PT1631295E

PT1631295E - Uso de compostos heterocíclicos condensados como inibidores de scce para o tratamento de doenças da pele

Info

Publication number: PT1631295E
Application number: PT04736195T
Authority: PT
Inventors: Marcel Linschoten
Original assignee: Arexis Ab
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2010-05-24
Also published as: JP5044214B2; NZ543636A; DK1631295T3; CN101152185B; HK1091731A1; ES2341545T3; CN101152185A; KR101099409B1; JP2006526581A; HK1120209A1; KR20060008331A; EP1631295B1; SI1631295T1; CA2525383C; PL1631295T3; WO2004108139A2; WO2004108139A8; AU2004244704A1; DE602004025803D1; CA2525383A1

Description

DESCRIÇÃO "USO DE COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS CONDENSADOS COMO INIBIDORES DE SCCE PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DA PELE"

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com métodos para inibir a actividade elevada da enzima quimotriptica do estrato córneo protease serina (SCCE). A invenção relaciona-se adicionalmente com o uso de inibidores de SCCE de fórmula I e II para O tratamento de doenças, mais especificamente para o tratamento de doenças da pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As enzimas de degradação de proteínas têm um largo espectro de especificidades e funções. Consequentemente participam em numerosas reacções, tanto fisiológicas como patológicas, em células e tecidos. A possibilidade de configurar inibidores específicos torna as proteases alvos interessantes para novos fármacos para o tratamento de doenças. A enzima quimotriptica do estrato córneo protease serina (SCCE; EC 3.4.21.-; Swiss Prot P49862, também chamada calicreína 7; (WO 95/00651; Hansson L, et al T. Cloning, expression and characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme. A skin-specific human serine proteinase. J Biol Chem 1994, 269: 19420-19426; Yousef et al. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family - genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation. Gene 2000, 254: 119- em epitélios expressada 128) é preferencialmente cornifiçados. Vários estudos têm sugerido que a SCCE pode intervir na descamação de células cornificadas por meio de degradação de partes intercelulares dos desmossomas (Egelrud T. Desquamation in the stratum corneum. Acta Derm Venereol 2000, 208: 44-45). Em extractos do estrato córneo a SCCE é responsável pela maior parte da actividade proteolitica total e é considerada como tendo um papel potencial na patofisiologia da pele, e.g. actuando como activador de precursores de citocinas pro-inflamatórias (Nylander- Lundqvist E, Egelrud. T. Formation of active IL-1 beta from pro-IL-1 beta catalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol 1997: 77: 203-206), ou de receptores da superfície celular activados por protease (Macfarlane S R, et al. Proteinase-activated receptors. Pharmacol Rev 2001,53: 245-282).

Para além disso, a SCCE tem sido observada como sendo regulada positivamente ("up-regulated") nas lesões de psoríase (Ekholm E, Egelrud T. Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch Dermatol Res 1999, 291: 195-200) e em lesões crónicas de dermatites atópicas (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449). Em conjunto estes resultados mostram que há uma perturbação na expressão queratinocítica da SCCE em duas doenças caracterizadas por inflamação crónica, hiperproliferação epidérmica, e descamação. A actividade aumentada da SCCE presente na pele pode de facto ter uma intervenção significativa na patof isiologia da pele e o uso de inibidores da actividade da SCCE representa um novo princípio terapêutico para o tratamento de doenças da pele.

Foram gerados ratos transgénicos com sobre-expressão de mRNA de scce humana sob um promotor virai (WO 02/062135.) As únicas modificações fenotipicas observadas foram encontradas na pele, a qual mostrava várias alterações histológicas semelhantes às observadas na doença inflamatória crónica da pele em humanos. Os ratos transgénicos expressaram SCCE humana em queratinócitos epidérmicos suprabasais, e verificou-se estarem a desenvolver alterações patológicas da pele incluindo espessura epidérmica aumentada, hiperqueratose, e um infiltrado dérmico consistindo em macrófagos e granulócitos. Havia também diferenciação de queratinócitos perturbada, hiperproliferação epidérmica, aumento da perda de água transepidérmica e uma indução da expressão de MHC II por queratinócitos. Além disso, com o aumento da idade a maioria dos animais transgénicos mostraram sinais de coceira intensa (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449; Ny A, Egelrud T. Transgenic mice overexpressing a serine protease in the skin: Evidence of Interferon y-independent MHC II expression by Epidermal keratinocytes. Acta Derm Venereol. 2003, 83: 323-327; Ny A, Egelrud T Epidermal Hyperproliferation precedes decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme. Acta Derm Venereol. 2004, 84: 18-22). Estes ratos transgénicos fornecem um modelo animal útil para doenças da pele em humanos para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento e na avaliação de inibidores de SCCE úteis terapeuticamente.

Compostos biciclicos arilo e heteroarilo são descritos na US 5480883 e na WO 92/20642 como inibidores de receptor EGF e PDGF tirosina quinase. Estes compostos podem ser usados no tratamento de alterações da proliferação celular incluindo psoriase, e lesões de aterosclerose e reestenose. A JP 55/076868 divulga a actividade anti-inflamatória, anti-alérgica e analgésica de vários derivados de benzo[d][ 1,3]oxazina-4-ona. As propriedades anti-inf lamatórias dos derivados de benzo[d][1,3]oxazina-4-ona são também descritas na FR 2121341.

RESUMO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora que a actividade de SCCE pode ser inibida por compostos com fórmula I ou II. Além disso, verificou-se que tais compostos são eficazes, em particular quando aplicados topicamente, na redução de doenças da pele, tais como as doenças inflamatórias da pele.

