ES2257808T3 - Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular. - Google Patents
Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular.Info
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Abstract
Uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por protozoos, de un compuesto de fórmula I o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que n es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; p es 1, 2 ó 3; R es halógeno; R1 es (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-6; R2 es (1) alquilo C2-12; (2) cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6- alquilo C1-3 en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre Ra y alquilo C1-3; (3) arilo-alquilo C1-3 en el que dicho arilo está sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Rb; (4) heteroarilo-alquilo C1-3 en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Rb; R3 es (1) O o (2) CH3; Ra es (1) halógeno, (2) N3, (3) CN, (4) NO2, o (5) P(O)(ORc)2; Rb es (1) un grupo seleccionado entre Ra, (2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre 1 y 6 grupos seleccionados entre Ra, ORc, OCORc, NRcRc, NHCORc, NHSO2Rc, (3) arilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Ra, ORc, OCORc, NRcRcc, NHCORc, NHSO2Rc, (4) heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Ra, ORc, OCORc, NRcRcc NHCORc, NHSO2Rc.
Description
Ácidos biarilalcanoicos como inhibidores de
adhesión celular.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de la integrina VLA-4 (``antígeno muy
tardío-4';
CD49d/CD29; o \alpha_{4}\beta_{1}) y/o la integrina \alpha_{4}\beta_{7} (LPAM-1 y \alpha_{4}\beta_{p}), con lo que bloquean la unión de VLA-4 a sus diversos ligandos, como VCAM-1 y regiones de fibronectina y/o \alpha_{4}\beta_{7} a sus diversos ligandos, como MadCAM-1, VCAM-1 y fibronectina. Así, estos antagonistas son útiles para inhibir los procedimientos de adhesión celular incluyendo activación, migración, proliferación y diferenciación celular. Estos antagonistas son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por unión y adhesión y activación celular de VLA-4 y/o \alpha_{4}\beta_{7} como, por ejemplo, esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades inflamatorias del pulmón, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes tipo I, trasplante de órganos, reestenosis, trasplante autólogo de medula Osea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis toxica y de base inmunitaria, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumorales y arteriosclerosis.
CD49d/CD29; o \alpha_{4}\beta_{1}) y/o la integrina \alpha_{4}\beta_{7} (LPAM-1 y \alpha_{4}\beta_{p}), con lo que bloquean la unión de VLA-4 a sus diversos ligandos, como VCAM-1 y regiones de fibronectina y/o \alpha_{4}\beta_{7} a sus diversos ligandos, como MadCAM-1, VCAM-1 y fibronectina. Así, estos antagonistas son útiles para inhibir los procedimientos de adhesión celular incluyendo activación, migración, proliferación y diferenciación celular. Estos antagonistas son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por unión y adhesión y activación celular de VLA-4 y/o \alpha_{4}\beta_{7} como, por ejemplo, esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades inflamatorias del pulmón, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes tipo I, trasplante de órganos, reestenosis, trasplante autólogo de medula Osea, secuelas inflamatorias de infecciones virales, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis toxica y de base inmunitaria, hipersensibilidad dérmica de contacto, psoriasis, metástasis tumorales y arteriosclerosis.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido biarilalcanoico que son útiles para la inhibición y
prevención de patologías de adhesión leucocitaria y mediadas por
adhesión leucocitaria. Esta invención se refiere también a
composiciones que contienen dichos compuestos y a procedimientos de
tratamiento que usan dichos compues-
tos.
tos.
Muchos procedimientos fisiológicos requieren que
las células entren en contacto estrecho con otras células y/o
matriz extracelular. Pueden requerirse dichos episodios de adhesión
para activación, migración, proliferación y diferenciación celular.
Las interacciones célula-célula y
célula-matriz están mediadas por varias familias de
moléculas de adhesión celular (CAM) que incluyen las selectinas,
integrinas, cadherinas e inmunoglobulinas. Las CAM desempeñan un
papel esencial en los procedimientos normales y patofisiológicos.
Por tanto, el objetivo de las CAM especificas y relevantes en
ciertas dolencias de enfermedades sin interferir con las funciones
celulares normales es esencial para un agente terapéutico eficaz y
seguro que inhiba las interacciones célula-célula y
célula-matriz.
La superfamilia de la integrina esta formada por
glucoproteínas estructural y funcionalmente relacionadas que
consisten en moléculas receptoras de transmembrana heterodiméricas
\alpha y \beta encontradas en varias combinaciones en casi
todos los tipos celulares de mamíferos (ver revisiones en: E.C.
Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer,
Cell, 76, 301 (1994); D. Cox y col. "The
Pharmacology of the Integrins", Medicinal Research Rev.,
14, 195 (1994) y V. W. Engleman y col., "Cell Adhesion
Integrins as Pharmaceutical Targets", en Ann. Repts. in
Medicinal Chemistry, Vol. 31, J. A. Bristol, Ed; Acad. Press,
NY, 1996, pág. 191).
VLA-4 (``antígeno muy
tardío-4'; CD49d/CD29; o
\alpha_{4}\beta_{1}) es una integrina expresada en todos
los leucocitos, salvo plaquetas y neutrofilos maduros, incluyendo
células dendríticas y células de tipo macrófago y es un mediator
clave en las interacciones célula-célula y
célula-matriz de estos tipos celulares. (ver M. E.
Hemler, "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures,
Functions; and Their Role on Leukocytes", Ann. Rev.
Immunol. 8, 365 (1990)). Los ligandos para
VLA-4 incluyen molécula de adhesión celular
vascular-1 (VCAM-1) y el dominio
CS-1 de fibronectina (FN). VCAM-1 es
un miembro de la superfamilia de Ig y se expresa in vivo en
células endoteliales en sitios de inflamación, (ver R. Lobb y col.
"Vascular Cell Adhesion Molecule 1", en Cellular and Molecular
Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane y M.A. Gimbrone, Eds;
Acad. Press, San Diego, 1993, pág. 151). VCAM-1 se
produce por células endoteliales vasculares en respuesta a
citoquinas proinflamatorias (ver A. J. H. Gearing y W. Newman,
"Circulating adhesion molecules in disease", Immunol.
Today, 14, 506 (1993). El dominio CS-1
es una secuencia de 25 aminoácidos que surge por empalme
alternativo dentro de una región de fibronectina. (Ver revisión en
R. O. Hynes "Fibronectins", Springer-Verlag;
NY, 1990). Se ha propuesto un rol para interacciones de
VLA-4/CS-1 en dolencias
inflamatorias (ver M. J. Elices, "The integrin
\alpha_{4}\beta_{1} (VLA-4) as a therapeutic
target" en Cell Adhesion and Human Disease, Ciba Found.
Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, pág. 79).
\alpha_{4}\beta_{7} (también referido
como LPAM-1 y \alpha_{4}\beta_{p}) es una
integrina expresada en leucocitos y es un mediador clave del trafico
y el alojamiento de leucocitos en el tracto gastrointestinal (ver C.
M. Parker y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 1924
(1992)). Los ligandos para \alpha_{4}\beta_{7} incluyen
molécula de adhesión celular de direccionamiento mucoso 1
(MadCAM-1) y, tras activación de
\alpha_{4}\beta_{7}, VCAM-1 y fibronectina
(Fn). MadCAM-1 es un miembro de la superfamilia Ig y
se expresa in vivo en células endoteliales de tejidos mucosos
asociados al tracto digestivo del intestino delgado y grueso
("parches de Peyer") y las glándulas mamarias de lactación.
(Ver M. J. Briskin y col., Nature, 363, 461 (1993); A.
Hamann y col., J. Immunol., 152, 3282 (1994)).
MadCAM-1 puede inducirse in vitro por
estímulos proinflamatorios (ver E. E. Sikorski y col. J.
Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 se
expresa selectivamente en sitios de extravasación linfocitaria y se
une específicamente a la integrina, \alpha_{4}\beta_{7}.
La neutralización de anticuerpos
anti-\alpha_{4} o péptidos de bloqueo que
inhiben la interacción entre VLA-4 y/o
\alpha_{4}\beta_{7} y sus ligandos se ha demostrado eficaz
tanto en sentido profiláctico como terapéutico en varios modelos
animales de enfermedad, incluyendo i) encefalomielitis alérgica
experimental, un modelo de desmielinización neuronal semejante a
esclerosis múltiple (por ejemplo, ver T. Yednock y col.,
"Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by
antibodies against \alpha_{4}\beta_{1} integrin".
Nature, 356, 63, (1993) y E. Keszthelyi y col.,
"Evidence for a prolonged role of \alpha_{4} integrin
throughout active experimental allergic encephalomyelitis",
Neurology, 47, 1053 (1996)); ii) hiperresponsividad
bronquial en ovejas y cobayas como modelos para las diversas fases
de asma (por ejemplo, ver W. M. Abraham y col.,
"\alpha_{4}-Integrins mediate
antigen-induced late bronchial responses and
prolonged airway hiperresponsiveness in sheep", J. Clin.
Invest., 93, 776 (1993) y A. A. Y. Milne y P. P. Piper,
"Role of VLA-4 integrin in leukocyte recruitment
and bronchial hiperresponsiveness in the
guinea-pig", Eur. J. Pharmacol.,
282, 243 (1995)); iii) artritis inducida por adyuvantes en
ratas como modelo de artritis inflamatoria (ver C. Barbadillo y
col., "Anti-VLA-4 mAb prevents
adjuvant arthritis in Lewis rats", Arthr. Rheuma. (Supt).,
36, 95 (1993) y D. Seiffge, "Protective effects of
monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte adhesion
and course of disease in adjuvant arthritis in rats", J.
Rheumatol., 23, 12 (1996)); iv) diabetes autoinmune
adoptiva en el ratón NOD (ver J. L. Baron y col., "The
pathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires an
interaction between \alpha_{4}-Integrins and
vascular cell adhesion molecule-1", J. Clin.
Invest., 93, 1700 (1994), A. Jakubowski y col.,
"Vascular cell adhesion molecule-Ig fusión protein
selectively targets activated
\alpha_{4}-Integrin receptors in vivo:
Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfer model in
non-obese diabetic mice", J. Immunol.,
155, 938 (1995), y X. D. Yang y col., "Involvement of beta
7 integrina and mucosal addressin cell adhesion
molecule-1 (MadCAM-1) in the
development of diabetes of non-obese diabetic
mice", Diabetes, 46, 1542 (1997)); v)
supervivencia a aloinjerto cardiaco en ratones como modelo de
trasplante de órganos (ver M. Isobe y col., "Effect of
anti-VCAM-1 and anti
VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft
survival and response to soluble antigens in mice",
Transplant. Proc., 26, 867 (1994) y S. Molossi y col.,
"Blockade of very late antigen-4 integrin binding
to fibronectin with connecting segment-1 peptide
reduces accelerated coronary arteriopathy in rabbit cardiac
allografts", J. Clin. Invest., 95,
2601(1995)); vi) colitis crónica espontánea en tamarinos de
cola de algodón que se asemeja a la colitis ulcerosa humana, una
forma de enfermedad inflamatoria del intestino (ver D. K. Podolsky y
col., "Attenuation of colitis in the Cotton-top
tamarin by anti-\alpha_{4} integrin monoclonal
antibody", J. Clin. Invest., 92, 372 (1993)); vii)
modelos de hipersensibilidad de contacto como modelo para
reacciones alérgicas de la piel (ver T. A. Ferguson y T. S. Kupper,
"Antigen-independent processes in
antigen-specific immunity", J. Immunol.,
150, 1172 (1993) y P. L. Chisholm y col., "Monoclonal
antibodies to the integrin \alpha_{4} subunit inhibit the
murine contact hypersensitivity response", Eur. J.
Immunol., 23, 682 (1993)); viii) nefritis neurotoxica
aguda (ver M. S. Mulligan y col., "Requirements for leukocyte
adhesion molecules in nephrotoxis nephritis", J. Clin.
Invest., 91, 577 (1993)); ix) metástasis tumoral (por
ejemplo, ver M. Edward, "Integrins and other adhesion molecules
involved in melanocytic tumor progression", Curr. Opin.
Oncol., 7, 185 (1995)); x) thyroiditis autoinmune
experimental (ver R. W. McMurray y col., "The role of
\alpha_{4} integrin and intercellular adhesion
molecule-1 (ICAM-1) in murine
experimental autoinmune tiroiditis", Autoimmunity,
23, 9 (1996); xi) daños isquémicos en tejidos después de
oclusión arterial en ratas (ver F. Squadrito y col., "Leukocyte
integrin very late antigen-4/vascular cell adhesion
molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery
occlusion shock", Eur. J. Pharmacol., 318, 153
(1996)); xii) inhibición de producción de citoquinas de células T
TH2 incluyendo IL-4 e IL-5 mediante
anticuerpos VLA-4 que atenuarían las respuestas
alérgicas (J. Clinical Investigation 100, 3083 (1997). El
mecanismo de acción primario de dichos anticuerpos parece ser la
inhibición de interacciones de linfocitos y monocitos con CAM
asociadas con componentes de la matriz extracelular, con lo que se
limita la migración de leucocitos a sitios extravasculares de lesión
o inflamación y/o la limitación del cebado y/o activación de
leucocitos.
leucocitos.
Existe una evidencia adicional que apoya un
posible papel de las interacciones VLA-4 en otras
enfermedades, incluyendo artritis reumatoide; varios melanomas,
carcinomas y sarcomas; trastornos inflamatorios de los pulmones;
síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA); formación de placas
arterioscleróticas; reestenosis; uveitis y shock circulatorio (por
ejemplo, ver A. A. Postigo y col., "The
\alpha_{4}\beta_{1}/VCAM-1 adhesion pathway
in physiology and disease", Res. Immunol., 144, 723
(1994) y J.-X. Gao y A. C. Issekutz, "Expression of
VCAM-1 and VLA-4 dependent
T-lymphocite adhesion to dermal fibroblasts
stimulated with proinflamatory cytokines", Immunol.,
89, 375
(1996)).
(1996)).
En la actualidad, existe un anticuerpo monoclonal
humanizado (Antegren® Athena Neurosciences/Elan) frente a
VLA-4 en desarrollo clínico para el tratamiento de
"brotes" asociados con esclerosis múltiple y un anticuerpo
monoclonal humanizado (ACT-1®LDP-02
LeukoSite) frente a \alpha_{4}\beta_{7} en desarrollo
clínico para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del
intestino. Se han descrito varios antagonistas de peptidilo de
VLA-4 (D. Y. Jackson y col., "Potent
\alpha_{4}\beta_{1} peptide antagonists as potential
anti-inflammatory agents", J. Med. Chem.,
40, 3359 (1997); H. N. Shroff y col., "Small peptide
inhibitors of \alpha_{4}\beta_{7} mediated MadCAM 1
adhesion to lymphocites", Bioorq. Med. Chem. Lett.,
6, 2495 (1996), documentos de EE.UU. nº 5.510.332;
WO97/03.094, WO97/02.289, WO96/40.781, WO96/22.966, WO96/20.216,
WO96/01.644, WO96/06.108, WO95/15.973). Existe un informe de
inhibidores no peptidílicos de los ligandos para
\alpha_{4}-integrinas (documento nº
WO96/31.206). Existe todavía la necesidad de inhibidores
específicos de bajo peso molecular de adhesión celular dependiente
de VLA-4 y \alpha_{4}\beta_{7} que tengan
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas como, por
ejemplo, biodisponibilidad oral y duración de acción significativa.
Dichos compuestos se demostrarían útiles para el tratamiento,
prevención o supresión de varias patologías mediadas por unión y
adhesión y activación celular de VLA-4 y
\alpha_{4}\beta_{7}.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos
nuevos de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos en el
que:
R^{1} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- alquinilo-C_{2-10},
- 4)
- Cy,
- 5)
- Cy-alquilo-C_{1-10}
- 6)
- Cy-alquenilo-C_{2-10},
- 7)
- Cy-alquinilo-C_{2-10},
en el que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}; y Cy esta
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b};
R^{2} y R^{3} son independientemente
- 1)
- hidrógeno, o
- 2)
- un grupo seleccionado de R^{1}; o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a
2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar
aislado o benzo-fusionado, y opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{b};
R^{4} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- arilo,
- 6)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 7)
- heteroarilo, y
- 8)
- heteroarilalquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}, y arilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b}; o
R^{3}, R^{4} y el carbono al que están unidos
forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0
a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{5} es
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10} opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R^{a}, o
- 3)
- Cy opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b},
R^{6} es
- 1)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo-C_{1-10},
- 2)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquinilo-C_{2-10},
en los que Ar^{1} y Ar^{2} son
independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b}; alquilo, alquenilo y
alquinilo están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{a};
R^{a} es
- 1)
- Cy
- 2)
- -OR^{d},
- 3)
- -NO_{2},
- 4)
- halógeno
- 5)
- -S(O)_{m}R^{d},
- 6)
- -SR^{d},
- 7)
- -S(O)_{2}OR^{d},
- 8)
- -S(O)_{m}NR^{d}R^{e},
- 9)
- -NR^{d}R^{e},
- 10)
- -O(CR^{f}R^{g})_{n}NR^{d}R^{e},
- 11)
- -C(O)R^{d},
- 12)
- -C(O)_{2}R^{d},
- 13)
- -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n}CONR^{d}R^{e},
- 14)
- -OC(O)R^{d},
- 15)
- -CN,
- 16)
- -C(O)NR^{d}R^{e},
- 17)
- -NR^{d}C(O)R^{e},
- 18)
- -OC(O)NR^{d}R^{e},
- 19)
- -NR^{d}C(O)OR^{e},
- 20)
- -NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
- 21)
- -CR^{d}(N-OR^{e}),
- 22)
- CF_{3}; o
- 23)
- -OCF_{3};
en los que Cy esta opcionalmente sustituido por
de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
R^{c};
R^{b} es
- 1)
- un grupo seleccionado de R^{a},
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 6)
- heteroarilalquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo están opcionalmente sustituidos por un grupo
seleccionado independientemente de R^{c};
R^{c} es
- 1)
- halógeno,
- 2)
- amino,
- 3)
- carboxi,
- 4)
- alquilo-C_{1-4},
- 5)
- alcoxi-C_{1-4},
- 6)
- arilo,
- 7)
- arilalquilo-C_{1-4},
- 8)
- hidroxi,
- 9)
- CF_{3}, o
- 8)
- ariloxi;
R^{d} y R^{e} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo-C_{1-10},
alquenilo-C_{2-10},
alquinilo-C_{2-10}, Cy y
Cy-alquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy están opcionalmente
sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{c}; o
R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{f} y R^{g} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo-C_{1-10}, Cy y
Cy-alquilo-C_{1-10};
o
R^{f} y R^{g} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a
2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
azufre y nitrógeno;
R^{h} es
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- ciano,
- 6)
- arilo,
- 7)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 8)
- heteroarilo,
- 9)
- heteroarilalquilo-C_{1-10}, o
- 10)
- -SO_{2}R^{i};
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}; y arilo y heteroarilo
están cada uno sustituido opcionalmente por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b};
R^{i} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- alquinilo-C_{2-10}, o
- 4)
- arilo;
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo
están cada uno sustituido opcionalmente por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{c};
Cy es cicloalquilo; heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
m es un número entero de 1 a 2;
n es un numero entero de 1 a 10;
X es
- 1)
- -C(O)OR^{d},
- 2)
- -P(O)(OR^{d})(OR^{e})
- 3)
- -P(O)(R^{d})(OR^{e})
- 4)
- -S(O)_{m}OR^{d},
- 5)
- C(O)NR^{d}R^{h}, o
- 6)
- -5-tetrazolilo;
Y es
- 1)
- -C(O)-,
- 2)
- -O-C(O)-,
- 3)
- -NR^{e}-C(O)-,
- 4)
- -S(O)_{2}-,
- 5)
- -P(O)(OR^{i})
- 6)
- C(O)C(O).
En una forma de realización, R^{1} es
alquilo-C_{1-10}, arilo,
arilalquilo-C_{1-10}, heteroarilo
o heteroarilalquilo-C_{1-10}, en
los que alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos según se proporciona en la fórmula I. En una forma de
realización preferida, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido
por de uno a tres grupos seleccionados de R^{b}.
En otra forma de realización, R^{2} es
hidrógeno, alquilo-C_{1-10}, Cy o
Cy-alquilo-C_{1-10};
o R^{2}, R^{3} junto con los átomos a los que están unidos
forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar
aislado o benzo-fusionado, y opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{b}. Preferentemente R^{2}, R^{3}
junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a
6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre oxigeno, azufre y nitrógeno,
en los que dicho anillo puede estar aislado o
benzo-fusionado, y opcionalmente sustituido por de
uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
R^{b}.
En otra forma de realización R^{4} es H,
alquilo-C_{1-10}, arilo,
heteroarilo, arilalquilo-C_{1-10}
o heteroarilalquilo-C_{1-10},
Preferentemente, R^{4} es H o
alquilo-C_{1-10},
En otra forma de realización R^{6} es
Ar^{1}-Ar^{2}-
alquilo-C_{1-3}, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos por de 1 a 4
grupos seleccionados independientemente de R^{b}. Preferentemente
R^{6} es Ar^{1}-Ar^{2}-
alquilo-C_{1-10}, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos por de 1 a 4
grupos seleccionados independientemente de R^{b}.
En otra forma de realización X es
C(O)OR^{d}.
En otra forma de realización más Y es C(O)
o S(O)_{2}.
En una forma de realización preferida de
compuestos de Fórmula I se trata de los compuestos de fórmula
Ia:
en los
que
R^{1} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- Cy, o
- 3)
- Cy-alquilo-C_{1-10},
en los que alquilo esta opcionalmente sustituido
por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{a}; y Cy esta opcionalmente sustituido por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b},
R^{4} es
- 1)
- hidrógeno, o
- 2)
- alquilo-C_{1-3},
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arilo
o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido
por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{b};
Y es C(O) o SO_{2}; y
R^{b} es según se define en fórmula I.
En un subconjunto de fórmula la se trata de
compuestos en los que R^{1} es Cy opcionalmente sustituido por de
uno a tres grupos seleccionados independientemente de R^{b}. Para
la finalidad de R^{1}, Cy es preferentemente arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados de R^{b}. El R^{1} más preferido es fenilo con un
sustituyente en la posición 3 y opcionalmente un segundo
sustituyente; los sustituyentes más preferidos se seleccionan entre
alcoxi-C_{1-10}, halógeno, ciano y
trifluorometilo.
En otro subconjunto de fórmula se trata de
compuestos en los que Ar^{2} es fenileno.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alqu" o "alc", como alcoxi, alcanoílo,
significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas
o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y
simi-
lares.
lares.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono que
contienen al menos un doble enlace carbono-carbono,
y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las
mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, arilo,
isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo y
similares.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono que
contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de
alquinilo incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos mono- o bicíclicos saturados, cada uno de los cuales
tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El termino incluye también
anillos monocíclicos fusionados con un grupo arilo en el que el
punto de unión esta en la porción no aromática. Los ejemplos de
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo y
similares.
"Arilo" significa anillos aromáticos mono- o
bicíclicos que contienen solo átomos de carbono. El termino incluye
también grupo arilo fusionado con un grupo heterocíclico
monocíclico o cicloalquilo monocíclico en el que el punto de unión
esta en la porción aromática. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo,
1,4-benzodioxanilo y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático
mono- o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, conteniendo cada anillo 5 ó 6 átomos. Los ejemplos
de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo,
triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, furo(2,3-b)piridilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo y similares.
"Heterociclilo" significa anillos saturados
mono- o bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo
seleccionado entre N, S y O, teniendo cada uno de dichos anillos de
3 a 10 átomos en el que el punto de unión puede ser carbono o
nitrógeno. El término incluye también heterociclo monocíclico
fusionado con un grupo arilo o heteroarilo en el que el punto de
unión está en la porción no aromática. Los ejemplos de
"heterociclilo" incluyen pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo,
2,3-dihidrofluoro(2,3-b)piridilo,
benzoxazinilo, tetrahidrohidroquiriolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolilo y similares. El termino
incluye también anillos monocíclicos parcialmente insaturados que no
son aromáticos como, por ejemplo, 2- o 4-piridonas
unidas a través del nitrógeno o
(1H,3H)-pirimidin-2,4-dionas
N-sustituidas (uracilos
N-sustituidos).
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los compuestos de Fórmula I contienen uno o más
centros asimétricos y, así, pueden darse como racematos y mezclas
racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y
diastereómeros individuales. La presente invención pretende
comprender todas dichas formas isoméricas de los compuestos de
Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria descriptiva contienen dobles enlaces olefínicos, y
salvo que se especifique lo contrario, pretenden incluir los
isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria descriptiva pueden existir con diferentes puntos
de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Un ejemplo de
ello puede ser una cetona y su forma de enol conocida como
tautómeros ceto-enóticos. Los tautómeros
individuales, así como la mezcla de los mismos, están comprendidos
en los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden separarse
en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo,
cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado como,
por ejemplo, etanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos.
El par de enantiómeros así obtenido puede separarse en
estereoisómeros individuales por medios convencionales, por
ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente
de resolu-
ción.
ción.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un
compuesto de la Fórmula general I o la puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica. usando materiales de partida ópticamente puros o
reactivos de configuración conocida.
El termino "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases
inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales
obtenidas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio,
calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganicas,
manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren
particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y
sodio. Las sales obtenidas de bases no tóxicas orgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas de
ocurrencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de
Tones básicos como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilanilina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,
histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina,
morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,
purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trimetamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y
orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico,
maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucico, nítrico,
pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluensulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico,
maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, según se usa en la presente
memoria descriptiva, las referencias a los compuestos de Fórmula I
pretenden incluir también las sales farmacéuticamente
aceptables.
La capacidad de los compuestos de Fórmula I de
antagonizar las acciones de VLA-4 y/o
\alpha_{4}\beta_{7}-integrina los hace
útiles para prevenir o invertir los síntomas, trastornos o
enfermedades inducidos por la unión de VLA-4 y
\alpha_{4}\beta^{7} a sus diversos ligandos respectivos.
Así, estos antagonistas inhibirán los procedimientos de adhesión
celular que incluyen activación, migración, proliferación y
diferenciación celular. En consecuencia, otro aspecto de la
presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento
(que incluye prevención, alivio, mejora o supresión) de
enfermedades o trastornos o síntomas mediados por unión y adhesión
y activación celular a VLA-4 y/o
\alpha_{4}\beta_{7}, que comprende la administración a un
mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Dichas
enfermedades, trastornos, dolencias o síntomas son, por ejemplo,
(1) esclerosis múltiple, (2) asma, (3) rinitis alérgica, (4)
conjuntivitis alérgica, (5) enfermedades inflamatorias del pulmón,
(6) artritis reumatoide, (7) artritis séptica, (8) diabetes tipo I,
(9) rechazo al trasplante de órganos, (10) reestenosis, (11)
trasplante autólogo de medula osea, (12) secuelas inflamatorias de
infecciones virales, (13) miocarditis, (14) enfermedad inflamatoria
del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
(15) ciertos tipos de nefritis tóxicas y de base inmunitaria, (16)
hipersensibilidad dérmica de contacto, (17) psoriasis, (18)
metástasis tumorales y (19) arteriosclerosis.
La magnitud de dosis profiláctica o terapéutica
de un compuesto de Fórmula I variará, naturalmente, con la
naturaleza de la gravedad de la dolencia que se va a tratar con el
compuesto particular de Fórmula I y con su vía de administración.
También variará según la edad, peso y respuesta del paciente
individual. En general, el intervalo de dosis diaria se sitúa dentro
del intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg
por kg de peso corporal de un mamífero, preferentemente de 0,01 mg
a aproximadamente 50 mg por kg, y con la máxima preferencia de 0,1
a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otra parte, puede
ser necesario usar dosificaciones fuera de estos limites en algunos
casos.
Para uso en el que se emplea una composición para
administración intravenosa, un intervalo de dosificación adecuado
es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg
(preferentemente de 0,01 mg a aproximadamente 1 mg) de un compuesto
de Fórmula I por kg de peso corporal al día y para uso
citoprotector desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg
(preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y
más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10
mg) de un compuesto de Fórmula I por kg de peso corporal al
día.
En el caso en el que se emplea una composición
oral, un intervalo de dosificación adecuado es, por ejemplo, de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de
Fórmula I por kg de peso corporal al día, preferentemente de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y para uso
citoprotector desde 0,1 mg a aproximadamente 100 mg (preferentemente
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más
preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg)
de un compuesto de Fórmula I por kg de peso corporal al día.
Para el tratamiento de enfermedades del ojo,
pueden usarse preparaciones oftálmicas para administración ocular
que comprende soluciones o suspensiones de los compuestos de
Fórmula I del 0,001 al 1% en peso en una formulación oftálmica
aceptable.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El termino
"composición", en cuanto a composición farmacéutica, pretende
abarcar un producto que comprende el o los ingredientes activos, y
el o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente
aceptable) que componen el vehículo, así como cualquier producto
que se obtenga directa o indirectamente de la combinación, formación
de complejo o agregación de dos o más cualesquiera de los
ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes,
o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención comprenden cualquier composición formada por
mezcla de un compuesto de Fórmula I, ingrediente o ingredientes
activos adicionales y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para suministrar a un mamífero, especialmente un ser
humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, pueden emplearse formas orales, rectales,
tópicas, parenterales, oculares, pulmonares, nasales y similares.
Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos,
dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas,
aerosoles y simila-
res.
res.
Las composiciones farmacéuticas de la presente,
invención comprenden un compuesto de Fórmula I como ingrediente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede
contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El termino "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a
partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que
incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol) o nasal, aunque la
vía más adecuada en un caso dado dependerá de la naturaleza y la
gravedad de las dolencias sometidas a tratamiento y de la
naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por
cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica
farmacéutica.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de un nebulizador de aerosol a partir de paquetes o
nebulizadores presurizados. Los compuestos pueden suministrarse
también como polvos que pueden formularse y la composición de
polvos puede inhalarse can ayuda de un dispositivo inhalador de
polvos por insuflamiento. Los sistemas de suministro preferidos para
inhalación son aerosol de inhalación de dosis medida (MDI), que
puede formularse como una suspensión o solución de un compuesto de
Fórmula I en propelentes adecuados como, por ejemplo,
fluorocarbonos o hidrocarbonos y aerosol de inhalación de polvo en
seco (DPI), que puede formularse como un polvo seco de un compuesto
de Fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un
compuesto de Fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos,
aerosoles, cremas, pomadas, lociones, polvos y similares.
En uso practico, los compuestos de Fórmula I
pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla intima con
un vehículo farmacéutico según las técnicas convencionales de
preparación farmacéutica de compuestos. El vehículo puede tomar una
amplia variedad de formas que depende de la forma de preparación
deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones
para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes y similares en el caso de preparados líquidos orates
como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos
como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes,
agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración y similares en el caso de preparados sólidos orales
como, por ejemplo, polvos cápsulas y comprimidos, con los
preparados sólidos orales preferidos por encima de los preparados
líquidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos
y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante
técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Además de las formas comunes de dosificación
expuestas anteriormente, los compuestos de Fórmula I pueden
administrarse también por medios de liberación controlada y/o
dispositivos de suministro como los descritos en las patentes de
EE.UU. nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 y
4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración oral pueden presentarse
como unidades discretas a modo de cápsulas, sellos o comprimidos,
cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del
ingrediente activo, como un polvo o granulosa o como una solución o
una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una
emulsión de aceite en agua o una emulsión liquida de agua en
aceite. Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquiera
de los procedimientos de farmacia, pero todos los procedimientos
incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con
el vehículo que constituye uno a mas ingredientes necesarios. En
general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme
e intima del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, en caso
necesario, el modelado del producto en la presentación deseada. Por
ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeado,
opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos
que se comprimen pueden prepararse por compresión en una maquina
adecuada, estando el ingrediente activo en una forma de flujo libre
como, por ejemplo, polvo o granulosa, mezclado opcionalmente con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo
superficial o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
formarse por moldeo en una maquina adecuada, una mezcla del
compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Deseablemente, cada comprimido contiene de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sello o cápsula
contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo. Seguidamente se ofrecen ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica representativas para los compuestos
de
Fórmula I:
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
| Suspensión inyectable (I.M.) | mg/ml |
| Compuesto de Fórmula I | 10 |
| Metilcelulosa | 5,0 |
| Tween 80 | 0,5 |
| Alcohol bencílico | 9,0 |
| Cloruro de benzalconio | 1,0 |
| Agua para inyección a un volumen total de 1 ml |
| Comprimido | mg/comprimido |
| Compuesto de Fórmula I | 25,0 \hskip0.8cm |
| Celulosa microcristalina | 415,0 \hskip0.8cm |
| Povidona | 14,0 \hskip0.8cm |
| Almidón pregelatinizado | 43,5 \hskip0.8cm |
| Estearato de magnesio | 2,5 \hskip0.8cm |
| \overline{ 500.0} \hskip0.8cm |
| Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto de Fórmula I | 25,0 \hskip0.3cm |
| Polvo de lactosa | 573,5 \hskip0.3cm |
| Estearato de magnesio | 1,5 \hskip0.3cm |
| \overline{ 600.0} \hskip0.3cm |
| Aerosol | Por cartucho |
| Compuesto de Fórmula I | 24 mg \hskip0.5cm |
| Lecitina, concentrado líquido NF | 1,2 mg \hskip0.5cm |
| Triclorofluorometano, NF | 4,025 g \hskip0.5cm |
| Diclorodifluorometano, NF | 12,15 g \hskip0.5cm |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I pueden usarse en
combinación con otros fármacos que se usan en el
tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o
dolencias para las que son útiles los compuestos de Fórmula I.
Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una
cantidad usada comúnmente para ello, de forma simultánea o en
secuencia con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto
de Fórmula I de forma simultánea con uno o más fármacos, se
prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos
además del compuesto de Fórmula I. En consecuencia, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquellas que contienen también uno o más ingredientes activos mas,
además de un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de otros
ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de
Fórmula I, ya se administren por separado o en las mismas
composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a:
(a) otros antagonistas de VLA-4
como los descritos en el documento de EE.UU. nº 5.510.332 y los
documentos nº WO97/03.094, WO97/02.289, WO96/40.781, WO96/22.966,
WO96/20.216, WO96/01.644, WO96/06.108, WO95/15.973 y WO96/31.206;
(b) esteroides como beclometasona, metilprednisolona, betametasona,
prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores
como ciclosporina, tacrolimo, rapamicina y otros inmunosupresores
de tipo FK-506; (d) antihistaminicos (antagonistas
H1-histamina) como bromofeniramina, clorfeniramina,
dexciorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina,
difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metidilazina,
prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina,
feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina,
cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e)
antiasmáticos no esteroideos como
\beta_{2}-agonistas (terbutalina,
metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol,
salmeterol y pirbuterol), teofilina, cromolin-sodio,
atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno
(zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast,
SKB-106.203), inhibidores de biosintesis de
leucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) como derivados de ácido
propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico,
carproteno, fenbufeno, fenoprofeno, fluorofeno, flurbiprofeno,
ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno,
oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenico
y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina,
acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido
fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac,
sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin y zomepirac), derivados
del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido
mefenámico, ácido niflúmico y ácido folenámico), derivados del
ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flutenisal), oxicams
(isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido
acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona,
bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona,
fenilbutazona; (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2
(COX-2) como celecoxib; (h) inhibidores de
fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV; (i) antagonistas
de los receptores de quimioquinas, especialmente
CCR-1, CCR-2 y
CCR-3; (j) agentes reductores del colesterol como
inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina,
simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras
estatinas), agentes de secuestración (colestiramina y colestipol),
ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozilo,
clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (k) agentes
antidiabéticos como insulina, sulfonilureas, biguanidas
(metformin), inhibidores de \alpha-glucosilasa
(acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona,
MCC-555, BRL49653 y similares); (I) preparaciones
de interferón beta (interferón beta-1a, interferón
beta-1b); (m) agentes anticolinérgicos antagonistas
muscarínicos (bromuro de ipratropio); (n) otros compuestos como
ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo,
antimetabolitos como azatioprina y 6-mercaptopurina,
y agentes quimioterapéuticos de cánceres
citotóxicos.
citotóxicos.
La relación en peso del compuesto de la Fórmula I
y el segundo ingrediente activo pueden variar y dependerán de dosis
eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usara una dosis eficaz
de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula I
se combina con un NSAID, la proporción en peso entre el compuesto
de la Fórmula I y el NSAID estará comprendida generalmente entre
aproximadamente 1.000:1 y aproximadamente 1:1.000, preferentemente
entre aproximadamente 200:1 y aproximadamente 1:200. Las
combinaciones de un compuesto de la Fórmula I y otros ingredientes
activos estarán también, generalmente, en el intervalo mencionado
anteriormente, pero en cada caso debe usarse una dosis eficaz de
cada ingrediente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por procedimientos ilustrados en los esquemas adjuntos.
En el primer procedimiento (Esquema 1), se dibuja una estrategia
sintética con base de resina en la resina empleada se representa
mediante la bola (\medbullet). Se carga un derivado de aminoácido
protegido por N-Fmoc A (Fmoc =
fluorenilmetoxicarbonil) en la resina adecuada que contiene
hidroxilo usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida
(DMF) para dar B. El grupo protector Fmoc se elimina con piperidina
en DMF para producir amina libre C. El siguiente derivado de
aminoácido protegido por Fmoc D se acopla con C empleando péptido
estándar (en este caso, hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU), HOBt, Y N,N-diisopropiletilamina (DIEA) en
DMF) para producir dipéptido E. The grupo Fmoc se elimina con
piperidina en DMF para producir la amina libre F. Se hace
reaccionar un derivado de cloruro ácido o isocianato F en presencia
de DIEA para producir G. El producto final se elimina de la resina
con ácido fuerte (en este caso, ácido trifluoroacetico (TFA) en
presencia de tioanisol y etanoditiol) para producir compuestos de
la presente inven-
ción H.
ción H.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
En el segundo procedimiento (Esquema 2), se
dibuja una metodología sintética de fase de solución estándar. Se
trata un derivado de aminoácido protegido con N-Boc
A (Boc terc-butiloxicarbonilo) con
terc-butil-2,2,2-tricloroacetimidato
en presencia de eterato de trifluoruro de boro, seguido de
tratamiento con ácido fuerte (HCl en acetato de etilo o ácido
sulfúrico en acetato de t-butilo) para eliminar el
grupo t-Boc para producir éster de
terc-butilo B que se acopla posteriormente a
derivado de aminoácido protegido con Cbz (Cbz = carbobenciloxi) en
presencia de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), HOBt y N-metilmorfolina (NMM) en cloruro de
metileno para producir dipéptido D. La hidrogenación catalítica de D
en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono (Pd/C)
produce E. La reacción de E con un cloruro ácido o isocianato en
presencia de DIEA y 4-dimetilaminopiridina (DMAP)
produce F, que posteriormente se hace reaccionar con ácido fuerte
(TFA) para producir el producto
deseado G.
deseado G.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
En el tercer procedimiento (Esquema 3), se acopla
un bromuro o yoduro de arilo intermedio de fase tardía con un ácido
borónico de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente para dar
un subconjunto de compuestos de la presente invención (R^{6} =
alquilo sustituido con biarilo, R^{7} = hidrógeno). Por ejemplo,
se hace reaccionar éster metílico de aminoácido A con un cloruro
ácido o isocianato en presencia de DIEA para producir B. La
hidrólisis básica del éster metílico produce un derivado de
aminoácido C. Se hace reaccionar
N-Boc-4-yodo- o
4-bromo-fenilalanina D con
2,2,2-tricloroacetimidato de
terc-butilo en presencia de eterato de trifluoruro
de boro en cloruro de metileno-ciclohexano seguido
de tratamiento con ácido fuerte (HCl en acetato de etilo o ácido
sulfúrico en acetato de t-butilo) para eliminar el
grupo t-Boc para producir éster de
terc-butilo E que se acopla posteriormente con C en
presencia de EDC, HOBt y NMM para producir dipéptido de
4-yodo- o
4-bromo-fenilalanina F. Ácidos
borónicos de arilo o heteroarilo sustituidos se acoplan con F en
presencia de un reactivo de paladio(0) como, por ejemplo,
tetraquis(trifenilfosfin)paladio en condiciones de
Suzuki (N. Miyaura y col., Synth. Commun., 1981, 11,
513-519) para producir G. A continuación se elimina
el éster de terc-butilo es por tratamiento con ácido
fuerte (TFA) para producir el producto deseado H. Si el ácido
borónico de arilo o heteroarilo no esta disponible comercialmente,
pero si lo esta el bromuro o yoduro correspondiente, puede
convertirse el bromuro o yoduro en el ácido borónico deseado por
tratamiento con un reactivo de alquil-litio en
tetrahidrofurano a baja temperatura seguido de adición de borato de
trimetilo o triisopropilo. La hidrólisis al ácido borónico puede
efectuarse por tratamiento del producto intermedio con base acuosa
y, a continuación, ácido.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Alternativamente, puede realizarse la reacción de
acoplamiento de arilo por aplicación de condiciones de formación de
enlaces carbono-carbono de tipo Stille (Esquema 4).
(A.M. Echavarren y J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc.
1987, 109, 5478-5486). El producto
intermedio de bromuro o yoduro de arilo A se convierte en su
derivado de trialquilestano B usando hexametilditina en presencia de
un catalizador de paladio(0) y cloruro de litio y a
continuación por reacción con un bromuro, yoduro o triflato de
arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente en presencia de un
reactivo de paladio como, por ejemplo,
tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en un
disolvente adecuado como, por ejemplo, tolueno, dioxano, DMF o
1-metil-2-pirrolidinona,
Para dar el producto intermedio C. A continuación se elimina el
éster de terc-butilo por tratamiento con ácido
fuerte (TFA) para producir el producto deseado D.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
4
Los compuestos en los que el anillo medio es
heteroarilo (E) pueden prepararse (Esquema 5) de forma similar
partiendo del bromuro o yoduro de heteroarilo apropiado C usando
condiciones de tipo Suzuki según se ilustra en el Esquema 3 o a
partir del producto intermedio de heteroarilo trimetilestano D
usando condiciones de tipo Stille según se ilustra en el Esquema 4.
Los haluros de heteroarilo requeridos C pueden prepararse mediante
halogenación electrófila convencional del producto intermedio de
éster terc-butílico de
N-Boc-heteroaril-alanina
B. B puede prepararse a partir del producto intermedio de yodo
alifático conocido A en formación de enlaces
carbono-carbono usando par de cinc/cobre y
paladio(II) (M.J. Dunn y col., SYNLETT 1993,
499-500).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
5
Etapa
A
Se cargaron
N-Fmoc-aminoácidos en resina Wang®
(Calbiochem-Novabiochem Corp) o Chloro
(2-clorotritilo). La resina Wang®, normalmente 0,3
mmol, se lavó con dimetilformamida tres veces. Se transfirió una
solución de N-Fmoc-aminoácido (0,3
mmol) en dimetilformamida (3 ml) a la resina Wang® preexpandida. Se
añadió diciclohexilcarbodiimida (0,3 mmol) y
1-N-hidroxibenzotriazol (0,3 mmol) y
se removió suavemente la mezcla durante 2 horas. Después de
filtrado, se lavó la resina en secuencia con dimetilformamida (3
veces) y diclorometano (3 veces). El valor de sustitución de
aminoácido obtenido después de secado al vacío estaba comprendido
normalmente entre 0,07 y 0,1 mmol.
Alternativamente, se preexpandió resina Chloro
(2-clorotritilo), normalmente 0,2 mmol, en
dimetilformamida. Se añadió una solución de
N-Fmoc-aminoácido (0,2 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) a la resina, seguido de la adición de
N,N-diisopropiletilamina (0,4 mmol). Se agitó
suavemente la resina durante 2 horas, se filtró y se lavó en
secuencia con dimetilformamida (3 veces) y diclorometano (3 veces).
Finalmente se lavó la resina con metanol al 10% en diclorometano y
se secó al vacío. El valor de sustitución de aminoácido obtenido
después de secado al vacío estaba comprendido normalmente entre 0,05
y 0,1 mmol.
\newpage
Etapa
B
Se eliminó el grupo protector
N-Fmoc de la resina de la Etapa A por tratamiento
con piperidina al 20% en dimetilformamida durante 30 minutos.
Después de filtrado, se lavó la resina en secuencia con
dimetilformamida (3 veces), diclorometano (1 vez) y
dimetilformamida (2 veces) y se usó en la reacción posterior.
Etapa
C
Se mezclo una solución del siguiente derivado
deseado de N-Fmoc-aminoácido (0,4
mmol) en dimetilformamida (2 ml) con hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(0,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,4 mmol) y
diisopropiletilamina (0,6 mmol). Se transfirió esta solución a la
resina de la Etapa B y se dejó que reaccionara normalmente durante 2
horas. Se vigilaron los acoplamientos por reacción de ninhidrina.
Se filtró la mezcla de acoplamiento y se lavó la resina con
dimetilformamida (3 veces) y se usó en la reacción posterior.
Etapa
D
Se eliminó el grupo protector
N-Fmoc de la resina de la Etapa C por el
procedimiento descrito en la Etapa B y se usó en la reacción
posterior.
Etapa
E
Se disolvió el reactivo de cubierta
N-terminal deseado (sulfonilo, cloruro u otro
cloruro de acilo) (0,4 mol) en dimetilformamida (2 ml), se mezclo
con N,N-diisopropiletilamina (0,8 mmol) y se añadió
a la resina de la Etapa D. Después de aproximadamente dos horas, se
lavó la resina en secuencia con dimetilformamida (3 veces) y
diclorometano (3 veces).
Etapa
F
Se escindieron los productos finales deseados de
las resinas de la Etapa E mediante agitación suave con una solución
de ácido trifluoroacetico:tioanisol:etatieditiol (95:2,5:2,5); 3
horas para resina Wang® y 30 minutos para resina Chloro
(2-clorotritilo). Después de filtrado, se eliminaron
los disolventes por evaporación y se disolvió el residuo en
acetonitrilo (3 ml). Se eliminó el material insoluble por filtrado.
Se purificaron los productos finales por cromatografía de fase
inversa con un gradiente lineal de tampón A (ácido trifluoroacetico
en agua al 0,1%) y tampón B (ácido trifluoroacetico en acetonitrilo
al 0,1%) y se aisló por liofilizacion. Se obtuvieron Tones
moleculares por espectrometría de masas de ionización por
electronebulización o espectrografía de masas de tiempo de vuelo de
ionización por desorción láser asistida por matriz para confirmar
la estructura de cada péptido. Los siguientes ejemplos se
proporcionan para ilustrar la presente invención y no deben
entenderse en ningún modo como limitativos de su ámbito.
Los siguientes compuestos se prepararon por los
procedimientos generales anteriores usando los derivados de
aminoácido apropiados y cloruro de acilo o sulfonilo.
| Ejemplo | Nombre de compuesto | EM* |
| (1) | N-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3(S)-carbonil- | 601 |
| (L)bifenilalanina | ||
| (2) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-bifenilalanina | 548 |
| * m/e, M + 1 |
\newpage
Etapa
A
A una suspensión de
N-Boc-4-yodo-(L)-fenilalanina
(1,0 g, 2,56 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) y ciclohexano (14
ml) se añadieron tricloroacetimidato de t-butilo
(0,48 ml, 2,68 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (48 \muL).
Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno y a continuación se trato
una segunda vez con las mismas cantidades de tricloroacetimidato de
t-butilo y eterato de trifluoruro de boro que
antes. Después de agitar durante toda la noche, se forma una tercera
adición, y se agitó la mezcla otras 3 horas. A continuación se
filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. Se obtuvo el producto
puro por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter
dietílico al 10% en hexano; rendimiento 650 mg. Se trato el
producto con HCl 1 M en acetato de etilo (7,3 ml) durante 18 horas a
temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y se coevaporó varias
veces con éter dietílico para producir el compuesto del título;
rendimiento 522 mg.
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,42
(s, 9H); 3,13 (d, 2H); 4,18 (t, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,75 (d,
2H).
Etapa
B
A una mezcla de clorhidrato de éster metílico de
(L)-prolina (838 mg, 5,06 mmol) en cloruro de
metileno (25 ml) a 0ºC se añadió
N,N-diisopropiletilamina (2,64 ml, 15,2 mmol) y una
solución de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo
(1,49 g, 6,07 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se eliminó el
baño de enfriamiento, y se agitó la mezcla durante toda la noche a
temperatura ambiente. A continuación se diluyo con cloruro de
metileno, se lavó en ácido clorhídrico 1 N, NaHCO_{3} saturado,
solución de salmuera saturada, se seco (Na_{2}SO_{4}), y se
evaporó. Se obtuvo el éster metílico puro por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetona a 10% en hexano; rendimiento 1,49
g. A continuación se tomó en etanol (50 ml) y se trato con
hidróxido de sodio 0,2 N (26,6 ml) durante 1,5 horas a temperatura
ambiente. Se acidifico la mezcla con ácido acético glacial, se
concentró, se tomó el residuo en cloruro de metileno, se lavó con
agua, solución de salmuera saturada, se seco (Na_{2}SO_{4}), y
se evaporó para dar el compuesto del título; rendimiento 1,4 g.
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
1,80-2,15 (m, 4H); 3,35-4,45 (m,
2H); 4,30 (dd, 1H), 7,76 (m, 1H); 7,83 (m, 2H).
Etapa
C
A una solución de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolina
(386 mg, 1,19 mmol) en cloruro de metileno (23 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (241 mg, 1,79 mmol),
N-metilmorfolina (0,33 ml, 2,98 mmol) y clorhidrato
de éster terc-butílico de
4-yodo-(L)-fenilalanina (458 mg,
1,19 mmol). Después de enfriar en un baño de hielo durante 5
minutos, se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (274 mg, 1,43 mmol). Después de 15 minutos, se eliminó el
baño de enfriamiento, y se agitó la mezcla durante toda la noche en
una atmósfera de nitrógeno. Se diluyo la mezcla con cloruro de
metileno, se lavó con agua, HCl 1 N, solución de NaHCO_{3}
saturada, solución de salmuera saturada, se seco (MgSO_{4}) y se
evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 20% en hexano produjo el compuesto del título puro;
rendimiento 651 mg (84%).
EM: m/e 653 (M + 1)
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,45
(s, 9H); 1,65-1,85 (m, 4H); 3,0, (dd, 1H); 3,13
(dd, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,05 (d, 2H);
7,64 (d, 2H); 7,80 (s, 3H).
Etapa
D
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-4-yodo-(L)-fenilalanina
(100 mg, 0,15 mmol) en tolueno (1 ml) y etanol (0,5 ml) se añadió
ácido 4-fluorobencenoborónico (24 mg, 0,16 mmol),
bromuro de potasio (20 mg, 0,17 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,20
ml, 0,38 mmol), y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (9
mg, 0,008 mmol). Se agitó la mezcla durante 1,5 horas a 95ºC en
atmósfera de nitrógeno, se dejó enfriar a temperatura ambiente,
diluido con acetato de etilo, se lavó dos veces con hidróxido de
sodio 1 N, una vez con solución de salmuera saturada, se seco
(MgSO_{4}), y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo puro
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10%
en hexano; rendimiento 36 mg (38%).
EM: m/e 621 (M + H); 638 (M + H + NH_{3})
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,47
(s, 9H); 1,65-1,87 (m, 4H); 3,08 (dd, 1H); 3,20
(dd, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 7,15 (t, 2H);
7,35 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,57 (m, 2H), 7,77-7,80
(m, 3H).
Etapa
E
Una solución enfriada de éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-4-(4-fluorofenil)-(L)-fenilalanina
(36 mg, 0,055 mmol) en cloruro de metileno (1,4 ml) se trato con
ácido trifluoroacetico (0,28 ml, 3,63 mmol). Se eliminó el baño de
refrigeración, y se agitó la mezcla durante toda la noche a
temperatura ambiente. A continuación se evaporó la mezcla de
reacción, se coevaporó con cloruro de metileno (3X), tolueno (2X), y
finalmente metanol. Se secó el producto en alto vacío; rendimiento
32 mg.
EM: m/e 565 (M + H); 582 (M + H + NH_{3})
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
1,60-1,90 (m, 4H); 3,10 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H);
4,22 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,11 (t, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,52 (d,
2H); 7,56 (m, 2H); 7,72-7,79 (m, 3H).
Este compuesto se preparó de forma similar a la
del Ejemplo 3 usando ácido 2-tienilborónico en la
Etapa D.
EM: m/e = 553 (M + H^{+}); 570 (M + 1 +
NH_{4}^{+})
Este compuesto se preparó de forma similar a la
del Ejemplo 3 usando ácido 3-tienilborónico en la
Etapa D.
EM: m/e = 553 (M + H^{+}); 570 (M +
NH_{4}^{+})
Este compuesto se preparó de forma similar a la
del Ejemplo 3 usando ácido
4-trifluorometilbenceno-borónico en
la Etapa D.
EM: m/e = 615 (M + H^{+}); 632 (M +
NH_{4}^{+})
Este compuesto se preparó de forma similar a la
del Ejemplo 3 usando ácido
2-metoxibenceno-borónico en la Etapa
D.
EM: m/e = 577 (M + H^{+}); 594 (M +
NH_{4}^{+})
Este compuesto se preparó de forma similar a la
del Ejemplo 3 usando ácido
2-formilbenceno-borónico en la Etapa
D.
EM: m/e = 575 (M + H^{+}); 592 (M +
NH_{4}^{+})
Los siguientes compuestos se prepararon también
por los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 usando el
aminoácido apropiado y los derivados de cloruro de acilo o
sulfonilo de la Etapa B y el derivado apropiado de ácido borónico
de la Etapa D:
\newpage
| Numero | Nombre | Espectro |
| del | de | |
| Ejemplo | masas* | |
| (9) | N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-tienil)fenilalanina | 503 |
| 520 | ||
| (10) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2',6'-difluorofenil)fenilalanina | 600 |
| (11) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-hidroximetilfenil)fenilalanina | 594 |
| (12) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(4'- metilfenil)fenilalanina | 561 |
| 578 | ||
| (13) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenilalanina | 608 |
| (14) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metoxicarbonilfenil)fenilalanina | 605 |
| 622 | ||
| (15) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'- formilfenil)fenilalanina | 575 |
| 592 | ||
| (16) | 4-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-3'-aminofenil)fenilalanina | 562 |
| 579 | ||
| (17) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilfenil)fenilalanina | 561 |
| 578 | ||
| (18) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-acetamidofenil)fenilalanina | 621 |
| (19) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-fluorofenil)fenilalanina | 565 |
| 582 | ||
| (20) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-carboxifenil)fenilalanina | 608 |
| (21) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-metoxicarbonilfenil)fenilalanina | 622 |
| (22) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2',4'-diclorofenil)fenilalanina | 632 |
| (23) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil)-(L)-4-(2'-formil-3-tienil)fenilalanina | 581 |
| (24) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4'-fluorofenil)fenilalanina | 596 |
| (25) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)fenilalanina | 606 |
| (26) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-(hidroximetil)fenil) | 608 |
| fenilalanina | ||
| (27) | N-(3 ,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 603 |
| (28) | N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)fenilalanina | 521 |
| (29) | N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina | 523 |
| (30) | N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metiltiofenil)fenilalanina | 590,3 |
| (31) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)-2-tienil-alanina | 614,3 |
| (32) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(D)-2(R)-metil-prolil-(D)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 603,0 |
| (33) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(D)-2(R)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 603 |
| (34) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina | 591 |
(Continuación)
| Numero | Nombre | Espectro |
| del | de | |
| Ejemplo | masas* | |
| (35) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metiltio-fenil)fenilalanina | 607 |
| (36) | Éster metílico de N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(R)-metil-prolil-(L)-4- | 617,4 |
| (2'-metoxifenil)fenilalanina | ||
| (37) | N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 519 |
| (38) | N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 519 |
| * m/e, (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}). |
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-trifluorometoxibenceno (1,0
g, 4,15 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió -70ºC. Se
añadió lentamente una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexanos, (2,0 ml,
4,98 mmol) durante un periodo de 5 min, manteniendo la temperatura
por debajo de 65ºC. Después de agitar a -70ºC durante 30 min, se
añadió borato de triisopropilo (1,5 ml, 6,22 mmol) durante un
periodo de 5 min. Después de agitar a -70ºC durante 30 min, se
agitó la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
añadió una solución acuosa de HCl 2 N (10 ml) y se agitó la mezcla
durante 2 h. Se diluyo la solución con acetato de etilo (100 ml).
Se separaron las capas y se lavo la capa orgánica sucesivamente con
HCl 2 N (2 x 25 ml), agua (1 x 25 ml) y solución salina saturada (1
x 25 ml). Se seco la solución sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró por rotoevaporación en un sólido cristalino
claro que se trituró con pocos hexanos y se filtró. Se concentró el
filtrado en un sólido blanco. Se combinaron los dos sólidos para
producir 434 mg del compuesto del título que se usó sin más
purificación en la reacción
posterior.
posterior.
Etapas B,
C
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 3, Etapas D y E, el ácido trifluorometoxibencenoborónico se
convirtió en
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-trifluorometoxifenil)fenilalanina.
EM: m/e = 645 (M + H^{+}); 662 (M +
NH_{4}^{+})
Etapa
A
A una solución enfriada en hielo de éster
t-butílico de
N-(bencenosulfonil)-4-(L)-4-(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(de la preparación del Ejemplo 37) (6,3 mg, 0,011 mmol) en cloruro
de metileno se añadió en secuencia N-metilmorfolina
(2,5 \mul, 0,022 mmol) y cloruro de benzoílo (2 \muL, 0,016
mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, se inactivo la reacción
con metanol (0,5 ml). Se eliminaron los productos volátiles por
rotoevaporación y se purificó el residuo por cromatografía de
columna instantánea sobre gel de sílice eluída con acetato de etilo
al 50% en hexanos para producir el compuesto del título (6,8 mg,
rendimiento 91%).
EM: m/e = 696 (M + NH_{4}^{+})
\newpage
Etapa
B
Se hidrolizó el éster de
terc-butilo de la Etapa A según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3, Etapa E, para producir
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-benzoilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina.
EM: m/e = 640 (M + NH_{4}^{+})
Los compuestos siguientes se prepararon también
por los procedimientos descritos en el Ejemplo 40 usando el
derivado apropiado de 4-aminoprolina y el cloruro
de acilo apropiado en la Etapa A:
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (41) | N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-benzoilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 623 |
| (42) | N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-fenilacetilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 654 |
| (43) | N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-fenilacetilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 654 |
| * m/e, (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}) |
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento de Boger y Yohannes
(J. Org. Chem. 53, 487 (1988), a una solución de
N-Boc-4-yodofenilalanina
(391 mg, 1 mmol) y yoduro de metilo (156 \mul, 2,5 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio al 60% en
suspensión en aceite (100 mg, 2,5 mmol). Se agitó la mezcla
resultante a 0ºC durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente
durante 16 h. Se añadió dimetilformamida (1 ml) y yoduro de metilo
adicional (156 \mul, 2,5 mmol) e hidruro de sodio al 60% (100 mg,
2,5 mmol) y se calentó a 75ºC durante toda la noche. Se realizó la
reacción según se describe en la referencia para producir
NBOC-N-metil-4-yodofenilalanina.
Etapas
B-F
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 3, Etapas A-E, la
N-Boc-N-metil-4-yodofenilalanina
se convirtió en
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-N-metil-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina.
EM: m/e = 608,3 (M + NH_{4}^{+})
El siguiente compuesto se preparo por los
procedimientos descritos en el Ejemplo 44 usando
(L)-3(S)-metil-prolina:
\vskip1.000000\baselineskip
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (45) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(S)-metil-prolil-(L)-N-metil-4-(2'-metoxifenil) | 622,4 |
| fenilalanina | ||
| * m/e (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M +NH_{4}^{+}). |
\newpage
Etapa
A
Se calentó una solución de éster
terc-butílico de
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-yodofenilalanina
(preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3) (1,0 g,
1,53 mmol), hexametildiestano. (411 \mul, 2,14 mmol),
trifenilfosfina (8 mg, 0,03 mmol), cloruro de litio (71 mg, 1,68
mmol) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (88
mg, 0,077 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 95ºC en una
atmósfera de nitrógeno seco durante 1,5 h. La solución se enfrió y
se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con
solución de hidróxido de sodio 1 N (2X) y solución salina saturada
(1X). Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró
la solución y se eliminó el disolvente por rotoevaporación. Se
purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice eluída con acetona al 10% en hexanos para producir éster
terc-butílico de
N-(3-fluorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(trimetilestannil)fenilalanina
(577 mg, rendimiento del 54%).
EM: m/e = 658 (M + 18; NH_{4}^{+}).
Etapa
B
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(trimetilestannilfenilalanina
(50 mg, 0,078 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió
2-bromobenzonitrilo (14 mg, 0,078 mmol). Se
desgasificó la solución en una atmósfera de nitrógeno seco (3X). Se
añadió diclorobis(trifenilfosfin)paladio(II) (2
mg, 0,0023 mmol) y se calentó la reacción a 100ºC durante 2 h. Se
añadió 2-bromobenzonitrilo (7 mg, 0,039 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfin)paladio(II) (2 mg,
0,0023 mmol) y se continuo con la reacción para calentarla durante
1 h. Se enfrió la reacción y se añadió acetato de etilo. Se lavó la
solución con agua y solución salina saturada y se seco sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente por
rotoevaporación y se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice eluída con acetona al 20% en hexanos
para producir éster terc-butílico de
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(24 mg, rendimiento del 53%).
Etapa
C
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(24 mg, 0,042 mmol) en cloruro de metileno enfriado en hielo (1 ml)
se añadió ácido trifluoroacetico (198 \muL, 2,58 mmol). Se
eliminó el baño de hielo y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente por
rotoevaporación y a continuación se coevaporó con cloruro de
metileno (2X), tolueno (2X) y metanol (2X) para producir
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
como sólido (21,5 mg, rendimiento del 98%).
EM: m/e 522 (M + 1), 539 (M + 18;
NH_{4}^{+})
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
1,51-1,87 (m, 4H);
3,12-3-26 (m, 2H); 4,17 (dd, 1H);
4,78 (m, 1H); 7,41-7,81 (m, 12H); 8,17 (d, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon también
por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 46 usando
el agente de acilación o sulfonación apropiado en la preparación
del material de partida de la Etapa A y el derivado de haluro de
arilo apropiado de la Etapa B:
\vskip1.000000\baselineskip
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (47) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(4'-fluoro-2'-metoxifenil)fenilalanina | 612 |
| (48) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 589 |
| (49) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metiltio-fenil)fenilalanina | 610 |
(Continuación)
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (50) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il-fenil) | 629 |
| fenilalanina | ||
| (51) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-5-trifluorometil-benzoxazol-7-il) | 670 |
| fenilalanina | ||
| (52) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-6-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)- | 738 |
| benzoxazol-4-il)fenilalanina | ||
| (53) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)- | ver \NAK |
| benzoxazol-7-il)fenilalanina | RMN | |
| debajo | ||
| (54) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3-piridil)fenilalanina | 548 |
| (55) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalina | 548 |
| (56) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina | 549 |
| (57) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-cianofenil)fenilalanina | 589 |
| (58) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-benzoxazol-4-il)fenilalanina | 602 |
| (59) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(6-acetamido-2-metil-benzoxazol-4-il) | 659 |
| fenilalanina | ||
| (60) | N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina | 480 |
| (61) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(S)-metilprolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 603 |
| (62) | N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 535,3 |
| (63) | N-(3-clorobencenosulfonil-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 569,4 |
| (64) | N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina | 557,5 |
| (65) | N-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 603,5 |
| (66) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-piridil)fenilalanina | 562 |
| (67) | N-(3)5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina | 562 |
| (68) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3'-cianofenil)fenilalanina | 603 |
| (69) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5'-fluoro-2'-metoxi-fenil) | 609 |
| fenilalanina | ||
| (70) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxi-5'-trifluorometilfenil) | 659 |
| fenilalanina | ||
| (71) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina | 562 |
| (72) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3'-fluoro-2'-ciano-fenil) | 604 |
| fenilalanina | ||
| (73) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-trifluorometilsulfonil- | 710 |
| fenil)fenilalanina |
(Continuación)
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (74) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-tiazolil)fenilalanina | 568 |
| (75) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-(1H,3H-pirimidina-2,4-diona) | 612 |
| fenilalanina | ||
| (76) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4'-fluoro-3'-ciano-fenil) | 623 |
| fenilalanina | ||
| (77) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-fluoro-5'-ciano-fenil) | 621 |
| fenilalanina | ||
| (78) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(1-metil-7-indolil)fenilalanina | 631 |
| (79) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(7-indolil)fenilalanina | 617 |
| (80) | N-(3,5-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4-benzotiazolil)fenilalanina | 618 |
| * m/e, (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}). | ||
| \NAK Ejemplo 53: 400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,6-1,95 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,1-3,2 (dd, 1H), 3,3-3,45 (m, 3H), | ||
| 4,2-4,3 (m, 1H), 4,72-4,8 (m,,1 H), 7,48 (d, 2H), 7,68-7,9 (m, 6H), 8,3 (d, 1H). |
Etapa
A
A una solución enfriada de
2-anisidina (2,7 ml, 23,7 mmol) en ácido acético
(20 ml) a 10ºC se añadió lentamente una solución de bromo (1,22 ml,
23,7 mmol) en ácido acético (10 ml) durante un periodo de 10 min.
Después de agitar durante 10 min, se eliminaron los disolventes por
rotoevaporación y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Esta
solución se lavo sucesivamente con solución saturada de bicarbonato
de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
filtrado, se eliminaron los disolventes por rotoevaporación y se
purificó el producto por cromatografía de columna instantánea sobre
gel de sílice eluída con cloruro de metileno al 45% en hexanos para
producir 3,44 g (rendimiento del 72%) del compuesto del título.
Etapa
B
A una solución enfriada en hielo de
6-bromo-2-anisidina
(1,01 g, 5 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió
lentamente una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de
metileno (10 ml, 10 mmol) mediante jeringuilla. Se calentó
lentamente la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante
toda la noche. Se añadió metanol (10 ml) y se eliminó el disolvente
por rotoevaporación para dar el compuesto del título (0,87 g,
rendimiento del 92%).
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento de la bibliografía
(Org. Prep. & Proc. Int. 22(5), 613 (1990)), se trato
una solución de
2-amino-3-bromofenol
(800 mg, 4,25 mmol) y trimetilformato (0,685 ml, 6,25 mmol) en
metanol (1,25 ml) con ácido clorhídrico concentrado (0,01 ml). Se
acoplo el matraz con un aparato de destilación de vía corta. Se
elevo lentamente la temperatura de la solución 90ºC y se mantuvo
hasta que terminó de destilarse el metanol. Al enfriar cristalizo el
residuo y se disolvió en éter dietílico (70 ml). Esta solución se
lavo sucesivamente con solución de hidróxido de sodio al 5% y agua
y se seco sobre sulfato de magnesia anhidro. Después de filtrado,
se eliminaron los disolventes por rotoevaporación y se purificó el
residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de
sílice eluída con acetato de etilo al 20% en hexanos para producir
el compuesto del título (550 mg, rendimiento del 65%).
Etapas
D-E
Se hizo reaccionar
4-bromobenzoxazol con
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(trime-
tilestannil)fenilalanina según los procedimientos descritos en el Ejemplo 46, Etapas B y C para producir el compuesto del título.
tilestannil)fenilalanina según los procedimientos descritos en el Ejemplo 46, Etapas B y C para producir el compuesto del título.
EM: m/e = 602 (M + H^{+}).
Este compuesto se preparo de forma similar a la
del Ejemplo 81 usando
4-bromo-2-metil-benzoxazol
preparado a partir de
2-amino-bromofenol y
trimetilortoacetato.
EM: m/e = 616 (M + H^{+}).
Etapa
A
Se calentó una solución de
2-amino-3-bromofenol
(480 mg, 2,6 mmol), éster polifosfórico (PPE, 3,4 g) y ácido
trifluoroacetico (0,88 ml, 11,5 mmol) a 100ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante toda la noche. Se añadió un condensador de
reflujo así como PPE nuevo y se calentó la reacción a 120ºC durante
8 h. Se enfrió la reacción y se diluyó con cloruro de metileno. Se
eliminó el disolvente por rotoevaporación. El residuo se disolvió
en cloruro de metileno nuevo y se lavo sucesivamente con solución
de hidróxido de sodio 2 N y solución salina saturada. Después de
secado sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrado, se eliminó el
disolvente por rotoevaporación. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluída con
acetona al 15% en hexanos para producir el compuesto del título
(110 mg, rendimiento del 16%).
Etapas
B-C
Este compuesto se preparo de forma similar a la
del Ejemplo 46, Etapas B y C usando
4-bromo-2-trifluorometil-benzoxazol.
EM: m/e = 671 (M + H^{+}).
Etapa
A
Se disolvió 2-bromofenol (500 mg,
2,9 mmol) en dimetilformamida en seco (5 ml) en una atmósfera de
nitrógeno seco. Se añadió carbonato de cesio seco en polvo (1,41 g,
4,34 mmol), seguido de la adición de 2-bromopropano
(404 \mul, 4,05 mmol) durante un periodo de 2 min. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua
(50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 ml).
Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua (25 ml)
y solución salina saturada (25 ml) y se seco sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se seco la solución, se filtró y se eliminaron
los disolventes por rotoevaporación para producir el compuesto del
título como un aceite (522 mg, rendimiento del 84%).
Etapas
B-D
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 46, Etapas A-C, se convirtió
2-bromo-isopropiloxibenceno en
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-isopropiloxifenil)fenilalanina.
EM: m/e = 619 (M + H^{+}), 636 (M +
NH_{4}^{+})
Etapa
A
Se añadió trimetilestanoazida (115 mg, 0,556
mmol) a una solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobence-
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina (preparado según los procedimientos descritos en el Ejemplo 27, etapa B) (100 mg, 0,159 mmol) en tolueno en atmósfera de nitrógeno seco. Se calentó la solución a 115ºC durante 18 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución sucesivamente con ácido clorhídrico 5 N y solución salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla y se eliminó el disolvente por rotoevaporación. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con metanol al 2-5% en cloruro de metileno para producir éster terc-butílico de N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (32 mg, rendimiento del 30%).
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina (preparado según los procedimientos descritos en el Ejemplo 27, etapa B) (100 mg, 0,159 mmol) en tolueno en atmósfera de nitrógeno seco. Se calentó la solución a 115ºC durante 18 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución sucesivamente con ácido clorhídrico 5 N y solución salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla y se eliminó el disolvente por rotoevaporación. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con metanol al 2-5% en cloruro de metileno para producir éster terc-butílico de N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (32 mg, rendimiento del 30%).
EM: m/e 671 (M + 1).
Etapa
B
Se añadió ácido trifluoroacetico (0,227 ml, 2,95
mmol),a una solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-clorobence-
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (32 mg, 0,048 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la solución por rotoevaporación. a un sólido y a continuación se coevaporó sucesivamente con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el sólido en bruto por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para dar N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (15 mg).
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (32 mg, 0,048 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la solución por rotoevaporación. a un sólido y a continuación se coevaporó sucesivamente con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el sólido en bruto por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para dar N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (15 mg).
EM: m/e 615 (M + 1).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 3,44
(m, 1H), 4,19 (t, 1H) 4,68 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23 (d, 2H),
7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,78 (m, 3H).
Etapa
A
Se añadió carbonato de potasio (10 mg, 0,075
mmol) y yoduro de metilo (4,6 \mul, 0,075 mmol) a una solución de
éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina
(del Ejemplo 36, Etapa A) (33 mg, 0,049 mmol) en dimetilformamida y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se repartió la
reacción entre agua y acetato de etilo y se separo. La capa
orgánica se lavo sucesivamente con agua y solución salina saturada
y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente
por rotoevaporación y se purificó el sólido en bruto por
cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con
acetona al 10% en hexanos. El componente que se eluyó primero
demostró ser éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(1-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina
(8 mg, rendimiento del 24%).
EM: m/e 685 (M + 1).
El componente que se eluyó segundo fue éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina
(17 mg, rendimiento del 51%).
EM: m/e 685 (M + 1).
\newpage
Etapa
B
Se añadió ácido trifluoroacetico (56 \mul, 0,72
mmol) a una solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobence-
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (8 mg, 0,012 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se coevaporó el sólido en bruto con cloruro de metileno, tolueno y metanol para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina como un sólido blanco (6,5 mg, rendimiento del 86%).
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (8 mg, 0,012 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se coevaporó el sólido en bruto con cloruro de metileno, tolueno y metanol para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina como un sólido blanco (6,5 mg, rendimiento del 86%).
EM: m/e 629 (M + 1).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 3,45
(m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,27 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H),
7,46 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 3H), 8,14 (d, 1H).
Se añadió ácido trifluoroacetico (120 \mul,
1,54 mmol) a una solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobenceno-
sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(3-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (del Ejemplo 37, Etapa A) (17 mg, 0,025 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se coevaporó sucesivamente el sólido en bruto con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el sólido en bruto por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina como un sólido blanco (9 mg, rendimiento del 57%).
sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(3-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina (del Ejemplo 37, Etapa A) (17 mg, 0,025 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se coevaporó sucesivamente el sólido en bruto con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el sólido en bruto por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina como un sólido blanco (9 mg, rendimiento del 57%).
EM: m/e 629 (M + 1).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 3,16
(m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,05 (d, 2H),
7,27 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (d, 3H), 8,17 (d,
1H).
Etapa
A
Se añadió una solución de permanganato de
tetrabutilamonio (465 mg, 1,28 mmol) en piridina (8 ml) a una
solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)fenilalanina
(del Ejemplo 8) (810 mg, 1,28 mmol) en piridina. Se agitó la
solución rojo oscuro durante 1,5 h a temperatura ambiente y a
continuación se vertió en una solución en hielo frío de sulfito de
sodio (7,5 g) en ácido clorhídrico 5 N para producir un precipitado
blanco. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente por rotoevaporación para producir
un sólido blanco. Se purificó este sólido por cromatografía de
columna instantánea sobre gel de sílice eluída con metanol al 5% en
cloruro de metileno para producir éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)(L)-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenilalanina
(550 mg, rendimiento del 66%).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,45
(s, 9H), 3,47 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,29 (m, 5H),
7,39 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,21 (d,
1H).
Etapa
B
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenil-alanina
(400 mg, 0,618 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) enfriado a -5ºC se
añadió N-metilmorfolina (68 pi, 0,618 mmol) y
cloroformato de isobutilo (80 \mul, 0,618 mmol). Se agitó la
solución durante 5 min y a continuación se anadi0 una solución
acuosa de hidróxido de amonio al 30% (0,10 ml, 0,928 mmol). Después
de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró la
mezcla por rotoevaporación. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con
metanol al 2-5% en cloruro de metileno para
producir éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-aminocarbonilfenil)fenilalanina
(110 mg).
\newpage
Etapa
C
Se añadió ácido trifluoroacetico (148 \mul,
1,92 mmol) a una solución de éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobence-
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-aminocarbonilfenil)fenilalanina (110 mg, 0,17 mmol) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la reacción por rotoevaporación. y el solido se coevaporó sucesivamente con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0-0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para dar N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-aminocarbonilfenil)fenilalanina como un solido blanco (14 mg).
nosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-aminocarbonilfenil)fenilalanina (110 mg, 0,17 mmol) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la reacción por rotoevaporación. y el solido se coevaporó sucesivamente con cloruro de metileno, tolueno y metanol. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con ácido acético al 0-0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno para dar N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-aminocarbonilfenil)fenilalanina como un solido blanco (14 mg).
EM: m/e 590 (M + 1).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 3,45
(m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 7,30-7,40 (m,
6H), 7,46 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,78 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon también
por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 88.
\vskip1.000000\baselineskip
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (89) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilaminocarbonilfenil) | 604 |
| fenilalanina | (M+1) | |
| 621 | ||
| (M+NH_{4}) | ||
| (90) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(L)-(2'-dimetilaminocarbonilfenil) | 618 |
| fenilalanina | (M+1) | |
| 635 | ||
| (M+NH_{4}) | ||
| (91) | N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenilalanina | 554 |
| (M+NH_{4}) | ||
| (92) | N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-dimetilaminocarbonilfenil) | 615,4 |
| fenilalanina | ||
| (93) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-(4-(2'-metilaminocarbonilfenil) | 604 |
| fenilalanina | ||
| (94) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-dimetilaminocarbonilfenil) | 632 |
| fenilalanina | ||
| * m/e (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}). |
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
N-(terc-butiloxicarbonil)-(L)-prolina
(1,12 g, 5,20 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (1,04 g, 7,70 mmol),
N-metilmorfolina (1,4 ml, 12,7 mmol) y clorhidrato
de éster terc-butílico de
4-yodo-(L)-fenilalanina (2,0 g, 5,21
mmol). Después de enfriar en un baño de hielo durante 5 minutos, se
añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (1,19 g, 6,21 mmol). Después de 15 minutos, se eliminó el
baño de enfriamiento, y se agitó la mezcla durante toda la noche en
una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla con cloruro de
metileno, se lavó sucesivamente con agua, en ácido clorhídrico,
solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina
saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó
el disolvente por rotoevaporación y se purificó el residuo por
cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con
acetato de etilo al 25% en hexano para producir éster
terc-butílico de
N-(terc-butiloxicarbonil)-(L)prolil-(L)-4-yodofenilalanina
(2,37 g, rendimiento del 84%).
Etapa
B
Se preparó este producto intermedio siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 28, usando éster
terc-butílico de
N-(terc-butiloxicarbonil)-(L)-prolil-(L)-4-yodofenilalanina
como material de partida. El compuesto se obtuvo puro por
cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con
acetato de etilo al 20% en hexano (rendimiento del 69%).
Etapa
C
Se preparó este producto intermedio siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 28, usando éster
terc-butílico de
N-(terc-butiloxicarbonil)-(L)-prolil-(L)-4-(trimetilestannil)fenilalanina,
como material de partida y se purificó por cromatografía de columna
instantánea en gel de sílice eluída con acetato de etilo al 20% en
hexano.
Etapa
D
Se agitó éster terc-butílico de
N-(terc-butiloxicarbonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(1,11 g, 2,14 mmol) con ácido clorhídrico 1 M en acetato de etilo
(10,6 ml) durante toda la noche a temperatura ambiente. Se sometió
la mezcla de reacción a rotoevaporación y coevaporación varias veces
con éter dietílico. La cromatografía de columna instantánea sobre
gel de sílice eluída con metanol al 5% en cloruro de metileno
produjo clorhidrato de éster terc-butílico de
(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(742 mg, rendimiento del 76%).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,44
(s, 9H); 3,08 (dd, 1H); 3,18-3,31 (m, 3H); 4,11
(dd, 1H); 4,67 (dd, 1H); 7,39-7,82 (m, 8H).
Etapa
E
A una solución de clorhidrato de éster
terc-butílico de
(L)-prolil-4-(2'-cianofenil)fenilalanina)
(45 mg, 0,099 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (52 \mul, 0,299 mmol),
4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,016 mmol) y cloruro
1-butanosulfonilo (20 \mul, 0,154 mmol). Se agitó
la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente,
se diluyo con cloruro de metileno, se lavó sucesivamente con agua,
ácido clorhídrico 2 N, solución saturada de bicarbonato de sodio y
solución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, se eliminó el disolvente por rotoevaporación y se
purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre
gel de sílice eluída con acetona al 15-20% en hexano
para producir éster terc-butílico de
N-(1-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(24,4 mg, rendimiento del 46%).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,92
(t, 3H); 1,45 (s, 9H); 3,01 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H);
4,67 (dd, 1H); 7,38-7,82 (m, 8H).
Etapa
F
Se trato una solución enfriada de éster
terc-butílico de
N-(1-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(22 mg, 0,041 mmol) en cloruro de metileno (2,0 ml) con ácido
trifluoroacetico (0,10 ml, 1,30 mmol). Se eliminó el bar o de
enfriamiento, y se agitó la mezcla durante toda la noche a
temperatura ambiente. A continuación se sometió la mezcla de
reacción a rotoevaporación, se coevaporó con cloruro de metileno
(3X), tolueno (2X) y finalmente metanol. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con
ácido acético al 0-0,1% en metanol al 3% en cloruro
de metileno para producir
N-(1-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)-fenilalanina
(17 mg).
EM: m/e 484 (M + H); 501 (M + NH_{4});
400 MHz ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,90 (t,
3H); 1,40 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,77
(m, 1H); 7,38-7,82 (M, 8H).
Los siguientes compuestos se prepararon también
por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 95 usando
el haluro de arilo apropiado en la Etapa C y el derivado de haluro
de acilo o sulfonilo apropiado en la Etapa E:
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (96) | N-(3-bromobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 601 |
| (97) | N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 521 |
| (98) | N-(\alpha-toluenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 535 |
| (99) | N-(fenilacetil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 499 |
| (100) | N-(3-piridinsulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 505 |
| (101) | N-(2-tierilsulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 527 |
| (102) | N-(bencilaminocarbonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 497 |
| (103) | N-(3-fenilpropionil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 496 |
| (104) | N-((5-metil-3,4-tiadiazol-2-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 543 |
| (105) | N-((benzotiazol-2-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 578 |
| (106) | N-((1-metil-imidazol-4-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 508 |
| (107) | N-(3-yodobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenilfenilalanina | 647,0 |
| (108) | N-(metanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 459,2 |
| (109) | N-(trifluorometanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 513,3 |
| (110) | N-(3-bromobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-2'-cianofenil)fenilalanina | 613,4 |
| (111) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-(3-propenil)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 629,4 |
| (112) | N-(3,5-di(trifluorometil)bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4(2'-cianofenil)fenilalanina | 671,4 |
| (113) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-propil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)-fenilalanina | 631,3 |
| (114) | N-(metanosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 473,3 |
| (115) | N-(acetil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 406,4 |
| (116) | N-(acetil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 420,1 |
| (117) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-pipecolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 618,4 |
| (118) | N-(2-naftalensulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 585,4 |
| (119) | N-(metanosulfonil)-(L)-4(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 458 |
| (120) | N-(isopropanosulfonil)-(L)-4(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina | 485 |
| (121) | N-(t-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-2'-cianofenil)fenilalanina | 501,3 |
| (122) | N-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina | 608 |
| (123) | N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina | 574 |
| * m/e, (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}). |
Etapa
A
A una solución de éster
t-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina
(de la preparación del Ejemplo 65) (21 mg, 0,034 mmol) en cloruro de
metileno (1 ml) se añadió en porciones ácido
m-cloroperoxibenzoico (50-60%, 24
mg, 0,068 mmol) sobre un periodo de 1 min. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyo la solución
con cloruro de metileno (50 ml) que posteriormente se lavó con
solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) y solución
salina saturada (1 x 10 ml). Después de secado sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró la mezcla y se concentró por
rotoevaporación. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna instantánea sobre gel de sílice eluída con metanol al 5% en
cloruro de metileno para producir el compuesto del título (12,6 mg,
rendimiento del 58%).
EM: m/e = 634 (M + H^{+}).
Etapa
B
A una solución de éster
t-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)metil-prolil-(L)-4-(2-piridil-N-oxido)fenilalanina
(12,6 mg, 0,02 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadió ácido
trifluoroacetico (98 \mul). Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente por
rotoevaporación y se coevaporó el residuo con cloruro de metileno
nuevo (2X) y tolueno (4X). Se bombeo el residuo en alto vacío para
dar el compuesto del título como un sólido (13 mg, rendimiento del
\sim100%).
EM: m/e = 578 (M + H^{+}).
Se preparó
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-piridil-N-oxido)fenilalanina
por los procedimientos descritos en el Ejemplo 124 a partir del
éster t-butílico del Ejemplo 66.
EM: m/e = 578 (M + H^{+}).
Etapa
A
A una solución de éster
t-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metiltiofenil)fenilalanina
(22 mg, 0,034 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) se añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (12 mg, 0,034 mmol).
Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 15 min,
se añadió bisulfito de sodio (25 mg) y se eliminó el disolvente por
rotoevaporación. Se purificó el sólido restante por cromatografía
de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con acetona al
25% en hexano para producir éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilosulfinilfenil)fenilalanina
(15 mg) que se usó en la reacción posterior.
Etapa
B
Se añadió ácido trifluoroacetico (111 \mul) a
una solución enfriada en hielo de éster
terc-butílico de
N-(3,5-dicloro-
bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metilsulfinilfenil)fenilalanina (15 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfinilfenil)fenilalanina (14,6 mg) como una mezcla 1:1 de diastereómeros de sulfóxido.
bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metilsulfinilfenil)fenilalanina (15 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfinilfenil)fenilalanina (14,6 mg) como una mezcla 1:1 de diastereómeros de sulfóxido.
EM: m/e = 609 (M + 1).
400 MHz ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,43, 2,44
(s, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,35 (M, 3H),
7,42 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,79 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,32 (d, 1
H).
Etapa
A
A una solución de éster
terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metiltiofenil)fenilalanina
(22 mg, 0,034 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (24 mg, 0,068 mmol) en dos
porciones iguales con separación de 15 min. Después de agitar la
solución a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió bisulfito de
sodio solido (25 mg) y se eliminó el disolvente por
rotoevaporación. Se purificó el sólido restante por cromatografía
de columna instantánea sobre gel de sílice eluída con acetona al
25% en hexano para producir éster terc-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metilsulfonilfenil)fenilalanina
(15 mg) que se usó en la reacción posterior.
Etapa
B
Se añadió ácido trifluoroacetico (111 \mul) a
una solución enfriada en hielo de éster
terc-butílico de
N-(3,5-dicloro-
bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina (15 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina (14,3 mg).
bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina (15 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por rotoevaporación para producir N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina (14,3 mg).
EM: m/e = 624 (M), 642 (M + NH4).
400 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 2,65,
2,44 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,39 (m,
3H), 7,48 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,81 (d, 3H), 7,97
(m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon también
por procedimientos análogos descritos en el Ejemplo 127:
\vskip1.000000\baselineskip
| Numero | Nombre | EM* |
| del | ||
| Ejemplo | ||
| (128) | N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina | 622,3 |
| (129) | N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina | 639 |
| * m/e, (M^{+}) o (M + H^{+}) o (M + NH_{4}^{+}). |
Etapa
A
A una solución de 15 g (51 mmol) de
(L)-4-yodofenilalanina, en 100 ml de
diglima y 15 ml de H_{2}SO_{4} conc. se añadieron 30 ml de
isobutileno condensado. Se agitó el vaso durante toda la noche y se
diluyó el producto en bruto con 100 ml de acetato de etilo. Se
añadió la solución a la solución de hidróxido de sodio en exceso
mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30ºC. Se formo un
precipitado blanco que se disolvió por adición de solución de
hidróxido de sodio. Se filtró la mezcla resultante y se extrajo la
fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
combinados con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se filtró la mezcla y se concentró al vacío para dar una
solución del producto en diglima. Se diluyo la solución con 200 ml
de éter y se trató con exceso en HCl 1 N en éter con rápida
agitación. Se recogió el precipitado resultante y se secó al vacío
después de lavar con éter. Se recogió un solido blanco (9,01 g). A
una suspensión de 7,5 g (19 mmol) del clorhidrato de amina en 100
ml de cloruro de metileno se añadió 2,52 g (19 mmol) de
diisopropiletilamina, seguido de 4,14 g (0,019 g) de dicarbonato de
di-t-butilo. Se agitó la solución
durante toda la noche a temperatura ambiente, se lavó con solución
de HCl (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), solución saturada de carbonato
de sodio (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se secó la solución
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 8,8 g
de éster t-butílico de
N-Boc-(L)-4-yodofenilalanina
como un aceite.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,4
(s, 18H); 2,98 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 6,90 (d, 2H);
7,60 (d, 2H).
Etapa
B
A una solución de 0,32 g (0,71 mmol) de éster
t-butílico de
N-Boc-(L)-4-yodofenilalanina
en 3,0 ml de tolueno contenida en un matraz de base redonda de 5 ml
con un condensador ajustado cubierto por una válvula en T (uno de
cuyos lados esta conectado a un globo de monóxido de carbono al lado
contrario de una fuente de vacío) se añadió 0,15 g (2,1 mmol) de
metilamidaoxima, 25 mg de dicloruro de
paladio-bistrifenilfosfina y 0,14 g (1,4 mmol) de
trietilamina. Se evacuó el vaso y se lavo con gas CO tres veces y a
continuación se calentó a 90ºC en CO durante toda la noche. Se
diluyo la mezcla de reacción con 25 ml de acetato de etilo y se
lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). Se filtró la
mezcla y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía instantánea Biotage eluída con acetato de etilo al
15%/hexanos para dar 0,18 g del producto deseado (rendimiento del
63%).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,40
(s, 18H); 2,42 (8, 3H); 3,10 (m, 2H); 4,45 (dd, 1H); 5,09 (d, 1H);
7,31 (d, 2H); 8,0 (d, 2H).
Etapa
C
Se agitó éster t-butílico de
N-Boc-L-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenilalanina
(0,18 g, 0,46 mmol) durante toda la noche con 5 equivalentes de
solución de HCl 1,5 M/acetato de etilo. Se filtró el precipitado
blanco resultante y se secó al vacío para dar 0,12 g (0,35 mmol)
del clorhidrato de amina. Se suspendió el clorhidrato de amina en
1,5 ml de cloruro de metileno y se trató con 0,089 g (0,4 mmol)
N-Boc-\alpha-metilprolina,
0,2 g (0,4 mmol) PyBOP y 0,15 g (1,17 mmol) de diisopropiletilamina.
Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se
diluyó con 25 ml de cloruro de metileno y se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró la mezcla y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía
instantánea Biotage eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos
para dar 0,1 g del producto del título (rendimiento del 55%) que se
usó en la reacción posterior.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,39
(s, 18H); 1,40-1,70 (m, 4H); 2,41 (s, 2H); 3,09 y
3,19 (dAB, 2H); 3,40 (bd, 2H); 4,68 (dd, 1H); 7,40-(d, 2H); 7,98 (d,
2H).
Etapa
D
El producto de la Etapa C se agitó durante la
noche con 5 equivalentes de solución de HCl 1,5 M/acetato de etilo
en 0,5 ml de-acetato de etilo adicional. El
precipitado blanco resultante se concentró al vacío y se usó
directamente en la siguiente etapa. Se suspendió el material en 1,5
ml de cloruro de metileno y se trato con 52 mg (0,21 mmol) de
cloruro de 3,5-diclorofenilsulfonilo, 25 mg de
dimetilaminopiridina y 60 mg (0,46 mmol) de diisopropiletilamina.
Después de 2 horas se añadió una cantidad adicional de cloruro de
3,5-clorofenilsulfonilo (25 mg) y
diisopropiletilamina (60 mg). Se agitó la mezcla durante 48 horas,
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, solución
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Se filtró la mezcla y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por cromatografía instantánea Biotage eluyendo
con acetato de etilo a 30%/hexanos para dar 0,039 g del compuesto
del título (rendimiento del 55%).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45
(s, 9H); 1,65 (s, 3H); 1,4-1,8 (m, 4H); 3,19 y 3,30
(dAB, 2H); 3,30 (m, 1H), 3,49 (m, 1H); 4,75 (q, 1H); 7,12 (d, 1H);
7,39 (d, 2H); 7,52 (s, 1H); 7,75 (s, 2H); 8,02 (d, 2H).
Etapa
E
Se agitó éster t-butílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenilalanina
(39 mg) se agitó durante 2 horas con 2 ml de cloruro de metileno a
50%/ácido trifluoroacetico y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía preparatoria de capa fina sobre sílice
eluyendo con metanol a 10%/cloruro de metileno/ácido acético al 1%
para dar 27,1 mg del compuesto del título.
FABEM: calc para
C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{6}S_{1} = 566; obs: 567
(M^{+} + 1).
300 MHz ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,59
(s, 3H); 1,70-1,85 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 3,20 (dd,
1H); 3,35-3,45 (m, 3H); 4,75 (dd, 1H); 7,49 (d, 2H);
7,67 (s, 1H);,7,72 (s, 2H); 8,02 (d, 2H).
Se preparó el compuesto según se describe en el
Ejemplo 130 pero utilizando
N-(3,5-diclorofenilsulfonil)-(L)-prolina
en lugar de
N-Boc-\alpha-metilprolina
en la Etapa C y acoplando en presencia de HBTU, HOBt y
diisopropiletilamina. El producto de esta reacción (purificado por
cromatografía instantánea Biotage eluyendo con acetato de etilo al
30%/hexanos) se sometió a la Etapa E para dar el producto
deseado.
FABEM: calc para
C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{6}S_{1} = 552; obs: 553
(M^{+} + 1).
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento de la bibliografía (J.
Org. Chem. 59, 4206 (1994)), a una solución de ácido
2(S)-amino-3(R)-fenilbutírico
(100 mg, 0,46 mmol) (que se preparo por los procedimientos descritos
por Hruby y col. (Tetrahedron 48, 4733 (1992))) en ácido acético
(0,4 ml) que contenía ácido sulfúrico (0,055 ml), yodo (47 mg, 0,18
mmol) y yodato de sodio (19 mg, 0,10 mmol) se añadió y se calentó la
solución a 70ºC durante 21 h. Se añadieron partes alícuotas nuevas
de yodo (47 mg) y yodato de sodio (19 mg) y se continuo con la
reacción calentando durante 15 h. Se eliminaron los disolventes por
rotoevaporación y se purificó el residuo en un aparato de
cromatografía de columna instantánea Biotage usando una columna C18
eluída con metanol:agua 2:1 para producir el compuesto del
título.
Etapa
B
A una solución enfriada en hielo de ácido
2(S)-amino-3(R)-(4-yodofenil)-butírico
(124 mg, 0,42 mmol) en metanol (0,5 ml) se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (150 \mul, 2,0 mmol). Se añadió metanol (1 ml)
y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Después
de enfriar, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado por
rotoevaporación para producir clorhidrato de éster metílico de
ácido
2(S)-amino-3(R)-(4-yodofenil)-butírico
(116 mg, rendimiento del 82%).
Etapa
C
A una solución enfriada en hielo de clorhidrato
de éster metílico de ácido
2(S)-amino-3(R)-(4-yodofenilo)
(116 mg, 0,34 mmol), N-(bencenosulfonil)-(L)-prolina
(128 mg, 0,50 mmol), HOBt (77 mg, 0,5 mmol) y
N-metilmorfolina (55 \mul, 0,5 mmol) se añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 99 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante toda la noche, se
eliminaron los disolventes por rotoevaporación, y el residuo se
disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de
cromatografía instantánea sobre gel de sílice. El producto se eluyó
con acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno para producir
163 mg (rendimiento del 85%) del compuesto del título.
Etapas
D-F
Empleando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 3, Etapas D y E, el éster metílico del ácido
N-(bencenosul-
fonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-yodofenil)-butírico se convirtió en éster metílico del ácido N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-(2'-ciano)bifenil)-butírico. El éster metílico se hidrolizó en presencia de hidróxido de sodio en metanol según el Ejemplo 3, Etapa C para producir ácido N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-(2-ciano)bifenil)-butírico.
fonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-yodofenil)-butírico se convirtió en éster metílico del ácido N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-(2'-ciano)bifenil)-butírico. El éster metílico se hidrolizó en presencia de hidróxido de sodio en metanol según el Ejemplo 3, Etapa C para producir ácido N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-(2-ciano)bifenil)-butírico.
EM: m/e = 535 (M + NH_{4}^{+})
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos descritos en el Ejemplo 132 pero sustituyendo ácido
2(S)-amino-3(S)-fenil-butírico
en la Etapa A.
EM: m/e = 535 (M + NH_{4}^{+})
A una solución de
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(del Ejemplo 37) (17 mg, 0,03 mmol) en metanol en seco (0,3 ml) se
añadió dimetilacetal dimetilformamida (4 \mul, 0,03 mmol). Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró a
través de un filtro de gel de sílice C18 eluído con agua a metanol
en agua al 50%. Se eliminaron los disolventes por rotoevaporación,
y se purificó el residuo por cromatografía preparatoria de capa
fina en placas C18 en fase invertida eluídas con acetonitrilo en
agua al 50%. La banda UV activa se combinó con una gota de ácido
trifluoroacetico y se filtró a través de un filtro
PrepSep-C18 lavado con metanol. Se concentró el
filtrado hasta sequedad para producir
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-N-(N',N'-dimetilformamidino)-prolil-(L),4-(2'-cianofenil)fenilalanina.
EM: m/e = 574 (M+ H^{+}).
A una suspensión de
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina
(del Ejemplo 37) (19 mg, 0,037 mmol) en acetonitrilo (0,2 ml) se
añadió formaldehído al 37% (14 \mul, 0,18 mmol) seguido de la
adición de cianoborohidruro de sodio (3,8 mg, 0,06 mmol). Después de
agitar durante 5 min, se añadieron cantidades nuevas de
formaldehído al 37% (10 \mul) y cianoborohidruro de sodio (3 mg)
y se agitó la reacción durante toda la noche. Se diluyó la reacción
con acetonitrilo (2 ml) y se inactivó con ácido acético (0,5 ml) y
agua (4 ml). Se eliminaron los disolventes por rotoevaporación y se
cargó el residuo en una columna de extractos PrepSep C18. Se lavó
la columna con agua (5 ml) y a continuación un gradiente de
metanol/agua. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo en
placas C18 de fase invertida preparatoria con acetonitrilo/agua
1:1. Se eliminó la banda UV activa con metanol, se filtró, se
disolvió en metanol con una gota de ácido trifluoroacetico y se paso
a través de un filtro PrepSep C18 prelavado con metanol y eluido
con metanol para producir el compuesto del título.
EM: m/e = 547 (M + H^{+}).
Etapa
A
Se recubrieron placas de base redonda de
poliestireno de 96 pocillos con albumina de suero bovino (BSA; 20
\mug/ml) durante 2 horas a temperatura ambiente y se lavó dos
veces con solución salina de tampón de fosfato (PBS). A
continuación se derivó el recubrimiento de albumina con 10 \mug/ml
de éster de N-hidroxisuccinimida de ácido
3-(2-piridilditio)propiónico (SPDP), un
reticulador heterobifuncional, durante 30 minutos a temperatura
ambiente y se lavó dos veces con PBS. A continuación se añadió el
péptido CS-1
(Cys-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr),
que se sintetizo por química convencional de fase solida y se
purificó por CLAR de fase invertida, a la BSA derivada a una
concentración de 2,5 \mug/ml y se dejó reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente. Se lavaron las placas lavó dos veces con
PBS y se guardó a 4ºC.
Etapa
B
Se cultivaron células de Jurkat, clon
E6-1, obtenidas de la American Type Culture
Collection (Rockville, MD; cat # ATCC TIB-152) y se
mantuvieron en medio de cultivo RPMI-1640 que
contenía suero de ternera fetal (FCS) al 10%, 50 unidades/ml de
penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM. El
análisis de clasificación celular activado por fluorescencia con
anticuerpos monoclonales específicos confirmo que las células
expresaban las cadenas \alpha4 y \beta1 de
VLA-4. Se centrifugaron las células a 400 x g
durante cinco minutos y se lavaron dos veces con PBS. Se incubaron
las células a concentración de 2 x 10^{6} células/ml en PBS que
contenía una concentración de 1\muM de un sustrato de esterasa
fluorogénica (éster acetoximetílico de
2',7'-bis-(2-carboxietil)-5-(y-6)-carboxifluoresceina;
BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregón;
catalogo # B-1150) durante 30-60
minutos a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5%/aire. Las
células de Jurkat marcadas por fluorescencia se lavaron dos veces
en PBS y se volvieron a suspender en RPMI que contenía BSA al 0,25%
para una concentración final de 2,0 x 10^{6}
células/ml.
células/ml.
Etapa
C
Se prepararon compuestos de esta invención en
DMSO a 100x de la concentración final de ensayo deseada. Las
concentraciones finales se seleccionaron en un intervalo entre
0,001 nM a 100 \muM. Se premezclaron 3 \mul de compuesto
diluido, o vehículo en solitario, con 300 \mul de suspensión
celular en placas de poliestireno de 96 pocillos con pocillos de
base redonda. A continuación se transfirieron 100 \mul de partes
alícuotas de mezcla de célula/compuesto en duplicado a pocillos
recubiertos CS-1. A continuación se incubaron las
células durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron
las células no adherentes por dos lavados suaves con PBS. Se
cuantificaron las células adherentes residuales por leyendo de las
placas en un lector de placas de fluorescencia Cytofluor II
(Perseptive Biosystems Inc., Framingham, MA; los ajustes de filtro
de excitación y emisión fueron de 485 nm y 530 nm,
respectivamente). Se usaron pocillos de control que contenían
vehículo en solitario para determinar el nivel de adhesión celular
correspondiente a inhibición al 0%. Se recubrieron los pocillos de
control con BSA y se usó reticulador (sin péptido
CS-1) para determinar el nivel de adhesión celular
correspondiente a inhibición al 100%. La adhesión celular a
pocillos recubiertos con BSA y reticulador era usualmente menor que
el 5% de 10 observado para pocillos recubiertos
CS-1 en presencia de vehículo. A continuación se
calculó la inhibición porcentual para cada pocillo de prueba y se
determinó el CI_{50} a partir de una valoración de diez puntos
que usaba un algoritmo de ajuste de cuatro parámetros validado.
Etapa
A
Se amplificó por PCR el péptido de señal, así
como los dominios 1 y 2 de VCAM humano (GenBank Accession nº M30257)
usando el ADNc de VCAM humano (R & D Systems) como plantilla y
las siguientes secuencias de cebador: cebador
3'-PCR 5'-AATTATAATTTGATCAACTTAC
CTGTCAATTCTTTTACAGCCTGCC-3'; cebador
5'-PCR:
5'-ATAGGAATTCCAGCTGCCACCATGCCTGGGAAGATGGTCG-3'.
El cebador 5'-PCR contenía sitios
de restricción EcoRI y PvuII seguido de una secuencia de consenso
de Kozak (CCACC) proximal a ATG de metionina iniciadora. El cebador
3'-PCR contenía un sitio BcII y una secuencia
donadora de empalme. La PCR se realizó en 30 ciclos usando los
siguientes parámetros: 1 min a 91ºC, 2 min a 55ºC y 2 min a 72ºC.
La región amplificada codifico la siguiente secuencia de
VCAM-1 humana:
MPGKMWILGASNILWIMFAASQAFKIETTPESRYLAQIGDSVSLTCSTTGCESPFFSWRTQIDSPLNGKVTN
EGTTSTLTMNPVSFGNEHSYLCTATCESRKLEKGIQVEIYSFPKDPEIHLSGPLEAGKPITVKCSVADVYPFDRL
EIDLLKGDHLMKSQEFLEDADRKSLETKSLEVTFTPVIEDIGKVLVCRAKLHIDEMDSVPTVRQAVKEL. El
producto PCR resultante de 650 bp se digirió con EcoRI y BcII y se ligo al vector de expresión pig-Tail (R & D Systems, Minneapolis, MN) digerido con EcoRI y BamHI. El vector pig-Tail contiene el fragmento genómico que codifica la región de bisagra, CH_{2} y CH_{3} de IgG1 humana (GenBank Accession nº Z17370). La secuencia de ADN del fragmento VCAM resultante se verifico usando Sequenase (US Biochemical, Cleveland, OH). Posteriormente se corto el fragmento que codificaba la fusión completa VCAM-Ig a partir de pig-Tail con EcoRI y NotI y ligado a pCl-neo (Promega, Madison, WI) digerido con EcoRI y Not,. El vector resultante, designado como pCI-neoNCAM-Ig, se transfectó en células CHO-K1 (ATCC CCL 61) usando precipitado de ADN de calcio-fosfato (Specialty Media, Lavalette, NJ). Se seleccionaron clones de producción de VCAM-Ig estables según protocolos estándar usando 0,2-0,8 mg/ml de G418 activo (Gibco, Grand Island, NY), se expandió y se detectaron selectivamente los sobrenadantes celulares para conocer su capacidad para mediar en la adhesión Jurkat para pocillos recubiertos previamente con 1,5 \mug/ml de IgG antihumana de cabra (proteína total) (Sigma, St. Louis, MO). Posteriormente se adapto clon CHO-KINCAM-Ig a medios sin suero CHO-SFM (Gibco) y se mantuvo bajo selección de expresión estable de VCAM-Ig. Se purificó VCAM-Ig a partir de sobrenadantes de cultivo en bruto por cromatografía de afinidad en proteína A/G Sepharose (Pierce, Rockford, IL) siguiendo las instrucciones del fabricante y se desaló en tampón de fosfato de sodio 50 mM, pH 7,6, por ultrafiltrado en una membrana YM-30 (Amicon, Beverly, MA).
EGTTSTLTMNPVSFGNEHSYLCTATCESRKLEKGIQVEIYSFPKDPEIHLSGPLEAGKPITVKCSVADVYPFDRL
EIDLLKGDHLMKSQEFLEDADRKSLETKSLEVTFTPVIEDIGKVLVCRAKLHIDEMDSVPTVRQAVKEL. El
producto PCR resultante de 650 bp se digirió con EcoRI y BcII y se ligo al vector de expresión pig-Tail (R & D Systems, Minneapolis, MN) digerido con EcoRI y BamHI. El vector pig-Tail contiene el fragmento genómico que codifica la región de bisagra, CH_{2} y CH_{3} de IgG1 humana (GenBank Accession nº Z17370). La secuencia de ADN del fragmento VCAM resultante se verifico usando Sequenase (US Biochemical, Cleveland, OH). Posteriormente se corto el fragmento que codificaba la fusión completa VCAM-Ig a partir de pig-Tail con EcoRI y NotI y ligado a pCl-neo (Promega, Madison, WI) digerido con EcoRI y Not,. El vector resultante, designado como pCI-neoNCAM-Ig, se transfectó en células CHO-K1 (ATCC CCL 61) usando precipitado de ADN de calcio-fosfato (Specialty Media, Lavalette, NJ). Se seleccionaron clones de producción de VCAM-Ig estables según protocolos estándar usando 0,2-0,8 mg/ml de G418 activo (Gibco, Grand Island, NY), se expandió y se detectaron selectivamente los sobrenadantes celulares para conocer su capacidad para mediar en la adhesión Jurkat para pocillos recubiertos previamente con 1,5 \mug/ml de IgG antihumana de cabra (proteína total) (Sigma, St. Louis, MO). Posteriormente se adapto clon CHO-KINCAM-Ig a medios sin suero CHO-SFM (Gibco) y se mantuvo bajo selección de expresión estable de VCAM-Ig. Se purificó VCAM-Ig a partir de sobrenadantes de cultivo en bruto por cromatografía de afinidad en proteína A/G Sepharose (Pierce, Rockford, IL) siguiendo las instrucciones del fabricante y se desaló en tampón de fosfato de sodio 50 mM, pH 7,6, por ultrafiltrado en una membrana YM-30 (Amicon, Beverly, MA).
Etapa
B
Se marcó VCAM-Ig para una
radiactividad especifica mayor que 1.000 Ci/mmol con reactivo de
Bolton-Hunter ^{125}I (New England Nuclear,
Boston, MA, cat # NEX120-0142) según las
instrucciones del fabricante. Se separó la proteína marcada de
isótopo no incorporado por medio de una columna de filtrado de gel
CLAR calibrada (G2000SW; 7,5 x 600 mm; Tosoh, Japón) usando
detección UV y radiométrica.
Etapa
C
Se prepararon compuestos de esta invención en
DMSO a 100x de la concentración final de ensayo deseada. Se
seleccionaron las concentraciones finales en un intervalo entre
0,001 nM-100 \muM. Se centrifugaron células de
Jurkat a 400 x g durante cinco minutos y se volvieron a suspender en
tampón de unión (HEPES 25 mM, NaCl 150 mM, KCl 3 mM, glucosa 2 mM,
albumina de suero bovino al 0,1%, pH 7,4). Se centrifugaron de
nuevo las células y se volvieron a suspender en tampón de unión
suplementado con MnCl_{2} para una concentración final de 1 mM.
Se sometieron a ensayo compuestos en placas multifiltro Millipore
MHVB (cat # MHVBN4550, Millipore Corp., MA) haciendo las siguientes
adiciones a los pocillos duplicados: (i) 200 \mul de tampón de
unión que contenía MnCl_{2} 1 mM; (ii) 20 \mul de
^{125}I-VCAM-Ig en tampón de unión
que contenía MnCl_{2} 1 mM (concentración final de ensayo \sim
100 pM); (iii) 2,5 \mul de solución de compuesto o DMSO; (iv) y
0,5 x 10^{6} células en un volumen de 30 \mul. Se incubaron las
placas a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró en una
caja de vacío y se lavó en el mismo aparato por adición de 100
\mul de tampón de unión que contenía MnCl_{2} 1 mM. Después de
inserción de las placas multifiltro en placas adaptadoras (Packard,
Meriden, CT, cat # 6005178), se añadieron 100 \mul de
Microscint-20 (Packard cat # 6013621) a cada
pocillo. A continuación se sellaron las placas, se pusieron en un
agitador durante 30 segundos y se contaron en un contador de
centelleo de microplacas Topcount (Packard). Se usaron los pocillos
de control que contenían DMSO en solitario para determinar el nivel
de unión VCAM-Ig correspondiente a inhibición del
0%. Se usaron los pocillos de control en los que se omitieron
células para determinar el nivel de unión correspondiente a
inhibición del 100%. Normalmente, la unión de
^{125}I-VCAM-Ig en ausencia de
células fue menor que el 5% de la observada usando células en
presencia de vehículo. A continuación se calculó la inhibición
porcentual para cada pocillo de prueba y se determinó el CI_{50} a
partir de una valoración de diez puntos usando un algoritmo de
ajuste de cuatro parámetros validado.
Etapa
A
Se cultivaron células RPMI-8866
(de una línea de células B humanas
\alpha_{4}^{+}\beta_{1}^{-}\beta_{7}^{+}; donado
por el Prof. John Wilkins, Universidad de Manitoba, Canadá) en
RPMI/suero de ternera fetal a 10%/100 U de penicilina/100 \mug de
estreptomicina/L-glutamina 2 mM a 37ºC, dióxido de
carbono al 5%. Se sedimentaron las células a 1.000 rpm durante 5
minutos y a continuación se lavó dos veces y volvió a suspender en
tampón de unión (Hepes 25 mM, NaCl 150 mM, BSA al 0,1%, KCl 3 mM,
glucosa 2 mM, pH 7,4).
Etapa
B
Se prepararon compuestos de esta invención en
DMSO a 100x de la concentración final de ensayo deseada. Se
seleccionaron concentraciones finales en un intervalo de entre
0,001 nM y 100 \muM. Se sometieron a ensayo compuestos placas
multifiltro Millipore MHVB. (Cat # MHVBN4550) haciendo la
siguientes adiciones en secuencia a pocillos duplicados: (i) 100
\mul/pocillo de tampón de unión que contenía MnCl_{2} 1,5 mM;
(ii) 10 \mul/pocillo de
^{125}I-VCAM-Ig en tampón de
unión (concentración de ensayo final < 500 pM); (iii) 1,5
\mul/pocillo de compuesto de prueba o DMSO en solitario; (iv) 38
\mul/pocillo de suspensión celular RPMI-8866
(1,25 x 10^{6} células/pocillo). Se incubaron las placas a
temperatura ambiente durante 45 minutos en un agitador de placas a
200 rpm, se filtró en una caja de vacío y se lavó en el mismo
aparato mediante la adición de 100 \muL de tampón de unión que
contenía MnCl_{2} 1 mM. Después de inserción de las placas
multifiltro en placas adaptadoras (Packard, Meriden, CT, cat #
6005178), se añadieron 100 \mul de Microscint-20
(Packard. cat # 6013621) a cada pocillo. A continuación se sellaron
las placas, se colocaron en un agitador durante 30 segundos y se
contó en un contador de centelleo de microplacas Topcount
(Packard). Se usaron los pocillos de control que contenían DMSO en
solitario para determinar el nivel de unión VCAM-Ig
correspondiente a inhibición del 0%. Se usaron los pocillos en los
que se omitieron células para determinar el nivel de unión
correspondiente a inhibición del 100%. A continuación se usó la
inhibición porcentual calculada para cada pocillo de prueba y se
determinó CI_{50} a partir de una valoración de diez puntos
usando un algoritmo de ajuste de cuatro parámetros validado.
Claims (13)
1. Un compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en el
que:
R^{1} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- alquinilo-C_{2-10},
- 4)
- Cy,
- 5)
- Cy-alquilo-C_{1-10};
- 6)
- Cy-alquenilo-C_{2-10},
- 7)
- Cy-alquinilo-C_{2-10},
en el que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}; y Cy esta
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b};
R^{2} y R^{3} son independientemente
- 1)
- hidrógeno, o
- 2)
- un grupo seleccionado de R^{1}; o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a
2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar
aislado o benzo-fusionado, y opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{b};
R^{4} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- arilo,
- 6)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 7)
- heteroarilo, y
- 8)
- heteroarilalquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}, y arilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b}; o
R^{3}, R^{4} y el carbono al que están unidos
forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0
a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{5} es
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10} opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R^{a}, o
- 3)
- Cy opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b},
R^{6} es
- 1)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo-C_{1-10},
- 2)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- Ar^{1}-Ar^{2}-alquinilo-C_{2-10},
en los que Ar^{1} y Ar^{2} son
independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{b}; alquilo, alquenilo y
alquinilo están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{a};
R^{a} es
- 1)
- Cy
- 2)
- -OR^{d},
- 3)
- -NO_{2},
- 4)
- halógeno
- 5)
- -S(O)_{m}R^{d},
- 6)
- -SR^{d},
- 7)
- -S(O)_{2}OR^{d},
- 8)
- -S(O)_{m}NR^{d}R^{e},
- 9)
- -NR^{d}R^{e},
- 10)
- -O(CR^{f}R^{g})_{n}NR^{d}R^{e},
- 11)
- -C(O)R^{d},
- 12)
- -C(O)_{2}d,
- 13)
- -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n}CONR^{d}R^{e},
- 14)
- -OC(O)R^{d},
- 15)
- -CN,
- 16)
- -C(O)NR^{d}R^{e},
- 17)
- -NR^{d}C(O)R^{e},
- 18)
- -OC(O)NR^{d}R^{e},
- 19)
- -NR^{d}C(O)OR^{e},
- 20)
- -NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
- 21)
- -CR^{d}(N-OR^{e}),
- 22)
- CF_{3}; o
- 23)
- -OCF_{3};
en los que Cy esta opcionalmente sustituido por
de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
R^{c};
R^{b} es
- 1)
- un grupo seleccionado de R^{a},
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 6)
- heteroarilalquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo están opcionalmente sustituidos por un grupo
seleccionado independientemente de R^{c};
R^{c} es
- 1)
- halógeno,
- 2)
- amino,
- 3)
- carboxi,
- 4)
- alquilo-C_{1-4},
- 5)
- alcoxi-C_{1-4},
- 6)
- arilo,
- 7)
- arilalquilo-C_{1-4},
- 8)
- hidroxi,
- 9)
- CF_{3}, o
- 8)
- ariloxi;
R^{d} y R^{e} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo-C_{1-10},
alquenilo-C_{2-10},
alquinilo-C_{2-10}, Cy y
Cy-alquilo-C_{1-10},
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy están opcionalmente
sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{c}; o
R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre oxigeno, azufre y nitrógeno;
R^{f} y R^{g} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo-C_{1-10}, Cy y
Cy-alquilo-C_{1-10};
o
R^{f} y R^{g} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a
2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxigeno,
azufre y nitrógeno;
R^{h} es
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- alquilo-C_{1-10},
- 3)
- alquenilo-C_{2-10},
- 4)
- alquinilo-C_{2-10},
- 5)
- ciano,
- 6)
- arilo,
- 7)
- arilalquilo-C_{1-10},
- 8)
- heteroarilo,
- 9)
- heteroarilalquilo-C_{1-10}, o
- 10)
- -SO_{2}R^{i};
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{a}; y arilo y heteroarilo
están cada uno sustituido opcionalmente por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b};
R^{i} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- alquenilo-C_{2-10},
- 3)
- alquinilo-C_{2-10}, o
- 4)
- arilo;
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo
están cada uno sustituido opcionalmente por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{c};
Cy es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
m es un numero entero de 1 a 2;
n es un numero entero de 1 a 10;
X es
- 1)
- -C(O)OR^{d},
- 2)
- -P(O)(OR^{d})(OR^{e})
- 3)
- -P(O)(R^{d})(OR^{e})
- 4)
- -S(O)_{m}OR^{d},
- 5)
- -C(O)NR^{d}R^{h}, o
- 6)
- -5-tetrazolilo;
Y es
- 1)
- -C(O)-,
- 2)
- -O-C(O)-,
- 3)
- -NR^{e}-C(O)-,
- 4)
- -S(O)_{2}-,
- 5)
- -P(O)(OR^{i})
- 6)
- C(O)C(O).
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es alquilo-C_{1-10},
arilo, arilalquilo-C_{1-10},
heteroarilo o
heteroarilalquilo-C_{1-10}, en los
que alquilo esta opcionalmente sustituido por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{a}; arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es hidrógeno,
alquilo-C_{1-10}, Cy o
Cy-alquilo-C_{1-10};
o R^{2}, R^{3} junto con los átomos a los que están unidos
forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar
aislado o benzo-fusionado, y opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{b}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
R^{2}, R^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman
un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente entre oxigeno, azufre y
nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar aislado o
benzo-fusionado, y opcionalmente sustituido por de
uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
R^{b}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{4} es H, alquilo-C_{1-10},
arilo, heteroarilo,
arilalquilo-C_{1-10} o
heteroarilalquilo-C_{1-10},
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{6} es Ar^{1}-Ar^{2}-
alquilo-C_{1-3}, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos por de 1 a 4
grupos seleccionados independientemente de R^{b}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
X es C(O)OR^{d}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es C(O) o S(O)_{2}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} es
- 1)
- alquilo-C_{1-10},
- 2)
- Cy, o
- 3)
- Cy-alquilo-C_{1-10},
en los que alquilo esta opcionalmente sustituido
por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{a}; y Cy esta opcionalmente sustituido por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{b};
R^{4} es
- 1)
- hidrógeno, o
- 2)
- alquilo-C_{1-3};
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arilo
o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido
por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{b};
Y es C(O) o SO_{2}; y
R^{b} es según se define en reivindicación
1.
10. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
N-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3(S)-carbonil-(L)-bifenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-bifenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(4-fluorofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-tienil)-fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(3'-tienil)-fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(4'-trifluorometilfenil)-fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)-fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil-(L)-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)-fenilalanina;
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L),4-(3'-tienil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2',6'-difluorofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-hidroximetilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(4'-metilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metoxicarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-formilfenil)fenilalanina;
4-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-aminofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-acetamidofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-fluorofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-carboxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-metoxicarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2',4'-diclorofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil)-(L)-4-(2'-formil-3-tienil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4'-fluorofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-(hidroximetil)fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-formilfenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metiltiofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)-2-tienil-alanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(D)-2(R)-metil-prolil-(D)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(D)-2(R)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-dislorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metiltio-fenil)fenilalanina;
Éster metílico de
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(R)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N
-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2
(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-trifluorometoxifenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-benzoilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-benzoilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(R)-fenilacetilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4-(S)-fenilacetilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-N-metil-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(S)-metil-prolil-(L)-N-metil-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3-fluorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(4'-fluoro-2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metiltio-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-5-trifluorometil-benzoxazol-7-il)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-6-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzoxazol-4-il)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzoxazol-7-il)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3-piridil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenonsulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-metil-benzoxazol-4-il)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(6-acetamido-2-metil-benzoxazol-4-il)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-3(S)-metilprolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina;
N-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-piridil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-pirimidinil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5'-fluoro-2'-metoxi-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxi-5'-trifluorometilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-piridil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3'-fluoro-2'-ciano-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-trifluorometilsulfonil-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-tiazolil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(5-(1
H,3H-pirimidina-2,4-diona)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4'-fluoro-3'-ciano-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-fluoro-5'-ciano-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(1-metil-7-indolil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(7-indolil)fenilalanina;
N-(3,5-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4-benzotiazolil)fenilalanina;
N-(3,5-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(4-benzoxazolil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-metil-4-benzoxazolil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2-trifluorometil-4-benzoxazolil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-isopropiloxi-fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-(3-metil-tetrazol-5-il)fenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'aminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilaminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(L)-dimetilaminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-carboxifenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-dimetilaminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil),(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-(4-(2'-metilaminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2
(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-dimetilaminocarbonilfenil)fenilalanina;
N-(1-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-bromobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(\alpha-toluenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(fenilacetil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-piridinsulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(2-tienilsulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(bencilaminocarbonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-fenilpropionil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-5-metil-3,4-tiadiazol-2-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-((benzotiazol-2-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-((1-metil-imidazol-4-il)sulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-yodobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenilfenilalanina;
N-(metanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(trifluorometanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-bromobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-(3-propenil)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-di(trifluorometil)bencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-propil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)-fenilalanina;
N-(metanosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(acetil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(acetil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-pipecolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(2-naftalensulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(metanosulfonil)-(L)-4(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(isopropanosulfonil)-(L)-4(R)-amino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(t-butanosulfonil)-(L)-prolil-(L)-2'-cianofenil)fenilalanina;
N-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metoxifenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-pirolil-(L)-4-(2-piridil-N-oxido)fenil-alanina;
N,N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-piridil-N-Oxido)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfinilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina;
N-(3-clorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(2'-metilsulfonilfenil)fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-2(S)-metil-prolil-(L)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenilalanina;
N-(3,5-diclorobencenosulfonil)-(L)-prolil-(L)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenilalanina;
Ácido
N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(R)-(4-(2'-ciano)bifenil)butírico;
Ácido
N-(bencenosulfonil)-(L)-prolil-2(S)-amino-3(S)-(4-(2'-ciano)bifenil)butírico;
N-(bencenosulfonil)-(L)-4(R)-N-(N',
N'-dimetilformamidino)-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina;
y
N-(bencenosulfonil)-(L)-4(R)-dimetilamino-prolil-(L)-4-(2'-cianofenil)fenilalanina.
11. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a
10 para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos,
dolencias o síntomas mediados por adhesión celular en un
mamífero.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de asma, rinitis alérgica, esclerosis múltiple,
arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal o inflamación
en un mamífero.
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable del mismo.
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