KR20220047323A - 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물 - Google Patents

알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220047323A
KR20220047323A KR1020227008172A KR20227008172A KR20220047323A KR 20220047323 A KR20220047323 A KR 20220047323A KR 1020227008172 A KR1020227008172 A KR 1020227008172A KR 20227008172 A KR20227008172 A KR 20227008172A KR 20220047323 A KR20220047323 A KR 20220047323A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
haloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020227008172A
Other languages
English (en)
Inventor
피터 에이. 블롬그렌
타린 엘. 캠벨
자야라만 찬드라세카르
크리스토퍼 티. 클락
케빈 에스. 커리
제프리 이. 크로프
야사민 모아자미
니콜 에이. 나바
리나 파텔
제이슨 케이. 페리
나탈리 시거
커크 엘. 스티븐스
종동 자오
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20220047323A publication Critical patent/KR20220047323A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 염증성 질환의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다.

Description

알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 8월 14일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/886,798호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 α4β7 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물, α4β7 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물의 전구약물, 및 이의 사용 방법 및 생산 방법에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용을 포함하는 다양한 세포 과정에 관여하는 이형이량체 세포 표면 단백질이다. 세포외 리간드의 결합 시에, 인테그린은 세포 내부로의 신호 전달을 매개하여, 림프구 세포 포획, 조직에의 부착 및 침윤을 야기한다.
인테그린은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어지는 이형이량체 단백질이다. 18개의 공지된 알파 서브유닛 및 8개의 공지된 베타 서브유닛이 존재한다. α4β7 인테그린은 림프구의 표면에서 발현되고, 세포외 리간드 점막 어드레싱 세포 유착 분자-1(MAdCAM-1)을 인식한다. α4β7 인테그린은, 장 점막에서의 소정맥 및 내장-연관 림프 조직(GALT: gut-associated lymphoid tissue)에서의 고내피 소정맥(HEV: high endothelial venule)에서 발현되는, MAdCAM-1과 이의 상호작용을 통해 내장 조직에 대한 림프구 트래피킹(trafficking) 및 그 내에서의 보유를 주관한다. 인테그린과 이의 각각의 리간드의 상호작용의 저해는 다양한 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 효과적인 방법으로서 제안되었고, α4β7-MAdCAM-1 상호작용의 차단은 염증성 장내 질환(크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염)에서 치료적 이점을 나타냈다.
염증성 장내 질환을 포함하여 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 개선된 α4β7 인테그린 안타고니스트 분자가 요구되고 있다.
본 개시내용은 α4β7 인테그린에 대한 저해제인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 약학 조성물을 포함하는 조성물, 화합물을 포함하는 키트, 및 화합물을 사용(또는 투여)하는 방법 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 유용하다. 본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 생산에서의 화합물의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
식 중에서,
---은 단일 또는 이중 결합이고; A는 방향족 고리이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 N, N(CRc), C(O), 및 CRc로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
여기서, R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 N 및 선택적으로는 1 내지 3개의 C(O)를 고리 원(들)으로서 함유하고;
R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되고; 각각의 Ra는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2, R3, R5, 및 R6은 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NRb1Rb2로부터 선택되고;
여기서 R4의 3원 내지 10원 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 6개의 Rb로 선택적으로 치환되고; 각각의 Rb는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, -C1-6알킬렌-페닐, 및 -C1-6할로알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C3-10시클로알킬, -C1-4알킬렌-3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C1-4알킬렌-C6-10아릴, -C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -L1-R9로부터 선택되고;
여기서, L1은 -C1-4알킬렌-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-, -C1-4알킬렌- O-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-, -C1-4알킬렌- C(O)-O-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬렌-, - C1-4알킬렌-NRa1C(O)-O-, 및 -C1-4알킬렌-O-C(O)-NRa1-로부터 선택되고;
R9는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 R7 및 R9의 각각의 C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -NRa1Ra2, 및 -C1-4알킬렌-NRa1Ra2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
정의 및 일반적 매개변수
하기 상세한 설명은 예시적 방법, 매개변수 등을 제시한다. 그러나, 상기 상세한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니고, 대신 예시적 실시형태의 상세한 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다.
화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 방향성은 화학적 기가 기재 또는 명명된 순서에 의해 제시 또는 암시되지 않는다.
하기 나타낸 바와 같은 화학적 기 상의 구불구불한 선, 예를 들어,
Figure pct00002
은 부착 지점을 나타내고, 즉 이는 기가 또다른 기재된 기에 연결되는 끊어진 결합을 나타낸다.
접두어 "Cu-v"는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 알킬 기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본원에서 "약"의 값 또는 매개변수에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 대한 실시형태를 포함(및 기재)한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 검정 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에서 사용된, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우, 해당 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉 -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉 -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉 -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉 -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉 -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉 -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알킬렌"(다른 기의 일부인 것을 포함함)은 분지형 및 비분지형 2가 "알킬" 기를 나타낸다. 본원에서 사용된, 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬렌)를 갖는다. 예는 하기를 포함한다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌. 달리 나타내지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 논의되는 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 나타낸다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐을 포함함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 상호교환적으로 사용되고, 기 "알킬-O-"를 나타낸다. 알콕실 및 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. "할로알콕실"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 알콕실 기를 나타낸다.
"아실"은 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴인 기 -C(=O)R을 나타내고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노시클릭) 또는 융합된 시스템을 포함하는 다중 고리(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합된 경우, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"아지도"는 기 -N3을 나타낸다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 나타낸다.
"시클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 융합, 가교, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 일부 포화 시클릭 알킬 기를 나타낸다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에서 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비방향족 고리를 갖는 융합 고리계를 포함하지만, 완전한 방향족 고리계는 포함하지 않는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 일부 불포화 고리계를 포함한다.
"가교된"은 고리 상의 비인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 결합되는 고리 융합을 나타낸다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접 고리에 결합되는 고리를 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환된 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 나타낼 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌, 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸(-CHF2) 및 트리플루오로메틸(-CF3)을 포함한다.
"할로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬렌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자(즉, O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥사이드 기로부터 선택되는 적어도 하나의 환형 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 일부 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리계를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 3 내지 약 20개의 환형 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환형 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환형 원자 또는 예를 들어 5 내지 6개의 환형 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리에 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥사이드로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 약 1 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 약 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 일부 불포화 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리(예를 들어, 바이시클릭 헤테로시클릴)계의 고리는, 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 제한 없이, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘, 등으로부터 유래된 기를 포함한다. 헤테로사이클은 스피로사이클, 예컨대, 예를 들어, 아자 또는 옥소-스피로헵탄을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비방향족 고리를 갖는 융합 고리계를 포함하지만, 완전한 방향족 고리계는 포함하지 않는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 일부 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸, 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론(예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온, 등을 포함한다. 헤테로사이클의 추가적 예는, 예를 들어 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자바이시클로 [2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐을 포함한다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환적으로 사용되고, -OH를 나타낸다. "옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 나타낸다. 화합물의 호변체 형태가 존재하는 경우, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
"헤테로아릴"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 질소 또는 황이 산화될 수 있는, 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 단일 고리, 다중 고리, 또는 다중 융합 고리를 갖는, 방향족 호변체 또는 공명 구조를 갖는 기를 포함하는, 방향족 기를 나타낸다. 따라서, 용어는 하나 이상의 환형 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥사이드 기를 갖는 고리를 포함한다. 용어는 하나 이상의 환형 C(O) 기를 갖는 고리를 포함한다. 본원에서 사용된 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자(즉, 5원 내지 20원 헤테로아릴), 5 내지 12개의 고리 원자(즉, 5원 내지 12원 헤테로아릴), 또는 5 내지 10개의 고리 원자(즉, 5원 내지 10원 헤테로아릴), 및 1 내지 5개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 및 헤테로원자의 산화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 이와 중첩되지 않는다.
"술포닐"은 R이 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴인, 기 -S(O)2R을 나타낸다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐, 및 톨루엔술포닐이다.
기의 그래픽 표현이 단일 결합된 질소 원자에서 끝나면, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게는, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완전하게 하거나 안정성을 제공하도록 당업자의 지식의 관점에서 필요한 경우 존재하는 것으로 암시 및 간주된다.
특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로서 나타내어질 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 나타내어진 경우, 마지막에 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상세한 설명이 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 나타낸다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않음을 의미한다. 하나 이상의 치환기는 제한 없이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 이의 조합을 포함한다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조(예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기에 의한 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5개의 불소로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 상기 허용불가능한 치환 패턴은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 화학적 기를 개질시키기 위해 사용되는 경우, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 기의 임의의 치환기는 비치환된 그 자체이다.
일부 실시형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 추가적 실시형태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소, 및 히드록실을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 나타내고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소, 및 히드록실을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 나타내고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시, 및 시아노를 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 나타내고;
"치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시, 및 시아노를 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 나타내고, "치환된 술포닐"은 기 -S(O)2R을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
화합물 중 일부는 호변 이성질체로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형 상태이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변 이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변체가 나타내어졌는 지와 상관없이, 및 호변체 중 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 당업자에 의해 아미드 및 이미드산 호변체 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 제한 없이, 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영(PET: positron emission tomography) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography)에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 본 개시내용의 화합물을 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 상기 화합물은 대사에 대해 증가된 저항을 나타내며, 이에 따라 포유류, 특히 인간에게 투여될 때, 본 개시내용의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 상기 화합물은 당업계에 익히 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료적 화합물은, 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련된, 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기된 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 도식 또는 실시예 및 제조에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 개시내용의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
상기 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로서 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내도록 의도된다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
주어진 화합물의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 오로지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 제한 없이, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함한다. 적합한 아민의 특정 예는, 오로지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장성 작용제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 야기되는 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 약화시키는 것); b) 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것(예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 일부 또는 전체 차도를 제공하고/하거나, 또 다른 약제의 효과를 증진시키고/시키거나, 질환의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않게 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 수 있는 동물, 예컨대 포유류(인간 포함)을 나타낸다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 또는 이의 혼합물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"의 용어는, 치료적 이익 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하도록, 대상체에게 투여될 때 치료에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 α4β7 인테그린 활성의 저해에 반응성인 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
용어 "저해"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 감소를 나타낸다. "α4β7 인테그린의 활성의 저해" 또는 이의 변형은, 본 출원의 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비하여 본 출원의 화합물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 α4β7 인테그린의 활성의 감소를 나타낸다. "α4β7의 저해"는 본원에 기재된 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비하여 본원에 기재된 화합물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 α4β7 인테그린 활성의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, α4β7 인테그린 활성의 저해는 치료 이전의 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체와 비교될 수 있다.
화합물
본원에서 제공되는 것은 α4β7 인테그린의 저해제로서 기능하는 화합물이다. 한 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00003
식 중에서,
---은 단일 또는 이중 결합이고; A는 방향족 고리이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 N, N(CRc), C(O), 및 CRc로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
여기서, R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 N 및 선택적으로는 1 내지 3개의 C(O)를 고리 원(들)으로서 함유하고; R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되고; 각각의 Ra는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2, R3, R5, 및 R6은 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NRb1Rb2로부터 선택되고;
여기서 R4의 3원 내지 10원 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 6개의 Rb로 선택적으로 치환되고; 각각의 Rb는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, -C1-6알킬렌-페닐, 및 -C1-6할로알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C3-10시클로알킬, -C1-4알킬렌-3원 내지 14원 헤테로시클릴, - C1-4알킬렌-C6-10아릴, -C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -L1-R9로부터 선택되고;
여기서, L1은 -C1-4알킬렌-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-NRa1C(O)-O-, 및 -C1-4알킬렌-O-C(O)-NRa1-로부터 선택되고;
R9는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 R7 및 R9의 각각의 C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -NRa1Ra2, 및 -C1-4알킬렌-NRa1Ra2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (II)]
Figure pct00004
식 중에서, R1, R2, R4, R6, 및 R7은 상기 화학식 (I)에서, 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IIa)]
Figure pct00005
식 중에서, R2, R4, R6, R7, 및 Ra는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. Y1은 N 또는 CH임. Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택됨.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IIb)]
Figure pct00006
식 중에서, Ra, R2, R6, R7, 및 Rb는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. X1은 CRx1 및 N으로부터 선택됨. X2는 CRx1Rx2, NRx2 및 O로부터 선택됨. Rx1은 H 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로부터 선택됨. Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택됨. r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IIc)]
Figure pct00007
식 중에서, R2, R6, 및 R7은 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬임. Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택됨.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IId)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IId)]
Figure pct00008
식 중에서, R7은 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. 각각의 R2 및 R6은 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택됨. Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬임. Rd는 H, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬임.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (III)]
Figure pct00009
식 중에서, R1, R2, R4, R6, R7, 및 Rc는 상기 화학식 (I)에서, 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IIIa)]
Figure pct00010
식 중에서, R1, R2, R6, R7, Rb, 및 Rc는 상기 화학식 (I)에서, 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. X1은 CRx1 및 N으로부터 선택됨. X2는 CRx1Rx2, NRx2 및 O로부터 선택됨. Rx1은 H 및 Rb로부터 선택됨. Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택됨. m은 0, 1, 및 2로부터 선택됨.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IIIb)]
Figure pct00011
식 중에서, R1, R2, R6, R7, 및 Rc는 상기 화학식 (I)에서, 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음. R7. Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬임.
또다른 양태에서, 제공되는 것은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (IV)]
Figure pct00012
식 중에서, R1, R2, R4, R6, R7, 및 Rc는 상기 화학식 (I)에서, 또는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의된 바와 같음.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디노닐, 퀴놀리노닐, 이소퀴놀리노닐, 퀴나졸린디오닐, 피라지노닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리다지노닐, 및 퀴나졸리노닐로부터 선택된다. 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
; 여기서 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00016
, 및
Figure pct00017
; 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 할로, CN, -OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 F, Cl, OH, CN, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은 하기이고:
Figure pct00018
;
Rd는 C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, Rd는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, Rd는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00019
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은 1 내지 3개의 Ra로 선택적으로 치환된
Figure pct00020
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00023
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N 및 2개의 C(O)를 고리 원으로서 함유하는 10원 헤테로시클릴이고, R1은 1 내지 3개의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 F, Cl, OH, CN, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00024
및
Figure pct00025
;로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Rd는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 및
Figure pct00028
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00029
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00030
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00031
이다. 일부 실시형태에서, Rd는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00032