Em conformidade, num primeiro aspecto a invenção relaciona-se com o uso de um composto com a fórmula I ou II

em que r1b e R2B/ se presentes, são independentemente Ci-s-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-g-cicloalquilo, cada substituído opcionalmente por halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci-6-alcoxi, trif luorometoxi, carbamoílo, CONHR4 ou CON(R4)2; H, halogéneo, CF3, Ci_6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, νο2, νη2, nhr4, N(R4)2, nhcor4, nhso2r4, CON(R4)2, conhso2r4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, ou tetrazole; ou Rib e R2B, quando ligados a átomos adjacentes, em conjunto formaram uma porção -(CH2)n-, em que n = 1-5, e em que 1, 2 ou 3 unidades CH2 na referida porção são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que cada heteroátomo é seleccionado individualmente a partir do grupo que consiste em 0, S, NH e N se o átomo de nitrogénio está ligado a um átomo adjacente por via de uma dupla ligação, e em que a referida porção pode opcionalmente ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC0R4, Ci_ 6alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, C0NHR4, ou C0N(R4)2; R3 é arilo ou heteroarilo, cada substituído opcionalmente por um ou mais halogéneos, CF3, Ci_6-alcoxi, Ci_6-alquiltio, 0CF3, COOH, CN, C0NH2, C0NHR4, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC0R4, NHS02R4, CON(R4)2, conhso2r4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, S0R4, Ci_4alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilf enilo, tetrazole; Ci-s-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-6-cicloalquilo, sendo cada Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3_6-cicloalquilo substituído opcionalmente por halogéneo, CF3, 0CF3, COOH, CN, C0NH2, C0NHR4, CON(R4)2, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC0R4, NHS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, S0R4, Ci- 4alcoxi, ou carbamoílo; e R4 é Ci_4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, C3-6-cicloalquilo, Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, ou heteroariloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças da pele, conforme especificado nas reivindicações.

Outros aspectos da presente invenção serão patentes na divulgação abaixo e nas reivindicações apensas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra o efeito na perda de água transepidérmica (TEWL) nos ratos SCCE transgénicos, de um inibidor de SCCE aplicado topicamente, o composto de Referência A (2-(2-Iodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona). □ = 30 μΜ de inibidor, Φ = 300 μΜ de inibidor, O = controlo (veiculo), 0 = betametasona, ---- = nível de TEWL normal em ratos do tipo selvagem.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

No presente contexto, o termo "Ci-8-alquilo" é entendido para significar uma cadeia de hidrocarbonetos saturada linear ou ramificada em que a cadeia tem desde um até oito átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo e octilo. Uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada é entendida para significar um Ci-s-alquilo substituído em qualquer carbono por uma cadeia hidrocarboneto.

No presente contexto, o termo "C2-8~alquenilo" é entendido para significar uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada tendo desde dois até oito átomos de carbono e contendo uma ou mais duplas ligações. Exemplos ilustrativos de grupos C2-8-alquenilo incluem alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo. Exemplos ilustrativos de grupos C2-8-alquenilo com mais que uma dupla ligação incluem grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo e octatrienilo assim como formas ramificadas daqueles. A posição da(s) dupla(s) ligação(ões) pode ser em qualquer posição ao longo da cadeia de carbono.

No presente contexto o termo "C2-8-alquinilo" é entendido para significar uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde dois até oito átomos de carbono e contendo uma ou mais triplas ligações. Exemplos ilustrativos de grupos C2-8_alquinilo incluem grupos acetileno, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo assim como formas ramificadas destes. Mais que uma ligação pode ser insaturada de modo a que o "C2-8-alquinilo" é a di-ina ou enedi-ina tal como é conhecido por uma pessoa especialista na técnica. A posição da(s) tripla(s) ligação(ões) pode estar em qualquer posição ao longo da cadeia de carbono.

No presente contexto o termo "C3-6-cicloalquilo" é entendido para englobar anéis com três, quatro, cinco e seis membros compreendendo átomos de carbono, em que todas as ligações carbono-carbono são saturadas. Exemplos específicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

Quando aqui usado, o termo "Ci-6-alcoxi" é entendido para significar Ci-6-alquil-oxi, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi e hexoxi. 0 termo "Ci-6-alquiltio", conforme aqui usado, refere-se a Ci-6-alquilo linear ou ramificado em que um átomo de carbono está ligado covalentemente a um átomo de enxofre.

Quando aqui usado, o termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.

No presente contexto, o termo "arilo" é entendido para significar um anel carbocíclico aromático ou sistema de anel. Mais propriamente, o termo "arilo" inclui sistemas de anéis unidos em que pelo menos dois anéis arilo partilham uma ligação quimica. No presente contexto, o termo "heteroarilo" é entendido para significar um grupo arilo em que um ou mais átomos de carbono no anel aromático foram substituídos por um ou mais heteroátomos, tais como nitrogénio, enxofre, fósforo ou oxigénio. Além disso, no presente contexto, o termo "heteroarilo" compreende sistemas de anéis fundidos em que pelo menos um anel arilo e pelo menos um anel heteroarilo, ou pelo menos dois heteroarilos, partilham uma ligação química.

Exemplos específicos de "arilo" e "heteroarilo" incluem fenilo, bifenilo, indeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), antraceno (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo) , tiofeno (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolina, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-l-ilo,1,2,3-triazol-2-ilo 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3- isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7- isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7- benzo[b]furanilo),2,3-dihidrobenzo[b]furanil(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b] furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo) , 5-(2,3- dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b] furanilo), 7(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofen±l(2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[bjtiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b] tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo [b]tiofenil (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3 — (2,3 — dihidro-benzo[bjtiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b] tiofenilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 6-(2,3- dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b] tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazole (1-indazolilo, 3 -indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6- indazotilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo (1- benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5- benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8- benzimidazolilo) , benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2- benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2- benzotiazotilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, benzotiazolilo 7-benzotiazolilo) carbazolilo 6-(1- carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , 5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepin-l-ilo, 5H-dibenz [b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepine-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10, ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepine-l-ilo, 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepine-2-ilo, 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepine-3-ilo, 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepine-4-ilo, e 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-ilo) opcionalmente substituídos. O termo "grupo de saída" inclui halogéneo, sulfonato ou um grupo acilo. Outros grupos de saída adequados serão evidentes para qualquer pessoa especialista na técnica. 0 termo "grupo de protecção" (GP) refere-se a um grupo químico que apresenta as seguintes características: 1) reage selectivamente com a funcionalidade desejada com bom rendimento para originar um substrato protegido que é estável para as reacções projectadas para as quais a protecção é desejada; 2) é removível selectivamente do substrato protegido para produzir a funcionalidade desejada; e 3) é removível com bom rendimento por reagente compatível com o(s) outro (s) grupo(s) funcional(ais) gerados nessas reacções protegidas. Os grupos de protecção incluem CH3, benzilo (Bn) , butiloxicarbonilo (BOC) , benziloxicarbonilo (CBz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ou grupos tosilo (Ts). Uma pessoa especialista na técnica conhecerá outros grupos de protecção nitrogénio. Exemplos de grupos de protecção podem ser encontrados em, por exemplo, Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Chemistry, 2* Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque). "Agente de acoplamento" significa um agente adequado para formação de derivados de ácidos a partir de ácidos ou ácidos activados e aminas, fenóis, álcoois, ou ácidos incluindo hidroxibenzotriazole (HOBt) e derivados destes e carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida e etildimetilaminopropilo carbodiimida (DCC, EIDAC). A pessoa especialista conhecerá agentes de acoplamento adequados. Ácidos activados incluem cloretos de ácido, anidridos de ácido, ésteres, e derivados semelhantes. "Agente capaz de introduzir o fecho do anel" significa um agente capaz de introduzir hidrólise combinada e fecho do anel sobre absorção de água. Isto inclui anidridos de ácidos orgânicos e inorgânicos, e.g. anidrido acético e P2O5, ácidos minerais, e.g. ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico e os afins, ácido cloridrico, e.g. SOCI2, PC15, e POCI3. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que os factos ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui circunstâncias em que o referido facto ou circunstância ocorre e situações em que não ocorre. Por exemplo, "arilo... opcionalmente substituído" significa que o arilo pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto os arilos não substituídos como os arilos em que a substituição ocorre. "Tratamento" significa a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado com o propósito de prevenir que se desenvolvam quaisquer sintomas ou estado de doença, ou com o propósito de curar ou flexibilizar tais sintomas ou estados de doença já desenvolvidos. 0 termo "tratamento" é assim entendido para incluir tratamento profiláctico. A abreviatura "SCCE" refere-se no presente contexto a Enzima quimotriptica do estrato córneo.

