ES2241574T3 - Sistemas policiclicos de tiazol y su uso como anorexicos. - Google Patents
Sistemas policiclicos de tiazol y su uso como anorexicos.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en donde Y significa -CH2-; X significa un enlace directo, CH2; R1 significa F, Cl, Br, I, CF3, CN, COOH, COO-alquilo (C1- C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1- C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OCF3, O-alquilo (C2-C6), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN, NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, fenilo, O-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2- naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3- tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH- alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; R1'' significa H o R1; R2 significa alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3, cicloalquenilo (C4- C7), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN o alquilo (C1-C4); (CH2)n-NR6R7, pudiendo ser n = 1 - 6 y R6 y R7, independientemente uno de otro, pueden ser H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), CO-alquilo (C1-C6), CHO o CO-fenilo; (CH2)n-arilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4- piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos, en cada caso una hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH- alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Sistemas policíclicos de tiazol y su uso como
anoréxicos.
La invención se refiere a sistemas policíclicos
de tiazol, así como a sus sales fisiológicamente compatibles.
En el documento EP 0 749 966 se describen
sistemas de tiazol con propiedades agonistas del receptor
5-HT_{3} como principios activos para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC).
En Il Farmaco, 1995, 72-82; Eur.
J. Med. Chem., 1997, 739-746; J. Med. Chem., 1996,
229-239; documento EP 7 499 966; documento US
4.174.397 y documento WO 00/04006 se dan a conocer compuestos de
estructura similar.
La invención se proponía poner a disposición
otros compuestos que desplieguen un efecto anoréxico
terapéuticamente aprovechable.
Por lo tanto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I,
en
donde
- Y
- significa -CH_{2}-;
- X
- significa un enlace directo, CH_{2};
- R1
- significa F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN, NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R1'
- significa H o R1;
- R2
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo (C_{4}-C_{7}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN o alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, pudiendo ser n = 1 - 6 y R6 y R7, independientemente uno de otro, pueden ser H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos, en cada caso una hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en los
que uno o varios radicales tiene o tienen los siguientes
significados:
- Y
- significa -CH_{2}-;
- X
- significa -CH_{2}-, un enlace directo;
- R1
- significa Cl, Br, alquilo (C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor; fenilo, que puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, alquilo (C_{1}-C_{6});
- R1'
- significa H o R1;
- R2
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-CN, C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3};
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, pudiendo ser n = 0 - 2 y arilo puede ser fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, y el radical arilo o el radical heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de
los mismos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes R1, R1' y R2 pueden ser tanto de cadena lineal
como ramificados.
Sales farmacéuticamente compatibles son
particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en virtud de su
elevada solubilidad en agua con respecto a los compuestos de partida
o de base. Estas sales deben presentar un anión o catión
farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos
farmacéuticamente compatibles adecuadas de los compuestos de acuerdo
con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico,
sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico,
lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético.
Para fines médicos se utiliza de manera particularmente preferida el
cloruro. Sales básicas farmacéuticamente compatibles adecuadas son
sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de
sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como
sales de magnesio y calcio).
Sales con un anión no farmacéuticamente
compatible pertenecen asimismo al marco de la invención como útiles
productos intermedios para la preparación o purificación de sales
farmacéuticamente compatibles y/o para el empleo en aplicaciones no
terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden presentarse en diferentes formas polimorfas, por
ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las
formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención
pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la
invención.
En lo que sigue, todas las indicaciones a
"compuesto o compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren
a compuesto o compuestos de la fórmula (I) tal como se han descrito
precedentemente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales tal como se describen en esta
memoria.
La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula
(I) que es necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, de la utilidad pretendida, del tipo de
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria se encuentra en un intervalo de 0,3 mg a 100 mg
(típicamente de 3 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso
corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis
intravenosa puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3
mg a 1,0 mg/kg que, de manera adecuada, puede administrarse como
infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para
infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de
0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis
individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del
principio activo. Por con-siguiente, ampollas para
inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y
formulaciones de dosis individual administrables por vía oral tales
como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por
ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de
sales farmacéuticamente compatibles, los datos en peso antes
mencionados se refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de
la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes
mencionados, los compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden
utilizar por sí mismos como compuesto, pero preferiblemente se
presentan con un soporte compatible en forma de una composición
farmacéutica. El soporte debe ser, natural-mente,
compatible, en el sentido de que es compatible con los otros
componentes de la composición y no es perjudicial para la salud del
paciente. El soporte puede ser un sólido o un líquido o ambos, y se
formula preferiblemente con el compuesto como dosis individual, por
ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso
del principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas
pueden estar asimismo presentes, incluidos otros compuestos
con-formes a la fórmula (I). Las composiciones
farmacéuticas conformes a la invención pueden prepararse según uno
de los métodos farmacéuticos conocidos que, en esencia, consisten en
mezclar los componentes con sustancias de soporte y/o
coad-yuvantes farmacológicamente
compatibles.
compatibles.