이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, Z1은 N이다. Z2, Z3, 및 Z4는 CRc이다. 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2, Z3, 및 Z4는 CH이다. 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1, Z2, 및 Z4는 CRc이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 N이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서, Z1은 CRc이고; Rc는 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1은 CRc이고, Rc는 -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1은 C-OCH3이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각각의 R3 및 R5는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3 및 R5는 H이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, 각각의 R2 및 R6은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2 및 R6은 F 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 F이고, R6은 -CH3이다.
화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (III)의 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 헤테로시클릴이다. 일부 실시형태에서, R4의 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 S, N, O, 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CF3, 및 -CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (III)의 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00033
, 및
Figure pct00034
로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 Rb로 선택적으로 치환된
Figure pct00035
이고; Rb는 -CH3, -CHF2, -CF3, 및 -CH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Rb는 -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Rb는 -CH2CHF2, 및 - CH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00036
Figure pct00037
, 및
Figure pct00038
로부터 선택된다.일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00039
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00042
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00043
이다.
화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (III)의 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00044
이다. 일부 실시형태에서
Figure pct00045
이다.
화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (III)의 일부 실시형태에서, R4는 -NRb1Rb2이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb1 및 Rb2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, Rb1은 H이고, Rb2는 C1-6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00046
, 및
Figure pct00047
이다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00048
, 또는
Figure pct00049
이다.
화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (III)의 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 각각의 Rb는 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 피롤릴이다. 일부 실시형태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 -CH3, -CHF2, -CF3, 및 -CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00050
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00051
이다. 일부 실시형태에서, Rb는 -CH3, -CHF2, -CF3, 및 -CH2CF3으로부터 선택된다.
화학식 (IIb), 또는 (IIIa)의 일부 실시형태에서, X1은 N이고, X2는 O이다. 일부 실시형태에서, X1은 N이다. 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 N이다. 일부 실시형태에서, X2는 O이다. 일부 실시형태에서, X2는 CRx1Rx2이고, Rx1은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고, Rx2는 H이다. 일부 실시형태에서, X2는 -CH2-이다.
화학식 (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, Rc는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Rc는 F, Cl, CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Rc 는 -OCH3이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IIIa), 또는 (IIIb)의 일부 실시형태에서, R7은 H, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 H, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, -CH2-O-C(O)C(CH)3, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 시클로프로필로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -CH2-O-C(O)CH3, -(CH2)2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -(CH2)2-O-C(O)C(CH)3, -CH2-O-C(O)-O-CH3, -CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3, 및 -(CH2)2C(O)CH3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, R8은 H이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 1 내지 실시예 53으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 54 내지 실시예 93으로부터 선택된다.
제공되는 것은 또한 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 또는 혼합물이고, 여기서 탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자에서 수소 원자의 수이다. 당업계에 공지된, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 상기 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 이에 따라 포유류에 투여될 때 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 상기 화합물은 당업계에 익히 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 내지 6개의 중수소(2H, 또는 D)를 함유한다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 하나는 1 내지 6개의 D를 함유한다. 일부 실시형태에서, R6은 1 내지 6개의 D를 함유한다. 일부 실시형태에서, R6은 CD3이다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다. "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 비독성 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인체에 대한 투여 시에 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체, 또는 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학적 활성 형태는, 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할(resolution)에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분할은 예를 들어 분할제(resolving agent)의 존재 하의 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다. 또한, 제공되는 것은 또한 본원에 기재된 화합물의 Z- 및 E- 형태(또는 시스- 및 트랜스- 형태)이다. 구체적으로는, Z- 및 E- 형태는 심지어 오로지 하나의 명칭이 탄소-탄소 이중 결합 모두에 대해 명명되는 경우에도 포함된다.
키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시형태는 특정 부분입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 상기 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물에 관한 것임이 이해된다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비율로의 거울상 이성질체의 혼합물은 "스칼레미" 혼합물이다.
"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
"아트로프 이성질체"는 단일 결합에 대한 회전 장애로 인해 발생하는 입체 이성질체이고, 여기서 결합에 관한 회전에 대한 장벽은 개별적 입체 이성질체의 단리를 허용하기에 충분히 높다. 제공되는 것은 본원에 기재된 화합물의 아트로프 이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은, 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체 과량의 하나의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물의 상기 이성질체 형태 모두는 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 동일하게 본원에서 명시적으로 포함된다.
특정 실시형태에서, 제공되는 것은 또한 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의, 킬레이트, 비공유결합 착물, 및 이의 혼합물이다. "킬레이트"는 금속 이온에 대한 화합물의, 2개(또는 그 초과)의 지점에서의 배위에 의해 형성된다. "비공유결합 착물"은 공유 결합이 화합물과 분자 사이에 형성되지 않은, 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 착물화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 및 정전기적 상호작용(이온 결합으로도 칭함)을 통해 일어날 수 있다.
화합물의 치료적 용도
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외(ex vivo) 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이러한 맥락에서, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 상기 샘플은 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 이의 생검물을 포함한다. 이러한 맥락에서, 본 발명은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 징후, 세포 유형, 개체, 및 다른 매개변수에 관하여 α4β7 인테그린 저해제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 상기 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명이 적합화될 수 있는 다른 생체외 사용은 하기 기재되어 있거나, 당업자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 또한 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 특징분석될 수 있다. 상기 특성은 당업자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변체, 또는 중수소화 유사체는, α4β7 인테그린 활성의 저해에 반응성이거나 반응성인 것으로 여겨지는 질환 상태, 장애, 및 병태(또한 집합적으로 "징후"로서 나타냄)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 치료 대상체에게 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 α4β7 인테그린의 활성을 저해하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도하거나 파괴적인 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 저해하거나 면역억제를 저해하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변체, 또는 중수소화 유사체는, α4β7 인테그린 활성의 저해에 반응성이거나 반응성인 것으로 여겨지는 질환 상태, 장애, 및 병태(또한 집합적으로 "징후"로서 나타냄)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 치료 대상체에게 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 α4β7 인테그린의 활성을 저해하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도하거나 파괴적인 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 저해하거나 면역억제를 저해하는데 사용될 수 있다.
방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 α4β7 인테그린의 저해제로서 유용한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가적 치료제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 생산에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린의 저해에 의해 치료가 가능한 환자에서의 질환 또는 병태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다. 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 병태는, 고형 종양, 당뇨병, 염증성 질환, 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease), 원발 경화 쓸개관염, HIV, 자가면역 질환, 염증성 장질환(IBD), 알코올성 간염, 간 지방증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 및 루푸스 신염을 포함한다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개되는 환자에서의 염증성 질환 또는 병태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다.
"투여하는" 또는 "투여"는 환자에 대한 하나 이상의 치료제의 전달을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 투여는 본원에 기재된 화합물이 요법을 필요로 하는 환자에게 투여된 유일한 활성 성분인 단독요법이다. 또다른 실시형태에서, 투여는 둘 이상의 치료제가 치료 과정 동안 함께 전달되도록 공동-투여된다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 치료제는 단일 투여 형태 또는 "조합된 투여량 단위"로 공동-제형화될 수 있거나, 개별적으로 제형화되고 이후 전형적으로는 정맥내 투여 또는 단층 또는 이층 정제 또는 캡슐로서의 경구 투여를 위해서와 같이, 조합된 투여량 단위로 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 유효량, 예컨대 상기 화합물의 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 유효량은 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 투여량당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시형태에서, 유효량은 투여량당 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가적 치료제는 각각의 작용제의 유효량, 독립적으로 화합물당 투여량당 화합물 또는 제형의 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가적 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 투여량당 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가적 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 투여량당 화합물당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가적 화합물의 조합 치료의 유효량은 각각의 구성성분에 대해, 각각의 투여량당 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 500 mg이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여량 및/또는 본원에 기재된 화합물의 투여량의 조합 및/또는 추가적 치료제의 투여량은 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회 투여된다. 보다 또다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여량 및/또는 추가적 치료제의 투여량은, 제1일 및 각각의 날 또는 격일에 또는 매주, 최대 한 달 동안 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 로딩 투여량, 이후 본원에 기재된 화합물 및/또는 하나 이상의 추가적 치료제 또는 요법의 규칙적 요법으로서 투여된다. 유지 투여량은 다중 구성성분 약물 요법의 각각의 구성성분에 대하여, 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회, 또는 매주, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 자격을 갖춘 간병인 또는 치료 의사는 어떤 투여량 요법이 특정 환자 또는 특정 발현 병태에 최상인지를 알고 있고, 해당 환자에 대한 적절한 치료 요법 결정을 내릴 것이다. 따라서, 또다른 실시형태에서, 자격을 갖춘 간병인은 환자의 특정 요구에 맞도록 본원에 기재된 화합물 및/또는 본원에 개시된 추가적 치료제(들)의 투여량 요법을 맞출 수 있다. 따라서, 실제 투여된 본원에 기재된 화합물의 투여량의 양 및 추가적 치료제의 투여량의 양은 일반적으로 치료될 질환(들), 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물(예를 들어, 염 또는 유리 염기) 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
공동투여는 또한 구성성분 약물, 예를 들어 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가적(예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5) 치료제(들)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가적 치료제(들)의 상기 조합은 각각의 작용제 또는 조합의 약동학적 및/또는 약력학적 특성에 따라 각각의 투여의 합리적인 기간(예를 들어, 약 1분 내지 24시간) 이내에 동시에 또는 순차적으로(차례로) 투여될 수 있다. 공동투여는 또한 치료 요법의 작용제가 고정된 투여량 또는 조합된 투여량 매질, 예를 들어 고체, 액체 또는 에어로졸에서 조합될 수 있는 고정된 조합에 의한 치료를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 약물 또는 약물 구성성물을 투여하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 일부 실시형태는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가적 치료제의 제형의 치료적 유효량을 예를 들어 키트를 통해 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태의 치료 방법이다. 자격을 갖춘 간병인은 본 개시내용의 화합물(들) 중 어느 하나 또는 화합물의 조합의 치료적 유효량을 투여하거나 이의 투여를 지시할 것임이 이해될 것이다.
"정맥내 투여"는 정맥으로 직접 또는 "정맥내로"의 물질의 투여이다. 다른 투여 경로에 비하여, 정맥내(IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 약제를 전달하는 더 빠른 방법이다. 인퓨전(infusion) 펌프는 전달된 약제의 흐름 속도 및 총량에 대한 정밀한 제어를 허용할 수 있다. 그러나, 흐름 속도의 변화가 심각한 결과를 갖지 않는 경우 또는 펌프가 이용가능하지 않은 경우, 점적을 흔히 단순히 환자의 높이보다 높게 백을 두고 클램프를 사용하여 속도를 조절하는 것에 의해 흐르게 한다. 대안적으로는 환자가 높은 흐름 속도를 필요로 하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경인 경우 급속 인퓨저가 사용될 수 있다. 이는 유체를 환자에게 강제로 주입하기 위해 유체 백 주변에 둔 팽창식 커프(inflatable cuff)이거나 인퓨전되는 유체를 또한 가열시킬 수 있는 유사한 전기 장치이다. 환자가 오로지 특정 시간에만 약제를 필요로 하는 경우, 추가적 유체를 필요로 하지 않는 간헐적 인퓨전이 사용된다. 이는 정맥내 점적(펌프 또는 중력 점적)과 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 약제의 전체 투여량이 주어진 이후, 튜빙(tubing)은 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 약제는 또한 IV 푸시 또는 볼루스에 의해 주어지는데, 주사기가 IV 접근 장치에 연결되고, 약제는 직접(이것이 정맥을 자극하거나 너무 빠른 효과를 야기할 수 있는 경우, 천천히) 주입됨을 의미한다. 약제가 IV 튜빙의 유체 스트림에 주입되면, 이것이 튜빙으로부터 환자에게 전달되는 것을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 일반적으로, 이는 유체 스트림이 정상적으로 흐르고 이에 따라 약제를 혈류에 운반하게 하는 것에 의해 달성되지만; 제2 유체 주입이 때때로 약제를 혈류에 더 빠르게 밀어 넣기 위해, 주입 이후 "플러시"로서 사용된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 IV 투여 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의한 치료 요법의 특정 구성성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 입을 통해 취해지는 투여 경로이고, 협측, 입술하(sub labial), 및 설하 투여, 및 장관 투여, 및 예를 들어 약제가 구강 점막 중 어느 것과도 직접 접촉하지 않도록 튜빙을 통해 이루어지지 않는 한, 기도를 통한 투여를 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 경구 경로 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 구성성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
약학 제형
본원에 기재된 화합물은 약학 제형으로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 의해 고려되는 약학 제형/조성물은, 담체 이외에, 본원에 기재된 화합물 또는 선택적으로는 추가적 치료제와의 조합으로의 본원에 기재된 화합물의 조합을 포함한다.
본 개시내용에 의해 고려되는 약학 제형/조성물은 또한 주사에 의한 투여가 의도될 수 있고, 수용액, 오일 현탁액, 에멀젼(참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유를 가짐) 뿐만 아니라 엘릭시르(elixir), 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학 비히클을 포함한다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사에 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요한 양의 구성성분 화합물(들)을 상기 열거된 바와 같은 또는 필요에 따른 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분(들) + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 산출한다.
선택적으로는 목적에 유용한 추가적 작용제/요법과의 조합으로의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 부형제 또는 담체에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 상기 담체에 봉입 또는 이와 혼합된다. 부형제가 희석액으로서 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다(상기와 같음). 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 20 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제.
본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 사용하여 환자에 대한 투여 이후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 방출 제형이 사용된다. 경구 투여를 위한 제어된 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해성 시스템을 포함한다.
특정 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태" 또는 "조합된 투여 단위"는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는 원하는 효과를 생성하기 위해 계산된 소정량의 하나 이상의 활성 물질(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)을 선택적으로는 추가적 치료제와의 조합으로, 적합한 약학 부형제와 함께 예를 들어 정제, 캡슐, 앰플 또는 주사용 바이알에 함유한다. 그러나, 실제로 투여된 각각의 활성제의 양은 치료되는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분(들)은 약학적 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 나타내는 경우, 이는 활성 성분(들)이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
선택적으로는 제2 작용제와의 조합으로의 본 개시내용의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 정제 또는 환제는, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 일부 실시형태에서, 내부 투여 성분은 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 제2 또는 추가적 치료제를 포함할 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 대안적으로는, 조합된 투여 단위는 정제 또는 캡슐의 한 부분 또는 절반이 본원에 기재된 화합물의 제형으로 충전되는 한편, 정제 또는 캡슐의 다른 부분 또는 절반이 추가적 치료제를 포함하는 캡슐 또는 정제에서와 같이 공동 구성일 수 있다.
다양한 물질이 상기 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 상기 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셸락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다. 당업자는 본원에 개시된 제형의 투여량의 생산에 사용된 기술 및 물질을 잘 알고 있다.
"지연된 방출 제형" 또는 "연장된 방출 제형"은 연장된 기간에 걸쳐 신체에 치료제를 천천히 방출하도록 설계된 제형인 한편, "즉각적 방출 제형"은 단축된 기간에 걸쳐 신체에 치료제를 빠르게 방출하도록 고안된 제형이다. 일부 경우, 즉각적 방출 제형은 치료제가 오로지 이들이 신체에서의 원하는 표적(예를 들어, 위)에 도달하면 방출되도록 코팅될 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 본 발명에 개시된 화합물의 지연된 방출 제형을 개발할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 지연된 방출 제형 단독을 통해 또는 경구, IV 또는 비경구 경로에 의한 치료 요법의 특정 구성성분의 투여와 조합하여 전달될 수 있다.
동결건조된 제형은 또한 단독으로 또는 추가적 치료제와의 조합으로 본원에 기재된 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 당업자는 동결건조할 수 있는 약물 물질의 동결건조된 제형을 어떻게 제조 및 사용하는지를 알고 있다.
분무-건조된 제형은 또한 단독으로 또는 추가적 치료제와의 조합으로 본원에 기재된 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 당업자는 분무-건조될 수 있는 약물 물질의 분무-건조된 제형을 어떻게 제조 및 사용하는지를 알고 있다. 다른 공지된 제형 기술은 또한 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 제형화하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태의 치료에 유용하다. α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태의 비제한적인 예는 제한 없이, 여드름, 산-유도된 폐 손상, 애디슨병, 부신 과형성, 부신피질 부전, 성인 발병 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연령 관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르기 유발성 천식, 알레르기성 기관지폐(allergic bronchopulmonary), 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부반응, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증, 항사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타 구내염, 맹장염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 동맥경화증, 동맥경화반, 아토피 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역질환, 자가면역 용혈성빈혈(면역 범혈구감소증, 발작성 야간혈색소변성증), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증(특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선질환, 자가염증 질환, 요통, 탄저균 감염, 베체트병, 벌침에 의한 염증, 베체트 증후군(
Figure pct00052
s syndrome), 벨 마비(Bell's palsy), 베릴륨증, 블루 증후군(Blau syndrome), 뼈 통증, 세기관지염, 수포성 천포창(BP) 천식, 화상, 활액낭염, 심장비대, 손목터널증후군, 캐슬만병(Castleman's disease), 이화장애, 백내장, 셀리악병(Celiac disease), 뇌동맥류, 화학적 자극 유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 고온(CANDLE) 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구 피부병, 만성 심부전, 만성 미숙아 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점 골수염, 반구형 탈모증, 대장염, 복합부위 통증 증후군, 장기 이식 합병증, 결막염, 결합조직질환, 접촉성 피부염, 각막 이식편 신혈관형성, 각막궤양, 크론병(Crohn's disease), 크라이오피린 관련 주기 증후군, 피부 홍반성 루푸스(CLE), 크립토코커스증, 낭포성 섬유증, 인터류킨-1 수용체 안타고니스트(DIRA) 결핍, 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형 홍반, 적혈구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 음식 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신장염, 글루텐 민감성 장병증, 통풍, 통풍 관절염, 이식편-대-숙주 질환(GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 장질환, 탈모, 하시모토갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 두부손상, 두통, 청력 상실, 심장병, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병 관절, 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Scholein purpura), 간염, 간 지방증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전성 장애, 대상포진 및 단순 포진, 화농성한선염(HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅턴병, 유리질막병, 과민성염증반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 호산구성과다증후군(HES), 재발열을 동반한 고면역글로불린혈증 D(HIDS), 과민성 폐렴, 골비대 형성, 저형성 및 기타 빈혈, 저형성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발성 신경병증, 특발성 염증성 근병증(피부근염, 다발성 근염), 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역글로불린 신병증, 면역복합신염, 면역혈소판 감소성 자반병(ITP), 색소성 실금(IP, 블로크-시멘스 증후군(Bloch-Siemens syndrome)), 전염성 단핵구증, AIDS(HIV 감염), A, B, C, D 및 E형 간염, 헤르페스와 같은 바이러스성 질환을 포함한 전염성 질환; 염증, CNS의 염증, 염증성 장질환(IBD), 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 하기도의 염증성 질환, 비염 또는 부비동염과 같은 코 및 부비동을 포함하는 상기도의 염증성 질환, 기도의 염증성 질환, 뇌졸중 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈성 사건, 염증성 폐질환, 심근염과 같은 염증성 근병증, 염증성 간질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 벌레 물림-유발된 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극성 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 렙토스피라증, 백혈구 유착 결핍증, 경화태선(LS), 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome), 루푸스, 루푸스 신염, 라임병(Lyme disease), 마르판 증후군(MFS), 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)(두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 장기 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근이영양증, 중증 근무력증(MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 부비동염, 괴사성 장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 장기이식 거부반응, 오시에-베버 증후군(Osier-Weber syndrome), 골관절염, 골형성부전증, 골괴사증, 골다공증, 골관절염, 이염, 선천성 손발톱경고증, 파제트병(Paget's disease), 뼈의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창(PV), 수포성 천포창(BP), 심낭염, 주기적인 발열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성빈혈(애디슨병(Addison's disease)), 백일해, PFAPA(주기적인 발열 아프타성 인두염 및 경부선병증), 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 기포자충 감염, 폐렴, 간질성 폐렴(pneumonitis), 포이즌 아이비/우루시올 오일 유발 염증, 결절성 다발성 관절염, 다발성 연골염, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 다발성 근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 폐고혈압, 원발 경화 쓸개관염(PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선 관절염, 건선 표피, 심리사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐섬유증, 폐 고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 망상 섬유증, 화농성 불임 관절염, 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 라이터병, 반응성 관절염, 신장 질환, 신장 이식 거부 반응, 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 주사, 유육종증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 심한 통증, 세자리 증후군(
