CZ20022072A3 - Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění - Google Patents

Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ20022072A3
CZ20022072A3 CZ20022072A CZ20022072A CZ20022072A3 CZ 20022072 A3 CZ20022072 A3 CZ 20022072A3 CZ 20022072 A CZ20022072 A CZ 20022072A CZ 20022072 A CZ20022072 A CZ 20022072A CZ 20022072 A3 CZ20022072 A3 CZ 20022072A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetyl
propionic acid
phenyl
methyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
CZ20022072A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Stanley Chupak
Allen Jacob Duplantier
Wan Fang Lau
Anthony John Milici
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022072A3 publication Critical patent/CZ20022072A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které mají nepeptidylovou strukturu a působí jako účinné inhibitory vazby velmi pozdního antigenu-4 (VLA-4; α4βι; CD49d/CD29) na proteiny, například na adhezívní molekulu-1 vaskulárních buněk (VCAM-1), HepII/IIICS doménu (CS-1 oblast) fibronektinu a osteopontinu. Jako takové jsou použitelné při inhibici buněčné adheze a v důsledku adheze vznikajících nebo s touto adhezí souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4. Sloučeniny a farmaceutické kompozice podle vynálezu lze použít při léčbě mnoha zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění, zejména při léčbě astmatu.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nejzákladnějších způsobů nezbytných pro normální obranu hostitele je regulovaná doprava leukocytů ven z vaskulatury. Tento systém je navržen tak, aby umožňoval normální recirkulaci leukocytů, nicméně protože umožňuje rychlý výron leukocytů v místech poranění, je jedním z centrálních patogenních mechanismů zánětlivých, respiračních a autoimunitních onemocnění savců. Buněčná adheze je klíčovým faktorem tohoto procesu a pro vynález je zvláště relevantní vazba buňka/buňka a buňka/matrice hematopoietických buněk obsahujících VLA-4.
01-1337-02-Ma
VLA-4 Je členem nadrodiny makromolekulárních receptorů buněčného povrchu, označovaných jako integriny, což jsou nekovalentní heterodimerické komplexy sestávající z a podjednotky a β podjednotky (Hemier, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365, 1990). Identifikovalo se devatenáct různých podjednotek a a označilo jako cg až og0, aL, αΜ, cg, cg, cgRi, cgiBř cťv a cg; a devět různých podjednotek β, které se označily jako βι až β8. Každou molekulu integrinu lze zařadit do určité podrodiny na základě typu jejích a a β podjednotek.
Integrin α4βχ, VLA-4, je integrin konstitutivně éxprimovaný všemi leukocyty (tj. monocyty, lymfocyty, basofily, eosinofily, žírnými buňkami a makrofágy) s výjimkou polymorfonukleárních leukocytů. Navázání tohoto integrinu na jednu z jeho ligandů má celou řadu známých funkcí buněčné adheze a aktivace (Hemier, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365, 1990; Walsh a kol., Clin. and Exp. Allergy, 25, str. 1128, 1995; Huhtala a kol., J. Cell Biol., 129, str. 867, 1995). ‘Je zejména receptorem pro cytokin-indukující protein povrchu endoteliálních buněk, který je znám jako adhezívní molekula-1 vaskulárních buněk (VCAM-1), pro alternativně sestřižené formy proteinu extracelulární matrice fibronektinu (FN) obsahující CS-1 doménu (Ruegg a kol., <J. Cell Biol., 177, str. 179, 1991;
Wayner a kol., J. Cell Biol., 105, str. 1873, 1987; Kramer Chem., 264, str. 4684, 1989; Gehisen a
24, str. 1228, 1988) a pro extracelulární matrice osteopontin (Bayless, K. I J. Cell Science, 111, str. 1165 až 1174, 1998). Význam interakcí VLA-4 buněčné adheze se určil použitím specifických monoklonálních protilátkových (mAb) antagonistů a podjednotky VLA-4, přičemž toto použití a kol., J. Biol kol., ' Science, protein a kol.,
01-1337-02-Ma_ ukázalo, že inhibitory VLA-4 dependentní buněčné adheze brání nebo inhibují celou řadu různých zánětlivých, respiračních.a autoimunitních patologických stavů (Chisholm a kol., Eur. J. Immunol., 23, str. 682, 1993; Lobb a kol., J. Clin. Invest, 94, str. 1722, 1994; Richards a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 15, str. 172, 1996; Soiluhanninen a kol., J. Neuroimmunol. , 72, str. 95, 1997; Sagara a kol., Int. Arch. 'Allergy Immunol., 112, str. 287, 1997; Fryer a kol·., J. Clin. Invest., 99, str. 2036, 1997). Kromě toho inhibice těchto patologických procesů činidly jinými \než jsou protilátky, byla potvrzena na zvířecích modelech po léčbě syntetickým CS-1 peptidovým inhibitorem nebo malomolekulárním peptidovým inhibitorem VLA-4
(Ferguson a kol., Proč. Nati. Acad. Sci . , 88, str. 8072,
1991; Wahl a kol ., J. Clin. Invest, 94 , str . 655,. 1994;
Molossi a kol. , J. Clin. Invest., 95, str. 2601, 1995;
Abraham a kol. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 156,
str. 696, 1997; Jackson a kol., J. Med. Chem., 40,
str. 3359, 1997).
Studie mAb a peptidových VLA-4 antagonistů již byly zmíněny výše. Při definici vazebného místa pro α4βι bylo pozorováno, že se lymfoidní buňky mohou vázat na dvě rozdílná místa na fibronektinu (Bernardi a kol., J. Cell
Biol., 105, str. 489, 1987). Jedna složka této buněčné vazebné aktivity již byla dříve identifikována jako tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD), který se váže na integrin α5βι (VLA5). Následně se stanovila minimální aminokyselinová sekvence potřebná pro navázání a antagonizaci aktivity VLA-4 na leukocytech za účelem alternativního sestřihu ve fibronektinu (Humphries a kol., J. Biol. Chem., 266, str. 6886, 1987; Garcia-Pardo a kol., J. Immunol., 144, str. 3361, 1990; Komoriya a kol., J. Biol. Chem., 266,
01-1337-02-Ma
str. 15075, 1991). Zjistilo se, že VLA-4 vazebná doména v CS-1 oblasti fibronektinu (FN) obsahuje oktapeptid: Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, a stejně tak dva překrývající se pentapeptidy: Glu-Ile-Leu-Asp-Val a Leu-Asp-Val-Pro-Ser. Všechny tyto peptidy inhibují FN-dependentní buněčnou adhezi, což dříve vedlo k závěru, že minimální aminokyselinovou sekvenci potřebnou pro inhibici bude Leu-Asp-Val (LDV). Ve skutečnosti se zjistilo, že LDV minimální inhibiční sekvence je stejně účinná jako celodélkový CS-1 fragment při navázání aktivované formy VLA-4 (Wayner a kol., J. Cell Biol., 116, str. 489, 1992).
Předpokládá se, že se na proteiny extracelulární matrice v rozpoznávacím místě Arg-Gly Asp (RGD) váží různé integriny. Byly připraveny cyklické peptidy na bázi RGD, o nichž se dá říci, že jsou schopny inhibovat jak α4βι, tak Οδβι navázáním na FN (Nowlin a kol., J. Biol. Chem., 268, str. 20352, 1993; PCT/US91/04862), a to i přes to, že primárním rozlišovacím místem na FN pro α4βι je LDV. Cyklický peptid může být reprezentován obecným vzorcem (0.0.1):
Arg-(j)ys—Asp-TPro—Cys (0.0.1) , kde TPro znamená 4-thioprolin.
Dalšími peptidylovými inhibitory VLA-4 jsou inhibitory uvedené v Arrhenius a kol., CS-1 Peptidomimetics, WO 95/15973 společnosti Cytel Corporation a dva patenty US uvedené níže, ze kterých je odvozena. Reprezentativní sloučeninou popsaného typu je peptid obecného vzorce (0.0.2) :
01-1337-02-Ma
N-fenylacetyl-Leu-Asp-Phe-NCy3 (0.0.2), ve kterém se NCy3 neomezujícím způsobem zvolí z morfolinamidoskupiny; thiomorfolinamidoskupiny; 4-(thiadioxo)piperidinamidoskupiny; a D-2-(karboxamid)pyrrolidinamidoskupiny; piperidinamidoskupiny; a substituované piperidinamidoskupiny.
WO 95/15973..US 5 821 231..US 5 936 O65..Cytel Corporation
Další práce Arrhenius a kol. zahrnující cyklické CS-1 peptidomimetika je popsána ve WO 96/06108 společnosti Cytel Corporation, která je odvozena od níže uvedeného patentu US.
WO 96/06108......US 5 869 448.......Cytel Corporation
Arrheniova skupina rovněž objevila inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby, WO 98/42656. Zde popsané inhibitory vzorec (0.0.3):
R O
R1— R-R N
T
N
COOH H
N> 6
O R5 H O nepeptidylové viz He a kol. mají obecný (0.0.3)
Typickým inhibitorem je inhibitor reprezentovaný obecným vzorcem (0.0.4):
01-1337-02-Ma
(0.0.4)
WO 98/42656...Cytel Corporation
Leu-Asp-Val Tripeptid byl použit jako jádro skupiny inhibitorů VLA-4 dependentni buněčné adheze popsané v Adams a kol., WO 96/22966 společnosti Biogen, lne. Tyto inhibitory jsou reprezentovány obecným'vzorcem (0.0.5):
COOH
R4 (0.0.5) r
kde R1 může znamenat 4-(Ν'-(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylovou skupinu; Y může znamenat C=O; R2 může znamenat atom vodíku; R3 může znamenat isobutyl; a R14 může znamenat 1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu. Typickým inhibitorem tohoto typu je například inhibitor obecného vzorce(0.0.6):
WO 96/22966..........
(0.0.6) f
Biogen, lne.
• · · »
01-1337-02-Ma
Adamsova skupina rovněž objevila semi-peptidické inhibitory buněčné adheze pro léčbu zánětlivých a autoimunitních onemocněni, viz Lin a kol., WO 97/03094. Tyto inhibitory mohou být reprezentovány obecným vzorcem (0.0.7) :
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (0.0.7), kde Z může znamenat 4-(Ν'-(2-methylfenyl)močovina)fenylacetylovou skupinu; (Y1) - (Y2) - (Y3) n reprezentuje sérii aminokyselin tvořících peptidový řetězec; a X může znamenat hydroxylovou skupinu. Typický inhibitor tohoto typu reprezentuje obecný vzorec (0.0.8):
(0.0.8) r
WO 97/03094 .......... Biogen, lne.
Adamsova skupina rovněž tvrdila, viz Zheng a kol., WO 98/04247, že existující Ilb/IIIa integrinové inhibiční sloučeniny lze převést na VLA-4 inhibiční sloučeniny a že Ilb/IIIa inhibiční sloučeniny lze připravit kombinací unikátního VLA-4 integrinového lešení s determinantem Ilb/IIIa specificity. Na tyto inhibitory buněčné adheze lze pohlížet jako na sloučeniny obecného vzorce: A-B, kde A zahrnuje determinant VLA-4 specificity, který se významně nepodílí na Ilb/IIIa integrinové inhibiční aktivitě a B znamená integrinové lešení odvozené z Ilb/IIIa inhibitoru.
01-1337-02-Ma
Rovněž je sloučeniny odvozenými zde popsán trojrozměrný farmakoforový model mající VLA-4 inhibiční aktivitu. Takto reprezentativními inhibitory jsou sloučeniny obecného vzorce (0.0.9) a (0.0.10)
(0.0.10) r
WO 98/04247 .......... Biogen, lne.
Viz rovněž Singh a kol., WO 98/04913, který popisuje trojrozměrný farmakoforový model sloučeniny mající VLA-4 inhibiční aktivitu obsahující znaky definované tabulkou tolerancí a trojrozměrných souřadnic x, . y a z. Reprezentativním příkladem je následující sloučenina, která může být reprezentována obecným vzorcem (0.0.11):
(0.0.11) r
WO 98/04913..........
Biogen, lne.
• ·
01-1337-02-Ma
Další typ inhibitoru VLA-4 dependentní buněčné adheze je inhibitor, který je popsán v Head a kol., Antiinflammatory Tyrosine Derivatives, WO 98/54207 a který může být reprezentován obecným vzorcem (0.0.12):
(0.0.12), kde R1 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu; X2 znamená -C(=O)-; -C(=O)O-; -C(=O)NH-; nebo -S(=O)2-; a R7 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu. Typická sloučenina tohoto typu inhibitoru může být reprezentována obecným vzorcem (0.0.13):
(0.0.13) r
WO 98/54207..........
Celltech Therapeutics Ltd.
Headova skupina rovněž inhibitorů VLA-4 dependentní objevila příbuznou buněčné adheze, jak je skupinu popsáno
01-1337-02-Ma ·· ·« • · · φφ φ·*· v Head a kol., Phenylalanine Derivatives Useful As Pharmaceutical Agents, WO 99/37618, které mají obecný vzorec (0.0.14) :
(0.0,14) kde.L' znamená vazebný atom nebo skupinu; A znamená řetězec - [C (R7) (R8) ] p-Y-[C (R9) (R10) ] q; a L2 znamená vazebnou skupinu zvolenou z -C(=O)-; -C(=O)O-; -C(=S)-; -S(=0)2 nebo —C (=0) N (R11) -. Příkladem tohoto typu inhibitoru je sloučenina obecného vzorce (0.0.15):
(0.0.15) r
WO 99/35163.......... Celltech Therapeutics, Ltd.
Další blízce příbuznou skupinu VLA-4 inhibitorů, kterou objevila Headova skupina, popisuje Head a kol., Novel Phenylalanine Derivatives Useful as Integrin
4·4· «*
01-1337-02-Ma • o • · ·
4» • ·- :- *
4
4 4 • · · ·
Antagonists, WO 99/37618, a může být charakterizována obecným vzorcem (0.0.16):
(0.0.16)
Reprezentativními příklady těchto sloučeniny obecného vzorce (0.0.17):
inhibitorů jsou
(0.0.17)
WO 99/37618 ..........
Celltech
Therapeutics,
Ltd.
Ještě další příbuzná skupina sloučenin, která byla objevena Headovou skupinou jako skupina inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, je popsána v Head a kol., Phenylalanine Derivatives As Inhibitors of Alpha4 Integrins, WO 99/43642, a může být charakterizována obecným vzorcem (0.0.18):
·· ·»··
01-1337-02-Ma
(0.0.18)
Popsané typy inhibitorů jsou ilustrovány obecným vzorcem (0.0.19):
h3c (0.0.19) r
WO 99/43642 .......... Celltech Therapeutics, Ltd.
Na počátcích objevování inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze se rovněž podílel Pleiss a Thorsett a jejich spolupracovníci, jak je například popsáno v Thorsett a kol., Inhibitors of Leukocyte Adhesion, WO 96/01544 společnosti Athéna Neuroscíences, lne. Tyto inhibitory zahrnují inhibitory, které blokují buněčnou adhezi mediovanou VLA-4 a které se používají při léčbě různých zánětlivých onemocnění, zejména zánětlivých onemocnění mozku.
01-1337-02-Ma
Nepeptidové, tj. malomolekulové inhibitory VLA-4, byly rovněž objeveny skupinou Pleisse a Thorsetta, jak je popsáno v Thorsett, Carbamoyloxy Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06390 společnosti Athéna Neurosciences, lne. Inhibitory tohoto typu mohou být reprezentovány obecným vzorcem (0.0.20):
JO.0.20), kde R1 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které mohou být případně všechny substituované; . R2 má podobný význam jako R1 a může být zkombinován s R1 a s -S(=0)2-zbytkem za vzniku případně substituované heterocyklické skupiny; R3 má podobný význam jako R1 a případně s atomem dusíku, na kterém je navázán R2, a s atomem uhlíku, na kterém je navázán R3, tvoří případně substituovanou heterocyklickou skupinu; R7 znamená -H nebo alkylovou skupinu; Ar znamená případně substituovanou arylovou skupinu' nebo heteroarylovou skupinu; a Rb znamená -C(=O) znamená -O-Z-NR8R8' nebo -O-Z-R12, kde Z nebo -S(=0)2, R a R znamená -H nebo případně substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo mohou být R8 a R8' spojeny za vzniku případně substituované heterocyklické skupiny a R znamená případně substituovanou heterocyklickou skupinu.
01-1337-02-Ma • ·· ·
Reprezentativním příkladem výše popsaných VLA-4 inhibitorů je sloučenina (0.0.21):
(0.0.21)
WO 99/06390
Athéna Neurosciences, lne.
V Yednock a Pleiss Alpha-9 Integrin Antagonists and Anti-ínflammatory Compositions thereof, WO 99/06391 společnosti Athéna Neurosciences, lne., je popsáno použití inhibičních sloučenin výše uvedené WO 99/06390 při způsobech léčby onemocnění, která zahrnují navázání a-9 integrinu, zejména adhezívních makrofágů nebo neutrofilů. Onemocnění, která lze označit jako · citlivá na léčbu, zahrnují přecitlivělost a okluzi dýchacích cest, která se vyskytují ve spojení s chronickým astmatem, proliferaci buněk hladkého svalstva při ateroskleróze, angioplasty v důsledku vaskulární okluze, fibrózu a glomerulární zjizvení jako výsledek renálního onemocnění, aortální stenózu, hypertrofii synoviálních membrán při revmatické artritidě a zánět a zjizvení, ke kterým dochází společně s rozvojem ulcerativní kolitidy, a Crohnovu chorobu.
Thorsettova a Pleissova skupina objevila skupinu inhibitorů VLA-4, která je popsána v Thorsett a kol., Substituted Phenylalanine Type Compounds Which Inhibít Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06431 • ·
01-1337-02-Ma společnosti Athéna Neurosciences, lne. a American Home Products Corporation, a která může být reprezentována obecným vzorcem (0.0.22):
Ar' (<?Η2)η (0.0.22;
kde R1, R2, R3, R7 a Ar mají v podstatě stejný význam, jaký je popsán ve
WO 99/06390;
znamená případně substituovaný člen zvolený z množiny zahrnující -NHC(=O)R; alkoxyarylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; -NRR'; alkoxyskupínu-NRR'; alkenylovou skupinu; alkynylovou skupinu; aryloxyskupinu; heteroaryloxyskupinu; alkoxyheterocyklickou skupinu; O-heterocyklickou skupinu; tetrazolylovou skupinu; -NRS(=0)2-alkylovou skupinu; alkenylsulfonylaminoskupinu; alkynylsulfonylaminoskupinu; alkoxyskupinu; amidinovou skupinu; -C(=O)NRR'; -NRC(=O)R'; -S(=0)2-arylovou skupinu; S(=0)2-heteroarylovou skupinu; -NRC(=0)NRR'; -NRC(=O)OR'; aminokarbonyl-(W-formylheterocyklylovou skupinu); a alkyl-C(=0)NH-heterocyklylovou skupinu.
Sloučenina, která ilustruje popsaný typ VLA-4 inhibitorů má obecný vzorec (0.0.23):
01-1337-02-Ma • · ·· • ·
(0.0.23)
WO 99/06431
.......... Athéna Neurosciences, lne.
Příbuzná skupina inhibitorů, kterou rovněž objevila Thorsettova a Pleissova skupina, je popsána v Thorsett á kol., Dipeptide and Related Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06432 společností Athéna Neurosciences, lne. a American Home Products Corporation. Inhibiční sloučeniny tohoto typu jsou charakterizovány obecným vzorcem (0.0.24):
OH (0.0.24) kde R1, R2, R3 a R7 mají v podstatě stejný význam, jaký byl popsány výše, v souvislosti s přihláškami WO 99/06390 a WO 99/06431; a R5 znamená -ALK-X nebo =CH-Y, kde X a Y jsou definovány pomocí širokého spektra skupin, přičemž všechny tyto skupiny jsou případně substituované.
Příkladem tohoto typu VLA-4 inhibitoru je sloučenina obecného vzorce (0.0.25):
01-1337-02-Ma _
(0.0.25) t
WO 99/06432 .......... Athéna Neurosciences, lne.
Další příbuzná skupina VLA-4 inhibičních sloučenin, kterou objevila Thorsettova a Pleissova skupina, je popsána v Dappen a kol., Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06433 společností Athéna Neurosciences, lne. a American Home Products Corporation. Inhibiční sloučeniny tohoto typu jsou charakterizovány obecným vzorcem (0.0.26):
(0.0.26) r
kde R1, R2, R3 a R7 mají v podstatě stejné významy, jaké byly popsány výše, v souvislosti s přihláškami WO 99/06390, WO 99/06431 a WO 99/06432; a X znamená -H; -OH; acylaminoskupinu; -C(=O)OH; a případně substituovanou alkylovou skupinu; alkoxyskupinu; arylovou skupinu; aryloxyskupinu; aryloxyarylovou skupinu; karboxyalkylovou skupinu; karboxycykloalkylovou skupinu; karboxyarylovou skupinu; karboxyheteroarylovou skupinu; karboxyheterocyklickou skupinu; a cykloalkylovou skupinu.
‘V_ • ·
01-1337-02-Ma__
Typ VLA-4 inhibitoru popsaného v bezprostředně předcházejícím odstavci může být reprezentován sloučeninou obecného vzorce (0.0.27):
(0-0.27) f
WO 99/06433.......... Athéna Neurosciences, lne.
Ještě další skupina VLA-4 inhibičních sloučenin, kterou objevila Thorsettova a Pleissova skupina je popsána v Ashwell a kol., 4-Amino-Fenylalanine Type Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06434 společností Athéna Neurosciences, lne. a American Home Products Corporation. Inhibiční sloučeniny tohoto typu jsou charakterizovány obecným<vzorcem (0.0.28):
(0.0.28), kde R1, R2, R3 a R7 mají v podstatě stejné významy, jaké byly popsány výše, v souvislosti s přihláškami WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432 a WO 99/06433; a R znamená -H, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; X znamená atom
01-1337-02-Ma kyslíku, atom síry nebo NR; a Y znamená NRR? nebo heterocyklickou skupinu, přičemž všechny mohou být případně substituované širokou škálou různých skupin.
Tento další typ VLA-4 inhibitoru může být ilustrován sloučeninou obecného vzorce (0.0.29):
(0.0.29)
I
WO 99/06434 .......... Athéna Neuroscíences, lne.
Další skupina VLA-4 inhibitorů strukturně příbuzná výše popsaným skupinám VLA-4 inhibitorů, kterou rovněž objevila Thorsettova a Pleissova skupina je popsána v Thorsett a kol., Dipeptide Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06435 společností Athéna Neuroscíences, lne. a American Home Products Corporation. Inhibiční sloučeniny tohoto typu jsou charakterizovány obecným vzorcem (0.0.30):
(0.0.30), kde R1, R2, R3 a R7 mají v podstatě stejné významy, jaké byly popsány výše, v souvislosti s přihláškami WO 99/06390,
01-1337-02-Ma • ··
WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433 a WO 99/06434; R5 má v podstatě stejný . význam, jaký byl popsán výše, v souvislosti s přihláškou WO '99/06432; a R4 znamená -H; a případně substituovanou alkylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklickou skupinu; a R1 a R2 mohou společně, nebo R2 a R3 mohou společně, nebo R3 a R4 mohou společně tvořit cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
Tento typ VLA-4 inhibitoru může být ilustrován sloučeninou obecného vzorce (0.0.31):
(0.0.31) r
WO 99/06435.......... Athéna Neurosciences, lne.
Ještě další skupina strukturně příbuzných inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, kterou objevila Thorsettova a Pleissova skupina, je popsána v Thorsett a kol., Benzyl Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06436 společností Athéna Neurosciences, lne. a American Home Products Corporation. Inhibiční sloučeniny tohoto typu jsou charakterizovány obecným vzorcem (0.0.32):
01-1337-02-Ma
(0.0.32), kde R1, R2, R3 a R7 mají v podstatě stejné významy, jaké byly popsány výše, v souvislosti s přihláškami WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433 a WO 99/06434; a Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu. Tento typ VLA-4 inhibitoru může být ilustrován sloučeninou obecného vzorce (0.0.33):
(0.0.33) t
WO 99/06436.......... Athéna Neurosciences, lne.
Existuje další popis sloučenin, které jsou strukturně příbuzné se sloučeninami popsanými v přihláškách WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433, WO 99/06434, WO 99/06435 a WO 99/06436, ale odlišují se od nich omezující podmínkou, která je uvedena v Thorsett a kol., Sulfonylated Dipeptide Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06437. Třemi takovými inhibičními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (0.0.34) až (0.0.36):
• 4
01-1337-02-Ma_
9 9 8 8 9
8 9 9 9 · 9
(0.0.36)
WO 99/06437...
Athéna Neurosciences, lne.
Stilzova a Wehnerova skupina objevila odlišnou třídu sloučenin, které vykazují inhibiční aktivitu v případě VLA-4 mediované buněčné adheze. Tyto inhibiční sloučeniny jsou popsány například v Stilz a kol., 5-Ring Heterocycles As Inhibitors of Leukocyte Adhesion and As VLA-4 Antagonists, EP 842 943 společnosti Hoechst AG., a mohou být charakterizovány·obecným vzorcem (0.0.37):
(0.0.37) r
01-1337-02-Ma ·♦ ··· · ···· ·· skupinu, 4-guanidino23 kde R znamená 4-aminofenylovou fenylovou skupinu, 4-aminomethylfenylovou skupinu, 3-aminopropylovou skupinu nebo 3-guanidinopropylovou skupinu; R1 znamená methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; R2 znamená -H, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu nebo naftylmethylovou skupinu; R3 znamená mono-, di- nebo tripeptid; R4 znamená -H, methylovou skupinu nebo butylovou skupinu; a R5 znamená -H, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu. Reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu výše popsané třídy VLA-4 inhibitorů je skupina obecného vzorce (0.0.38):
(0.0.38),
EP 842 943.......... Hoechst AG.
Stilzova a Wehnerova skupina rovněž objevila inhibiční sloučeniny, které jsou strukturně blízké sloučeninám popsaným ve výše uvedeném EP 842 943 a které jsou popsány v Stilz a kol., Heterocycles As Inhibitors of Leukocyte Adhesion and As Antagonists of VLA-4, EP 842 944. Tyto sloučeniny mohou být charakterizovány obecným vzorcem (0.0.39):
01-1337-02-Ma •4 4444
44
(0.0.39)
Λ kde R4 znamená methylovou skupinu nebo 4-R3-fenylovou skupinu, ve které R3 znamená 4,5-dihydroimidazol-2-ylovou skupinu nebo -C(=O)NH2; R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo naftylovou skupinu; a R4 znamená -H, ethylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu. Reprezentativním příkladem tohoto typu inhibičních sloučenin je sloučenina obecného vzorce (0.0.40):
(0.0.40) r
EP 842 944 ..........
Hoechst AG.
Další inhibiční sloučeniny, které jsou strukturně blízké sloučeninám popsaným ve výše uvedeném EP 842 944,
01-1337-02-Ma «φ · ···· jsou popsány v Stilz a kol., EP 842 945, a mohou být charakterizovány obecným vzorcem (0.0.41):
(0.0.41) kde R znamená 4-R2-fenylovou skupinu, ve které R2 znamená -CN, —NO2, případně substituovanou -NH2C(=O)NH nebo -NH2C(=0)NHCH2; a R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu. Reprezentativním příkladem tohoto typu inhibičních sloučenin je sloučenina obecného vzorce (0.0.42):
(0.0.42)
Z
EP 842 945.......... Hoechst AG.
Stilzova a Wehnerova skupina rovněž dále objevila inhibitory VLA-4 dependentní buněčné adheze, které jsou
é.
·· ····
01-1337-02-Ma ._ .· · · · ·. · 9 ·_· · • ·' · e ·*·''· · ···· ·· ·· ··<·· ·· ·· popsány ve Wehner a kol., Imidazolidine Derivatives with VLA-4 Antagonist Activity Useful for the Treatment of Diseases Mediated by Leukocyte Adhesion, EP 903 353 společnosti Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH. Sloučeniny tohoto typu jsou charakteristické obecným vzorcem (0.0.43):
M-R
R2 R3
X-N (0.0.43) r
kde A znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu nebo alkylen.fenylovou skupinu; L a M znamenají vazbu nebo znamenají -CH2-; X znamená případně substituovanou -CH(R7)- nebo -C(=CHR7)-, kde R7 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, indazolylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu; R1 znamená -H, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu; -C(=O)R6 nebo -SO2R6, kde R6 znamená -H, cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu; R2 znamená -NH2, -C(=O)NH2 nebo -C(=O)OH; R3 znamená -H, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu; a R5 znamená -C(=O)OH, tetrazolylovou skupinu, -SO3H nebo -SO2NH2.
01-1337-02-Ma • ti titi • titi ti tititi ti —·· ti *— • tititi titi • ti ·· ···· • ti • ti
Typickým VLA-4 inhibitorem spadajícím do výše popsané třídy sloučenin je inhibitor obecného vzorce (0.0.44):
(0.0.44)
Z
EP 903 353....Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH . Další skupina inhibičních sloučenin blízce strukturně příbuzných s výše popsanými sloučeninami, která byla objevena Stilzovou a Wehnerovou skupinou, je popsána ve Wehner a kol., Substituted Imidazolíne Derivatives with VLA-4 Antagonist Activity, EP 918 059. Uvedená skupina může být ilustrována obecným vzorcem (0.0.45):
(0.0.45)
01-1337-02-Ma
ΦΦ φφφφ
ΦΦ ·Φ φφ φφ ♦ φ » φ » · · · φ φ φφφφ φ » φ φ · φ ' φ ·—φ φ ·φ·-φ φ——φ·φ φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ kde R znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu; R1 znamená terč.butylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylovou skupinu; R3 znamená adamantylovou skupinu, -CH (CH3) CH2C (=0) OH, případně substituovanou -CH(fenyl)CH2C(=0)OH nebo -CH(fenyl)C(=0)ÓH; a R4 znamená -H nebo isobutylovou skupinu. Příkladem sloučeniny, která ilustruje tuto třídu VLA-4 inhibitorů, je sloučenina obecného vzorce (0.0.46):
(0.0.46) ,
EP 918 059....Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH
Ještě další třída VLA-4 inhibitorů, kterou objevila Chenova skupina, je popsána například v Chen a kol; „Novel N-Aroylphenylalanine Derivatives As Integrin Antagonists, WO 99/10312 společnosti F. Hoffmann-La Roche AG. Tato třída inhibitorů může být ilustrována obecnými vzorci (0.0.47) a (0.0.48):
01-1337-02-Ma ·· ···· • 4 ·* «4 • · · 44·· «· · • ··« · · · · · ·
4 ··· · 4 ·· · 4
4' * ·* 4 · --*·-'*·♦-· 4 _ Λ ···· 9· ·· ···· ·© ··
(0.0.47)
R
(0.0.48)
Z kde existují dvě podtřídy sloučenin, které se liší různými výše znázorněnými kruhy A. Kruhy A a B mohou být dále nahrazeny různými heterocyklickými kruhy, přičemž výhodný je orthosubstituovaný kruh B. Reprezentativním příkladem sloučeniny spadající do této třídy inhibitorů je sloučenina obecného vzorce (0.0.49):
ch3 (0.0.49)
Z
WO 99/10312..........F. Hoffmann-La Roche AG.
Blízce příbuzná skupina inhibitorů, objevená Chenovou skupinou, je popsána v Chen a kol., WO 99/10313 společnosti F. Hoffmann-La Roche AG., a může být ilustrována obecnými vzorci (0.0.50) a (0.0.51):
• ·
01-1337-02-Ma
(0.0.50) (0.0.51) kde existují dvě podtřídy sloučenin rozlišitelné stejným způsobem jako v případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce (0.0.47) a (0.0.48). Dále lze tři R skupiny navázané na amidovou vazbu zkombinovat za vzniku kvarterního centra. Typickou sloučeninu reprezentující VLA-4 inhibitory této třídy je sloučenina obecného vzorce (0.0.52):
(0.0.52) r
WO 99/10313..........F. Hoffmann-La Roche AG.
Ještě další třída inhibitorů VLA-4 dependentni buněčné adheze, kterou objevil Hagmann a jeho spolupracovníci, je popsána například v Durette a Hagmann, „Heterocyclic Amide Compounds As Cell Adhesion Inhibitors, WO 98/53814
01-1337-02-Ma
společnosti Merck & Co., Inc. Tato třída sloučenin může být ilustrována obecným vzorcem(0.0.53):
(0.0.53) r
kde X znamená -C(=O)OH nebo kyselinový isoster; Y znamená -C(=0) nebo -S(=O)2; R1 až R8 se zvolí z různých v daném oboru známých substituentů; a A, B a Z se zvolí tak, aby vytvořily heterocyklické skupiny rozdílných typů a velikostí kruhů. Příkladem inhibiční sloučeniny, která reprezentuje tuto třídu je sloučenina obecného vzorce (0.0.54) :
ř
(0.0.54)
Z
WO 98153814 .......... Merck & Co., Inc.
Další třída strukturně příbuzných inhibičních sloučenin, kterou objevila Hagmannova skupina, je popsána v
Durette a kol., „Biarylalkanoic Acids As Cell Adhesion
Inhibítors, WO 98/53817 společnosti Merck & Co., Inc., a může být ilustrována obecnými vzorci (0.0.55) a (0.0.56):
01-1337-02-Ma
(0.0.56) kde X, Y a R1 až R7 mají v podstatě stejný význam, jako ve výše uvedeném obecném vzorci (0.0.53) s tou výjimkou, že R2 a R3 mohou společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit 4členný až 7členný kruh obsahující 0 až 2 další heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; a Rb znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu. Reprezentativní příklad sloučenin spadajících do rozsahu této třídy VLA-4 inhibitorů je sloučenina obecného vzorce(0.0.57) :
(0-0.57) f
WO 98/63817.......... Merck & Co., Inc.
Další třída inhibičních sloučenin objevená Hagmannovou skupinou a blízce strukturně příbuzná se sloučeninami, které byly popsány v bezprostředně předcházejícím odstavci, je popsána v Durette a kol., „Sulfonamides As Cell Adhesion Inhibitors, WO 98/53818 společnosti Merck & Co., Inc. Tyto
01-1337-02-Ma
sloučeniny mohou být ilustrovány.obecnými vzorci (0.0.57) a (0,0.58):
kde Rb a R1 až R7 mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Reprezentativní inhibiční sloučeninou spadající do rozsahu výše popsané třídy je sloučenina obecného vzorce (0.0.59):
(0.0.59) f
WO 98/53818 .......... Merck & Co., Inc.
Ještě další třída VLA-4 inhibičních sloučenin strukturně příbuzná s výše popsanými sloučeninami, která byla objevena Hagmannovou skupinou, je popsána v Delaszlo, „Azapeptide Acids As Cell Adhesion Inhibitors, WO 99/20272. Tato třída inhibitorů může být ilustrována obecným vzorcem (0.0.60):
01-1337-02-Ma
(0.0.60) r
kde man znamenají 0 až 2; a X, Y a R1 až R6 mají stejné významy jako ve výše definovaných obecných vzorcích (0.0.55) a (0.0.56). Reprezentativní inhibiční sloučeniny spadající do rozsahu výše popsané třídy lze definovat obecnými vzorci (0.0.61) a (0.0.62):
WO 99/20272.......... Merck & Co., Inc.
Další třída inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, kterou objevila Hagmannova skupina, je popsána v Delaszlo a Hagmann, „4-Substituted-4-Piperidine Carboxamide Derivatives Useful in the Treatment of Asthma, Inflammation and Multiple Sclerosis, WO 99/25685 společnosti Merck & Co., Inc. Sloučeniny této třídy může ilustrovat obecný vzorec (0.0.63):
(0.0.63 f
01-1337-02-Ma • · · ···♦ ♦· ·· · · kde X znamená vazbu nebo substituovaný atom uhlíku; Z znamená -C(=Ó)OH nebo kyselinový isoster; 'L znamená —C(—0)—, -S(=0)2-; a R1 až R5 mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Typickou VLA-4 inhibiční sloučeninou této třídy je sloučenina obecného vzorce (0.0.64):
WO 99/25685 (0.0.64) r
, Merck & Co. , lne.
Další třída VLA-4 inhibitorů blízce strukturně příbuzná výše popsaným sloučeninám je popsána v Chang a kol., „Cyclic Amino Acids As Cell Adhesion Inhibitors, WO 99/26615 společnosti Merck &
Co.
Inc. Inhibiční sloučeniny této třídy ilustruje obecný vzorec (0.0.65):
(0.0.65)
Z kde R určuje velikost kruhu a X, Y a R1 až R7 mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Reprezentativním příkladem inhibiční sloučeniny této třídy je sloučenina obecného vzorce (0.0.66):
01-1337-02-Ma
WO 99/26615 (0.0.66) r
Merck & Co., lne.
Byla objevena třída inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, která se liší od inhibitorů popsaných ve WO 98/53814 pouze koncovou aminokyselinou, kterou, je v tomto případě β-aminokyselina. Z toho vyplývá, že pro definici sloučenin lze použít výše vzorec (0.0.53). Tyto β-aminokyseliny
Durette a kol., „Substituted β-Alanine Derivatives As Cell Adhesion Inhibitors, WO 99/26921 společnosti Merck & Co., Inc. Typické inhibitory tohoto typu jsou ilustrovány obecnými vzorci (0.0.67) a (0.0.68):
uvedený obecný jsou popsány v
H3C
(0.0.67)
(0.0.68)
WO 99/26921.......... Merck & Co., Inc.
«.·
01-1337-02-Ma
Další třída inhibitorů VLA-4 dependentni buněčné adheze, která je strukturně příbuzná s výše popsanými sloučeninami a kterou objevila Hagmannova skupina, je popsána v a Chang a kol·., „Substituted Pyrrole Derivates As Cell Adhesion Inhibitors, WO 99/26922 společnosti Merck & Co., Inc. Tuto třídu inhibitorů ilustruje obecný vzorec (0.0.69):
(0.0.69)
Z kde Y a R1 až .R7 mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.55) a (0.0.56), a X a Z mají stejný význam, jaký je definován výše, pro obecný vzorec. (0.0.63), s tou výjimkou, že tyto výrazy jsou opačné, protože -X-Z- v obecném vzorci (0.0.63) byl změněn v obecném vzorci (0.0.69) na -Z-X-. Příkladem inhibičních sloučenin spadajících do této třídy je sloučenina ilustrovaná obecným vzorcem (0.0.70):
(0.0.70)
01-1337-02-Ma
WO 99/26922.......... Merck & Co., Inc.
Další třída VLA-4 inhibičních sloučenin, kterou objevila Hagmannova skupina .a která je blízce příbuzná výše popsaným sloučeninám, je popsána v Delaszlo a Hagmann, Para-Aminomethylaryl Carboxamide Derivatives, WO 99/26923 společnosti Merck & Co., Inc., a může být reprezentována obecným vzorcem (0.0.71):
(0.0.71) , kde L, X, Z a R1 až R6 mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Ar Znamená 1,4 substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek. Typickou sloučeninu spadající do rozsahu této třídy VLA-4 inhibitorů ilustruje obecný vzorec (0.0.72):
WO 99/26923..........
(0.0.72) r
Merck & Co., Inc.
• »
01-1337-02-Ma
Jiná skupina objevila novou třídu VLA-4 antagonistů, která je popsána ve Wattanasin a Von Matt, VLA-4 Antagonists, WO 99/37605 společnosti Novartis. Inhibiční sloučeniny této nové třídy mohou být reprezentovány obecným vzorcem (0.0.73):
(0.0.73) ' kde Y znamená -C(=O)-, -S(=O)2- nebo -P(=O)2-; Z znamená
-(CH2)n-, -CHR- nebo -NR-; W znamená -CH- nebo -N-; X znamená -C(=O)OH nebo kyselinový isoster; a R1 až R4 znamenají širokou škálu běžných substituentů. Reprezentativním příkladem VLA-4 inhibitoru z této třídy je sloučenina, kterou ilustruje obecný vzorec (0.0.74):
(0.0.74)
WO 99/37605
.......... Novartis
Další skupina objevila ještě další novou třídu sloučenin, která inhibuje VLA-4 dependentní buněčnou adhezi a která je popsána v Astles a kol., Substituted Anilides and Their Use in the Treatment of Various Disease States including Inflammation, arthritis, and atherosclerosis,
• *
01-1337-02-Ma
• · · ··
WO 99/23063 společnosti Rhone-Poulenc Rorer Ltd. Tuto třídu VLA-4 inhibitorů může reprezentovat obecný vzorec (0.0.75):
kde X1, X2 a X3 znamenají -N- nebo (0.0.75) Z
-CR-; Ar1 znamená
arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; L2 znamená
případně substituovanou alkylenovou vazbu; Y znamená
karboxyskupinu, kyselinový bioisoster nebo -C(=O)NRR; a R1 znamená -H, atom halogenu, -OH, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu. Reprezentativním příkladem inhibiční sloučeniny, která odpovídá této třídě, je sloučenina ilustrovaná obecným vzorcem (0.0.76):
(0.0.76) ,
WO 99/23063.......... Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
Další třída VLA-4 inhibitorů, které jsou blízce strukturně příbuzné sloučeninám popsaným v bezprostředně předcházejícím odstavci, je popsána v Artles a kol., Biaryl β-Alanine Derivatives Useful As VLA-4 Antagonists, WO 99/33789 společnosti Rhone-Poulenc Rorer Ltd. Členy této třídy inhibitorů může reprezentovat obecný vzorec (0.0.77):
(0.0.77), kde X1, X2 a Υ mají stejné významy jako ve výše definovaném obecném vzorci (0.0.75). R4 Znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu nebo případně substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkynylovou skupinu. Reprezentativním příkladem inhibiční sloučeniny spadající do této třídy je sloučenina ilustrovaná obecným vzorcem (0.0.78):
(0.0.78)
WO 99/33789..........
Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
Ještě další skupina objevila novou třídu inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, která je popsána v Lobl a kol., Cyclic Peptide Inhibitors of βι and β2 Integrin-Mediated Adhesion, WO 96/40781 společnosti Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Těmito inhibitory jsou cyklické peptidy, které obsahují volnou kyselinu.
WO 96/40781.......... Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
· · · 4
01-1337-02-Ma
4 4 4
Další třída VLA-4 inhibitorů, objevená stejnou skupinou, je popsána v Lobl a kol., Inhibitors of αχβ4 Mediated Cell Adhesion, WO 98/58902 společnosti Tanabe Seiyaku Co., Ltd. a společnosti Pharmacia & Upjohn Company. Členy této další «třídy VLA-4 inhibitorů lze reprezentovat obecným vzorcem (0.0.79):
(0.0.79) , kde R1 znamená kyselinu nebo amid; X znamená fenylovou skupinu; a Z znamená amid nebo methylenether. Reprezentativním příkladem inhibiční sloučeniny z této třídy je sloučenina obecného vzorce (0.0.80):
OH (0.0.80) r
WO 98/58902.......... Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Další třída VLA-4 inhibitorů, objevená stejnou skupinou, je popsána v Sircar a kol., Inhibitors of «4
IP.
01-1337-02-Ma
• · * · · · 444 44 44 444 • 4
Mediated Cell Adhesion, WO 99/36393 společnosti Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Členy této třídy VLA-4 inhibitorů lze charakterizovat obecným vzorcem (0.0.81):
(0.0.81) t
kde R1 až R6, s výjimkou R4, jsou zvoleny ze širokého spektra běžných substitučních skupin; R4 znamená kyselinu, kyselinový isoster nebo amid; A znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; Q znamená vazbu, -C(=O)~ nebo substituovanou alkylenovou skupinu; n znamená 0 až 2; a W znamená -0-, -S-, -CH=CH- nebo -N=CH-. Reprezentativní' členy této třídy VLA-4 inhibitorů jsou ilustrovány obecným vzorcem (0.0.82) :
(0.0.82) r
VSO 99/36393.......... Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Ještě další skupina objevila novou třídu inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze, která je popsána v Kogan a kol., Process to Inhibit Binding of the Integrin alpha 4
01-1337-02-Ma ·· ···· beta 1 to VCAM-1 or Fibronectin, WO 96/00581 společnosti Texas Biotechnology Corporation. Tato třída VLA-4 antagonistů zahrnuje cyklické peptidy s 5 až 13 zbytky modelovanými za částí CS1 peptidu, které rovněž obsahují volnou kyselinu.
WO 96/00581.......... Texas Biotechnology Corporation
Ještě další skupina objevila novou třídu VLA-4 antagonistů, které jsou popsány v Dutta, Fibronectin Adhesion Inhibitors, WO 96/20216 společnosti Zeneca Limited. Tato třída VLA-4 antagonistů zahrnuje cyklické peptidy, které obsahují volnou kyselinu.
WO 96/00581....... . . .
Zeneca Limited
Příbuzná třída VLA-4 antagonistů, objevená stejnou skupinou, je popsána v Dutta, Cyclic Tetrapeptide Dimers Useful As Fibronectin Inhibitors, WO 97/02289 společnosti Zeneca Limited. Tato třída VLA-4 antagonistů zahrnuje cyklické dimerické peptidy, ve kterých peptid 1 a peptid 2 nezávisle reprezentuje tetrapeptid a které jsou ve vzájemně paralelní nebo antiparalelní orientaci dané dvěma vazebnými zbytky Ll a L2.
WO 97/02289..........
Zeneca Limited
Další příbuzná třída VLA-4 antagonistů, objevená stejnou skupinou, je popsána v Dutta, Cyclic Octapeptide Derivatives That Are Integrin Antagonists, WO 97/49731 společnosti Zeneca Limited. Tato třída VLA-4 antagonistů zahrnuje různé cyklické oktapeptidy obsahující volnou kyselinu.
WO 97/49731..........
Zeneca Limited
01-1337-02-Ma ·· ··«·
Stejná skupina objevila rovněž nepeptidovou třídu VLA-4 antagonistu, která je popsána v Brittain a Johnstone, „Chemical Compounds, WO 99/24398 společnosti Zeneca Limited. Členy této třídy může reprezentovat obecný vzorec (0.0.83):
(0.0.83) , kde Y znamená -0-, -S- nebo -S(=0)2~; R1 znamená močovinu; R11 znamená kyselinu nebo kyselinový isoster; a m znamená 0 nebo 1 a pokud m znamená 0, potom n znamená 1 až 4, a pokud m znamená 1, potom n znamená 0. Reprezentativní člen této třídy VLA-4 antagonistů je ilustrován obecným vzorcem (0.0.84):
(0.0.84)
WO 99/24398 ..........
Zeneca Limited
Žádný z výše diskutovaných odkazů nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny podle vynálezu.
• *
01-1337-02-Ma
···· ·· .·· ····
Navzdory výše popsanému pokroku, dosaženému v oblasti techniky týkající se inhibitorů VLA-4 mediované buněčné' adheze, si odborník v daném oboru rychle uvědomí, že tyto peptidylové inhibitory mají sklon ke slabší absorpci, slabší rozpustnosti a jsou vystavovány metabolismu in vivo (jak při systemickém podání, tak při lokálním podání přímo do plic), který zhoršuje jejich schopnost vhodně ovlivňovat průběh zánětlivého, respiračního nebo autoimunitního onemocnění.
Ty z výše popsaných VLA-4 antagonistu, které jsou nepeptidové, tj. které lze považovat za malé molekuly, jsou tedy schopny eliminovat nedostatky výše diskutovaných peptidových činidel. Nicméně malomolekulové VLA-4 antagonisty, které jsou v daném oboru známy a podrobně popsány výše, nevykazují dostatečně vysokou úroveň požadované účinnosti při udržení nízké úrovně akceptovatelných vedlejších účinků a při odpovídajících zpracovatelských farmakokinetických a adsorpčních profilech na to, aby mohly být považovány za vhodná terapeutická činidla pro léčbu zde diskutovaných nemocí a stavů. V daném oboru tedy stále existuje potřeba nalézt nepeptidylové nebo semipeptidylová terapeutická činidla, která mohou účinně léčit tyto patologické stavy nebo bránit jejich vzniku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká kompozic, které inhibují VLA-4 dependentni buněčnou adhezi u savců. Vynález se tedy týká sloučeniny obecného vzorce (1.0.0):
01-1337-02-Ma
OH •9 9999
R2 R3 R7 R8
R4
O (1.0.0) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a dalších jejích prekurzorových derivátů (proléčiv), kde:
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, jak jsou zde definovány; kde uvedená alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina jsou případně substituované 0 až 3 R9; nebo znamená člen z množiny sestávající z následujících radikálů:
A1-NHC(=0)NH-A2-; A1-NHC(=0)0-A2-; AX-OC (=0) NH-A2-; A1-NHSO2NH-A2-; AX-NHC(=0)-A2-; Ax-C (=0) NH-A2-; AX-NHSO2-A2-; A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2)r-A2-;
AX-CH (R1)-0-A2-; A1-(CH2)r0-A2-; Ax-0 (CH2) r-A2-;
A1- (CH2) rNH-A2-; A1-NH (CH2) r-A2-; a A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde A a A se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8. atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina je substituovaná 0 až 3 R9;
B se nezávisle zvolí z následujících skupin:
01-1337-02-Ma ·· ····
Ά (1.1.0)
Μ
Ν. X Ν (1.1.5) (1.1-3)
Χζ * N.
(1.1.6) (1-1.7) (1.1.8)
\ V/ N-X * N VS N-N
(1-1.9) (1.1.10) (1.1.11)
'X
(1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)
K 5 •
(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17)
ζ,Χ χ3 (1.1.18)
χ3\^χ2 (1.1.19) (1.1.21) \ (1.1.22)
(1.1.20) (1.1.23) kde symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného jednotlivými parciálními vzorci (1.1,0) až (1.1.23) na zbytek „CR2R3 v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného jednotlivými parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.23) na zbytek „E v obecném
01-1337-02-Ma • 4 «4 4·
9 9 9 9 · · • ··· · * · • · · · « · ···· 99 99 ···· vzorci (1.0.0); a každý z obecných vzorců (1.1.0) až (1.1.23), s výjimkou obecných vzorců (1.1.10), (1.1.17) a (1.1.23), může být případně substituovaný R9;
znamená jednoduchou vazbu; -O-; -NR -; -CH=CH-;
-CsC-; -S(=O)g-; -CR11R12NR10-; nebo -CR^R12-;
znamená -O-; -C(=O)-; -S (=0) q-; nebo -NR -;
X1, X2 a X3 se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující CH; CR9; nebo atom dusíku;
Y k znamená -S(=O)2- znamená jednoduchou vazbu; -C(=O) zvolené r Z -C(=S)-; nebo 0, 1 a 2;
r celé číslo nezávisle
m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1;
n znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
p. znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1 za předpokladu, že p musí být zvoleno jako 1, pokud má B strukturu parciálního vzorce (1.1.0) až (1.1.11);
q znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
r znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 nebo 1 atomem fluoru; CF3; OCF3; nebo kyanoskupinou;
R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R13; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R13;
4· .
01-1337-02-Ma
·· • · · • 444 *· · ^é'
4444 4«
4 « 4 • 4 4
,.,4 4 hm»-' 4
4 4
4444 karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 R13; heterocyklylový kruh, jak je zde definován, substituovaný 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SC^R5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; a heteroarylový kruh, jak je zde definován, substituovaný 0 až 3 R13; arylový kruh, jak je zde definován, substituovaný 0 až 3 R13;
- za předpokladu, že pokud R2 a R3 mají každý výše definovaný význam; nebo spolu tvoří, jak je definováno níže; nebo jeden z nich má společně s R4 níže definovaný význam, potom druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R2 a R3 spolu mohou tvořit cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13; nebo
R2 nebo R3 spolu mohou, společně s R4 a atomem uhlíku a atomem dusíku, na které jsou navázány, tvořit zde definovanou heteroarylovou nebo heterocyklylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R13;
R4 znamená atom vodíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou R13; nebo R4 může tvořit společně s R2 nebo R3 karbocyklický nebo heterocyklylový kruh;
R5 a R6 znamenají nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6
01-1337-02-Ma • ·
atomy uhlíku; CF3; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; nebo heterocyklylovou ' skupinu; kde uvedená alkylová skupina, alkenylové skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina jsou substituovány 0 až 3 R13;
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (CH2)kOR5; (CH2) kC (=0)R5; (CH2)kC(=O)NR6R5;
(CH2) kNR6C (=0) R5; (CH2) kNR6C (=0) OR5; (CH2) kNR6SO2R5;
(CH2)kNR6R5; atom fluoru; CF3; OCF3; arylovou skupinu
substituovanou 0 až 3 R9; heterocyklylovou skupinu
substituovanou 0 až 3 R9; heteroarylovou skupinu
substituovanou 0 až 3 R9; cykloalkylovou skupinu
substituovanou 0 až 3 R9; nebo může R7 tvořit spolu s
R8 cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh; nebo může R7 společně s R11 tvořit cykloalkylový kruh nebo heterocyklylový kruh;
R8 znamená atom vodíku; atom fluoru; kyanoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R9 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; kyanoskupinu; (CH2)kOH; C(=O)R5; (CH2) kC (0) NR5R6; (CH2)kNR5R6;
(CH2) kNR5SO2R6; CF3; OCF3; SO2NR5R6; (CH2)mC (=0) OR5; pokud je R9 navázán na nasycený atom uhlíku, potom může znamenat =0 nebo =S; a pokud je R9 navázán na síry, potom může znamenat =0;
atom
01-1337-02-Ma • · ·'«
R10 znamená atom vodíku; C(=O)R5; C(=O)OR5; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; nebo SO2R5;
a R12 znamenají nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy vodíku; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; NR6C(=O)R5; NR6SO2R5; NR6R5, CF3; atom fluoru; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; cykloalkoxyskupinu; nebo R11 může spolu s R12 tvořit cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh;
zvolí ze skupiny zahrnující atom alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy heteroarylovou skupinu; hydroxyskupinu; kyano1 až 6 atomy uhlíku; 3 až 6 atomy uhlíku;
se nezávisle halogenu; CF3; uhlíku; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; skupinu; alkoxyskupinu s cykloalkylovou skupinu se cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; -NR6R5; -C(=O)NR5R6; SO2R5;
C(=O)R5; NR5SO2R6; NR5C(=O)R6; C(=O)NR5SO2R6;
NR5C(=O)OR6; a SO2NR6R5.
Vynález se rovněž týká’ farmaceutických kompozic obsahujících jednu nebo více výše popsaných sloučenin podle vynálezu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro uvedenou sloučeninu(y), kde množství uvedené sloučeniny(n) je zastoupeno množstvím účinným pro prevenci, inhibici, supresi nebo redukci buněčné adheze a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4. Vynález se dále týká farmaceutických kompozic, které
01-1337-02-Ma
···· ·· kromě sloučenin podle vynálezu obsahují dále jedno nebo více terapeutických činidel zvolených ze skupiny zahrnující protizánětlivé kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivá činidla, bronchodilatátory, protiastmatická činidla a imunosupresivní činidla.
Vynález se dále týká způsobu léčby nebo prevence zánětlivých, autoimunitních nebo respiračních onemocnění inhibici buněčné adheze a konsekventních nebo asociovaných patogenních procesů následně mediovaných VLA-4, přičemž tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství farmaceutických kompozicí podle vynálezu savcům, kteří tuto léčbu potřebují. Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být použity při léčbě různých zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění, která bez omezení zahrnují astma, roztroušenou sklerózu, revmatickou artritidu, osteoartritidu, zánětlivé onemocnění střev, lupénku, odhojení štěpu následujícím po transplantaci orgánu, aterosklerózu a jiná onemocnění mediovaná nebo asociovaná VLA-4.
Vynález se týká sloučenin, které inhibují buněčnou adhezi a následné patogenní procesy mediované VLA-4. Tyto sloučeniny, které jsou tedy použitelné pro léčbu různých zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob, ilustruje obecný vzorec (1.0.0):
R8
I
R4
OH (1.0.0)
01-1337-02-Ma_ • · · · · ·
V případě sloučenin obecného vzorce (1.0.0) koncová skupina, označená jako A, znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R9; nebo je zvolena ze skupiny zahrnující následující radikály: AX-NHC (=0) NH-A2-, A^HC (=0) 0-A2-, A1-0C (=0) NH-A2-,
A1-NHSO2NH-A2-, A^NHC (=0) -A2-, A2-C(=0)NH-A2-, A^NHSOz-A2-,
A1-SO2NH-A2-, A1-(CH2) r0-A2-, Ax-0 (CH2) r-A2-, A1-(CH2) r-A2-, kde A1 a A2 se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu; kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina jsou substituovány 0 až 3 R9.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde uveden s odkazem na „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu a bez ohledu na to, zda je uveden samostatně nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál s přímým řetězcem nebo větveným řetězcem obsahující naznačený počet atomů uhlíku, zpravidla od 1 do 6, ale často od 1 do 4. Příklady takových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem methylový radikál, ethylový radikál, n-propylový radikál, isopropylový radikál, n-butylový radikál, isobutylový radikál, sek.butylový radikál, terč.butylový radikál, pentylový radikál, isoamylový radikál a hexylový radikál.
Výraz „cykloalkylová skupina, jak je zde uveden s odkazem na „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu a bez ohledu na to, zda je uveden samostatně nebo v kombinaci, označuje cyklický alkylový radikál obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku. Příklady takových cykloalkylových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem • ·
01-1337-02-Ma
cyklopropylový radikál, cyklobutylový radikál, cyklopentylový radikál a cyklohexylový radikál.
Výraz „arylová skupina, jak je zde uveden s odkazem na „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu, označuje karbocyklickou aromatickou skupinu, která se zvolí z množiny v podstatě sestávající z fenylové skupiny, naftylové skupiny, indenylové skupiny, indanylové skupiny a fluorenylové skupiny. Nicméně je výhodné, pokud „A znamená „arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina, jak je zde uveden s odkazem na „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu, znamená heterocyklickou aromatickou skupinu, která se zvolí z množiny v podstatě sestávající z furylové skupiny, thienylové skupiny, pyrrolylové skupiny, oxazolylové skupiny, isoxazolylové skupiny, thiazolylové skupiny, isothiazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, imidazolinylové skupiny, pyrazolylové skupiny, pyrazolinylové skupiny, oxadiazolylové skupiny, thiadiazolylové skupiny, triazolylové skupiny, pyridylové skupiny, pyrazinylové skupiny, pyridazinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny, triazinylové skupiny, pyranylové skupiny, parathiazinylové skupiny, indolylové skupiny, isoindolylové skupiny, 3H-indolylové skupiny, indolinylové skupiny, benzo[b]furanylové skupiny, 2,3-dihydrobenzofuranylové skupiny, benzo[b]thiofenylové skupiny, lH-indazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny., benzoxazolylové skupiny, benzthiazolylové skupiny, purinylové skupiny, chinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny, 4H-chinolizinylové skupiny, cinnolinylové skupiny, ftalazinylové skupiny, chinazolinylové skupiny, chinoxalinylové skupiny, 1,8-naftyrídinylové skupiny, pteridinylové skupiny, karbazolylové skupiny, akridinylové skupiny, fenazinylové • ·
01-1337-02-Ma ·· • · · skupiny, fenothiazinylové skupiny, fenoxazinylové skupiny a pyrazolo[1,5-c]triazinylové skupiny.
Je výhodné, pokud . „A znamená „heteroarylovou skupinu, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, benzo [i>] furanylová skupina, benzimidazolylová skupina nebo chinolinylová skupina. Nej výhodněji znamená „A pyridylovou skupinu.
Výrazy „heterocylická skupina a „heterocyklylová skupina, jak jsou zde uvedeny s odkazem na „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu, označuje nearomatický 3členný až. lOčlenný karbocyklický kruh, ve kterém alespoň jeden nebo více atomů uhlíku v kruhu mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry. Výhodně jsou přítomny dva a výhodněji více než jeden heteroatom, s výjimkou atomu dusíku, kdy mohou být přítomny až čtyři atomy dusíku. Heterocyklylová skupina může obsahovat jeden nebo dva kondenzované kruhy a dále může zahrnovat kruh kondenzovaný s arylovým kruhem. U výhodného provedení je „heterocyklylová skupina zvolena ze skupiny zahrnující oxiranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, tetrazolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu a benzodioxolanovou skupinu, zejména 1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu.
Nicméně je výhodné, pokud „A znamená „heterocyklylovou skupinu, kterou představuje pyrrolidinylová skupina, • v··
·· ··
01-1337-02-Ma •~»A » «•Wt:'. ·. :57 ··· · *» • · piperidinylová skupina, piperazinylová skupina nebo morfolinylová skupina.
Pokud je „A definován jako zbytek zvolený z výše definované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylová skupiny nebo heterocyklylové skupiny, potom může být substituován 0 až 3 R9. Volba „0 má pouze označovat nepřítomnost substituentů a to, že substituce je pouze případná. Pokud je zbytek substituován, potom výhodně obsahuje dva substituenty a výhodněji pouze jeden substituent.
Pokud se jako substituent použije R9, potom se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom halogenu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; kyanoskupinu; hydroxyskupinu; C(=O)R5; C(O)NR5R6; NR5R6; NR5SO2R5; CF3; OCF3; SO2NR5R6, C(=O)OR5; přičemž pokud je R9 navázán na nasycený atom uhlíku, potom může znamenat =0 nebo =S; a pokud je R9 navázán na atom síry, potom znamená =0; přičemž R5 a R6 mají významy, které jsou definovány výše. Nicméně výhodný je jeden substituent, a tím je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, methylová, skupina, methoxyskupina, cyklohexylová skupina, acetylová skupina, cyklopropyloxyskupina nebo F3C-.
Výraz „alkoxyskupína, jak je zde použit v odkazu na referenci substituentů „R9 skupiny A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu a bez ohledu na to, zda je uveden samostatně nebo v kombinaci, označuje alkyletherový radikál, kde výraz „alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových radikálů neomezujícím způsobem zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxy01-1337-02-Ma ·· ·»··
skupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu a terc.butoxyskupinu.
Výraz „cykloalkoxyskupina, jak je zde použit v odkazu na referenci substituentů „R9 skupiny „A a rovněž v dalších kontextech uvedených v tomto popisu a bez ohledu na to, zda je uveden samostatně nebo v kombinaci, označuje cykloalkyletherový radikál, kde výraz „cykloalkyl je definován výše. Příklady vhodných cykloalkoxyradikálů zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu.
. Výhodným významem „A je dvouvalenční radikál, který je členem zvoleným z množiny zahrnující následující radikály: AX-NHC(=0)NH-A2-; A^NHC (=0) 0-A2-; AX-OC (=0) NH-A2-; A1-NHSO2NH-A2-; A1-NHC(=0)-A2-; Ax-C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2-A2-; A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2)r-A2-; A1-CH (R1)-0-A2-; AMcHskO-A2-;
Ax-0 (CH2) r-A2-; A1-(CH2) rNH-A2-; A1-NH (CH2) r-A2-; a
A1- (CH2) rS (=0) q-A2-; kde se A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu; kde je uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina substituována 0 až 3 R9. Alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina, které jsou navázány na jednu nebo obě strany ureidoradikálu, se zvolí v souladu s výše uvedenou definicí pro 0 až 3 substituenty R9. Je výhodné, pokud je arylová skupina kovalentně navázaná na obě strany ureidoradikálu a dále je výhodné, pokud je touto arylovou skupinou fenylová skupina. Nejvýhodnější je, pokud má fenylová skupina jeden substituent, kterým je výhodně atom
»» ·«·«
01-1337-02-Ma
«Μ
«· ·0 • ··· • · '· • · · «··« »» fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo F3C-. Příklady výhodných významů „A jsou znázorněny v parciálních obecných vzorcích (4.0.0) až (4.0.11):
(4.0.9) (4.0.10)
(4.0.11)
Složkou sloučenin obecného vzorce (1.0.0), která bezprostředně sousedí se složkou „A, je jednoduchá vazba nebo methylenový nebo ethylenový mostící‘prvek, kde n = 0, 1, resp. 2. Je výhodné, pokud η = 1 a pokud je zde přítomen methylenový můstek. Z výše uvedeného vyplývá, že v kontextu s výše uvedenými preferencemi pro význam „A složky a přidáním methylenového můstku mohou být následující nejvýhodnější zakončení, která zahrnují složku „A, reprezentována následujícími parciálními vzorci (4.1.0) až (4.1.23):
01-1337-02-Ma
4-hydroxyfenyl3- methoxy-4-(Ν'-fenylmočovina)fenylmethyl4- (Ν'-fenylmočovina)fenylmethyl4-[Ν'-(2-methylfenyl)močovina]fenylmethyl4-[N'-(2-methoxyfenyl)močovina]fenylmethyl3- methoxy-4-[Ν'-(2-methylfenyl)močovina]fenylmethyl4- [N'-(2-pyridyl) močovina]fenylmethyl6-methoxy-5-[Ν'-(2-methylfenylmočovina]-2-pyridylmethyl-
(4.1.0) (4.1.1) (4.1.2)
CH„
Vo
(4.1.3) čVo, οΎτχ.
Ϊη,Η M Γ’ ďxxit.
H,CO
(4.1.4) (4.1.5) (4.1.6) (4.1.7)
01-1337-02-Ma β . ’· ·· ·· ···· • · · ······<
-Η— . JL· * *A · «r-Μ · -,,*>.···»·· 4 »4 » >
' · ' · · ·» · 4 9 44 4 * ·· · · · · 9 4 4 ···· ·· ·· ·9·4 4a
4~[Ν'- (3-methy1-2-pyridyl) močovina]fenylmethyl3-methoxy-4-[Ν'-(3-methy1-2-pyridyl)močovina]fenylmethyl3-methoxy-4-[N'-(2-pyridyl) .močovina]fenylmethyl4-[N'-(2-pyridyl)močovina] fenylmethyl4-[Ν' -(2-fluorofenyl)močovina]fenylmethyl4-[N'-(2-chlorfenyl)močovina]fenylmethyl4-[N'-(2-chlorfenyl)močovina]-3-methoxyfenylmethyl4- [N'-(4-isopropylfenyl)močovina]fenylmethyl6-methoxy-5-[Ν' -(o-toluyl) močovina]-2-pyridylmethyl4-[Ν' -(3-cyklopentyl-2-pyridyl)-močovina]fenylmethyl-
(4.1.8) (4.9.9) (4.1.10) (4.1.11) (4.1.12) (4.1.13) ' (4.1.14) (4.1.15) (4.1.16) (4.1.17)
01-1337-02-Ma ► toto to · toto • · · · · « • ··· · ·___«
4- [N' -(2-cyklopentyl)močovina]fenylmethyl4- [N'-(3-cyklopropyloxy-2-pyridyl)močovina]fenylmethyl4-[N'-(o-toluyl)močovina] pyrid-5-ylmethyl4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)ureido]fenylmethyl4-[3-(2,6-dichlorfenyl)ureido]fenylmethyl4-(3-(2,6-dimethylfenyl)ureido]fenylmethyl-
(4.1.18) (4.1.19) (4.1.20) (4.1.21)
(4.1.22), (4.1.23)
Dále budou zmíněny parciální strukturní vzorce, kde je' výhodný methylenový můstek rovněž výhodně navázán na Ν,Ν'-difenylureidoskupinu v para poloze k místu navázání dvouvazné ureidoskupiny na obsaženou fenylovou skupinu.
Složkou „Y obecného vzorce (1.0.0) -C(=S)-; nebo -S(=O)2-. Nicméně celkově pokud „Y znamená karbonylový zbytek, tj zbytek -C(=0)-.
může být -C(=0)-; je nejvýhodnější, pokud „Y znamená
Následující složkou sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je -NR4CR2R3-. V této složce se R2 a R3 každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13;
Λ ·· ·· ···
01-1337-02-Ma _ alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R13; heterocyklického kruhu, jak je zde definován, substituovaného 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SO2R5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R ; heteroaryloveho kruhu, jak je zde definován, substituovaného 0' až 3 R13; a arylového kruhu, jak je zde definován, substituovaného 0 až 3 R13. R2 a R3 Spolu rovněž mohou podle případné definice R2 a R3 tvořit cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13. Například v případě, kdy R2 a R3 spolu tvoří spirocyklickou cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu, potom výsledné sloučeniny podle vynálezu zahrnují zbytky, například parciální vzorce (1.2.0) až (1.2.2):
(1.2.0)
Další výhodnou podskupinou sloučenin podle vynálezu je podskupina, která se vytvoří, pokud R2 nebo R3 společně s R4 a atomy uhlíku a dusíku, na které jsou navázány, tvoří heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, jak jsou zde definovány. Uvedená heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina mohou být zase substituovány 0 až 3 R13. V souladu s výše uvedenou podmínkou, pokud se R2 nebo R3 bere společně s R4, potom druhý z těchto substituentů
01-1337-02-Ma __ musí znamenat atom vodíku nebo methylovou skupinu. Tato podskupina může být reprezentována následujícím parciálním vzorcem (1.3.0):
(1.3.0) t
kde symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného parciálním vzorcem (1.3.0) na zbytek „Y v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného parciálním vzorcem (1.3.0) na „B v obecném vzorci (1.0.0), který je definován parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.22). Substituent „R2/3 označuje, přítomnost jednoho z R2 substituentu nebo R3 substituentu. Oba nemohou být přítomny, protože jeden nebo druhý již byl zvolen společně s R4 tak, že společně tvoří heteroarylovou nebo heterocyklylovou skupinu parciálního vzorce (1,3.0), který je reprezentován:
Je zřejmé, že jestliže je přítomen R2 nebo R3, potom bude znamenat atomu vodíku, alkylovou skupinu nebo methylovou skupinu.
Z výše uvedeného vyplývá, že tato podskupina skupiny ,,-NR4CR2R3B- reprezentovaná parciálním vzorcem (1.3.0) zahrnuje neomezujícím způsobem provedení reprezentovaná parciálními vzorci (1.3.1) až (1.3.20):
01-1337-02-Ma • · ► .- ... , .. , , • · · · · · * · ·* ·· ···· fl
ΖΧΧ XV
Y°sV
(1.3.2)
N
IX (1.3.5) *V°
V’ (1.3.9)
V o v fVS?
o-7 (1.3.13) r° °Y (1.3.6)
(1.3.10)
(1-3.7)
(1.3.15)
(1.3.18)
ZV (1.3.19)
(1.3.20) kde symbol označuje místo navázání zbytku, který reprezentuje každý z parciálních vzorců (1.3.1) až (1.3.20) na zbytek „Y v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání zbytku, který je reprezentován každým parciálním vzorcem (1.3.1) až (1.3.20) na zbytek „E v obecném vzorci (1.0.0).
Pokud jde o případný substituent R13, který může být přítomen na substituentech R2 a R3 složky B, může chybět, pokud je zvolen jako „0. Je výhodné, pokud R13 chybí nebo pokud je přítomen jako jeden substituent zvolený z množiny
01-1337-02-Ma νφ 66 zahrnující atom halogenu; CF3; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; -NR6R5; -C(=O)NR5R6; SO2R5; C(=O)R5; NR5SO2R6; NR5C(=O)R6, C (=0) NR5SO2R6; NR5C(=O) OR6; a SO2NR5. Pokud jde o případný substituent R13, ale rovněž pokud jde o zbytek tohoto popisu, označuje výraz „alkynyl, samotný nebo v kombinaci, alkynylový radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo větveným řetězcem, výhodně obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových radikálů neomezujícím způsobem zahrnují ethynylovou skupinu (acetylenylovou skupinu) , propynylovou skupinu, propargylovou skupinu, butynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, decynylovou skupinu apod.
Pokud jde o definici R13, výraz „alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkenylový radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo větveným řetězcem, výhodně obsahující 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových radikálů neomezujícím způsobem zahrnují ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butynylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu a E- a Z-pentenylovou skupinu.
Výraz „karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku, jak je uveden v definici R2 a R3 a stejně tak v dalších kontextech v popisné části, použitý, samotný nebo v kombinaci, znamená uvedenou cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu sestávající z jednoho, dvou nebo tří kondenzovaných kruhů celkem obsahujících 3 až 14 atomů uhlíku. Výraz „cykloalkyl znamená cyklický alkylový radikál obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, výhodně 3 až 6
01-1337-02-Ma • · · · •··· φ · * · · ί · « · -*67 atomů uhlíku. Příklady takových cykloalkylových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu apod. Výraz „cykloalkenyl na druhé straně označuje cyklický karbocyklus obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady takových cykloalkenylových radikálů neomezujícím způsobem zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu a cyklopentadienylovou skupinu.
Pokud jsou dva nebo tři kruhy kondenzovány, potom jeden z kruhů může být cykloalkylový kruhový systém, přičemž další jeden nebo dva kruhy mohou být cykloalkenylovými kruhovými systémy.
Je výhodné, pokud jeden z R2 a R3 znamená atom vodíku, přičemž druhý se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu a isobutylovou skupinu; hydroxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu; allylovou skupinu, propenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu a E- a. Z-pentenylovou skupinu; cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu; cyklohexenylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu a fenoxymethylovou skupinu; 2-(methylthio)ethylovou skupinu; 3-(hydroxypropylthio)methylovou skupinu; 2-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu; 4-(acetylamino)butylovou skupinu; 4-(methylsulfonylamino)butylovou skupinu; a 4-(ethoxykarbonylamino)butylovou skupinu.
Další složka „B skupiny sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je jednou z důležitějších částí molekuly a je klíčovým elementem při poskytování neočekávaně dobrých biologických vlastností vykazovaných sloučeninami podle
01-1337-02-Ma • fe fefe • · fefe·· • fefefe fe fe · . : · *.· Í1 fe ř, e « >»*» * ·—* • · · fefefe ···· fefe ·· fefefefe ·· ♦· fefefefe ► · fe 4 ·· fefe vynálezu. „B Skupina zahrnuje člen sestávající z parciálních vzorců (1.1.0) zvolený z množiny až (1.1.22):
Ά Yť Ά
(1.1.0) (1.1.1) (1.1.2)
A \ N. X
(1.1.3) (1-1-4) (1.1.5)
AI. XJ1 'vr
(1.1.6) (1-1.7) (1.1.8)
X Vť N—X * N Ά N-N
\
(1.1.9) (1.1.10) (1.1.11)
(1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)
(1-1-20) (1.1.21) x-y
01-1337-02-Ma
kde symbol „* označuje místo navázání zbytku reprezentovaného každým parciálním vzorcem (1.1.0) až (1.1.22) na zbytek „CR2R3 v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného každým parciálním vzorcem (1.1.0) až (1.1.22) na zbytek „E v obecném vzorci (1.0.0).
Všechny výše uvedené 'parciální vzorce (1.1.0) až (1.1.22) jsou znázorněny jako fragmenty způsobem popsaným výše, kde místa navázání na každém z konců příslušného fragmentu jsou označena symbolem.,,* a .
V parciálních vzorcích definovaných výše složka B sloučenin obecného vzorce (1.0.0) zbytku „X může znamenat atom kyslíku; atom síry (q = 0) a atom síry, na který jsou navázány, dva atomy kyslíku (q = 2), tj. sulfonylovou skupinu; nebo NH (R10 znamená .atomu vodíku) nebo atom dusíku, který je substituován (R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; nebo arylovou skupinu). Nicméně je výhodné, pokud „X znamená jednoduchý atom kyslíku, atom síry nebo NH.
Na složku B ve sloučeninách obecného vzorce (1.0.0) jsou navázány zbývající strukturní prvky, které mohou být reprezentovány parciálním vzorcem (1.4.0):
R7 R8
OR
Í1.4.0)
Nejprve je třeba poznamenat, že zbytek, reprezentovaný parciálním vzorcem (1.4,0), je přímo navázán na složku B v celé sloučenině -obecného vzorce (1.0.0). E Znamená
01-1337-02-Ma ·· jednoduchou vazbu; atom kyslíku; -NR10-; -CH=CH-; nebo -CR11R12-.
Pokud se použije substituent R10, potom se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, C(=O)R5; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; nebo SO2R6.
Pokud se použijí substituenty R11 a R12, potom se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; NR6COR5; NR6SO2R5; NR6R5; CF3; atom fluoru; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; 'heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; a cykloalkoxyskupinu. R11 Může společně s R12 tvořit cykloalkylový kruh nebo heterocyklylový kruh. R5 a Rs Se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; CF3; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu: heteroarylovou skupinu; nebo heterocyklylovou skupinu.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a cykloalkoxyskupina mají významy, které jsou detailněji definovány výše. Ve významech těchto skupin je výhodné, pokud se R11 a R12 nezávisle zvolí z množiny sestávající z methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny, methoxyskupiny, cyklopropoxyskupiny, cyklopropylové skupiny, fenylové skupiny, morfolinylové skupiny, piperidinylové Skupiny a pyridylové skupiny.
i.
r
ÍR • Φ ·· » φ · φ Φ··
01-1337-02-Ma ·· • φ φ
V částech sloučenin podle vynálezu reprezentovaných výše uvedeným parciálním vzorcem (1.4.0) za zbytkem E následuje případný methylenový můstek (-CH2-)m, kde m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1.
Další složka obecného vzorce (1.0.0) je reprezentována kde „p se zvolí z celého čísla 0 a 1, za předpokladu, že „p musí být zvoleno jako 1, pokud se „B zvolí jako parciální vzorec (1.1.0) až (1.1.11).
Substituent R7 se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; NHC(=O)R5;' NHSO2R5; fluoru; CF3;
skupiny;
cykloalkylové skupiny; nebo může R7 společně s R8 tvořit cykloalkylový kruh nebo heterocyklylový kruh. Substituent R8 se zvolí z atomu vodíku; atomu fluoru; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
,-(CR7R8)PNR6R5, atomu heterocyklylové
OCF3; arylové heteroarylové skupiny;
skupiny;
Závěrečnou složkou obecného vzorce (1.0.0) ,-C(=O)OR skupina, ve které R znamená atom vodíku.
je
Složka reprezentovaná parciálním vzorcem (1.4.0) neomezujícím způsobem zahrnuje provedení, která jsou reprezentována parciálními vzorci (1.4.1) až (1.4.20):
01-1337-02-Ma
(1.4.9)
OH
OH
OH (1.4.13)
/OH
O (1.4.17)
(1.4.19)
O
OH (1.4.20)
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce (1.0.0). Výraz „farmaceuticky přijatelné deriváty, jak je zde v 'a
V» ··
01-1337-02-Ma ·· ····
celém textu použit, označuje libovolnou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Do rozsahu vynálezu dále spadá libovolná další sloučenina, která je po podání pacientovi schopná přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu obecného vzorce (1.0.0). Takové sloučeniny jsou označovány jako proléčiva, a pro přípravu těchto proléčiv sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je v současné době k dispozici celá řada postupů.
Výraz „pacient, jak je zde v rámci celého textu přihlášky vynálezu uveden, označuje savce včetně člověka. A kde je výraz „buňka použit v souvislosti se savčí buňkou, zahrnuje i lidské buňky, jak je zde specifikováno.
Do rozsahu vynálezu dále spadají metabolity nebo zbytky sloučenin obecného vzorce (1.0.0), které vykazují takovou biologickou aktivitu, že jsou schopny inhibovat buněčnou adhezi a konsekvenční nebo asociační patogenické procesy následně mediované VLA-4. Inhibiční aktivity a VLA-4 specifičnost syntetizovaných sloučenin obecného vzorce (1.0.0) podle vynálezu lze stanovit za použití in vitro a in vivo testů, které jsou detailněji popsány níže.
»
Požadovanou biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce (1.0.0) lze rovněž zvýšit navázáním vhodných funkčních skupin, které budou zesilovat existující biologické vlastnosti sloučeniny, zvyšovat selektivitu sloučeniny ve prospěch existujících biologických aktivit nebo doplňovat existující biologické aktivity o další požadované biologické aktivity. Takové modifikace jsou v daném oboru známy a lze mezi ně zařadit zlepšení biologického průniku do daného biologického systému, například krve, lymfatického systému a centrální nervové
00 0· ·« ♦ · · · 0 · ·
01-1337-02-Ma 74 • · · 0 0 0 0 - ’ ' r 0 · :··«* 0000 ·· • · · ’ · 0 • 0 0 0 -**· -*0 » e - —fr M* 00 00·· ··
soustavy; zlepšení orální dostupnosti; zvýšení
rozpustnosti, která umožní podání formou injekce; úpravu
metabolismu;’ a úpravu rychlosti vylučování sloučeniny
0· 0·00 obecného vzorce (1.0.0).
Ostatní chemické a biologické výrazy, které jsou použity ve výše uvedených definicích a v celém popisu, lze považovat za běžné a odborníkům v daném oboru známé výrazy. Zde 'definované výrazy mohou být použity samotné nebo v libovolné kombinaci. Výhodné a výhodnější délky řetězců radikálů, které mají výše uvedené specifikace, mohou být použity i ve všech těchto kombinacích.
Nyní bude následovat výčet výhodných a výhodnějších sloučenin odpovídajících výše uvedeným výhodným subgenerickým a výhodnějším subgenerickým definicím sloučenin obecného vzorce (1.0.0), jehož účelem je další přiblížení vynálezu.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního vzorce (1.1.0):
kyselina 3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
• 4 ·4
4 4 .4 444
01-1337-02-Ma ·· 4444
4
4444 44 kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl] -4,5-dihydrooxazol-5-ylJpropionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-5-y1}propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino] methyl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[2-(1-{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)« pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydrothiazol-5-yl[propionová;
kyselina 2-methyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethyl fenyl )acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
4« ·· • 4 4
01-1337-02-Ma • 4 44 • « ·
4 4 • 444 44
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4-methyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrothiazol-5-yl[propionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydro3H-imidazol-4-yl[propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)— 3—{2 —[({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-5-yl[propionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.1):
kyselina 3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
··
01-1337-02-Ma kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenyl-ureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionové;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propionové;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino] methyl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propionové;
kyselina 2-methyl-3-[2-(1—{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl ] acetyl} pyrrolidin-2-yl) -4,5-dihydrooxazol’-4-yl ] propionové;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydrothiazol-4-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(2—{1—[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propionové;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethyl fenyl )acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4, 5-dihydrooxazol-4-yl)propionové;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1-{ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionové;
01-1337-02-Ma kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-0-tolylureido) fenyl ] acetyl }met.hylamino) methyl ] - 5-methyl-4,5-dihydrooxazol-4-yl[propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2 - [({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydrothiazol-4-yl}propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{2—[({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl] - 4,5-dihydrooxazol-4-yl} propionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.2) :
kyselina 3- [2- (1-{2-,[3-methoxy-4- (3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-5-yl}propionová;
01-1337-02-Ma ___.
kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[(([3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-5-yl) propionovážky sel ina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(2-([methyl({4[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[2-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-5-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propionová;
kyselina.2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethyl fenyl )acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4-methyloxazol-5-yl}propionová;
01-1337-02-Ma kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]thiazol-5-yl}propionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-3H-imidazol-4-ylJpropionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{2—[({[3— -methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-5-yl[propionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.3):
kyselina 3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-4-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
• · ·'· . 01-1337-02-Ma • · φ.φ · · kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-4-yl}propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-4-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[2-(1—{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl] acetyl} pyr rol idin-2-yl.) oxazol-4-yl] propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl[propionová;
kyselina 2-methyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2 —{1—[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3- [2- (1 — {. [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-5-methyloxazol-4-yl [propionová;· kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]thiazol-4-yl}propionová;
9 ·
01-1337-02-Ma kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)— 3 —{2 —[({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)- $ methyl]oxazol-4-ylJpropionová;
kyselina 3— [2-(l-{[4-(4-chlorbenzyloxy)-3-fluorfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(l-{[3-fluor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-y1]propionová;
kyselina 3—[2— (1 —{ [3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2- (1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetyl]-3-methylpyrrolidin-2-yl}thiazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-[2-(1-{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}-3-methylpyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]-3-methylpyrrolidin-2-yl}thiazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(2—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin2-yl}thiazol-5-yl)propionová; a kyselina 3-(2—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.4) :
01-1337-02-Ma
·«·· ·* kyselina 3—[3 —(1—{2 —[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl) - 4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl[propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroísooxazol5-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl[propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(3-([methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl[acetyl)amino]methyl}-4,5-dihydroisooxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[3-(1—{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]propionová;, kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrfolidin-2-yl]-4,5-dihydroisothiazol-5-yl[propionová;
01-1337-02-Ma ** • · · kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl} - 4,5-dihydroisoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-(1-((4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl} -4,5-dihydroisoxazol-5-yl)propionová;
* kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-(({(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl(methylamino)methyl]-4-methyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-(({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydroisothiazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-yl}propionová; a kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{3—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl(propionová.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.5):
Mg01-1337-02-Ma • ·· * · kyselina 3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyi)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl] acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydropyrazol-1-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl} -4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[ 3-(1-{[ 4-(2-methylbenzyloxy),fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) -~ pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydropyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
• · ». ·
01-1337-02-Ma
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) -4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methyl-4,5dihydropyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydropyrazol-l-yl } propionová ;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{3—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-methylamino)ethyl]-4,5-dihydropyrazol-l-ylJpropionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.6):
kyselina 3—[3—(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isooxazol-5-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionová;
01-1337-02-Ma kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyi)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl][6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl)acetyl}amino)ethyl]isoxazol-5-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1-([6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]isoxazol'-5-yl[propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl) amino]methyl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[3-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]isothiazol-5-yl[propionová;
kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-([3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
<8,9 9 00 0
01-1337-02-Ma
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4-methylisoxazol-5-ylJpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]isothiazol-5-ylJpropionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl Jmethylamino) methyl] -2íř-pyrazol-3-ylJpropionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{3—[({[3— -methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino) methyl)isoxazol-5-ylJpropionová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl]acetylJpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3— (1—{ [4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-y1]propionová;
kyselina 3-(3-{1-[(6-benzyloxypyridin-3-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(3-{1-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3— (3—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-fenylaminopropionová;
• ••fe
01-1337-02-Ma kyselina 3 — (3—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-2-ylamino)propionové;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-3-ylamino)propionové;
kyselina 3- (3—{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl} isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-4-ylamino)-propionové;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)-3-fluorfenyl)acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
kyselina 3—[3—(1—{[3-fluor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionové;
kyselina 3—[3—(1—{[3-methoxy-4-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
kyselina 3—[3—(1—{[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) isoxazol-5-yl]propionové;
kyselina 3—[3—(1—{[ 4-(4-chlorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-chlorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]-propionové;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-chlorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
01-1337-02-Ma kyselina 3— [3—(1—{[ 4-(4-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1—{[4-(2-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1-( [3-chlor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3— [3— (1—{ [4-(5-terč.butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1-{[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl] acetyljpyrrolidin^-yl) isoxazol-5-yl] propionová;
kyselina 3-[3-(l-{[4(2-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
01-1337-02-Ma • 9 '· 9 ft · · » · ·· kyselina 3 — (3—{1— [ (4-benzyloxy-3-fluorfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(3— {1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-p-tolyloxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-m-tolyloxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3—(3—{1—[(4-o-tolyloxymethyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(2-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
<
01-1337-02-Ma
0
000
0 i·
0
00
0 * kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-methyl-l-{2—[4—(2— -methylbenzyloxy)fenyl]acetylamino]butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3—{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4—(2-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1-([4-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(4-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(1-( [4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3 —(3 —{3-methyl-l-[2-(4-fenoxyfenyl)acetylamino] butyl}isoxazol-5-yl)propionová;
·<' !··>· » ·· • · • ···
01-1337-02-Ma kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—(3—{1— [(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-2H-pyrazol-3-yl)propionová; a kyselina 3— (3-{l—[3—(2-methylbenzyloxy)benzoyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.7):
kyselina 3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-0-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]pyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
4 ·« k · · ··♦
01-1337-02-Ma
J*^·· ·♦' ··<
{·. ♦ kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino] methyl }pyrazol-l-yl) propionová.;
kyselina 2-methyl-3-[3-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-methy1-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-y1}pyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1—{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methylpyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]pyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)— 3 —{3 —[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyrazol-l-yl[propionová; i í
k
ř.
r »· titi·· '·♦ ·· >9 9 ·
999
01-1337-02-Ma _
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.8) :
kyselina 3-(4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl] propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-2-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol-2-yl[propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4- -[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-2-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[4-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-2-yl[propionová;
»·. 44·· ·«
4 • 444
01-1337-02-Ma kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4 — {1—[(4-fenoxymethyl fenyl )acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methyloxazol-2-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)methylamino)methyl]thiazol-2-yl}propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol-2-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-lH-imidazol-2-ýl}propionová;
Sloučeniny, které zahrnuji část obecného vzorce (1.1.9):
• 4 ''44 4 4 ♦ ♦ 4«
9 '9 — — _
4 · · · *
01-1337-02-Ma
kyselina 3-(4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]aóetylamino}-3-methylbutyl)imidazol-l-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)imidazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-(2-(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]imidazol-l-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1— {[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(4-([methyl({4 -[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)» amino]methyl}imidazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[4-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]imidazol-l-yl[propionová;
kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-(1-[(4-fenoxymethyl fenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propionová;
t ř· • Φ φφ • φ φ φ φφφ φφφφ
01-1337-02-Ma φ .· φ · φφφ kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methylimidazol-l-yl[propionová;
kyselina 2-acetylamin.o-3-{4- [ ({ [3-methoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]imidazol-1-yl[propionová;
kyselina 2 - (2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]imidazol-l-yl[propionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.10):
kyselina 3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
I· k
z ««-···· ··
01-1337-02-Ma ·* ·· • · · • ·«· « ♦ · « ·' · -r*· ···· '··
0· • · * • · • · ·
a. · ..
• «'· * * · kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl}propionová;
’ kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionové;
kyselina.2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl][1,2,4]— -oxadiazol-5-yl}propionové;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propionové;
kyselina 2-methyl-3-[3-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionové;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl][1,2,4]thiadiazol-5-yl[propionové;
kyselina 2-methy.l-3- (3-{1- [ (4-o-tolyloxyfenyl) acetyl] pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propionové;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propionové;
k'yselina 2-benzensulfonylamino-3- [3- (l-{ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionové;
·· ·· • · ·
01-1337-02-Ma __ • ·
100 • ··· • · • · ···· ··
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1.2.4] oxadiazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyllmethylamino)methyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl[propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl][1,2,4]thiadiazol-5-yl)propionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acétylJmethylamíno)methyl]-2H-[1,2,4]-triazol-3-yl[propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{3— ( ({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl][1.2.4] oxadiazol-5-yl[propionová;
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.11):
kyselina 3— [3— (1—[2 — [3-metho'xy-4- (3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-2^ -methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1.2.4] triazol-l-yl]propionové;
• ·· ·
01-1337-02-Ma y “ -e -ř. v, ··
101 kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl-{[6—(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl][1,2,4]triazol-1-ylJpropionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl][1,2,4]-triazol-1-ylJpropionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl}[1,2,4]triazol-l-ylJpropionová;
kyselina 2-methyl-3- [3- (l-{ [4- (2-methylbenz.yloxy) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) pyrrolidin-2-yl][1,2,4]triazol-l-ylJpropionová;
kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl ] pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]triazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl) acetyl] pyrrolidin-2-yl} .[ 1,2,4 ] triazol-l-yl) propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
01-1337-02-Ma
102 kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4-methyΙΕ 1, 2, 4] triazol-1-yl}propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,2,4]triazol-l-yl Jpropionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{3-[({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino) methyl ] [1,2,4]triazol-l-ylJpropionová;
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.12) :
kyselina 3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)furan-2-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-lH-pyrrol-2-yl}propionová;
01-1337-02-Ma ♦ · · ·· ··
103 kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl ] propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}furan-2-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[4-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-lH-pyrrol-2-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-2-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl) acetyl] pyr rol idin-2-yl} - líí-pyr rol -2-yl) propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-2-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]-acetyl[pyrrolidin-2-yl)-1H -pyrrol-2-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl [methylamino) methyl] -5-methyl-lfř-pyrrol-2-yl[propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]thiofen-2-yl} propionová;
01-1337-02-Ma
··· · · ·
104 kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)— 3—{4 —[({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyljmethylamino)methyl]furan-2-yl}propionová;
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.13) :
kyselina 3-[5-(l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)thiofen-3-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)furan-3-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thio* · · fen-3-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin- 3-yl ] acetyl } amino) ethyl] -líf-pyrrol-3-yl} propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-3-yl]propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(5-([methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl)furan-3-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-lH-pyrrol-3-yl]propionová;
•··
01-1337-02-Ma _> ./--[-II- ΓΓ..-·· ΊΠΠΤΤ1«.ιΓ1·Γ.·.·^ * • · ·
105 kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-3-ylJpropionová;
kyselina 2-methyl-3-(5—{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetylJ pyrrolidin-2-yl}-lH-pyrrol-3-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-3-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-3-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5- (3-o-tolylureido) pyridin-2-yl] acetyl Jpyrrolidin-2-yl) -177-pyrrol-3-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-2-methyl-l//-pyrrol-3-ylJpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]thiofen-3-yl}propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]furan-3-ylJpropionová;
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.14) :
kyselina 3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]-2-methylpropionová;
9 tt
01-1337-02-Ma
106 kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)furan-2-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-lH-pyrrol-2-yi}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(1-([6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]propionová; „ kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}furan-2-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-ΙΗ-pyrrol-2-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-2-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(5-(1-((4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-lH-pyrrol-2-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-2-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]propionová;
01-1337-02-Ma
TM· 107
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-2-methyl-lH-pyrrol-2-yl[propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]thiofen-2-yl[propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]furan-2-yl}propionová;
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.15) :
kyselina 3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isooxazol-3-yl] -2-methy1propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-(5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]isoxazol-3-yl}propionová;
01-1337-02-Ma
108 kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(1—{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]isoxazol -3-yl}propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl}-isoxazol-3-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[5-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]isothiazol-3-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(5—{1—[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrrolidin-2-yl}isoxazol-3-ylpropionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-3-yl) propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4-methylisoxazol-3-ylJpropionová;
01-1337-02-Ma
109 kyselina 2-acetylamino-3-{ 5-·[ ({ [ 3-methoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]isothiazol-3-yljpropionová;
kyselina 3-acetylamino-3-{3— [({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-2H-pyrazol-5-yl}propionová;
kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{5—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]isoxazol-3-yl}propionová.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.16):
kyselina 3—[5—(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino } -3-methylbutyl) oxazol-2-yl] -,2-methylpropionová ;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-2-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
01-1337-02-Ma
110 kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-2-yl}propionová;
kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-2-yl)propionové ;
kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[ 4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionové;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-2-ylJpropionová;
kyselina 2-methyl-3-(5—{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionové;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionové;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionové;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionové;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methyloxazol-2-yl[propionové;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]thiazol-2-yl} propionové;
ř
01-1337-02-Ma
-ν·„ ·—,**«.. -ftr ··
111 kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-2-yl[propionová; a kyselina 2-acetylamino-3-[5-({2-[4-(3-o-tolylureido)-fenyl]acetylamino Jmethyl)-1#-imidazol-2-yl]propionová.
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.17):
kyselina 3—(5—{1—[(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,3,4]thiadiazol-2-yl)propionová;
kyselina 3— [5— (1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]propionová; a kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,3,4]thiadiazol-2-yl)propionová.
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.20):
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]fenyl}propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{6-[1-({3-methoxy-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrrolidin-2-yl]pyridin-2-yl}propionová;
kyselina 3-{4-[1-({3-ethyl-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrimidin-2-yl}propionová;
01-1337-02-Ma ·« ·< » ·· • · ··
112 kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)fenyl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino(methyl)fenyl]propionová;
kyselina 2—{2—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyridin-4-ylmethyl}-4-methylpentanová;
kyselina 3—{2—[(methyl-][4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}amino)methyl]pyridin-4-yl(propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-(4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,3,5]triazin-2-yl}propionová;
kyselina 1-[4-(1-{[6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyridin-2-ylmethyl]cyklopropankarboxylová;
kyselina 3-[3-(1-( [6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)fenyl]butyrová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-(({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]fenylJpropionová;
* kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-({[(2-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yl)acetyl]methylamino(methyl)fenyl]propionová;
kyselina 2-(3-([2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl(benzyl)malonová;
kyselina 2-[3-({2-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylaminojmethyl)benzyl]malonová;
• ·· ·
01-1337-02-Ma . •''•Γ . . ,. ιΦΙιΐ'φι ».,.·· :·» Λ
113 ·« ·* • · · · · • · · »
9 9 9 9 • · ·' ' ·
9 9999 kyselina 3-[3-({2-[4-(3-fluorbenzyloxy)fenyl]acetylamino Jmethyl ) fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-[3 - ({2-[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylamino}methyl)fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-(3-([2-(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-[3- ((2-[4- (3-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylamino Jmethyl ) fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-[3-((2-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylamino } methyl) fenyl]-2- (propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-(3-{ [2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 3-[3-((2-[4-(4-methylbenzyloxy)fenyl]acetylamino Jmethyl ) -2-acetylamino-3-(3-{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)propionová;
kyselina 3-(3-([2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
kyselina 2-(propan-l-sulfonylamino)-3-{3-[(2-m-tolylacetylamino)methyl]fenyl}propionová;
kyselina 3-(3-([2-(4-hydroxymethylfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová; a kyselina 3-[3-(fenylacetylaminomethyl)fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová.
• · · ·
01-1337-02-Ma
114 • ti »· • · · ti ti • ti ti··· ti« • ·
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního obecného vzorce (1.1.21):
kyselina 3- [4- (1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrrol-l-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-aoetylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrrol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)pyrrol-l-yl]propionová;
kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl][6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]pyrrol-l-yl}propionová;
kyselina.2,2-dimethyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}pyrrol-l-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[4-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrrol-l-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-y1}pyrrol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrrol-l-yl)propionová;
• 4
01-1337-02-Ma
115 ♦* • 4 4
444 4 4 ·
4 4
4444 44 • 4
4
4 • 4 «4 44 4444
4· · » 4 <· • 4 4 · 4 • 4*·*· 4-^4^ 4 ........................
4·*^ 4 4 44 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-0-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methylpyrrol-l-ylJpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyrrol-1-ylJpropionová; a kyselina 2 - (2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyrrol-l-yl}propionová.
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.22) :
kyselina 3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]-2-methylpropionová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino J-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]propionová;
• · · · , . 01-133 7 - Ο 2 -Ma • · • · · ·
116 kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]pyrazol-1-yl}propionová;
kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetylJpyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-y1}acetyl)amino]methyl}pyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-methyl-3-[4-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrazol-l-yl}propionová;
kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propionová;
kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propionová;
kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methylpyrazol-l-ylJpropionová;
'V
01-1337-02-Ma __
117 • · · · · · kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]pyrazol-1-yl}propionové; a kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-methoxy- 4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]pyrazol-1-yl}propionové.
Sloučeniny, které zahrnuji část parciálního obecného vzorce (1.1.23):
kyselina 2- [ ({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]benzooxazol-6-karboxylová;
kyselina 2- [1- (2 — {3-methoxy-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxylová;
kyselina 2—(1—{[4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) -líř-imidazo [4,5-c]pyridin-6-karboxylová;
kyselina 2-(l-{[3-ethoxy-4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)benzothiazol-6-karboxylová;
kyselina 2- [ ({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]benzothiazol-6-karboxylová;
kyselina 2-({[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]methylamino}methyl)oxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová; a kyselina 3-methyl-2-{1-[(4-fenoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-3tf-benzoimidazol-5-karboxylová.
·>
• · · • · ·
01-1337-02-Ma
118
Výše popsané sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě kyselin, esterů nebo dalších chemických tříd sloučenin, do kterých lze zařadit níže uvedené třídy. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených v daném oboru známými postupy z různých organických a anorganických kyselin a bází. Tyto farmaceuticky přijatelné soli neomezujícím způsobem zahrnují acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, besylát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glycerofosfát, hemisukcinát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, híppurát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, isothionát, laktát, laktobionát, maleinát, mandelát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, oleát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfonát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, fosfát sodný, stearát, sukcinát, sulfát, sulfosalicylát, tartrát, thiokyanát, thiomalát, tosylát a, undekanoát.
Bazické soli sloučenin podle vynálezu neomezujícím způsobem zahrnují amonné soli; soli alkalických kovů, jakými jsou například sodné a draselné soli; soli kovů alkalických zemin, jakými jsou například vápenaté a hořečnaté soli; soli organických bází, jakými jsou například dicyklohexylamin, meglumin, N-methyl-D-glukamin, tris(hydroxymethyl)methylamin (tromethamin), a soli aminokyselin, jakými jsou například arginin, lysin atd. Sloučeniny podle vynálezu, které zahrnují skupiny obsahující bazický dusík, mohou být kvaternizovány, například činidly, jakými jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylchlorid, ethylchlorid,
01-1337- 02 -Ma __
119 • · · · • · · ·
isopropylchlorid a terč.butylchlorid, methylbromid, ethylbromid, isopropylbromid a terč.butylbromid a methyljodid, ethyljodid, ísopropyljodid a terc.butyljodid; dialkylsulfát s 1 až 4 atomy uhlíku, například dimethylsulfát, diethylsulfát a diamylsulfát; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decylchlorid, dodecylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchlorid, decylbromid, dodecylbromid, laurylbromid, myristylbromid a stearylbromid, decyljodid, dodecyljodid, lauryljodid, myristyljodid a stearyljodid; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, například benzylchlorid a fenethylbromid. Tyto soli umožňují přípravu jak ve vodě, tak v oleji rozpustných sloučenin podle.vynálezu.
Výhodné výše jmenované farmaceuticky přijatelné soli neomezujícím způsobem zahrnují acetát, mesylát, citrát, fumarát, glukonát, hemisukcinát, hippurát, hydrochlorid, hydrobromid, isothionát, mandelát, meglumin, nitrát, oleát, fosfonát, pivalát, fosfát sodný, stearát, ^sulfát, sulfosalicylát, tartrát, thiomaleát, tosylát a trimethylamin.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají vícesytné solné formy, pokud sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu, která je schopna tyto farmaceuticky přijatelné soli tvořit. Příklady zahrnují neomezujícím způsobem bitartrát, diacetát, difumarát, dimeglumin, difosfát disodný a trihydrochlorid.
Farmaceutické libovolnou jednu sloučeninu podle vynálezu zahrnují popsanou inhibiční její farmaceuticky kompozice podle nebo více výše vynálezu nebo přijatelnou sůl, které jsou rovněž popsány výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, který je zvolen v i
01-1337-02-Ma • ·
120 souladu s vlastnostmi a očekávaným výkonem tohoto nosiče, což jsou parametry v dané oblasti známé.
Výraz „nosič, jak je zde uveden, zahrnuje přijatelná rozpouštědla, excipienty, adjuvansy a vehikula. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutické kompozici podle vynálezu, neomezujícím způsobem zahrnují iontoměničové kompozice; oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecithin; proteiny séra, například albumin lidského séra; fosfáty; glycin; kyselinu sorbovou; sorbát draselný; parciální směsi glyceridu nasycených rostlinných mastných kyselin; vodu; soli nebo elektrolyty, například prolaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; trojkřemičitan hořečnatý; polyvinylpyrrolidon; látky na bázi celulózy; například nátriumkarboxymethylcelulóza; polyethylenglykol; polyakryláty; vosky; blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu; a lanolin.
Výhodná rozpouštědla, excipienty, adjuvansy a vehikula použitelná ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu zahrnují členy zvolené ze skupiny zahrnující: okyselovací a alkalizační činidla přidaná pro dosažení požadované hodnoty pH zahrnují okyselovací činidla, například kyselinu octovou, ledovou kyselinu octovou, kyselinu jablečnou a kyselinu propionovou, a alkalizační činidla, například edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, borát sodný, karbonát sodný a hydroxid sodný; aerosolové hnací látky potřebné v případě, kdy se má farmaceutická kompozice dopravovat ve formě aerosolu pod tlakem, například vhodné halogenované uhlovodíky; dusík; nebo těkavé uhlovodíky, jako jsou například butan, propan, isobutan nebo jejich směsi; antimikrobiální činidla zahrnující antibakteriální
01-1337-02-Ma
121 činidla, antifungální činidla a antiprotozoální činidla, která se přidávají do farmaceutické kompozice určené pro topickou aplikaci, například antimikrobiální činidla, jakými jsou benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, fenylrtuťacetát, sorbát draselný a kyselina1 sorbová, a antifungální činidla, jako je například kyselina benzoová, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben a benzoát sodný; antimikrobiální konzervační činidla přidávaná do farmaceutických kompozic s cílem chránit tyto kompozice před růstem potenciálně škodlivých mikroorganismů, například alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, propionátové soli, fenoxyethanol, methylparaben sodný, propylparaben sodný, dehydroacetát sodný, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid · a benzylalkohol; pro ochranu všech složek farmaceutických kompozicí podle vynálezu se přidávají antioxidanty, které kompozice chrání proti poškození nebo degradaci oxidačními činidly a které slouží i k ochraně životního prostředí, například anoxomer, askorbylpalmitát, butylátovaný hydroxyanisol, butylátovaný hydroxytoluen, kyselina hypofosforová, metabisulfit draselný, propyloktylgalát a dodecylgalát, metabisulfit sodný,. oxid siřičitý a tokoferoly; pro udržení již nastavených požadovaných hodnot pH se do kompozic přidávají pufrovací činidla, například octan vápenatý, metafosfát draselný, monobazický fosfát draselný a kyselina vinná; a chelatační činidla se používají pro pomoc při zachování iontové síly farmaceutické kompozice a váží se na a účinně odstraňují destruktivní sloučeniny a kovy, například edetát didraselný (ethylendiamintetraoctan didraselný), edetát disodný a kyselinu edetovou (kyselina ethylendiamintetraoctová).
%
01-1337-02-Ma
122
Do farmaceutických kompozic podle vynálezu, které jsou určeny pro topickou aplikaci, se přidávají dermatologicky aktivní činidla, například hojivá činidla, jako jsou deriváty peptidu, kvasnice, panthenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklin hydrochlorid, lamin a kinetin, glukokortikosteroidy pro léčbu zánětů, například hydrokortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon, fluocinolon a methylprednisolon, retinoidy pro léčbu akné, lupénky, stárnutí kůže a rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, imunosupresivní činidla pro léčbu zánětů, například dapson a sulfasalazin; mírná antibakteriálhí činidla, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erythromycinbenzoylperoxid, erythromycin, clindamycin a mupirocin, antifungální činidla, například griseofulvin, azoly, jakými jsou například miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol a ketoconazol, a allylaminy, jakými jsou například naftifin a terfinafin, antivirová činidla, například acyclovir, famciclovir a valacyclovir, antihistaminy, například diphenhydramin, terfenadin, astemizol, loratedin, cetirizin, acrivastin a temelastin, topická anestetika, například benzocain, lidocain, dibucain a pramoxin hydrochlorid, topická analgetika, například methylsalicylát, kafr, mentol a resorcinol; topická antiseptika pro prevenci infekce, například benzalkoniumchlorid a povidonjod; vitaminy a jejich deriváty, jakými jsou například tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.
Další příklady rozpouštědel, excipientů, adjuvansů a vehikul, které lze ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu použít, zahrnují členy zvolené ze skupiny obsahující: dispergační a suspendační činidla, například poligenan, povidon a oxid křemičitý; zvláčňovací činidla,
01-1337-02-Ma ♦'· ··
123 například uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridové estery, acetylované monoglyceridy, methyl a jiné alkylové estery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné kyseliny s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku, lanolin a deriváty, estery vícemocných alkoholů, jakým je například polyethylenglykol (200-600), estery mastné kyseliny polyoxyethylensorbitanu, estery vosku, fosfolipidy a steroly; emulgační činidla použitelná pro přípravu emulze olej ve vodě; excipienty, například laurokapram a monomethylether polyethylenglykolu; zvlhčovadla, například sorbitol, glycerin a kyselina hyaluronová; masťové báze, například petrolátum, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer; penetrační zesilovače, například dimethylisosorbid, diethylglykolmonoethylether, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, deriváty hydantoinu, cetylpyridiniumchlorid, propylparaben, kvarterní amonné sloučeniny, benzoát draselný a thimerosal; záchytná činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla, například aceton, alkohol, hydrát amylenu, butylalkohol, olej ze semen bavlníku, ethylacetát, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methylalkohol, methylenchlorid, minerální . olej, podzemnicový olej, kyselina fosforečná, polyethylenglykol, polyoxypropylen 15 stearylether, propylenglykol, propylenglykoldiacetát, sezamový olej a purifikovaná voda; stabilizátory, například sacharát vápenatý a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyriumchlorid; laureth 4, jakým je a-dodecyl-o-hydroxypoly (oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether.
kukuřičný glycerin, olej, hexylenglykol, • ·· · » ·« • ♦ • · · ·
01-1337-02-Ma
124 • · · « 9-9
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být ve formě sterilních injektovatelných přípravků, například ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze mohou být formulovány technikami, které jsou v daném oboru známé a které používají vhodná dispergační nebo zvlhčující činidla a suspendační činidla. Sterilními injektovatelnými přípravky mohou být rovněž sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, jakým je například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, lze zařadit vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho lze jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně použít sterilované netuhnoucí oleje. Pro tyto účely lze použít libovolný nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Pro přípravu injekcí lze použít mastné kyseliny, například kyselinu oleovou a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jakým je například olivový olej nebo ricinový olej, zejména pak jejich polyoxyethylované verze. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat ředidla nebo dispergační činidla na bázi alkoholu s dlouhým řetězcem, jakými jsou například Rh, HCIX nebo podobné alkoholy.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou podávat orálně v orálně akceptovatelných dávkách neomezujícím způsobem zahrnujících kapsle, · tablety, vodné suspenze nebo roztoky. V případě tablet pro orální podání se jako nosič může použít kterýkoliv ze známých nosičů, jakým je laktóza a kukuřičný škrob. Rovněž se mohou přidat typická lubrikační činidla, jako například stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí jsou použitelná ředidla r
125
0*1-1337-02-Ma^ zahrnující laktózu a vysušený kukuřičný škrob. V případě vodných suspenzí požadovaných pro orální podání se účinná složka kombinuje s emulgačním a suspendačním činidlem. Pokud je to vhodné, mohou být použita některá sladidla, ochucovadla nebo obarvovací činidla. Alternativně může být farmaceutická kompozice podle vynálezu podána ve formě čípků pro rektální podání. Ty se připraví smísením činidla s vhodným nedráždivým excipientem, který je při pokojové teplotě v pevném stavu, ale při rektální teplotě v kapalném stavu, takže v rektu dojde k jeho roztavení a k uvolnění účinné látky. Tyto materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutickou kompozici podle’ vynálezu lze rovněž podávat topicky, zejména při léčbě, která je cílena do určité oblasti nebo orgánu, které jsou snadno přístupné pro topickou aplikaci, například při onemocnění očí, kůže nebo nižšího intestinálního traktu. Vhodné topické formulace se snadno připraví pro každou z těchto oblastí nebo orgánů.
Topická aplikace pro nižší intestinální trakt může mít formu rektálního čípku, jak je popsáno výše, nebo může mít formu vhodné krémové formulace. Mohou být rovněž použity topicky účinné transdermální náplasti.
Pro topické aplikace mohou být farmaceutické kompozice formulovány ve vhodné masti obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro topické podání sloučenin podle vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem minerální oleje, kapalný petrolát, bílý petrolát, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně lze farmaceutické kompozice formulovat do vhodných lotionů nebo krémů obsahujících účinnou složku '··
01-1337-02-Ma
suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičích. Vhodné nosiče neomezujícím způsobem zahrnují minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Pro oftalmickou aplikaci může být farmaceutická kompozice formulována jako mikronizovaná suspenze v isotonickém, pH nastaveném sterilním solném roztoku, nebo výhodně jako roztok v isotonickém, pH nastaveném sterilním solném roztoku, případně obsahujícím konzervační činidlo, jakým je například benzylalkoniumchlorid. Alternativně lze farmaceutické kompozice pro oftalmickou aplikaci formulovat ve formě masti, například jako petrolátum.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být rovněž podána nazálním aerosolem nebo může být inhalována za použití nebulizéru, inhalátoru určeného pro suchý prášek nebo inhalátoru s dávkovačem. Kompozice mohou být například připraveny pomocí v daném oboru známých technik pro farmaceutické formulace a mohou být připraveny jako roztoky v solném roztoku s použitím benzylalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního činidla, absorpčních promotorů pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo dalších konvenčních solubilizačních nebo díspergačních činidel.
Množství účinné složky, kterou lze kombinovat s nosnými materiály při výrobě jednoduché dávkové formy, se bude lišit v závislosti na pacientovi a na zvoleném způsobu podání. Nicméně obecně je třeba vzít v úvahu, že konkrétní dávka a léčebný režim budou v případě každého konkrétního pacienta záviset na celé řadě konkrétních faktorů, mezi nimiž lze jmenovat účinnost konkrétně použité sloučeniny, ··
01-1337-02-Ma _
127 • to • ··· věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, stravovací návyky, dobu podání, rychlost vylučování, kombinaci léků a úsudek ošetřujícího lékaře a vážnost konkrétní léčené choroby. Množství účinné složky může být rovněž závislé na terapeutickém nebo profylaktickém činidle, v případě, že je některé z těchto činidel podáváno souběžně s účinnou složkou podle vynálezu.
Dávka a počet dávek sloučeniny podle vynálezu, které jsou účinné pro prevenci, inhibici, supresi nebo redukci buněčné adheze a konsekventní nebo související s patogenními procesy následně mediovanými VLA-4, bude záviset na celé řadě faktorů, například na povaze inhibitoru, velikosti pacienta, cíle ošetření, povaze patologie, která má být léčena, konkrétních použitých farmaceutických kompozicích a na pozorováních a závěrech ošetřujícího lékaře.
Je-li například dávková forma určena pro orální podání, například pro podání ve formě tablet nebo kapslí, vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) se pohybuje mezi přibližně 1,0 μς a přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně mezi přibližně 5,0 μρ a přibližně 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodněji mezi přibližně 10,0 μρ a přibližně 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji mezi přibližně 20,0 pg a přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na den účinné složky.
Pokud je dávka formulována pro topické podání na průdušky a plíce, například pomocí práškového inhalátoru nebo nebulizéru, vhodná dávka hladin sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) se pohybuje mezi přibližně 0,1 μρ a přibližně 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně mezi ··
01-1337-02-Ma fefe fe fefe * · fe fe • fefefe fefe fefefefe • · '·>'· · fe ' *“·· » fe —“ ♦ • fe fefefe fe fefefe
128 ....... ··'···· - *· přibližně 0,5 μρ a přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodněji mezi přibližně 1,0 μg a přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji mezi přibližně 2,0 μς a přibližně 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti na den účinné složky.
Pro ilustraci množství denní topické dávky, jak je popsána výše, se použila reprezentativní tělesná hmotnost 10 kg a 100 kg. Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce (1.0.0) se pohybují mezi přibližně 1,0 μg až 10,0 μρ a 10,0 mg až 100,0 mg na den, výhodně mezi přibližně 5,0 μρ až 50,0 μg a 5,0 mg až 50,0 mg na den, výhodněji mezi přibližně 10,0 μς až 100,0 μς a 1,0 mg až 10,0 mg na den a nejvýhodněji mezi přibližně 20,0 μg až 200,0 μg a přibližně 0,5 mg. až 5,0 mg na den účinné složky zahrnující sloučeninu obecného vzorce (1.0.0). Tato rozmezí množství dávek reprezentují celkovou dávku účinné složky na den pro daného pacienta. Počet podání v jednom dni, ve kterých bude tato dávka podána, bude záviset na takových farmakologických a farmakokinetických faktorech, jakými jsou poločas života účinné složky, který odráží rychlost jejího katabolismu a clearance, a stejně tak minimální a optimální hladina uvedené účinné složky v krevní plasmě nebo jiné tělní » tekutině dosažené u pacienta, které jsou požadovány pro dosažení terapeutické účinnosti.
Při rozhodování o počtu dávek na den a o množství účinné složky, která má být podána v jedné dávce, je třeba vzít v úvahu i celou řadu dalších faktorů. Nezanedbatelným dalším faktorem je individuální odezva léčeného pacienta. Takže například pokud se účinná složka použije pro léčbu nebo prevenci astmatu a podává se topicky, inhalací aerosolu do plic, v jedné až čtyřech dávkách sestávajících
01-1337-02-Ma ·· ·* ·· ·«
9 9 9 * ·
Φ ‘φ φ' φ 'Φ
129
99 9 ·99 z výstřiků vypouštěcího zařízení, tj. „vdechů z inhalátoru, potom budou podávány každý den a každá dávka bude obsahovat přibližně 50,0 μς až přibližně 10,0 mg účinné složky.
Do rozsahu vynálezu spadají provedení zahrnující kompozice, které kromě sloučeniny podle vynálezu obsahují jako účinnou složku další terapeuticky účinné složky zvolené ze skupiny, která zahrnuje zejména protizánětlivé kortikosteroidy; .bronchodilatátory; antiastmatiká; nesteroidní protizánětlivé látky; imunosupresiva; imunostimulátory; antimetabolity; antipsoriatické a antidiabetické látky. Specifické sloučeniny spadající do každé z těchto tříd lze zvolit ze seznamu Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970 až 986 (1990); a Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání, Hardman, J. G. a Limbird, L. E., vydavatelé, McGraw-Hill, 1996, pod příslušným záhlavím. Zvláště výhodné účinné složky, které lze použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce (1.0.0), zahrnují protizánětlivé sloučeniny, jako například theophyllin, sulfasalazin a aminosalicyláty; imunosupresiva, jako jsou cyclosporin, FK-506 a rapamycin; antimetabolity, jako je například cyklofosfamid a methotrexát; a imunomodulátory, jakými jsou například interferony.
Ještě další provedení vynálezu se týkají způsobu ošetření nebo prevence zánětlivé, respirační choroby pomocí inhibice následných nebo souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4. Jak již bylo zmíněno, VLA-4-asociovaná buněčná adheze hraje rozhodující roli při různých zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocněních.
autoimunitní nebo buněčné adheze a
> ·· > ·.
• · ··
01-1337-02-Ma
· · · ·· ····
130
Inhibici buněčné adheze pomocí sloučenin podle vynálezu lze tedy použít při způsobech léčby nebo prevence zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění. Způsoby podle vynálezu jsou vhodné zejména pro léčení chorob zvolených ze skupiny zahrnující astma, artritidu, lupénku, odhojení transplantačního štěpu, roztroušenou sklerózu, diabetes a zánětlivé onemocnění střev.
Výše popsané způsoby léčby podle vynálezu mohou využívat sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) ve formě monoterapie, ale tyto způsoby mohou být rovněž použity ve formě multiterapie, při které se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce (1.0.0) podává souběžně v kombinaci se známými protizánětlivými, imunomodulačními, imunostimulačními nebo imunosupresivními činidly. Výrazy „souběžně podávaný nebo „souběžné podání, jak jsou. zde uvedeny, znamenají terapeutické použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce (1.0.0) v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly, které neomezujícím způsobem zahrnuje podání kombinace terapeuticky účinných činidel v jednotné dávkové formě nebo v násobných dávkových formách reprezentujících stejné nebo rozdílné způsoby podání, přičemž násobné dávkové formy jsou podávány v podstatě ve stejném čase nebo v různých časových okamžicích.
Po ukončení syntézy libovolného výše citovaného výhodného druhu podle vynálezu nebo libovolné další sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu, lze biologické aktivity související s VLA-4 specifičností uvedených sloučenin stanovit pomocí jednoho nebo více in vitro a in vivo testů, které jsou popsány v relevantní technické literatuře. Například některé ze současných testovacích metod a modelů se týkají měření VLA-4 aktivity na základě stanovení koncentrace testovaného inhibičního kandidáta,
O1T1337-02-Ma '· · ·· ···· ··
131 která je potřebná pro blokaci navázání buněk exprimujících VLA-4 na plotny potažené fibronektinem nebo CS-1. V těchto testech se mikrotitrační jamky potáhly buď fibronektinem (obsahujícím CS-1 sekvenci), CS-1 peptidem, nebo rozpustným VCAM-1. Potom, co byly jamky potaženy, se do těchto jamek umístily různé koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými buňkami exprimujícími VLA-4. Alternativně může být nejprve přidána testovaná sloučenina, která se nechá inkubovat v potažených jamkách, a teprve potom se přidají příslušné buňky. Buňky se následně inkubují v jamkách, po dobu alespoň 30 min. Po inkubaci se jamky vyprázdní a promyjí. Inhibice navázání je měřena kvantifikací fluorescence nebo radioaktivity navázané na plotnu pro každou z různých koncentrací testované sloučeniny, v porovnání s kontrolními jamkami neobsahujícími testovanou sloučeninu. Nicméně právě popsaný test je méně výhodný, pokud jde o stanovení VLA-4 aktivity sloučenin obecného vzorce (1.0.0), než níže zmiňované testy.
Buňky exprimující VLA-4, které lze použít v tomto testu, zahrnují Ramosovy buňky, Jurkatovy buňky, A375 melanomové buňky, a stejně tak lidské periferní krevní lymfocyty (PBL). Buňky použité v tomto testu mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značeny.
Ve snaze zhodnotit inhibiční specifičnost testovaných sloučenin pro VLA-4, lze rovněž provést testy pro další hlavní skupinu integrinů, tj‘. β2 a β3, a stejně tak pro další βχ integriny, jakými jsou například VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto testy mohou být podobné výše popsaným testům hodnotícím inhibici adheze a přímé navázání, u kterých se použité buňky exprimující integrin a odpovídající ligandy nahradí vhodnými buňkami a ligandy pro provádění daného testu. Například polymorfonukleární buňky (PMN) exprimují
01-1337-02-Ma
132 ·« ··· ·· ·· ♦· ·· • · · '· · · · •··· · · ·
na svém povrchu β2 integriny a váží se na ICAM; zatímco β3 integriny se podílejí na srážlivosti krevních destiček a inhibici lze měřit·standardním testem srážlivosti krevních destiček. VLA-5 Se specificky váže na Arg-Gly-Asp sekvence, zatímco VLA-6 se váže na laminin. Navíc α4β7 je nedávno objeveným homologem VLA-4, který se rovněž váže na fibronektin a VCAM, a stejně tak na MAdCAM-1. Specifičnost pro α4β7 se stanoví ve vazebném testu, který používá CS-1, VCAM nebo MAdCAM-1 a buněčnou linii, která exprimuje α4β7, ale . nikoliv VLA-4, takže se například použijí buňky RPMI-8866.
Po identifikaci VLA-4 specifických inhibitorů lze tyto dále charakterizovat v rámci in vivo testů. Jeden takový test hodnotí alergenem indukovanou přecitlivělost dýchacích cest a vstup buněk, viz například Henderson a kol., „Blockade of CD4 9d (a4 integrin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouše model of asthma, J. Clin. Invest., 100(12), str. 3083 až 3092 (1997). V tomto testu se myši senzitivovaly i.p. expozicí dráždivě látky, například ovalbuminu. Po uplynutí regenerační periody se myši provokovaly aerosolovou expozicí alergenu. Před aerosolovou expozicí se myším podaly různé dávky VLA-4 inhibitoru intratracheální injekcí. In vivo inhibice buněčné adheze související se zánětem se hodnotila na základě měření počtu buněk a cytokinů v bronchiální alveolární výplachové tekutině. Tímto způsobem lze identifikovat ty inhibitory podle vynálezu, které jsou nejvhodnější pro inhibici zánětu.
Dalším použitelným in vivo testem je test astmatu primátů. Tento test se provádí v podstatě způsobem popsaným v Turner, C. R.a kol., „Characterization of a primáte model ·« • 9 .9 ···
01-1337-02-Ma
• 9 ·
133 .9 9^^'ί
99 of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents, Inflammation Research, 45(5), str. 239 až 245 (1996), jehož obsah je zde uveden formou odkazů. Tento test měří inhibici Ascaris antigenem indukované pozdní fáze odezvy dýchacích cest a přecitlivělosti dýchacích cest u alergických primátů po podání antialergických/antiastmatických činidel.
Sloučeniny podle vynálezu lze formulovat do farmaceutických kompozic, které mohou být podány orálně, parenterálně, inhalací (inhalátor s dávkovačem, inhalátor suchého prášku nebo nebulizér), topicky, rektálně, nazálně, intraokulárně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výraz „parenterálně, jak je zde použit, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulámí, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatickou, intralézní a intrakraniální injekci nebo infúzní techniky.
Sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) lze připravit známými postupy pro provádění syntézy organických sloučenin nepeptidylové nebo semipeptidylové povahy. V technické literatuře je podrobně popsána celá řada různých postupů, které jsou v současné době dostupné a které jsou odborníkům v daném oboru známy. Popis, který sleduje několik takových syntetických schémat je čistě ilustrativní a nikterak neomezuje rozsah vynálezu. Z důvodů úspory místa je v popisu použita celá řada zkratek. I přesto, že se domníváme, že významy uváděných zkratek by měly být odborníkům v daném oboru známy, pro přesnost a jednoznačnost významy těchto zkratek uvádíme:
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
01-1337-02-Ma
134 » ·· ·· ·« • · » · · · * ··* · » · « 9 ·«..<. · · «„, • · .· '» · ·· ·« ·· 4··· • · • «
EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid
DAST fluorid diethylaminosirný
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
DIEA diisopropylethylamin
THF tetrahydrofuran
DMF dimethylformamid
Syntetické schéma 1 krok A
O
EtO2C^CO2Et R5^CI
NH,
EtO2C
Y
NH
O=<
R5
COzEt
2.0.0
2.0.1
Syntéza sloučenin obecného vzorce (1.0.0), ve kterém je složkou „B isoxazolový kruh a složkou „Y je -SO2~, je naznačena v reakčním schématu 1, krocích A až G. Výchozí materiál použitý v kroku A reakčního schématu 1, diethylaminomalonát, je komerčně dostupný, např. od společnosti Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl 53233. Komerčně dostupný je i amidový produkt (2.0.1), kde R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu. Další amidy, kde R5 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu lze snadno připravit reakcí chloridu vhodné kyseliny s aminem (2.0.0) za podmínek, které jsou popsány v literatuře (např. March, J. „Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985). Za podobných podmínek lze amin (2.0.0) převést na jeho
0*·· • ·
0
00 » · 0 • ···
01-1337-02-Ma
135
000 « ··
0000
00 odpovídající sulfonamid reakcí aminu (2.0.0) a alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem. Karbamátový produkt (2.0.1), kde R5 znamená alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu se připraví z aminu (2.0.0) postupy, které popsal Paik, Yi Hyon; Dowd, Paul; J. Org. Chem. 1986, str. 2910 až 2913; a Kawai, Masao; Nyfeler Rolf; Judd M.; Goodman, Murray; J.
51(15), Berman,
Med. Chem., 1982
25(4' str. 397 až 402.
Syntetické schéma 1 krok B
HO-i
R3
R2 o=<
N-R4
N-chlorsukcinimid triethylamin o-.. R3
2.0.3
2.0.2
V kroku B reakčního schématu 1 se z oximu (2.0.2) připraví meziprodukt (2.0.3). Oxim (2.0.2) se připraví z jemu odpovídájícího aldehydu odborníkům v daném oboru známými postupy (např. Chung, Yong, Jun; Ryu, Eun, Jung; Keum, Gyochang; Kim, Byeang, Hyean; Bioorg. Med. Chem.; 1996, 4(2), str. 209 až 226; a Kim, Byeang Hyean; Chung, Yong, Jun; Keum, Gyochang; Kim, Jaheon; Kim, Kimoon; Tetrahedron Lett.; 1992, 33(45); str. 6811 až 6814). Oxim (2.0.2) se převede na isoxazol (2.0.3) oxidací vhodným jakým je například chlornan sodný, nebo 2V-chlorsukcinimid, ve vhodném oxidačním činidlem, terč.butylchlornan, rozpouštědle, jakým je například THF, chloroform nebo methylenchlorid; a reakcí výsledného nitrilu N-oxidu in šitu s propargylbromidem. Tato [2+3] cykloadiční reakce je v literatuře známa jako způsob přípravy isoxazolové
01-1337-02-Ma
136 φφ Φ· φφ ·· φφ φφφφ • · φ · · φ φ · · • φφφ · · φφφφ
ΦΦΦΦΦ» φ, φ Φ Φ φ » Φ !φ' — —· φφ φφφφ φφ φφ kruhové struktury. Viz např. Synthesis, str. 508 až 509, 1982.
Syntetické schéma 1 krok C
R2 R3x)_4J)-^ EtOjC^CCjS 'N Br . ..J.
X°'
RsTn'0,
R4~n \ >0 + HŇ Cs2CO3 R4-N
X0 DMF * \ )=°
R5 ΧςΟ
COzEt .COjEt
HN
R5 >=o
2.0.3
2.0.1
2.0.4
V kroku C reakčního schématu 1 se bromidový meziprodukt (2.0.3) (2.0.4). Bromid převede na isoxazol obsahující složku (2.0.3) se uvede do reakce s případně substituovaným malonátem (2.0.1) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například DMF, DMSO nebo methylenchlorid, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin nebo uhličitan česný. Rozpouštědlem je výhodně DMF a výhodnou bází je uhličitan česný. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 30 °C po dobu 1 h až 16 h. Reakce bromidu (2.0.3) s malonátem (2.0.1) z kroku C reakčního schématu 1 se neomezuje pouze na 2-amino-malonáty, ale může být rozšířen tak, že zahrnuje malonáty obecného vzorce [EtOC(=0)CHR7C(=0)OEt], kde R7 má význam uvedený v definici obecného vzorce (1.0.0).
01-1337-02-Ma » ·» • · • ···
137 »· ····
Syntetické schéma 1 krok D
CO2Et
2.0.4
1. NaOH
2. teplo
2.0.5 (2.0.5) je Diethylmalonát
Syntéza naznačena v monoesterového meziproduktu reakčním schématu 1, krok D.
(2.0.4) se převede na svůj semiesterový meziprodukt reakcí s 1 ekviv. vhodné báze, jakou je například vodný roztok hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného, v rozpouštědle, jakým je například THF, methanol, terč.butanol nebo dioxan. Výhodné je použití vodného roztoku hydroxidu sodného v dioxanu. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodné jsou 3 h při teplotě okolí. Tento semiesterový meziprodukt se následně převede na monoester (2.0.5) in šitu ohříváním ve vhodném rozpouštědle, jakým je například benzen, toluen nebo dioxan, při teplotě 0 °C až 200 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodné je ohřívání při 125 C po dobu 3 h v dioxanu.
Syntetické schéma 1 krok E
4N HCl v dioxanu
...01 -1337 - 0 2-Ma..; ......... ... . , • ·
138
Syntéza aminového meziprodukt (2.0.6) je naznačena v reakčním schématu 1, krok E. terč.Butyloxykarbamátový meziprodukt (2.0.5) se uvede do reakce s kyselinou, jakou je například bezvodá kyselina trifluoroctová nebo roztok kyseliny chlorovodíkové, ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jakým je například dioxan. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou kyselina chlorovodíková v dioxanu při teplotě okolí po dobu 1 h. Odborníkům v daném oboru by mělo být zřejmé, že terč.butyloxykarbonylová skupina slouží jako ochranná skupina pro amin, a pro tyto účely lze použít další vhodné ochranné skupiny. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že metody použité pro odstranění těchto ochranných skupin musí být slučitelné se všemi funkčními skupinami přítomnými v substituentu R5. Tyto metody jsou popsány v technické literatuře relevantního oboru a odborníkovi v daném oboru tedy dostatečně známy. Viz například Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective group in Organic Synthesis; John Wiley &. Sons: New York, 1991.
Syntetické schéma 1 krok F
A(CH2)SO2CI —-->Na2CO2 voda
Syntéza sulfonamidového meziprodukt (2.0.7) je popsána v reakčním schématu 1, krok F. Amin (2.0.6) se uvede do reakce s sulfonylchloridem [A (CH2) nSC^Cl, kde „A a „n jsou definovány výše v definici obecného vzorce (1.0.0)] v • ·
01-1337-02-Ma
139 • · · • « • « • · rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, voda nebo pyridin, a s bázi nebo bez báze, jakou je například uhličitan sodný nebo diisopropylethylamin,. Reakce se provádí při teplotě. 0 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou uhličitan sodný ve vodě při teplotě okolí po dobu 16 h.
Syntetické schéma 1 krok G
Kyselina karboxylová se připraví z esterového meziproduktu (2.0.7) způsobem, který naznačuje reakční schéma 1, krok G. Esterový meziprodukt (2.0.7) se. uvede do reakce s vhodným vodným roztokem báze, jakou je například hydroxid lithný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, v rozpouštědle, jakým je například terč.butanol, methanol a/nebo THF. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 0,5 h až 24 h. Výhodnými podmínkami jsou vodný roztok hydroxidu lithného ve směsi THF a methanolu při teplotě okolí po dobu 1 h. *
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 1-a, krok A až G, kde jsou použity konkrétní sloučeniny podle vynálezu, je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy:
··*'···· • · • · • · · · • · « • · « »·· · ·«
01-1337-02-Ma
140
Syntetické schéma 1-a
LiOH (aq) THF methanol
Následující schématický syntetický diagram znázorňuje zobecněný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (1.0.0), ve kterých složka „Y znamená C=0:
Syntetické schéma 2 krok A
CH Cl
A1-NCO + NH2-A2-CH2CO2H -—A1NHC(O)NH-A2-CH2CO2H Et,N
2.0.9 2.0.10 2.0.11
Výchozím materiálem A1-NCO je isokyanát, ve kterém má „A1 stejnou definici jako složka „A obecného
01-1337-02-Ma
141 »· · · · · vzorce (1.0.0) v případě arylové skupiny, heteroarylová skupiny a heterocyklylové skupiny substituované 0 až 3 R9. Isokyanátové výchozí materiály pro přípravu složky A, jakým je například fenylisokyanát, o-tolylisokyanát, 2-fluorfenylisokyanát a 2-chlorfenylisokyanát, jsou komerčně dostupné, např. od společnosti Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233. Alternativně lze isokyanátové výchozí materiály snadno připravit z jim odpovídajících aminů za použití metod popsaných v literatuře (např. March, J. „Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985). Pyridylové analogy výše uvedených fenylisokyanátů lze použít pro přípravu odpovídajících sloučenin obecného vzorce (1.0.0), kde složka „A obsahuje pyridylovou skupinu.
Jeden z výše uvedených isokyanátů se uvede do reakce s aminem obecného vzorce (2.0.10). Přidání aminů k isokyanátům představuje známou reakci, která poskytne snadným způsobem substituované močoviny. Reakci lze provádět v rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid, s triethylaminem při mírně zvýšených teplotách. Disubstituovaná močovina (2.0.11) připravená podle výše naznačeného reakčního schématu, která tvoří reakční složku, jenž se, nakonec překonvertuje ve složku „A sloučenin obecného vzorce (1.0.0), se následně uvede do reakce s aminem obecného vzorce ,,-NR4CR2R3-B, ve kterém je složka „B definována jako jeden z parciálních vzorců (1.1.0) až (1.1.22) .
01-1337-02-Ma »··· ·<
142
Syntetické schéma 2 krok B • · · · » · · • · · · • · · • · « » · · · · ·
2.0.6
AiNHCCOJNH-AS-CH^H
2.0.11
Reakce mezi složkou A tvořící reakční složku (2.0.11) a aminem (2.0.6) odborník v daném oboru chápe jako reakci zahrnující acylaci aminu kyselinou uhličitou, kterou lze provádět s dobrým výtěžkem za pokojové nebo mírně zvýšené teploty nebo za požití vazebných činidel, jakými jsou například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); dicyklohexylkarbodiimid (DCCI); N, Ν'-karbonyldiimidazol ; N, N, Ν' , Ν'-tetramethyl(sukcinimido)uroniumtetrafluorborát; a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP). Aminovou složku (2.0.6) lze získat způsobem naznačeným v reakčním schématu 1. Tato reakce je patrná ve výše uvedeném schématickém syntetickém diagramu, který poskytuje zobecněný způsob přípravy sloučenin obecných vzorců (1.0.0) .
Pro přípravu finálního produktu obecného vzorce (1.0.0) ve formě kyseliny je zapotřebí další krok, který je patrný z následujícího reakčního schématu:
• ·
01-1337-02-Ma • · ·
143
Syntetické schéma 2 krok C
LiOH (aq) THF
V methanol
2.0.13
Finální kyselinový, produkt (2.0.13) se připraví z esteru (2.0.12) způsobem naznačeným ve výše uvedeném schématu. Meziprodukt se uvede do reakce s vhodným vodným roztokem hydroxidové báze, jakou je například hydroxid lithný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, v rozpouštědlovém systému tvořeném terč.butanolem, methanolem nebo THF a methanolem. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 C po dobu 0,5 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou hydroxid lithný v THF, methanolu a vodě při teplotě okolí po dobu 1 h.
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 2-a, kroky A až C, je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy na příkladu konkrétních sloučenin podle vynálezu:
01-1337-02-Ma • · · · · ·
144 • · · · · ti • ♦ ti ti ti
Syntetické schéma 2-g
Alternativní syntéza sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je naznačena v syntetickém schématu 3, kroky A až C. Syntéza aminového meziprodukt (2.0.14) je naznačena v kroku A schématu 3. Terč.butyloxykarbamátový meziprodukt (2.0.4) se uvede do reakce s kyselinou, jakou je například bezvodá kyselina trifluoroctová nebo roztok kyseliny chloro♦01-1337-02-Ma
145
vodíkové ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jakým je například dioxan. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou kyselina chlorovodíková v dioxanu při teplotě okolí po dobu 1 h. Odborník v daném oboru si uvědomuje, že terč.butyloxykarbonylová skupina slouží jako ochranná skupina pro amin a že lze pro tyto účely použít i další vhodné ochranné skupiny. Rovněž bude třeba vzít v úvahu, že všechny metody, použité pro odstranění těchto ochranných skupin, musí být slučitelné se všemi funkčními skupinami přítomnými v substituentu R5. Tyto metody jsou známy z .odborné literatury relevantního oboru. Viz například Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1991.
Syntetické schéma 3 krok A
Syntetické schéma 3 krok B
A
2.0.16
01-1337-02-Ma
146 titi *
• titi
V kroku B reakčního schématu 3 se amin (2.0.14) uvede do reakce s kyselinou (2.0.15) za stejných podmínek jako v kroku B syntetického schématu 2.
Pro přípravu finálního produktu obecného vzorce (1.0.0) ve formě kyseliny je zapotřebí další krok, který je patrný z následujícího reakčního schématu:
Syntetické schéma 3 krok C
2.0.16 2.0.17
Finální kyselinový produkt (2.0.17) se připraví z esteru (2.0.16) způsobem naznačeným ve výše uvedeném schématu. Meziprodukt se uvede do reakce s vhodným vodným roztokem hydroxidové báze, jakou je například hydroxid lithný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, v rozpouštědlovém systému sestávajícím z terč.butanolu, methanolu nebo THF a methanolu. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 0,5 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou hydroxid lithný v THF, methanolu, a vodě při teplotě okolí po dobu 1 h.
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 3-a, kroky A až C, je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy za pomoci konkrétní sloučeniny podle vynálezu:
·· ··«· ·· ·· • » ♦ • · · ·
01-1337-02-Ma
N-°
V co2b j— NHAc
CO2Et
147 ···'· ··
Syntetické schéma 3-a
2.1.19
2.1.18
2.1.20
Alternativní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je naznačena v syntetickém schématu 4, kroky A až
D.
Syntetické schéma 4 krok A
2.0.2 HO'NR^R2
N-R4
V. reakčním schématu 4, krok A, se oxim (2.0.2) převede na isoxazol (2.0.18) oxidací vhodným oxidačním činidlem, jakým je například chlornan sodný, terč.butylchlornan nebo N-chlorsukcinimid, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například THF, chloroform nebo methylenchlorid; a výsledný nitril N-oxid se uvede do reakce in šitu se 2,2-disubstili k
ΦΦ φ φ φ * φφ φ · • ·· - .♦ ·
I ΦΦΦΦ «
01-1337-02-Ma
148
Tato [2+3] cykloadiční jako metoda pro přípravu
Viz například Synthesis, ·· φφ • φ φ • φφφ φ φ φ ·>. φφφ φφφφ φφ tuovaným methylpent-4-ynoátem. reakce je v literatuře známa isoxazolové kruhové struktury, str. 508 až 509, 1982.
Syntetické schéma 4 krok B
R8 O R2J3N-°x_/rR — R7 O- R4-n 4N HC1 v dioxanu RZ? 3N-0 y— R4-N H R8 o R7 O“
2.0.18 2.0.19
Syntéza aminového meziproduktu (2.0.19) je naznačena
ve výše uvedeném reakčním schématu a provádí se za stejných reakčních podmínek jako v kroku A reakčního schématu 3. Výchozím materiálem je terč.butyloxykarbamátový meziprodukt (2.0.18).
Syntetické schéma 4 krok C
EDCI
ΗΟΒΤ
-*+ a-ch2co2h
2.0.15 triethylamin
DMF
2.0.20
11 • · · · • «·· • · · • · · ··*· «»
01-1337-02-Ma
149 ··
V kroku C reakčního schématu 4 se amin (2.0.19) uvede do reakce s kyselinou (2.0.15) za stejných podmínek jako v « kroku B syntetického schématu 2. Tato reakce je naznačena ve výše uvedeném schématickém syntetickém diagramu, který poskytuje zobecněný způsob přípravy sloučenin obecných vzorců (1.0.0). '
Pro přípravu finálního produktu obecného vzorce (1.0.0) ve formě kyseliny je zapotřebí další krok, který je patrný z následujícího reakčního schématu:
Syntetické schéma 4 krok D
LiOH (aq) methanol
THF
Finální kyselinový produkt (2.0.21) se připraví z esteru (2.0.20) způsobem naznačeným ve výše uvedeném schématu a za použití metody naznačené v kroku C reakčního schématu 3.
Výše popsaná' syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 4-a, kroky A až C, je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy za pomoci konkrétní sloučeniny podle vynálezu:
• 9 «» »»··
01-1337-02-Ma ····
150 ·· ·* • · · « · ·· • · · • · · ···· ·· ···«
Syntetické schéma 4-ot
HOBT triethyl amin DMF
LiOH (aq) methanol THF.
Alternativní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je naznačena v syntetickém schématu 5 kroky A až D.
»· 4 4
01-1337-02-Ma
151 ι 44 4444 • · 4 , -κ ..·*
Λ · · · * ·
444 4··· ·
SynteticKe schéma □ κίοκ A
NC
2.0.22
EtO2C
CO2Et
Y
HN >=O
R5
2.0.1
CS2COg
DMF
NC
HN
R5
2.0.23
CO2Et ,CO2Et >=°
Bromid (2.0.22) je komerčně dostupný, například od společnosti Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233. Bromid (2.0.22) se převede na požadovaný diester obsahující složku (2.0.23) způsobem naznačeným ve výše uvedeném schématu. Bromid se uvede do reakce s aminomalonátem za podmínek popsaných v reakčním schématu 1, krok C.
Syntetické schéma 5 krok B
Pd na uhlíku
H2 HCl methanol
(2.0.24) schématu.
(2.0.24) March, J.
Nitril (2.0.23) se převede na požadovaný amin způsobem naznačeným ve výše uvedeném reakčním Nitril (2.0.23) se redukuje odpovídající amin hydrogenací, která je popsána v literatuře (např. „Advanced Organic Chemístry, 3. vydání, 1985).
01-1337-02-Ma
152
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 5-a je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy:
Syntetické schéma 5-a
EtO2C^CO2Et NH
NC
2.1.28
Br
Cs,CO,
DMF
2.1.27
Η H VN^N. „N
2.1.33
EtO2Cx^CO2Et
NH rv-cN
2.1.29
Pd na uhlíku methanol , · H2 HCl
01-1337-02-Ma • ·
153 ··· ·
Syntéza bicyklických sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je naznačena v syntetickém schématu 6, kroky A až D. Výchozími materiály jsou kyseliny a aminy dostupné z komerčních zdrojů, jakým je například Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233.
Syntetické schéma 6 krok A
Reakce naznačená ve výše uvedeném reakčním schématu bude odborníky v daném oboru vnímána jako reakce zahrnující acylaci aminu (2.0.22) karbocyklickou kyselinou (2.0.23), kterou lze provádět .s ' dobrým výtěžkem při pokojové nebo mírně zvýšené teplotě za použití vazebných činidel, jakým je například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) a 1-hydroxybenzotriazol (HOST); dicyklohexylkarbodiimid (DCCI); Ν,Ν'-karbonyldiimidazol; POCI3; TiCl4; SO2CIF; -Ti(OBu)4; P2I4; Bu3N; benzotriazol-1-yldiethylfosfát; Ν, Ν, Ν' , Ν'-tetramethyl(sukcinimido)uroniumtetrafluoroborát; a výhodně diisopropylethylamin (DIEA) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (ΒΟΡ).
01-1337-02-Ma
154 • · · ·
Syntetické schéma 6 krok B
2.0.26 a (2.0.25) se uvedou do je například kyselina
Syntéza aminového meziproduktu (2.0.26) je naznačena ve výše uvedeném reakčním schématu. Výchozím materiálem je směs terč.butyloxykarbamátových meziproduktů (2.0.24) a (2.0.25). Meziprodukty (2.0.24) reakce s kyselinou, jakou chlorovodíková nebo kyselina octová, s nebo bez vhodného rozpouštědla, jakým je například dioxan. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodnými podmínkami jsou kyselina octová za absence dalšího rozpouštědla při 80 °C po dobu 1,5 h. Odborník v daném oboru si uvědomuje, že za těchto podmínek proběhne jak cyklizace za vzniku požadovaného bicyklického kruhového systému, tak odstranění terč.butyloxykarbonylové skupiny. Odborník v daném oboru si je rovněž vědom, že terč.butyloxykarbonylová skupina slouží jako ochranná skupina pro amin, a pro tyto účely lze rovněž použít další vhodné ochranné skupiny. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že metody použité pro odstranění těchto ochranných skupin musí být slučitelné se všemi funkčními skupinami přítomnými v meziproduktu (2.0.26). Tyto metody jsou popsány v technické literatuře relevantního oboru a odborníkovi v daném oboru
01-1337-02-Ma • ·
tedy dostatečně známy. Viz například Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Skupina v Organio Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1991.
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 6-a je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy, za pomoci konkrétní sloučeniny podle vynálezu:
Syntetické schéma 6-a
2.1.34 I 2.1.35 / EDCI / HOBT / triethyl amin f DMF
n i?
• ·
01-1337-02-Ma • · · ·
156
Alternativní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (9.0.0) je naznačen v syntetickém schématu 7, kroky A až C. Tyto kroky popisují alternativní cestu pro složku „B použitou ve vazebné reakci popsané v kroku B syntetického schématu 2.
Syntetické schéma 7 krok A
Příprava bromidového meziproduktu (2.0.29) je naznačena v kroku A syntetického schématu 1. Bromidový meziprodukt (2.0.29) se uvede do reakce s komerčně dostupným iminem (2.0.30) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například toluen, methylenchlorid nebo DMF, s bází, jakou je například uhličitan česný, hydroxid česný nebo hydroxid draselný, v přítomnosti aditiva, jakým je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumchlorid nebo tetrafenylamoniumbromid. Reakce se provádí při teplotě -78 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodná je reakce bromidového meziprodukt (2.0.29) s iminem (2.0.30) v toluenu při teplotě okolí v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu po dobu 1 h.
i’
01-1337-02-Ma syntetické schéma Ί krok B ·*
157
Syntéza aminu meziproduktu (2.0.32) je naznačena ve výše uvedeném reakčním schématu. Iminový meziprodukt (2.0.31) lze převést na amin (2.0.32) celou řadou různých odborníkům v dané oblasti známých metod, které jsou rovněž popsány v literatuře. Například Wolfe, John P. ; Ahman, Jens; Sadighi, Joseph P.; Singer, Robert 'A.; Buchwald, Stefen L.; Tetrahedron Lett.; 1997, 38(36), str. 6367 až 6370; a Corey, E.J.; Xu, Feng; Noe, Mark C.; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, str. 12414 až 12415. U výhodného provedení se na iminový meziprodukt (2.0.31) působí směsí ethylacetátu a kyseliny chlorovodíkové při teplotě okolí po dobu 3 h.
Syntetické schéma 7 krok C
R5
Syntéza amidového meziproduktu (2.0.33) je naznačena ve výše uvedeném reakčním schématu. Amin se s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, jakým je například dichlormethan, chloroform, benzen, voda nebo pyridin, uvede do reakce s
01-1337-02-Ma
158 anhydridem kyseliny nebo chloridem kyseliny s adiční bází nebo bez adiční báze, jakou je například uhličitan sodný, pyridin nebo diisopropylethylamin. Reakce se provádí při 0 °C až 50 °C po dobu 1 h až 16 h. Výhodné podmínky zahrnují dichloromethan a pyridin při teplotě okolí po dobu 16-h.
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Cílem níže uvedeného reakčního schématu 7-a je ještě podrobnější objasnění uvedené syntézy:
Syntetické schéma 7-g
2.1.10
2.1.41
KOH (aq)
Toluen
TBABÍ.
2.1.46
2.1.47 • · · · ·
01-1337-02-Ma *r* *
159
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Z důvodů úspory místa je v popisu použita celá řada zkratek. I přesto, že se domníváme, že významy uváděných zkratek by měly být odborníkům v daném oboru známy, pro přesnost a jednoznačnost významy těchto zkratek uvádíme:
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
DAST fluorid diethylaminosirný
DIEA diisopropylethylamin
DMF dimethylformamid
EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
THF tetrahydrofuran
Příklad 1
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-ylJpropionová
Tetrahydrofuranový (1,0 ml) a methanolový (0,5 ml) roztok ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl}propionové (59 mg, 0,108 mmol) se 40 min míchal
4· «*
01-1337-02-Ma ····
160 • ·· · ·» · ji ·· ··· » · · · J • · · · · .. · *- •i—ť···· »··· ·· ·· ···· ·· společně s 2M vodným roztokem hydroxidu lithného (0,5 ml) za pokojové teploty. Reakční směs se okyselila na pH 1 přidáním 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát » extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (51 mg, 91%). MS (Cl) m/z 518 (M+l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5yl}propionové
Ethylester hydrochlorid kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-pyrrolidin-2-yl-isoxazol-5-yl)propionové (110 mg, 0,294 mmol) a uhličitan sodný (93,5 mg,
0,882 mmol) se rozpustily ve vodě (1,5 ml) a přidal se 3,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (86,7 mg, 0,353 mmol).
Získaná směs se míchala přes noc. Reakční směs se dvakrát extrahoval dichlormethanem. Sloučené organické části se propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (59 mg, 37%). MS (Cl) m/z 545,7 (M+l).
tt 4 4 · 4
01-1337-02-Ma
4« *
444 4
161
C. Ethylester hydrochlorid kyseliny 2-aliyloxykarboiiylamino-3-(3-pyrrolidin-2-ylisoxazol-5-yl)propionové
Terč.butylester kyseliny 2-[5-(2-allyloxykarbonylamino-2-ethoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-karboxylové (3,44 g, 7,86 mmol) se rozpustil ve 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) a 2 h míchal za pokojové teploty. Reakční směs se následně zahustila za vakua a odpařovala společně s dichlormethanem za vzniku požadovaného produktu ve formě hnědé voskovité látky. MS (Cl) m/z 509,9 (M+l).
D. Terč.butylester kyseliny 2-[5-(2-allyloxykarbonylamino-2-ethoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-l-karboxylové
Směs monoethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino2-[3-(1-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové a diethylesteru 2-allyloxykarbonylamino-2-[3-(1-terc.-butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyljmalonové (10,4 g, 21,5 mmol) se rozpustily v dioxanu (130 ml) a 3 h ohřívaly v olejové lázni na 125 °C. Dioxan
k.
01-1337-02-Ma
162 se následně odstranil za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, propláchl nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Surový materiál se chromatograficky purifikoval na koloně Biotage Flash 40M za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem/hexany (1:4) a poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého oleje (5,12 g, 56%, 2 kroky).
MS (Cl) m/z 338,0 (M-99). Izoloval se diethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-2-[3-(1-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové (2,96 g, 27%).
MS (Cl) m/z 509,9 (M+l), 409,9 (M-99).
E. Monoethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-2-[3-(l-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové
1M Roztok hydroxidu sodného (21,5 ml, 21,5 mmol) se v průběhu 30 min přidal po částech do dioxanového (22 ml) roztoku diethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-2-[3-(l-terc.butoxykarbonyipyrrolidin-2-yl·)isoxazol-5-ylmethyl]malonové (10,95 g, 21,5 mmol). Po celonočním míchání nebyla reakce ukončena.· Přidaly se další 0,2 ekviv. 1M roztoku hydroxidu sodného (4,2 ml, 4,2 mmol) a v míchání se pokračovalo další 3 h. Reakční směs se naředila ethylacetátem (50 ml) a po kapkách při teplotě 0 °C se přidal 1M roztok kyseliny sírové (23 ml) . Vodná část se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické části e, c —β β c e
01-1337-02-Ma • · · * • · · ·
163 se vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu. Surový produkt se použil přímo v následujícím kroku bez separace nezreagovaného' diesteru. MS (Cl) m/z 382,2 (M-99).
F. Diethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-2-[3-(1- terč.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové
Dimethylformamidový (260 ml) roztok terč.butylesteru kyseliny 2-(5-brommethylisoxazol-3-yl)pyrrolidin-1-karboxylové (7,29 g, 56 mmol) a diethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylaminomalonové (8,25 g, 32 mmol) se ochladil na 0 °C a přidal se uhličitan česný (25,41 g, 78 mmol).. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a 3 h míchala. Reakční směs se následně nalila do diethyletheru (2 1) a propláchla vodou (5x 200 ml) a solankou. Organická část se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za vakua. Surový zbytek se chromatograficky eluoval na silikagelu ethylacetátem a hexanem (3:7) a poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého bezbarvého oleje (10,95 g, 83%). MS (Cl) m/z 260,1 (M-99).
β « e s —- cc c e
01-1337-02-Ma • · · · • ·
164
G. Diethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylaminomalonové
Methylenchloridový (1,0 1) roztok diethylaminomalonátu hydrochloridu (47,0 g, 226 mmol) se ochladil na 0 °C a přidal se pyridin (45 ml, 564 mmol). Dříve nerozpustná pevná látka se po přidání pyridinu rozpustila. Po kapkách se rychlostí, při které zůstala.zachována teplota reakční směsi nižší než 5 °C, přidal allylchlorformiát (20 ml, 188 mmol). Po přidání celého objemu se reakční Směs 15 min míchala při teplotě 0 °C. Reakční směs se posléze propláchla ÍM roztokem kyseliny chlorovodíkové (6x 100 ml), vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytla titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (46,78 g, 80%). Surový produkt se použil bez dalšího čištění. MS (Cl) m/z 260,1 (M+l).
P
H. Terč.butylester kyseliny 2-(5-brommethylisoxazol-3-yl)pyrrolidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladech 7H a 71, kde se v kroku 71 použije terč.butylester kyseliny 2-(hydroxyiminomethyl)pyrrolidin-1-karbamové.
01-1337-02-Ma
165
Přiklad 2
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová
Hydrolýza ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové se prováděla podle stejného protokolu jako v příkladu IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 472,6 (M+l), 471,7 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové
Dimethylformamidový (82 ml) roztok kyseliny 4-nitrofenyloctové (1,61 g, 8,87 mmol) v dimethylformamidu (82 ml) se 10 min míchal společně s monohydrátem 4-hydroxybenzotriazolu (1,40 g, 10,4 mmol). Přidal se 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,86 g,
9,72 mmol) a směs se míchala až do úplného rozpuštěné veškerého 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu. Do tohoto roztoku se přidal ethylester hydrochlorid kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-pyrroli9 9 es ísíί
01-1337-02-Ma
166 din-2-ylisoxazol-5-yl)propionové z příkladu IC (3,16 g, 8,25 mmol) a směs se 30 min míchala, načež se přidal triethylamin (1,26 ml, 9,04 mmol). Potom, co se reakční směs míchala přes noc za pokojové teploty, se nalila do vody a třikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se propláchly nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická část se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Výsledný zbytek se purifikoval chromatografií na koloně Biotage Flash 40S, kdy se jako eluční činidlo použily ethylacetát a hexany v poměru 5:1, a poskytl titulní sloučeninu ve formě žlutého oleje (674 mg, 15%) . MS (Cl) m/z 501,3 (M+l). Kromě toho se izoloval výchozí materiál ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-pyrrolidin-2-ylisoxazol-5-yl)propionové (2,15 g, 75%). MS (Cl) m/z 338,1 (M+l).
Přiklad 3
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(2,6-dichlorbenzoylamino) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-f 3—(1 — { [4 - (2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové se prováděla podle stejného protokolu jako v příkladu IA a poskytla titulní
01-1337-02-Ma sloučeninu (77 mg, 75%). MS (Cl) m/z 616,7 (M+l), 612,5 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3- (1—{ [4-(2, 6-dichlorbenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Dichlormethanový (1 ml) roztok ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3—{1—[(4-aminofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové (80 mg, 0,170 mmol) se ochladil na 0 °C a přidal se 2,6-dichlorbenzoylchlorid (39 mg, 0,187 mmol). Směs se míchala 15 min, načež se přidal pyridin (28 μΐ, 0,34 mmol). Reakční směs se pozvolna ohřála na pokojovou teplotu a míchala přes noc. Reakční směs se naředila ethylacetátem a propláchla vodou, IM roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická část se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a- po zahuštění poskytla titulní sloučeninu (84.mg, 78%). MS (Cl) m/z 635,3 (M+l), 632,5 (M-l).
C. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-aminofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové
Ό
0’
01-1337-02-Ma
168 e fe fe* fefe ** ** • fefe · · · · • ··· · · ·
--fe.* r * · · · · “· ·** • · · · · · sees
Pod zpětným chladičem se vařil roztok ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3—{1-[(4-nitrofenyl)-. acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové (2B) (565 mg, 1,13 mmol) a práškového železa (384 mg, 6,98 mmol) ve směsi ethanolu a vody (5 ml, 1:1). Po kapkách se přidal 1M roztok kyseliny chlorovodíkové (0,29 ml, 0,29 mmol) a reakční směs se vařila 45 min pod zpětným chladičem. Potom se neutralizovala 1M roztokem hydroxidu sodného a přefiltrovala přes celíte. Filtrát se naředil ethylacetátem a propláchnul vodou a solankou. Organická část se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za vakua. Surový zbytek se chromatograficky eluoval na koloně Biotage Flash 40S za použití ethylacetátu/hexanů (6:1) a poskytl titulní sloučeninu' ve formě žlutého oleje (240 mg, 51%) . MS (Cl) m/z 471,0(M+l).
Příklad 4
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza ethylesteru kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové se prováděla podle stejného protokolu jako v příkladu IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 576,0 (M+l), 573,9 (M-l).
01-1337-02-Ma
169 β e e-.e — B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 2B za použití kyseliny [4-^ (3-o-tolylureido) fenyl] octové. MS (Cl) m/z 604,0 (M+l).
Příklad 5
A. Kyselina 3-(3-{1-[(4-acetylaminofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-allyloxykarbonylaminopropionová
Hydrolýza ethylesteru kyseliny 3-(3-{1-[(4-acetylaminof enyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-ally1oxykarbonylaminopropionové se prováděla podle stejného protokolu jako v příkladu IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 485,3 (M+l), 483,0 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 3-(3-{l-[(4-acetylaminofenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-allyloxykarbonylaminopropionové
C ¢4 íCSC
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 3B za použití acetylchloridu namísto 2,6-dichlorbenzoylchloridu. MS (CI) m/z 513,0 (M+l).
Příklad 6
A. Kyselina 2-terč.butoxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Hydrolýza methylesteru kyseliny 2-terč.butoxykarbonylamino-3- [3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové se prováděla podle protokolu v příkladu IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (CI) m/z 590,2 (M-l), 492,2 (M-99).
B. Methylester kyseliny 2-terc.butoxykarbonylamino-3-[3-(1- { [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové :e.sííí c e
Roztok 1—(4—{2—[2—(hydroxyiminomethyl)pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl} fenyl)-3-o-tolylmočoviny (300 mg, 0,789 mmol), methylesteru kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminopent-4-ynové (359 mg, 1,182 mmol, surová směs) a triethylaminu (1'2,9 μΐ) v dichlormethanu (2 ml) se 5 min míchal. Přidal se roztok chlornanu sodného (5,25%, 2 ml) . Reakční směs se míchala přes noc za pokojové teploty. Vodná část se čtyřikrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické části se propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily. Chromatografie surové směsi na koloně Biotage Flash 40S za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem 1:5 poskytla titulní sloučeninu (66 mg, 14%). MS (Cl) m/z 604,5 (M-l), 505,9 (M-99).
C. Methylester kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminopent-4-ynové
Uhličitan draselný (1,687 g, 12,2 mmol) se přidal do bezvodého methanolového (91,5 ml) roztoku benzylesteru kyseliny 2-terč.butoxykarbonylamino-4-oxobutyrové (1,875 g, 6,10 mmol) a reakční směs se 10 min míchala. Přidal se dimethylester kyseliny (l-diazo-2-oxopropyl)fosforové (1,407 g, 7,32 mmol) a reakční směs se 1 h míchala za • 9 »· ··«·
01-1337-02-Ma
172 «« «β « · · • ··· • · · · ··* · ·«
99« s S e • · · « « » · • · · · —· • · · « · · pokojové teploty. Reakční směs se nalila do diethyletheru a čtyřikrát propláchla 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila (1,05 g, směs surových produktů). Surový produkt se použil přímo v následujícím kroku. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,39-5,31 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) , 2,79-2,65 (m, 2H) , 2,03- (s, 1H) , 1,59 a 1,44 (2 singlety, rotamery, 3H).
D. Benzylester kyseliny 2-terč.butoxykarbonylamino-4-oxobutyrové
Dimethylsulfoxidový (10 ml) roztok benzylesteru kyseliny 2-terč.butoxykarbonylamino-4-hydroxybutyrové (13,58 g, 43,9 mmol) a triethylaminu (18,35 ml, 131,7 mmol) se ochladil na 0 °C. V . nepřetržitém proudu se přidal pyridinsíratrioxid (21,0 g. 131,7 mmol) v dimethylsulfoxidu (80 ml) . Chladící lázeň se odstranila a reakční směs se 1,5 h míchala. Reakční směs se nalila do 130 ml ledové vody a extrahovala diethyletherem (2x 180 ml a 100 ml). Sloučené organické části se postupně propláchly nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, surový produkt se chromatograficky eluoval na silikagelu (900 ml) za použití ethylacetátu a hexanů (1:4) a poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého bezbarvého oleje (9,20 g, 70%). MS (Cl) m/z 208,0 (M-99).
• •toto
01-1337-02-Ma
173 ‘i «β ee ee «* « ♦ to · · · · e··· e · ·
.. · ·- ♦ ·,_·— • · · «to· • •toto ·· ·* ···· ··
Příklad 7
A. Kyselina 2-acetylamino-4-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová
Methanolový a tetrahydrofuranový (1:2, 9 ml) roztok ethylesteru kyseliny 2-acetylamino-4-(3-{l-[2-(4benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionové (92 mg, 0,17 mmol) se smísil se 2M vodným roztokem hydroxidu lithného (3 ml) a 3 h míchal za pokojové teploty. Po okyselení směsi na pH = 1 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vodná část extrahovala ethylacetátem (2x 50 ml). Sloučené organické části se sušily nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytly kyselinu 2-acetylamino-4-(3—{1—[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino] -3-methylbutyl } isoxazol-5-yl) propionovou ve formě bílé krystalické pevné látky (83 mg, 95%) . MS (Cl) m/z 508,1 (M+l), 506,1 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-acetylamino-4-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl) acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionové
O . 01-1337-02-Ma • ·
Μ 9 · · 9
Roztok kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octové (125 mg, 0,29 mmol, 1,00 ekviv.) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (48 mg, 0,36 mmol, 1,23 ekviv.) v dimethylformamidu (5 ml) se 15 min míchal za pokojové teploty. Přidal se 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (64 mg, 0,33 mmol, 1,15 ekviv.) a reakční směs se míchala 15 min. Přidal se ethylester hydrochlorid kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové (100 mg,
0,29 mmol, 1,00 ekviv.) a reakční směs se míchala 25 min. Přidal se triethylamin (43 μΐ, 0,31 mmol, 1,07 ekviv.). Reakční směs se přes noc míchala za pokojové teploty, načež se naředila ethylacetátem (30 ml) a extrahovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 30 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x 30 ml) a solankou (30 ml). Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se chromatograficky eluoval na koloně 40S Biotage (ethylacetát) a poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého bezbarvého oleje (94 mg, 61%). MS (CI) m/z 536,2 (M+l).
C. Ethylester hydrochlorid kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové
Ethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové (7F) (5,95 g, 14,5 mmol) se míchal přes noc za pokojové teploty ve 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (25 ml) . Produkt se zahustil a sušení za hlubokého vakua poskytlo ::
01-1337-02-Ma
175 titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (5,38 g, 100%). MS (Cl) m/z 312,2 (M+l pro volnou bázi).
D. Kyselina (4-benzyloxyfenyl)octová
Methanol/tetrahydrofuranový 1:2 (60 ml) roztok methylesteru kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octové (1,35 g,
5,27 mmol) se sloučil s 2M vodným roztokem hydroxidu lithného (20 ml) za pokojové teploty a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se okyselila na pH 1 IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. a extrahovala ethylacetátem (2x 50 ml) . Organické části se sušily nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla za vakua poskytlo titulní sloučeninu ve formě bílé krystalické pevné látky (1,25 g, 98%). X NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,63 (s, 2H), 5,09 (s, 2H) , 6, 96-6, 99 (d, 2H) , 7,22-7,25 (d,
2H), 7,3-7,5 (m, 5H).
E. Methylester kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octové
Uhličitan česný (5,35 g, 16,4 mmol, 3,00 ekviv.) se přidal do roztoku methyl-4-hydroxyfenylacetátu (1,00 g,
6,02 mmol, 1,10 ekviv.) a benzylbromidu (0,65 ml,
5,47 mmol, 1,00 ekviv.) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C.
01-1337-02-Ma ___
176
Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a přes noc bouřlivě míchala. Reakční směs se extrahovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 100 ml) a solankou (100 ml). Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Výsledná olejová pevná látka se chromatograficky purifikovala na koloně 40S Biotage (20% ethylacetát/hexany) a poskytla titulní ester ve formě čirého bezbarvého oleje (1,35 g, 96%) . 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ 3,56 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 5,04 (s, 2H), 6,91-6,94 (d, 2H), 7,17-7,19 (d, 2H) , 7,3-7,4 (m, 5H) .
F. Ethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové
“T V1
IN Roztok hydroxidu sodného (20,5 ml, 20,5 mmol,
1,10 ekviv.) se v průběhu 30 min za pokojové teploty přidal
do dioxanového roztoku diethylesteru kyseliny 2-acetyl-
amino-2-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové (8,99 g, 18,6 mmol, 1,0 ekviv.) a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se naředila ethylacetátem (200 ml) a okyselila na pH = 1 až 1,5 IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická část se propláchla solankou (200 ml) a vysušila nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 8,58 g 1:1 směsi (ΧΗ NMR) monoethylesteru kyseliny 2-acetylamino-2-[3-(l-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové [MS (CI) m/z 356,3 (M-99)] a dekarboxylované titulní sloučeniny [MS (CI) m/z 412,3 (M+l), 312,2 (M-99), 410,3 (M-l)].
PJL-J_337-02-Ma
177
Směs se vařil v dioxanu (150 ml) přes noc pod zpětným chladičem a zahustila za vzniku oranžového oleje, který se purifikoval chromatograficky na koloně Biotage (40M, 50% ethylacetát/hexany) a poskytl titulní sloučeninu ve formě sytě oranžové pevné látky (6,72 g, 88%). MS (Cl) m/z 412,3 (M+l), 312,2 (M-99).
G. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-2-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-ylmethyl]malonové
Uhličitan česný (18,28 g, 56,1 mmol, 3,0 ekviv.) se při 0 °C přidal do dimethylformamidového (300 ml) roztoku terč.butylesteru kyseliny [1-(5-brommethylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]karbamové (6,48 g, 18,7 mmol, 1,00 ekviv.) a diethylacetamidomalonátu (4,86 g, 22,4 mmol, 1,20 ekviv.). Směs se 5 h míchala za pokojové teploty. Reakční směs se nalila do diethyletheru (200 ml) a extrahovala vodou (5x’ 200 ml) a solankou (200 ml) . Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným a po odstranění rozpouštědla za vakua se získala titulní sloučenina ve formě viskózního oleje (8,99 g, 99,4%). MS (Cl) m/z 484,0 (M+l), 384,1 (M-99). ,
H. terč.Butylester kyseliny [1-(5-brommethylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]karbamové
01-1337-02-Ma
178
N-Chlorsukcinimid (5,80 g, 43,4 mmol, 1,00 ekviv.), terč.butylester kyseliny .[ 1- (hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]karbamové (10,00 g, 43,4 mmol, 1,00 ekviv.) a pyridin (0,70 ml) se míchaly 1 h za pokojové teploty v chloroformu. (70 ml). Přidal se propargylbromid (4,83 ml, 54,3 mmol, 1,25 ekviv.) a reakční směs se ohřála na 45 °C. Po kapkách se v průběhu 20 min při 45 °C přidal triethylamin (6,35 ml, 45,6 mmol, 1,05 ekviv.). Reakční směs se míchala další 1 h, načež se naředila vodou (200 ml) a extrahovala dichlormethanem (2x 200 ml) . Sloučené organické extrakty se propláchly nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x 200 ml) a solankou (200 ml) . Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo hnědý zbytek, který se chromatograficky purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu a poskytl titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (6,48 g, 43%). MS (Cl) m/z 247,0 (M-99).
I. terč.Butylester kyseliny 1-(hydroxyiminomethyl)-3-methyl-butyl]karbamové
CHj
NOH
Směs terc-butylesteru kyseliny (1-formyl-3-methylbutyl)karbamové (2,13 g), hydroxylamin hydrochloridu (0,71 g, 10,2 mmol) a NaOAc (2 g, 24,4 mmol) v MeOH (20 ml) • ·
01-1337-02-Ma
179 a vodě (20 ml) se bouřlivě míchala. Po 24 h se směs naředila vodou (60 ml) a extrahovala EtOAc (3x 50 ml) . Sloučené organické extrakty se propláchly vodou a solankou; vysušily nad MgSO4; přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou 40 chromatografií prováděnou za použití silikagelové kolony a eluční soustavy tvořené 15% až 25% EtOAc/hexanem poskytla 1,5 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 156 °C až 157 °C.
Příklad 8
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová .
Hydrolýza 8B se prováděla podle protokolu v příkladu IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 414,2 (M+l), 412,2 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrrolidin-2-yl)isoxazpl-5-yl]propionové
Benzoylchlorid (21 ml, 0,18 mmol, 1,0 ekviv.) se při 0 °C přidal v jedné dávce do roztoku ethylesterů hydro01-1337- O 2 -Ma__
180 chloridu kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-(3-pyrrolidin-2-ylisoxazol-5-yl)propionové (1C) (74 mg, 0,20.mmol,
1,1 ekviv.) v pyridinu (29 μΐ, 0,36 mmol, 2,0 ekviv.) a dichlormethanu (2 ml) . Reakční směs se 4 h míchala za pokojové teploty, načež se naředila ethylacetátem (30 ml). Reakční směs se extrahovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a solankou (30 ml). Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za vakua poskytla titulní sloučeninu (66 mg, 84%). MS (Cl) m/z 442,3 (M+l).
Příklad 9
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-karbonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-ylJpropionová
Hydrolýza 9B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 490,0 (N;l+1), 487,8 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-karbonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl}propionové
01-JL337-02.-Ma • ···
181
Připravil se za použití metody popsané v příkladu 8B. MS (Cl) m/z 518,0 (M+l).
Příklad 10
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{3-methyl-l-[2-(4-naftalen-2-ylfenyl)acetylamino]butyl)isoxazol-5-yl)propionová
Hydrolýza 10B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA, a poskytla titulní sloučeninu MS (Cl) m/z 528,0 (M+l), 525,8 (M-l).
B. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{3-methyl-l-[2-(4-naftalen-2-ylfenyl)acetylamino]butyl}isoxazol-5-yl)propionová
Připravila se z kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octové způsobem popsaným v příkladu 7B.
01-1337-02-Ma • ··· • · · · · ·
182
C. Kyselina (4-naftalen-2-ylfenyl)octová
2M Roztok hydroxidu lithného (3,0 ml) se přidal do 2:1 tetrahydrofuran:methanolového (9,0 ml) roztoku methylesteru kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octové (270 mg, 0,977 mmol). Výsledná směs se míchala 1 h za pokojové teploty. Reakční směs se okyselila na pH = 1 přidáním IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické části se propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (233 mg, 91%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,01-7,39 (m, 11H) , 3,72 (s, 2H) .
D. Methylester kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octové
Tetrakistrifenyfosfinpalladium (65 mg, 7,4 % mol.) se přidalo do dimethoxyethanového (5,4 ml) roztoku methylesteru kyseliny (4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)octové (447 mg, 1,5 mmol), kyseliny 2-naftalenborové (286 mg, 1,67 mmol) a fluoridu česného (505 mg, 3,33 mmol). Reakční směs se propláchla dusíkem a za současného míchání se v průběhu 3 h ohřála v olejové lázni na 100 °C. Reakční směs se následně naředila ethylacetátem a extrahovala vodou, IM roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou. Organická část se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila
01-1337-02-Ma
183 za vakua. Výsledný zbytek se chromatograficky purifikoval na koloně Biotage Flash 40S za použití eluční soustavy tvořené 5% roztokem ethylacetátu v hexanech a , poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého oleje (273 mg, 66%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,01-7,38 (m, 11 Η) , 3,72 (s, 3H), 3,69 (2H).
E. Methylester kyseliny (4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)octové
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (32,2 mmol) se po kapkách v průběhu 5 min přidal do pyridinového (70 ml) roztoku methylesterů kyseliny (4-hydroxyfenyl)octové (5,35 g, 32,2 mmol) o teplotě -40 °C. Reakční směs se míchala 10 min při -40 °C a následně 2 h při 0 °C. Reakční směs se naředila diethyletherem a propláchla vodou a 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická část se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za vakua. Surový zbytek se chromatograficky purifikoval na koloně Biotage Flash 40M za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem/hexany (1:4) a poskytl titulní sloučeninu ve formě čirého bezbarvého oleje, který v klidu krystalizoval (9,27 g, 97%). ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,34 (m, 2H) , 7,24-7,21 (m, 2H), 3,70 (3H), 3,64 (2H).
01-1337-02-Ma • ,· ·
184 ···· ·«
Příklad 11
A. Kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza 11B se prováděla za· použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu MS (Cl) m/z·. 521,2 (M+l), 519,1 (M-l).
B. Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionové
Připravil se z methylesteru kyseliny 3-[3-(l-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2,2-dimethylpropionové ve dvou krocích za použití postupu naznačeného v příkladech IC a 2B. MS (Cl) m/z·. 535, 1 (M+l), 535,1 (M-l).
C. Methylester kyseliny 3-[3-(l-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2,2-dimethylpropionové • ·
Připravil se z terc-butylesteru kyseliny [l-(hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]karbamové (71) a methylesteru kyseliny 2,2-dimethylpent-4-ynové způsobem naznačeným v příkladu 6A. MS (Cl) m/z: 313,2 (Μ-tBu), 269,3 (M-99).
Příklad 12
A. Kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]-2-fenylpropionová
Hydrolýza 12B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu.
B. Methylester kyseliny 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino)butyl)isoxazol-5-yl]-2-fenylpropionové
HN'
Hl
01-1337-02-Ma
186
Titulní sloučenina se připravila z methylesteru kyseliny 3-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2-fenylpropionové způsobem popsaným v příkladu 11B.
C. Methylester kyseliny 3-[3-(1-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2-fenylpropionové
Titulní sloučenina se připravila z methylesteru kyseliny 2-fenylpent-4-ynové způsobem popsaným v příkladu 6A.
D. Methylester kyseliny 2-fenylpent-4-ynové a;
Diisopropylethylamin (5,9 ml, 42 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (30 ml). Pozvolna se přidal 2,5M roztok butyllithia v hexanech (16,8 ml, 42 mmol). Následně se pozvolna, pomocí' dělící nálevky, v průběhu 20 min přidal roztok kyseliny fenyloctové (2,72 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) . Reakční směs se míchala po dobu 25 min. Propargylbromíd se přidal ve formě 80% hmotn. roztoku v toluenu (2,3 ml, 21,0 mmol). Reakční směs se 1,5 h míchala a přidal se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové
01-1337-02-Ma ·
0 00
187
000 0 ·0 • 0 0 0 9 · 0
0 * 0 0 » . 9 «»*»9 » 9 0 ...,. „„., 0
0 0 0 0 0 0 90 0900 00 00 (15 ml) . Směs se naředila ethylacetátem (50 ml) . Organická část se zahustila za vakua. Zbytek se rozpustil v diethyletheru a extrahoval vodou (třikrát) a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (třikrát). Organická část se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Výsledná žlutá pevná látka (1,7 g) se rozpustila v methanolu (50 ml) a ochladila na 0 °C. Přidal se acetylchlorid (2 ml) a reakčni směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. .. Po 18 h míchání reakčni směsi se rozpouštědlo odstranilo za vakua. Zbytek se rozpustil v diethyletheru. Roztok se extrahoval nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická část se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se chromatograficky eluoval na silikagelu 10% ethylacetátem v hexanech a poskytl titulní sloučeninu ve formě oleje (0,58 g, 15%).
Příklad 13
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{[4-(3-o-tolylureido)-fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza 13B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 534,2 (M+l), 532,4 (M-l).
01-1337-02-Ma
4« 44 4« 44 444
4·· 4 4 4 4 */· —
44· · · *444
4 4 4 4 4'““ ^4^ ->·>··—·
441*4 44 44 4444 44 ·4
188
Β. Ethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila z terč.butylesteru kyseliny 2-[5-(2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-l-karboxylové způsobem popsaným v příkladu 11B. MS (Cl) m/z 562,1 (M+l).
C. Terč.butylester kyseliny 2-[5-(2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-l-karboxylové σ
Titulní sloučenina se připravila z terč.butylesteru kyseliny 2-(hydroxyiminomethyl)pyrrolidin-l-karbamové a methylesteru kyseliny 2-acetylaminopent-4-ynové způsobem popsaným v příkladu 6B. MS (Cl) m/z 296,0 (M-99).
Příklad 14
A. Kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-[3-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
01-1337-02-Ma • · · ·
Hydrolýza 14B uvádí příklad IA a
663,8 (M+l).
se prováděla za použití protokolu, který poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z
B. Ethylester kyseliny 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-[3-(1{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila z terč.butylesteru kyseliny 2-{5-[2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-2-ethoxykarbonylethyl]isoxazol-3-yl)pyrrolidin-l-karboxylové podobným způsobem, jaký byl popsán v 11B. MS (Cl) m/z 691,8 (M+l), 689,7 (M-l).
C. terc.Butylester kyseliny 2-{5-[2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-2-ethoxykarbonylethyl]isoxazol-3-yl}pyrrolidin-l-karboxylové • · • ·· ·
01-1337-02-Ma • · • ···
• ·
190
Titulní sloučenina se připravila z terč.butylesteru hydrochloridu kyseliny 2-[5-(2-amino-2-ethoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-l-karboxylové a 2,6-dichlorbenzoylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3B. MS (Cl) m/z 525,9 (M+l), 425,9 (M-99).
D. terč. Butylester hydroch'lorid kyseliny 2-[5-(2-amino-2-ethoxykarbonylethyl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-karboxylové terč.Butylester kyseliny 2-{5-[2-(benzhydrylidenamino)-2-ethoxykarbonylethyl]isoxazol-3-yl}pyrrolidin-1-karboxylové (700 mg, 1,35 mmol) se 3 h míchal ve směsi ethylacetátu (20 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs ' se neutralizovala přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná část se extrahovala diethyletherem. Sloučené organické extrakty se vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Výsledný olej (200 mg) se použil přímo v příkladu 14C.
..01-1337-02-Ma • · ·
191
E. terč.Butylester kyseliny 2-{5-[2-(benzhydrylidenamino)-2-ethoxykarbonylethyl]isoxazol-3-yl}pyrrolidin-1-karboxylové
terč.Butylester kyseliny 2-(5-brommethylisoxazol-3-yl)pyrrolidin-l-karboxylové (1,0 g, 3 mmol) a N-(difenylmethylen)glycin glycinethylester (1,0 g, 3,74 mmol) se rozpustily v toluenu (10 ml) . Přidal se 18M vodný roztok hydroxidu draselného (0,25 ml, 4,5 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (97 mg, 0,30 mmol). Po 1 h míchání reakční směsi za pokojové teploty se přidal IN roztok kyseliny chlorovodíkové (4,5 ml). Organická fáze se extrahovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická část se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se chromatograficky eluoval 15% ethylacetátem v hexanech na koloně Biotage 40S a poskytl titulní sloučeninu (700 mg, 45%) . MS (CI) m/z 518,0 (M+l) .
Příklad 15
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl}propionové
O
01-1337-02-Ma____ • · ··
192
Hydrolýza 15B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad 1A a poskytla titulní sloučeninu. MS (CI) m/z 464,0 (M+l), 461,9 (M-l).
B. Ethylester .kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl}propionové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1B. MS (CI) m/z 492,0 (M+l).
Příklad 16
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{ [4-(2,6-dimethoxybenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza 16B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad 1A a poskytla titulní sloučeninu. MS (CI) m/z 606,7 (M+l), 605,1 (M-l).
01-1337-02-Ma • · · ·
193
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4- (2,6-dimethoxybenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 3B za použití 2,6-dimethoxybenzoylchlorid namísto 2,6-dichlorbenzoylchloridu. MS (Cl) m/z 635,3 (M+l), 632,5 (M-l).
Příklad 17
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl)propionová
Hydrolýza 17B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 507,6 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)pyrrolidin-2-yl]isoxazol-5-yl}propionové
01-1337-02-Ma • · · ·
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1B za použití 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu. MS (Cl) m/z 537,8 (M+l).
Příklad 18
A. Kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(l-cyklopropankarbonyl-pyrrolidin-2-yl) isoxazol-5-yl] propionová
Hydrolýza 18B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA, a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 378,2 (M+l), 376,2 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-cyklopropankarbonylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl] propionové
o
01-1337-02-Ma
195 ·« » ·
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 3B za použití vhodných reakčních činidel. MS (Cl) m/z 406,1 (M+l).
Příklad 19
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-methyl-l-{2-,[4-(2-methylbenzyloxy) fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]propionová
Hydrolýza 19B se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA, a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 508,1 (M+l), 506,1 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7B za použití kyseliny [4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]octové. MS (Cl) m/z 550,2 (M+l).
• ·· ·
01-1337-02-Ma
196
C. Kyselina [4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]octová
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7D. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 6,98-7,01 (d, 2H) , 7,02-7,30 (m, 5H), 7,42-7,44 (d, 1 H) .
D. Methylester kyseliny [4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]octové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7E. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,35 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 6, 92-6, 94 (d, 2H) , 7,18-7,26 (m, 5H), 7,37-7,39 (d, 1H).
Přiklad 20
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[2-(4'-ethylbifenyl-4-yl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová
v oo
IH >
• 4
01-1337-02-Ma ’ ί ί.. ϊ ϊ’ <· ·
- -* ·»— - . ..---,-----_ . ,__..··· ····· ···· ·· ·· ···· ·· ·
197
Hydrolýza 20Β se prováděla za použití protokolu, který uvádí příklad IA a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 506,1 (M+l), 504,0 (M-l).
B. Ethylester kyseliny 2-acetyl'amino-3-(3-{l-[2-(4'-ethylbifenyl-4-yl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propíonové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7B za použití kyseliny (4'-ethylbifenyl-4-yl)octové. MS (Cl) m/z 534,2 (M+l).
C. Kyselina (4’-ethylbifenyl-4-yl)octová
H
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 10B. MS (Cl) m/z 239,0 (M-l).
D. Methylester kyseliny (4'-ethylbifenyl-4-yl)octové
• Φ^'ΦΦβΦ »Φ 91 ·
01-1337-02-Ma
198
Φ Φ“ Φ
Φ Φ «
ΦΦΦΦ φ φ
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 10C. NMR (400 MHz, . CDC13) δ 7,63 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 2,78 (q, J = 7,5. Hz, 2H) , 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 21
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová
Titulní sloučenina se připravila z diethylesteru kyseliny 2-acetylamino-2-(3—{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolídin-2-yl}isoxazol-5-ylmethyl)malonové za použití metody z příkladu ID. MS (Cl) m/z 492,2 (M+l)., 490,3 (M-l).
B. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-2-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-ylmethyl)malonové
MS (Cl) m/z 602,0 (M+l).
01-1337-02-Ma • 0
199 • t ·· 0» 0 »»» .55« * “ ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 : 0 ««T0 - W.i .(,« · r^< t0,--0
0000 ·» 0·
Příklad 22
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
o
Titulní popsanou v 524,2 (M-l).
sloučenina příkladu 21A se připravila z MS (CI) m/z
22B 526, 2 metodou (M+l),
B. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(l-{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-ylmethyl)malonové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 21B za použití kyseliny [4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]octové. MS (CI) m/z 626,0 (M+l).
C. Kyselina [4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]octová
01-1337-02-Ma • ··« » · fl
200 ···· ·· ·· ···> 0.0 · ♦ · · β β · > · « · '^4· ·
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7D. NMR (400 MHz, dimethylsulfoxid) δ 3,44 (s,
2H), 5,05 (s, 2H), 6, 88-6, 92 (m, 2H) , 7,11-7,14 (m, 2H) , 7,42 (s,· 4H) , 12,20 (s, 1H) . 13C NMR (100 MHz, dimethylsulfoxid) δ 68,9, 115,2, 128,1, 129,1, 130,1 (2 překrývající se píky), 131,1, 133,0, 136,9, 157,5, 173,6.
D. Methylester kyseliny [4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]octové
o
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 7E. XH NMR . (400 MHz, CDC13) δ 3,55 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6, 88-.6, 90 (d, 2H) , 7,17-7,19 (d, 2H), 7,34 (s, 4H).
Příklad 23
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{(4-(3-fenylallyl)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se popsanou v příkladu 22A. MS (M-l).
připravila ze 23B metodou (Cl) m/z 502,2 (M+l), 500,2 • · ·
01-1337-02-Ma_____
201
(.1
B. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-fenylallyl)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-ylmethyl)malonové
Titulní sloučenina se připravila z kyseliny [4—(3— -fenylallyl)fenyl]octové metodou popsanou v příkladu 22B. MS (Cl) m/z 602,0 (M+l).
C. Kyselina [4-(3-fenylallyl)fenyl]octová
Titulní sloučenina se připravila z kyseliny [4—(3— -fenylallyl)fenyl]octové metodou popsanou v příkladu 10B. 7Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,51 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (s,
2H), 6,28-6,46 (m, 2H), 7,18-7,37 (m, 9H).
D. Kyselina [4-(3-fenylallyl)fenyl]octová
Methylester kyseliny (4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)octové (500 mg, 1,68 mmol, 1,00 ekviv.), chlorid palladnatý (15 mg, 5 % mol.), bis(difenylfosfino)ethan (50 mg, 5 % mol.), bis(pinakoláto)dibor (469 mg, 1,85 mmol, 1,10 ekviv.), a octan draselný (495 mg, 5,04 mmol, 3,00 ekviv.) se 3 h ohřívaly v dimethylformamidu (10 ml) > ·« • · • · · ·
01-1337-02-Ma
202 při 80 °C. Černá reakčni směs se ochladila na pokojovou teplotu. Přidal se chlorid palladnatý (15 mg, 5 % mol.), bis(difenylfosfino)ethan (50 mg, 5 % mol.), 3-fenyl-2propen-l-ylbromid (660 mg, 3,35 mmol, 2,00 ekviv.), uhličitan sodný (890 mg, 8,40 mmol, 5,00 ekviv.) a voda (4 ml) . Reakčni směs se přes noc ohřívala na 80 °C. Potom se reakčni směs ochladila na pokojovou teplotu a naředila ethylacetátem (50 ml). Tato směs se extrahovala nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x 50 ml), vodou (2x 50 ml) a solankou (50 ml) . Organická část se sušila nad bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo černý olejový zbytek, který se chromatograficky eluoval na koloně Biotage (5% ethylacetát/hexany) a poskytl 9:1 směs titulní sloučeniny a 3-fenylallylester kyseliny octové (200 mg, 45%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,52 (dd, 2H, J = 7, 1,2 Hz), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) , 6,24-6,38 (m, 1H) , 6,43-6,47 (d, 1 Η) , 7,1-7,4 (m, 9H) . Tento materiál se použil v příkladu 23C bez další purifikace.
Příklad 24
A. Kyselina 2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-lH-benzoimidazol-4-karboxylová
Titulní sloučenina popsanou v příkladu IA.
(M-l).
se připravila z 24B metodou MS (Cl) m/z 514,1 (M+l), 512,2
01-1337-02-Ma • ·
203
B. Methylester kyseliny 2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-lH-benzoimidazol-4-karboxylové o
Qifn | Η H Η 7 )—* i / N '
Titulní sloučenina se připravila z 24C metodou
popsanou v příkladu 2B. MS (Cl) m/z 528,0 (M+l) , 526,2
(M-l).
C. Methylester hydrochlorid kyseliny butyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové
2-(l-amino-3-methyl-
Roztok methylesteru kyseliny 4-amino-3-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)benzoové (690 mg,
1,82 mmol) v kyselině octové (9 ml) se 1,5 h za stálého míchání ohříval na 70 °C. Kyselina octová se odpařila za vakua a surová směs se rozpustila ve 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (9 ml) a 30 min míchala za pokojové teploty. Reakční směs se zahustila za vakua a poskytla titulní sloučeninu. MS (Cl) m/z 262,0 (M+l),
260,1 (M-l).
E. Methylester kyseliny 4-amino-3-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)benzoové • · ,,_01-1337-02-Ma
Siíí
Monohydrát hydroxybenzotriazolu (760 mg, 5,62 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (973 mg, 5,07 mmol) se přidaly k dimethylformamidovému (30 ml) roztoku N-terč.butoxykarbonyl-L-leucinu (1,06 g, 4,57 mmol). Směs se míchala, dokud se veškerý hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nerozpustil. Potom se postupně přidal methyl-3,4-diaminobenzoát (759 mg, 4,57 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a triethylamin (0,68 ml, 4,89 mmol). Reakční směs se’míchala za pokojové teploty přes noc a nalila do vody. Tato směs se třikrát extrahovala ethylacetátem. Organická část se extrahovala nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická část se vysušila nad bezvodým síranem'hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Výsledný zbytek se chromatograficky 'eluoval na koloně Biotage Flash 40S za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexany (2:3) a poskytl titulní sloučeninu (690 mg, 40 %). MS (Cl) m/z 380,0 (M+l), 378,2 (M-l).
Příklad 25
A. Kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionová
o.
01-1337-02-Ma • · • · • · · ♦ ·· ·· ···· ':S>
205
Směs 25B (56 mg, 0,13 mmol) v terč.butanolu (1 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (0,27 ml) se za míchání vařila pod zpětným chladičem. Po 30 min se směs za sníženého tlaku zahustila a výsledný zbytek se rozpustil ve vodě a propláchl ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselila na pH 1 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala do ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se propláchly vodou a solankou, vysušily nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za sníženého tlaku poskytly ne zcela bílou pevnou látku. Teplota tání 102 °C až 104 °C; MS (m/z) 710,3 a 713,3 (M+l).
B. Methylester kyseliny 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 2B za použití kyseliny 3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyloctové a methylesteru hydrochloridu kyseliny 3-[3-(l-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlorbenzoylamino)propionové. 51% Výtěžek; bílá pevná látka.
MS (m/z) 724,2 a 726,2 (M+l).
C. Methylester hydrochlorid kyseliny 3-[3-(l-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlorbenzoylamino)propionové *4'· v'
• ·
01-1337-02-Ma
Titulní sloučenina se připravila z 25D způsobem jako v příkladu 1C. MS (m/z) 428,3 a 430,3 stejným (M+l).
D. Methylester kyseliny 3-[3-(l-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlorbenzoylamino)propionové
Titulní sloučenina se připravila z 25E a 71 stejným způsobem jako v příkladu 7H. MS (m/z) 526,2 a 528,0 (M-l).
E. Methylester kyseliny 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)pent-4-ynové
o
Titulní sloučenina se připravila z methylesteru kyseliny 2-aminopent-4-ynové a 2,5-dichlorbenzoylchloridu stejným způsobem jako v příkladu 3B. MS (m/z) 300,2 a
302,2 (M+l).
···
01-1337-02-Ma
207 «« ♦ 9 ·
,.1.. ..... 9.-9.9 4
9
· · •9 9999
Příklad 26
A. Kyselina 2-[3-(l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-ylmethyl] - 4-methylpěntanová
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 25, kroky A až D, za použití methyiesteru kyseliny 4-methyl-2-propargylentanové v kroku D. MS {m/z)
577,3 (M-l).
Příklad 27
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 7A a B za použití kyseliny 3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyloctové v kroku B. Bílá pevná látka; t.t. 123 °C až 125 °C; MS {m/z) 578,1 (M-l).
01-1337-02-Ma
208 «· ·· »· ·» .·· »··: 4 λ λ «4*4 «4 4 • ··· · . · _ * ?
4«·· • 4 «4 4··4 «4«· ··
Příklad 28
A. Kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido ) fenyl]acetyl}amino)methyl]fenylJpropionová
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 25, kroky A a B, za použití 28B v kroku 25B. MS (m/z) 633 (M+l).
B. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-2-[(3-aminomethylf.enyl) methyl ] malonové
Směs 28C (1,15 g, 3,5 mmol), 10% Pd na uhlíku (0,15 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,3 ml) v ethanolu (50 ml) se umístila na 6 h do protřepávačky Parr pod tlakem vodíku 0,31 MPa. Směs se přefiltrovala přes celíte, zahustila za sníženého tlaku a poskytla 1,2 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS (m/z) 337,3 (M+l).
• ···
01-1337-02-Ma^_ ···· ·· ·· ···· '··' '<»'
209
C. Diethylester kyseliny 2-acetylamino-2-[(3-kyanofenyl)methyl]malonové
Titulní sloučenina se připravila z a-brom-jneta-tolunitrilu stejným způsobem jako v příkladu 7G. MS (m/z) 333 (M+l).
Příklad 29
Navázání biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Zde popsaný test navázání ligandu receptoru VLA-4/bCS-l hodnotí schopnost sloučeniny specificky inhibovat VLA-4 dependentní navázání.
A. Příprava ploten potažených VLA-4
Plotny potažené VLA-4 se připravily v den před prováděním testu. Zásoba exprimující VLA-4 se izolovala z Jurkatových buněk podle protokolu, který navrhl Makarem a kol., J. Biol. Chem., 269, str. 4005 až 4011 (1994), a naředila se v 50 mM NaHCCb (pH 8,8) do finální koncentrace 0,4 mg/ml. Alikvótní lOOml podíly tohoto zásobního roztoku se následně umístily do každé z 96 jamek plotny Microfluor „B se dnem ve tvaru písmene „U (Dynatech č. 0010107205) a inkubovaly přes noc při 4 °C. Potahový roztok se odstranil odsátím a jamky se po dobu 0,5 h proplachovaly PBS plus
01-1337-02-Ma
···· ··
210 mM MnCl obsahujícím 1% odtučněné sušené mléko (200 ml/jamku, 37 °C) . Sušené mléko se odstranilo odsátím bezprostředně před přidáním biotinylovaných CS-1.
B. Navázání biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Připravil se biotinylovaný CS-1 peptid (bCS-1). Tento peptid se naředil PBS plus 1 mM MnCl obsahujícím' 0,1% odtučněné sušené mléko (PBSB) do finální koncentrace 5 mg/ml. Alikvótní 200ml podíly se umístily do jamek 96jamkové polypropylenové transferové plotny obsahující sloučeniny (32 mM, 10 mM, 3,2 mM, 1 mM, 0,32 mM a 0,1 mM), vehikulum nebo protilátky (0,5 mg/ml) v PBSB obsahujícím 0,1% DMSO a 60 min inkubovaly (37 °C) . Plotna se potom třikrát propláchla 200 ml/jamku PBSB, ve snaze odstranit nenavázaný bCS-1. Potom se do každé jamky přidalo 100 ml (ředění 1:5000) streptavidinu poly-HRP v PBSB a nechal se 60 min inkubovat (37 °C). Nenavázaný streptavidin poly-HRP se odstranil odsátím a plotna se třikrát propláchla PBSB (200 ml/plotnu). Po posledním průplachu se do každé jamky přidalo 100 ml TMB substrátu, který měl reagovat s navázaným streptavidinem poly-HRP a na Emax čítači ploten (650) se určila hodnota OD každé jamky. Výsledky představovaly průměrnou hodnotu dvou stanovení.
Příklad 30
VLA-4 Dependentní navázání buněk THP1 na sVCAM bakuloviru
Test navázání buňky THP1 na sVCAM bakuloviru měl určit schopnost sloučeniny inhibovat VLA-4 dependentní navázání na sVCAM.
• ·
01-1337-02-Ma • ···
- ·,[·.· Γ~ —- * © β © · . ® «κ. © β ·· ?-·#>--- ····*· ·· ·· • · · · · · ·· ···· C>* · ·
211
A. Příprava ploten potažených sVCAM
Plotny potažené sVCAM bakuloviru se připravily v den předcházející provádění experimentu. Zásoba sVCAM bakuloviru od PanVera se naředila v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) do finální koncentrace 5 mg/ml. Alikvotní 50ml podíly tohoto zásobního roztoku se následně přidaly do každé jamky 96jamkové plotny Microfluor „B se dnem ve tvaru písmene „U (Dynatech č. 0010107205) a inkubovaly přes noc (4 °C). Potahovací roztok se odstranil odsátím a jamky se jednu hodinu proplachovaly PBS obsahujícím 5% odtučněné 'sušené mléko (150 ml/jamku, 4 °C). Sušené mléko se odstranilo rychlým překlopením plotny bezprostředně před přidáním biotinylovaného CS-1.
B. Značení a navázání buněk THP1
Buňky THP1 se získaly ze sbírky American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) a 20 min (37 °C) pěstovaly v RPMI 1640 médiu obsahujícím 10% 1 mM MnCl2- Po MnCl2 aktivaci se buňky odstřeďovaly (přibližně 500 G po. dobu 5 min) a dvakrát resuspendovaly v séra prostém základním médiu (EBM, 37 °C). Buňky se v séra prostém základním médiu (2x 106/ml) následně 30 min při 37 °C inkubovaly 5 mM calceinu AM. Po označení se všechny buňky odstřeďovaly (přibližně 500 G po dobu 5 min) a dvakrát resuspendovaly v RPMI 1640 obsahujícím 10% FBS ve snaze odštěpit veškerý volný Calcein AM. Potom se buňky dvakrát resuspendovaly v DPBS ( + 1 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2) obsahujícím 1 mg/ml BSA (DPBSB) a naředily na koncentraci 667 000 buněk/ml. Alikvotní 200ml podíly se přidaly do jamek 96jamkové polypropylenové transferové plotny obsahující testované
01-1337-02-Ma
212 sloučeniny (10 mM, 5 mM, 1 mM a 0,1 mM) , vehikulum nebo protilátky (0,5 mg/ml) v DPBSB obsahujícím 0,1% DMSO a inkubovaly 30 min (37,OC) . Po ukončení inkubace se z každé jamky odstranilo 150 ml (100 000 buněk) a přemístilo do vhodných jamek propláchnuté a sVCAM bakuloviru potažené plotny, kde se ponechaly 45 min (37 °C) . Nenavázané buňky se odstranily odsátím a plotna se třikrát propláchla DPBSB (100 ml/jamku) . Po posledním průplachu se do každé jamky přidalo 100 ml DPBSB a na fluorescenčním čítači ploten Cytoflour II.se provedl odečet. Provedly se tři odečety na jamku při excitaci 480 a emisi 530. Výsledky představují průměrnou hodnotu dvou stanovení. Odečtem průměrné fluorescence pozadí prázdných jamek od hodnoty získané pro každý vzorek se získaly korigované hodnoty intenzity fluorescence pro každý vzorek.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁ R O K Y
    1. Sloučenina obecného vzorce (1.0.0):
    R2 R3 R7 R8
    A.
    OH (1.0.0) a její farmaceuticky přijatelné soli a další její proléčiva, kde:
    A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, jak jsou zde definovány; kde uvedená alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina jsou případně substituované 0 až 3 R9; nebo znamená člen z množiny sestávající z následujících radikálů:
    A^NHC (=0) NH-A2-; A1-NHC (=0) 0-A2-; AX-OC(=0)NH-A2-; A1-NHSO2NH-A2-; Ax-NHC (=0) -A2-; Ax-C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2-A2-; A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2)r-A2-;
    A1-CH (R1) -O-A2-; A1-(CH2) r0-A2-; A1-O(CH2)r-A2-;
    A1- (CH2) rNH-A2-; A1-NH (CH2) r-A2-; ' a A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde A1 a A2 se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou .skupinu, kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová
    01-1337-02-Ma
    214 skupina nebo heterocyklylová skupina je substituovaná 0 až 3 R9;
    se nezávisle zvolí z následujících skupin:
    (1.1.3) (1.1.1) (1-1.2) (1-1.4) (1.1.6) (1-1.7) dY
    N-X (1.1.10) -X.
    (1.1.13)
    N \
    (1.1.22) (1.1.21) (1-1.5) (1-1-6) (1.1.11) (1.1.14) (1.1.17) (1.1.20) (1.1.23) kde symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného jednotlivými parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.23) na zbytek „CR2R3 v obecném vzorci
    01-1337-02-Ma
    215 (1.0.0); a symbol označuje místo navázání zbytku reprezentovaného jednotlivými parciálními vzorci
    (1.1.0) až (1.1.23) na zbytek „E v obecném vzorci (1.0.0); a každý z obecných vzorců (1.1.0) až (1.1.23) , s výj imkou obecných vzorců (1.1.10), (1.1.17) a (1.1.23), může být případně substi- tuovaný R9; E znamená jednoduchou vazbu; -0-; -NR10-; -CH=CH-;
    -C=C~; -S(=O)q-; -CR11R12NR10-; nebo -CR1XR12-;
    X znamená -O-; -C(=O)-; -S(=O)q-; nebo -NR10-; x1, X2 a X3 se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnuj ící CH; CR9; nebo atom dusíku; Y znamená jednoduchou vazbu; -C(=O)-; -C( =S)-; nebo -S(=O)2- r k znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1; n znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0,1 a 2 ; P znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1 za
    předpokladu, že p musí být zvoleno jako 1, pokud má B
    strukturu parciálního vzorce (1.1.0) až (1.1.11); q znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; r znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
    substituovanou 0 nebo 1 atomem fluoru; CF3; OCF3; nebo kyanoskupinou;
    01-1337-02-Ma skupiny zahrnující atom s 1 až 6 atomv uhlíku • · '41· # · · • · · · • · « • · · ···· »·
    216
    R2 a R3 se nezávisle zvolí ze vodíku; alkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R13; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R13; karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 R13; heterocyklylový kruh, jak je zde 'definován, substituovaný 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SR5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; alkyl-SC^R5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou 0 až 3 R13; a heteroarylový kruh, jak je zde definován, substituovaný 0 až 3 R13; arylový kruh, jak je zde definován, substituovaný 0 až 3 R13;
    - za předpokladu, že pokud R2 a R3 mají každý výše definovaný význam; nebo spolu tvoří, jak je definováno níže; nebo jeden z nich má společně s R4 níže definovaný význam, potom druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    R2 a R3 spolu mohou tvořit cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13; nebo
    R2 nebo R3 spolu mohou, společně s R4 a atomem uhlíku a atomem dusíku, na které jsou navázány, tvořit zde definovanou heteroarylovou nebo heterocyklylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R13;
    R4 znamená atom vodíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou R13; nebo R4 může tvořit společně s R2 nebo R3 karbocyklický nebo heterocyklylový kruh;
    « · · ·
    01-1337-02-Ma • ··· • · ·« ·«·· «· f > ·
    217
    R5 a R6 znamenají nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; CF3; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; nebo heterocyklylovou skupinu; kde uvedená alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina jsou substituovány 0'až 3 R13;
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (CH2)kOR5; (CH2) kC (=0) R5; (CH2)kC(=O)NR6R5;
    (CH2) kNR6C (=0) R5; (CH2) kNR6C (=0) OR5; (CH2) kNR6SO2R5;
    (CH2)kNR6R5; atom fluoru; CF3; OCF3; arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R9; heterocyklylovou skupinu substituovanou . 0 až 3 substituovanou 0 až 3
    R9; heteroarylovou skupinu R9; cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R9; nebo může R7 tvořit spolu s R8 cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh; nebo může R7 společně s R11 tvořit cykloalkylový kruh nebo heterocyklylový kruh;
    R8 znamená atom vodíku; atom fluoru; kyanoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku;
    R9 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; kyanoskupinu; (CH2)kOH; C(=O)R5; (CH2) kC (0) NR5R6; (CH2)kNR5R6;
    (CH2) kNR5SO2R6; CF3; OCF3; SO2NR5R6; (CH2) mC (=0) OR5; pokud je R9 navázán na nasycený atom uhlíku, potom může ·· ’«« • · · * ··>
    • · · * ’ '· · · «··· '··
    01-1337-02-Ma
    218 znamenat =0 nebo =S; a pokud je R9 navázán na atom síry, potom může znamenat =0;
    R10 znamená atom vodíku; C(=O)R5; C(=O)OR5; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; nebo SO2R5;
    R11 a R12 znamenají nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy vodíku; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1. až 6 atomy uhlíku; ' NR6C(=O)R5; NR6SO2R5; NR6R5, CF3; atom fluoru; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; cykloalkoxyskupinu; nebo R11 může spolu s R12 tvořit cykloalkylový nebo heterocyklylový kruh;
    se nezávisle halogenu; CF3; uhlíku; arylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; skupinu; alkoxyskupinu s.
    zvolí ze skupiny -zahrnující atom alkylovou skupinu s _ 1 až 6 atomy heteroarylovou skupinu; hydroxyskupinu; kyano1 až 6 atomy uhlíku; 3 až 6 atomy uhlíku;
    cykloalkylovou skupinu se cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se
  2. 2 až 6 atomy uhlíku; -NR6R5; -C(=O)NR5R6;
    C(=O)R5; NR5SO2R6; NR5C(=O)R6; C(=O)NR5SO2R6; NR5C(=O)OR6; a SO2NR6R5.
    SO2R5;
    2. Sloučenina podle heteroarylovou skupinu, sestávající z furylové nároku 1, kde A znamená která se zvolí z množiny skupiny, thienylové skupiny, pyrrolylové skupiny, oxazolylové skupiny, isoxazolylové
    01-1337-02-Ma ···· ·· ·· ···· ·* ··
    219 skupiny, thiazolylové skupiny, isothiazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, imidazolinylové skupiny, pyrazolylové skupiny, pyrazolinylové skupiny, oxadiazolylové skupiny, thiadiazolylové skupiny, triazolylové skupiny, pyridylové skupiny, pyrazinylové skupiny, pyridazinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny, triazinylové skupiny, pyranylové skupiny, parathiazinylové skupiny, indolylové skupiny, isoindolylové skupiny, 3íí-indolylové skupiny, indolinylové skupiny, benzo[b]furanylové skupiny, 2,3-dihydrobenzofuranylové skupiny, benzo[b]thiofenylové skupiny, ltf-indazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzthiazolylové skupiny, purinylové skupiny, chinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny, 4H-chinolizinylové skupiny, cinnolinylové skupiny, ftalazinylové skupiny, chinazolinylové skupiny, chinoxalinylové skupiny, 1,8-naftyr-idinylové skupiny, pteridinylové skupiny, karbazolylové skupiny, akridinylové skupiny, fenazinylové skupiny, fenothiazinylové skupiny, fenoxazinylové skupiny a pyrazolo[1,5-c]triazinylové skupiny.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde A znamená furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu nebo chinolinylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A znamená pyridylovou skupinu.
    01-1337-02-Ma • · · t
    220
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená heterocyklylovou skupinu, která se zvolí z množiny zahrnující oxiranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, tetrazolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, benzodioxolanovou skupinu a 1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde A znamená pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo morfolinylovu skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená radikál zvolený z množiny sestávající z následujících radikálů: A1-NHC(=0)NH-A2-; A1-NHC(=0)O-A2-; A1-0C(=0)NH-A2-;
    A1-NHSO2NH-A2-; Ax-NHC (=0)-A2-; A^C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2-A2-; A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2) r-A2-; A1-CH (R1)-0-A2-; A1-(CH2)rO-A2-;
    A1-0 (CH2) r-A2-; A1- (CH2) rNH-A2-; A1-NH (CH2) r-A2-; a
    A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde se A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu; kde je uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina substituována 0 až 3 R9.
    01-1337-02-Ma
    Φ · · Φφφφ φ φ · φ Φ · Φ Φ Φ · · '1 Φ • Φ · < Φ, φ.κ,.. Φ -* Φ « Φ
    Φ φ · · · φ Φ « · Φ •ΦΦΦΦ φ'φ 'ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ .··
    221
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde A1 i A2 znamenají arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde je arylovou skupinou fenylová skupina a heteroarylovou skupinou pyridylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je nezávisle substituovaná 0 nebo 1 substituentem R9, který je členem zvoleným z množiny sestávající z atomu fluoru; atomu chloru; F3C-; methylové skupiny; methoxyskupiny; hydroxyskupiny; isopropylové skupiny; cyklopropyloxyskupiny; a cyklopentylové skupiny.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde n znamená celé číslo 1 rezultující v methylenovém můstku.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde zahrnuje složka A a methylenový můstek navázaný na tuto složku člen zvolený z množiny sestávající ze 4-hydroxyfenylové skupiny,
    3- methoxy-4-(AR-fenylmočovina)fenylmethylové skupiny,
    4- (Ν’-fenylmočovina) fenylmethylové skupiny, 4-(N'-(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 4—(A7’ — (2 — -methoxyfenyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 3-methoxy-4-(Ν’-(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 4-(N'-(2-pyridyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 6-methoxy-5-(Ν’.-(2-methylfenyl)močovina)-2-pyridylmethylové skupiny,
    4-(Ν' -(3-methyl-2-pyridyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 3-methoxy-4-(Ν' -(3-methyl-2-pyridyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 3-methoxy-4-(Ν' -(2-pyridyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 4-(Ν'-(2-pyridyl)močovina)fenylmethylové skupiny,
    01-1337-02-Ma ·· 'toto ·* 4» «9 «···
    4 « 4 i* to · · · · ,· to · · · · 9 to , « to toto ' 9 · *** * ' 'to' 4 4 ·
    444 4 >,'*· <4 4 »«4» '4 4 i4 4
    222
    4- (Ν' - (2-fluorofenyl) močovina) fenylmethylové skupiny,
    4- (Ν' - (2-chlorfenyl)močovina) fenylmethylové skupiny,
    4-(Ν' -(2-chlorfenyl)močovina)-3-methoxyfenylmethylové skupiny, 4-(Ν' -(4-isopropylfenyl)močovina)fenylmethylové skupiny, 6-methoxy-5-(Ν' -(o-toluyl)močovina)-2-pyridylmethylové skupiny, 4-(W-(3-cyklopropyloxy-2-pyridyl)močovina) fenylmethylové skupiny a 4-(W - (o-toluyl)močovina)pyrid-5-yl-methylové skupiny.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 9, kde Y znamená -C(=0)-.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde složka obecného vzorce (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 znamená atom vodíku, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená atom vodíku.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12, kde složka obecného vzorce (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 znamená atom vodíku, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená isobutylovou skupinu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 12, kde složka obecného vzorce (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R2 znamená atom vodíku a R3 znamená atom vodíku.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 12, kde složka obecného vzorce (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R2 znamená atom fc
    01-1337-02-Ma (Κι» I ϊ II . ,^|-|||·ΙΜΙΙΊ|... . „ -. « 9 0 »' W*M ·'W · -w»· „ · · · · ···· ·· '·· ···· ti· »·
    223 vodíku, R3 znamená atom vodíku a R4 znamená methylovou skupinu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 12, kde složka obecného vzorce (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 společně s R2 nebo R3 tvoří pyrrolidinylovou skupinu, přičemž R4 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu -a jeden z R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý z R2 a R3 znamená ethylenovou nebo methylenovou skupinu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 12, kde je složka B členem zvoleným z množiny sestávající z parciálních obecných vzorců (1.1.2), (1.1.6), (1.1.17), (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.22) :
    kde symbol a symbol mají dříve definované významy; X znamená atom kyslíku, S(=0)qnebo atom dusíku; a X1, X2 a X3 se každý nezávisle ‘zvolí z množiny sestávající z -CH-; -CR9-; a -N-.
    ··' '·· ··« _ ·4 _·· ····
    01-1337-02-Ma *” ' * ::.. ::·::: / ·«··· ’··«···
    -.147--. · - *...^„ι·..--ΠΙΤ· ', -.....: '...-λ-. φ · · · · ···« ·· ·· »··· 4·· <··
    224
    19. Sloučenina podle nároku 18, kde B znamená parciální obecný vzorec (1. 1.6). 20. Sloučenina podle nároku 19, kde X v parciálním obecném vzorci (1.1 .6) znamená -0-. 21. Sloučenina podle nároku 18, kde má .B parciální obecný vzorec (1.1. 22) . 22. Sloučenina podle nároku 21, kde v parciálním obecném vzorci (1.1 .22) X : znamená -NR10-, kde R10 znamená
    -Η; a X1, X2 a X3 znamenají každý -CH-.
    23. Sloučenina podle nároku 12, kde p znamená 1; m znamená 0 nebo 1; a E znamená -CRi:lR12-.
    24. Sloučenina podle nároku 23, kde p znamená 1; m znamená 0; R11 znamená -H; a R12 znamená -H.
    25. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.0) :
    kyselina 3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-2-methylpropionová;
    01-1337-02-Ma «« 90 ·« 00 '0000
    0 9 9 » » · » * · , »
    9 ··· · · · „ 0 9 9
    9 1 9 9 9 «,·<·· 0 ·
  19. 1 9 9 '>**·*-· 9» 9 9 9 9
    99 9 9 «· ·· ·<·· ·* .··
    225 kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydro-, oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydrooxazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[ 2—(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiOnová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2— {[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[2-(1—{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydrothiazol-5-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
    ίφφ '•Φ
    01-1337-02-Ma
    226 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4, 5-dihydrooxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4-methyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrothiazol-5-yllpropionová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamíno)methyl]-4, 5-dihydro-3.fi-imidazol-4-yl lpropionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-5-yllpropionová.
    26. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.1):
    kyselina 3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-methylpropionová;
    í • 9 ····
    01-1337-02-Ma '99 9« 99 ··
    9 '9 ’· '9 9 4 « 9
    9 '9 9 9· 4 ·9 9,9 9 ·
    9 .9 9 4 · '9 ' 9 9 9 9 <9 9'9 9 ·· *9 9 9 99 9 9 9 9
    227 kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{ 2 — [ 1 —(methyl{[6—(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(l-{[ 6-(3-fenyl-ureido)-pyridin3-yl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl({4- [3- (3-methylpyridin-2-yl) ureido]piperidin-l-yl}acet.yl) amino]methyl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[2-(1-{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydrothiazol-4-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(2— {1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl} -4,5-dihydrooxazol-4-yl) propionová;
    01-1337-02-Ma '·©. «« - ·φ ·» φ « « · '· «
    Μ'· 4 4 4 » * ♦ »4 4 · · ··'«.'» 4-4 4· «·'··
    9 9 · >· ι·4
    228 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2—{1—[Xd-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl} - 4,5-dihydrooxazol-4-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1—{|L3~methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin~2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-ace'tylamino-3- {2- [ ({ [3-methoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methyl-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-4,5-dihydrothiazol-4-yl[propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{2-[(((3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}nethylamino)methyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl[propionová.
    27. Sloučenina podle nároku 1, kterou,, jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.2):
    kyselina 3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-5~yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-0-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma '· to . toto • to totototo
    Ίΐ H • to · ··· · · 1 φ φ to to'* toto to · · .••••to· » ι· · · ♦ • · · to · > · · · · ···· 'toto ·· ···· ·· toto
    229 kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl((4-(3-(3methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[2-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-ačetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(2-(1-( (4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma • 4 «··· ·· 44 ·· 86 ♦ · · · 4 t » ·· · • ·«· 4 · 8 0 0 8 ·····* · · · · 8 • 9 · 4 · ♦ 9 0 0 8
    0809 44 44 4444 ·· 44
    230 kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4-methyloxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2 — [({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{2 —[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-3H-imidazol-4-ylJpropionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{2—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol-5-ylJpropionová.
    28. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.3):
    kyselina 3-[2-(1—{2 —[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminoJ-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-4-yl]propionová;
    i
    01-1337-02-Ma ·· ·· ·· ·« • · · · o · · • ··· · · · · · · ······ ···· · ··· ··« ···· ···· ·< ·· ···· ·· ··
    231 kyselina 2,2-difluor-3-{2-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[2-(l-{[ 6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]oxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(2-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}oxazol-4-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[2-(1-{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrroiidin-2-yl]thiazol-4-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[2-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[2-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propionová;
    4« ·»·» • · ·
    01-1337-02-Ma • ·
    232 kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methyloxazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]thiazol-4-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{2—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-4-ylJpropionová;
    kyselina 3—[2—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)-3-fluorfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(1-{[3-fluor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(1—{[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(l-{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—(2—{1—[(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetyl] - 3-methylpyrrolidin-2-yl}thiazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3—[2—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}-3-methylpyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-(2—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]-3-methylpyrrolidin-2-yl}thiazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3—(2—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2yl}thiazol-5-yl)propionová; a
    01-1337-02-Ma
    233 kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová.'
    29. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.4):
    kyselina 3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-y1]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethýl-3-[3-(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}-4,5-dihydroisooxazol-5-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma
    234 kyselina 2-methyl-3-(3-(l-{[4-(2-methyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl]propionová;, kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydroisothiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(3-(1-((4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-otolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5 -dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4-methyl-4,5 -dihydroisoxazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4,5-dihydroisothiazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-ylJpropionová; a
    01-1337-02-Ma
    235 kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—(3—[({[3-methoxy-4- (3-o-t'olylureido) fenyl] acetyl Jmethylamino) methyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}propionová.
    30. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.5):
    kyselina 3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)-4,5-díhydropyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyllamino)ethyl]-4,5-dihydropyrazol-1-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(3-([methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[3-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
    • · • ·
    01-1337-02-Ma *Μ»
    236 kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydropyrazol-l-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-5-methyl-4,5dihydropyrazol-l-yl[propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-4,5-dihydropyrazol-l-yl}propionová; a kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-methylamino)ethyl]-4,5-dihydropyrazol-l-ylJpropionová.
    31. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.6):
    01-1337-02-Ma ií · · «· ··
    237 kyselina 3-[3-<1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isooxazol-5-yl]-2-methylpropionová ;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl ] propionová’;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-{1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2, 2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl)acetyl}amino)ethyl]isoxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]-propionová;
    kyselina 2-a lly loxy karbony lamino-3- { 3- [ ({. [ 3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]isoxazol -5-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-ylJ acetyl) amino]methyl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[3-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]isothiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma
    238 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3 —{1— [(4-fenoxymethyl fenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5- (3-o-tolylureido) pyridin-2-yl-] acetyl} pyrrol idin-2-yl) isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methyiamino)methyl]-4-methylisoxazol-5-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]isothiazol-5-yl}propionová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-2H-pyrazol-3 -yl[propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl)isoxažol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    * kyselina 3-[3-(l-{[4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma
    239 kyselina 3—(3—{1—[(6-benzyloxypyridin-3-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové;
    kyselina 3-(3—{1—[(5-benzyloxypyridin-2-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-fenylaminopropionová;
    kyselina 3-(3—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin—2yl}isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-2-ylamino)propionové;
    kyselina 3-(3—{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-3-ylamino)propionové;
    kyselina 3—(3—{1—[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrroli-din-2yl}isoxazol-5-yl)-2-(pyridin-4-ylamino)-propionové;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionové;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)-3-fluorfenyl)acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
    kyselina 3-[3-(l-{[3-fluor-4-(3-methoxybenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové;
    fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionové;
    kyselina 3—[3—(1—{[3-methoxy-4-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové kyselina 3—[3—(1—{[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionové
    01-1337-02-Ma
    240 kyselina 3-(3-(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-chlorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]-propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(2-chlorbenzyloxy),-3-methoxyfenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetyl }pyrrolidin-2-yl.) isoxazol-5-yl] propionová;
    kyselina 3-[3- (l-{ [4- (2-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[3-chlor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlor-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-[3- (1-{ [4-(5-terč.butyl-[1,2,4]oxadiazol-3- -ylmethoxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl] propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    01—1337—02—Ma
    241 kyselina 3-(3-(1-([3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—([4(2-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-(3—{1-[(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)acetyl]pyrrolídin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3—(3—(1—[(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-(1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová kyselina 2-acetylamino-3- [3- (·1-{ [4- (4-chlorbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-(3—{1-[(4-p-tolyloxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-m-tolyloxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3—(3—(1—[(4-o-tolyloxymethyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(4-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma
    242 kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(2-methoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-methyl-1-{2-[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl] propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-methylbutyl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3- [3- (1—'{ [4- (2-chlorbenzyloxy) fenyl] acetyl }pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(4-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma 243 kyselina 3-[3-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3- (3-{.3-methyl-l- [2- (4-fenoxyfenyl) acetylamino] butyl }isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-2H-pyrazol-3-yl)propionová;
    kyselina 3-(3—{1—[3-(2-methylbenzyloxy)benzoyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-5-yl)propionová;
    kyselina 3-[5-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolyl•ureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)oxazol-2-yl] propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(1—{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]oxazol-2-yl}propionová;
    01-1337-02-Ma ·« ·· » · · • ,··· ···· ··
    244 kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(5—{ [methyl({4—[3—(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl[acetyl)amino]methyl}oxazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bífenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-2-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(6—{1—[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová:
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1—{[3-methoxy-4-(3-0-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-y1]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methyloxazol-2-ylJpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylJmethylamino)methyl]thiazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{5—[({[3-methoxy-4
    -(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol-2
    -ylJpropionová; a ·« .···· • * • ·
    01-1337-02-Ma
    245 kyselina 2-acetylamino-3-[5-({2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino[methyl)-lH-imidazol-2-yl]propionová.
    32. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.7):
    kyselina 3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-1-yl]-2-methylpropionová ;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino[-3-methylbutyÍ)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl)amino)ethyl]pyrazol-l-yl[propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridín3-yl]acetyl[pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl[acetyl)amino]methyl[pyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[3-(1-([4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-(3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrazol-l-ylJpropionová;
    01-1337-02-Ma
    246 kyselina 2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-1-yl)propionová ;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-y1}pyrazol-1-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1—{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3 —[({[3-methoxy-4-(3-o-tolyluťeido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-5-methylpyrazol-1-yl[propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]pyrazol-l-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]pyrazol-l-yl[propionová.
    33. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.8):
    kyselina 3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]-2-methylpropionová;
    β€ββ
    01-1337-02-Ma
    9« ·'·
    247 kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl] propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxazol
    -2-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-([methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-ylJacetyl)amino]methyl}oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[4-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-2-yl(propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(4-(1-((4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-(1-((4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma ·« ♦· « · · « »«« « · · • · · ···· ·* • · · ·· .«··
    248 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methyloxazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamíno)methyl]thiazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamíno)methyl]-oxazol-2yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamíno)methyl]-lH-imidazol-2-yllpropionová.
    34. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.9):
    kyselina 3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)imidazol-l-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)imidazol-1-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma ·« « · ««·«
    249 kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]-3-methylbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]imidazol-l-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin 3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-.[3- (3-methylpyridin-2-yl) ureido]piperidin-l-yl)acetyl) amino]methyl}imidazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[4-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]imidazol-l-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-(4 — {1—[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4 — {1— [(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-1 -yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma ·· • » · • ·
    250 kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-5-methylimidazol-l-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]imidazol-1-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{4—[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-imidazol35. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.10):
    kyselina 3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-<1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)- .
    [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl[amino)ethyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl[propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[3-(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl[pyrrolidin-2-yl) [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
    • · « c
    01-1337-02-Ma ··· . ·· ··· .· i··· · : : .· · : *· · : ............
    251 kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,2,4] -oxadiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[3-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl][1,2,4]thiadiazol-5-yl[propionová;
    kyselina 2-methy1-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(3—{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl) propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]oxa diazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5- (3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl}propionová;
    (-.
    01-1337-02-Ma .,4. . : i' : ; S .
    ’·» ·-'·· ·* ··
    252 kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl][1,2,4]thiadiazol-5-yl)propionová; kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-2H- [1,2,4]-triazol-3-yl[propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{3—[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl[propionová.
    36. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.11):
    kyselina 3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)t fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl] propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{3-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl][1,2,4]triazol-1-ylJpropionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[3- (1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) [1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
    6 w c β
    ÍSCÍ
    01-1337-02-Ma • ·
    253 kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl][1,2,4]-triazol-l-ylJpropionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(3-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}[1,2,4]triazol-l-ylJpropionová;
    kyselina 2-methyl-3-[3-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) [1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) pyrrolidin-2-yl] [1,2,4]triazol-l-ylJpropionová ;
    kyselina #2-methyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]triazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonýlamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymethyl fenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,2,4]triazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[3-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1.2.4] triazol-l-yl]propionová; í kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-4-methyl[1.2.4] triazol-l-ylJpropionová;
    01-1337-02-Ma · ζ ζ ί’ ί • · · · * : .· · :
    • β···· · .·.· ·· ·· ···· ··
    254 kyselina 2-acetylamino-3-{3-((([3-methoxy-4-(3-ο-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,2,4]triazol-l-ylJpropionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{3—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino) methyl] [1,2,4]triazol-l-ylJpropionová .
    37. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.12):
    kyselina 3-[4-(1—{2 —[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-methylbutyl)thiofen-2-yl] -2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyi)furan-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-lH-pyrrol-2-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3- [4- (l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-(3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]methylJ furan-2-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma e e *eee
    255 kyselina 2-methyl-3-[4-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl] acetyl }pyrrolidin-2-yl) -líř-pyrrol-2-yl] propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-2-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(4-{1—[(4-o-tolyloxyfenyl) acetyl]pyrrolidin-2-yl}-lH-pyrrol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-(1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]-acetyl}pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-yl[propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]thiofen-2-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)—3—{4 —[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]furan-2-yl[propionová.
    38. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.13):
    01-1337-02-Ma
    256 kyselina 3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-3-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)furan-3-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen—3— yl] propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl] acetyl} amino) ethyl] -líř-pyrrol-3-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-3-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-1-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}furan-3-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[5-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl) -líř-pyrrol-3-yl] propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-3-ylJpropionová;
    « kyselina 2-methyl-3-(5—{1-[(4-o-tolyloxyfenyl) acetyl J pyrrolidin-2-yl} -lJí-pyrrol-3-yl) propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5—{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-3-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma
    00 0·
    257 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1-{[3-methoxy-41
    -(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-3-yl]propionové;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrrol-3-yl]propionové;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl }methylamino) methyl] -2-methyl-líř—pyrrol—3—yl}propionové;
    kyselina 2-ačetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]thiofen-3-yl}propionové;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-furan-3yl}propionové.
    39. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.14):
    kyselina 3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}^3-methylbutyl)thiofen-2-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)furan-2-yl]propionové;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiofen-2-yl]propionové;
    01-1337-02-Ma ee
    258 kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]-lH-pyrrol-2-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(5-{ [methyl({4 -[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}furan-2-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-lH-pyrrol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiofen-2-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-lH-pyrrol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}furan-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiofen-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-2-methyl-lH-pyrrol-2-yl}propionová;
    01-1337-02-Ma • 9 · »·
    259 kyselina 2-ačetylamino-3-{5 — ( ({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]thiofen-2-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5— [ ({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl[acetyl[methylamino)methyl]-furan-2yl[propionová.
    40. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.15):
    kyselina 3-(5-(1-(2-(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isooxazol-3-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-3-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-(5-(1—{2—(3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)isoxazol-3-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl] acetyl[amino)ethyl]isoxazol-3-ýl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]-propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]isoxazol-3-yl}propionová;
    • ·
    01-1337-02-Ma
    260 kyselina .2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}-isoxazol-3-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[5-(l-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]isothiazol-3-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-3-ylpropionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5—{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}isoxazol-3-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[5-(1—{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolídin-2-yl)isoxazol-3-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-4-methylisoxazol-3-yl[propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]isothiazol-3-yl[propionová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-2H-pyrazol-5v
    -yl}propionová;
    01-1337-02-Ma «· ·*
    261 kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-isoxazol-3-yl[propionová.
    41. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.16):
    kyselina 3-[5- (1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-.[5- (1— {2— [3-methoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{5-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]oxazol-2-yl[propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl[pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-allyloxykarbonylamino-3-{5 —[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]oxazol-2-yl[propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(5-{[methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl[acetyl)amino]methyl}oxazol-2-yl)propionová;
    01-1337-02-Ma
    262 kyselina 2-methyl-3-[5-(1-{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]thiazol-2-ylJpropionová ;
    kyselina 2-methyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulf onylamino-3-[ 5-(1-{ [3-methox'y-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[5-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methyloxazol-2-ylJpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]thiazol-2-yl}propionová;
    kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{5-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]oxa-zol-2ylJpropionová; a kyselina 2-acetylamino-3-[5-((2-(4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino Jmethyl) -líf-imidazol-2-yl] propionová.
    01-1337-02-Ma
    263
    42. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.17):
    kyselina 3-(5-(1-[(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}[1,3,4]thiadiazol-2-yl)propionová;
    kyselina 3-[5-(l-{(4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)[1,3, 4]thiadiazol-2-yl]propionová; a kyselina 3-(5-(1-((4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl)propionová.
    43. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.20):
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]fenyl}propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{6-(1-((3-methoxy-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenylJacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyridin-2-ylJpropionová;
    kyselina 3-(4-(1-((3-ethyl-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenylJacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrimidin-2-yl}propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1—{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)fenyl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-((2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminoJmethyl)fenyl]propionová;
    01-1337-02-Ma
    264 kyselina 2-{2-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyridin-4-ylmethyl}-4-methylpentanová;
    kyselina 3—{2—[(methyl-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}amino)methyl]pyridin-4-ylJpropionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-(4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl][1,3,5]— triazin-2-ylJpropionová;
    kyselina 1-[4-(1-{ [6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyridin-2-ylmethyl]cyklopropankarboxylová;
    kyselina 3—[3—(1—{[6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)fenyl]butyrová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)— 3—{3—[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]fenylJpropionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[3-({[(2-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yl)acetyl]methylaminojmethyl)fenyl]propionová;
    kyselina 2—(3—{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl}benzyl)malonová;
    kyselina 2-[3-([2-[4- (4-chlorbenzyloxy)fenyl]aeetylaminojmethyl)benzyl]malonová;
    kyselina 3—[3 — ({2—[4 — (3-fluorbenzyloxy)fenyl]acetylamino Jmethyl )fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    ··
    01-1337-02-Ma
    265 kyselina 3-[3-({2-[3-chlor-4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylaminoJmethyl)fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 3—(3—{[2-(4-benzyloxy-3-chlorfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 3—[3—({2—[4—(3-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylamino }methyl)fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 3-[3-({2-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]acetylamino Jmethyl)fenyl]-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 3-(3-([2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetylamino] methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 3-(3-((2-(4-(4-methylbenzyloxy)fenyl]acetylamino }methyl ) -2-acetylamino-3-(3—{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)propionová;
    kyselina 3-(3-([2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová;
    kyselina 2-(propan-l-sulfonylamino)-3-{3-[(2-m-tolylacetylamino)methyl]fenyl}propionová;
    kyselina 3-(3-([2-(4-hydroxymethylfenyl)acetylamino]methyl}fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)propionová; a kyselina 3-[3-(fenylacetylaminomethyl)fenyl] -2-(propan-l-sulfonylamino)propionová.
    44. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.21):
    I’
    01-1337-02-Ma '···· --
    266 kyselina 3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrrol-l-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrrol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrrol-l-yl]propionová;
    kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl]pyrrol-l-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-{[methyl({4-[3-(3-methylpyrídin-2-ylýureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}pyrrol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[4-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrrol-l-yl[propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(4 —{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl[pyrrol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl·]pyrrolidin-2-yl[pyrrol-l-yl·)propionová;
    01-1337-02-Ma
    267 kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrrol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]-5-methylpyrrol-l-yi[propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]pyrrol-1-yl[propionová; a kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-pyrrol-lyl [propionová .
    45. Sloučenina podle nároku '1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.22):
    kyselina 3-[4-(1—{2—[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]-2-methylpropionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)pyrazol-l-yl]propionová;
    01-1337-02-Ma ,w« ·· ····
    268 kyselina 2,2-difluor-3-{4-[1-(methyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)ethyl·]pyrazol-l-yl}propionová;
    kyselina 2,2-dimethyl-3-[4-(1—{[6-(3-fenylureido)-pyridin3-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]-propionová;
    kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino)-3-(4-([methyl({4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]methyl}pyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-methyl-3-[4-(1—{[4-(2-methylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]pyrazol-l-yl}propionová;
    kyselina 2-methyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymethylfenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}pyrazol-1-yl)propionová;
    kyselina 2-benzensulfonylamino-3-[4-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propionová;
    kyselina 2-methansulfonylamino-3-[4-(3-methyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]-5-methylpyrazol-1-yl}propionová;
    ·· ···· e % · ' 01-1337-02-Ma *··*·:··
    269 kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}methylamino)methyl]pyrazol-l-yl}propionová; a kyselina 2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-{4-[({[3-meth-oxy-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]-pyrazoll-yl} propionová.
    46. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou sloučeniny zahrnující část parciálního vzorce (1.1.23):
    kyselina 2- [ ({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmethylamino)methyl]benzooxazol-6-karboxylová;
    kyselina 2-[1-(2-{3-methoxy-4-[3-(3-methylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxylová;
    kyselina 2-(1-([4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) -lH-imidazo [ 4,5-c] p.yridin-6-karboxylová;
    kyselina 2-(1-([3-ethoxy-4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)benzothiazol-6-karboxylová;
    kyselina 2- [ ({ [3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl[methylamino)methyl]benzothiazol-6-karboxylová;
    kyselina 2-({[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]methylamino}methyl)oxazolo[5,4-b] pyridin-5-karboxylová; a kyselina 3-methyl-2-{1-[(4-fenoxyfenyl)acetyl]-pyrrolidin2-yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxylová.
    01-1337-02-Ma ·· • ··· e« ·β«·
    270
    47. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, 'že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (1.0.0) podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem pro tuto sloučeninu, přičemž množství přítomné sloučeniny je účinné pro prevenci, inhibici, supresi nebo redukci buněčné adheze a následné nebo související patogenní procesy následně mediované VLA-4.
    48. Farmaceutická kompozice podle nároku 47, vyzna- čující se tím, že terapeutických činidel. dále obsahuje j edno nebo více 49. Farmaceutická kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že se uvedené j edno nebo více
    terapeutických činidel · zvolí z množiny v podstatě sestávající z protizánětlivých kortikosteroidů; nesteroidních protizánětlivých činidel; bronchodilatátorů; antiastmatických činidel; imunosupresivních činidel; imunostimulátorů; antimetabolitů, antipsoriatických a antidiabetických činidel.
    * 50. Farmaceutická kompozice podle nároku 49, vyznačující se tím, že terapeutické .činidlo je členem zvoleným z množiny v podstatě sestávající z theophyllinu, salbutamolu, salmeterolu, mometasonu, fluticasonu, ariflo, montelukastu, sulfasalazinu, aminosalicylátů, cyclosporinu, FK-505, rapamycinu, clophosphamidu, methotrexatu a interferonu.
    51. Způsob léčení nebo prevence zánětlivých, autoimunitních nebo respiračních onemocnění inhibici
    01-1337-02-Ma » ·· • ··· se ·* » ·· 1 i ♦ · ·· ··
    271 buněčné adheze a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4, vyznačující se tím, že se savci, který takovou léčbu potřebuje, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) podle nároku 1 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 46.
    52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že zánětlivé, autoimunitní nebo, respirační onemocnění se zvolí z množiny v podstatě sestávající z astmatu, roztroušené sklerózy, kloubního revmatismu, osteoartritidy, zánětlivého onemocnění střev, lupénky, odhojení orgánu po jeho transplantaci, aterosklerózy a dalších chorob mediovaných VLA-4 nebo jiným způsobem souvisejících s VLA-4.
    53. Sloučenina, která se převede in vivo na sloučeninu podle nároku 1.
CZ20022072A 1999-12-28 2000-12-15 Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění CZ20022072A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17326099P 1999-12-28 1999-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022072A3 true CZ20022072A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=22631221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022072A CZ20022072A3 (cs) 1999-12-28 2000-12-15 Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění

Country Status (35)

Country Link
US (4) US20020049236A1 (cs)
EP (1) EP1244656A1 (cs)
JP (1) JP2003519697A (cs)
KR (1) KR20020067050A (cs)
CN (1) CN1413210A (cs)
AP (1) AP2002002565A0 (cs)
AR (1) AR029216A1 (cs)
AU (1) AU2018301A (cs)
BG (1) BG106867A (cs)
BR (1) BR0016818A (cs)
CA (1) CA2396087A1 (cs)
CO (1) CO5261616A1 (cs)
CR (1) CR6682A (cs)
CZ (1) CZ20022072A3 (cs)
EA (1) EA004673B1 (cs)
EE (1) EE200200372A (cs)
GT (1) GT200000226A (cs)
HU (1) HUP0203897A3 (cs)
IL (1) IL149758A0 (cs)
IS (1) IS6382A (cs)
MA (1) MA26861A1 (cs)
NO (1) NO20023085L (cs)
NZ (1) NZ518886A (cs)
OA (1) OA12126A (cs)
PA (1) PA8509301A1 (cs)
PE (1) PE20010987A1 (cs)
PL (1) PL357109A1 (cs)
SK (1) SK8692002A3 (cs)
SV (1) SV2002000246A (cs)
TN (1) TNSN00256A1 (cs)
TR (1) TR200201668T2 (cs)
UY (1) UY26512A1 (cs)
WO (1) WO2001051487A1 (cs)
YU (1) YU41202A (cs)
ZA (1) ZA200205142B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
IL156064A0 (en) * 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
EP1650205B1 (en) 2003-07-24 2012-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclohexanecarboxylic acid compound
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
KR20070004676A (ko) * 2004-02-10 2007-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논
ATE371649T1 (de) * 2004-02-10 2007-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4- integrinen
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CA2583267A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
US8987306B2 (en) * 2005-06-07 2015-03-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of integrin alpha2beta1 based on prolyl diaminopropionic acid scaffold
CA2611319A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 William F. Degrado Inhibitors of the .alpha.2.beta.1/gpia-iia integrin
WO2007069635A1 (ja) 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
NZ568946A (en) * 2005-12-29 2010-07-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US8012886B2 (en) * 2007-03-07 2011-09-06 Asm Assembly Materials Ltd Leadframe treatment for enhancing adhesion of encapsulant thereto
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
BRPI0921586A2 (pt) 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
WO2012061074A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMAdCAM LEVELS
US9340500B2 (en) 2011-04-20 2016-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
EA201490152A1 (ru) 2011-06-24 2014-05-30 Эмджен Инк. Антагонисты trpm8 и их применение при лечении
CA2839703A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
CN102268067A (zh) * 2011-06-29 2011-12-07 河北师范大学 一种含ldv序列短肽的聚乙二醇化衍生物
AU2012325017A1 (en) 2011-10-17 2014-04-17 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of PML risk and methods based thereon
ES2649410T3 (es) 2011-12-21 2018-01-11 Novira Therapeutics Inc. Agentes antivirales para la hepatitis B
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
TW201920090A (zh) 2012-08-28 2019-06-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基－芳醯胺類及其做為治療ｂ型肝炎之醫藥劑的用途
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
RS57999B1 (sr) 2013-05-17 2019-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b
AU2014294997B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
KR102290189B1 (ko) 2013-10-23 2021-08-17 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
KR20160110419A (ko) 2014-02-06 2016-09-21 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 술파모일피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
EP3160508B1 (en) * 2014-06-30 2020-08-05 The UAB Research Foundation Novel rexinoid compounds and methods of using rexinoid compounds for treating metabolic disorders and cancer
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6845231B2 (ja) 2015-09-29 2021-03-17 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態
CA3021068A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
BR112020018601A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo
WO2019246455A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
AU646966B2 (en) 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
JPH10502349A (ja) 1994-06-29 1998-03-03 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン インテグリンα▲下４▼β▲下１▼のＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンへの結合を阻害する方法
WO1996001644A1 (en) 1994-07-11 1996-01-25 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
SG158733A1 (en) * 1996-07-25 2010-02-26 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
WO1998053814A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
AU726585B2 (en) 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
EP0984981B1 (en) 1997-05-30 2003-12-17 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6482849B1 (en) 1997-06-23 2002-11-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
JP2001512139A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物
BR9811573A (pt) 1997-07-31 2000-09-19 Elan Pharm Inc Compostos de benzila que inibem a adesão de leucócitos mediada por vla-4
JP2001512137A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
AR014903A1 (es) 1997-07-31 2001-04-11 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo 4-amino-fenilalanina inhibidores de la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, compuesto que son droga de dichos compuestos,composiciones farmaceuticas, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, metodo para tratar una condicion inflamatoria
WO1999006431A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BR9812111A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Dipeptìdeo e compostos correlatos que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
PL338506A1 (en) 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compounds inhibiting adhesion of leucocytes occuring through the mediation of vla-4
DE69824183T2 (de) 1997-08-22 2005-04-21 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylalaninderivate
ATE260243T1 (de) 1997-08-22 2004-03-15 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivate
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO1999020272A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
JP4555468B2 (ja) * 1997-10-31 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換アニリド
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
AU1411499A (en) 1997-11-20 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6271252B1 (en) 1997-11-24 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE267168T1 (de) 1997-11-24 2004-06-15 Merck & Co Inc Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions- inhibitoren
SK9372000A3 (en) * 1997-12-23 2002-03-05 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted beta-alanines
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
JP4564654B2 (ja) * 1998-01-23 2010-10-20 ノバルティス アーゲー Ｖｌａ−４アンタゴニスト
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
SK15592000A3 (sk) 1998-04-16 2001-12-03 Texas Biotechnology Corporation N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
WO1999054321A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL139967A (en) 1998-05-28 2005-11-20 Biogen Idec Inc Beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
KR20010083081A (ko) * 1998-06-30 2001-08-31 실버스타인 아써 에이. 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5052199A (en) 1998-07-23 2000-02-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20010085630A (ko) 1998-08-26 2001-09-07 앤드류 앵뉴 세포 접착 억제를 조절하는 아자-비사이클
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821406D0 (en) 1998-10-01 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9916211A (pt) 1998-12-14 2001-09-11 American Home Prod Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
WO2000043354A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US6668527B2 (en) 2003-12-30
UY26512A1 (es) 2001-07-31
HUP0203897A2 (hu) 2003-03-28
CR6682A (es) 2004-01-14
EE200200372A (et) 2003-12-15
MA26861A1 (fr) 2004-12-20
US20020049236A1 (en) 2002-04-25
EA200200619A1 (ru) 2002-10-31
TR200201668T2 (tr) 2002-11-21
US20030100585A1 (en) 2003-05-29
AU2018301A (en) 2001-07-24
IS6382A (is) 2002-05-14
OA12126A (en) 2006-05-05
US20040102496A1 (en) 2004-05-27
WO2001051487A1 (en) 2001-07-19
YU41202A (sh) 2005-03-15
CO5261616A1 (es) 2003-03-31
CA2396087A1 (en) 2001-07-19
PE20010987A1 (es) 2001-10-02
TNSN00256A1 (fr) 2002-05-30
ZA200205142B (en) 2003-09-29
IL149758A0 (en) 2002-11-10
US6903128B2 (en) 2005-06-07
US20030004196A1 (en) 2003-01-02
SK8692002A3 (en) 2003-06-03
BG106867A (en) 2003-02-28
HUP0203897A3 (en) 2005-06-28
EP1244656A1 (en) 2002-10-02
JP2003519697A (ja) 2003-06-24
KR20020067050A (ko) 2002-08-21
NZ518886A (en) 2004-02-27
BR0016818A (pt) 2002-10-01
AP2002002565A0 (en) 2002-06-30
PA8509301A1 (es) 2002-12-11
NO20023085D0 (no) 2002-06-26
EA004673B1 (ru) 2004-06-24
GT200000226A (es) 2002-06-20
SV2002000246A (es) 2002-07-16
NO20023085L (no) 2002-06-26
PL357109A1 (en) 2004-07-12
AR029216A1 (es) 2003-06-18
CN1413210A (zh) 2003-04-23
US6667331B2 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022072A3 (cs) Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění
US6355662B1 (en) Non-peptidyl inhibitors of a VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
KR20140067048A (ko) 라이소포스파티드산 수용체 길항제
CZ374397A3 (cs) Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR20010075136A (ko) 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 옥사졸화합물
PL193283B1 (pl) Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
KR19990087321A (ko) Ppar-감마에 대한 효능제 활성을 갖는 치환된 4-히드록시-페닐알카논산 유도체
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
CN112165940A (zh) Ox2r化合物
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
MXPA02006599A (en) Nonpeptidyl inhibitors of vla4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
MXPA00012625A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases