ES2212673T3

ES2212673T3 - Derivados de indeno-,nafto- y benzociclohepta-dihidrotiazol, su preparacion y su uso como medicamentos anorexicos.

Info

Publication number: ES2212673T3
Application number: ES99969717T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Jahne; Heiner Glombik; Karl Geisen; Martin Bickel
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-16
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2019-09-16
Also published as: ATE255569T1; NO20011503D0; WO2000018749A1; TR200100868T2; DE19844547C2; ID29578A; HUP0103504A3; AU5978799A; NO20011503L; AR020662A1; CA2345359A1; PT1119557E; HUP0103504A2; CN1143852C; JP2002525363A; BR9915014A; NZ510399A; EP1119557A1; CN1320120A; EP1119557B1

Abstract

Compuestos de la **fórmula** en donde significan Y un enlace directo, -CH2-, -CH2-CH2-; X CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5); R1, R1¿ independientes entre sí, H, F, CI, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONH- alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, alquilo(C1- C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O- alquilo(C1-C6), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH3, OC(O)H, OCH2- Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1- C6)]2, S-alquilo(C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO- alquilo(C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo(C1- C6), SO2-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser 0 - 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2; NH2, NH- alquilo(C1-C6), N(alquilo(C1-C6))2, NH-acilo(C1- C7), fenilo, bifenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser0 - 6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N(alquilo(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1- C6), CONH2; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de indeno-, nafto- y benzociclohepta-dihidrotiazol, su preparación y su uso como medicamentos anoréxicos.

La invención se refiere a dihidrotiazoles policíclicos, así como a sus sales fisiológicamente compatibles.

Ya se han descrito derivados de tiazolidina con efecto anoréxico según el estado de la técnica (patente austríaca nº 365181).

La invención tenía por misión disponer de más compuestos que desplieguen un efecto anoréxico terapéuticamente utilizable.

Por ello, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

1

en donde significan

Y un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;

X CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7}), CH(C_{6}H_{5});

R1, R1' independientes entre sí, H, F, CI, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON-alquilo[(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, OCH_{2}Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3}

o

N(COOCH_{2}Ph)_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, CI, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-, N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos, en cada caso hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

1,2,3-triazol-5-ilo, en donde el anillo de triazol puede estar sustituido con metilo o bencilo en las posiciones 1, 2 ó 3;

tetrazol-5-ilo, en donde el anillo de tetrazol puede estar sustituido con metilo o bencilo en las posiciones 1 ó 2;

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), F, CN, N_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5; y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos, cada uno hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4 alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquenilo(C_{4}-C_{7}), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph u O-alquilo(C_{1}-C_{4});

(CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7 pueden ser, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0 – 6 y arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2- 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, -4- o -5-ilo, y el resto arilo o resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Se prefieren compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios restos tienen el siguiente significado:

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1', independientes entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde en los restos aquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos, cada uno hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), F, CN, N_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};

R4 alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquenilo(C_{4}-C_{7}), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph u O-alquilo(C_{1}-C_{4});

(CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7, independientes entre sí, pueden ser H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto arilo o resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios restos tienen el siguiente significado:

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1'; independientes entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde en los restos aquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos, cada uno hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

1,2,3-triazol-5-ilo, en donde el anillo de triazol puede estar sustituido en las posiciones 1, 2 ó 3 con metilo o bencilo;

tetrazol-5-ilo, en donde el anillo de tetrazol puede estar sustituido en las posiciones 1 ó 2 con metilo o bencilo;

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos, hasta dos veces cada uno, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, F;

(CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7, independientes entre sí, pueden ser H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o en donde -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0-6 y el arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto aquilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Se prefieren muy especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios restos tienen el siguiente significado:

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1', independientes entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, COOH, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, naftilo o tienilo pueden estar sustituidos, cada uno hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-5;

R3 H, F;

R4 alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7 pueden ser, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0-6 y el arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto arilo o resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo,

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Además, se prefieren muy especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios restos tienen el siguiente significado:

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1 Cl;

R1 H;

R2 H;

R3 H;

R4 fenilo;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3 y R4 pueden ser de cadena tanto lineal como ramificada.

Las sales farmacológicamente compatibles, debido a su más elevada hidrosolubilidad en comparación con los compuestos de partida o de base, son especialmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Son sales adecuadas por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles de los compuestos según la invención las sales de ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como ácidos orgánicos, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencenolsufónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosufónico, tartárico y trifluoroacético. Para aplicaciones médicas se utiliza de modo especialmente preferido la sal clórica. Son sales adecuadas de carácter básico farmacéuticamente compatibles las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales alcalinotérreas (tales como sales de magnesio y de calcio).

Las sales con un anión farmacéuticamente no compatible también forman parte, en el marco de la invención, de los productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacológicamente compatibles y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.