Alguns dos termos acima definidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas I e II acima, e após essa ocorrência cada termo deverá ser definido independentemente do outro.

Os compostos para uso na presente invenção podem ter um ou mais centros assimétricos e pretende-se que os estereoisómeros (isómeros ópticos), como estereoisómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racémicas deles sejam incluídos no âmbito da invenção.

Como deverá ser entendido, os compostos de fórmula I ou II aqui descritos são inibidores eficientes de SCCE. No entanto, como pode haver alguma variação na eficiência da inibição entre os compostos de fórmula I ou II individualmente, os inventores disponibilizam ensaios preliminares adequados os quais podem ser usados com vista a medir a eficiência de inibição dos compostos de fórmula I ou II. Por exemplo, o "Teste Inibidor de SCCE" aqui descrito no Exemplo 1 é um teste simples que pode ser realizado para medir inicialmente a potência do composto. Concordantemente, um composto de fórmula I ou II que é preferida para os métodos e usos aqui divulgados, é um composto que, quando ensaiado no "Teste inibidor SCCE" aqui descrito, tem um valor de IC50 de menos de 5 μΜ. Mais preferencialmente, o composto tem um valor de IC50 de menos de 4 μΜ; ainda mais preferencialmente o composto tem um ainda mais valor de IC50 de menos de 3 μΜ, preferencialmente o composto tem um valor de IC50 de menos de 2 μΜ, mais preferencialmente o composto tem um valor de IC50 de menos de 1 μΜ, tais como um valor de IC50 de menos de 0,5 μΜ, quando ensaiado no "Teste inibidor de SCCE" aqui descrito.

Alternativamente, um composto de fórmula I ou II que é preferida para os métodos e usos aqui divulgados, é um composto em que a proporção entre o valor de IC50 do referido composto e o valor de IC50 do 2-fenil-benzo[d)[1, 3]oxazin-4-ona é menos de 2,5, quando ensaiado no "Teste inibidor de SCCE" aqui descrito. Mais preferencialmente, a proporção é de menos de 2,0, ainda mais preferencialmente a proporção é de menos de 1,5, ainda mais preferencialmente a proporção é de menos de 1,0, ainda o mais preferencialmente a proporção é de menos de 0,5, assim como menos de 0,25, quando ensaiados no "Teste inibidor de SCCE" aqui descrito.

Os substituintes Ri e R2

Como indicado acima Ri e R2, se presentes, são independentemente

Ci-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-6-cicloalquilo, cada substituído opcionalmente por halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4) 2, NHCOR4, Ci-6-alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, CONHR4 ou CON(R4)2; H, halogéneo, CF3, C1-6-alcoxi, Ci-g-alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, CON(R4)2, CONHSO2R4, S02NH2, SO2NHR4, S02R4í SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, ou tetrazole; ou Rib e R2B, quando ligados a átomos adjacentes, em conjunto formaram uma porção -(CH2)n-, em que n = 1-5, e em que 1, 2 ou 3 unidades CH2 na referida porção são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que cada heteroátomo é seleccionado individualmente a partir do grupo que consiste em 0, S, NH e N se o átomo de nitrogénio está ligado a um átomo adjacente via de uma dupla ligação, e em que a referida porção pode opcionalmente ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci_6alcoxi, trif luorometoxi, carbamoílo, CONHR4, ou CON(R4)2.

Numa forma de realização preferida da invenção Rib e R2B, se presentes, são independentemente Ci-s-alquilo substituído opcionalmente por halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC0R4, Ci-6-alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, CONHR4 ou CON(R4)2; halogéneo, Cl-6-alcoxi; ou Rib e R2b, quando ligados a átomos adjacentes, em conjunto formaram uma porção -(CH2)n-, em que n = 3, 4 ou 5, e em que a referida porção pode opcionalmente ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC0R4, Ci_6-alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, C0NHR4, ou CON(R4)2. Exemplos particulares preferidos incluem -CH3, -CH2-CH3 assim como 5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-a-aza-fluoreno-4-onas com a fórmula 2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-onas com a fórmula

R3 6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-l-aza-benzo[a]azulen-4-onas com a fórmula

R3

Outra forma de realização interessante da invenção inclui o exemplo onde nenhum dos Ri e R2 estão presentes.

Exemplos preferidos de R4 incluem metilo, etilo, isopropilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo e fenilo. O substituinte R3

Conforme indicado acima, R3 é arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogéneos, CF3,

Ci-6_alcoxi, Ci-6_alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHS02R4, CON(R4)2, CONHSO2R4, S02NH2, SO2NHR4, S02R4, SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazole, Ci-salquilo, C2-8_alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-6-cicloalquilo, cada Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8- alquinilo ou C3-6-cicloalquilo sendo substituído opcionalmente por halogéneo, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, SOR4, Ci-4alcoxi, ou carbamoílo.