Figure pct00053
syndrome), 겸상 적혈구 빈혈증, 실리카 유발 질환(규폐증), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 과민증(접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염), 수면성 무호흡, 척수 손상, 척추 협착증, 척추관절병증, 스포츠 부상, 염좌 및 좌상, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 뇌졸중, 지주막하 출혈, 일광 화상, 활액 염증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 전신 홍반성 루푸스, 전신 비만 세포 질환(SMCD), 전신 혈관염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건초염, 혈소판감소증, 갑상선염, 갑상선염, 조직이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌손상, 결핵, 세뇨관간질 신염, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 관련 주기 증후군(TRAPS), 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1형 또는 2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 대장염, 두드러기, 자궁 근종, 포도막염(uveitis), 포도막망막염(uveoretinitis), 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염(NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 또는 휘플병(Whipple's disease)을 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 장애의 증상을 완화시키기 위해 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 장애의 증상을 갖는 포유동물을 확인하고, 포유동물에게 증상을 호전(즉, 중증도를 경감)시키는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개되는 질환 또는 병태는 염증성 질환 또는 LPS 유도된 내독소 쇼크이다. 일부 실시형태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정 실시형태에서, 자가 면역 질환은 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염(RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 다발성 경화증(MS), 염증성 장질환(IBD), 패혈증, 건선, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 강직성 척추염, 급성 통풍 및 강직성 척추염, 반응성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 또는 건선성 관절염이다. 다른 실시형태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시형태에서, 질환은 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 루푸스와 같은 과도하거나 파괴적인 면역 반응이다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태는 염증성 장질환(IBD)이다. 본원에서 사용된 용어 "염증성 장질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 기재하는 집합적 용어이고, 이의 가장 흔한 형태는 궤양성 대장염 및 크론병이다. 본 발명에 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 결장염, 허혈성 결장염, 감염성 결장염, 화학적 결장염, 현미경적 결장염(콜라겐성 결장염 및 림프구성 결장염 포함), 비정형 결장염, 위막성 결장염(pseudomembranous colitis), 전격성 결장염, 자폐성 소장결장염, 불확정 결장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론(육아종성) 결장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유발 장염, 단장 증후군, 복강 질환, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염, 및 만성 설사를 포함한다.
IBD를 치료 또는 예방하는 것은 IBD의 하나 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 또한 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "IBD의 증상"은 검출된 증상 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실, 및 다른 더 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 나타낸다. 다수의 상기 증상은 정량적 분석된다(예를 들어, 체중 감소, 열, 빈혈 등). 일부 증상은 혈액 시험(예를 들어, 빈혈) 또는 혈액의 존재를 검출하는 시험(예를 들어, 직장 출혈)으로부터 용이하게 측정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는 질환으로부터의 회복 속도(예를 들어, 체중 증가 속도)에 대한 검출가능한 영향을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 검출가능한 증상의 정성적 또는 정량적 감소를 나타낸다. 진단은 전형적으로는 점막의 내시경 관찰, 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사에 의해 결정된다.
IBD의 과정은 다양하고, 흔히 질환 완화 및 질환 악화의 간헐적 기간과 연관될 수 있다. IBD의 질환 활성 및 중증도 뿐만 아니라 IBD를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특징분석하는 것에 대해 다양한 방법이 기재되었다. 본 발명의 방법에 따른 치료는 일반적으로 임의의 질환 활성 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상체에게 적용가능하다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성의 화합물의 투여에 의해 치료되는 질환 또는 병태는 급성 통풍 및 강직성 척추염, 알레르기성 장애, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 박테리아 감염, 골암 통증 및 자궁내막증으로 인한 통증, BRAF 저항성 흑색종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 화상, 윤활낭염, 항문부암, 내분비계암, 신장암 또는 요관암(예를 들어, 신세포 암종, 신우 암종), 음경암, 소장암, 갑상선암, 요도암, 혈액암 예컨대 급성 골수성 백혈병, 설암, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 난관 암종, 신우 암종, 질 암종 또는 외음부 암종, 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 통증, 전형적 바터 증후군(classic Bartter syndrome), 감기 결막염, 관상동맥 심장 질환, 피부 또는 안내 흑색종, 피부염, 월경곤란증, 습진, 자궁내막증, 가족성 선종성 폴립증, 섬유근육통, 진균 감염, 통풍, 부인과 종양, 자궁 육종, 난관 암종, 두통, 혈우병성 관절병증, 파킨슨병, AIDS, 대상 포진, 호지킨병, 헌팅턴병, 과다프로스타글란딘 E 증후군, 인플루엔자, 홍채염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 요통 및 경부통, 림프구성 림프종, 근막 장애, 근염, 신경통, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 외음부 암종, 파킨슨병, 소아 악성종양, 폐 섬유증 직장암, 비염, 사르코이드증, 연부 조직 육종, 공막염, 피부암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 염좌 및 좌상, 위암, 뇌졸중, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 외과 또는 치과 절차, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 활막염, 치통, 궤양, 자궁암, 자궁 육종, 포도막염, 혈관염, 바이러스 감염, 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자) 및 상처 치유를 포함한다.
궤양성 결장염을 갖는 대상체에서의 질환 활성의 평가에 유용한 기준은, 예를 들어 문헌[Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048]에 기재되어 있다. 이들 기준을 사용하여, 질환 활성은 IBD를 갖는 대상체에서 경도 질환 활성 또는 중증 질환 활성으로서 특징분석될 수 있다. 중증 질환 활성에 대한 기준을 모두 충족시키지는 않으며 경도 질환 활성에 대한 기준을 초과하는 대상체는, 중등도 질환 활성을 갖는 것으로서 분류된다.
본 발명에 개시된 치료 방법은 또한 질환 과정의 임의의 시점에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 완화(즉, 불활성 질환)의 기간 동안 IBD를 갖는 대상체에게 적용된다. 상기 실시형태에서, 본 발명의 방법은 완화 기간을 연장(예를 들어, 불활성 질환 기간을 연장)시킴으로써 또는 활성 질환의 발병을 예방, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 다른 실시형태에서, 방법은 활성 질환의 기간 동안 IBD를 갖는 대상체에게 적용될 수 있다. 상기 방법은 활성 질환의 기간의 지속기간을 감소시키거나, IBD의 하나 이상의 증상을 감소 또는 호전시키거나, 또는 IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 방책이 기재되었고, 예를 들어 하기를 포함한다: 증상 조절; 누공 폐쇄; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질의 개선. 건강-관련 삶의 질(HRQL)은, IBD를 갖는 대상체에서 삶의 질을 평가하기 위해 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장질환 설문지(IBDQ)를 사용하여 평가될 수 있다. (문헌[Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조.) 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 면역-매개된 간 손상, 질환 또는 병태다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태는 알코올성 간염이다. 알콜성 간염은 만성 및 활성 알코올 남용을 갖는 대상체에서 발생하는 황달 및 간부전을 특징으로 하는 임상 증후군이다. (문헌[Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol.2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237] 참조). 알코올성 간염은 간경변증 및 간 세포의 섬유증을 야기할 수 있다. 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 포스포디에스테라아제 저해제(예를 들어, 펜톡시필린)가 알코올성 간염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원의 화합물은 독립적 치료로서 또는 알코올성 간염에 대한 현행 치료와의 조합으로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태는 지방간 질환이다. 일부 실시형태에서, 질환은 간 지방증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 본원의 화합물은 독립적 치료로서 사용되거나, 지방간 질환에 대한 현행 치료와의 조합으로 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개되는 질환 또는 병태는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신염, 루푸스-관련 또는 다른 자가면역 장애, 또는 SLE의 증상이다. 전신 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 탈모, 구내염, 림프절 팽윤, 태양광에 대한 감수성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시각 문제, 성격 변화, 복통, 오심, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부 색 및 레이노 현상(Raynaud's phenomenon)을 포함한다.
조합 요법
또한 본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 추가적 활성제 또는 요법과의 조합으로 환자에게 주어지는 치료 방법이 제공된다.
따라서 일부 실시형태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태 및/또는 α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태와 공동-존재하거나 이에 의해 악화되거나 이에 의해 촉발되는 질환 또는 증상, 예를 들어, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은, 선택적으로는 α4β7에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 α4β7 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 이와 공동-존재하는 급성 염증 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 추가적 작용제(예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제)와의 조합으로 본원에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제에 의한 치료는 본원에 기재된 화합물에 의한 치료 이전, 치료와 동시, 또는 치료 이후일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 투여 형태로 또다른 활성제와 조합된다. 본원에 기재된 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 요법은 제한 없이, 본원에 제공된 치료제, 또는 본원에 제공된 적어도 하나의 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 염증성 질환 또는 병태의 치료용 작용제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 염증성 질환 또는 병태의 치료용 작용제의 예는, 알파-태아단백질 모듈레이터; 아데노신 A3 수용체 안타고니스트; 아드레노메둘린 리간드; AKT1 유전자 저해제; 항생제; 항진균; ASK1 저해제; ATPase 저해제; 베타 아드레날린수용체 안타고니스트; BTK 저해제; 칼시뉴린 저해제; 탄수화물 대사 모듈레이터; 카텝신 S 저해제; CCR9 케모카인 안타고니스트; CD233 모듈레이터; CD29 모듈레이터;
CD3 안타고니스트; CD40 리간드 저해제; CD40 리간드 수용체 안타고니스트; 케모카인 CXC 리간드 저해제; CHST15 유전자 저해제; 콜라겐 모듈레이터; CSF-1 안타고니스트; CX3CR1 케모카인 모듈레이터; 에코바이오틱; 에오탁신 리간드 저해제; EP4 프로스타노이드 수용체 아고니스트; F1F0 ATP 신타아제 모듈레이터; 파르네소이드 X 수용체 아고니스트; 분변 미생물군 이식(FMT); 프랙탈카인 리간드 저해제; 유리 지방산 수용체 2 안타고니스트; GATA 3 전사 인자 저해제; 글루카곤-유사 펩티드 2 아고니스트; 글루코코르티코이드 아고니스트; 글루코코르티코이드 수용체 모듈레이터; 구아닐레이트 시클라아제 수용체 아고니스트; HIF 프롤릴 히드록실라아제 저해제; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; HLA 클래스 II 항원 모듈레이터; 저산소증 유도 인자-1 스티뮬레이터; ICAM1 유전자 저해제; IL-1 베타 리간드 모듈레이터; IL-12 안타고니스트; IL-13 안타고니스트; IL-18 안타고니스트; IL-22 아고니스트; IL-23 안타고니스트; IL-23A 저해제; IL-6 안타고니스트; IL-7 수용체 안타고니스트; IL-8 수용체 안타고니스트; 인테그린 알파-4/베타-1 안타고니스트; 인테그린 알파-4/베타-7 안타고니스트; 인테그린 안타고니스트; 인터류킨 리간드 저해제; 인터류킨 수용체 17A 안타고니스트; 인터류킨-1 베타 리간드; 인터류킨 1 유사 수용체 2 저해제; IL-6 수용체 모듈레이터; JAK 티로신 키나아제 저해제; Jak1 티로신 키나아제 저해제; Jak3 티로신 키나아제 저해제; 락토페린 스티뮬레이터; LanC 유사 단백질 2 모듈레이터; 류코사이트 엘라스테이트 저해제; 류코사이트 프로테나아제-3 저해제; MAdCAM 저해제; 멜라닌 농축 호르몬(MCH-1) 안타고니스트; 멜라노코르틴 아고니스트; 메탈로프로테아제-9 저해제; 마이크로바이옴-표적 치료제; 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 아고니스트; 뉴레굴린-4 리간드; NLPR3 저해제; NKG2 D 활성화 NK 수용체 안타고니스트; NR1H4 수용체(FXR) 아고니스트 또는 모듈레이터; 핵 인자 카파 B 저해제; 오피오이드 수용체 안타고니스트; OX40 리간드 저해제; 옥시도리덕타아제 저해제; P2X7 퓨리노셉터 모듈레이터; PDE 4 저해제; 펠리노 동족체 1 저해제; PPAR 알파/델타 아고니스트; PPAR 감마 아고니스트; 단백질 fimH 저해제; P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제; Ret 티로신 키나아제 수용체 저해제; RIP-1 키나아제 저해제; RIP-2 키나아제 저해제; RNA 폴리머라아제 저해제; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타아제 1 스티뮬레이터; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 아고니스트; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 아고니스트; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 안타고니스트; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 모듈레이터; 줄기 세포 항원-1 저해제; 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 모듈레이터; SYK 저해제; TLR-3 안타고니스트; TLR-4 안타고니스트; 톨-유사 수용체 8(TLR8) 저해제; TLR-9 아고니스트; TNF 알파 리간드 저해제; TNF 리간드 저해제; TNF 알파 리간드 모듈레이터; TNF 안타고니스트; TPL-2 저해제; 종양 괴사 인자 14 리간드 모듈레이터; 종양 괴사 인자 15 리간드 저해제; Tyk2 티로신 키나아제 저해제; I형 IL-1 수용체 안타고니스트; 바닐로이드 VR1 아고니스트; 및 조눌린 저해제, 및 이의 조합을 포함한다.
아데노신 A3 수용체 안타고니스트는 PBF-677을 포함한다.
아드레노메둘린 리간드는 아드레노메둘린을 포함한다.
항생제는 시프로프록사신, 메트로니다졸, 바노코마이신, 리팍시민을 포함한다.
ASK1 저해제는 GS-4997을 포함한다.
알파-태아단백질 모듈레이터는 ACT-101을 포함한다.
항-CD28 저해제는 JNJ-3133을 포함한다.
베타 아드레날린수용체 안타고니스트는 NM-001을 포함한다.
BTK 저해제는 GS-4059을 포함한다.
칼시뉴린 저해제는 하기를 포함한다: 타크로리무스, 및 시클로스포린.
탄수화물 대사 모듈레이터는 ASD-003을 포함한다.
카텝신 S 저해제는 VBY-129를 포함한다.
CCR9 케모카인 안타고니스트는 CCX-507을 포함한다.
CD233 모듈레이터는 GSK-2831781을 포함한다.
CD29 모듈레이터는 PF-06687234를 포함한다.
CD3 안타고니스트는 NI-0401을 포함한다.
CD4 안타고니스트는 IT-1208을 포함한다.
CD40 리간드 저해제는 SAR-441344, 및 레톨리주맙을 포함한다.
CD40 유전자 저해제는 NJA-730을 포함한다.
CD40 리간드 수용체 안타고니스트는 FFP-104, BI-655064를 포함한다.
케모카인 CXC 리간드 저해제는 LY-3041658을 포함한다.
CHST15 유전자 저해제는 STNM-01을 포함한다.
콜라겐 모듈레이터는 ECCS-50(DCCT-10)을 포함한다.
COT 단백질 키나아제 저해제는 GS-4875를 포함한다.
CSF-1 안타고니스트는 JNJ-40346527(PRV-6527), 및 SNDX-6352를 포함한다.
CX3CR1 케모카인 모듈레이터는 E-6130을 포함한다.
에코바이오틱은 SER-287을 포함한다.
에오탁신 리간드 저해제는 베르틸리무맙을 포함한다.
EP4 프로스타노이드 수용체 아고니스트는 KAG-308을 포함한다.
F1F0 ATP 신타아제 모듈레이터는 LYC-30937 EC를 포함한다.
프랙탈카인 리간드 저해제는 E-6011을 포함한다.
유리 지방산 수용체 2 안타고니스트는 GLPG-0974를 포함한다.
GATA 3 전사 인자 저해제는 SB-012를 포함한다.
글루카곤-유사 펩티드 2 아고니스트는 테두글루타이드를 포함한다.
글루코코르티코이드 아고니스트는 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 덱사메타손 나트륨 포스페이트를 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 모듈레이터 /TNF 리간드 저해제는 ABBV-3373을 포함한다.
구아닐레이트 시클라아제 수용체 아고니스트는 돌카나티드를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라아제 저해제는 DS-1093, 및 AKB-4924를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라아제-2 저해제 /저산소증 유도 인자-1 스티뮬레이터는 GB-004를 포함한다.
히스톤 데아세틸라아제 저해제는 기비노스타트를 포함한다.
히스톤 데아세틸라아제-6 저해제는 CKD-506을 포함한다.
HLA 클래스 II 항원 모듈레이터는 HLA 클래스 II 단백질 모듈레이터를 포함한다.
ICAM1 유전자 저해제는 알리카포르센을 포함한다.
IL-12 안타고니스트는 우스테키누맙(IL12/IL23)을 포함한다.
IL-13 안타고니스트는 트라로키누맙을 포함한다.
IL-18 안타고니스트는 GSK-1070806을 포함한다.
IL-22 아고니스트는 RG-7880을 포함한다.
IL-23 안타고니스트는 틸드라키주맙, 리산키주맙(BI-655066), 미리키주맙(LY-3074828), 브라지쿠맙(AMG-139), 및 PTG-200을 포함한다.
IL-23A 저해제는 구셀쿠맙을 포함한다.
IL-6 안타고니스트는 올로키주맙을 포함한다.
IL-7 수용체 안타고니스트는 OSE-127을 포함한다.
IL-8 수용체 안타고니스트는 클로트리마졸을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-1 안타고니스트는 나탈리주맙을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-7 안타고니스트는 에트롤리주맙(α4β7/aEb7), 베돌리주맙, 카로테가스트 메틸, TRK-170(α4β7/α4β1), PN-10943, 및 PTG-100을 포함한다.
인테그린 안타고니스트는 E-6007을 포함한다.
인터류킨 리간드 저해제는 비메키주맙(IL-17A/IL-17F)을 포함한다.
인터류킨 수용체 17A 안타고니스트는 브로달루맙을 포함한다.
인터류킨-1 베타 리간드는 K(D)PT를 포함한다.
인터류킨 1형 수용체 2 저해제는 BI-655130을 포함한다.
IL-6 수용체 모듈레이터는 올람키셉트를 포함한다.
JAK 티로신 키나아제 저해제는 토파시티닙(1/3), 페피시티닙(1/3), TD-3504, TD-1473을 포함한다. Jak1 티로신 키나아제 저해제는 WO2008/109943에 개시된 화합물을 포함한다. 다른 JAK 저해제의 예는 제한 없이, AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙(이전에는 타소시티닙), XL019, 우파다시티닙(ABT-494), 필고티닙, GLPG-0555, SHR-0302, 및 PF-06700841(JAK1/Tyk2)을 포함한다.
Jak3 티로신 키나아제 저해제는 PF-06651600을 포함한다.
락토페린 스티뮬레이터는 재조합 인간 락토페린(VEN-100)을 포함한다.
LanC 유사 단백질 2 모듈레이터는 BT-11을 포함한다.
류코사이트 엘라스타아제 저해제/류코사이트 프로테나아제-3 저해제는 티프렐레스타트를 포함한다.
MAdCAM 저해제는 SHP-647(PF-547659)을 포함한다.
멜라닌 농축 호르몬(MCH-1) 안타고니스트는 CSTI-100을 포함한다.
멜라노코르틴 아고니스트는 ASP-3291, 및 PL-8177을 포함한다.
메탈로프로테아제-9 저해제는 GS-5745를 포함한다.
나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 아고니스트는 플레카나티드를 포함한다.
뉴레굴린-4 리간드는 NRG-4를 포함한다.
NKG2 D 활성화 NK 수용체 안타고니스트는 JNJ-4500을 포함한다.
NLPR3 저해제는 다판수트릴, BMS-986299, SB-414, MCC-950, IFM-514, JT-194, PELA-167, 및 NBC-6을 포함한다.
NR1H4 수용체(FXR) 아고니스트 또는 모듈레이터는 트로피펙소르, 및 GS-9674를 포함한다.
핵 인자 카파 B 저해제는 테타닉스를 포함한다.
오피오이드 수용체 안타고니스트는 날트렉손, 및 IRT-103을 포함한다.
OX40 리간드 저해제는 KHK-4083을 포함한다.
옥시도리덕타아제 저해제는 올살라진을 포함한다.
펠리노 동족체 1 저해제는 BBT-401을 포함한다.
P2X7 퓨리노셉터 모듈레이터는 SGM-1019를 포함한다.
PDE 4 저해제는 아프레밀라스트를 포함한다.
PPAR 알파/델타 아고니스트는 엘라피브라노르(GFT-1007)를 포함한다.
PPAR 감마 아고니스트는 GED-0507-34-Levo를 포함한다.
단백질 fimH 저해제는 EB-8018을 포함한다.
P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제는 SEL-K2, AbGn-168H, 및 네이훌리주맙을 포함한다.
Ret 티로신 키나아제 수용체 저해제는 GSK-3179106을 포함한다.
RIP-1 키나아제 저해제는 GSK-2982772를 포함한다.
RIP-2 키나아제 저해제는 GSK-2983559를 포함한다.
스핑고신 1 포스페이트 포스파타아제 1 스티뮬레이터는 에트라시모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 아고니스트는 모크라비모드(KRP-203), 및 BMS-986166을 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 아고니스트/스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 아고니스트는 오자니모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 안타고니스트는 아미셀리모드(MT-1303)를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 모듈레이터는 OPL-002를 포함한다.
줄기 세포 항원-1 저해제는 암피온(DMI-9523)을 포함한다.
슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 모듈레이터는 미디스마제(midismase)를 포함한다.
Syk 저해제는 GS-9876을 포함한다.
TLR-3 안타고니스트는 PRV-300을 포함한다.
TLR-4 안타고니스트는 JKB-122를 포함한다.
Toll-유사 수용체 8(TLR8) 저해제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763을 포함한다.
TLR-9 아고니스트는 코비톨리모드, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042를 포함한다.
TNF 알파 리간드 저해제는 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 인플릭시맙, 골리무맙, DLX-105, Debio-0512, HMPL-004, CYT-020-TNFQb, Hemay-007. 및 V-565를 포함한다.
TNF 안타고니스트는 AVX-470, 툴리네르셉트, 및 에타네르셉트를 포함한다.
TPL-2 저해제는 GS-4875를 포함한다.
종양 괴사 인자 14 리간드 모듈레이터는 AEVI-002를 포함한다.
종양 괴사 인자 15 리간드 저해제는 PF-06480605를 포함한다.
Tyk2 티로신 키나아제 저해제는 PF-06826647, 및 BMS-986165를 포함한다.
I형 IL-1 수용체 안타고니스트는 아나킨라를 포함한다.
조눌린 저해제는 라라조타이드 아세테이트를 포함한다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 항-염증제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 항-염증제는 제한 없이, NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나아제 효소 저해제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함한다.
NSAID의 예는 제한 없이, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 저해제(즉, COX-1에 대한 IC50 보다 적어도 50-배 낮은 IC50으로 COX-2를 저해하는 화합물) 예컨대 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십, 에토리콕십 및/또는 로페콕십을 포함한다.
추가 실시형태에서, 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 제한 없이, 아세틸실리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함한다.