Los compuestos según la invención también se pueden presentar en diversas formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto más de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuesto(s) según la fórmula (I)" se refieren a compuesto(s) de la fórmula (I) como se describe antes, así como sus sales y solvatos como aquí se describen.

La cantidad de un compuesto según la fórmula (I), necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, la utilización pretendida, el tipo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día por kilo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que de forma adecuada se puede administrar como infusión de 10 ng a 100 ng por kilo por minuto. Soluciones de infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de la sustancia activa. Así pues, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg y las formulaciones para dosis individuales administrables por vía oral, como por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En caso de sales farmacéuticamente compatibles, los datos de peso antes indicados se refieren al peso del ion de dihidrotiazol derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes indicados, los compuestos según la fórmula (I) se pueden emplear por sí mismos como compuesto, pero preferentemente se encuentran con un excipiente compatible en forma de una composición farmacéutica. Como es natural, el soporte debe ser compatible, en el sentido de que lo sea con los demás componentes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El soporte puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de la sustancia activa. También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos que esencialmente consisten en mezclar los componentes con soportes y/o adyuvantes farmacológicamente compatibles.

Son composiciones farmacéuticas según la invención las que resultan adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópico, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso particular del tipo y la gravedad del estado a tratar y del tipo de compuesto según la fórmula (I) utilizado en cada caso. También las formulaciones en grageas y las formulaciones de liberación retardada en grageas pertenecen al marco de la invención. Se prefieren formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en unidades separadas, por ejemplo cápsulas, obleas, pastillas para chupar o comprimidos que en cada caso contienen una cantidad determinada del compuesto según la fórmula (I); en forma de polvo o granulados; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que abarque una etapa en la que entren en contacto la sustancia activa y el soporte (que puede consistir en uno o varios componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcla dura uniforme y homogénea de la sustancia activa con un soporte líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual, si fuera necesario, se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar una tableta prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Las tabletas prensadas se pueden producir en una máquina adecuada mediante formación de tabletas del compuesto en forma libremente fluyente, tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o varios) agentes tensioactivos/dispersores. Las tabletas moldeadas se pueden producir en una máquina adecuada moldeando el compuesto en forma de polvo humectado con un agente diluyente líquido inerte.

Composiciones farmacéuticas, adecuadas para administración peroral (sublingual), incluyen pastillas para chupar que contienen un compuesto según la fórmula (I) con una sustancia saboreante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral abarcan preferentemente preparados acuosos estériles de un compuesto según la fórmula (I), que preferentemente son isotónicos con la sangre del receptor previsto. Estos preparados se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración también se puede realizar por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica en forma de inyección. Estos preparados se pueden producir preferentemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución obtenida estéril e insotónica con la sangre. Composiciones inyectables según la invención contienen en general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Composiciones farmacéuticas, adecuadas para la administración por vía rectal, se presentan preferentemente como supositorios de dosis individual. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto según la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos tradicionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. La sustancia activa se presenta, en general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.

También es posible una administración trasdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones trasdérmicas se pueden presentar como emplastos individuales, adecuados para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Estos emplastos contienen adecuadamente la sustancia activa en una solución acuosa, eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un agente adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de sustancia activa es de aproximadamente 1% a 35%, preferentemente de aprox. 3% a 15%. Como una posibilidad especial, la sustancia activa, como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), se puede liberar por electrotransporte o iontoforesis.

Además, es objeto de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque los compuestos de la fórmula I se obtienen procediendo según el siguiente esquema de reacciones:

2

Para ello se activan los compuestos de la fórmula general II,

3

en donde R1, R1', R3 y X e Y poseen el significado indicado, y se transforman en un compuesto de la fórmula III, en donde Z representa el resto de un éster activado de un ácido inorgánico u orgánico.

Los compuestos de la fórmula III se siguen haciendo reaccionar con tioamidas de la fórmula VI

4

en donde R4 posee el significado indicado, para dar compuestos de la fórmula VII o bien I', en donde eventualmente los compuestos de la fórmula general I' se trasforman con ácidos orgánicos o inorgánicos en sus sales por adición de ácidos de la fórmula VII, o sales obtenidas de la fórmula VII se transforman con bases orgánicas o inorgánicas en los compuestos libres de carácter básico de la fórmula I'.

Como ácidos inorgánicos se consideran, por ejemplo:

Hidrácidos halogenados tal como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido amidosulfónico.

Como ácidos orgánicos se pueden mencionar, a título de ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona, 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.