Mais preferencialmente, R3 é fenilo, 1-naftilo, 4-piridinilo, 2-furanilo ou 2-tienilo, cada substituído opcionalmente por halogéneo, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, SOR4, Ci-4alcoxi, ou carbamoílo; halogéneo, CF3, Ci-6-alcoxi, Ci-6_alquiltio, OCF3, COOH, CN, conh2, conhr4, oh, no2, nh2, nhr4, N(R4)2, nhcor, nhso2r4, CON(R4)2, CONHSO2R4, SO2NH2, so2nhr4, S02R4, SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, ou tetrazole; Exemplos específicos de grupos arilo ou heteroarilo preferidos substituídos incluem fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-iodofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-tolilo, 2-cloro-4- nitrofenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 4- bromo-fenilo, 2-tienilo, 2-furanilo e 4-piridinilo. 0038 Em geral, é preferido que o grupo arilo ou heteroarilo seja substituído por pelo menos um grupo que remove electrões, tais como flúor, cloro; Ν02, CF3 e OCF3. 0 mais preferido é cloro e flúor, em particular cloro. Além disso, R3 é preferencialmente um arilo orto-substituido (mono- ou disubstituido) ou um anel heteroarilo. Orto-substituintes preferidos são: flúor, cloro, iodo, bromo, metilo, metoxi, hidroxi, acetoxi, ou NHS02-arilo.

Exemplos de compostos específicos e preferidos

Exemplos específicos de compostos preferidos de fórmula I e II que são adequados para os fins aqui descritos incluem 6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (1) 6-Metil-2-naftalen-l-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2) 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (3) 6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (4) 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d] [1,3]oxazin-4-ona (5) 2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona (6) 2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (7) 2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d] [1,3]oxazin-4-ona (8) 2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (9) 6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza- ciclopenta[a]inden-4-ona (10) 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (11) 6-Fenil-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza- ciclopenta[a]inden-4-ona (12) 6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (13) 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (14) 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (15) 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza- fluoren-4-ona (16) 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (17) 2-Naftalen-l-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (18) 2-Tiofeno-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4ona (19) 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (20) 2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-l-aza-benzo[a]azulen-4-ona (21)

Exemplos de compostos particulares preferidos de fórmulas I e II incluem: 6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (1) 6-Metil-2-naftalen-l-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2) 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (3) 6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (4) 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d] [1,3]oxazin-4-ona (5) 6- (2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona (10) 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (11) 6-Fenil-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza- ciclopenta[a]inden-4-ona (12) 6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (13) 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona (14) 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (15) 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7, 8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (16) 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona (17)

Fabrico

Os compostos com fórmula geral I e II podem ser preparados a partir de compostos com as fórmulas III ou IV ou V através dos seguintes métodos: Método A):

1) Reagir um composto de fórmula III

O

com um composto da fórmula R3COL; RiB, R2b e R3, tendo os significados conforme definido acima, um dos W e T sendo S e o outro sendo CH, e L sendo um grupo de saída tal como halogéneo, sulfato ou grupo acilo, sob formação de uma estrutura IV;

2) reagir um composto de fórmula IV ο

ο

IV em que RiB, R2B, R3, W e T são como definido acima, com um agente capaz de introduzir o fecho do anel para formar uma estrutura da fórmula I ou II. Tais agentes podem ser anidridos de ácido carboxilico tais como anidrido acético, ácido sulfúrico concentrado, POCI3, P2O5, CF3COOH, ou agentes semelhantes.

Método B): 1) Reagir um composto de fórmula III o

OH III com um composto da fórmula R3COOH; R1B, R2B, R3, W, e T tendo o significado como definido acima; usando um agente de acoplamento padrão tal como HOBt ou uma carbodiimida tal como DCC ou EDAC, ou agentes semelhantes adequados para formação de ligações amida a partir de ácidos ou ácidos activados e aminas, sob formação de uma estrutura IV;

2) reagir um composto de fórmula IV

em que Rib, R2B, R3, W e T são como definido acima, com um agente capaz de introduzir o fecho do anel para formar uma estrutura da fórmula I ou II. Tais agentes podem ser anidridos de ácido carboxilico tais como anidrido acético, ácido sulfúrico concentrado, POCI3, P2O5, CF3COOH, ou agentes semelhantes. Método C):

Reagir um composto de fórmula IV

em que RiB, R2b? R3, W e T são como definido acima, com um agente capaz de introduzir o fecho do anel para formar uma estrutura da fórmula I ou II. Tais agentes podem ser anidridos de ácido carboxilico tais como anidrido acético, ácido sulfúrico concentrado, POCI3, P2O5, CF3COOH, ou agentes semelhantes. Método D):

Reagir um composto de fórmula V

em que Rib, R2Bf R3, W e T são como definido acima e R5 é um grupo Ci-ealquilo, com um agente capaz de introduzir o fecho do anel tais como H2SO4 concentrado ou PPh3/Et3N/C2Cl4Br2, ou agentes semelhantes que podem introduzir hidrólise sob formação de um composto de estrutura I ou II.

Exemplos dos métodos sintéticos descritos acima são conhecidos da pessoa especialista na técnica e descrita várias vezes na literatura; ver por exemplo E.P. Papadopoulos e C.D. Torres: Heterocycles 19(6) 1039-1042, 1982; J.L. Gilmore et al:. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 6(6), 679-682, 1996; M Davies, R.J. Hook, Wen Yang Wu: J Heterocyclic Chem 21 369-373, 1984; G. Hamprecht, B. Wuerzer: Patente US 4,315,766, 1982; H. Wamhoff; E. Kroth: Synthesis 405, 1994. A síntese do exemplo seguinte de compostos da fórmula geral I e II são descritas na WO 00/30646. Estes compostos são exemplos de compostos da fórmula geral I e II que podem ser usadas de acordo com a presente invenção. 2-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona, 5-Metil-2-(2-nitro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-Furan-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-Tiofen-2-il-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona,

Algumas das estruturas descritas na presente invenção estão disponíveis comercialmente por empresas que vendem produtos químicos especiais. Exemplos são empresas como a Key Organics, Chemical Diversity, Sigma-Aldrich, Maybridge, Specs, CSC e Merlin Chemicals.

Exemplos de compostos de fórmula I e II são os seguintes: 2-tert-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(4-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Metil-5-tiofen-2-il-tieno[2,3—d] [1,3]oxazin-4-ona, 2-Furan-2-il-5-tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-(2-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(3-Trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona, 2,5-difenil-4H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona.

Sais e hidratos dos compostos

Na presente invenção, os compostos de fórmulas I e II podem ser preparados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente sais de adição de ácido, incluindo sais de ácidos orgânicos e ácidos minerais. Exemplos desses sais incluem sais de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido malónico, e semelhantes. Sais inorgânicos de adição de ácido adequados incluem sais dos ácidos clorídrico, hidrobrómico, sulfúrico e fosfórico e semelhantes. Exemplos adicionais de sais de adição de ácido inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) os quais são conhecidos dos artesãos especialistas.

Também pretendidos como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são os hidratos que os presentes compostos são capazes de formar.

Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos directos da síntese do composto. Em alternativa, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente, ou separando o sal e o solvente de outro modo.

Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes padrão de baixo peso molecular usando métodos conhecidos de um artesão especialista. Os compostos de fórmulas I e II podem ser administrados na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou, onde apropriado, como um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso ou sal de alquilamónio menor. Tais formas de sal acredita-se que exibam aproximadamente o mesmo nível de actividade que as formas de base livre.

Composições farmacêuticas e usos

Os compostos com fórmulas gerais I e II podem ser formulados como composições farmacêuticas compreendendo como componente activo, pelo menos um dos compostos com fórmulas gerais I e II OU um seu sal f armaceuticamente aceitável com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

Tais transportadores incluem água, soro fisiológico, etanol, polióis, e.g., glicerol ou propileno glicol, ou óleos vegetais. Como aqui usado, "transportadores farmaceuticamente aceitáveis" também engloba qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antifúngicos, conservantes, agentes isotónicos e semelhantes. Excepto na medida em que qualquer meio convencional é incompatível com o componente activo e o seu uso pretendido, está contemplado o seu uso nas composições da presente invenção.

As composições contendo os compostos com fórmulas gerais I e II podem ser preparadas por técnicas convencionais e aparecer em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões. 0 transportador farmacêutico empregue pode ser um transportador sólido ou líquido convencional. Exemplos de transportadores sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de transportadores líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite e água. De modo semelhante, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material retardador conhecido da técnica, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou misturado com uma cera. As formulações podem também incluir agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. As formulações da invenção podem ser formuladas de modo a dar libertação rápida, continuada, ou retardada do componente activo após administração ao paciente empregando procedimentos bem conhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e afins, as quais não reajam nefastamente com os compostos activos. A via de administração pode ser qualquer via, que transporte efectivamente o composto activo para o adequado ou desejado local de acção, tal como tópica, oral ou parentérica, e.g., rectal, transdérmica, subcutânea, intranasal, intramuscular, tópica, intravenosa, intra-uretral, solução oftálmica ou uma pomada, sendo preferida a via oral.

Se for usado um sólido transportador para administração oral, a preparação pode ser comprimida, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de granulado ou pode ser na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de sólido transportador pode variar largamente mas geralmente deverá ser desde cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Se for usado um liquido transportador, a preparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou liquido injectável estéril tal como uma suspensão ou solução liquida aquosa ou não-aquosa.

Para administração nasal, a preparação pode conter um composto de fórmula I dissolvido ou suspenso num liquido transportador, em particular um transportador aquoso, para aplicação em aerossol. 0 transportador pode conter Adesivos tais como agentes de solubilização, e.g. propileno glicol, tensoactivos, aumentadores de absorção tais como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes tais como parabenos.

Para aplicação parentérica, particularmente adequadas são soluções ou suspensões injectáveis, preferencialmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino polihidroxilado.

Comprimidos, drageias, ou cápsulas contendo talco e/ou um hidrato de carbono transportador ou ligante ou afins são particularmente adequados para aplicação oral. Transportadores preferidos para comprimidos, drageias, ou cápsulas incluem lactose, amido de milho, e/ou amido de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado nos casos em que possa ser empregue um veículo adocicado.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas convencionais de moldagem, contém: Núcleo. 100 mg 1.5 mg 70 mg 7.5 mg

Composto activo (como composto livre ou um seu sal)

Dióxido de silício Coloidal (Areosil) Celulose, microcristalina (Avicele)

Goma de celulose Modificada (Ac-Di-Sol) Estearato de magnésio

Revestimento.

HPMC

Mywacett 9-40 T aprox. 9 mg aprox. 0,9 mg *Monoglicérido acidificado usado como plastificante para revestimento de película.

Composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração tópica podem ser cremes, pomadas, loções, linimentos, géis, soluções, suspensões, pastas, sticks, sprays, champôs, sabões, condicionadores de cabelo ou pós. A administração tópica pode ser uma administração sobre ou perto das partes do corpo que apresentam as alterações patológicas em questão, e.g. sobre uma parte exterior do corpo tal como a superfície da pele. A aplicação pode ser um simples salpicar com a composição, ou pode envolver qualquer dispositivo adequado para aumentar o estabelecimento do contacto entre a composição e as lesões patológicas tal como o uso de curativos oclusivos, e.g. emplastros de oclusão fornecidos com a composição da invenção. As composições podem ser impregnadas ou distribuídas em almofadas, emplastros, tiras, gaze, materiais em esponja, peças de lã de algodão, etc. Opcionalmente, pode ser empregue a forma de injecção da composição sobre ou perto das lesões.

As composições tópicas de acordo com a presente invenção podem compreender 1-80% em peso do composto activo, com base no peso total das preparações, tais como 0, 001- 25% p/p do composto activo, e.g., 0,1-10%, 0,5-5%, ou 2-5%. Mais do que um composto activo pode ser incorporado nas composições; i.e. uso de composições compreendendo um composto com fórmulas gerais I e II em combinação com outros compostos farmacêuticos e/ou cosméticos estão também dentro do âmbito da invenção. A composição é aplicada convenientemente 1-10 vezes por dia, dependendo do tipo, gravidade e localização das lesões.

Para aplicação tópica, a preparação pode ser formulada de acordo com a prática farmacêutica convencional com excipientes farmacêuticos convencionalmente usados para aplicações tópicas. A natureza do veiculo empregue na preparação de qualquer composição particular dependerá do método pretendido para administração daquela composição. Outros veículos para além da água que podem ser usados nas composições podem incluir sólidos ou líquidos tais como emolientes, solventes, humectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um destes tipos de veículos, os quais podem ser usados isoladamente ou como misturas de um ou mais veículos, são como se segue:

Emolientes, tais como álcool estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano 2-diol, butano-1,3-diol, álcool cetílico, isostearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, álcool oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecanol, álcool isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isopropilestearato, estearato de butilo, polietileno glicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, petróleo, óleo mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo; solventes, tais como água, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino, éter monoetílico de etileno glicol, éter monobutílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, óleos vegetais e animais, glicerol, etanol, propanol, propileno glicol, e outros glicóis ou álcoois, óleos fixos; humectantes ou agentes de humedecimento, tais como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona carboxilato de sódio, colagénio solúvel, ftalato de dibutilo, gelatina; pós, tais como giz, talco, caulino, amido e seus derivados, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacrilato de sódio, silicato de alumínio e magnésio quimicamente modificado, silicato de alumínio hidratado, polímero de carboxivinilo, carboximetil celulose de sódio, monoestearato de etileno glicol; agentes de gelificação ou de tumefacção, tais como pectina, gelatina e seus derivados, derivados da celulose tais como metil celulose, carboximetil celulose ou celulose oxidada, goma de celulose, goma de guar, goma de acácia, goma de caraia, goma de tragacanto, bentonite, agar, alginatos, carbómero, gelatina, Fucus vesiculosus, ceratonia, dextrano e seus derivados, goma ghatti, hectorite, casca de ispaghula, goma de xantano; polímeros, tais como polímeros do ácido poliláctico ou do ácido poliglicólico, ou copolímeros destes, parafina, polietileno, óxido de polietileno, polietileno glicol, polipropileno glicol, polivinilpirrolidona; tensoactivos, tais como tensoactivos não-iónicos, e.g. ésteres de glicol e glicerol, éteres e ésteres de macrogol, éteres e ésteres de açúcar, tais como ésteres de sorbitano, tensoactivos iónicos, tais como sabões amina, sabões metálicos, sulfato de álcoois gordos, sulfatos de éter de alquilo, óleos sulfatados, e tensoactivos anfolíticos e lecitinas; agentes tampão, tais como sais de sódio, potássio, alumínio, magnésio ou cálcio (tais como o cloreto, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato, gluceptato ou tartrato).

Para aplicação tópica, o pH da composição pode em princípio estar dentro de um intervalo muito largo tal como 3-9. Numa forma de realização preferida da invenção, um pH de cerca de 4 até 8 é preferido. Agentes tampão convencionais como descritos acima podem ser usados para obter o pH desejado. A preparação para uso na invenção pode também conter outros aditivos tais como agentes estabilizantes, conservantes, solubilizantes, agentes de coloração, agentes quelantes, agentes de formação de gel, bases para pomada, reguladores de pH, anti-oxidantes, perfumes e agentes de protecção da pele, etc. Se a composição está na forma de um champô ou sabão, a composição pode também compreender agentes espumantes, agentes de perolação e/ou condicionadores.

Conservantes típicos incluem os parabenos, formaldeído, Kathon CG, Bronidox, Bronopol, p-cloro-m-cresol, clorhexidina, cloreto de benzalcónio, etc.

Componentes convencionais podem ser usados quando as composições da invenção estão na forma de um champô ou de um sabão, e bases típicas de sabão e de champô incluem componentes tal como betaína, lauril sulfato de sódio, nonil fenol, imidazole, sulfosuccinato, agentes de reposição de gordura, humectantes e condicionadores.

Além disso, pode ser vantajoso fornecer preparações de libertação modificadas nas quais o composto activo é incorporado numa matriz de polímero, ou nanopartículas, ou lipossomas ou micelas, ou adsorvido em resinas de troca iónica, ou transportados por um polímero.

As composições podem ser formuladas de acordo com prática farmacêutica convencional e podem ser:

Formulações semi-sólidas: Géis, pastas, misturas;

Formulações líquidas: Soluções, suspensões, embebições, emulsões.

Conforme indicado, uma composição farmacêutica para uso na invenção pode compreender ela própria um composto de fórmula I ou II ou um seu derivado funcional, ou uma combinação desses compostos. Exemplos de derivados funcionais adequados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente aqueles adequados para uso em ambiente cutâneo. Exemplos incluem sais farmaceuticamente aceitáveis da função amina, por exemplo sais com ácidos produzindo aniões que são farmaceuticamente aceitáveis, particularmente em ambiente cutâneo. Exemplos incluem fosfatos sulfatos, nitrato, iodeto, brometo, cloreto, borato assim como aniões derivados de ácidos carboxilicos incluindo acetato, benzoato, estearato, etc.

Outros derivados da função amina incluem amidas, imidas, ureias, carbamatos, etc.

Outros derivados adequados incluem derivados do grupo carboxilo dos compostos da invenção, incluindo sais, ésteres e amidas. Exemplos incluem sais com catiões farmaceuticamente aceitáveis, e.g. sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco, aluminio, férricos, ferrosos, amónio e (Ci_ 6)-alquilo amónio menor. Ésteres incluem ésteres de alquilo menor.

Os exemplos das composições abaixo ilustram os exemplos de formulações farmacêuticas cosméticas e de tratamento de pele de acordo com a presente invenção.

As composições cosméticas ou de tratamento de pele compreendendo um composto com a fórmula I ou II são preferencialmente numa forma adequada para administração tópica, e a composição é preferencialmente na forma de um creme, uma pomada, uma loção, um linimento, um gel, uma pasta, um stick, um spray, um champô, um sabão, um amaciador de cabelo ou um pó. Tais composições podem ser preparadas tal como aqui descrito anteriormente. A composição cosmética ou de tratamento de pele para uso na invenção é adequada para o tratamento de doenças cosméticas da pele, tais como acne ou outras doenças hiperqueratóticas, seleccionadas a partir de calosidades e queratose pilar.

Em conformidade, num aspecto adicional a invenção relaciona-se com o uso de um composto com fórmula I ou II para tratamento ou profilaxia de doenças cosméticas da pele seleccionadas a partir de acne, ou outras doenças hiperqueratóticas, seleccionadas a partir de calosidades e queratose pilar.

Adicionalmente, a composição ou a invenção é adequada para o tratamento de doenças da pele, em particular doenças inflamatórias da pele, tais como dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, acne, hiperqueratose epidérmica, acantose, inflamação epidérmica, inflamação dérmica ou prurido. Em particular, a doença da pele pode ser prurido.

Portanto, ainda num aspecto adicional a invenção relaciona-se com o uso de um composto com a fórmula I ou II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças da pele, seleccionadas a partir de doenças inflamatórias da pele, seleccionadas a partir de dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, acne, hiperqueratose epidérmica, acantose, inflamação epidérmica, inflamação dérmica ou prurido.

Deve ser entendido que numa forma de realização preferida da invenção, o referido composto e/ou composição é para ser administrado topicamente.

Adicionalmente, está contemplado que a composição da invenção possa também ser usada para o tratamento de infecções microbianas assim como para a cicatrização de feridas. Os compostos de fórmula I ou II são eficientes para uma vasta gama de dosagens. Por exemplo, no tratamento de adultos humanos, podem ser usadas doses desde cerca de 0,05 até cerca de 100 mg, preferencialmente desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg por dia. Uma dose mais preferida é cerca de 0,1 mg até cerca de 7 0 mg por dia. Na escolha de um regime para pacientes, pode frequentemente ser necessário começar com uma dose desde cerca de 20 até cerca de 7 0 mg por dia e quando a doença está sob controlo reduzir a dosagem para cerca de 0,1 até cerca de 10 mg por dia. A dosagem exacta vai depender do modo de administração, da terapia desejada, da forma em que é administrada, do indivíduo a ser tratado e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

Geralmente, os compostos da presente invenção são dispensados na forma de dose compreendendo desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg do componente activo em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável por dose unitária.

Usualmente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica compreendem desde cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg, preferencialmente desde cerca de 0,01 mg até cerca de 50 mg dos compostos de fórmula I ou fórmula II misturados com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos podem ser administrados concorrentemente, simultaneamente, ou em conjunto com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, quer por via oral, rectal, ou parentérica (incluindo subcutânea). Os compostos são muitas vezes, e preferencialmente, na forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso.

Gamas de dosagem adequadas variam como indicado acima dependendo do modo exacto de administração, da forma na qual são administrados, da indicação para onde a administração é direccionada, do indivíduo envolvido e do peso corporal do indivíduo envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

Para além do uso terapêutico dos compostos de fórmulas I e II, eles podem ser ferramentas úteis in vitro para investigar a inibição da actividade da SCCE. A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Métodos para identificar compostos inibidores

Preparação da SCCE activa A SCCE humana activa recombinante foi produzida essencialmente conforme descrito na WO 95/00651. O cDNA que codifica a SCCE humana foi introduzido num vector BPV sob o controlo do promotor MT de murino e expresso em células C127 transfectadas. A SCCE produzida foi purificada e activada usando tripsina bovina imobilizada.

Identificação dos Inibidores de SCCE (o "Teste inibidor da SCCE") A actividade da SCCE foi determinada usando o substrato cromogénico S-2586 (MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA) (Chromogenix, Mõlndal, Suécia) através da medição da variação da absorvância a 4 05 nm essencialmente como descrito na WO 95/00651. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e adicionados à mistura da reacção (10 mM de fosfato de sódio, pH 7,2, 0,5 M de NaCl, 2,5 μg/mL de SCCE) em concentrações apropriadas seguido de incubação durante 10 min antes de arrancar a reacção enzimática através da adição subsequente do substrato S-2586 a uma concentração final de 1 mM. A variação na absorvância a 405 nm após 60 min foi registada e usada como uma medida de actividade da SCCE. A temperatura do ensaio foi 37°C. Os valores de IC5o foram determinados para compostos que apresentam um efeito inibidor da actividade da SCCE a concentrações de 10 μΜ ou inferiores. Os valores de IC50 foram usados para identificar compostos como Inibidores da SCCE da invenção.

Resultados

Tabela IA

Composto H O £ A 2- (2-Iodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d] [1,3]oxazin-4-ona (Referência) 0,1 1 6-Etil-2- (2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona 0,07 2 6-Metil-2-naftalen-l-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona 0,05 3 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona 0,15 4 6-Etil-2- (4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona 0,3 5 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona 0, 5 6 2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona 1 7 2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona 1,5 8 2- (4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d] [1,3]oxazin-4-ona 1 9 2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona 1 10 6- (2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indene-4-ona 0,02 11 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona 0,2 12 6-Fenil-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona 0,2 13 6- (4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona 0,3 14 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona 0.3 15 2- (2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona 0,07 16 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona 0,07 17 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4- ona 0,7 18 2-Naftalen-l-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona 1 19 2-Tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4ona 1 20 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona 2 21 2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-l-aza-benzo[a]azulen-4-ona 2 22 2-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-l-aza-benzo[a]azulen-4-ona >10

Tabela 1B

Composto % de actividade da SCCE 1 μΜ 5 μΜ 10 μΜ A 0 1 0 0 2 4 3 3 0 4 15 8 5 1 6 9 7 50 13 8 10 9 58 37 10 10 2 11 8 8 12 19 16 13 37 14 14 37 21 15 7 2,4 16 2,7 0 17 45 33 18 38 41 19 52 41 20 52 42 22 49 27 23 68 25

Exemplo 2. Avaliação dos compostos in vivo Modelo animal

Ratos transgénicos sobre-expressando a SCCE humana sob o controlo do promotor inicial SV40 foram gerados conforme descrito na WO 02/062135. Estes ratos transgénicos mostram um padrão de expressão da SCCE que é semelhante ao padrão de expressão visto nas lesões de psoríase e nas lesões crónicas da dermatite atópica em humanos, i.e. a expressão nas células suprabasais que aumenta com a distância à camada basal. Os ratos transgénicos desenvolvem alterações patológicas da pele com hiperqueratose acentuada, espessura epidérmica aumentada, e inflamação dérmica. A partir da idade de 8-10 semanas os ratos transgénicos mostram sinais de comichão, cuja frequência aumenta com a idade. O aumento das alterações acentuadas na morfologia da pele incluindo aumento da espessura da epiderme, também causa perda de água transepidérmica mais elevada.

Efeito in vivo dos Inibidores da SCCE

Ratos transgénicos, de 6-9 meses de idade, foram tratados diariamente com o composto de Referência A (2-(2-Iodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d] [1,3]oxazin-4-ona) que foi identificado como um inibidor da SCCE durante 8 dias conforme descrito acima. A substância foi dissolvida inicialmente em DMSO e formulada num veiculo contendo 45% de isopropanol, 6% de 1,2-propanodiol com uma concentração final de 1,2% de DMSO. Foram formuladas duas concentrações diferentes do inibidor, 300 μΜ e 30 μΜ. O estudo continha quatro tratamentos diferentes com 3-4 ratos em cada grupo. Cada rato usado no estudo tinha alterações fenotípicas típicas de animais transgénicos de SCCE.

Tratamentos:

- dose alta (300 μΜ) de composto de Ref A

- dose baixa (30 μΜ) de composto de Ref A - controlo positivo (uma formulação farmacêutica (Betnovat, Glaxo SmithKline AB) contendo betametasona) - controlo negativo, veiculo (uma formulação farmacêutica sem a substância activa).

As formulações (500 μΒ/ratos) foram aplicadas uma vez por dia (ao fim da tarde) numa área em torno das orelhas e na parte traseira dos ratos. Os ratos foram tratados durante 8 dias e realizaram-se medições da perda de água transepidérmica (TEWL) durante o período de tratamento.

Perda de água transepidérmica (TEING) A TEWL foi medida na parte de trás dos ratos com um Evaporímetro da DermaLAB (Córtex Technology ApS, Hadsund, Dinamarca) de acordo com o protocolo do fabricante. Antes das medições, foi dada aos ratos uma injecção intraperitoneal de Dormicum, Hypnorm e água esterilizada como cocktail (1:1:2). A dose usada, 2,5 μΤ por grama de peso corporal. A TEWL foi medida de manhã aos dias 0, 3, 5 e 8 durante 1 min repetido duas vezes.

Resultados - TEWL

As duas concentrações do inibidor melhoraram a TEWL em aproximadamente metade da eficiência do controlo positivo (Betametasona) ver Figura 1.

Alterações Histológicas

Estudos histológicos da morfologia da pele foram realizados em ratos sacrificados depois do último dia de tratamento (dia 8). As amostras de tecido foram fixadas em fosfato tamponando de formaldeído a 4% durante 24 h à temperatura ambiente (TA) e depois embebidas em parafina usando procedimento histológico padrão. Para analisar a morfologia do tecido, o tecido embebido foi seccionado (5 μιη) e depois corado com hematoxilina e Eosina (H/E) usando protocolos histológicos padrão.

Resultados - Alterações Histológicas

Ambas as concentrações do inibidor tiveram efeitos positivos na morfologia da pele num grau mais elevado que o grupo do veiculo, sem os efeitos secundários (epiderme excepcionalmente fina) observados no grupo de controlo positivo (Betametasona) ver Tabela 2.

Tabela 2. Morfologia da pele após tratamento

Tratamento Alterações Epiderme morfológicas excepcionalmente fina Veículo 2/4 0/4 Betametasona 0/3 3/3 Composto Ref A, 30 μΜ 1/4 0/4 Composto Ref A, 300 μΜ 1/4 0/4

Lisboa, 17 de Maio de 2010

Claims

REIVINDICAÇÕES . Uso de um composto com a fórmula I ou II

em que Rib e R2B, se presentes, são independentemente Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-6_ cicloalquilo, cada um substituído opcionalmente por halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci-6-alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, CONHR4 ou CON(R4)2; H, halogéneo, CF3, Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, no2, NH2, NHR4, N (R4)
2, NHCOR4, NHS02R4, CON(R4)2, conhso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2r4, S0R4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, ou tetrazole; ou Rib e R2B, quando ligados a átomos adjacentes, em conjunto formam uma porção -(CH2)n-? onde n = 1-5, e em que 1, 2 ou 3 unidades de CH2 na referida porção são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que cada heteroátomo é seleccionado individualmente a partir do grupo que consiste em 0, S, NH e N se o átomo de nitrogénio está ligado a um átomo adjacente por via de uma ligação dupla, e em que a referida porção pode opcionalmente ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci-6alcoxi, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR4, ou CON(R4)2; R3 é arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente por um ou mais halogéneo, CF3, Ci_6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4, CON(R4)2, C0NHS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazole, Ci-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo ou C3-6-cicloalquilo, cada Ci-s-alquilo, C2-s-alquenilo, C2_8-alquinilo ou C3_6-cicloalquilo sendo substituído opcionalmente por halogéneo, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02R4, S0R4, Ci-4alcoxi, ou carbamoilo; e R4 é Ci-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, C3-6-cicloalquilo, Ci-6-alcoxi, Ci_6-alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, ou heteroariloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças de uma da pele seleccionada a partir do grupo de dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, acne, hiperqueratose epidérmica, acantose, inflamação epidérmica, inflamação dérmica, prurido, calosidades e queratose pilar. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a referida doença da pele é prurido.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a referida doença da pele é acne, calosidades ou queratose pilar.
4. Usa de acordo com a reivindicação 1, em que Rib e R2B, se presentes, são independentemente Ci-e-alquilo, opcionalmente substituído por halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci-6-alcoxi, trif luorometoxi, carbamoílo, CONHR4 ou CON(R4)2; halogéneo, Ci_6-alcoxi; ou Ri e R2, quando ligados a átomos adjacentes, conjuntamente formam uma porção -(CH2)n-, onde n = 3, 4 ou 5, e em que a referida porção pode opcionalmente ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em halogéneo, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, Ci-6alcoxi, trifluorometoxi, carbamoílo, CONHR4, ou CON(R4) 2.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que os compostos são seleccionados a partir de compostos tendo uma das fórmulas listadas a seguir:

Uso de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, em que R3 é fenilo, 1-naftilo, 4-piridinilo, 2-furanilo 6. ou 2-tienilo, cada um substituído opcionalmente por halogéneo, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, N02, NH2, NHR4, N(R4)2, nhcor4, nhso2r4, so2nh2, S02NHR4, S02R4, SOR4, Ci_4alcoxi, ou carbamoílo; halogéneo, CF3, Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, no2, NH2, NHR4, N(R4)2, nhcor4, nhso2r4, CON(R4)2, conhso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2r4, SOR4, Ci-4-alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, ou tetrazole. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em

6-Etil-2 - (2-fluoro-fenil)-tieno[2,3—d] [1,3]oxazin-4-ona,

6-Metil-2-naftalen-l-il-tieno[2,3-d][l,3]oxazin-4-ona, 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 6-Etil-2 - (4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona, 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona 2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona, 2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona, 6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indene-4-ona,
6-Furan-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6-Fenil-2,3-dihydro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Naftalen-l-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Tiofeno-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-l-aza-benzo[a]azulen-4-ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em 6-Etil-2 - (2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona, 6-Metil-2-naftalen-l-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 6-Etil-2 - (4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona, 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-4-ona, 6- (2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-iH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indene-4-ona, 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6-Fenil-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6- (4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-lH-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-lH-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona, 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-l-aza-fluoren-4-ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 17 de Maio de 2010 1/1

Fig 1