중지시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C11H11BrN3O2에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 296.0; 관측치: 296.0.
단계 2. tert-부틸 3-사이아노-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00448
다이옥산(30㎖) 중 tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3-사이아노피롤리딘-1-카복실레이트(1.72g, 4.88 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.74g, 6.84 m㏖), PdCl2dppf. DCM(0.6g, 0.732 m㏖) 및 아세트산칼륨(1.44g, 14.65 m㏖)의 혼합물에 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C17H23BN3O4에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 344.2; 관측치: 344.1.
단계 3. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00449
다이옥산(6㎖) 및 물(0.6㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.02 m㏖), tert-부틸 3-사이아노-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(813㎎, 2.04 m㏖), SPhos Pd G3(159㎎, 0.204 m㏖), 및 탄산세슘(995㎎, 3.05 m㏖)의 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(3㎖)에 용해시키고, TFA(2㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H25N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 437.2; 관측치: 437.4.
단계 4. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-((R)-4-메틸몰폴린-3-카보닐)피롤리딘-3-카보나이트릴
DMF(0.5㎖) 중 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카보나이트릴(20㎎, 0.046 m㏖), (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드(9㎎, 0.050 m㏖), HATU(19㎎, 0.050 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24㎕, 0.137 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 MeCN으로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C32H34N7O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 564.3; 관측치 564.3.
실시예 196. ( R )-4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴
Figure pct00450
이 화합물은, 실시예 165에 기재된 절차에 따라서, 2-하이드록시아세트산 대신에 (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. C33H36N7O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 578.3; 관측치 578.3.
실시예 197. 1-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct00451
단계 1. tert-부틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct00452
다이옥산(5.3㎖) 중 tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(150㎎, 0.529 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(188㎎, 0.740 m㏖), Pd2dba3(48㎎, 0.053 m㏖), XPhos(50㎎, 0.106 m㏖) 및 아세트산칼륨(156㎎, 1.586 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H23BN3O4에 대해서 계산된 LCMS(M-C4H7)+: m/z = 320.2; 관측치: 320.1.
단계 2. 3-(1-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00453
다이옥산(2㎖) 및 물(0.200㎖) 중 tert-부틸 5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-아이오도-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.305 m㏖), tert-부틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(172㎎, 0.458 m㏖), SPhos Pd G3(48㎎, 0.061 m㏖) 및 탄산세슘(298㎎, 0.916 m㏖)의 혼합물에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 후에, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 잔사를 DCM(3㎖)에 용해시키고, TFA(2㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H25N6O에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 413.2; 관측치: 413.4
단계 3. 1-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온
DMF(0.5㎖) 중 3-(1-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10㎎, 0.024 m㏖), 2-하이드록시아세트산(2㎎, 0.024 m㏖), HATU(14㎎, 0.036 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(9㎕, 0.048 m㏖)의 혼합물에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 MeCN으로 희석시키고, 분취-LCMS(60 ㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제시켰다. C26H27N6O3에 대해서 계산된 LCMS (M+H)+: m/z = 471.2; 관측치 471.2.
실시예 198. 3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00454
이 화합물은, 실시예 195에 기재된 절차에 따라서, (R)-4-메틸몰폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드 대신에 2-하이드록시아세트산을 사용하여 제조하였다. C28H27N6O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 495.2; 관측치 495.1.
실시예 199. ( S )-4-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이메틸피페라진-2-온
Figure pct00455
이 화합물은, 실시예 160에 기재된 절차에 따라서, 피페리딘-4-올 대신에 (S)-1,3-다이메틸피페라진-2-온을 사용하여 제조하였다. C28H31N6O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 483.2; 관측치 483.2.
실시예 200. (1 R ,4 R )-5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-메톡시-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
Figure pct00456
이 화합물은, 실시예 160에 기재된 절차에 따라서, 피페리딘-4-올 대신에 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 제조하였다. C27H28N5O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+ : m/z = 454.2; 관측치 454.4.