El modo de proceder antes descrito se ejecuta ventajosamente haciendo reaccionar los compuestos III con las tioamidas VI en relación molar de 1:1 a 1:1,5. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, por ejemplo en disolventes orgánicos polares tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o dietilenglicoldimetiléter. Sin embargo, se manifiestan especialmente ventajosos como disolventes éster metílico de ácido acético y éster etílico de ácido acético, alcoholes de cadena corta tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores tales como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona o hexan-2-ona. También se pueden aplicar mezclas de los medios de reacción indicados; así como también mezclas de los disolventes indicados con solventes que, por sí solos, son menos adecuados, por ejemplo mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con dietiléter o con terc.-butilmetiléter, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, debiéndose utilizar el disolvente polar en cada caso convenientemente en exceso. Los participantes en la reacción pueden estar en suspensión o solución en el medio de reacción correspondiente. Básicamente, los paricipantes en la reacción también se pueden hacer reaccionar sin disolvente, en especial cuando la tioamida respectiva tiene un punto de fusión lo más bajo posible. La reacción transcurre de modo poco exotérmico y se puede realizar entre -10ºC y 150ºC, preferentemente entre 30ºC y 100ºC. Por norma general, resultó especialmente favorable un intervalo de temperatura entre 50ºC y 90ºC.

La duración de la reacción depende en amplia medida de la temperatura de reacción y se encuentra entre 2 minutos y 3 días con temperaturas más elevadas o bajas. En general, la duración de la reacción en el intervalo de temperaturas favorable es de 5 minutos a 48 horas.

Con frecuencia los compuestos VII en su forma de sus sales por adición de ácidos se cortan de modo difícilmente soluble en el transcurso de la reacción, y resulta conveniente añadir posteriormente otro agente precipitante adecuado. Como tal se emplean, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano o heptano o tetraclorometano; en particular, se manifiestan especialmente adecuados ésteres alquílicos de ácido acético tal como éster etílico de ácido acético o éster n-butílico de ácido acético o éteres dialquílicos tal como como éter dietílico, éter diisopropilíco, di-n-butiléter o terc.-butilmetiléter. Si al final de la reacción la mezcla de reacción permanece en solución, se pueden precipitar las sales de los compuestos VII, eventualmente tras concentrar la solución de reacción, con uno de los agentes de precipitación mencionados. Además, la solución de la mezcla de reacción también se puede infiltrar con agitación ventajosamente en la solución de uno de los agentes de precipitación mencionados. Ya que la reacción de los compuestos III con las tioamidas VI transcurre de forma prácticamente cuantitativa, en general los productos brutos obtenidos ya son analíticamente puros. La elaboración de la mezcla de reacción también se puede realizar de modo que la mezcla de reacción se alcalinice con la adición de una base orgánica, por ejemplo tietilamina o diisobutilamina o amoníaco o morfolina o piperidina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y el producto bruto de reacción se purifique cromatográficamente tras la concentración, por ejemplo a través de una columna de gel de sílice. Resultaron medios de elución adecuados para ello, por ejemplo, mezclas de éster etílico de ácido acético con metanol, mezclas de diclorometano con metanol, mezclas de tolueno con metanol o éster etílico de ácido acético o mezclas de éster etílico de ácido acético con hidrocarburos tal como heptano. Si la purificación del producto bruto se realiza del modo descrito en último lugar, de la base pura de la fórmula I', así obtenida, se puede obtener un producto por adición de ácidos de la fórmula VII de modo que la base se disuelve o suspende en un disolvente orgánico prótico tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o en un disolvente aprótico orgánico tal como éster etílico de ácido acético, éter dietílico, éter diisopropílico, terc.-butilmetiléter, dioxano, tetrahidrofurano, acetona o butan-2-ona, y, a continuación, esta mezcla se combina con una cantidad al menos equimolar de un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, disuelto en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, éter dietílico o etanol, u otro de los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados antes.

Los compuestos de la fórmula I' se pueden recristalizar en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona, acetonitrilo, nitrometano. Sin embargo, es especialmente ventajosa la reprecipitación en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano o acetonitrilo, preferentemente metanol o etanol.

La reacción de los compuestos de la fórmula II con las tioamidas de la fórmula VI también se puede realizar añadiendo a la mezcla de reacción una cantidad al menos equimolar de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, y transformando a continuación los compuestos I', así obtenidos, eventualmente en sus productos por adición de ácidos VII.

En los compuestos de la fórmula III entran en consideración como resto de un éster Z activado, por ejemplo: Cl, Br, I, O-C(O)-(C_{6}H_{4})-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-(C_{6}H_{4})-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}.

Los productos por adición de ácidos VII y I x HZ, mediante tratamiento con bases, se pueden hacer reaccionar para dar los compuestos de las fórmulas generales I y I'. Como bases entran en consideración, por ejemplo, soluciones de hidróxidos inorgánicos tales como hidróxidos de litio, sodio, potasio, calcio o bario, carbonatos o hidrógeno-carbonatos tales como carbonato de sodio o potasio, hidrógeno-carbonato de sodio o potasio, amoníaco y aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, piperidina, morfolina y metildiciclohexilamina.

Las tioamidas de la fórmula general VI se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción de la correspondiente amida de ácido carboxílico V con pentasulfuro de fósforo en piridina (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961)), o con el reactivo de Lawesson en tolueno, piridina, hexametiltriamida del ácido fosfórico [Scheibye, Pedersen y Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], preferentemente en una mezcla de tetrahidrofurano con 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Las funciones hidroxi, amino o carbonilo adicionales se protegen en este caso de modo conveniente con una función protectora que se puede volver a separar, como por ejemplo un resto bencilo, terc.-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o se transforma en un acetal eventualmente cíclico. Métodos para ello se describen, por ejemplo, en Th. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons, Nueva York.

Las tioamidas de la fórmula VI también se pueden obtener haciendo reaccionar nitrilos de la fórmula general IV

Fórmula IVN \equiv C-R4

con ácido sulfhídrico (Houben-Weyl IX, 762) o tioacetamida (E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) o ácido O_{1}O-dietilditiofosfórico. Las reacciones con ácido sulfhídrico se realizan preferentemente en un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, las reacciones con tioacetamida en un disolvente como dimetilformamida añadiendo ácido clorhídrico, y las que se efectúan con ácido O,O-dietil-ditiofosfórico en un disolvente tal como éster etílico de ácido acético bajo condiciones ácidas, por ejemplo HCl, a temperatura ambiente o con calentamiento.

Los compuestos de la fórmula I x HZ o bien I, en donde R2 es alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, y en donde n puede ser 0-5, se pueden obtener haciendo reaccionar

aa): las sales por adición de ácidos de la fórmula VII en un disolvente de la fórmula R2-OH, en donde R2 tiene el significado antes descrito, a una temperatura de -20ºC a120ºC, preferentemente a -5ºC hasta 50ºC, durante 2 horas hasta 4 días, preferentemente entre 4 horas y 2 días,

o

ab): las bases libres de la fórmula I' en un disolvente de la fórmula R2-OH, en donde R2 tiene el significado antes descrito, con cantidades equimolares, deficitarias o catalíticas, preferentemente catalíticas, de un ácido inorgánico u orgánico como los descritos antes, o añadiendo un intercambiador ácido de iones a una temperatura de -20ºC hasta 120ºC, preferentemente a -5ºC hasta 50ºC, durante 2 horas hasta 4 días, preferentemente de 4 horas a 2 días,

o

ac): realizando las reacciones según aa) y ab) en un disolvente aprótico inerte tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, heptano, benceno, tolueno, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicoldimetiléter, éter dietílico, éter diisopropílico, terc.-butilmetiléter, acetona, butan-2-ona o éster alquílico inferior de ácido acético tal como, por ejemplo, éster etílico de ácido acético, mediante adición de 1 hasta 5, preferentemente 1,5-2 equivalentes de un compuesto de la fórmula R2-OH,

o

ad)

compuestos de la fórmula I' en un disolvente aprótico polar, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, nitrometano, acetonitrilo o dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona, con ayuda de una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico, diisopropilamida de litio, KOH o carbonato potásico, se trasforma en su alcoholato y éste se hace reaccionar entonces, con adición de un agente alquilante de la fórmula R2-W, en donde W = cloro, bromo, yodo, O-C(O)-CH_{3}, O-C(O)-CF_{3}, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3},

\hbox{O-SO- _{2} }

CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}, OSO_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, a -20 hasta 150ºC, preferentemente a -15 hasta 50ºC, durante 10 minutos hasta 2 días, preferentemente durante 20 minutos hasta 12 horas.

Se pueden obtener compuestos de la fórmula I x HZ o I con R2 = C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5,

ba): procediendo como se describe en aa)-ac), con la diferencia de que en lugar de un alcohol R2-OH se emplea un ácido R2-OH, y de que se emplean 1 a 2 equivalentes del ácido R2-OH, preferentemente 1,5 equivalentes del ácido R2-OH y se prescinde de la adición del catalizador ácido orgánico o inorgánico descrito en aa)-ac), pero se emplea ventajosamente el intercambiador de cationes,

o

bb): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VII o I' con un ácido de la fórmula R2-OH en el sentido de una reacción de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) para dar un compuesto de la fórmula I x HZ o I,

o

bc): se hace reaccionar un cloruro de ácido carboxílico de la fórmula R2-Cl o un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula R2-O-R2 con un compuesto de la fórmula I' en el sentido de una esterificación de un alcohol (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Georg Thieme Stuttgart, tomo E5, págs. 656-715).

Los ejemplos que se presentan a continuación sirven para explicar la invención, pero sin limitarla. Los puntos medidos de estabilización o descomposición (P.f.) no se han corregido y, en general, dependen de la velocidad de calentamiento.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos TABLA 1

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6

7

8

9

10

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por efectos favorables sobre el metabolismo de las grasas, en especial resultan adecuados como agentes anoréxicos / adelgazantes. Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes adelgazantes (por ejemplo como los que se describen en el capítulo D1 de la Rote Liste). Los compuestos son adecuados para la profilaxis, así como, en especial, para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos son adecuados para la profilaxis, y en especial el tratamiento, de la diabetes tipo II.

La eficacia de los compuestos se ensayó del siguiente modo:

Modelo de ensayo biológico

El ensayo del efecto anoréxico se realizó en ratones NMRI machos. Tras ayuno de pienso durante 24 horas se suministró el preparado de ensayo a través de una sonda esofágica. Con retención individual y libre acceso al agua potable, a los animales se les ofreció leche condensada 30 minutos después de suministrar el preparado. Se determinó el consumo de leche condensada cada media hora durante 7 horas y se observó el estado general de los animales. El consumo de leche medido se comparó con los animales de control no tratados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 2 Efecto anoréxico medido como reducción del consumo de leche acumulado de animales tratados en comparación con los no tratados

11

12

En la tabla se puede observar que los compuestos de la fórmula I muestran un efecto anoréxico muy bueno.

A continuación se describe en detalle la producción de algunos ejemplos, conservándose de forma análoga los restantes compuestos de la fórmula I:

Ejemplo 1

(Compuesto A08)

Hidrobromuro de 2-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1.2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(3-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

1,5 g de 5-bromo-indan-1-ona, 1,35 g de ácido 3-(trifluorometil)-fenilbórico y 1,5 g de carbonato sódico se suspenden bajo agitación en una mezcla de 50 ml de tolueno con 10 ml de etanol y 10 ml de agua. Bajo una atmósfera de gas protector (argón) se añaden 80 mg de acetato de paladio II y 186 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita durante 3 horas a reflujo. De la mezcla de reacción enfriada se separa por destilación el etanol en vacío y el residuo se mezcla con 20 ml de lejía de sosa 0,5 N, se agita y se filtra. La fase orgánica del filtrado se lava varias veces, cada vez con 20 ml de agua, y al final con 20 ml de solución de sal común, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con n-heptano/éster etílico de ácido acético 3/1 y se obtiene 5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona con el punto de fusión 93ºC.

b) 2-bromo-5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona

1,79 g de 5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona se disuelven en 10 ml de ácido acético glacial. Se añaden 5,5 \mul de una solución al 48% de ácido bromhídrico en agua y, a continuación, se añade lentamente gota a gota una solución de 0,362 ml de bromo en 5 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte en una mezcla de 50 ml de agua con 50 g de hielo y 86 mg de hidrógenocarbonato sódico. La suspensión acuosa se extrae con sacudimiento con 100 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava tres veces con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/éster etílico de ácido acético 25/1. Se obtiene 2-bromo-5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona con el punto de fusión a 96ºC. Como producto secundario se aísla 2,2-dibromo-5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona con el punto de fusión a 210ºC (desc.).

c) Hidrobromuro de 2-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno-[1,2-d]tiazol-3a-ol

213 mg de 2-bromo-5-(3-trifluorometilfenil)-indan-1-ona y 48,8 mg de tioacetamida se disuelven en 10 ml de acetona seca y se agitan durante 8 h a 0ºC. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en alto vacío. Se obtiene hidrobromuro de 2-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión a 245-250ºC (desc.).

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Ejemplo 2

(Compuesto A14)

Hidrobromuro de 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1a con empleo de ácido 3,5-(bistrifluorometil)-fenilbórico; punto de fusión: 121ºC.

b) 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-bromo-indan-1-ona

Este compuesto se produce de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 2a; punto de fusión: 105ºC.

c) Hidrobromuro de 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se produce de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1c, con empleo del compuesto 2b; punto de fusión: 261-264ºC (desc.).

Ejemplo 3

(Compuesto A16)

Hidrobromuro de 2-metil-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano

2,41 g de 3-(trifluorometoxi)-bromobenceno se disuelven en 25 ml de éter dietílico y se añaden gota a gota a una suspensión de 0,28 g de magnesio en 25 ml de éter dietílico de modo que la solución permanezca en ebullición. Una vez terminada la adición, la mezcla se agita durante 2 h a reflujo. La solución enfriada se añade gota a gota a una solución de 1,16 ml de éster trimetílico de ácido bórico en 25 ml de éter dietílico a una temperatura < -50ºC y, a continuación, se agita durante 2 h a temperatura ambiente. A esta solución se añaden sucesivamente 5 ml de ácido sulfúrico al 40% y 1,21 g de pinacol. Al cabo de 30 minutos se retira el disolvente en el Rotavapor®, el residuo se neutraliza con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y se extrae tres veces con metil-terc-butiléter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se obtiene 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano, que sigue reaccionando sin más purificación.

b) 5-(3-trifluorometoxi-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1a con empleo de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano; aceite amarillento.

c) 2-bromo-4-trifluorometoxi-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 3b; punto de fusión: 64ºC. Como producto secundario se aísla 2,2-dibromo-4-trifluorometoxi-indan-1-ona (aceite amarillento).

d) Hidrobromuro de 2-metil-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga a proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo del compuesto 3c; punto de fusión: 210-214ºC (desc.).

Ejemplo 4

(Compuesto A22)

Hidrobromuro de 2-metil-7-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 4-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1a con empleo de 4-bromo-indan-1-ona y ácido 4-(trifluorometil)-fenilbórico; punto de fusión: 75-78ºC.

b) 2-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 4a; punto de fusión: 102-105ºC. Como producto secundario se obtiene poco del correspondiente compuesto de dibromo.

c) Hidrobromuro de 2-metil-7-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo del compuesto 4b; punto de fusión: 212-215ºC (desc.).

Ejemplo 5

(Compuesto A23)

Hidrobromuro de 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1a con empleo de 6-bromo-indan-1-ona y ácido 4-(trifluorometil)-fenilbórico y sigue reaccionando sin más purificación.

b) 2-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 5a; punto de fusión: 104ºC. Como producto secundario se obtiene poco del correspondiente compuesto dibromo (P.f.: 135ºC).

c) Hidrobromuro de 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo del compuesto 5b; punto de fusión: 220-223ºC (desc.).

Ejemplo 6

(Compuesto A25)

6-cloro-3a-etoxi-2-piridin-3-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol a) 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo de 5-cloro-indan-1-ona; punto de fusión: 94-95ºC. Como producto secundario se obtiene poco del correspondiente compuesto de dibromo.

b) 6-cloro-3a-etoxi-2-piridin-3-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol

1 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 622 mg de amida de ácido tionicotínico se suspenden en 10 ml de etanol seco, se agitan durante 2 h a temperatura ambiente y durante 8 h a 70ºC. La mezcla de reacción se enfría, el precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y se mezcla con un poco de agua, se filtra con succión de nuevo y se disuelve en 50 ml de éster etílico de ácido acético. Esta solución se alcaliniza con trietilamina, se mezcla con 30 ml de agua y la fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y finalmente se cromatografía en gel de sílice con éster etílico de ácido acético/n-heptano 1/1. Se obtiene 6-cloro-3a-etoxi-2-piridin-3-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol con punto de fusión a 89-90ºC.

Ejemplo 7

(Compuesto A75)

6-cloro-2-piridin-3-il-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión 134-135ºC se obtiene en la cromatografía del Ejemplo 6b junto a 6-cloro-3a-etoxu-2-piridin-3-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol.

Ejemplo 8

(Compuesto A26)

6-cloro-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 6b con empleo de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y tiobenzamida; punto de fusión: 155ºC.

Ejemplo 9

(Compuesto A33)

hidrocloruro 6-cloro-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) Hidrobromuro de 6-cloro-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y tiobenzamida; punto de fusión: 245ºC.

b) 6-cloro-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Una suspensión del compuesto del Ejemplo 9a en éster etílico de ácido acético se mezcla con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y se agita. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución saturada de hidrógenocarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se seca en alto vacío. Se obtiene 9b con el punto de fusión 155ºC.

c) Hidrocloruro de 6-cloro-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

9 g del compuesto de 9b se suspenden en 500 ml de éster etílico de ácido acético y, bajo agitación a temperatura de baño de hielo, se mezcla en porciones con un excedente de solución de HCl etérea. Se agita durante 1 h a la temperatura del baño de hielo, el precipitado se filtra con succión, se lava con éter dietílico y se seca al alto vacío. Se obtiene 9c con el punto de fusión 196-199ºC.

Ejemplo 10

(Compuesto A27)

6-cloro-3a-metoxi-2-metil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol a) Hidrocloruro de 6-cloro-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 9a-c con empleo de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y tioacetamida; punto de fusión: 183ºC.

b) 2 g del compuesto del Ejemplo 10a se incorporan en 50 ml de metanol y se agitan durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre 200 ml de éster etílico de ácido acético y 200 ml de solución saturada de hidrógenocarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético/n-heptano 1/5. Se obtiene 6-cloro-3a-metoxi-2-metil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol en forma de una sustancia sólida cérea. ^{1}H-RMN (d_{e}-DMSO, 200 MHz) \delta [ppm]= 7,38 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,2 (s, 3H); MS: MH^{+} = 254.

Ejemplo 11

(Compuesto A30)

Hidrobromuro de 6-cloro-2-(3-cloro-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo del correspondiente a 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 3-cloro-tiobenzamida; punto de fusión: 205-210ºC (desc.).

Ejemplo 12

(Compuesto A31)

Hidrobromuro de 6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo del correspondiente a 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 2,4-dicloro-tiobenzamida; punto de fusión: 220-230ºC (desc.).

Ejemplo 13

(Compuesto A37)

Hidrobromuro de 6-cloro-2-etil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de los correspondientes a 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y tiopropionamida; punto de fusión: 230-240ºC (desc.).

Ejemplo 14

(Compuesto A38)

6-cloro-2-piridin-4-il-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

0,98 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 0,55 g de amida de ácido tionicotínico se disuelven a temperatura ambiente en 40 ml de acetona seca y se mezclan con 0,55 ml de trietilamina. La mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge con éster etílico de ácido acético y se lava dos veces con agua y después dos veces con solución saturada de sal común. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético/n-heptano 10/1. Se obtiene 6-cloro-2-piridin-4-il-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiaozl-3a-ol con el punto de fusión 155-160ºC (desc.).

Ejemplo 15

(Compuesto A39)

2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Una suspensión del compuesto del Eemplo 5c en éster etílico de ácido acético se mezcla con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y se agita. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución saturada de hidrógenocarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se seca al alto vacío. Se obtiene 15 con el punto de fusión 213-217ºC.

Ejemplo 16

(Compuesto A40)

Hiodrobromuro de 6-cloro-2-ciclohexil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y amida de ácido ciclohexantiocarboxílico; punto de fusión: 170-175ºC (desc.).

Ejemplo 17

(Compuesto A40)

Hidrobromuro de 6-etinil-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-etinil-indan-1-ona

2,11 g de 5-bromo-indan-1-ona se suspenden con 67,2 mg de acetato de paladio (II) y 78,6 mg de trifenilfosfina con 2,12 ml etinil-trimetil-silano en 10 ml de trietilamina desgasificada y se agitan durante 1 h a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra, se recoge con 20 ml de solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y 40 ml de éster etílico de ácido acético y la fase orgánica se lava primero con agua y luego con solución saturada de sal común. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con n-heptano/éster etílico de ácido acético 3/1. Se obtiene 5-trimetilsilaniletinil-indan-1-ona, que se disuelve en 25 ml de metanol y se agita con carbonato potásico durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío; el residuo se mezcla con agitación con 25 ml de solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y 50 ml de éster etílico de ácido acético, y a continuación se separa la fase orgánica y se filtra por una capa de clarificación. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se mezcla mediante agitación con n-heptano. El precipitado se filtra con succión y se seca al vacío. Se obtiene 5-etinil-indan-1-ona con el punto de fusión 157ºC.

b) 2-bromo-5-etinil-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 17a; punto de fusión: 144ºC.

c) Hidrobromuro de 6-etinil-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de 2-bromo-5-etinil-indan-1-ona y tiobenzamida; punto de fusión: 133-134ºC (desc.).

\newpage

Ejemplo 18

(Compuesto A45)

6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se obtiene de forma análoga al proceso del Ejemplo 14 con empleo de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 4-clorotiobenzamida; punto de fusión: 140-144ºC.

Ejemplo 19

(Compuesto A48)

Hidrobromuro de 2-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(2,2,2-trifluoretoxi)-indan-1-ona

2,2 ml de 2,2,2-trifluoroetanol se añaden a una mezcla en agitación a base de 3,5 g de 5-fluoroindanona, 20 ml de dimetilformamida anhidra y 4,1 g de carbonato potásico anhidro y molido, y se agita durante 10 horas a 80ºC. El disolvente se separa por destilación bajo presión reducida, el residuo se disuelve en acetato de etilo y la fase orgánica se lava varias veces con agua. Se obtiene el derivado de indanona en forma de un sólido cristalino parduzco tras la cromatografía en gel de sílice con una mezcla a partes iguales de acetato de etilo y tolueno como eluyente. Punto de fusión: 93-97ºC.

b) 2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona

Este compuesto se obtiene por reacción de 0,9 g de 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona con 0,2 ml de bromo en 25 ml de acetato de etilo. El compuesto se sigue utilizando sin más purificación.

c) Hidrobromuro de 2-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de 2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona y tiobenzamida; punto de fusión: 240-246ºC.

Ejemplo 20

(Compuesto A49)

Hidrobromuro de 6-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 5-(4-cloro-fenoxi)-indan-1-ona

2,82 g de 4-clorofenol se agitan tras su disolución en 60 ml de dimetilacetamida anhidra con 8,2 g de carbonato potásico anhidro y molido durante ½ hora a temperatura ambiente. Tras añadir 1,5 g de 5-fluoroindanona se agita durante 10 horas a 120-130ºC y tras el enfriamiento el disolvente se destila bajo presión reducida. El residuo se mezcla con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NaOH 2N y a continuación con agua, después se agita durante 15 minutos tras añadir carbón activo y, tras el secado, el disolvente se separa por destilación sobre sulfato de magnesio anhidro bajo presión reducida. El residuo oscuro parcialmente cristalino se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con un eluyente formado a partes iguales por acetato de etilo y tolueno. Cristales pardos, punto de fusión 75-80ºC.

2-bromo-5-(4-clorofenoxi)-indan-1-ona

A una solución de 1,3 g de 5-(4-clorofenoxi)-indan-1-ona en 30 ml de ácido acético glacial se añade gota a gota aproximadamente ½ ml de una solución a base de 0,25 ml de bromo en 5 ml de ácido acético glacial y se caliente lentamente hasta la decoloración del bromo o hasta que comience el desprendimiento de HBr. Entonces se enfría y a temperatura ambiente se añade gota a gota la cantidad restante de bromo, se agita durante otras 2 horas y el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida. El aceite oscuro que queda se utiliza sin más purificación.

b) Hidrobromuro de 6-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1c con empleo de 2-bromo-5-(4-clorofenoxi)-indan-1-ona y tioacetamida; punto de fusión: 225-228ºC.

\newpage

Ejemplo 21

(Compuesto A62)

3a-hidroxi-2-piridin-4-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo a) 1-oxo-indan-5-carbonitrilo

9,5 g de 5-bromo-indan-1-ona y 4,93 g de CuCN se suspenden en 10 ml de dimetilformamida y se mantienen en ebullición durante 4 horas a reflujo. A la suspensión viscosa enfriada, de color pardo oscuro, bajo agitación se le añade gota a gota una solución de 18 g de cloruro de hierro III en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado con 30 ml de agua y a continuación se agita durante 30 minutos a 70ºC. La mezcla de reacción se extrae con agitación tres veces con 50 ml de tolueno y las fases orgánicas reunidas se extraen con agitación con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y 50 ml de lejía de sosa 2 N y después se lavan con agua hasta neutralidad. El extracto de tolueno se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y el residuo se recristaliza en n-heptano. Se obtiene 1-oxo-indan-5-carbonitrilo con el punto de fusión 123-125ºC.

b) 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo

La bromación del 1-oxo-indan-5-carbonitrilo se realiza como se describe en el Ejemplo 1b y proporciona 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo con el punto de fusión 115-118ºC.

c) 3a-hidroxi-2-piridin-4-il-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo

Este compuesto se obtiene de forma análoga al proceso del Ejemplo 14 con empleo de 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo y tioisonicotinamida; punto de fusión: 140ºC (desc.).

Ejemplo 22

(Compuesto A67)

2-etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

355 mg (1mmol) del compuesto del Ejemplo 5b se disuelven con 2mmol de amida de ácido tiopropiónico en 5 ml de acetona seca y se agitan durante 24 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se sigue agitando durante 2 h a la temperatura del baño de hielo, el precipitado se filtra con succión y se suspende en 20 ml de éster etílico de ácido acético, se mezcla con 1,5 mmol de trietilamina y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de agua, se agita, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se obtiene 2-etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión 145ºC.

Ejemplo 23

(Compuesto A70)

6-etinil-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

El compuesto del Ejemplo 17c se suspende en éster etílico de ácido acético, se neutraliza con trietilamina, la fase de éster etílico de ácido acético se lava con agua, a continuación se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se obtiene 6-etinil-2-fenil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión 118ºC.

Ejemplo 24

(Compuesto A77)

2-(3-clorofenil)-6-tiofen-2-il-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol 5-tiofen-2-il-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1a con empleo de ácido tiofen-2-bórico; punto de fusión: 148ºC.

a) 2-bromo-5-tiofen-2-il-indan-1-ona

Este compuesto se prepara de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1b con empleo del compuesto 24a; punto de fusión: 114ºC.

\newpage

b) 2-(3-clorofenil)-6-tiofen-2-il-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

Este compuesto se obtiene cuando se hace reaccionar el compuesto del Ejemplo 24b con 3-clorotiobenzamida con se describe en el Ejemplo 22. Punto de fusión: 137ºC.

Claims

1. Compuestos de la fórmula I,

13

en donde significan

Y un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;

X CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7}), CH(C_{6}H_{5});

R1, R1' independientes entre sí, H, F, CI, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, OCH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde el fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

(CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7 pueden ser, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o -NR6R7 representa un anillo como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0 – 6 y el arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, -4- o -5-ilo, y el resto arilo o resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2-}alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque en ella significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos cada uno hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R4 alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquenilo(C_{4}-C_{7}), en donde en los restos alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph o O-alquilo(C_{1}-C_{4});

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0 – 6 y en donde arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto arilo oresto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirroidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque en ella significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos cada uno hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde puede ser n = 0-5 y en donde el fenilo, tienilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos hasta dos veces cada uno con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, F;

(CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7, independientes entre sí, pueden ser H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o en donde -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoilo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NHCO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ellos significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1', independientes entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, COOH, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2- o 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, naftilo o tienilo pueden estar sustituidos cada uno hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

R3 H, F;

R4 alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser 1-6 y R6 y R7 pueden ser, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NR6R7 representa un anillo como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidoílo;

(CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1,3,5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo, y el resto arilo o resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo,

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

5. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque en ella significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1 Cl;

R1 H;

R2 H;

R3 H;

R4 fenilo;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Medicamentos que contienen uno o varios de loscompuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o varios agentes adelgazantes.

8. Compuestos según una o varias de lasreivindicaciones 1 a 5 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.

10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con al menos otra sustancia activa anoréxica para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con al menos otra sustancia activa anoréxica para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.

12. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la sustancia activa se mezcla con un excipiente farmacéuticamente adecuado y esta mezcla se moldea en una forma adecuada para la administración.

13. Utilización de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

14. Utilización de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.