JPH1179993A - 免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な免疫抑制剤の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 [式中、Ｒ¹は、置換されてもよい芳香族複素環基を表
す。Ｒ²は、置換されてもよいアリール基または置換さ
れてもよい芳香族複素環基を表す。Ｒ³は、水素原子、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基等を表す。]で表されるチアゾール誘導体または
その薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾール誘導体
を含有する免疫抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】免疫抑制剤としては、従来から、メソト
レキセート等の代謝拮抗剤、シクロスポリン等のイムノ
フィリン阻害剤等が用いられている。これらは、リンパ
球の増殖および活性化を阻止することが効果の一因であ
るといわれている。近年、黄色ブドウ球菌の外毒素であ
るスタフィロコッカル エンテロトキシンのようなスー
パー抗原と呼ばれる物質と自己免疫疾患との関係が明ら
かにされてきた。すなわち、多発性硬化症の動物モデル
である実験的アレルギー性脳脊髄炎マウスや、慢性関節
リウマチの動物モデルであるコラーゲン関節炎マウス、
インシュリン依存症Ｉ型糖尿病を自然発症するNODマウ
スおよび全身性エリテマトーデス様の症状を呈するMRL/
lprマウスにスーパー抗原を投与することで病状が急速
に悪化することが報告されている。また、川崎病やアト
ピー性皮膚炎の発症や増悪の過程にスーパー抗原が関与
していることも示唆されている。さらに、スーパー抗原
は自己反応性リンパ球の増殖や自己抗体の産生を選択的
に誘導することが知られている。特開平５-５１３１８
号公報および特開平６-６５２２２号公報は、好中球が
産生する活性酸素の抑制剤として有用なチアゾール誘導
体について記載している。しかし、これらの公報には、
チアゾール誘導体が免疫抑制剤として有用であることに
ついては記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な免疫
抑制剤を提供することを目的とする。さらに、スーパー
抗原が選択的に誘導した自己反応性リンパ球の増殖や自
己抗体の産生のみを抑制する選択的な免疫抑制剤を提供
することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、チアゾール誘
導体が免疫抑制作用を有していることをを見出して、本
発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、式１：

【化４】 [式中、Ｒ¹は、置換されてもよい芳香族複素環基を表
す。Ｒ²は、置換されてもよいアリール基または置換さ
れてもよい芳香族複素環基を表す。Ｒ³は、水素原子、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、シアノ基、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよ
いカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシカルボ
ニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換されてもよい
アリール基または置換されてもよいアミノ基を表す。ま
た、Ｒ²とＲ³は結合して、式２：

【化５】 （式中、環Ａは、置換されてもよい芳香族炭化水素環ま
たは置換されてもよい芳香族複素環を表す。Ｘは、置換
されてもよい低級アルキレン基（低級アルキレン基の鎖
の一部もしくは全部が、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ
（Ｏ）_n−であってもよい。ｎは０、１または２を表
す。）を表す。）で表される２価基を表してもよい。]
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容
される塩を含有する免疫抑制剤に関する。

【０００６】以下に、本発明の内容について詳細に説明
する。アリール基としては、例えば炭素数６〜１４の基
が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、フェナントリル、アントリル等が挙げられ
る。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルが挙げられる。環Ａにおける芳香族炭化水素環として
は、例えば炭素数６〜１４の環が挙げられ、具体的に
は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラ
セン等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ナフタレ
ン挙げられる。

【０００７】芳香族複素環基としては、例えば１〜６個
の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有す
る単環もしくは２環の５員環もしくは６員環の芳香族複
素環基が挙げられ、好ましくは、１〜３個の窒素原子、
酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環もしく
は２環の５員環もしくは６員環の芳香族複素環基が挙げ
られ、さらに好ましくは、１または２個の窒素原子、酸
素原子および／または硫黄原子を含有する単環もしくは
２環の５員環もしくは６員環の芳香族複素環基が挙げら
れる。具体的には、フリル、チエニル、インドリル、イ
ソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、
ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズオキサゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含有する単環もしくは２環の５員
環の芳香族複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル等の１〜３個の
窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する
単環もしくは２環の６員環の芳香族複素環基等が挙げら
れる。Ｒ¹およびＲ²における芳香族複素環基として好ま
しくは、含窒素芳香族複素環基が挙げられ、さらに好ま
しくは単環の含窒素芳香族複素環基が挙げられ、特に好
ましくは複素原子として窒素のみを有する単環の芳香族
複素環基（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、トリアジニル等）が挙げられる。単
環の複素環基としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸
素原子および／または硫黄原子を含有する単環の５員環
もしくは６員環の脂肪族複素環基または芳香族複素環基
が挙げられる。１〜３個の窒素原子、酸素原子および／
または硫黄原子を含有する単環の５員環もしくは６員環
の脂肪族複素環基としては、具体的にはテトラヒドロフ
リル、ピロリジニル、ピラゾリジニル等の５員環の脂肪
族複素環基、およびピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニル等の６員環の脂肪族複素環基等が挙げられる。

【０００８】環Ａにおける芳香族複素環としては、例え
ば１〜６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原
子を含有する単環もしくは２環の５員環もしくは６員環
の芳香族複素環が挙げられ、好ましくは１〜３個の窒素
原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環
もしくは２環の５員環もしくは６員環の芳香族複素環が
挙げられ、さらに好ましくは１または２個の窒素原子、
酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環もしく
は２環の５員環もしくは６員環の芳香族複素環が挙げら
れる。具体的には、フラン、チオフェン、インドール、
イソチアゾール、ベンゾチオフェン、イソベンゾフラ
ン、ピロール、ベンゾフラン、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オ
キサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、
ベンズオキサゾール等の１〜３個の窒素原子、酸素原子
および／または硫黄原子を含有する単環もしくは２環の
５員環の芳香族複素環、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリ
ン、キナゾリン、キノキサリン等の１〜３個の窒素原
子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環も
しくは２環の６員環の芳香族複素環等が挙げられる。環
Ａにおける芳香族複素環として好ましくは、含窒素芳香
族複素環等が挙げられ、さらに好ましくは単環または２
環の６員環含窒素芳香族複素環等が挙げられ、特に好ま
しくは単環の６員環含窒素芳香族複素環等が挙げられ、
好ましい具体例としては、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。

【０００９】Ｒ¹およびＲ²における置換アリール基、置
換芳香族複素環基および環Ａにおける置換芳香族炭化水
素環、置換芳香族複素環の置換基としては、例えば下記
のａ）からｇ）の各群に含まれる任意の基が挙げられ、
これらの任意の１または複数個の置換基がアリール基、
芳香族複素環基、芳香族炭化水素環もしくは芳香族複素
環に置換してよい。ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、ホルミル基、水酸基、置換されても
よいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシアミノ基、
置換されてもよいアルコキシアミノ基、カルボキシル
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いカルバモイルオキシ基、スルホ基、置換されてもよい
スルファモイル基、置換されてもよいグアニジノ基、置
換されてもよいアミジノ基、置換されてもよいヒドラジ
ノ基。ｂ）： −Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯ₃Ｒ⁴、−
ＣＯＲ⁴、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴［式中、ｍは０、１または２
を表す。Ｒ⁴は、フェニル基または単環の複素環基を表
す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲ
ン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニト
ロ基、アジド基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキ
シ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、
アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任
意に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］ｃ）： アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチ
オ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキル
チオ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキル
チオイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホ
ニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイ
ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基［この群の各
基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メル
カプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−
ＳＲ⁴、−ＯＣＨ₂Ｒ⁴、−ＳＣＨ₂Ｒ⁴（Ｒ⁴は前記と同義
である。）、シクロアルキル基（シクロアルキル基は、
例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基および
ハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる１または複
数の基で置換されてもよい。）、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基およびアルキルチオ基（アルコキシ
基、アルコキシカルボニル基およびアルキルチオ基は、
例えばハロゲン原子、シクロアルキル基、単環の複素環
基、フェニル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルコ
キシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、
アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アル
キルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］

【００１０】ｄ）： アルケニル基［アルケニル基は、
例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、置換されても
よいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい
カルバモイル基、−Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＯＣＨ₂
Ｒ⁴および−ＳＣＨ₂Ｒ⁴（Ｒ⁴は前記と同義である。）等
の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されて
もよい。］ｅ）： アルキニル基［アルキニル基は、例えばハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ
基、チオキソ基、ホルミル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アシル
オキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、−Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＯＣＨ₂Ｒ⁵および
−ＳＣＨ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵は、フェニル基を表す。フェニル基
は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、
置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オ
キソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、
アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、アルコキシカルボニル基およびフェニル基
等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換され
てもよい。］ｇ）： シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、
シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニ
ルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シク
ロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロア
ルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニルオ
キシ基、シクロアルケニルオキシカルボニル基［この群
の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、ア
ルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル
基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、
置換されてもよいカルバモイル基およびアルコキシカル
ボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。］ Ｒ¹およびＲ²における置換アリール基、置換芳香族複素
環基および環Ａにおける置換芳香族炭化水素環、置換芳
香族複素環の好ましい置換基の数は、１、２または３が
挙げられる。また、これらは、無置換であっても好まし
い。

【００１１】Ｒ¹およびＲ²における置換アリール基、置
換芳香族複素環基および環Ａにおける置換炭化水素環、
置換芳香族複素環の置換基として好ましい例は、例えば
下記の任意の基が挙げられる。 基： 置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されてもよいア
ミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換
されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよいグ
アニジノ基、置換されていてもよいヒドラジノ基、メル
カプト基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアル
コキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換され
てもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいア
ルキルスルホニル基、−ＯＲ⁴、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯ
Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴（ｍおよびＲ⁴は、前記と同義であ
る。）、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいフェニル基または置換されてもよい単環の
複素環基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、
置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換
されてもよいアルキニルオキシカルボニル基。Ｒ¹およ
びＲ²における置換アリール基、置換芳香族複素環基お
よび環Ａにおける置換炭化水素環、置換芳香族複素環の
置換基の特に好ましい例は、例えば下記の任意の基が挙
げられる。 基： ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ
ル基、置換されてもよいアミノ基、置換されていてもよ
いヒドラジノ基、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシ
カルボニル基。

【００１２】Ｒ¹およびＲ²における置換アリール基、置
換芳香族複素環基および環Ａにおける置換芳香族炭化水
素環、置換芳香族複素環の置換基の具体例としては、メ
チル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロ
ピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、
６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキシメチ
ル、メトキシメチル、ヘキシルオキシメチル、シクロプ
ロピルメトキシメチル、アセトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシメチル、メタンスルホニルオ
キシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシメ
チル、２−（１−ピロリジニル）エトキシメチル、２−
メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、カルバモイルメチル、アミジノメチル、メチ
ルチオメチル、シアノメチル、アミノメチル、Ｎ−アセ
チルアミノメチル、エテニル、２−プロペニル、エチニ
ル、２−プロピニル、２−メトキシカルボニルエテニ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シア
ノ、水酸基、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカ
プト、スルホ、カルボキシ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−
（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカルボニルメ
トキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロキシエト
キシ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペントキシ、２−メタンスルフィニルエト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベン
ジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１−ピロリジ
ニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、Ｎ−アセチ
ルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタ
ンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２−プロ
ピルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエト
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリジニ
ル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スルファ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチル、
ベンゾイル、エトキシカルボニル、モルホリノ、ピバロ
イル、トリフルオロアセチル、ホルミル、エチレンジオ
キシメチル等が挙げられる。

【００１３】Ｒ¹およびＲ²における置換アリール基、置
換芳香族複素環基および環Ａにおける置換炭化水素環、
置換芳香族複素環の置換基の好ましい具体例としては、
ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル、メタンスルホニルオキシ
メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシメチ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シア
ノ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、ス
ルホ、水酸基、カルボキシ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ピロリジニ
ル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、Ｎ−アセチル
アミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタン
スルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２−プロピ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、モルホリノ、カル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスル
フィニル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル等が挙げられる。

【００１４】アルキル基としては、例えば直鎖または分
岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロ
ピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、
３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルコキシ基
とは、アルキル基が結合したオキシ基をいう。具体的に
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキ
シ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニル
基とは、アルコキシ基が結合したカルボニル基をいう。
具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル
等が挙げられる。ＸまたはＸ¹で表される低級アルキレ
ン基としては、例えば直鎖または分岐鎖の炭素数１〜４
のアルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレ
ン、１，２−ジメチルエチレン等が挙げられる。Ｘまた
はＸ¹で表される低級アルキレン基の鎖の一部もしくは
全部は、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−であっ
てもよく（ｎは前記と同義である。）、具体的には、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂
−、−ＮＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−等が挙げられ
る。ＸまたはＸ¹で表される低級アルキレン基の好まし
い例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−等が挙げられる。

【００１５】置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換
アルコキシカルボニル基、置換アルキルチオ基、置換ア
ルキルスルフィニル基、置換アルキルスルホニル基、置
換アルコキシアミノ基および置換アルキレン基における
置換基としては、例えば下記のａ）からｄ）の各群に含
まれる任意の基が挙げられ、これらの任意の１または複
数個の置換基がアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アルコキシアミノ基もしく
はアルキレン基に置換してよい。ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、カ
ルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換さ
れてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置換され
てもよいスルファモイル基ｂ）： シクロアルキル基、シクロアルケニル基［シク
ロアルキル基およびシクロアルケニル基は、例えばハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ
基、チオキソ基、ホルミル基、置換されてよいアミノ
基、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ
基、置換されてよいカルバモイル基、アルキルカルボニ
ル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アル
キルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、フェニル
基、単環の複素環等で置換されてよい。］ｃ）： アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アル
キルチオ基［アルコキシ基、アルコキシカルボニル基お
よびアルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、シクロア
ルキル基、置換されてよいアミノ基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、置換されてよ
いカルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシ
カルボニル基、フェニル基、単環の複素環等で置換され
てよい。］ｄ）： −Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＯＣＨ₂Ｒ⁵、−
ＳＣＨ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵は前記と同義である。）

【００１６】置換アルキル基としては、具体的にはトリ
フルオロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピ
ル、４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−ピ
ペリジノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシ
プロピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピル
メチル、シクロヘキシルメチル、６−シクロヘキシルヘ
キシル、３−シクロヘキセニルブチル、２−フェニルブ
チル、ベンジル、２−ナフチルメチル、フェネチル、２
−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
メチル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、３
−チエニルプロピル等が挙げられる。なお、ハロアルキ
ル基とは、１〜５個のハロゲン原子が置換したアルキル
基をいい、ハロアルコキシ基とは、１〜５個のハロゲン
原子で置換されたアルコキシ基をいう。

【００１７】アルケニル基としては、１〜３個の２重結
合を有する炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロペ
ニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−
プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル等が挙げられる。好ましいアルケニ
ル基としては、例えばエテニル、１−プロペニル、１−
ブテニル基が挙げられる。また、アルケニルオキシ基と
は、アルケニル基が結合したオキシ基をいう。アルキニ
ル基としては、１〜３個の３重結合を有する炭素数２〜
６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられる。具
体的にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル等が挙げられ
る。好ましいアルキニル基としては、例えば１−プロピ
ニル、１−ブチニル基等が挙げられる。また、アルキニ
ルオキシ基とは、アルキニル基が結合したオキシ基をい
う。置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルケ
ニルオキシ基、置換アルキニルオキシ基、置換アルケニ
ルオキシカルボニル基および置換アルキニルオキシカル
ボニル基における置換基としては、例えばハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チ
オキソ基、ホルミル基、置換されてよいアミノ基、水酸
基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換され
てよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、−Ｒ
⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＯＣＨ₂Ｒ⁵、−ＳＣＨ₂Ｒ
⁵（Ｒ⁵は前記と同義である。）等が挙げられる。

【００１８】シクロアルキル基としては、例えば炭素数
３〜７のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また、シク
ロアルキルオキシ基とは、シクロアルキル基が結合した
オキシ基をいう。シクロアルケニル基としては、例えば
炭素数５〜７のものが挙げられ、具体的にはシクロヘキ
セニル等が挙げられる。また、シクロアルケニルオキシ
基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホル
ミル基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてよい
アミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、
アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキ
シ基、置換されてよいカルバモイル基、アルコキシカル
ボニル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、
式−Ｚ−Ｒ⁶（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ
−または−ＳＯ₂−を表し、Ｒ⁶は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい単環の複素環基を表す。）で表されるアシル基等
が挙げられる。アシル基としては、具体的にはアセチ
ル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、ト
リフルオロアセチル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタ
ンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル等が挙げられる。好ましいアシル基と
しては、アセチル基等が挙げられる。また、アシルオキ
シ基とは、アシル基が結合したオキシ基をいう。

【００１９】置換カルバモイル基における置換基として
は、例えばアリール基もしくは単環の複素環基で置換さ
れてもよいアルキル基、およびアリール基、単環の複素
環基等が挙げられ、同一または異なった複数のものが独
立して置換してもよい。置換カルバモイル基としては、
具体的にはエチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイル、２−ピリジルカルバモイ
ル、ベンジルカルバモイル、（３−ピリジルメチル）カ
ルバモイル等が挙げられる。置換スルファモイル基にお
ける置換基としては、例えばアルキル基、アリール基、
単環の複素環基等が挙げられ、同一または異なった複数
のものが独立して置換してもよい。置換スルファモイル
基としては、具体的にはエチルスルファモイル、ジメチ
ルスルファモイル、フェニルスルファモイル、２−ピリ
ジルスルファモイル等が挙げられる。置換アミノ基およ
び置換ヒドロキシアミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。置換アミ
ノ基の具体例としては、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチルアミノ、
２−メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げら
れる。置換ヒドロキシアミノ基における置換基は、窒素
原子、酸素原子のいずれの原子に置換してもよい。

【００２０】置換アミジノ基、置換グアニジノ基および
置換ヒドラジノ基における置換基としては、例えばアル
キル基、アリール基またはアリールアルキル基が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。具体的な置換アミジノ基としては、メチルアミ
ジノ、フェニルアミジノ、ジメチルアミジノ、エチルア
ミジノ、ベンジルアミジノ基等が挙げられる。具体的な
置換グアニジノ基としては、メチルグアニジノ、フェニ
ルグアニジノ、ジメチルグアニジノ、エチルグアニジ
ノ、ベンジルグアニジノ基等が挙げられる。具体的な置
換ヒドラジノ基としては、メチルヒドラジノ、フェニル
ヒドラジノ、ジメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、
ベンジルヒドラジノ基等が挙げられる。ハロゲン原子と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等が挙げられる。式１で表されるチアゾール誘
導体において、式２で表される２価基のそれぞれの基の
結合位置としてはどちらの位置で結合したものでもよ
い。ただし、好ましくは、式２におけるＸが、式１にお
けるＲ³が結合する炭素原子に結合するものがよい。

【００２１】式１のチアゾール誘導体は薬学上許容され
る塩にすることができる。薬学上許容される塩として
は、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安
息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有
機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アン
モニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム
塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、
ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げ
られる。なお、本発明におけるチアゾール誘導体または
その薬理学的に許容される塩には、それらの水和物等の
溶媒和物も含まれる。

【００２２】本発明の免疫抑制剤は、例えば、以下の疾
患等を治療することができる。 １）．慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖
尿病、多発性硬化症、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力
症、強皮症、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病
等の自己免疫疾患 ２）．慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎、花粉症、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患 ３）．移植片対宿主病、臓器移植時の拒絶反応 ４）．エンテロトキシンによる免疫系の活性化が病因因
子とされている急性感染症 ５）．動脈硬化、川崎病 また、本発明の免疫抑制剤は、特に、Ｔ細胞増殖誘導抑
制剤として作用するものが好ましく、特に、自己免疫疾
患治療薬として有用である。免疫抑制剤としての有用性
は、例えば、実施例で示す「スーパー抗原で惹起される
免疫応答に対する作用」、「コラーゲン関節炎に対する
作用」または「潰瘍性大腸炎モデルでの作用」を試験す
ることで確認することができる。

【００２３】式１のチアゾール誘導体は、例えば、下記
の製造方法で製造することができる。

【化６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である。Ｙは
ハロゲン原子を表す。］

【００２４】第１工程 式３のニトリルから式４のチオアミドに導く方法として
は、例えば、J.Org.Chem.,24,272,1959記載の方法で実
施することができる。例えば、式３のニトリルを適当な
溶媒中、硫化剤の存在下で反応させることで式４のチオ
アミドに導くことができる。使用する硫化剤としては、
硫化水素、チオ酢酸、チオ酢酸アミド、硫黄、二硫化炭
素、五硫化二リン、硫化ナトリウム等が挙げられる。硫
化剤の使用量は、使用する試薬溶媒によりかなり異なる
が、式３の化合物に対して、通常１〜５０倍モル程度が
挙げられる。適当な溶媒としては、ピリジン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン等の有機塩基性溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸等
の脂肪酸、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、３−メトキシ−１−ブタノール等のアルコー
ル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン等の炭
化水素類、酢酸エチル、アセトン、水等が挙げられる。
反応は、１〜６０時間程度で終了する。また、必要応じ
て、水酸化ナトリウム、アンモニア等の塩基性触媒、塩
酸、塩化アルミニウム等の酸性触媒を添加することもで
きる。

【００２５】第２工程 式５のケトンから式６の化合物に導く方法としては、例
えば、"COMPLEHENSIVEORGANIC TRANSFORMATIONS" Richa
rd C. Larock, VCH Publishers Inc.(1989) p.369 記載
の方法で実施することができる。例えば、式５のケトン
のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存
在下行なうことができる。ハロゲン化剤としては、例え
ば臭素、塩素、塩化ヨウ素、スルフリルクロリド、臭化
第１銅等の銅化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−
クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミ
ド、臭化水素酸等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量
としては、式５のケトンに対して、使用する試薬によっ
ては変化するが、通常１〜１０倍モルが挙げられる。使
用される溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸、二硫化炭
素、水等を例示できる。反応は、通常室温から溶媒の沸
点までで実施され、通常５分〜２０時間程度で終了す
る。

【００２６】最終工程 式４のチオアミドと式６の化合物から式１のチアゾール
に導く方法としては、例えば、"COMPREHENSIVE HETERO
CYCLIC CHEMISTRY II" Vol.3,Alan R.Katritzky and Ch
arles W. Rees, PERGAMON PRESS (1996) p.432 に記載
の方法で実施することができる。例えば、式４のチオア
ミドと式６の化合物との反応は、適当な溶媒中加熱する
ことにより行なうことができる。式４のチオアミドは、
式６の化合物対して１倍モル以上、好ましくは１〜１．
５倍モル程度を使用する。溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の極性溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げら
れる。反応は、通常室温から溶媒の沸点までで実施さ
れ、通常１〜１５時間程度で終了する。

【００２７】上述の式１のチアゾール誘導体の製造にお
いて、その際に使用する原料にアミノ基、水酸基等の反
応性に富む官能基が存在する場合は、必要により適当な
保護基で保護した後、反応し、その後脱保護を行うこと
ができる。保護および脱保護は、一般的な方法によって
行うことができる。例えば、"Protective Groups inOrg
anic Synthesis" 2nd Edition, T. W. Greene and P.
G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.記載の方法が
挙げられる。上述の方法で製造された式１のチアゾール
誘導体は、さらにその官能基を常法に従って変換するこ
ともできる。例えば、酸化（スルフィドのスルホキシド
またはスルホンへの変換）、還元（ホルミルのアルコー
ルへの変換）、加溶媒分解（エステルのアルコールまた
はカルボン酸への変換、ニトリルのカルボン酸への変
換）、付加、脱離、縮合、アルキル化、アシル化等が挙
げられる。式１のチアゾール誘導体は、常法に従って薬
学上許容される塩にすることができる。

【００２８】式１のチアゾール誘導体またはその薬学的
に許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物
として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮
下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、
または経鼻的）に投与することができる。経口投与のた
めの組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経
口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性
剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション
剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。こ
れらの製剤は、従来公知の技術を用いて調整され、製剤
分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体も
しくは賦形剤を含有することができる。用量は、年齢、
体重等の患者の状態、症状、投与経路により変化する
が、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量とし
て、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０
０ｍｇの１日投与量で、１日に１〜３回毎日連続投与す
るか、断続投与もしくは間欠投与法を実施することもで
きる。

【００２９】

【実施例】本発明に包含される化合物の具体例として
は、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの
化合物は、例示のためのものであって、本発明はこれら
のみに限定されるものではない。 実施例１２-（４-ピリジル）−４−（４−シアノフェニル）−チ
アゾール

【化７】 （１）２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン 窒素雰囲気下、４−シアノアセトフェノン（５．０ｇ）
をジエチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解し、０℃にて、
塩化アルミニウム（０．０５ｇ）を加えた。５分後、臭
素（２．０ｍｌ）を１５分かけて滴下した。３時間後、
溶媒を留去した後、水（２０ｍｌ）を加え不純物を溶出
した後、濾過しさらに水にて洗浄した。濾過物したもの
をメタノールにて再結晶を行い、目的物（３．２１ｇ）
を得た。 （２）２-（４-ピリジル）−４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール ２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（２．１６
ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、チオイソニ
コチンアミド（１．３７ｇ）を加えて５時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル＝２／１）で精
製した後、酢酸エチルにて再結晶を行い目的物（１．８
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（270MHz,CDCl₃）δ:ppm 7.76(1H,s), 7.76(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz), 7.90(2H,dd,
J=4.4Hz,1.7Hz), 8.12(2H,d,J=6.8Hz,2.0Hz), 8.76(2H,
dd,J=4.4Hz,1.7Hz) ｍ．ｐ．１８１．０−１８１.８℃ 元素分析 計算値 Ｃ：６８.４２ Ｈ：３.４５ Ｎ：１５.９６ 実測値 Ｃ：６８.４３ Ｈ：３.４９ Ｎ：１５.８５

【００３０】実施例２２-（３-ピリジル）−４−（３−ピリジル）−チアゾー
ル塩酸塩

【化８】 ３―アセチルピリジン（１０ｇ）を４８％ＨＢｒ水溶液
に溶解し、７０度にて臭素（５．１ｍｌ）を２時間かけ
て滴下した。３０分攪拌した後、反応液をトルエンと共
に濃縮した。得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）
に溶解し、チオニコチンアミド（９．１３ｇ）を加えた
後加熱還流した。８時間後、反応液を室温に戻し、飽和
重曹水にて希釈中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）にて精製
し、エタノールにて再結晶を行い、フリー体（４．５１
ｇ）を得た。このフリー体をエタノール（２００ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ塩化水素―ジオキサン溶液（１９ｍｌ）
を滴下した。反応液を２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃
縮し、残渣をエタノールにて再結晶を行い目的物（５．
８８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（270MHz,D₂O）δ:ppm 8.20-8.25(2H,m), 8.51(1H,s), 8.83(1H,d,J=5.9Hz),
8.92(1H,d,J=5.9Hz), 9.13(1H,d,J=6.9Hz),9.16(1H,d,J
=8.3Hz) ,9.44(1H,s),9.49(1H,s)

【００３１】実施例３〜２８ 実施例１及び実施例２と同様にして、下記の化合物を合
成した。

【化９】

【化１０】

【化１１】

【００３２】これらの化合物の物性値等のデータを以下
に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【００３３】実施例２９スーパー抗原で惹起される免疫応答に対する作用 脾細胞をスーパー抗原である黄色ブドウ球菌外毒素（ス
タフィロコッカル エンテロトキシンB）で刺激するとリ
ンパ球の増殖が引き起こされることが報告されている
（J. Immunology, 105: 1453, 1970）。この細胞幼若化
反応を用いてスーパー抗原で惹起される免疫応答に対す
るピラゾール誘導体の作用を検討した。BALB/cマウスか
ら脾臓を採取し、常法に従って脾細胞浮遊液を調製し
た。10％の濃度になるようウシ胎仔血清を添加した培養
液 (RPMI1640; 日研生物医学研究所)で１×１０⁷cell/m
l濃度に調製した脾細胞浮遊液25μlに０.12μg/mlスタ
フィロコッカル エンテロトキシンB溶液25μlとピラゾ
ール誘導体を4,12,37,111,333,1000nＭの濃度で50μl添
加し、5% CO₂ 37℃の条件下で72時間培養した。培養終
了の5時間前にトリチウムで標識したチミジンを添加
し、培養終了後、細胞内に取り込まれたトリチウム標識
チミジン量を測定した。得られた測定値より、細胞の増
殖を50％抑制する濃度（IC₅₀(nM)）を求めた。その結果
を表５に示す。

【表５】実施例 １ ３ ４ ５ １０ １５ IC₅₀(nM) 2.68 207.78 72.65 8.77 451.64 222.96実施例 １６ ２０ ２２ ２３ ２４ ２５ IC₅₀(nM) 273.35 353.19 271.42 271.85 189.87 408.55

【００３４】実施例３０コラーゲン関節炎に対する作用 コラーゲン関節炎の惹起はTrenthamらの方法に従った
(J. Exp. Med., 164, 857, 1997)。DBA/1Jマウスをウシ
II型コラーゲンで免疫することで関節炎を惹起した。実
施例２および実施例２８のチアゾール誘導体を0.5%メチ
ルセルロース溶液に懸濁し、ウシII型コラーゲンを感作
した日から連日7週間にわたって50 mg/kgの投与量で経
口投与した。最終投与後にマウスの各四肢について発
赤、浮腫および関節変形の程度を観察し、以下に示す０
〜４のスコアを付け、その四肢についてのスコアを合計
した値を関節炎スコアとした（マウス１個体あたりの最
大スコアは１６である）。 ０ ： 正常 １ ： 軽度（1関節のみの腫張、発赤） ２ ： 中度（2関節以上5関節以下の関節の腫張、発赤） ３ ： 高度（足全体に軽い腫張、発赤） ４ ： 重症（足全体に強い腫張、発赤／関節強直） その結果を表６に示す。

【表６】 動物群 投与量(mg/kg) 動物数 関節炎スコア（平均値±SD) 対照 − １０ 8.1±3.2 実施例２ 50 9 4.1±3.2 実施例２８ 50 １０ 2.7±3.7

【００３５】実施例３０潰瘍性大腸炎モデルでの作用 トリニトロベンゼンスルフォン酸をラットの直腸内に投
与することで炎症性の大腸炎が発症することが報告され
（Gastroenterology 1989; 96: 795-803）、潰瘍性大腸
炎のモデル動物として広く使用されている。このモデル
動物を用いて化合物の抗潰瘍性大腸炎作用を検討した。
日本チャールスリバーより購入した５週齢の雌性Wistar
ラットを実験に用いた。１０％エタノールに溶解したト
リニトロベンゼンスルフォン酸（東京化成）をラット1
匹あたり３０ｍｇずつ直腸内に注入した。被験化合物は
０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、トリニトロベ
ンゼンスルフォン酸を直腸内に注入した日から1日に1
回、連続7日間経口投与した。最終投与の翌日に大腸と
直腸をあわせた部位の長さと重量を測定し、結果は単位
長さ(cm)当たりの重量(mg)で示した。その結果を表７に
示す。

【表７】投与群 投与用量(mg/kg) 動物数 重量(mg)／長さ(cm)（平均±ＳＤ） 対照 − 10 265±84 実施例２８ 50 10 141±52 正常 − 10 61±4

【００３６】

【発明の効果】本発明によって、新規な免疫抑制剤を提
供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ // Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ 513/04 ３０１ 513/04 ３０１ (72)発明者 西角 文夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１： 【化１】 [式中、Ｒ¹は、置換されてもよい芳香族複素環基を表
   す。Ｒ²は、置換されてもよいアリール基または置換さ
   れてもよい芳香族複素環基を表す。Ｒ³は、水素原子、
   置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
   キシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
   よいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアルキニル
   基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、シアノ基、
   ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよ
   いカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシカルボ
   ニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換されてもよい
   アリール基または置換されてもよいアミノ基を表す。ま
   た、Ｒ²とＲ³は結合して、式２： 【化２】 （式中、環Ａは、置換されてもよい芳香族炭化水素環ま
   たは置換されてもよい芳香族複素環を表す。Ｘは、置換
   されてもよい低級アルキレン基（低級アルキレン基の鎖
   の一部もしくは全部が、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ
   （Ｏ）_n−であってもよい。ｎは０、１または２を表
   す。）を表す。）で表される２価基を表してもよい。]
   で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容
   される塩を含有する免疫抑制剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が置換されてもよい含窒素芳香族複
   素環基である請求項１記載のチアゾール誘導体またはそ
   の薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がピリジル、ピラジニル、ピリミジ
   ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
   ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピ
   ロリル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イン
   ドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、
   イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズイ
   ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、
   もしくは置換されたこれらの基である請求項１または２
   記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容され
   る塩を含有する免疫抑制剤。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がピリジル、ピラジニル、ピリミジ
   ニル、ピリダジニル、もしくは置換されたこれらの基で
   ある請求項２記載のチアゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。
5. 【請求項５】 Ｒ²がフェニル、ナフチル、ピリジル、
   ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニ
   ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサ
   リニル、チエニル、ピロリル、フリル、ベンゾチエニ
   ル、ベンゾフリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾ
   リル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
   オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
   ル、ベンズオキサゾリル、もしくは置換されたこれらの
   基であるか、またはＲ²とＲ³が結合して、式２（式２の
   構造は請求項１における構造と同じである）で表される
   ２価基を表す請求項１から４のいずれか記載のチアゾー
   ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する
   免疫抑制剤。
6. 【請求項６】 Ｒ²がピリジル、ピラジニル、ピリミジ
   ニル、ピリダジニル、トリアジニル、フェニルもしくは
   置換されたこれらの基であるか、またはＲ²とＲ³が結合
   して、式３： 【化３】 （式中、環Ａは、請求項１における意義と同義である。
   Ｘ¹は、低級アルキレン基（低級アルキレン基の鎖の一
   部もしくは全部が、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）
   _n−であってもよい。ｎは０、１または２を表す。）を
   表す。）で表される２価基を表す請求項５記載のチアゾ
   ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有す
   る免疫抑制剤。
7. 【請求項７】 Ｒ³が水素原子である請求項１から６の
   いずれか記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に
   許容される塩を含有する免疫抑制剤。
8. 【請求項８】 Ｔ細胞増殖誘導抑制薬である請求項１か
   ら７のいずれか記載の免疫抑制剤。
9. 【請求項９】 スーパー抗原に応答するＴ細胞の増殖の
   みを選択的に抑制する作用を持つ薬剤である請求項１か
   ら７のいずれか記載の免疫抑制剤。
10. 【請求項１０】 自己免疫疾患治療薬である請求項１か
    ら７のいずれか記載の免疫抑制剤。
11. 【請求項１１】 慢性関節リウマチ治療剤である請求項
    １から７のいずれか記載の免疫抑制剤。
12. 【請求項１２】 多発性硬化症治療剤である請求項１か
    ら７のいずれか記載の免疫抑制剤。
13. 【請求項１３】 潰瘍性大腸炎治療剤である請求項１か
    ら７のいずれか記載の免疫抑制剤。