실시예 A
FGFR 효소 검정
예시된 화합물의 저해제 역가는 생성물 형성을 검출하기 위하여 FRET 측정을 사용하여 펩타이드 인산화를 측정하는 효소 불연속 검정에서 결정되었다. 저해제를 DMSO에 연속적으로 희석하고 0.2㎕의 부피를 384-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 이 플레이트에 검정 완충액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, 5mM DTT, pH 7.5)에 희석된 인산화 단백질 및 비인산화 단백질을 포함하는 FGFR의 효소 동형체(-1, -2, -3 야생형 및 돌연변이 이형체, -4) 5㎕/웰 용적을 첨가하고, 주위 온도에서 5 내지 15분 동안 저해제와 함께 사전 인큐베이션하였다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 저해제 없는 효소)가 플레이트에 포함되었다. 반응은 검정 완충액에 바이오티닐화된 EQEDEPEGDYFEWLE 펩타이드 기질(서열번호 1)과 ATP를 둘 다 함유하는 5㎕/웰 용적의 첨가에 의해 개시되었다. 펩타이드 기질의 10㎕/웰 반응 농도는 500nM인 반면 ATP 농도는 ATP Km 부근 또는 미만으로 유지되었다. ATP Km값은 별도의 일련의 실험에서 미리 결정되었다. 반응 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 반응은 5㎕/웰의 켄칭 용액(50mM Tris, 150mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 45mM EDTA, 3.75nM Eu-항체 PY20에서 Perkin Elmer Lance Reagents로부터의 600nM 스타우로스포린 및 180nM APC-스트렙타비딘)의 첨가에 의해 종료되었다. 플레이트는 PheraStar 플레이트 판독기(BMG Labtech) 기기 상에서 스캔하기 전에 주위 온도에서 대략 10분 동안 평형화되게 하였다.
GraphPad 프리즘 또는 XLfit를 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50값은 가변 Hill 계수를 갖는 S자형 용량-반응 곡선을 생성하는 4 파라미터 로지스틱 방정식에 데이터를 적합화시킴으로써 유도되었다. 프리즘 방정식: Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill 기울기)); XLfit 방정식: Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D)))), 여기서 X는 저해제 농도의 로그이고, Y는 반응이다. 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
GraphPad prism3을 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50값은 가변 기울기를 갖는 S자형 용량-반응을 위하여 방정식에 데이터를 적합화시킴으로써 유도되었다. 프리즘 방정식: Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill 기울기)); 여기서 X는 저해제 농도의 로그이고, Y는 반응이다. 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
표 1은 검정 완충액에 희석시키고, 플레이트에 첨가하고 4시간 동안 사전 인큐베이션한 후 FGFR 효소 검정에서 검정된 본 발명의 화합물에 대한 IC50 데이터를 제공한다. 기호: "+"는 6nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 6nM 이상 40nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 40nM 이상 100nM 미만의 IC50을 나타내고; 그리고 "++++"는 100nM 이하의 IC50을 나타낸다.
표 1의 데이터는 야생형 비인산화 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 단백질에서 측정되었다.
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
US 2018/0072718에 개시된 화합물은 또한 위에서 기재된 프로토콜에 따라서 FGFR3 저해 활성에 대해서 평가되었다. 따라서, 표 2는 US 2018/0072718의 화합물에 대한 IC50 데이터를 제공한다. 기호:: "+"는 6nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 6nM 이상 60nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 60nM 이상 200nM 미만의 IC50을 나타내고; 그리고 "++++"는 200nM 이상의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00464
Figure pct00465
실시예 B: 발광 생존력 검정
RT112 세포(표 3에 더욱 상세히 기재된 세포주 및 유전자 프로파일)는 ATCC(버지니아주 머내서스 소재)로부터 구입하고, RPMI, 10% FBS(Gibco/Life Technologies)에 유지시켰다. 세포의 생존력에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위하여, 세포를 시험 화합물의 50ul 농도 범위의 존재 유무 하에 RPMI 10% FBS(5×103 세포/웰/50㎕ 중)로 흑색 96-웰 Greiner 폴리스타이렌에 플레이팅한다. 3일 후, 100ul의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 첨가한다. 발광은 TopCount(PerkinElmer)로 판독한다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해 퍼센트 곡선을 적합화함으로써 수행한다.
Figure pct00466
실시예 C: pFGFR2 및 pFGFR1,3 기능성 세포 HTRF 검정
인산화 섬유아세포 성장인자수용체 2(FGFR2)를 측정하기 위하여, KATOIII 세포(인간 위 암종)를 ATCC로부터 구입하고, 20% FBS가 포함된 Iscove(Gibco/Life Technologies)에서 유지시킨다. pFGFR2 검정을 위하여, KATOIII 세포를 Corning 96-웰 평평한 바닥 조직 배양 처리 플레이트에 5×104개 세포/웰에서 5% FBS 및 Iscove 배지에서 하룻밤 플레이팅한다. 다음날 아침에, 0.5% FBS가 포함된 50㎕의 신선한 배지를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 50ul의 시험 화합물의 농도 범위의 존재 유무 하에 인큐베이션한다. 세포를 PBS로 세척하고, 실온에서 45분 동안 표준 프로테아제 저해제가 포함된 Cell Signaling 용해 완충액으로 용해시킨다. 얻어진 용해물에 총 4㎕의 Cis Bio Anti Phospho-YAP d2 및 Cis Bio Anti Phospho-YAP Cryptate를 함께 첨가하고 잘 혼합한다(키트의 지시에 따름). 이어서, 16㎕를 384 웰 Greiner 백색 플레이트에 옮기고, 어두운 곳에서 4℃에서 하룻밤 보관한다. 플레이트는 665㎚ 및 620㎚ 파장에서 Pherastar 플레이트 판독기에서 판독된다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 저해 퍼센트 곡선을 적합화시킴으로써 수행된다.
인산화 섬유아세포 성장인자수용체 3(FGFR3)을 측정하기 위하여, 사내 안정 세포주인 BAF3-TEL-FGFR1 또는 BAF3-TEL-FGFR3을 10% FBS 및 1ug/㎖ 퓨로마이신(Gibco/Life Technologies)이 포함된 RPMI에서 유지시킨다. 검정을 위하여, 1×106개 세포/㎖로 혈청 무함유 및 퓨로마이신 무함유 RPMI 배지 내 12nl의 BAF3-TEL-FGFR1 또는 BAF3-TEL-FGFR3 세포를, 20nl 도트의 화합물을 소정 농도 범위로 이미 함유하고 있는 384 Greiner 백색 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 실온에서 2분 동안 부드럽게 진탕(100 rpm)시켜 잘 혼합하고, 37℃, 5% CO2에서 단일층에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 용해 완충액 #3(Cis Bio)의 1/25 희석액 4㎕/웰을 표준 프로테아제 저해제와 함께 첨가하고, 실온에서 200 rpm으로 20분 동안 진탕시킨다. 이 용해물에 총 4㎕의 Cis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng) 및 d2-FGFR3(1ng)을 함께 첨가하고, 잘 혼합한다. 플레이트를 밀봉하고 어두운 곳에서 실온에서 하룻밤 인큐베이션한다. 플레이트는 665㎚ 및 620㎚ 파장에서 Pherastar 플레이트 판독기에서 판독된다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 저해 퍼센트 곡선을 적합화시킴으로써 수행된다.
실시예 D: pFGFR3 기능성 전혈 HTRF 검정
전형 검정에서 인산화 섬유아세포 성장인자수용체 3(FGFR3)을 측정하기 위하여, 사내 안정 세포주인 BAF3-TEL-FGFR3을 10% FBS 및 1 ㎍/㎖ 퓨로마이신(Gibco/Life Technologies)이 포함된 RPMI에서 유지시킨다. 검정을 위하여, 5×104개 세포/웰로 10% FBS 및 퓨로마이신 무함유 RPMI 배지 내 100ul BAF3-TEL-FGFR3 세포를 피브로넥틴 코팅된 96 웰 조직 배양 플레이트(5ug/㎖)에 하룻밤 37℃, 5% CO2에서 첨가한다. 그 다음날, 1200 RPM의 저속 회전에 의해 혈액의 상부에서 혈청을 분리시키고, 56℃에서 15분 동안 인큐베이션함으로써 열불활성화시킨다. 30㎕의 냉각된 혈청을 소정 농도 범위로 화합물의 70nM 도트로 사전 도트처리된 96웰 플레이트에 첨가한다. 세포 플레이트를 배지로 부드럽게 세척하고, 모든 혈액/화합물 혼합물을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 웰의 측면에 배지를 첨가하고 나서 플레이트로부터 배지를 덤핑시키고 플레이트를 배수되도록 종이 타웰에 잠깐 안치함으로써, 플레이트로부터의 혈액을 부드럽게 2회 세척한다. 70㎕/웰의 1x 용해 완충액 #1(Cis Bio)을 표준 프로테아제 저해제와 함께 첨가하고, 실온에서 400 rpm으로 30분 동안 진탕시킨다. 용해 후, 플레이트를 5분 동안 회전시키고, 16 uL의 용해물을 384-웰 작은 용적 플레이트로 옮긴다. 총 4㎕의 Cis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng) 및 d2-FGFR3(1ng)을 함께 첨가하고, 잘 혼합한다. 플레이트를 밀봉하고 어두운 곳에서 실온에서 하룻밤 인큐베이션한다. 플레이트는 665㎚ 및 620㎚ 파장에서 Pherastar 플레이트 판독기에서 판독된다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 저해 퍼센트 곡선을 적합화시킴으로써 수행된다.
실시예 E: KATOIII 전혈 pFGFR2α ELISA 검정
KATO III 스파이킹된 전혈 검정에서 타이로신-인산화 섬유아세포 성장인자수용체 2 알파(FGFR2α)를 측정하기 위하여, KATO III 세포를 ATCC로부터 구입하고, 20% FBS가 포함된 Iscove 배지(Gibco/Life Technologies)에 유지시킨다. 시험 화합물의 FGFR2α 활성의 저해를 측정하기 위하여, 세포를 5×106개 세포/㎖로 Iscove's, 0.2% FBS에 재현탁시킨다. 이어서, 소정 농도 범위의 시험 화합물 및 300ul 인간 헤파린화된 전혈(Biological Specialty Corp, 펜실베이니아주 콜마 소재)의 존재 또는 부존재 하에 50㎕의 세포를 96-깊이 웰 2㎖ 폴리프로필렌 검정 블록(Costar)에 스파이킹한다. 37℃에서 4시간 인큐베이션 후, 적혈구를 Qiagen EL 완충액을 사용하여 용해시키고, 세포 용해물을 표준 프로테아제 저해제 칵테일(Calbiochem/EMD) 및 PMSF(Sigma)을 함유하는 용해 완충액(Cell Signaling)에 30분 동안 재현탁시킨다. 용해물을 표준 V 바닥 프로필렌 조직 배양 플레이트에 옮기고, -80℃에서 하룻밤 동결시킨다. 샘플은 R & D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA에서 시험되고, 플레이트는 540의 파장 보정과 함께 450㎚로 설정된 SpectraMax M5 마이크로플레이트를 사용하여 측정한다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 저해 퍼센트 곡선을 적합화시킴으로써 수행된다.
실시예 F: FGFR 경로의 저해
FGFR2/3 변형을 가진 세포주에서 FGFR 또는 FGFR 하류 효과기인 섬유아세포 성장인자수용체 기질 2(FRS2) 및 세포외-신호-조절 키나제(ERK)의 인산화를 측정함으로써 화합물의 세포 역가를 결정하였다.
인산화 섬유아세포 성장인자수용체, 섬유아세포 성장인자수용체 기질 2(FRS2) 및 세포외-신호-조절 키나제(ERK)를 측정하기 위하여, 세포(세포주 및 생성된 데이터의 유형에 대한 상세는 표 4에 더욱 상세히 기재되어 있음)를 Corning 6-웰 조직 배양 처리 플레이트 내로 10% FBS 및 RPMI 배지에서 하룻밤 6 웰 플레이트에 5-7.5×105개 세포/웰로 파종하였다. 다음날 아침에, 10% FBS가 포함된 2㎖의 신선한 배지를 소정 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부존재 하에 37℃, 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션한다. 세포를 PBS로 세척하고 표준 프로테아제 저해제가 포함된 Cell Signaling 용해 완충액로 용해시켰다. 20 내지 40㎍의 총 단백질 용해물을 하기 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다: R&D Systems(미네소타주 미니애폴리스 소재)으로부터의 phosphor-FRS2 Tyr436(AF5126), Cell Signaling Technologies(매사추세츠주 댄버스 소재))로부터의 phosphor-FGFR-Tyr653/654(#2476S), phospho-ERK1/2-Thr202/Tyr204(#9101L) 및 total-ERK1/2(#9102L).
Figure pct00467
실시예 G: FGFR2/3 변형을 보유하는 생체내 종양 모델에 대한 활성
화합물의 생체내 활성은, FGFR2/3 변형된 모델에서 다양한 용량의 화합물로 처리된 경우 종양 성장을 측정함으로써 결정된다.
RT112/84 종양 세포(85061106, ECACC, 영국 소재)를 공급원에서 권장하는 바와 같이 유지시켰다(종양 모델은 표 5에 더욱 상세히 기재되어 있다). 실험 제0일에, 2.0×106 RT112/84 세포에, 1:1 PBS 대 Matrigel(354263, Corning)을 암컷 NSG 마우스(Jackson)의 우측 뒤 옆구리에 피하 접종하였다. 0(비히클), 100 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 화합물에 의한 PO QD로의 치료는, 종양이 평균 대략 200 ㎣로 된 경우, 종양 접종 후 제7일에 시작하고, 연구 종료까지 계속하였다. 마우스는 실험 과정에 걸쳐서 종양 성장 및 명백한 내약성에 대해서 모니터링되었다. 종양 용적은 식 (L×W2)/2(여기서 L 및 W는 각각 길이 및 폭 치수를 지칭함)를 사용하여 계산하였다. 종양 성장 저해(TGI)는 식 (1-(VT/VC))*100(여기서 VT는 치료 마지막 날의 치료군의 종양 용적이고, VC는 치료 마지막 날 대조군의 종양 용적임)을 사용하여 계산하였다. 일원 ANOVA는 연구 종료 시에 치료군들 간의 통계학적 차이를 결정하는데 사용하였다.
Figure pct00468
본 명세서에 기재된 것에 부가하여, 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 본 출원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고 문헌은 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
SEQUENCE LISTING <110> Incyte Corporation <120> BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS <130> 20443-0652WO1 <140> PCT/US2020/055547 <141> 2020-10-14 <150> US 62/914,766 <151> 2019-10-14 <150> US 63/004,972 <151> 2020-04-03 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (59)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00469

    식 중,
    Cy1은 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되; 각각의 5-6원 헤테로아릴은 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-6원 헤테로아릴 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re1은 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re2는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
    각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4와 Rd4는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb5는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb6은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 상기 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되되; 상기 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, Cy1은 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, Cy1은 피라졸-4-일 및 피리딘-3-일로부터 선택되되; 상기 피라졸-4-일 및 피리딘-3-일은 각각 R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노로부터 선택되되; 선택적으로 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Cl, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노로부터 선택되되; 선택적으로 상기 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 하이드록시메틸, C1-2 알콕시, C1-2 할로알콕시 및 C1-2 알킬아미노 중의 선택적으로 1개 이상의 H 원자는 1개 이상의 D 원자로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Cl, CH3, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCHF2, NHCH3, CHF2 및 CH2OH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OCH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 상기 축합된 5-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 F, 메틸, CH2CN, CD3, OH, OCH3 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기, 축합된 테트라하이드로퓨란일기, 축합된 1,4-다이옥산일기 또는 축합된 테트라하이드로피란일기를 형성하되, 이들 각각은 R21로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, D, OH, CN, CH2OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 축합된 사이클로펜틸기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기 또는 축합된 사이클로헥실기를 형성하되; 상기 축합된 사이클로펜틸기 및 상기 축합된 사이클로헥실기는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖고 그리고 각각 선택적으로 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 그리고 상기 축합된 사이클로펜틸기 및 상기 사이클로헥실기는 각각 D, OH, CN, CH2OH 및 F로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 사이클로펜틸기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 및 1로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, F, Cl, D, CN, ORa1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-2 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 1-(다이메틸카바모일)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카보닐)아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸카바모일)아제티딘-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일, 피리딘-4-일메틸, 2-몰폴리노에틸, 사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-하이드록시에틸, 피리딘-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 몰폴리노, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, (R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-(다이메틸카바모일)피페리딘-1-일, 4-카복시-4-메틸피페리딘-1-일, (1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실, 2,4-다이메틸피페라진-1-일, 4-(에틸카바모일)피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일, 피리딘-2-일메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일), 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-일, (테트라하이드로퓨란-3-일)옥시, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일, 4-카복시사이클로헥실, 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-이미노-4-옥소-4λ6-피페라진-1-일, (2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 2-메톡시에톡시, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시, 사이클로프로필, 및 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)아제티딘-1-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-3-일, 1-(3'-피롤리딘-2'-온)피롤리딘-3-일, 1-(1'-메틸-(3'-피롤리딘-2'-온))피롤리딘-3-일, 1-(2-프로판아마이드)피롤리딘-3-일, 1-(메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)피롤리딘-3-일, 3-사이아노사이클로부트-1-일, 1-(하이드록시메틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄카보닐)아제티딘-3-일, 1-(다이메틸아미노-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(4-하이드록시피페라진-1-일)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)아제티딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시l-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((테트라하이드로퓨란-3-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(하이드록시-메틸-아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(3-하이드록시부타노일)아제티딘-3-일, 1-((-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((하이드록시메틸)사이클로부틸카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-에틸아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-아이소프로필아제티딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((시스)-3-하이드록시사이클로부틸카보닐)피롤리딘-3-일, 1-((3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)카보닐)피롤리딘-3-일, 1-(2-메톡시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-((사이클로프로판-1-카보나이트릴)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((에탄-1-올)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((N,N-다이메틸에탄-1-아민)설포닐)아제티딘-3-일, 1-((2-메톡시에틸)카복실레이트)아제티딘-3-일, 1-((3-메톡시사이클로부틸)카보닐)아제티딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시프로판아미드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시아세트아마이드)사이클로펜틸, 3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸, 1-(몰폴린-4-일)에틸, (5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7-일)메틸, 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일-4-카보나이트릴, 2-메톡시에틸피페라진-1-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d, 1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일, 3-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)아제티딘-1-일, 1-((테트라하이드로퓨란-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-((1-메틸피페리딘-2-일)카보닐)아제티딘-3-일, 1-(2-(다이메틸아미노)에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(3-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시프로판-1-온)아제티딘-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)-3-d-아제티딘-3-일, 1-카복실레이트피페리딘-4-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일, 사이아노메틸, 1-프로판나이트릴-아제티딘-3-일, 1-(2-메톡시-N-메틸아세트아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드)사이클로부트-3-일, 1-(2-하이드록시에탄-1-온)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-((4-메틸몰폴린-3-일)카보닐)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(에탄-1-올)아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, 1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)-4-카보나이트릴-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시아세틸)-3-카보나이트릴-피롤리딘-3-일, (1,3-다이메틸피페라진-4-일-2-온)메틸 및 (2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3; 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 선택되되, 상기 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 할로, C1-2 알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3, 1-메틸-피롤리딘-3-일-2-온, 피롤리딘-3-일-2-온, 2-프로판아마이드, NRc3S(O)2Rb3, D 및 테트라하이드로피란-4-일로부터 선택되되, 상기 C1-2 알킬은 ORa5로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, F, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 D, 메틸, 에틸, 아이소프로필, CN, OH, 옥소, (1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸, CH2CH2OH, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH3, C(O)CH2CH2N(CH3)2, C(O)CH(CH3)N(CH3)2, C(O)OCH3, C(O)CH2OH, CH(CH3)C(O)NH2, C(O)OH, NHC(O)CH3, S(O)2CH3, 사이클로프로판카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 몰폴리노, 2-하이드록시프로파노일, 2-하이드록시아세틸, 2-하이드록시에틸, F, NH2, N(CH3)C(O)CH2OH, 3'-피롤리딘-2'-온, 메틸-3'-피롤리딘-2'-온, 1-메틸-프롤릴, (4-메틸몰폴린-3-일)메틸-1-온, (1-메틸아제티딘-2-일)메틸-1-온, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸-1-온, 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸-1-온, 2-하이드록시프로필-1-온, (트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸-1-온, (시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸-1-온, (4-메틸몰폴린-3-일)메틸-1-온, (테트라하이드로퓨란-2-일)메틸-1-온, 2-하이드록시프로필-1-온, 3-하이드록시부틸-1-온, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸-1-온, (하이드록시메틸)사이클로부틸)메틸-온, (1-에틸아제티딘-2-일)메틸-1-온, (2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메틸-1-온, (1-아이소프로필아제티딘-2-일)메틸-1-온, 2-메톡시에틸-1-온, 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필-1-온, (사이클로프로판-1-카보나이트릴)메틸-1-온, S(O)2CH2CH2OH, S(O)2CH2CH2N(CH3)2, 2-메톡시에틸-카복실, N-메틸메탄설폰아미도, 2-하이드록시-N-메틸아세트아미도, 2-하이드록시프로판아미도, 테트라하이드로-2H-피란-4-메틸-1-온, 2-메톡시아세틸, 2-하이드록시-N-메틸아세트아미도, 테트라하이드로퓨란-2-메틸-1-온, (1-메틸피페리딘-2-일)메틸-1-온, 2-(다이메틸아미노)에틸-1-온, 3-하이드록시프로필-1-온, 메톡시메틸-카복실, 몰폴린-4-카보닐, 프로필나이트릴, 2-메톡시-N-메틸아세트아미도, 3-하이드록시-N-메틸프로판아미도, 2-하이드록시-N-메틸프로판아미도, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 및 1,3-다이메틸피페라진일-2-온으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, F, Cl, D, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은, 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4 및 S(O)2Rb4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, 할로, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R21은 독립적으로 C1-3 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R22는 독립적으로 할로, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 ORa6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제5항, 제10항 내지 제17항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIb를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00470

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항, 제6항 내지 제17항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00471

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항, 제6 내지 제17항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하기기 화학식 IIIb를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00472

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항, 제6 내지 제17항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIc를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00473

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제9항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,, 하기 화학식 IVa를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00474

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제9항 및 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Va를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00475

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중, m은 0, 1, 또는 2이다.
  47. 제1항에 있어서,
    Cy1은 페닐, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되되; 상기 페닐 피리딘일 및 피라졸릴은 각각 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 4-5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-6 알킬아미노 및 다이(C1-6 알킬)아미노 중 H 원자 중 임의의 것은 D 원자로 대체될 수 있고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 각각 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 중의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 S(O)2Rb1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4 및 S(O)2Rb4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa6 및 NRc6Rd6으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1과 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2와 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬 C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb4는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb5는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb6은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 사이아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐 및 C1-6 알킬카보닐아미노로부터 선택된다.
  48. 제1항에 있어서,
    Cy1은 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-로부터 선택되되; Cy1 중 상기 페닐, 피리딘-3-일 및 피라졸-4-일은 각각 R10으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1은 Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 사이클로프로필, 아제딘일, 하이드록시메틸, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 C1-3 알킬아미노는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 중수소로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, F, Cl, CN 및 ORa2로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은, 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 페닐 고리 상의 R2 치환체는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리-형성 O 원자를 갖고; 상기 축합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 및 상기 축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    n은 0이고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌, 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌, F, Cl, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-2 알킬렌 및 5-6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌은 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, F, Cl, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, F, Cl, D, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 및 NRc5Rd5로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은, 각각 Rg로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R21은 독립적으로 C1-3 알킬, F, Cl, D, CN 및 ORa4로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R22는 독립적으로 F, Cl, D, CN 및 ORa6으로부터 선택되고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬, 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R11로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3과 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rb3은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 C3-6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬은, 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra4는 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 Rg로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb5는 독립적으로 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬은 Rg로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra6은 독립적으로 H, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rg는 독립적으로 OH, CN, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    2-(3-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
    1-(4-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
    4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
    (4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올;
    2-플루오로-4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸피페리딘-1-카복스아마이드;
    메틸 4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
    사이클로프로필(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-에톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    4-(2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린;
    3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)프로판나이트릴;
    2-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    (트랜스)-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올;
    5-(2, 3-다이메틸페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민;
    6-(다이플루오로메틸)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    (5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메탄올;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민;
    (5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메탄올;
    4-(6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린;
    4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온;
    1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (R)-5-(2,3-다이메틸페닐)-3-(6-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸피페리딘-4-카복스아마이드;
    1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산;
    3-(4-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
    N-((시스)-4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세트아마이드;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(6-(2,4-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    2-(3-(3-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
    2-(3-(6-메톡시-3-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)몰폴린;
    4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-N-에틸피페라진-1-카복스아마이드;
    4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드;
    1-(4-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    8-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    6-메톡시-5-(2-메틸-3-(메틸-d3)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    1-(4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    메틸 4-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트; 및
    3-(4-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아제티딘-1-카복스아마이드;
    또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물::
    2-플루오로-4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올;
    5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
    4-(6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일) 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-d-2-올;
    4-(6-메톡시-3-(6-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    (S)-1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    1-(4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복실산;
    (3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
    (2S)-1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    1-(4-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    5-(2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    (7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    4-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-이미노-1λ6-티오몰폴린 1-옥사이드;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    (S)-N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
    2-(3-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
    (7R,8aS)-2-(5-(6-메톡시-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-사이클로프로필페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(크로만-5-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    4-(6-메톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
    4-(6-메톡시-3-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올;
    4-(3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올; 및
    N-(1-(5-(5-(2,3-다이메틸페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
    또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    1-(4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(5-(5-(2, 3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 1);
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(피크 2);
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 1);
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(피크 2);
    3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1);
    3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1'-메틸-[1,3'-바이피롤리딘]-2'-온(피크 1);
    2-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)프로판아마이드(피크 1);
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(1-(메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온(피크 2);
    4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(1-(3-사이아노사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(6-(4-하이드록시사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(6-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-(다이메틸아미노)프로판-1-온;
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)프로판-1-온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-메틸아제티딘-2-일)메탄온;
    (R)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
    (R)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄온;
    (R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    (S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    (R)-1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시부탄-1-온;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1r,3r)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
    ((R)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((S)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)메탄온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-에틸아제티딘-2-일)메탄온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온;
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(1-아이소프로필아제티딘-2-일)메탄온;
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((S)-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메탄온;
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((시스)-3-하이드록시사이클로부틸)메탄온;
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)((1s,3r)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보나이트릴;
    2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)에탄-1-올;
    2-((3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸에탄-1-아민;
    2-메톡시에틸 3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    (3-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메탄온;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드(피크 1);
    (2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시프로판아마이드;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
    2-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올;
    4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    1-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올;
    5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄;
    4-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)에틸)몰폴린;
    7-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보나이트릴;
    4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-카보나이트릴;
    2-(3-(6-메톡시-3-(6-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸페닐)아세토나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)피페리딘-4-일-4-d)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(1-((S)-1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(1-((S)-1-((S)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-올;
    N-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
    (3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;
    (S)-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)(1-메틸피페리딘-2-일)메탄온;
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄-1-온;
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온;
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    (S)-1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시-N-메틸아세트아마이드;
    1-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일-3-d)-2-하이드록시에탄-1-온;
    메틸 4-(5-(5-(1-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 2;
    4-(3-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴, 피크 2;
    4-(3-(6-(1-아세틸피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(6-(1-(몰폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(3-(1-(사이아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    4-(6-메톡시-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보나이트릴;
    3-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-일)프로판나이트릴;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;
    (S)-N-(3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;
    1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    (R)1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온, 두 가지 거울상이성질체;
    (S)1-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온, 두 가지 거울상이성질체;
    (1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)((R)-4-메틸몰폴린-3-일)메탄온;
    5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-3-(6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
    2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올;
    (R) 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올, 두 가지 거울상이성질체;
    (S) 2-(1-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-올, 두 가지 거울상이성질체;
    3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-((R)-4-메틸몰폴린-3-카보닐)피롤리딘-3-카보나이트릴;
    (R)-4-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(4-메틸몰폴린-3-카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
    1-(1-(4-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시에탄-1-온;
    3-(5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-3-카보나이트릴;
    (S)-4-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-1,3-다이메틸피페라진-2-온; 및
    (1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄;
    또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  53. FGFR3 효소를 저해하는 방법으로서, 상기 효소를 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제52항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 환자의 암을 치료하는 방법으로서 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제52항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제52항의 조성물을 또 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 암은 선암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 신경교종, 두경부암, 간세포암, 신장암, 간암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 횡문근육종, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 암은 선암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 자궁내막암, 위암, 신경교종, 두경부암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  58. 환자의 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제52항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 골격 또는 연골세포 장애는 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia: TD), 아퍼트 증후군(Apert syndrome), 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 잭슨 바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome) 및 두개골유합증 증후군(craniosynostosis syndrome)으로부터 선택되는, 방법.
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