CN106995439B - 氘取代3-(甲磺酰基)-l-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途，所述氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物具有式Ⅰ所示结构。本发明化合物及其衍生物具有良好的LFA‑1拮抗活性和优异药效学性能，以及较低的毒性。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘；其中R为氢。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物的氘代产物及其衍生物、含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在制备治疗眼病的药物中的用途。
背景技术
干眼症(dry eye)或称之为角结膜干燥症(KCS)，是指由不同原因造成异常的泪液质或量或异常的动力学，从而使得泪膜稳定性下降，同时存在眼部感觉不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病。
干眼症常见的症状包括眼睛干涩、畏光、眼痒、易疲倦、畏风、对外界刺激敏感、有痛灼热感、分泌物黏稠、有异物感；甚至有时会因为眼睛太干，使得基本泪液不足，同时刺激反射性泪液分泌，造成经常性流泪；严重时眼睛充血、红肿、角质化、或者角膜上皮破皮而有丝状物黏附，从而有可能造成角结膜病变，最终影响视力。
干眼症是目前最为常见的眼表疾病，随着网络化进程的不断加快，患病率呈现日益增加的趋势。全球有数以百万计的人群受干眼病的困扰从而引起视力减退并引发其他症状，中国的发病率约为33％(Chan,Dry Eye:A Practical Approach,2015,Springer；Jieet al.,Eye 23,688–693,2009)。
干眼病的诱因很多，可能由泪液产生所造成，泪液产生过度不足或泪液过度蒸发都有可能导致干眼病(Tomlinson,Epidemiology of Dry Eye Disease,Chapter 1 in“DryEye Disease:The Clinicians Guide to Diagnosis and Treatment,”Thieme,Eds:Asbell,PA and Lemp MA,2011)。
对于治疗严重角膜炎的干眼病患者仍面临着一定的困难和挑战，目前主要采用的是使用人工泪液的治疗方法。
由于人们生活水平的不断提高，不良的饮食及生活习惯使得全球糖尿病的发病率快速增加，糖尿病患者日益增多，近年来，这种趋势在中国尤为明显。炎症性眼病在由糖尿病引起的视网膜病变中是常见病例，全球有1亿多该病患者深受其害，严重时可以导致患者毁灭性的视力减退甚至失明(Yau et al.,Global Prevalence and Major Risk Factorsof Diabetic Retinopathy,Diabetes Care,35:556–564,2012)。
科学研究发现，糖尿病性视网膜病的发病机制和干眼的一个关键因素是LFA-1与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的相互作用，因为，LFA-1的拮抗剂可以调节淋巴细胞功能抗原-1(LFA-1)与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)之间的相互作用。细胞间粘附分子-1(ICAM-1)是LFA-1的同源配体，表达于炎症的上皮表面(Rao et al.,Delivery of SAR 1118 to theRetina via Ophthalmic Drops and its Effectiveness in a Rat Streptozotocin(STZ)Model of Diabetic Retinopathy(DR)Invest Ophthalmol Vis Sci.51:5198–5204,2010)。可以认为通过抑制LFA-I和ICAM-I之间的相互作用有望抑制与炎症有关的疾病的发生和发展。
急性炎症患者的ICAM-1可能参与白细胞和血管内皮的相互作用，从而促进淋巴细胞/白细胞的增殖，促进淋巴细胞/白细胞迁移到眼组织。(Barabino,et al.,Chapter 8,Modulation of Inflammation and Immunity in Dry Eye Disease in“Dry EyeDisease:The Clinicians Guide to Diagnosis and Treatment,”Thieme,Eds:Asbell,PAand Lemp MA,2011)。
对于血液-视网膜屏障渗漏、视网膜白细胞停滞、水肿等由糖尿病性视网膜病与干眼病及其他相关病症引起的这类症状，可以通过抑制LFA-1与ICAM-1的结合来预防和降低其发生率(Rao et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci.51:5198–5204,2010)。
一般认为在干眼病中，ICAM-1在角膜和结膜组织中表达过量。LFA-1是一种存在于白细胞表面的蛋白，LFA-1/ICAM-1相互作用将促进形成免疫突触，从而导致T细胞激活并且迁移到目标组织中。Lifitegrast是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合整合素LFA-1，阻断其与同源配体ICAM-1的相互作用。Lifitegrast还可减缓T细胞介导的慢性炎症。
近些年来，干眼症的患者日趋增多，对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本发明正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。与其它已知LFA-1的拮抗剂相比，本发明的化合物可显示有利的物理性质(例如较高的局部渗透性)和较低的毒性特征。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一类具有LFA-1的拮抗活性和更好药效学性能的化合物及其用途；进一步地，本发明提供一种具有式Ⅰ所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物、及其衍生物、药物组合物、药物制剂和用途。
用于解决问题的方案
本发明的第一方案是提供一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐或酯、前药、其溶剂化物或其水合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘；
其中R为氢。
根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述其药学上可接受的盐选自钠、钾、锂、镁、锌或钙等的盐；所述其药学上可接受的酯的成酯基团选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基的基团。
根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述氘的个数为2～21个，优选为2～10个。
根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，其中R8、R9均为氘，具有如式II所示结构，
根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，其中R1、R2、R3均为氘，具有如式III所示的结构，
根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯为单晶或多晶型物，优选为多晶型物。
本发明的第二方案是提供上述的化合物或其衍生物在制备治疗眼病的药物中的用途。
根据上述的用途，其特征在于，所述眼病为干眼症。
本发明的第三方案是提供一种药物组合物，其特征在于，含有上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。
本发明的第四方案是提供一种药物制剂，其特征在于，含有上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。
根据上述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为滴眼液、液体洗液、凝胶、软膏、粉末、泡沫、液体悬浮剂、喷雾剂或脂质体的形式。
发明的效果
本发明提供的具有式Ⅰ所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其衍生物，具有良好的LFA-1拮抗活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。
附图说明
图1显示实施例1中制备所述N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸(11)的流程。
图2显示实施例2中制备中间体3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸苄基酯(7D)的流程。
图3显示实施例3中制备N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基]羰基]-3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸(12)的流程。
具体实施方式
本发明提供了一种氘取代的3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物，其为如式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。
其中，R为氢。
优选地，上述化合物的药学上可接受的盐选自钠、钾、锂、镁、锌或钙等的盐；上述化合物的药学上可接受的酯的成酯基团选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基等的基团。
优选地，本发明的化合物具有式II所示的结构。
优选地，本发明所述化合物具有式III所示结构。
优选地，本发明的化合物具有式IV所示的结构。
优选地，本发明的化合物具有式V所示的结构。
优选地，本发明的化合物具有式VI所示的结构。
优选地，本发明的化合物具有式VII所示的结构。
优选地，本发明的化合物具有式VIII所示的结构。
优选地，本发明所述化合物或酯、结晶水合物、溶剂化物、药物前药、单晶或多晶型物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐。药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明提供的如式I所示化合物与无毒的酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。优选的LFA-I拮抗剂是钠、钾、锂、镁、锌或钙等盐；所使用的有机碱是适当的无毒的伯胺、仲胺、叔胺、芳香族或非芳香族含氮杂环等。
在本发明中，氘取代指化合物或基团中的一个或多个氢被氘取代，氘取代可以是一取代、二取代或多取代。所述氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
术语“溶剂化物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将化合物溶解于需要量的需要的溶剂中(有机物或水或者其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶中溶剂(或水)的存在。
术语“前药”表示在体内转化生成具有式Ⅰ所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物或该化合物的药学可接受的盐或酯的物质。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学处理)，例如通过在血液中水解发生。
除非其他方面表明，本发明提供的如式I所示化合物的所有药学上可接受的盐或酯、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物都属于本发明的范围。
本发明制备如式I所示化合物、药学上可接受的盐或酯、水合物、单晶或多晶型物中所用到的各个化合物可以按照本发明提供的制备方法制备获得，但并不仅限于本发明提供的制备方法。
优选地，式I的化合物中R可以作为成酯基团与-COO形成酯，以前药的形式给药，该前药在人体或动物体内被分解而产生式I中R为氢的化合物。所述成酯基团为取代或未取代的、选自下列的基团：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基。
各种形式的前药衍生物的实例可参见以下的现有技术文献：
“前药的设计和应用”，编辑H.Bundgaard，第113-191页(1991年)；“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,”编辑T.Higuchi和W.Stella，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和“Bioreversible Carriers in Drug Design”编辑Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
优选地，本发明还提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或酯、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物在制备防治炎性或免疫眼病的药物中的应用。
所述炎性或免疫眼病是眼内、眼周和眼表面炎症、眼周炎症、眼表面炎症、角膜炎症、角膜结膜炎、变应性结膜炎、眼色素层炎、眼内炎症、干燥性角膜结膜炎(KCS，又名干眼症)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、Sjogren综合征患者的KCS；由佩戴接触透镜引起的眼周组织炎症、由佩戴接触透镜引起的眼部炎症、由佩戴接触透镜引起的角膜炎症、手术后眼部炎症、视网膜炎、水肿、变应性结膜炎、Graves疾病(Basedow疾病)或者Graves眼病。
优选地，本发明还提供了一种药物，其包括如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或酯、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物和药学上可接受的辅料。
优选地，本发明所述药物可以是以任何可接受的剂型进行局部给药。
对于局部给药，可以使用本领域已知的眼科领域所用的用于局部眼睛给药的所有制剂和在皮肤科和耳鼻喉科领域外用的所有制剂。制剂是以下形式：滴眼液、插入物、眼膜、浸渍接触眼镜、泵送系统、眼用药膏、泡沫、凝胶、乳膏、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、油膏、粉剂、晶体形式、脂质体、喷剂、糊剂、药膏、缓释纳米颗粒、二甲基亚砜(DMSO)-基溶液悬浮液、缓释微粒。
优选地，本发明所述化合物或其药学上可接受的盐可以为晶体，剂型对于局部眼睛给药的所有制剂而言，优选的是活性组分为晶体。本发明所述化合物及其药学上可接受的盐可以以多种形式晶体(即多晶型)存在。
优选地，本发明所述药物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
优选地，本发明提供了一种用于局部治疗免疫相关疾病的局部LFA-1拮抗剂，且是直接竞争性拮抗剂或变构拮抗剂。
实施例：
本发明提供的具有式I所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其药学上可接受的盐或酯，与Lifitgrast相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此，更适合作为LFA-1的拮抗活性的化合物，进而更适用于作为局部治疗免疫相关疾病的药物。在此基础上完成本发明。
本发明提供的实施例中及测试所用到的试剂和原料均可由市场购得。
为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：按照附图1所示流程制备具有下述结构的N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸(11)
步骤1：制备中间体N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苯甲酰胺(2)
在氩气下，化合物3,5-二氯苯甲酰氯溶在二氯甲烷中，将其冷却至0-5℃。冰浴冷却下，缓慢加入到1-氯-2-氨基乙烷(1.2当量)和二异丙基乙胺(DIPEA，5当量)的二氯甲烷溶液。加入完成后，在5℃下再搅拌0.5小时。GC-MS以及TLC显示中间体基本反应完毕。加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，得到化合物(2)，收率70-90％。
步骤2：制备中间体5-(2-氯乙基氨基)二氘甲基-1,3-二氯苯(3)
将化合物(2)(1.0当量)溶解在100mL无水THF中。氮气保护下用冰水浴降温至0-5℃，然后分批缓慢加入四氘锂铝(10当量)，待稳定没有气泡生成后，慢慢升温至微回流。6小时后反应结束。体系降至室温后，用冰水浴降温至0-5℃，逐滴缓慢加入水淬灭，再逐滴缓慢加入20％的氢氧化钠水溶液。室温搅拌30分钟后，过滤，并用THF洗涤滤饼三次，收集滤液，用稀盐酸中和，萃取，浓缩干燥，得到化合物(3)，产率为80-90％。
步骤3：制备中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1,1-D2(4)
N2气氛下，向化合物(3)中分批加入氯化铝催化剂(1.2当量)和氯化铵(1.2当量)，在185℃搅拌下反应。反应经TLC监控。当原料(3)消耗完全后，搅拌下将反应液倒入冰水(100体积)中。此体系经EtOAc(300mL×3)萃取。合并有机相，并用盐水洗涤(200mL×2)，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品。该粗产品经硅胶柱层析提纯(洗脱液为正己烷:EtOAc＝5:1至3:1)，得化合物(4)，产率为70-95％。
步骤4：制备中间体N-三苯甲基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1,1-D2(5)
N2气氛下，在化合物(4)的二氯甲烷(10体积)溶液中加入三苯甲基氯。将反应混合物冷却至10-15℃。将N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)缓慢加入到反应混合物中，在加入过程中保持在15-25℃的温度。在15℃下搅拌至少60分钟。HPLC监控反应。反应结束后。将反应混合物用去离子水(DI)水(5体积)终止反应。并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用盐水洗涤(5体积)。经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(洗脱液MeOH：DCM＝1：100)提纯，得到目标化合物(5)。
步骤5：制备中间体N-三苯甲基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-羧酸基-异喹啉-1,1-D2(6)
氮气气氛，-78℃冰浴冷却下，向中间体N-三苯甲基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1,1-D2(5)的THF(10体积)溶液中，加入四甲基乙二胺(TMEDA，2当量)，滴加正丁基锂(2当量)。滴毕，随后引入二氧化碳。TLC监控反应。当原料5消耗完毕，反应结束。向反应液中慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(10体积)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(10体积×3)萃取，合并有机相，并用饱和盐水洗涤(10体积×3)。经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(洗脱液MeOH：DCM＝1：10)提纯，得到目标化合物(6)。
步骤6：制备中间体N-[(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2)羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸苄基酯(8)
N2气氛下，在化合物(6)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中滴加三乙胺(TEA，5当量)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.25当量)。在25℃下搅拌10分钟，然后将化合物(7)(1.1当量)加入到该溶液中。在室温下搅拌18小时，TLC显示原料消耗完毕后，加入水，并用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。在室温下粗品溶在二恶烷中，加入HCl(4N，过量)，搅拌2小时。加入二乙醚，有固体析出，过滤，用二乙醚洗涤，干燥得除去三苯甲基保护基团的目标产物化合物(8)。
步骤7：制备中间体N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸苄基酯(10)
冰浴冷却下，向化合物苯并呋喃羧酸(9)的THF溶液中滴加草酰氯(1.2当量)和少量DMF，10分钟滴毕。此反应液在0℃继续搅拌直到获得澄清溶液。TLC以及LCMS显示原料(9)消耗完毕，减压下除去溶剂。在氩气下，生成的酰氯化合物溶在二氯甲烷中，将其冷却至0-5℃。冰浴冷却下，缓慢加入到中间体(8)和二异丙基乙胺(DIPEA)的二氯甲烷溶液。加入完成后，在5℃下再搅拌0.5小时。LCMS以及TLC显示中间体基本反应完毕。加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(洗脱液MeOH：DCM＝1：10)提纯，得产物化合物(10)，收率为70-90％。
LCMS(ESI-MS):m/z 707.1[M+1]+。
步骤8：制备N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸(11)
将N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基-1,1-D2]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸苄基酯(10)溶于甲醇和THF的1:1混合溶剂中，分批加入10％的钯碳甲酸和三乙胺。所得悬浊液经氢气置换3次，氢气下搅拌反应。HPLC监控反应。氢化反应结束后，过滤。滤液减压浓缩，所得残余物在甲基乙基酮(MEK)中结晶得到目标化合物。经检测产物纯度高于97％。
ESI-MS:m/z 617.1[M+1]+,639.0[M+Na]+。
实施例2：
制备具有下述结构的N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基]羰基]-3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸(12)
按实施例1中所述的方法制备，不同点在于，用3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸苄基酯(7D)替换实施例1中的化合物(7)，用试剂四氢锂铝替换实施例1中的试剂四氘锂铝从而制得目标产物。经检测产物的纯度>97％；ESI-MS:m/z 618.1[M+1]+,640.0[M+Na]+。
按照如下的方法制备中间体3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸苄基酯(7D)，具体参见图2。
在氩气保护下，Boc-保护的溴苯丙氨酸(化合物(13))溶解在DMSO(4体积)中，分批加入碘化铜(0.4当量)，碳酸铯(0.5当量)，L-脯氨酸(0.8当量)，和三氘代甲亚磺酸钠。90℃下搅拌反应。HPLC监控反应。反应结束后，冷却并淬灭于碎冰中，将pH调整至3-4。过滤，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，得产物，目标化合物(14)。
在氩气保护下，在化合物(14)的二氯甲烷溶液中分批加入苄醇(1.3当量)和二甲基氨基吡啶(DMAP，0.1当量)。冷却至0-5℃。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC，1.0当量)。TLC和HPLC监控反应，反应完成后，用碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液以及盐水洗涤。减压浓缩得粗品苄基酯(15)。
在氩气保护下，粗品苄基酯(15)的二氯甲烷中加入4N HCl的二恶烷溶液。在10～15℃下搅拌脱保护。TLC和HPLC监控反应，反应完成后，用乙醚分离过滤。在二甲基甲酰胺/二氯甲烷溶剂系统中通过重结晶得目标化合物(7D)的HCl盐。
实施例3：
按照图3所示流程制备具有下述结构的N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基]羰基]-3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸(12)
步骤1：制备中间体(17)
在氩气保护下，将化合物4-硝基-(L)-苯丙氨酸(16)(10mmol)溶解在22ml的THF/H2O(体积比为10:1)中,将其冷却至0-5℃。冰浴冷却下缓慢加入碳酸钠(20mmol)和Boc2O(11mmol)。在25℃下再搅拌12小时。TLC显示中间体反应完毕，调节至pH为2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。
将上述反应产品溶解在20ml的DMF中，将其冷却至0-5℃。冰浴冷却下缓慢加入碳酸钾(20mmol)和溴乙烷(12mmol),室温反应14h,乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体(17)。
步骤2：制备中间体(18)
将中间体(17)溶解到甲醇中，加入10％的Pd/C,氢气加压还原。过滤，减压浓缩得到中间体(18)。
步骤3：制备中间体(19)
将中间体(18)(30mmol)溶解在醋酸(45ml)中，缓慢加入KSCN(4当量)，0℃反应10mim后，缓慢滴加液溴(30mmol)的醋酸(20ml)溶液，40min加完后，室温反应21h。然后将反应体系加入冰水中终止反应，用氨水调节pH至碱性后，用EA萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(洗脱液PE:EA＝1:1(体积比))提纯，得产物中间体(19)。
步骤4：制备中间体(20)
将中间体(19)加入到50ml水中后，加入KOH(9当量)，120℃反应过夜，冷却至室温后加入Boc2O(2当量)，室温反应12h,调节pH至3，EA萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩.得产物中间体(20)。
步骤5：制备中间体(21)
在氩气保护下，将中间体(20)溶解到20ml的DMF中，加入碳酸钾(4当量)和氘代碘甲烷(9当量)，室温反应14h,TLC监控反应，反应完成后，用碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，得产物中间体(21)。
步骤6：制备中间体(22)
在氩气保护下，将中间体(21)溶解在二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(3当量)，室温反应3h后，TLC监控反应，反应完成后，用碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩得粗品，该粗品经硅胶柱层析提纯，得产物中间体(22)。
步骤7：制备2-氨基-3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸三氟乙酸盐(中间体(23))
在氩气保护下，将中间体(22)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(TFA)，室温反应2h后，减压浓缩得中间体(23)。
步骤8：制备中间体(25)
在氩气保护下，将化合物2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉羧酸(24)(1当量)溶解在二氯甲烷中，分批加入HATU(1.2当量)和TEA(3当量)。室温搅拌5min后，加入中间体(23)(1当量)。室温反应5h，TLC监控反应。反应完成后，用碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩得粗品，该粗品经硅胶柱层析提纯，得产物中间体(25)。
步骤9：制备中间体(26)
将中间体(25)加入到3ml的水中，冰水浴，滴加入2ml浓盐酸，滴加亚硝酸钠(1.2当量)，0℃反应1h后。将反应液滴加入到45ml的H3PO2(30％)中，保持反应温度为0℃，滴加完后，室温反应2h。然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩得粗品，该粗品经硅胶柱层析提纯，得产物中间体(26)。
步骤10：制备N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基]羰基]-3-(甲磺酰基-D3)-L-苯丙氨酸(12)
将中间体(26)(1当量)溶解在D2O和THF(体积比为1：1)混合溶剂中，加入LiOH(1.2当量),室温反应2h,调节pH至酸性后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩得粗品，该粗品经硅胶柱层析提纯，得最终产物(12)。ESI-MS:m/z 618.1[M+1]+,640.0[M+Na]+。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.73(bs,1H),8.13(d,J＝0.3Hz,1H),7.86(m,1H),7.76(m,4H),7.55(bs,1H),7.34(m,2H),7.05(s,1H),4.71(bm,3H),3.32(bm,3H),3.09(m,1H),3.03(m,1H),2.78(m,2H)ppm；
13C NMR(300MHz,d6-DMSO):δ172.8,170.0,163.8,148.2,140.9,137.4,135.1,132.1,131.6,129.6,129.1,128.3,125.3,121.9,110.9,107.3,54.3,37.1ppm。
<药代动力学测试>
取实施例1和2制备获得的化合物(11)和(12)与Lifitgrast，分别配成1.0％滴眼液，对其进行药代动力学实验。
受试动物为大鼠或兔子，两眼滴加。给药方式为向眼表面滴入一滴50微升的液滴。
受试动物雌雄兼有，随机分成0.25、0.5、0.75、l、2、4、6、12小时8个时间组，每一时间组有3只大鼠或兔子，给药时，轻轻拉开眼睑使与眼球成袋状，用微量加样器滴入滴眼液，再轻轻放开下眼睑，使药物不会溢出,给药后，于不同时间静脉空气栓塞处死大鼠或兔子，迅速摘除眼球，用生理盐水充分冲洗，抽取房水，切除角膜，虹膜-睫状体，收集玻璃体，其中固体组织精密称重，所有组织于-20℃冷藏。
液体组织(房水和玻璃体)以及固体组织(虹膜-睫状体和角膜)分别用甲醇萃取得样品溶液，高效液相色谱-质谱法(LC-MS)测定眼组织中的药物浓度。
在给药后，从实验数据可知，按照本发明实施例的制备方法制备获得的化合物(11)和化合物(12)与Lifitgrast(未氘代)相比，具有如下的效果：
1)角膜局部组织药浓度提高10-50％
2)结膜局部组织药浓度提高10-50％
3)房水局部组织药浓度减少10-50％。
就化合物(11)而言，进行如下实验：取按照实施例1制得的化合物(11)与Lifitgrast，分别配成滴眼液，对其进行药代动力学实验。
受试动物为雄性SD大鼠，随机分成0.5、2、4、8、12、24小时6个时间组，每一时间组有3只大鼠，给药方式为两眼滴加，给药剂量为1mg/眼。给药时，轻轻拉开眼睑使与眼球成袋状，用微量加样器滴入滴眼液，再轻轻放开下眼睑，使药物不会溢出,给药后，于不同时间静脉空气栓塞处死大鼠，迅速摘除眼球，用生理盐水充分冲洗，抽取房水，切除角膜，虹膜-睫状体，其中固体组织精密称重，所有组织于-20℃冷藏。
固体组织(结膜局部组织和角膜局部组织)分别用甲醇萃取得样品溶液，高效液相色谱-质谱法(LC-MS)测定眼组织中的药物浓度。
按照前述方法进行实验，测试数据如表1所示。
表1：化合物(11)与Lifitgrast各自在受试动物眼组织中的含量随时间变化的情况
已经发现ICAM-1在干眼病的角膜和结膜组织中过度表达。实验结果表明，在角膜和结膜组织中化合物(11)比Lifitgrast的浓度明显提高；可以预期化合物(11)比Lifitgrast具有更有效的治疗干眼病的作用。
<药效试验>
干眼症发病的兔子模型
首先闭合兔子泪腺排泄管使其患上干眼症。持续4周不治疗。在眼表面染色后，滴入本发明的化合物(11)和(12)与Lifitgrast分别配成的1.0％滴眼液。给药方式为向眼表面滴入一滴50微升的液滴，每日给药4-5次，持续4周。每天对干眼症的症状进行监测，Schirmer分数的提高(10-50％)以及眼表面染色量的降低(10-50％)表明：化合物(11)和(12)比Lifitgrast具有更有效的治疗干眼病的作用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所要求的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐或酯，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘；且至少R1、R2和R3为氘，或者至少R8和R9为氘；
其中R为氢；
所述其药学上可接受的酯的成酯基团选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述其药学上可接受的盐选自钠、钾、锂、镁、锌或钙的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述氘的个数为2～10个。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，具有如式II所示结构，
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，具有如式III所示的结构，
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述化合物或其衍生物为单晶或多晶型物。
7.根据权利要求6所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述化合物或其衍生物为多晶型物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其衍生物在制备治疗眼病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述眼病为干眼症。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。
11.一种药物制剂，其特征在于，含有根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为滴眼液、液体洗液、凝胶、软膏、粉末、泡沫、液体悬浮剂、喷雾剂或脂质体的形式。
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