항-염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-염증 치료제는 금 화합물 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 실시형태에서, 항-염증제는 대사성 저해제 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나아제 저해제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시형태에서, 항-염증 화합물은 항-C5 단클론성 항체(예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 안타고니스트, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플리시맙이고, 이는 항-TNF 알파 단클론성 항체이다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 면역억제제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸이다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 IBD의 치료용 작용제의 부류와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 IBD의 치료용 작용제의 부류의 예는, ASK1 저해제, 베타 아드레날린수용체 안타고니스트, BTK 저해제, 베타-글루쿠로니다아제 저해제, 브라디키닌 수용체 모듈레이터, 칼시뉴린 저해제, 칼슘 채널 저해제, 카텝신 S 저해제, CCR3 케모카인 안타고니스트, CD40 리간드 수용체 안타고니스트, 케모카인 CXC 리간드 저해제, CHST15 유전자 저해제, 콜라겐 모듈레이터, CSF-1 안타고니스트, 시클로옥시게나아제 저해제, 시토크롬 P450 3A4 저해제, 에오탁신 리간드 저해제, EP4 프로스타노이드 수용체 아고니스트, 프랙탈카인 리간드 저해제, 유리 지방산 수용체 2 안타고니스트, GATA 3 전사 인자 저해제, 글루카곤-유사 펩티드 2 아고니스트, 글루코코르티코이드 아고니스트, 구아닐레이트 시클라아제 수용체 아고니스트, 히스톤 데아세틸라아제 저해제, HLA 클래스 II 항원 모듈레이터, IL-12 안타고니스트, IL-13 안타고니스트, IL-23 안타고니스트, IL-6 안타고니스트, IL-6 수용체 모듈레이터, 인터류킨-7 수용체 모듈레이터, IL-7 안타고니스트, IL-8 안타고니스트, 인테그린 알파-4/베타-1 안타고니스트, 인테그린 알파-4/베타-7 안타고니스트, 인테그린 알파-E 안타고니스트, 인테그린 안타고니스트, 인테그린 베타-7 안타고니스트, 인터류킨 리간드 저해제, 인터류킨 수용체 17A 안타고니스트, 인터류킨-1 베타 리간드, 인터류킨-1 베타 리간드 모듈레이터, IRAK4 저해제, JAK 티로신 키나아제 저해제, Jak1 티로신 키나아제 저해제, Jak3 티로신 키나아제 저해제, LanC 유사 단백질 2 모듈레이터, 리폭시게나아제 모듈레이터, MAdCAM 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 멜라노코르틴 아고니스트, 메탈로프로테아제-9 저해제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 아고니스트, 뉴레굴린-4 리간드, NKG2 D 활성화 NK 수용체 안타고니스트, 오피오이드 수용체 안타고니스트, 오피오이드 수용체 델타 안타고니스트, 옥시도리덕타아제 저해제, P2X7 퓨리노셉터 아고니스트, PDE 4 저해제, 식균작용 촉진 펩티드 모듈레이터, 칼륨 채널 저해제, PPAR 알파 아고니스트, PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트, 단백질 fimH 저해제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제, RNA 폴리머라아제 저해제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타아제 1 스티뮬레이터, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타아제 모듈레이터, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 아고니스트, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 안타고니스트, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 모듈레이터, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 모듈레이터, STAT3 유전자 저해제, 줄기 세포 항원-1 저해제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 모듈레이터, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 스티뮬레이터, SYK 저해제, TGF 베타 1 리간드 저해제, 티물린 아고니스트, TLR 안타고니스트, TLR 아고니스트, TNF 알파 리간드 저해제, TNF 안타고니스트, 종양 괴사 인자 14 리간드 모듈레이터, II형 TNF 수용체 모듈레이터, Tpl 2 저해제, 및 조눌린 저해제를 포함한다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 IBD의 치료용 작용제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변체, 또는 중수소화 유사체와 조합하여 사용될 수 있는 IBD의 치료용 작용제의 예는, 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위해 본원에 기재된 것, 및 ABX-464, 아달리무맙; 알리카포센, ALLO-ASC-CD, AMG-966, 아나킨라, 아프레밀라스트; 알레퀄(Alequel); AMG-139; 아미셀리모드, ASD-003, ASP-3291, AX-1505, BBT-401, 발살라자이드; 베클로메타손 디프로피오네이트; BI-655130, BMS-986184; 부데소니드; CEQ-508; 세르톨리주맙; 클로스트리디움 부티리쿰; ChAdOx2-HAV, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, DNVX-078, 에타너셉트; ETX-201, 골리무맙; GS-4997, GS-9876, GS-4875, GS-4059, 인플리시맙; 메살라진, HLD-400, LYC-30937 EC; IONIS-JBI1-2.5Rx, JNJ-64304500, JNJ-4447, 날트렉손; 나탈리주맙; 네이훌리주맙, 올살라진; PH-46-A, 프로피오닐-L-카르니틴; PTG-100; 리메스템셀-L; 타크로리무스; 테두글루타이드; 토파시티닙; ASP-1002; 우스테키누맙; 베돌리주맙; AVX-470; INN-108; SGM-1019; PF-06480605; PF-06651600; PF-06687234; RBX-8225, SER-287; 테타닉스; TOP-1288; VBY-129; 99mTc-아넥신 V-128; 베르틸리무맙; DLX-105; 돌카나타이드; E-6011; FFP-104; 필고티닙; 포랄루맙; GED-0507-34-Levo; 기비노스타트; GLPG-0974; 이베로가스트; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; 라라조타이드 아세테이트; LY-3074828, 미디스마제; 올로키주맙; OvaSave; P-28-GST; PF-547659; 프레드니솔론; QBECO; RBX-2660, JKB-122; SB-012; STNM-01; Debio-0512; TRK-170; 주캅사이신; ABT-494; 암피온(Ampion); BI-655066; 카로테가스트 메틸; 코비톨리모드; 엘라피브라노르; 에트롤리주맙; GS-5745; HMPL-004; LP-02, 오자니모드; 페피시티닙; RHB-104; 리팍시민; 틸드라키주맙; 트랄로키누맙; 브로달루맙; 라퀴니모드; 플레카나타이드; 비보플루디무스;및 AZD-058을 포함한다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 이식편 대 숙주 질환의 치료용 작용제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 이식편 대 숙주 질환의 치료용 작용제의 예는, 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위해 본원에 제공된 것, 및 [18F]F-AraG, AM-01, AAT-IV, 알로세트라, AMG-592, 비소 트리옥사이드, ATIR-101, 바실릭시맙, 벨라타셉트, 벨리무맙, 보르테조밉, 브렌툭시맙 베도틴, 브리모니딘, 브리모니딘 타르트레이트, 칸나비디올, CE-1145, 시클로스포린, 클라자키주맙, CSL-964, CYP-001, 데피브로타이드, 딜라누비셀, 도르나세 알파, DSM-9843, 에쿨리주맙, EDP-1066, 에베롤리무스, 푸레스템, GSK-1070806, 이브루티닙, IMSUT-CORD, IRX-4204, KD-025, MaaT-013, 밀라투주맙, 미조리빈, 미코페놀레이트 모페틸, MSCTC-0010, 날로티마겐 카르마류셀, MET-2, 닐로티닙, OMS-721, 파크리티닙, PF-05285401, PLX-1, ProTmune, QPI-1002, 레메스템셀-L, RGI-2001, 리보겐레클류셀, 사라틴, SCM-CGH, 시롤리무스, T-allo10, 텔미사르탄, T-Guard, TOP-1288, TZ-101, 보클로스포린; CCR5 케모카인 안타고니스트: PRO-140; CD40 리간드 수용체 안타고니스트: 이스칼리맙; 보체 C1s 하위 구성성분 저해제: 수팀리맙, Cinryze, BIVV-009; B-림프구 항원 CD20 저해제: 오비누투주맙; CASP9 유전자 스티뮬레이터: 리보겐레클류셀; CD3 안타고니스트 또는 CD7 저해제: T-Guard; 보체 C5a 인자 저해제: 올렌달리주맙; 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제: 베겔로맙; JAK1/2 티로신 키나아제 저해제: 룩솔리티닙; Jak1 티로신 키나아제 저해제: 이타시티닙; 인터류킨-2 리간드: 알데스류킨; 인터류킨 22 리간드: F-652; IL-2 수용체 알파 서브유닛 저해제: 이놀리모맙; IL-6 수용체 아고니스트: PLX-1; IL-6 수용체 안타고니스트: 클라자키주맙; OX40 리간드 저해제: KY-1005; 상기 OX40 저해제의 예는 그 전체 내용이 본원에 원용되어 포함되는 미국 특허 8,450,460호에 개시된 화합물; 신호 트랜스듀서 CD24 모듈레이터: CD24-IgFc; 소마토스타틴 수용체 아고니스트: 티모글로불린; 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 아고니스트: 포네시모드를 포함한다.
본원에 포함되는 것은, 본원에 기재된 화합물이 원발 경화 쓸개관염의 치료용 작용제와 조합하여 투여되는 치료 방법이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 원발 경화 쓸개관염의 치료용 작용제의 예는 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위해 본원에 제공된 것, 및 BTT-1023, CM-101, 도코넥센트, GRI-0124, HTD-1801, HTD-2802, 히메크로몬, IDN-7314, NGM-282, 노루르소데옥시콜산, ORBCEL-C, SCT-5-27, STP-705, 파르네소이드 X 수용체 아고니스트: 오베티콜산, GS-9674, 및 MET-409; 간 X 수용체 안타고니스트: DUR-928; 및 CCR5/CCR2 케모카인 안타고니스트: 세니크리비록을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: HIV를 위한 조합 약물, HIV의 치료를 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매적 부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전사제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜리노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 요법 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 모듈레이터, 단백질 디술파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, HIV vif 유전자 모듈레이터, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염가 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV-1 Nef 모듈레이터, Hck 티로신 키나아제 모듈레이터, 혼성 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 모듈레이터, COMM 도메인 함유 단백질 1 모듈레이터, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로시클린 모듈레이터, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 모듈레이터, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 사이클린 의존성 키나아제 저해제, 전구단백질 컨벌타아제 PC9 스티뮬레이터, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사 효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 및 HIV 백신, 또는 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 임의의 조합.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제는 HIV 프로테아제 저해 화합물, 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오티드 저해제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 캡시드 중합 저해제, 약동학적 인핸서, 및 HIV의 치료를 위한 다른 약물, 또는 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 치료제는 면역 조절제, 예를 들어, 면역자극제 또는 면역억제제이다. 특정 다른 실시형태에서, 면역 조절제는 CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 및/또는 PD-1 경로를 포함하는, 면역 체크포인트의 기능을 바꿀 수 있는 작용제이다. 다른 실시형태에서, 면역 조절제는 면역 체크포인트 조절제이다. 면역 체크포인트 조절제의 예는, 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 이필리무맙), 항-LAG-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Tim3 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-A2aR 항체, 항 CD200 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD28 항체, 항- CD80 또는 - CD86 항체, 항-B7RP1 항체, 항-B7-H3 항체, 항-HVEM 항체, 항-CD137 또는 -CD137L 항체, 항-OX40 또는 -OX40L 항체, 항-CD40 또는 -CD40L 항체, 항-GAL9 항체, 항-IL-10 항체 및 A2aR 약물을 포함한다. 특정 상기 면역 경로 유전자 생성물의 경우, 상기 유전자 생성물의 안타고니스트 또는 아고니스트의 사용이 상기 유전자 생성물의 소분자 모듈레이터와 마찬가지로 고려된다. 일부 실시형태에서, 면역 조절제는 시토카인 매개된 신호 경로에서 매개체의 기능을 바꿀 수 있는 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 본원에 기재된 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 10 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2, 1 내지 3, 또는 1 내지 4)의 추가적인 치료제와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공되는 것은 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가적 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2, 또는 1 내지 3, 또는 1 내지 4)의 추가적 치료제와의 조합으로 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변체, 또는 중수소화 유사체를 포함하는 키트가 제공된다. 본 개시내용에 제공된 임의의 약학 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 키트에서 사용하기 위해 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 키트에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 염증성 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트에서의 설명서는 IBD의 치료용 약학 조성물의 사용에 관한 것이다.
약어 및 두문자어 목록
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 이의 통상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있으며 이는 본원의 개시내용 및 당업계에 익히 공지된 방법을 고려할 때 명백할 것이다. 본원의 교시 이외에 통상적이고 익히 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 전형적인 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 중 하나 이상에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물, 또는 본원에 개시된 다른 화학식 또는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변체, 또는 중수소화 유사체의 합성은, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
일반적 도식
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시형태는, 이하 기재된 일반적 반응 도식 및/또는 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 상세한 설명을 고려해 볼 때 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체함으로써 일반적인 도식이 바뀌어 상응하여 상이한 생성물을 야기할 수 있음이 명백할 것이다. 하기 합성의 상세한 설명은 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 어떻게 달라질 수 있는지의 수많은 예를 제공한다. 출발 물질은 전형적으로는 시판 공급원으로부터 수득되거나 본 개시내용의 실시형태인 화합물의 공개된 합성 방법을 사용하여 합성되는 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 식별을 제공할 것이다. 최종 생성물의 식별은 일반적으로는 본원의 실시예를 고려하여, 단순한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 식별을 명백하게 할 것이다.
일반적 도식 1
Figure pct00057
일반적 도식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용된 일반적 경로를 기재한다. Q로서 히드록실 또는 할로겐 기, 및 X로서 할로겐 기를 갖는 중간체 AA1로부터, 아미노산 에스테르(AA2)는 다양한 조건(예를 들어, 숄코프(Schollkopf), 마루오카(Maruoka), 등) 하에 제조될 수 있다. 보호기(PG), 예를 들어 트리틸, Boc, 등에 의한 유리 아민의 적절한 보호 이후, AA2는 표준 조건(예를 들어, 미야우라(Miyaura)) 하에 보론산 또는 보론산 에스테르(AA3)로 전환되었다. R1은 다양한 가교 조건 하에 도입되어 AA4를 생성하였다. 적절한 조건 하의 아민 보호기(PG)의 제거 이후, 아민은 산과 커플링되어 AA5를 생성하였다.
일반적 도식 2
Figure pct00058
일부 실시형태에서, AA4는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 일반적 경로를 기재하는 일반적 도식 2에 개략된 바와 같이 제조된다. Q로서 할로겐 기, 및 아미노 기를 갖는 중간체 AA6으로부터, 여러 화학적 단계 예컨대 우레아 형성 및 고리 폐쇄는 AA7 상의 R1 기를 제조할 수 있다. 아미노산 에스테르(AA4)는 다양한 조건(예를 들어, 숄코프, 마루오카 등) 하에 AA7로부터 제조될 수 있다. 적절한 조건 하의 아민 보호기(PG)의 적절한 제거 이후, 아민은 산과 커플링되어 헤테로시클릭 화합물 AA5를 생성하였다.
중간체 A
Figure pct00059
tert-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트(A1)의 합성: DCM(50 mL) 및 tert-부틸 알코올(50 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(5 g, 21.1 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.2 g, 42.2 mol) 이후 4-디메틸아미노피리딘(0.8 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EA(100 mL)에 용해시키고, 시트르산의 10% 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이러한 물질을 헥산에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 화합물 A1을 수득하였다.
tert-부틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트(A2)의 합성: 톨루엔(5 mL) 중 A1(250 mg, 0.55 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민(85 mg, 0.67 mmol), 및 세슘 카르보네이트(904 mg, 2.8 mmol)의 교반 현탁액에 XPhos Pd G3(42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 살포한 후, 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 화합물 A2를 수득하였다.
(R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산(A)의 합성: DCM(1 mL) 중 A2(188 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 EA로 용리시켜 중간체 A를 수득하였다. MS (m/z) 284.1 [M+H]+.
중간체 B
Figure pct00060
(R)-2,6-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산(B)의 합성: 교반 바를 함유하는 150 mL 압력 용기에 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트(700 mg, 1.8 mmol), RuPhos(169 mg, 0.36 mmol), tBuBrettPhos Pd G3(155 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3(2.95 g, 9.1 mmol), (R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린(416 mg, 2.7 mmol) 및 톨루엔(18 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 이후 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, EA로 헹구고, 여과액을 감압 하에 증발하여 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하였다. 이러한 물질에 THF(6 mL) 및 수성 LiOH(6.2 mL, 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 추출하기 전에 1.0 M HCl로 산성화시켰다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 B를 수득하였다.
중간체 C
Figure pct00061
(R)-2-플루오로-6-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산(C)의 합성: 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트로 출발하여 중간체 B의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 D
Figure pct00062
(R)-2-플루오로-6-메틸-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산(D)의 합성: tert-부틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트로 출발하여 중간체 A의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 E
Figure pct00063
tert-부틸 (R)-2,3,6-트리플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트(E1)의 합성: 톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤조에이트(250 mg, 0.55 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민(85 mg, 0.67 mmol), 및 세슘 카르보네이트(904 mg, 2.8 mmol)의 교반된 현탁액에 XPhos Pd G3(42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 살포한 후, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 화합물 E1을 수득하였다.
(R)-2,3,6-트리플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산(E)의 합성: DCM(1 mL) 중 E1(188 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 EA로 용리시켜 중간체 E를 수득하였다.
중간체 F
Figure pct00064
메틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트(F1)의 합성: MeOH(3 mL) 및 DCM(5 mL) 중 중간체 A(300 mg, 1.06 mmol)의 용액에 TMS 디아조메탄(1.06 mL, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반시켰다. 물을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 추가 정제 없이 F1을 생성하였다.
메틸 (R)-4-(시클로프로필(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-2,6-디플루오로벤조에이트(F2)의 합성: 디옥산 중 F1(307 mg, 0.67 mmol)에 Cs2CO3(656 mg, 2 mmol) 및 Pd-176(56 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징한 후, 시클로프로필 브로마이드(406 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응을 95℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, Hex/EA 0-60%로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 F2를 생성하였다.
(R)-4-(시클로프로필(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-2,6-디플루오로벤조산(F)의 합성: THF 중 F2(360 mg, 1.07 mmol)에 1.0 M LiOH(5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 2.0 M HCl을 첨가하고(20 mL) w/EA로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 추가 정제 없이 중간체 F를 생성하였다.
중간체 G
Figure pct00065
5-요오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(G)의 합성: DME(3.80 mL) 중 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(1.26 g, 7.11 mmol), TFA(16.0 g, 140 mmol), 및 TFAA(3.2 g, 15 mmol)의 용액을 5분 동안 60℃에서 가열한 후, NIS(2.04 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이후 추가 12시간 동안 60℃에서 가열하고, 이후 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 DME(3.80 mL)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 K2CO3(0.98 g, 7.0 mmol) 및 MeI(1.0 g, 7.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 고체를 여과하고, EA로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 헥산 중 EA(25% → 100%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 G를 수득하였다.
중간체 H
Figure pct00066
1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(H1)의 합성: DMF 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(100 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 NaH(25 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰고, 이 시간에 버블링이 멈추었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 p-톨루엔술포네이트(116 mg, 0.062 mmol)를 적가하였다. 4시간 이후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시키고, Hex/EA 0-100%로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
3-요오도-1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(H)의 합성: 순수한(neat) TFA(16 mL) 중 H1(0.72 g, 4 mmol)의 교반 용액에 TFAA(1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 5분 동안 100℃로 가열하고, 이후 NIS(1.08 g, 5 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 추가 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 EA에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 이후 염수로 세척하였다. 유기층을 여과한 후, 농축시켜 추가 정제 없이 중간체 G를 생성하였다.
중간체 I
Figure pct00067
(2S,5R)-2-(4-브로모-3-메틸벤질)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(I1)의 합성: -78℃에서 THF(28.0 mL) 중 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(1.36 g, 7.39 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi의 용액(4.62 g, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 -78℃에서 혼합물을 교반한 후, THF(37 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(1.5 g, 5.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40분 동안 -78℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 EA(10% → 100%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 화합물 I1를 수득하였다.
(2S,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,5-디히드로피라진(I2)의 합성: DMA(5.40 mL) 중 화합물 I1(297 mg, 0.809 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(262 mg, 1.03 mmol) 및 KOAc(238 mg, 2.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. CataCXium A Pd G3(29.5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 화합물 I2를 수득하였다.
3-(4-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-2-메틸페닐)-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(I3)의 합성: DME(1.50 mL) 중 화합물 I2(130 mg, 0.157 mmol), 3-요오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(65.0 mg, 0.204 mmol)의 용액에 K3PO4(117 mg, 0.550 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 혼합물을 6분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. XPhos Pd G3(13.0 mg, 0.016 mmol)을 이후 첨가하고, 혼합물을 추가 3분 동안 질소 기체로 퍼징하고, 77℃에서 45분 동안 열적으로 가열하였다. 용매를 이후 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EA에 용해시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 헥산 중 EA(20% → 100%) 및 이후 EA 중 MeOH(0% → 35%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 미정제 물질을 정제하여, I3를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸페닐)프로파노에이트(I)의 합성: ACN(13 mL) 중 화합물 I3(185 mg, 0.387 mmol)의 용액에 2 M HCl의 수용액(67.6 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 물질을 헥산 중 EA(0% → 100%), 이후 DCM 중 MeOH(0% → 35%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 I을 수득하였다.
중간체 J
Figure pct00068
(2S,5R)-2-(4-브로모-3-플루오로벤질)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(J1)의 합성: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로 출발하여 중간체 I1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,5R)-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(J2)의 합성: J1로 출발하여 중간체 I2의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
3-(2-플루오로-4-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)페닐)-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(J3)의 합성: 화합물 J2로 출발하여 I3의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)프로파노에이트(J)의 합성: 화합물 J3으로 출발하여 중간체 I의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 K
Figure pct00069
메틸 3-(3-(5-브로모피리딘-2-일)우레이도)이소니코티네이트 (K1)의 합성: DCM(430.0 mL) 중 메틸 3-아미노이소니코티네이트(21.5 g, 141 mmol, 1.00 eq)에 DIEA(36.5 g, 282 mmol, 49.2 mL, 2.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 DCM(90.0 mL)에 용해된 트리포스젠(14.69 g, 49.5 mmol, 0.35 eq)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공 하에 농축하였다. MeCN(150.0 mL) 및 5-브로모피리딘-2-아민(24.4 g, 141 mmol, 1.00 eq)을 혼합물에 첨가하고, 이를 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 고체를 여과하고 수집하여 K1을 생성하였다.
3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(K2)의 합성: 추가 정제 없이 K1을 MeCN(430 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 65℃에서 교반시켰다. K2CO3을 첨가하고(19.5 g, 141.4 mmol, 1.00 eq), 이후 MeOTs(39.4 g, 211.7 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 65℃에서 교반하였다. EA(500 mL) 및 물(500 mL)을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수성상을 추가적 EA(500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. TBME를 첨가하여 슬러리를 생성하고, 생성된 고체를 여과지 상에서 수집하여 K2를 생성하였다.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(K3)의 합성: 둥근 바닥 플라스크에 Zn(7.85 g, 120.0 mmol, 4.00 eq)을 첨가하고, 진공 하에 10분 동안 110℃에서 가열-건(heat-gun)으로 가열하였다. RT로 냉각시킨 이후, DMA(130 mL) 및 TMSCl(1.63 g, 15.0 mmol, 1.90 mL, 0.50 eq)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMA(40 mL)에 용해된 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(19.7 g, 60.0 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 30℃로 냉각시킨 이후, DMA(130.0 mL) 중 K2(10.0 g, 30.0 mmol, 1.00 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2(6.32 g, 9.01 mmol, 0.30 eq)의 사전 탈기된 혼합물에 아연 시약을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, EA(200 mL) 및 물(500 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EA(200 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 EA/헥산을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 K3을 생성하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(K)의 합성: 화합물 K3으로 출발하여 중간체 I의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 L
Figure pct00070
시클로프로필 O-벤질-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세리네이트(L1)의 합성: DCM(135 mL) 중 O-벤질-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린(20 g, 68 mmol)에 DMAP(8.27 g, 68 mmol), EDCI(25.96 g, 135 mmol) 및 시클로프로판올(39 g, 677 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, EA(500 mL)로 희석하고, 물(500 mL) 및 0.5 N 시트르산(2 x 500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 잔여물을 헥산 중 50% EA로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 L1을 생성하였다.
시클로프로필 (tert-부톡시카르보닐)-L-세리네이트 (L2)의 합성: EA(10 mL) 중 L1(5.5 g, 16 mmol)에 Pd/C(3.5 g, 5% Pd)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 50 PSI의 수소 기체 하에 Parr 진탕기에서 내용물을 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, EA로 세척하고, 용매를 증발시켜 L2를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
시클로프로필 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(L3)의 합성: DCM 중 L2(2.8 g 11.4 mmol)에 요오드(3.2 g 13 mmol, 1.1eq), 이미다졸(0.855 g, 13 mmol, 1.1 eq), 및 PPh3(2.96 g, 12 mmol 1.05 eq)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 EA(0-20%)로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 L3을 생성하였다.
시클로프로필 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(L4)의 합성: 아연(1.27 g, 19.5 mmol, 20-30 메시 과립)을 교반 바를 함유하는 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크 바이알에 첨가하였다. DMF(4.2 mL) 및 TMSCl(0.49 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 주사기를 사용하여 상청액을 따르고, 활성화된 아연을 DMF(2x1.3 mL)로 추가 세척하였다. L3(2.985 g, 8.4 mmol, 2 eq)을 이후 생성된 발열을 50℃ 미만으로 유지하는 속도로 DMF(4.9 mL)에 적가한 후, 30분 동안 교반하였다. 요오도아연 시약을 이후 주사기를 통해 취하고, 중간체 K2(1.4 g, 4.2 mmol, 1eq), 팔라듐 아세테이트(0.094 g, 0.42 mmol, 0.1 eq), Xphos(0.24 g, 0.5 mmol, 0.12 eq) 및 DMF(7.8 mL)를 함유하는 제2 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, DCM 중 메탄올(0-10% 메탄올)로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 L4를 생성하였다.
시클로프로필 (S)-2-아미노-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(L)의 합성: L4(1.8 g, 3.7 mmol)에 DCM(12 mL) 및 TFA(12 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시킨 후 진공하에 농축시켜 중간체 L을 생성하였다.
중간체 M
Figure pct00071
메틸 3-(3-(6-요오도피리딘-3-일)우레이도)이소니코티네이트(M1)의 합성: 500 mL RB 플라스크에 6-요오도피리딘-3-아민(5.0 g, 22.7 mmol, 1eq.), 4-(메톡시카르보닐)니코틴산(4.57 g, 29.5 mmol, 1.3 eq.), (트리플루오로메틸)벤젠(46.0 mL) 및 트리에틸아민(4.76 mL, 34.1 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 50℃로 가열하였다. 이 시간 이후, 디페닐포스포릴 아자이드(6.37 mL, 29.5 mmol, 1.3 eq.)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물(각각 200 ml) 사이에서 분할하였다. 유기물을 분리하고 염수(100mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제물을 용리제로서 DCM 중 메탄올 0-20%를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(M1)을 수득하였다.
3-(6-요오도피리딘-3-일)-1-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(M2)의 합성: M1로 출발하여 중간체 K2의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일)프로파노에이트(M3)의 합성: M2로 출발하여 중간체 K3의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일)프로파노에이트(M)의 합성: M3으로 출발하여 중간체 K의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 N
Figure pct00072
메틸 (S)-3-(3-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)우레이도)이소니코티네이트(N1)의 합성: 메틸 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트로 출발하여 중간체 M1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(N2)의 합성: N1로 출발하여 중간체 M2의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(N)의 합성: N2로 출발하여 중간체 L의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 O
Figure pct00073
메틸 3-(3-(4-요오도-2-메톡시페닐)우레이도)이소니코티네이트(O1)의 합성: 4-요오도-2-메톡시아닐린으로 출발하여 중간체 M1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
3-(4-요오도-2-메톡시페닐)-1-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(O2)의 합성: O1로 출발하여 중간체 M2의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-메톡시-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(O3)의 합성: O2로 출발하여 M3의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(3-메톡시-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(O)의 합성: O3으로 출발하여 중간체 M의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 P
Figure pct00074
(R)-2-클로로-6-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산(P)의 합성: 교반 바를 함유하는 150 mL 압력 용기에 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트(200 mg, 0.52 mmol), RuPhos(48 mg, 0.10 mmol), tBuBrettPhos Pd G3(44 mg, 0.052 mmol), Cs2CO3(844 mg, 2.6 mmol), (R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린(198 mg, 1.0 mmol) 및 톨루엔(6 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 이후 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 감압 하에 증발하여 건조시켰다. 황색 오일에 용리액으로서 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하였다. 이러한 물질에 THF(2.6 mL) 및 수성 LiOH(0.78 mL, 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 및 50℃에서 추가적 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하기 전에 1.0 M HCl로 산성화시켰다. 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 P를 수득하였다.
중간체 Q
Figure pct00075
(S)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2-플루오로-6-메틸벤조산(Q)의 합성: 교반 바를 함유하는 150 mL 압력 용기에 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트(700 mg, 1.8 mmol), RuPhos(169 mg, 0.36 mmol), tBuBrettPhos Pd G3(155 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3(2.95 g, 9.1 mmol), (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린(416 mg, 2.7 mmol) 및 톨루엔(18 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 이후 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, EA로 헹구고, 여과액을 감압 하에 증발하여 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하였다. 이러한 물질에 THF(6 mL) 및 수성 LiOH(6.2 mL, 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 추출하기 전에 1.0 M HCl로 산성화시켰다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 Q를 수득하였다.
중간체 R
메틸 (S)-4-(3-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)우레이도)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트(R1)의 합성: 디클로로메탄(4 mL) 중 메틸 4-아미노-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트(114 mg, 0.725 mmol)의 용액에 톨루엔 중 20% 포스젠(0.352 mL, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이를 0℃로 냉각시킨 후, 휘니그 염기(
Figure pct00076
base)(0.237 mL, 1.36 mmol), 이후 메틸 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트(100 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 나트륨 바이카르보네이트, 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 이를 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산의 5-100% 선형 구배)를 통해 정제하여 R1을 수득하였다.
Figure pct00077
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(R2)의 합성: 무수 메탄올(2.8 mL) 중 R1(107 mg, 0.224 mmol)의 용액에 무수 칼륨 카르보네이트(155 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반시켰다. 이를 물 중 10% 시트르산의 첨가에 의해 켄칭하였다. 추가적 물을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이를 여과를 통해 수집하여 R2를 수득하였다.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(R3)의 합성: N,N-디메틸포름아미드(0.36 mL) 중 R2(47 mg, 0.11 mmol)의 용액에 무수 칼륨 카르보네이트(15 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 토실레이트(16 μL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 고체를 수집하여 R3을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(R)의 합성: 에틸 아세테이트(0.7 mL) 중 R3(37 mg, 0.08 mmol)에 디옥산 중 4M 히드로겐 클로라이드(0.2 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반시켰다. 이를 농축하여 R을 수득하였다.
중간체 S
Figure pct00078
에틸 5-아미노-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(S1)의 합성: 메탄올(71 mL) 중 에틸 3-옥소테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(2.0 g, 12 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(4.57 g, 59 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이를 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 S1을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,8-헥사히드로-3H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)프로파노에이트(S)의 합성: S1로 출발하여 중간체 R의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 T
Figure pct00079
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일)페닐)프로파노에이트(T)의 합성: 메틸 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트로 출발하여 중간체 R의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 U
Figure pct00080
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,5,7-테트라히드로푸로[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(U)의 합성: 메틸 4-아미노-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트로 출발하여 중간체 R의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 V
Figure pct00081
에틸 (S)-2-아미노-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(V)의 합성: 메틸 4-아미노-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트로 출발하여 중간체 R의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 W
Figure pct00082
메틸 4-아미노-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(W1)의 합성: 메틸 4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실레이트로 출발하여 중간체 S1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 4-(3-(4-요오도페닐)우레이도)-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(W2)의 합성: W1로 출발하여 중간체 S2의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,5,7-테트라히드로푸로[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(W)의 합성: O1 대신에 W2로 출발하여 중간체 O의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(1A)의 합성: DME(1.6 mL) 중 (S)-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산(100 mg, 0.310 mmol) 및 3-요오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(124 mg, 0.390 mmol)의 용액을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 XPhos Pd G3(26.0 mg, 0.031 mmol) 및 K3PO4(230 mg, 1.00 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 추가 5분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 이후 77℃에서 7분 동안 교반 하에 가열하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 EA(20% → 80%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 화합물 1A를 수득하였다.
Figure pct00083
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(1B)의 합성: EA(1.1 mL) 중 화합물 1A(98.0 mg, 0.210 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액(76.2 mg, 2.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물 1B를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로판산(1)의 합성: DMF(2.1 mL) 중 화합물 1B(85.0 mg, 0.210 mmol), 중간체 A(65.0 mg, 0.231 mmol), 및 DIEA(163 mg, 1.26 mmol)의 용액에 HATU(96.0 mg, 0.252 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 EA(12% → 100%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에스테르를 수득하였다. THF(4.80 mL) 중 에스테르(91.0 mg, 0.144 mmol)의 용액에 LiOH(10.0 mg, 0.432 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 DMSO에 용해시키고, 물 중 아세토니트릴(0.4% TFA)로 용리되는 C-18 개질된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 1을 수득하였다. MS (m/z) 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.76 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 14.1, 5.8 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J = 13.7, 10.1 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 2
Figure pct00084
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(2A)의 합성: DME(3.0 mL) 중 (S)-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산(200 mg, 0.619 mmol) 및 중간체 G(247 mg, 0.780 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 이 혼합물에 XPhos Pd G3(52.0 mg, 0.062 mmol) 및 K3PO4(460 mg, 2.0 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 추가 5분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 이후 90℃에서 10분 동안 교반하면서 가열하고, 이후 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 EA(20% → 80%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2A를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(2B)의 합성: 2A로 출발하여 1B의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로판산(2)의 합성: 2B 및 중간체 A로 출발하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.74 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.1, 4.4 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J = 14.3, 10.2 ㎐, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 3
Figure pct00085
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로판산(3)의 합성: 중간체 1B 및 중간체 B를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 648.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.76 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 ㎐, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.9 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.24 (t, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 14.2, 4.7 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 9.8 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
실시예 4
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(4A)의 합성: DME(1.6 mL) 중 (S)-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산(100 mg, 0.310 mmol) 및 중간체 H(124 mg, 0.390 mmol)의 용액을 5분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 이 혼합물에 XPhos Pd G3(26.0 mg, 0.031 mmol) 및 K3PO4(230 mg, 1.00 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 추가 5분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 이후 77℃에서 7분 동안 교반 하에 가열하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 헥산 중 EA(20% → 100%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 미정제 생성물을 정제하여 화합물 4A를 수득하였다.
Figure pct00086
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트(4B)의 합성: 화합물 4A로 출발하여 1B의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)프로판산(4)의 합성: 화합물 4B 및 중간체 B로 출발하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 648.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.76 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 4.90 (td, J = 8.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 4.6 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 10.1 ㎐, 1H), 2.00 (s, 3H).
실시예 5
Figure pct00087
(S)-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산(5)의 합성: 중간체 I 및 중간체 C로 출발하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 658.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 8.0, 4.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.69 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.2 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J = 14.2, 3.9 ㎐, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 1.97 (d, J = 4.0 ㎐, 3H).
실시예 6
Figure pct00088
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)프로판산(6)의 합성: 중간체 J 및 중간체 B로 출발하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 666.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 7.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.56 (td, J = 11.9, 2.8 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.22 (ddd, J = 31.6, 12.8, 4.0 ㎐, 2H), 3.00 (t, J = 13.3 ㎐, 1H).
실시예 7
Figure pct00089
(2S,5R)-2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(7A)의 합성: -78℃에서 THF(9.80 mL) 중 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진(361 mg, 1.96 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi의 용액(2.11 g, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(7.50 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)-2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(500 mg, 1.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40분 동안 -78℃에서 교반하고, 물로 켄칭하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 7A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(2-클로로-4-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)페닐)-1,5,6-트리메틸피라진-2(1H)-온(7B)의 합성: DME(2.3 mL) 중 화합물 7A(200 mg, 0.276 mmol), 3-클로로-1,5,6-트리메틸피라진-2(1H)-온(47.6 mg, 0.276 mmol)의 용액에 K3PO4(342 mg, 0.1.61 mmol)의 1 M 수용액을 첨가하고, 혼합물을 6분 동안 질소 기체로 퍼징하였다. XPhos Pd G3(11.7 mg, 0.014 mmol)을 이후 첨가하고, 혼합물을 추가 4분 동안 질소 기체로 퍼징하고, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 이후 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 EA(20% → 100%) 및 이후 EA 중 MeOH(0% → 25%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 7B를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(3-클로로-4-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)페닐)프로파노에이트(7C)의 합성: 화합물 7B로 출발하여 중간체 J의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
(S)-3-(3-클로로-4-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산(7)의 합성: 7C 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 625.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.14 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.18 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 8
Figure pct00090
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(8)의 합성: 중간체 K 및 중간체 A를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 621.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.20 (dd, J = 14.2, 5.1 ㎐, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.67 (d, J = 0.7 ㎐, 2H), 1.76 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.3 ㎐, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.5, 7.2 ㎐, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 6H), 1.09 (d, J = 0.7 ㎐, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 9
Figure pct00091
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(9)의 합성: THF에 용해된 8(12.5 mg, 0.02 mmol)에 1.0 M LiOH(0.04 mL, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다.디옥산 중 4.0 M HCl(0.1 mL, 0.4 mmol)을 이후 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 역상 HPLC(MeCN/H2O)를 통해 정제하여 9를 수득하였다.
실시예 10
Figure pct00092
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(10)의 합성: 중간체 K 및 중간체 D를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 617.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.8 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 12.9, 6.5 ㎐, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.40 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.32 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.68 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 3.32 (d, J = 1.9 ㎐, 4H), 3.24 (dd, J = 14.9, 4.6 ㎐, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.75 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 1.55 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 11
Figure pct00093
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(11)의 합성: 10으로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.53 - 6.34 (m, 3H), 6.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.76 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.03 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.00 (d, J = 2.3 ㎐, 4H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 14.8, 8.1 ㎐, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 12
Figure pct00094
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(12)의 합성: 중간체 K 및 중간체 B를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 649.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 5.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 - 7.80 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 5.09 - 4.81 (m, 1H), 4.70 (td, J = 9.0, 5.7 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 3.61 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 14.2, 9.9 ㎐, 1H).
실시예 13
Figure pct00095