Composiciones farmacéuticas conformes a la
invención son aquellas que son adecuadas para la administración por
vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y
parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o
intravenosa), si bien el modo de administración más adecuado depende
en cada caso particular del tipo y gravedad del estado a tratar y
del tipo del compuesto conforme a la fórmula (I) utilizado en cada
caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones en
forma de gragea y formulaciones de liberación retardada en forma de
gragea. Se prefieren formulaciones resistentes a los ácidos y a los
jugos gástricos. Revestimientos resistentes a los jugos gástricos
adecuados abarcan acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden presentarse en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas amiláceas (sellos),
comprimidos para disolver en la boca o comprimidos que contienen en
cada caso una cantidad determinada del compuesto conforme a la
fórmula (I); en forma de polvos o granulados; en forma de solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una
emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha
mencionado, estas composiciones pueden prepararse según cualquier
método farmacéutico adecuado que abarca una etapa en la que se ponen
en contacto el principio activo y el soporte (que puede consistir en
uno o en varios componentes adicionales). En general, las
composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea
del principio activo con un soporte líquido y/o sólido finamente
distribuido, tras lo cual, en caso necesario, se conforma el
producto. Así, por ejemplo, un comprimido se puede preparar
prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto,
eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Comprimidos
pueden prepararse en una máquina adecuada mediante compresión del
compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un
polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente
deslizante, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes
tensioactivos/dispersantes. Comprimidos conformados pueden
prepararse en una máquina adecuada mediante conformación del
compuesto en forma de polvo, humectado con un diluyente líquido
inerte.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para una administración por vía peroral (sublingual) abarcan
comprimidos para disolver en la boca que contienen un compuesto
conforme a la fórmula (I) con una sustancia saboreante,
habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
encierran al compuesto en una base inerte tal como gelatina y
glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía parenteral abarcan, preferiblemente,
preparados acuosos estériles de un compuesto conforme a la fórmula
(I) que son preferiblemente isotónicos con la sangre del receptor
previsto. Estos preparados se administran de manera preferida por
vía intravenosa, si bien la administración también se puede efectuar
por vía subcutánea, intramuscular o intradermal en forma de
inyección. Estos preparados pueden producirse, preferiblemente,
mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril a la solución
obtenida e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables
conformes a la invención contienen, en general, de 0,1 a 5% en peso
del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía rectal se encuentran preferiblemente en forma
de supositorios de dosis individual. Estos se pueden preparar
mezclando un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios
soportes sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao, y
conformando la mezcla
resultante.
resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
aplicación por vía tópica sobre la piel se encuentran
preferiblemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai,
aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina,
lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más
de estas sustancias. El principio activo se encuentra presente, en
general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la
composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía
transdermal. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administraciones por vía transdermal pueden presentarse en forma de
emplastos individuales que son adecuados para un contacto estrecho a
largo plazo con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo
contienen, de manera adecuada, el principio activo en una solución
acuosa eventualmente tamponada, disueltos y/o dispersados en un
adhesivo o dispersados en un polímero. Una concentración del
principio activo adecuada asciende a aproximadamente 1% a 35%, de
preferencia a aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad
particular, el principio activo puede liberarse por
electrotransporte o iontoforesis tal como se describe, por ejemplo,
en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Es objeto de la invención, además, un
procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
general I, caracterizado porque compuestos de la fórmula I se
preparan conforme al siguiente esquema de reacción:
Cetonas bicíclicas de la fórmula general II, en
donde R1, R1', X e Y poseen los significados indicados se pueden
adquirir en el comercio o se pueden preparar según métodos conocidos
por la bibliografía.
Cetonas bicíclicas de la fórmula general II, en
donde R1 o R1' representan radicales arilo se pueden obtener adición
de ésteres de ácido bórico, catalizada por Pd(0), a
compuestos de la fórmula II, en donde R1 y/o R1' representan bromo,
yodo o trifluorometilsulfoniloxi (por ejemplo: N. Miyaura y A.
Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) o T.
Oh-e, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org. Chem. 58,
2201-08 (1993)).
Cetonas bicíclicas de la fórmula general II, en
donde R1 y/o R1' representan radicales alquinilo o alquenilo se
pueden preparar, por ejemplo, con métodos tales como se describen en
K. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) y S.
Takahashi et al., Synthesis 627 (1980) (reacción catalizada
por paladio de, por ejemplo, trimetilsililacetile-no
o alquinas) o en A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546
(1984) (trialquilestañoalquinas, compuestos de trialquilestañovinilo
o trialquilestañoalilo, compuestos de 1-alquenilboro
o compuestos de vinilo).
La activación de las cetonas bicíclicas de la
fórmula general II se efectúa, de la manera más sencilla, por
reacción con bromo para dar alfa-bromocetona de la
fórmula general III (Z = Br). Sin embargo, Z en los compuestos
activados de la fórmula general III puede ser también,
ventajosamente, Cl, I,
O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2},
O-SO_{2}-CH_{3},
O-SO_{2}-CF_{3},
O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}
o O-SO_{2}-C_{6}H_{5}.
Los compuestos de la fórmula general I x HZ se
obtienen haciendo reaccionar tioamidas de la fórmula general IV, en
donde R2 posee los significados indicados. En este caso, se procede,
ventajosamente, de manera que los compuestos III se hacen reaccionar
con las tioamidas IV en una relación molar de 1:1 a 1:1,5. La
reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, por
ejemplo en disolventes orgánicos polares tales como
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o
dietilenglicoldimetiléter. Sin embargo, como disolventes
particularmente ventajosos se manifiestan éster metílico de ácido
ácido y éster etílico de ácido acético, alcoholes de cadena corta
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como
dialquilcetonas inferiores tales como, por ejemplo, acetona,
butan-2-ona o
hexan-2-ona. También se pueden
emplear mezclas de los medios de reacción indicados; así como,
también, se pueden utilizar mezclas de los disolventes indicados con
solventes que, por sí solos, son menos adecuados tales como, por
ejemplo, mezclas a base de metanol con benceno, etanol con tolueno,
metanol con dietiléter o con terc-butilmetiléter,
etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano ó
1,2-dicloroetano, debiendo utilizarse el disolvente
polar en cada caso convenientemente en exceso. Los participantes en
la reacción pueden presentarse suspendidos o disueltos en el
respectivo medio de reacción. Básicamente, los participantes en la
reacción pueden hacerse reaccionar también sin disolventes, en
particular cuando la respectiva tioamida tenga un punto de fusión lo
más bajo posible. La reacción discurre sólo de modo poco exotérmico
y puede llevarse a cabo entre -10ºC y 150ºC, preferiblemente entre
50ºC y 100ºC. Por norma general, se manifestó como particularmente
favorable un intervalo de temperaturas entre 50ºC
y 80ºC.
y 80ºC.
La duración de la reacción depende ampliamente de
la temperatura de reacción y oscila entre 2 minutos y 3 días a
temperaturas elevadas o bajas. En el intervalo de temperaturas
favorable, la duración de la reacción oscila, en general, entre 5
minutos y 48 horas.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
transformar en sus sales por adición de ácidos de la fórmula general
I x HB por reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos de la fórmula
HB. Como ácidos inorgánicos HB entran en consideración, por ejemplo:
hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico y ácido
bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido
amidosulfónico. Como ácidos orgánicos HB se pueden mencionar, por
ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido
salicílico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico,
1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona,
6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.
De acuerdo con la invención, además de los
derivados descritos en los ejemplos de realización, se obtuvieron
también los compuestos de la fórmula general I o sus productos por
adición de ácidos recopilados en las siguientes Tablas:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por
favorables efectos sobre el metabolismo de grasas, en particular son
adecuados como anoréxicos. Los compuestos pueden emplearse solos o
en combinación con otros principios activos anoréxicos. Principios
anoréxicos adicionales de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la
Lista Roja, Capítulo 01 bajo agentes de adelgazamiento/inhibidores
del apetito. Los compuestos se adecuan para la profilaxis, así como,
en particular, para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos se
adecuan, además, para la profilaxis así como, en particular, para el
tratamiento de la diabetes tipo II.
La eficacia de los compuestos se sometió a
ensayo, como sigue:
El examen del efecto anoréxico se efectuó en
ratones NMRI machos. Después de retirarles la comida durante 24
horas se les administró el preparado de ensayo a través de una sonda
gástrica. Manteniéndoles individualmente y con libre acceso a agua
potable se les ofreció a los animales leche condensada 30 minutos
después de la administración del preparado. El consumo de leche
condensada se determinó cada media hora a lo largo de 7 horas y se
observó el estado general de los animales. El consumo de leche
medido se comparó con el de animales testigos no tratados.
Los Ejemplos recogidos a continuación sirven para
explicar la invención, pero sin limitarla. Los puntos de
descomposición indicados no están corregidos y dependen, en general,
de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de realización
1
5-cloro-indan-1-ona
se hace reaccionar con bromo en ácido acético glacial con el empleo
de una cantidad catalítica de solución de HBr al 48% en agua a la
temperatura ambiente. Se obtiene
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
con el punto de fusión 94-96ºC.
12,25 g (0,05 moles) de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
se disuelven en 75 ml de acetona y, con agitación, se mezclan con
4,2 g (0,055 moles) de tioacetamida en 100 ml de acetona. A partir
de la solución inicialmente transparente se separó poco a poco por
cristalización, después de aproximadamente 10 min, el hidrobromuro
del
6-cloro-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol.
Se filtra con succión, se continúa lavando con acetona y se seca al
aire. 10,9 g del hidrobromuro, así obtenido, se suspenden en 100 ml
de metanol y se mezclan con 5,6 ml de trietilamina. Se agita durante
15 min a la temperatura ambiente, se agregan aproximadamente 400 ml
de agua y se continúa agitando durante 1 h bajo enfriamiento en un
baño de hielo. La base libre precipitada del
6-cloro-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se filtra con succión y tiene, después del secado al aire, un punto
de fusión de 136ºC. 0,9 g de esta sustancia se agitan durante 2 h a
la temperatura ambiente con 30 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado. Bajo enfriamiento con hielo se forma un precipitado
que se filtra con succión, se continúa lavando con un poco de agua y
se seca en vacío. Se obtiene hidrocloruro de
6-cloro-2-metil-8H-indeno[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 227ºC.
Ejemplo de realización
2
1 g (4 milimoles) de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
se agitan durante 4 h a la temperatura ambiente con 450 mg (4,5
milimoles) de 2-cianotioacetamida y 0,55 ml (4
milimoles) de trietilamina en 10 ml de etanol seco. La mezcla de
reacción se concentra en vacío y el residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice con éster etílico de ácido
acético/n-heptano 1/1. Se obtiene
(6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-acetonitrilo
con el punto de fusión 134ºC.
Ejemplo de realización
3
Una suspensión del compuesto del Ejemplo de
realización 1 en éster etílico de ácido acético se extrae varias
veces con agitación con una solución acuosa concentrada de
hidrogeno-carbonato de sodio; la fase en acetato de
etilo se seca a continuación sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra en vacío. Se obtiene
6-cloro-2-metil-8H-indeno[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 94ºC.
Ejemplo de realización
4
3 g (14,2 milimoles) de
5-bromo-indan-1-ona
se suspenden en una mezcla a base de 100 ml de tolueno, 20 ml de
etanol y 20 ml de agua con 2,22 g (14,2 milimoles) de ácido
3-clorofenilbórico y 3 g (28,3 milimoles) de
carbonato de sodio. Bajo una atmósfera de argón se añaden 160 mg
(7,1 milimoles) de acetato de paladio II y 373 mg (14,2 milimoles)
de trifenilfosfina. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h y
después se elimina en vacío la porción de etanol de la mezcla de
disolventes. Se añaden 40 ml de lejía de sosa 0,5 N, y la mezcla se
agita durante 10 min a la temperatura ambiente. El precipitado se
filtra con succión; el filtrado se lava hasta neutralidad con 40 ml
de agua y se continúa lavando con una solución concentrada de
cloruro de sodio (3 x 40 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se
concentra en vacío y se purifica por cromatografía en gel de sílice
con tolueno/éster etílico de ácido acético 20/1. Se obtiene
5-(3-cloro-fenil)-indan-1-ona
con el punto de fusión 113ºC.
2,42 g (10 milimoles) de
5-(3-cloro-fenil)-indan-1-ona
se disuelven en 30 ml de ácido acético glacial, se mezclan con 10
\mul de una solución de HBr al 48% en agua y se proveen, bajo
agitación y gota a gota, con una solución de 0,77 ml (15 milimoles)
de bromo en 7 ml de ácido acético glacial. Después de agitar durante
3 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en
una mezcla a base de 100 g de hielo con 70 ml de agua y 100 mg de
NaHSO_{3} y se agita. La suspensión resultante se extrae con
agitación con 200 ml de diclorometano y, a continuación, la fase
orgánica se lava con agua (3 x 100 ml), se seca sobre sulfato de
magnesio, se concentra en vacío y se purifica por cromatografía en
gel de síli-ce con tolueno/éster etílico de ácido
acético 50/1. Se obtiene, junto a algo de
2,2-dibromo-5-(3-cloro-fenil)-indan-1-ona,
2-bromo-5-(3-cloro-fenil)-indan-1-ona
con el punto de fusión 110ºC.
321 mg de
2-bromo-5-(3-cloro-fenil)-indan-1-ona
se disuelven con 83 mg de tioacetamida en 10 ml de acetona seca y se
agitan durante 5 h a 0ºC. El precipitado, consistente en
hidrobromuro de
6-(3-cloro-fenil)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se filtra con succión, se lava con acetona, se seca en vacío y, a
continuación, se disuelve en 20 ml de metanol seco. La solución
permanece durante 2 semanas a la temperatura ambiente. Se basifica
con trietilamina, se concentra y se purifica en gel de sílice con
éster etílico de ácido acético/n-heptano 1/1. Se
obtiene
6-(3-cloro-fenil)-2-metil-8H-indeno[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 111-112ºC junto a
6-(3-cloro-fenil)-3a-metoxi-2-metil-8,8a-dihidro-3aH-ideno[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 80-82ºC.
Ejemplo de realización
5
2,2 ml de 2,2,2-trifluoroetanol
se añaden a una mezcla en agitación a base de 3,5 g de
5-fluoroindan-1-ona,
20 ml de dimetilformamida anhidra y 4,1 g de carbonato de potasio
anhidro y molido y se agitan durante 10 horas a 80ºC. El disolvente
se separa por destilación bajo presión reducida, el residuo se
disuelve en acetato de etilo y la fase orgánica se lava varias veces
con agua. Se obtiene el derivado de indanona en forma de un sólido
parduzco cristalino después de cromatografía en gel de sílice con
una mezcla a base de partes iguales de acetato de etilo y tolueno
como agente eluyente. Punto de fusión 93-97ºC.
Este compuesto se obtiene por reacción de 0,9 g
de
5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona
con 0,2 ml de bromo en 25 ml de acetato de etilo. El compuesto se
continúa utilizando sin purificación ulterior.
2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona
se agita durante 5 h a la temperatura ambiente con una cantidad
equivalente de tioacetamida en acetona. El precipitado, que consiste
en hidrobromuro de
2-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol,
se separa y se hierve en 15 ml de ácido acético glacial. El
disolvente se separa por destilación bajo presión reducida, y el
residuo se cristaliza bajo diisopropiléter. Cristales incoloros,
punto de fusión 220-224ºC.
Ejemplo de realización
6
0,3 g de
2,7-dibromo-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ona
se disuelven en 10 ml de etanol, se mezclan con 140 ml de
tiobenzamida y se calientan a reflujo durante 5 h. La mezcla de
reacción se concentra en vacío y el residuo se suspende en 10 ml de
lejía de sosa 1 N y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente.
La suspensión se filtra con succión, se lava a fondo con agua y se
seca en vacío. Se obtiene
8-bromo-2-fenil-4,5-dihidro-nafto-[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 85ºC.
Ejemplo de realización
7
5,6-dimetil-indan-1-ona
se transforma, tal como se ha descrito antes para las otras
indan-1-onas, en la
2-bromo-5,6-dimetil-indan-1-ona.
Ésta se hace reaccionar con una cantidad equivalente de tioacetamida
en acetona. El precipitado, consistente en el hidrobromuro del
2,5,6-trimetil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol,
se calienta en ácido acético glacial y proporciona, después de la
eliminación del disolvente y del trata-miento con
diisopropiléter, hidrobromuro de
2,5,6-tri-metil-8H-indeno[1,2-d]tiazol
con el punto de fusión 290ºC.
Claims (4)
1. Compuestos de la fórmula I
en
donde
- Y
- significa -CH_{2}-;
- X
- significa un enlace directo, CH_{2};
- R1
- significa F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN, NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R1'
- significa H o R1;
- R2
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo (C_{4}-C_{7}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo, uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, CN o alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, pudiendo ser n = 1 - 6 y R6 y R7, independientemente uno de otro, pueden ser H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos, en cada caso una hasta 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
- Y
- significa -CH_{2}-;
- X
- significa -CH_{2}-, un enlace directo;
- R1
- significa Cl, Br, alquilo (C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor; fenilo, que puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, alquilo (C_{1}-C_{6});
- R1'
- significa H o R1;
- R2
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6})-CN, C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3};
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, pudiendo ser n = 0 - 2 y arilo puede ser fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, y el radical arilo o el radical heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
3. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos según la reivindicación 1 ó 2.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos según la reivindicación 1 ó 2 y uno o más principios
activos anoréxicos.
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