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(13)의 합성: 12로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 635.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 3.9 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 4.6 ㎐, 2H), 3.08 (dd, J = 14.3, 10.0 ㎐, 1H).
실시예 14
Figure pct00096
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(14)의 합성: 중간체 K 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 644.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.57 (dd, J = 5.0, 1.6 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 16.9, 6.6 ㎐, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.87 - 6.48 (m, 2H), 4.93 - 4.69 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.97 (s, 12H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 3.61 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.26 (dd, J = 14.1, 4.9 ㎐, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
실시예 15
Figure pct00097
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(15)의 합성: 14로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.69 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
실시예 16
Figure pct00098
메틸 (S)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도) 프로파노에이트(16)의 합성: 중간체 K 및 중간체 E를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 639.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.77 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.93 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 17
Figure pct00099
(S)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산(17)의 합성: 16으로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 625.2 [M+H]+.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.91 (m, 2H), 8.57 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 1.77 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 18
Figure pct00100
메틸 (S)-2-(4-(시클로프로필((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(18)의 합성: 중간체 K 및 중간체 F를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 661.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 5.68 (ddd, J = 22.3, 10.1, 4.9 ㎐, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (ddd, J = 10.1, 7.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.2, 5.1 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 14.2, 10.0 ㎐, 1H), 1.92 (ddd, J = 14.3, 10.4, 7.1 ㎐, 1H), 1.78 (dtd, J = 13.8, 7.0, 3.8 ㎐, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 19
Figure pct00101
(S)-2-(4-(시클로프로필((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(19)의 합성: 18로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 647.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.23-12.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.67 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 5.78 - 5.59 (m, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.61 (ddd, J = 10.1, 7.8, 4.5 ㎐, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.2, 4.5 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 14.2, 10.2 ㎐, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 20
시클로프로필 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(20)의 합성: 중간체 L 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 671.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.71 (ddd, J = 10.3, 7.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.14 (ddd, J = 9.3, 4.7, 2.3 ㎐, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.36 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.23 (dd, J = 14.2, 5.3 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 14.2, 10.3 ㎐, 1H), 2.06 (s, 3H), 0.77 - 0.52 (m, 3H).
Figure pct00102
실시예 21
Figure pct00103
에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(21)의 합성: DCM(13 mL) 중 15(600 mg, 0.8 mmol)에 DIAD(1.15 mL, 8.0 mmol), EtOH(0.47 mL, 8.0 mmol) 및 PPh3(1.27 g, 4.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 헥산 중 EA 0-100%로 용리되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 21을 수득하였다. MS (m/z) 659.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.77 - 6.59 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 8.8, 3.5 ㎐, 1H), 4.74 (ddd, J = 10.4, 7.8, 5.2 ㎐, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 14.2, 10.4 ㎐, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 22
Figure pct00104
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일)프로파노에이트(22)의 합성: 중간체 M 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 645.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (ddd, J = 9.8, 7.7, 5.2 ㎐, 1H), 4.85 (dd, J = 8.9, 3.6 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 14.3, 9.8 ㎐, 2H), 2.06 (s, 3H).
실시예 23
Figure pct00105
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일)프로판산(23)의 합성: 22로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 24
Figure pct00106
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(24)의 합성: 중간체 N 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 644.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.70 (dd, J = 12.9, 2.3 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.84 (dt, J = 9.8, 5.1 ㎐, 1H), 4.70 (ddd, J = 10.4, 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.74 (dd, J = 12.1, 3.4 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.36 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.19 (dd, J = 14.2, 5.0 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 10.4 ㎐, 1H), 2.07 (s, 3H).
실시예 25
Figure pct00107
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로판산(25)의 합성: 24로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 630.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.69 (dd, J = 13.0, 2.2 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 (tt, J = 8.0, 4.3 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (td, J = 11.8, 11.3, 3.0 ㎐, 1H), 3.36 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.21 (dd, J = 14.1, 4.2 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J = 14.2, 10.7 ㎐, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 26
Figure pct00108
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(3-메톡시-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로파노에이트(26)의 합성: 중간체 O 및 중간체 C를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 674.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 6.77 - 6.63 (m, 2H), 4.84 (td, J = 8.8, 3.5 ㎐, 1H), 4.72 (ddd, J = 10.6, 7.7, 4.7 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (d, J = 3.9 ㎐, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.31 - 3.00 (m, 6H), 2.09 (s, 3H).
실시예 27
Figure pct00109
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(3-메톡시-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)프로판산(27)의 합성: 26으로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 660.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 8.9, 3.5 ㎐, 1H), 4.67 (ddd, J = 11.6, 7.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.71 (s, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 14.2, 10.8 ㎐, 1H), 2.08 (s, 3H).
실시예 54
Figure pct00110
에틸 (S)-2-(2-클로로-6-플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(54)의 합성: 중간체 K 및 중간체 P의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 679.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 8.9, 3.5 ㎐, 1H), 4.74 (ddd, J = 10.3, 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (t, J = 9.14 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 14.2, 10.2 ㎐, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 55
Figure pct00111
(S)-2-(2-클로로-6-플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(55)의 합성: 54로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 651.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.32-12.45 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.3, 10.6 ㎐, 1H).
실시예 56
Figure pct00112
메틸 (S)-2-(4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(56)의 합성: 중간체 R 및 중간체 Q의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 645.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.61 - 6.48 (m, 2H), 6.36 - 5.97 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 10.4, 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 4.02 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.52 (td, J = 11.7, 3.2 ㎐, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.16 (dd, J = 14.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.37 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (q, J = 17.5 ㎐, 1H).
실시예 57
Figure pct00113
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미도) -3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로판산(57)의 합성: 56으로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 631.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.87-12.58 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.34 - 5.94 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s, 1H) 394 - 379 (m 4H) 364 (d J = 112 ㎐ 1H) 352 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (s, 1H).
실시예 58
Figure pct00114
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로파노에이트(58)의 합성: 중간체 R 및 중간체 C의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 649.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.68 (ddd, J = 12.4, 7.8, 4.9 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.73 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.35 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 14.2, 5.0 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 10.2 ㎐, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 59
Figure pct00115
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로판산(59)의 합성: 58로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 635.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 12.9, 2.3 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.84 (dd, J = 8.9, 3.5 ㎐, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.0, 8.0, 4.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 ㎐, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.73 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 5H), 3.18 (dd, J = 14.2, 4.3 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 14.2, 10.6 ㎐, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
실시예 60
Figure pct00116
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,8-헥사히드로-3H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)프로파노에이트(60)의 합성: 중간체 S 및 중간체 B의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 653.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.79 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 4.91 (dt, J = 12.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 4.17 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 ㎐, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.26 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H).
실시예 61
Figure pct00117
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,8-헥사히드로-3H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)프로판산(61)의 합성: 60으로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 639.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 ㎐, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.78 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 4.16 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.2, 4.8 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 14.2, 9.7 ㎐, 1H), 2.33 (qd, J = 4.3, 3.0, 2.4 ㎐, 2H).
실시예 62
Figure pct00118
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,8-헥사히드로-3H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)프로파노에이트(62)의 합성: 중간체 S 및 중간체 C의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 671.2 [M+Na]. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.70 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (t, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 14.1, 10.3 ㎐, 1H), 2.33 (d, J = 2.5 ㎐, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 63
Figure pct00119
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,8-헥사히드로-3H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)프로판산(63)의 합성: 62로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 635.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 12.9, 2.3 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.84 (dd, J = 9.0, 3.6 ㎐, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.79 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.99 (dd, J = 14.2, 10.6 ㎐, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
실시예 64
Figure pct00120
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일)페닐)프로판산(64)의 합성: 중간체 T 및 중간체 C의 에틸 에스테르를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 619.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 ㎐, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 12.9, 2.4 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.84 (dd, J = 8.8, 3.5 ㎐, 1H), 4.63 (ddd, J = 10.6, 8.0, 4.2 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 3.5 ㎐, 1H), 3.35 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.3, 4.3 ㎐, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.61 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.04 (s, 3H).
실시예 65
Figure pct00121
에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일)페닐)프로파노에이트(65)의 합성: DCM 중 64(30 mg, 0.05 mmol), TPP(38 mg, 0.145 mmol) 및 EtOH(0.03 mL, 0.48 mmol)에 DIAD(0.05 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 DMSO에 용해시키고, 물 중 아세토니트릴(0.4% TFA)로 용리되는 C-18 개질된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 65를 수득하였다. MS (m/z) 647.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d d6) δ 8.86 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.65 (ddd, J = 9.9, 7.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.15 (dd, J = 14.1, 5.3 ㎐, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.6, 6.6 ㎐, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 66
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,5,7-테트라히드로푸로[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로판산(66)의 합성: 중간체 U 및 중간체 C의 에틸 에스테르를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 621.2 [M+H 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 12.9, 2.3 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.06 (t, J = 3.6 ㎐, 2H), 4.86 (t, J = 3.6 ㎐, 3H), 4.64 (ddd, J = 10.7, 8.0, 4.2 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.23 (s, 5H), 2.99 (dd, J = 14.2, 10.7 ㎐, 1H), 2.03 (s, 3H).
Figure pct00122
실시예 67
Figure pct00123
에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1578-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(67)의 합성: 중간체 V 및 중간체 C의 에틸 에스테르를 사용하여 8의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 664.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 8.8, 3.5 ㎐, 1H), 4.71 (ddd, J = 10.4, 7.8, 5.2 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 3.73 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 14.3, 10.3 ㎐, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 68
Figure pct00124
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)피리딘-3-일)프로판산(68)의 합성: 67로 출발하여 실시예 9의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 636.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 8.8, 3.6 ㎐, 1H), 4.67 (ddd, J = 11.9, 8.0, 4.2 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 ㎐, 1H), 3.88 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.31 (s, 5H), 3.02 (dd, J = 14.3, 10.9 ㎐, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 69
Figure pct00125
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일)프로판산(69)의 합성: 중간체 K 및 중간체 Q의 에틸 에스테르를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 627.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.4 ㎐, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.53 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 6.36 - 5.96 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.90 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.4, 10.9 ㎐, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 70
Figure pct00126
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,5,7-테트라히드로푸로[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)프로판산(70)의 합성: 중간체 W 및 중간체 Q의 에틸 에스테르를 사용하여 1의 합성을 위해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 617.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 6.16 (tt, J = 56.3, 4.5 ㎐, 1H), 5.06 (t, J = 3.6 ㎐, 2H), 4.86 (t, J = 3.6 ㎐, 2H), 4.64 (ddd, J = 11.9, 8.1, 4.2 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J = 11.2, 3.5 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (td, J = 11.6, 3.1 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.3, 4.3 ㎐, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 19.1, 14.8 ㎐, 1H).
α4β7 인테그린 세포 포획 검정
MadCAM-1과의 α4β7 인테그린 상호작용을 방지하는데 있어서 저해제의 효능을, 재조합 MadCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트 상에서의 α4β7 인테그린 발현 세포의 포획을 모니터링하여 측정하였다.
웰당 10 ㎍/mL로 20 μL의 MAdCAM-1을 분배하고 밤새 4℃에서 인큐베이션하여 MadCAM-1 세포외 도메인으로 384-웰 플레이트(Corning 3702)를 코팅하였다. 플레이트를 이후 PBS로 세척하고, 2시간 동안 3% BSA로 블로킹한 후, 또다시 세척하였다.
RPMI8866 세포를 스핀다운시키고, 0.5x106개의 세포/mL의 밀도로 검정 배지(DMEM + 0.5%FBS + 0.5 mM MnCl2)에 재현탁시켰다. 이후 웰당 60 nL의 시험 화합물로 사전에 스폿팅된 384-웰 플레이트(Greiner 781280)에 세포를 분배하였다(60 μL/웰). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 50 μL의 세포를 블로킹된 MadCAM-1-코팅된 플레이트에 옮기고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 10 μL의 12% 글루타르알데히드 함유 Hoechst 33342(0.06 mg/mL)를 세포(2% 글루타르알데히드 및 0.01 mg/mL 최종 농도)에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이후 웰당 70 μL의 PBS로 3회 세척하고, Cellomics ArrayScan 기기에서 이미지화하였다. 플레이트에 결합된 세포를 계수하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 시험 화합물의 EC50을 측정하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 제시하였다.
α4β1 세포 포획 검정
VCAM-1과의 α4β1 인테그린 상호작용을 방지하는데 있어서 저해제의 효능을, 재조합 VCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트에 대한 α4β1 발현 세포의 포획을 모니터링하여 측정하였다.
웰당 0.5 ㎍/ml로 20 μL의 VCAM-1을 분배하고 밤새 4℃에서 인큐베이션하여 VCAM-1 세포외 도메인으로 384-웰 플레이트(Corning 3702)를 코팅하였다. 플레이트를 이후 PBS로 세척하고, 2시간 동안 3% BSA로 블로킹한 후, 또다시 세척하였다.
Jurkat 세포를 스핀다운시키고, 0.5X106개의 세포/ml의 밀도로 검정 배지(DMEM + 0.5%FBS + 0.5 mM MnCl2)에 재현탁시켰다. 이후 웰당 60 nL의 시험 화합물로 사전에 스폿팅된 384-웰 플레이트(Greiner 781280)에 세포를 분배하였다(60 μL/웰). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 50 μL의 세포를 블로킹된 VCAM-1-코팅된 플레이트에 옮기고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 10 μl의 12% 글루타르알데히드 함유 Hoechst 33342(0.06 mg/mL)를 세포(2% 글루타르알데히드 및 0.01 mg/ml Hoechst 33342 최종 농도)에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이후 웰당 70 μL의 PBS로 3회 세척하고, Cellomics ArrayScan 기기에서 이미지화하였다. 플레이트에 결합된 세포를 계수하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 시험 화합물의 EC50을 측정하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 제시하였다.
[표 1]
Figure pct00127
[표 2]
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
간행물, 특허 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고 문헌은 개별적으로 원용되어 포함되는 것처럼 본원에서 참조 인용된다. 본 개시내용은 다양한 실시형태 및 기술에 대한 참조를 제공한다. 그러나, 많은 변형 및 수정이 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 유지되면서 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 상세한 설명은 청구된 주제의 예시로 여겨지고, 첨부된 청구범위를 예시된 특정 실시형태로 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 이해와 함께 이루어진다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공되고, 임의의 방식으로 청구범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00142

    식 중에서,
    ---은 단일 또는 이중 결합이고; A는 방향족 고리이고;
    각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 N, N(CRc), C(O), 및 CRc로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
    여기서, R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 N 및 선택적으로는 1 내지 3개의 C(O)를 고리 원(들)으로서 함유하고;
    R1의 각각의 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 6원 내지 10원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되고; 각각의 Ra는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2, R3, R5, 및 R6은 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NRb1Rb2로부터 선택되고;
    여기서 R4의 3원 내지 10원 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1 내지 6개의 Rb로 선택적으로 치환되고; 각각의 Rb는 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb1 및 Rb2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, -C1-6알킬렌-페닐, 및 -C1-6할로알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌- C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C3-10시클로알킬, -C1-4알킬렌-3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C1-4알킬렌-C6-10아릴, -C1-4알킬렌-5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 -L1-R9로부터 선택되고;
    여기서, L1은 -C1-4알킬렌-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-, -C1-4알킬렌- C(O)-O-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬렌-, - C1-4알킬렌-NRa1C(O)-O-, 및 -C1-4알킬렌-O-C(O)-NRa1-로부터 선택되고;
    R9는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서, R7 및 R9의 각각의 C3-10시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -NRa1Ra2, 및 -C1-4알킬렌-NRa1Ra2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R8은 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra1 및 Ra2는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00143

    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIa)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IIa)]
    Figure pct00144

    식 중에서, Y1은 N 또는 CH이고;
    Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택됨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIb)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IIb)]
    Figure pct00145

    식 중에서, X1은 CRx1 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CRx1Rx2, NRx2 및 O로부터 선택되고;
    여기서, Rx1은 H 및 Rb로부터 선택되고;
    Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIc)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IIc)]
    Figure pct00146

    식 중에서, Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
    Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택됨.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IId)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IId)]
    Figure pct00147

    식 중에서, Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
    Rd는 C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    각각의 R2 및 R6은 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (III)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (III)]
    Figure pct00148

    .
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIIa)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IIIa)]
    Figure pct00149

    식 중에서, X1은 CRx1 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CRx1Rx2, NRx2 및 O로부터 선택되고;
    여기서, Rx1은 H 및 Rb로부터 선택되고;
    Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택됨.
  9. 제1항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIIb)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (IIIb)]
    Figure pct00150

    식 중에서, Rb는 C1-4알킬, 또는 C1-6할로알킬임.
  10. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00151

    Figure pct00152
    및
    Figure pct00153
    ; 식 중에서, Rd는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra로 선택적으로 치환됨.
  11. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00154
    이고; Rd가 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00155
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00156
    및
    Figure pct00157
    로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00158
    또는
    Figure pct00159
    인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Z1이 N이고, 각각의 Z2, Z3, 및 Z4가 CH인, 화합물.
  16. 제1항 또는 제15항에 있어서, 각각의 R3 및 R5가 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항, 제15항, 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 및 R5가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R6이 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R6이 F 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F이고, R6이 -CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제3항, 제7항, 및 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 1 내지 3개의 Rb로 선택적으로 치환된 6원 헤테로시클릴이고; 각각의 Rb가 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 -CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제3항, 제7항, 및 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 Rb로 선택적으로 치환된
    Figure pct00160
    이고; Rb가 -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제3항, 제7항, 제10항 내지 제21항, 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00161
    또는
    Figure pct00162
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제3항, 제7항, 제10항 내지 제21항, 및 제24항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00163
    Figure pct00164
    및
    Figure pct00165
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제3항, 제7항, 및 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NRb1Rb2이고; Rb1 및 Rb2가 H, C1-4알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제3항, 제7항, 제10항 내지 제20항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00166
    또는
    Figure pct00167
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제4항 또는 제8항에 있어서, X1이 N이고, X2가 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제7항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제7항, 제8항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 F, Cl, CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -CF3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, -CH2-O-C(O)C(CH)3, 및 페닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항에 있어서, R8이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 화합물이 실시예 1 내지 실시예 93으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173
    및
    Figure pct00174
    .
  41. 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177
    및
    Figure pct00178
    .
  42. 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00179

    Figure pct00180
    , 및
    Figure pct00181
    .
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  44. 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제43항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린과 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 질환 또는 병태가 염증성 질환인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 질환 또는 병태가 염증성 장질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 이식편-대-숙주 질환(GVHD: graft-versus-host disease), 및 원발 경화 쓸개관염(PSC)으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 추가적 치료 화합물의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  48. α4β7 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 생산에서의, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  49. 염증성 질환의 치료용 약제의 생산에서의, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  50. 염증성 장질환(IBD)의 치료용 약제의 생산에서의, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
KR1020227008172A 2019-08-14 2020-08-12 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물 KR20220047323A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962886798P 2019-08-14 2019-08-14
US62/886,798 2019-08-14
PCT/US2020/045938 WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2020-08-12 Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220047323A true KR20220047323A (ko) 2022-04-15

Family

ID=72473949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227008172A KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2020-08-12 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11578069B2 (ko)
EP (1) EP4013499A1 (ko)
JP (2) JP7491996B2 (ko)
KR (1) KR20220047323A (ko)
CN (1) CN114222730A (ko)
AU (2) AU2020329207B2 (ko)
CA (1) CA3148613A1 (ko)
TW (2) TWI810476B (ko)
WO (1) WO2021030438A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2023236199A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 杭州普洛药物研究院有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物的晶体及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0845987A4 (en) 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
KR100504449B1 (ko) 1996-07-25 2005-07-29 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
PT991619E (pt) 1997-06-23 2004-02-27 Upjohn Co Inibidores da adesao celular mediada pela alfa4beta1
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
KR20010022413A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질화합물
AR014903A1 (es) 1997-07-31 2001-04-11 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo 4-amino-fenilalanina inhibidores de la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, compuesto que son droga de dichos compuestos,composiciones farmaceuticas, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, metodo para tratar una condicion inflamatoria
CN1265672A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
WO1999013898A1 (en) 1997-08-15 1999-03-25 Stefan Niewiarowski EC-3, AN INHIBITOR OF α4β1 AND α4β7 INTEGRINS
DK1005445T3 (da) 1997-08-22 2004-10-04 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylaninderivater
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
WO1999025731A1 (fr) 1997-11-13 1999-05-27 Toray Industries, Inc. Peptides cycliques et leur utilisation medicinale
EP1033983A1 (en) 1997-11-24 2000-09-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2221227T3 (es) 1997-11-24 2004-12-16 MERCK & CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
DE69830806T2 (de) 1997-12-17 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Integrinrezeptor antagonisten
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
WO1999052493A2 (en) 1998-04-16 1999-10-21 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
IL139967A (en) 1998-05-28 2005-11-20 Biogen Idec Inc Beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JP2002521375A (ja) 1998-07-23 2002-07-16 アストラゼネカ アクチエボラーク 化合物
PL346248A1 (en) 1998-08-26 2002-01-28 Aventis Pharma Ltd Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
ATE299490T1 (de) 1999-01-22 2005-07-15 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
IL143928A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043413A2 (en) 1999-01-26 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PT1154993E (pt) 1999-02-18 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
EP1161416B1 (en) 1999-03-01 2004-04-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
US6265572B1 (en) 1999-04-20 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidincarbonylamino cyclic disulfide anti-inflammatory agents
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ303312B6 (cs) 1999-05-07 2012-07-25 Texas Biotechnology Corporation Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory
TWI283240B (en) 1999-06-30 2007-07-01 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitor compounds
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU6314200A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Toray Industries, Inc. Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the sameas the active ingredient
CN1377268A (zh) 1999-08-13 2002-10-30 比奥根公司 细胞粘合抑制剂
AU6903200A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
IL148544A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Genentech Inc Tyrosine derivatives
WO2001032610A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'uree, son procede de production, et produit pharmaceutique contenant ce derive d'uree
JP4788939B2 (ja) 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
ATE357433T1 (de) 1999-12-06 2007-04-15 Hoffmann La Roche 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylanine
NZ518888A (en) 1999-12-06 2004-02-27 F 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines
CA2394431C (en) 1999-12-16 2015-06-30 Jane Relton Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
JP4784803B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
GB0001346D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0001348D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
JP4039856B2 (ja) 2000-02-03 2008-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インテグリン発現阻害剤
WO2001056994A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
AU2001262089A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Novartis Ag Alpha4beta1 and alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
WO2002008206A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
EP1325903A4 (en) 2000-08-11 2005-07-27 Kaken Pharma Co Ltd DERIVATIVES OF 2,3-DIPHENYLPROPIONIC ACID OR THEIR SALTS, MEDICAMENTS OR INHIBITORS OF CELL ADHESION CONTAINING THE SAME, AND THEIR USE
AU2001286542A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
AU7874001A (en) 2000-08-18 2002-03-04 Ajinomoto Kk Novel phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
CA2422135A1 (en) 2000-09-14 2003-03-13 Toray Industries, Inc. Urea derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as effective ingredients
US6919349B2 (en) 2000-09-25 2005-07-19 Toray Industries, Inc. Spiro compounds and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient
DE60124573T2 (de) * 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
US7157487B2 (en) 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
CA2438427C (en) 2001-02-21 2011-04-12 Eisai Co., Ltd. Method for testing effect of angiogenesis inhibitor via integrin expression inhibition
CZ20032259A3 (cs) 2001-02-22 2004-01-14 Celltech R&D Limited Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů
CN1176985C (zh) 2001-06-20 2004-11-24 旭化成株式会社 热塑性树脂组合物
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
JP4164871B2 (ja) 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
US7557130B2 (en) 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
JP2003048889A (ja) 2001-08-01 2003-02-21 Ajinomoto Co Inc 新規核酸系化合物
JPWO2003016907A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 生体試料中のラミニン５抗原の測定試薬及び測定方法
CA2460149A1 (en) 2001-09-12 2003-03-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenyl-3-heteroarylpropionic acid derivative or salt thereof and medicine containing the same
GB0127423D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Process
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2003-10-02 Toray Ind Inc 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
EP1489081A4 (en) 2002-03-22 2007-06-20 Toray Industries SPIRO DERIVATIVES AND INHIBITORS OF MEMBRANE MOLECULES CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENTS
JPWO2003089410A1 (ja) 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
EP1870402A1 (en) 2002-04-30 2007-12-26 UCB Pharma, S.A. 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
GB0216574D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
MXPA05007394A (es) 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.
CA2514125A1 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
CN100436429C (zh) 2003-02-20 2008-11-26 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
JP2004277338A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nippon Soda Co Ltd Ｎ−アシルアミノ酸類の製造方法
ES2219177B1 (es) 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
CA2525934A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
NZ544367A (en) 2003-06-25 2009-12-24 Elan Pharm Inc Combination therapy involving methotrexate for treating rheumatoid arthritis
JP4676884B2 (ja) 2003-07-24 2011-04-27 第一三共株式会社 シクロヘキサンカルボン酸類
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
US20050176755A1 (en) 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
PL1682537T3 (pl) 2003-11-05 2012-09-28 Sarcode Bioscience Inc Modulatory adhezji komórkowej
WO2005046696A1 (ja) 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤
JP4947482B2 (ja) 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
WO2005051925A1 (ja) 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
GB0329584D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EP2615087A3 (en) 2003-12-22 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7595318B2 (en) 2004-01-23 2009-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
BRPI0506676A (pt) 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
WO2005077915A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
CA2558893A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
CA2561164A1 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and their use
US20050276803A1 (en) 2004-04-16 2005-12-15 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
TW200610754A (en) 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
EP1765412A2 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
RU2007109601A (ru) 2004-08-16 2008-09-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Антагонисты vla-4
EP1805210A4 (en) 2004-09-09 2007-10-24 Auckland Uniservices Ltd NOVEL PEPTIDES AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASE
WO2006052962A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole a4 integrin inhibitors
US7910734B2 (en) 2004-12-20 2011-03-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
WO2006066780A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of valategrast and montelukast for treating asthma
ES2390281T3 (es) 2004-12-24 2012-11-08 Toray Industries, Inc. Derivado de glicina y uso del mismo
WO2006081986A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006090234A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic derivatives as cell adhesion inhibitors
WO2006096807A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha 4 integrin antagonists
CA2603835A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
WO2006112738A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Auckland Uniservices Limited Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disorders
JP2008538563A (ja) 2005-04-21 2008-10-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｖｌａ−４アンタゴニスト
WO2006127584A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
JP4997106B2 (ja) 2005-05-25 2012-08-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
CA2609255A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediate in production of [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine compound
ATE496041T1 (de) 2005-06-09 2011-02-15 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
JP5046188B2 (ja) 2005-06-21 2012-10-10 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
WO2007069635A1 (ja) 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
CA2637240C (en) 2006-01-18 2015-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical valatograst compositions and process for manufacturing same
CA2643838A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2009531304A (ja) 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
ES2380135T3 (es) 2006-11-22 2012-05-08 Ajinomoto Co., Inc. Método de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
CN104030990B (zh) 2007-03-12 2017-01-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
WO2008125210A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Quinoline and naphthalene derivatives, processes for their preparation and their use in treatment of inflammatory diseases
WO2008138591A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives,processes for preparing them and their uses
JP5539864B2 (ja) 2007-06-12 2014-07-02 アカオゲン，インコーポレーテッド 抗菌剤
EP2231185A4 (en) 2007-12-07 2012-06-27 Elan Pharm Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING LIQUID TUMORS
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CN102088973A (zh) 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
PL2310509T3 (pl) 2008-07-21 2015-08-31 Apogenix Ag Jednołańcuchowe cząsteczki TNFSF
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010105363A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Andrei Yudin Cyclic amino acid molecules and methods of preparing the same
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
BRPI1015259A2 (pt) 2009-04-27 2016-05-03 Elan Pharm Inc antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4
EP2491006A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Glaxo Group Limited Process for preparing a phenylalanine derivative
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CN106963741A (zh) 2010-03-29 2017-07-21 Ea制药株式会社 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂
WO2011122619A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
EP2569331A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Perseid Therapeutics LLC Polypeptide inhibitors of vla4
WO2011150499A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto A method to insert molecular fragments into cyclic molecules
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
NZ604835A (en) 2010-07-20 2014-05-30 Council Scient Ind Res Pyridin- 2 - yl sulfanyl acid esters and process for the preparation thereof
NZ746603A (en) 2010-11-16 2020-05-29 Texas Heart Inst Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
US9249087B2 (en) 2011-02-01 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2013070842A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS OF α4 INTEGRIN POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP
JP6230199B2 (ja) 2012-01-27 2017-11-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 標的化送達のための、小分子インテグリンアンタゴニストに共有結合により連結されたキトサン
DK2806898T3 (en) 2012-01-27 2018-10-01 Hoffmann La Roche INTEGRIN ANTAGONIST CONJUGATES FOR TARGETED SUPPLY TO VLA-4 EXPRESSING CELLS
WO2013148978A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
DK2842945T3 (en) 2012-04-24 2017-01-30 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamide derivative and medical use thereof
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2014052605A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Kflp Biotech, Llc Compounds for the treatment and prevention of retroviral infections
JPWO2014051056A1 (ja) 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途
US20150045435A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating diabetes
JP6399874B2 (ja) 2013-09-20 2018-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 化合物の抗炎症効果または免疫抑制効果を予測する方法
ES2778200T3 (es) 2013-10-29 2020-08-10 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida y su uso medicinal
US9994560B2 (en) 2014-03-14 2018-06-12 Aerpio Therapeutics, Inc. HPTP-β inhibitors
WO2015172196A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
JP2016037467A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2016037468A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
US10266526B2 (en) 2014-09-10 2019-04-23 Epizyme, Inc. Substituted 1,2,3-triazoles as SMYD inhibitors for treating cancer
WO2016051828A1 (ja) 2014-09-29 2016-04-07 味の素株式会社 潰瘍性大腸炎の治療用医薬組成物
US10383842B2 (en) 2015-02-13 2019-08-20 Global Biolife Inc. Method and composition for preventing and treating viral infections
JP2018515424A (ja) 2015-03-10 2018-06-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 抗アルファｖベータ１インテグリン阻害剤及び使用方法
MY187552A (en) 2015-07-08 2021-09-29 Axerovision Inc Pharmaceutical compositions comprising an integrin alpha4 antagonist for use in treating ocular inflammatory conditions
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
CN105483206B (zh) 2016-01-06 2019-09-13 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 一种用vcam-1检测msc促内皮细胞增殖能力的方法
JP6809713B2 (ja) 2016-01-20 2021-01-06 国立大学法人 岡山大学 炎症性腸疾患抑制剤
CN106995439B (zh) 2016-01-26 2019-09-20 镇江圣安医药有限公司 氘取代3-(甲磺酰基)-l-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途
WO2017132620A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods and compositions using integrin-based therapeutics
WO2017135471A1 (ja) * 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 α４β７インテグリン阻害剤
AU2017214589B2 (en) 2016-02-05 2020-09-03 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
CN110023304A (zh) 2016-09-28 2019-07-16 布莱德治疗公司 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
WO2018085574A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Washington University Compositions comprising an integrin inhibitor and agents which interact with a chemokine and methods of use thereof
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
WO2018089358A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
EA038164B1 (ru) 2016-11-08 2021-07-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v
CA3042714A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as a .alpha.v integrin antagonists
CA3042693A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors
WO2018089355A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
CN116370448A (zh) 2017-04-26 2023-07-04 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10246451B2 (en) 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
JP2019031449A (ja) 2017-08-04 2019-02-28 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN109721605B (zh) 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
SG11202004077WA (en) 2017-11-07 2020-05-28 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
CA3093225A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
AU2019234836A1 (en) 2018-03-13 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 2 beta 1 and methods of use
AR114489A1 (es) 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
WO2019246455A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
AU2019318538A1 (en) 2018-08-08 2021-03-25 The General Hospital Corporation Polypeptide integrin antagonists
HUE051802T2 (hu) 2018-08-17 2021-03-29 Oxurion NV Integrin antagonisták
JP2021535141A (ja) 2018-08-29 2021-12-16 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリンの阻害
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047207A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP4045039A4 (en) 2019-10-16 2023-12-13 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITION OF HUMAN INTEGRIN ALPHA4BETA7

Also Published As

Publication number Publication date
TW202334087A (zh) 2023-09-01
AU2024203183A1 (en) 2024-05-30
TW202115050A (zh) 2021-04-16
AU2020329207B2 (en) 2024-02-29
JP7491996B2 (ja) 2024-05-28
TWI810476B (zh) 2023-08-01
CN114222730A (zh) 2022-03-22
US20210053967A1 (en) 2021-02-25
CA3148613A1 (en) 2021-02-18
JP2022543465A (ja) 2022-10-12
EP4013499A1 (en) 2022-06-22
US11578069B2 (en) 2023-02-14
WO2021030438A1 (en) 2021-02-18
AU2020329207A1 (en) 2022-02-17
JP2023145682A (ja) 2023-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102641718B1 (ko) 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373245B2 (en) Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
JP7491996B2 (ja) α４β７インテグリンの阻害のための化合物
KR102630416B1 (ko) 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373242B2 (en) Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EA045366B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНА α4β7

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal