DE60213810T2

DE60213810T2 - Benzoylsulfonamide und sulfonylbenzamidine zur verwendung als antitumor-mittel

Info

Publication number: DE60213810T2
Application number: DE60213810T
Authority: DE
Inventors: Hughes Thomas Grosse Pointe CORBETT; Sue Cora Indianapolis GROSSMAN; Lynn Karen Indianapolis LOBB; Chuan Carmel SHIH; Arthur Philip New Palestine HIPSKIND; Ho-Shen Indianapolis Lin
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2022-05-25
Also published as: HK1064360A1; IL158985A0; ES2269688T3; NO20035366L; SK14642003A3; NO20035366D0; TWI266761B; DE60213810D1; EP1401806B1; ZA200308644B; CA2446719A1; HRP20031000A2; EP1401806A1; EG24356A; PT1401806E; UA74889C2; DK1401806T3; ATE335722T1; EA005810B1; CR7182A

Description

In den letzten Jahren wurden fundamentale Fortschritte bei der Entwicklung von chemischen Mitteln und Therapieplänen gemacht, um neoplastische Erkrankungen zu bekämpfen. Trotz dieser anhaltenden Fortschritte verursachen Krebsarten weiterhin ein nicht tolerierbares Ausmaß an Schmerz und Leiden für den Menschen. Der Bedarf für neue und bessere Verfahren zur Behandlung von malignen Neoplasmen und Leukämien fördert weiterhin die Anstrengungen, neue Verbindungsklassen zu erzeugen, speziell im Bereich der inoperablen oder metastasierenden soliden Tumoren. Die letzte Informationslawine bezüglich grundlegender biologischer Verfahren, die bei Neoplasmen beteiligt sind, hat zu einem tieferen Verständnis bezüglich der Heterogenität von Tumoren geführt. Aufgrund dieser extremen Heterogenität unter den Populationen an neoplastischen Zellen sollten neue chemotherapeutische Mittel ein weites Aktivitätsspektrum und einen annehmbaren therapeutischen Index aufweisen. Zusätzlich müssen solche Mittel chemisch stabil und mit anderen Mitteln kompatibel sein. Es ist auch wichtig, dass jeder chemotherapeutische Verabreichungsplan so bequem und schmerzfrei wie möglich für den Patienten sein soll.
Die Chemotherapie und Bestrahlung werden häufig bei der Behandlung von Krebs verwendet und obwohl sie oft eine Reaktion in der malignen Erkrankung hervorrufen, sind sie selten heilend. Die meisten soliden Tumoren nehmen an Masse durch die Proliferation von malignen Zellen und Stromazellen, einschließlich Endothelzellen zu. Um einen Tumor auf mehr als 2–3 Zentimeter Durchmesser wachsen zu lassen, muss er Gefäße bilden, ein Prozess, der als Angiogenese bekannt ist. Von einer Unterdrückung der durch Tumoren induzierten Angiogenese durch Angiostatin und Endostatin wurde berichtet, dass sie zu einer Antitumoraktivität führt (O'Reilly et al., Cell. 88, 277–285 (1997)). Da die Angiogenese eine kritische Komponente der Massenexpansion der meisten soliden Tumoren ist, stellt die Entwicklung von neuen Mitteln zur Hemmung dieses Prozesses einen vielversprechenden Ansatz für die Antitumortherapie dar. Diesem Ansatz zur Antitumortherapie könnten die toxischen Nebenwirkungen oder Arzneimittelresistenz induzierenden Eigenschaften der herkömmlichen Chemotherapie fehlen (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Reihe 92, Seiten 65–82, Wiley-Liss Inc. (1998)).
Die N-Benzoylphenylsulfonamide sind in der Agrarchemie als Insektizide und Herbizide bekannt ( DE 2 744 137 A ). Die Verwendung von N-Benzoylphenylsulfonamiden als Antitumormittel im allgemeinen oder als Inhibitoren der Angiogenese im speziellen waren bisher nicht bekannt.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I
worin X für O oder NH steht,
R¹ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Triazolyl steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht,
R^2a für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy steht,
R^2b für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R^2a und R^2b für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, CF₃ oder Nitro steht,
R^3a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn R^3a für C₁-C₆ Alkyl steht, R³ dann für Wasserstoff steht und R⁴ für Halogen steht, und
R⁴ für Halogen, C₁-C₆ Alkyl oder CF₃ steht, mit der Maßgabe, dass nur eines von R³ und R⁴ für C₁-C₆ Alkyl stehen kann und mit der Maßgabe, dass wenn R⁴ für Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, nur eines von R³ und R^3a für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon, mit der Maßgabe dass:

a) wenn R³ und R⁴ beide für Chlor stehen und R² für Wasserstoff steht, R¹ dann für Brom, Iod, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl oder Triazolyl steht,
b) wenn R³ und R⁴ beide für Chlor stehen und R¹ für Wasserstoff steht, R² dann für Brom, Fluor, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht.

Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung eines sensitiven Neoplasmas bei einem Säuger, das die Verabreichung einer onkolytisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf
worin X für O oder NH steht,
R¹ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Triazolyl steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht,
R^2a für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy steht,
R^2b für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R^2a und R^2b für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, CF₃ oder Nitro steht,
R^3a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn R^3a für C₁-C₆ Alkyl steht, R³ dann für Wasserstoff steht und R⁴ für Halogen steht, und
R⁴ für Halogen, C₁-C₆ Alkyl oder CF₃ steht, mit der Maßgabe, dass nur eines von R³ und R⁴ für C₁-C₆ Alkyl stehen kann und mit der Maßgabe, dass wenn R⁴ für Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, nur eines von R³ und R^3a für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon,
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Unterdrückung der Tumorangiogenese bei einem Säuger, das die Verabreichung einer die Angiogenese unterdrückenden Menge einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sensitiven Neoplasmen. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung eines sensitiven Neoplasmas angepasst ist, die eine Verbindung der Formel II umfasst. Ferner umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines sensitiven Neoplasmas, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II umfasst.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl", Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" ist innerhalb der Bedeutung von C₁-C₆ Alkyl enthalten und wird verwendet, um Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl zu bezeichnen. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkoxy" wird verwendet, um eine C₁-C₄ Alkylgruppe zu bezeichnen, die an das Grundmolekül über ein Sauerstoffatom gebunden ist und umfasst die Gruppen Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy. Ähnlich wird der Ausdruck "C₁-C₄ Alkylthio" verwendet, um eine C₁-C₄ Alkylgruppe zu bezeichnen, die an das Grundmolekül über ein Schwefelatom gebunden ist und umfasst Methylthio, Ethylthio und Isobutylthio. Der Ausdruck "Halogen" wird verwendet, um Chlor, Fluor, Brom und Iod zu bezeichnen. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" meint ein monosubstituiertes Phenyl, worin die Substitutionen aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Acyl, Trifluormethyl und Halogen. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf eine organische Säuregruppe, worin das OH der Carboxygruppe durch einen anderen Substituenten ersetzt ist (RCO-).
Wenn X für NH steht, dann kann das Molekül in zwei tautomeren Formen existieren
Die vorliegende Erfindung umfasst diese beiden Formen.
Während alle Verbindungen der Formel II brauchbare Antitumormittel sind, sind bestimmte Klassen an Verbindungen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben diese bevorzugten Klassen.

a) R¹ steht für Wasserstoff und R² steht für Brom,
b) R¹ steht für Fluor und R² steht für Chlor,
c) R¹ steht für Fluor,
d) R¹ steht für Chlor,
e) R¹ steht für Methyl,
f) R¹ steht für Methylthio,
g) R² steht für Wasserstoff,
h) R³ steht für Chlor, Brom oder CF₃,
i) R³ steht für Chlor,
j) R³ steht für Brom,
k) R³ steht für CF₃,
l) R^3a steht für Wasserstoff,
m) R⁴ steht für Chlor, Brom, Methyl oder CF₃,
n) R⁴ steht für Chlor,
o) R⁴ steht für Brom,
p) R⁴ steht für Methyl,
q) R⁴ steht für CF₃,
r) R³ und R⁴ stehen beide für Chlor,
s) R³ und R⁴ stehen beide für CF₃,
t) R³ steht für Brom und R⁴ steht für Chlor,
u) R^3a steht für Wasserstoff und R³ und R⁴ stehen beide für etwas anderes als Wasserstoff,
v) X steht für O,
w) Die Verbindung der Formel II, worin die Verbindung ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz ist,
x) Die Verbindung der Formel II, worin die Verbindung ein Natriumsalz ist,
y) R¹, R^2a und R^2b stehen für Wasserstoff und R² ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Chinolinyl,
z) R² und R^2b stehen für Wasserstoff, R¹ steht für Halogen oder C₁-C₄ Alkyl und R^2a steht für C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, oder
aa) R^2a steht für Wasserstoff, R¹ steht für C₁-C₄ Alkoxy und R² und R^2b stehen für C₁-C₄ Alkyl.

Zusätzlich sind die folgenden Klassen besonders bevorzugt.

a) R², R^2a und R^2b stehen für Wasserstoff und R¹ ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl und Triazolyl, oder
b) R^2a und R^2b stehen für Wasserstoff und R¹ ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen und C₁-C₄ Alkyl und R² ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl und C₁-C₄ Alkoxycarbonyl.

Es ist verständlich, dass die oben bevorzugten und besonders bevorzugten Klassen kombiniert werden können, um zusätzliche bevorzugte und besonders bevorzugte Klassen zu bilden.
Die Verbindungen der Formel II sind antineoplastische Mittel. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines empfindlichen Neoplasmas bei einem Säuger, das die Verabreichung einer onkolytisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Die vorliegenden Verbindungen dürften bei der Behandlung von Carzinomen brauchbar sein, wie Neoplasmen des zentralen Nervensystems: Glioblastom multiforme, Astrocytom, Oligodendroglialtumore, ependymale und choroide Plexustumore, Pinealtumore, Neuronaltumore, Medulloblastom, Schwannom, Meningiom, Meningealsarkom, Neoplasmen des Auges: Basalzellcarzinom, squamöses Zellcarzinom, Melanom, Rhabdomyosarcom, Retinoblastom, Neoplasmen der endokrinen Drüsen: Hypophysenneoplasmen, Neoplasmen der Schilddrüse, Neoplasmen des Nebennierencortex, Neoplasmen des neuroendokrinen Systems, Neoplasmen des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems, Neoplasmen der Gonaden, Neoplasmen des Kopfs und des Halses: Kopf- und Halskrebs, Tumoren des Mundraums, des Pharynx, des Larynx und odontogene Tumoren, Neoplasmen des Thorax: großzelliges Lungencarzinom, kleinzelliges Lungencarzinom, nicht-kleinzelliges Lungencarzinom, malignes Mesotheliom, Thymome, primäre Keimzelltumoren des Thorax, Neoplasmen des Nahrungswegs: Neoplasmen des Ösophagus, Neoplasmen des Magens, Neoplasmen der Leber, Neoplasmen der Gallenblase, Neoplasmen des exokrinen Pankreas, Neoplasmen des Dünndarms, des Blinddarms und Peritoneums, Adenocarzinome des Dickdarms und des Rektums, Neoplasmen des Anus, Neoplasmen des Genitourinaltrakts: Nierenzellcarzinom, Neoplasmen des Nierenbeckens und des Harnleiters, Neoplasmen der Blase, Neoplasmen der Urethra, Neoplasmen der Prostata, Neoplasmen des Penis, Neoplasmen der Hoden, Neoplasmen der weiblichen Reproduktionsorgane: Neoplasmen der Vulva und Vagina, Neoplasmen des Zervix, Adenocarzinom des Corpus Uteri, Ovarkrebs, gynäkologische Sarkome, Neoplasmen der Brust, Neoplasmen der Haut: Basalzellcarzinome, squamöses Zellcarzinom, Dermatofibrosarcom, Merkel Zelltumor, malignes Melanom, Neoplasmen des Knochens und der Weichteile: Osteogenes Sarcom, malignes fibröses Histiocytom, Chondrosarcom, Ewing's Sarkom, primitiver neuroektodermaler Tumor, Angiosarcom, Neoplasmen des hämatopoetischen Systems: Myelodysplastische Syndrome, akute myeloide Leukämie, chronisch myeloide Leukämie, akute lymphozytäre Leukämie, HTLV-1 und T-Zellleukämie/Lymphome, chronisch lymphozytäre Leukämie, Haarzellleukämie, Hodgkin Erkrankung, non-Hodgkin Lymphome, Mastzellleukämie und Neoplasmen bei Kindern: Akute lymphoblastische Leukämie, akute myelozytäre Leukämien, Neuroblastom, Knochentumoren, Rhabdomyosarcom, Lymphome, Nierentumoren. Insbesondere dürften die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von soliden Tumoren, speziell Tumoren des Dickdarms und des Rektums brauchbar sein. Es ist bevorzugt, dass der zu behandelnde Säuger, der durch die Verabreichung der Verbindungen der Formel II behandelt wird, ein Mensch ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Natur aus sauer und können demnach mit einer Vielzahl an anorganischen und organischen Basen, einschließlich Aminen und quarternären Ammoniumbasen unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen reagieren. Es ist bevorzugt die Verbindungen der Formel II in ihre pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze zur leichteren Verabreichung umzuwandeln, wenn wässrige Lösungen der in Frage kommenden Verbindung erforderlich sind. Die Verbindungen der Formel II können mit basischen Materialien reagieren, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten, einschließlich ohne Einschränkung Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid etc., um pharmazeutisch annehmbare Salze zu bilden, wie das entsprechende Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalz. Die Natrium- und Kaliumsalze sind besonders bevorzugt.
Beispiele für Amine, die zur Bildung von Salzen geeignet sind, sind folgende: Primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, i-Propylamin, die vier isomeren Butylamine, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuklidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, speziell Ethyl-, Propyl-, Diethyl- oder Triethylamin, aber insbesondere Isopropylamin und Diethanolamin.
Beispiele für quarternäre Ammoniumbasen sind im allgemeinen die Kationen der Halogenammoniumsalze, beispielsweise das Tetramethylammoniumkation, das Trimethylbenzylammoniumkation, das Triethylbenzylammoniumkation, das Tetraethylammoniumkation oder das Trimethylethylammoniumkation, aber auch das Ammoniumkation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Im allgemeinen werden die N-Benzoylphenylsulfonamide der Formel II durch die Kupplung eines geeignet substituierten Phenylsulfonamids mit einer geeignet substituierten Benzoesäure oder einem Benzoesäurederivat hergestellt, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist. Die Variablen R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R^3a und R⁴ sind wie vorher definiert und Z steht für OH, Cl, Br, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy.
Syntheseschema I
Wenn Z für OH steht, wird die entsprechende Benzoesäure an das Phenylsulfonamid unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt, die dem Fachmann bekannt sind. Genauer gesagt werden das Phenylsulfonamid und die Benzoesäure in Gegenwart eines Peptidkupplungsreagenzes gekuppelt, wahlweise in Gegenwart eines Katalysators. Geeignete Peptidkupplungsreagenzien umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC). Es wurden Polymer-geträgerte Formen von EDC (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) und PEPC ( US 5 792 763 A ) beschrieben und sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr brauchbar. Geeignete Katalysatoren zur Kupplungsreaktion umfassen N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP). Alle Reagenzien können in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether vereinigt werden und werden für 1 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels gerührt. Das gewünschte Produkt kann durch Standardextraktions- und Standardkristallisationstechniken isoliert und durch Chromato graphie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Wenn Polymergebundene Reagenzien verwendet werden, können diese bequemerweise durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.
Alternativ dazu kann das Sulfonamid mit einem Benzoesäurederivat, wie Verbindungen, worin Z für Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, in Gegenwart eines Säurefängers, wie Pyridin, Triethylamin oder einem basischen Harz, optional in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt werden. Die Reagenzien werden kombiniert und die Produkte isoliert, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist.
Der Fachmann erkennt, dass Verbindungen der Formel II, worin X für NH steht, hergestellt werden können, wie dies in Schema II gezeigt ist, worin R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R^3a und R⁴ wie vorher definiert sind.
Syntheseschema II
Ein geeignet substituiertes Benzamidin wird mit Sulfonylderivaten, wie Verbindungen, worin Z' für Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, in Gegenwart eines Säurefängers, wie Pyridin, Triethylamin oder einem basischen Harz, optional in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Die Reagenzien werden kombiniert und die Produkte isoliert, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist.
Die erforderlichen Benzoesäuren, Benzoesäurederivate, Benzamidine, Sulfonylderivate und Sulfonamide sind entweder im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Präparation 1
2,4-Dibrombenzonitril
Eine Lösung aus Kupfer(I)cyanid (2,32 g, 25,9 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) wird bei 60°C gerührt und zu dieser Lösung wird tert-Butylnitrit (7,1 ml, 59,7 mmol) auf einmal gegeben. Eine Lösung aus 2,4-Dibromanilin (5,0 g, 19,9 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (30 ml) wird tropfenweise mittels einer Kanüle zu dem Gemisch gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch für 1 h gerührt, auf 45°C gekühlt und dann langsam mit 5 N HCl (50 ml) behandelt. Fünf Minuten später wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit 1:1 Ethylacetat:Hexan (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 0–5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (1,61 g, 31% Ausbeute) konzentriert. Smp. 76–78°C. FDMS: m/e = 261 (M⁺).
Präparation 2
2,4-Dibrombenzoesäure
Eine gerührte Suspension aus 2,4-Dibrombenzonitril (1,57 g, 6,0 mmol) in Schwefelsäure (6 M, 150 ml) wird für 3 Tage am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet, konzentriert und dann unter Elution mit Chloroform, das 0,5% Methanol und 0,1% Essigsäure enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,81 g, 48%) konzentriert. Smp. 171–172°C. ESIMS: m/e = 279 (M⁺ – 1).
Präparation 3
2-Brom-4-chlorbenzoesäure
Eine Lösung aus Natriumnitrit (2,21 g) in Wasser (15 ml) wird tropfenweise zu einem gerührten eisgekühlten Gemisch aus 2-Amino-4-chlorbenzoesäure (5,00 g, 29,1 mmol) und 48% Bromwasserstoffsäure (150 ml) in Wasser (150 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus Kupfer(II)bromid (7,81 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, kann sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3:1 Ethylacetat:Hexan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Chloroform, das 1% Methanol und 0,5% Essigsäure enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (4,04 g, 59% Ausbeute) konzentriert. Smp. 154–155°C. ESIMS: m/e = 233, 235 (M⁺ – 1).
Präparation 4
4-Sulfamoylbenzoesäuremethylester
4-Carboxyphenylsulfonamid (2,00 g, 9,9 mmol) wird in 3:1 Chloroform:Methanol (200 ml) suspendiert. (Trimethylsilyl)diazomethan wird als eine 2,0 M Lösung in Hexan (7,4 ml, 14,8 mmol) bei Umgebungstemperatur zugegeben und für 5 min gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das rohe Material wird auf Silicagel, 0,5% MeOH/0,1% AcOH in CH₂Cl₂ chromatographiert. Das Produkt wird als ein weißer Feststoff, 2,11 g, 98% Ausbeute, erhalten. Smp. 180°C. ESIMS m/e 214 (M⁺ – 1).
Präparation 5
3,4-Dibromphenylsulfonamid
3,4-Dibromphenylsulfonylchlorid (20 mmol, Aldrich) wird in 40 ml an 30% wässrigem NH₄OH suspendiert und das Gemisch wird gerührt. Dann wird Aceton langsam portionsweise unter Bildung eines homogenen Reaktionsgemisches (5–10 ml) zugegeben. Diese Zugabe ist unter kräftiger Gasentwicklung exotherm. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt und mittels ESI-MS verfolgt. Das Gemisch wird durch Rotationsverdampfung unter Entfernung des Acetons konzentriert und es bildet sich ein Feststoff. Der Feststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und kann an der Luft trocknen. Das Material wird wie erhalten ohne weitere Reinigung verwendet. ESIMS: 312, 314, 316 (M⁺ – 1). Smp. 169–171°C. Lit Smp. 175–176°C E. H. Huntress, F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 511–514.
Die Verbindungen der Präparationen 6–15 werden im wesentlichen wie in dem Verfahren der Präparation 5 beschrieben, hergestellt.
Präparation 16
2-Chlor-4-methylbenzoesäure
Zu 4-Brom-3-chlortoluol (4,97 g, 24,2 mmol) in DMF (25 ml) wird Pd(OAc)₂ (0,54 g, 2,42 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,998 g, 2,42 mmol), Triethylamin (12,5 ml) und Methanol (12,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgefäß wird evakuiert und dreimal mit Kohlenstoffmonoxidgas gewaschen. Ein Ballon der mit Kohlenstoffmonoxidgas gefüllt ist, wird zur Aufrechterhaltung der Kohlenstoffmonoxidatmosphäre verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C für 8 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird H₂O (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wird mit Hexan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und mit 0–3% EtOAc in Hexan chromatographiert. Es werden 1,24 g (28%) Methyl-2-chlor-4-methylbenzoat als farbloses Öl isoliert. ESIMS m/e 184 (M⁺, ³⁵Cl) und 186 (M⁺, ³⁷Cl).
Zu Methyl-2-chlor-4-methylbenzoat (1,00 g, 5,42 mmol) in THF (10 ml), MeOH (5 ml) und H₂O (2,5 ml) wird 2 N LiOH (8,12 ml, 16,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 2,5 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 5 N HCl (3,24 ml) gestoppt. Das Gemisch wird unter Entfernung des THF und MeOH konzentriert. Es bildet sich ein weißer Niederschlag und der wird abfiltriert. Nach dem Trocknen werden 0,922 g (100%) an 2-Chlor-4-methylbenzoesäure isoliert. ESIMS m/e 169 (M^– – 1, ³⁵Cl) und 171 (M^– – 1, ³⁷Cl).
Präparation 17
4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)phenylsulfonamid
Es wird 4-Hydroxyphenylsulfonamid (3,46 g, 20 mmol) in DMF (40 ml) gelöst und mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,31 g, 22,0 mmol) und Imidazol (1,50 g, 22,0 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 1,0 N HCl (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung eines Öls konzentriert. Das rohe Öl wird durch Biotagesäulenchromatographie (40 M SiO₂ Säule, eluiert bei 75 ml/min mit 1:1 Hexan:EtOAc) gereinigt. Ein weißer Feststoff wird erhalten (4,24 g, 15,4 mmol, 77%). ESI-MS m/e 288,1 (M⁺ + H). Smp. 117–118°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,78 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,86 (br s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Präparation 18
N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenylsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung aus 2,4-Dichlorbenzoseäure (1,25 Äquivalente) in trockenem Dichlormethan (10 ml/mmol) werden in einer Portion 4-(tert-Butyldimethylsiloxy)phenylsulfonamid (1,0 Äqiuivalente) gefolgt von EDC (1,25–1,5 Äquivalente) und schließlich N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (1,2 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff für 16 h kräftig gerührt, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 mal, 20 ml/mmol) gewaschen, und dann werden die wässrigen Phasen mit Ethylacetat (zweimal, 20 ml/mmol) vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen werden schließlich mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie oder Kristallisation falls es nötig oder gewünscht ist, gereinigt. ESI-MS m/e 458,0 (M⁺ – H, 460,0 (M⁺ + H).
Die Verbindungen der Präparation 19–21 werden im wesentlichen wie in dem Verfahren zur Präparation 18 beschrieben, hergestellt.
Allgemeines Kupplungsverfahren
Zu einer gerührten Lösung aus Benzoesäure (1,25 Äquivalente) in trockenem Dichlormethan (10 ml/mmol) wird Phenylsulfonamid (1,0 Äquivalente) in einer Portion gefolgt von EDC (1,25–1,5 Äquivalente) und schließlich N,N-[Dimethyl]-4-aminopyridin (1,2 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff für 16 h kräftig gerührt, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 mal, 29 ml/mmol) gewaschen, und dann werden die vereinigten organischen wässrigen Phasen mit Ethylacetat (zweimal, 20 ml/mmol) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden schließlich mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand kann einer Silicagelchromatographie oder Kristallisation unterzogen werden, wenn es nötig oder gewünscht ist.
Die Verbindungen 1–84 werden im wesentlichen wie in diesem allgemeinen Verfahren beschrieben, hergestellt.
Beispiel 85
N-[2-Chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid
Ein 8 ml fassendes Reaktionsgefäß wird mit 2-Chlor-4-brombenzoesäure (0,39 mmol, 1,5 Äquivalente) und 2,0 ml Dichlormethan befüllt. Eine Stammlösung (4,0 ml), die 4-Chlorphenylsulfonamid (0,26 mmol, 1 Äquivalent) und N,N-[Dimethyl]-4-aminopyridin (48 mg, 0,39 mmol, 1,5 Äquivalente) in Dichlormethan enthält, wird zugegeben, gefolgt von 0,261 g Carbodiimidpolystyrolharz (2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 Äquivalente, Novabiochem) und das Gefäß wird verschlossen und man lässt es rotieren. Nach 72 h werden 0,77 g sulfoniertes Polystyrolharz (MP-TsOH) zugegeben (1,53 mmol/g, 1,17 mmol, Argonaut). Nach etwa 18 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Der Rückstand wird einer Umkehrphasen HPLC unterzogen, CombiPräp Säule, YMC ODS-A 20 × 50 mm Säule mit 5 Micron, C18, 120 Angstrom Porengröße, Gradient: 5% bis 95% CH₃CN/0,01 HCl wässrige Lösung. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
ESIMS: m/e = 408 (M⁺ + 1), 406 (M⁺ – 1), 410 (M⁺ + 3).
Die Verbindungen der Beispiele 86–107 werden im wesentlichen wie für Beispiel 85 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 108
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-4-(1-methylsulfanylophen-4-yl)phenylsulfonamid
Schritt A: Verfahren zur Aktivierung des Harzes
Das Rink-Amidharz (CA Novabiochem, 0,53 mmol/g) wird in einer 30% Lösung aus Pyridin in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Harz wird zweimal mit DMF und dann alternativ mit CH₂Cl₂ und MeOH gewaschen. Das aktivierte Harz, das eine freie Aminogruppe aufweist, wird getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Rink-Amidharz (0,53 mmol/g) wird in einem 1:1 Gemisch aus CH₂Cl₂/THF und Et₃N (4 Äquivalente), 4-Iodphenylsulfonamid (3 Äquivalente) und DMAP (katalytische Menge) suspendiert. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Harz wird alternativ mit CH₂Cl₂ und MeOH gewaschen. Das 4-Iodphenylsulfonamid Rinkharz wird unter Vakuum getrocknet.
Das entsprechende 4-Iodphenylsulfonamid-Rinkharz (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), Methylsulfanylphenylborsäure (2 Äquivalente), Kaliumcarbonat (6 Äquivalente) und das Palladiumacetat (0,5 Äquivalente) werden zusammen gemischt und in 7 ml eines Dioxan/Wasser 6:1 Gemisches suspendiert. Dieses Gemisch wird in einem Argovant^® QUEST^® 210 bei 100°C für 24 Stunden erhitzt. Dann wird das Harz zweimal mit 5 ml eines Gemisches aus Dioxan/Wasser 6:1 und dann sechsmal mit CH₂Cl₂ (7 ml) gefolgt jeweils durch MeOH (7 ml) gewaschen.
Es werden 3 ml einer 95% wässrigen Lösung aus Trifluoressigsäure zu dem Harz gegeben, das vorher in 3 ml CH₂Cl₂ gelöst wurde. Das Gemisch wird für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und wie oben beschrieben filtriert. Das 4'-Methylsulfanylbiphenyl-4-sulfonamid wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer gerührten Lösung aus 2,4-Dichlorbenzoesäure (1,25 Äquivalente) in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml/mmol) wird 4'-Methylsulfanylbiphenyl-4-sulfonamid (1,0 Äquivalente) in einer Portion gefolgt von EDC (1,25 oder 1,5 Äquivalente) und schließlich DMAP (1,2 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff für 16 Stunden kräftig gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (4 mal, 20 ml/mmol) gewaschen und dann wird die wässrige Phase mit EtOAc (zweimal, 20 ml/mmol) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden schließlich mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ ge trocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie mittels eines geeigneten Eluenten unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
ESI-MS (M⁺ – H) 450,9870/450,0.
Beispiel 109
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-4-3'-acetylbiphenylsulfonamid
Eine Suspension aus 4-Iodphenylsulfonamid Rinkharz (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), 3-Acetylphenylborsäure (2 Äquivalente) und 2,4-Dichlorbenzoesäure (1,25 Äquivalente) wird im wesentlichen wie in Beispiel 108 beschrieben, zur Herstellung der Titelverbindung verwendet.
ESI-MS (M⁺ – H) 447,0099/446,0.
Beispiel 110
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]phenylsulfonamid
Zu einem Gemisch aus Phenylsulfonamid (0,16 mol, 25,12 g) und Kaliumcarbonat (0,2 mol, 27,6 g) in 500 ml Dioxan wird tropfenweise 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (0,13 mol, 18,0 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss unter Stickstoff für 16 Stunden erwärmt. Die Reaktion wird dann mit Wasser (500 ml) verdünnt, auf pH 5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem weißen Feststoff konzentriert. Der feste Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 0–5% Methanol enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
MS (ES) m/e = 329,9 (M⁺ + 1), 327,9 (M⁺ – 1).
Beispiel 111
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch aus 4-Chlorphenylsulfonamid (0,1 mol, 19,0 g) und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (0,12 mol, 16,8 ml) im wesentlichen wie in Beispiel 110 beschrieben, hergestellt.
MS (ES): m/e = 363,9 (M⁺)
EA: Berechnet für C₁₃H₈Cl₃NO₃S: Theorie: C 42,82, H 2,21, N 3,84. Gefunden: C 42,56, H 2,14, N 3,76.
Beispiel 112
N-[2-Chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid
Zu einem Reaktionsgemisch aus 4-Chlorphenylsulfonamid (15,6 g, 81,4 mmol), CDI (15,82 g, 97,7 mmol) und Ethylacetat (300 ml) bei Raumtemperatur wird eine Aufschlämmung aus 2-Chlor-4-brombenzoesäure (23,0 g, 97,7 mmol) in Ethylacetat (100,0 ml) über einen Zeitraum von 15,0 min gegeben. (Anmerkung: Eine Gasentwicklung wird beobachtet, die durch die Zugabegeschwindigkeit der Aufschlämmung kontrolliert werden kann. Das Reaktionsgemisch löst sich am Ende der Zugabe der Aufschlämmung.) Die Reaktion kann gemäß HPLC oder TLC mit 1:1 Ethylacetat/Heptan als Eluent verfolgt werden. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und dann bei 60°C für 90 min oder bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Die Reaktion wird auf 40°C gekühlt und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (14,63 ml) wird (auf einmal) zugegeben. Die Reaktionstemperatur erhöht sich von 40°C auf 45°C. Das Gemisch wird gerührt bis es Raumtemperatur erreicht, ehe es mit entionisiertem Wasser (400 ml) gestoppt wird. Die obere organische Phase wird abgetrennt, mit 1 N HCl (300,0 ml) gewaschen, mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und der Kuchen wird mit Ethylacetat (20,0 ml) gewaschen. Das Filtrat wird auf 50,0 g der sirupartigen Lösung konzentriert und dann wird Heptan (250,0 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Unter Erhitzen bildet sich eine weiße Aufschlämmung und diese wird am Rückfluss erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur einstellen. Der weiße Niederschlag wird filtriert und der Kuchen wird mit Heptan (20,0 ml) gewaschen. Der Niederschlag wird in einem Hausvakuum bei 55°C für 18 h (Masse = 29,12 g, 87,4 Gewichtsprozentausbeute) getrocknet.
Ein Gemisch aus 19,17 g des Produkts und 1:2 Ethylacetat/Heptan (150,0 ml) wird am Rückfluss für 30 min erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der nicht ganz weiße Niederschlag wird filtriert und dann wird der Kuchen mit Heptan (50,0 ml) gewaschen. Der Niederschlag wird in einem Hausvakuum bei 50°C für 18 h getrocknet. (Masse = 14,93 g, 78% Ausbeute).
ESIMS: m/e = 408 (M⁺ + 1), 406 (M⁺ – 1), 410 (M⁺ + 3).
Beispiel 113
N-[2-Chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamidnatriumsalz
Zu einer Lösung aus N-[2-Chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid (5,2 g, 12,72 mmol) und tert-Butylmethylether (88,0 ml) bei Raumtemperatur wird Natriummethoxid (0,69 g, 12,72 mmol) auf einmal gegeben. Die Reaktion wird dann für 5 h gerührt, wonach Heptan (88,0 ml) zugegeben wird, gefolgt von kräftigem Rühren für 60 min. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der unter einem positiven Stickstoffdruck abfiltriert wird und der Kuchen wird nacheinander mit Heptan (2 × 44,0 ml) gewaschen. Der Kuchen wird zur Halb-Trockne getrocknet, gefolgt von dem Trocknen in einem Hausvakuumofen bei 130°C für 18 h (Masse = 4,4 g, 80 Gewichtsprozent als Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d₆) 7,8–7,85 (m, 1H), 7,81–7,82 (m, 1H), 7,58–7,59 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,51–7,52 (m, 1H), 7,48–7,49 (m, 1H), 7,44–7,45 (d, 1H, J = 1,76), 7,37–7,4 (d, 1H).
Beispiel 114
N-[3-Chlor-4-fluorphenylsulfonyl]-3-fluor-4-methylbenzamidin
Es wird 3-Fluor-4-methylbenzamidinhydrochlorid (0,025 g, 0,133 mmol) in THF (0,5 ml) zu 3-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid (0,0304 g, 0,133 mmol) gefolgt von N-Methylmorpholin (0,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und mittels einer Umkehrphasenchromatographie (Gradient von 5–95% (0,1% TFA in CH₃CN) in (0,1% TFA in H₂O)) chromatographiert. Ein weißer Feststoff (16,4 mg, 36%) wird isoliert.
ES Positive Ionen MS [M + H]⁺ Ionen werden beobachtet: m/z 345 (³⁵Cl) und m/z 347 (³⁷Cl).
Beispiel 115
N-[3-Chlor-4-fluorphenylsulfonyl]-4-chlorbenzamidin
4-Chlorbenzamidinhydrochlorid (0,025 g, 0,133 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid (0,0304 g, 0,133 mmol) werden im wesentlichen wie in Beispiel 114 beschrieben verwendet um die Titelverbindung herzustellen.
ES Positive Ionen MS [M + H]⁺ Ionen werden beobachtet. m/z 347 (³⁵Cl, ³⁵Cl), m/z 349 (³⁵Cl, ³⁷Cl) und m/z 351 (³⁷Cl, ³⁷Cl).
Beispiel 116
N-[3-Chlor-4-fluorphenylsulfonyl]-3-4-fluorbenzamidin
Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-fluorbenzamidinhydrochlorid (0,025 g, 0,133 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid (0,0304 g, 0,133 mmol) werden im wesentlichen wie in Beispiel 115 beschrieben verwendet um die Titelverbindung herzustellen.
ES Positive Ionen MS [M + H]⁺ Ionen werden beobachtet. m/z 365 (³⁵Cl, ³⁵Cl), m/z 367 (³⁵Cl, ³⁷Cl) und m/z 369 (³⁷Cl, ³⁷Cl).
Beispiel 117
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-4-hydroxyphenylsulfonamid
4-Methoxyphenyl-4-sulfonamid (0,0608 g, 0,132 mmol) wird in THF (1,25 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 N/THF, 200 μl, 2,0 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren für 18 h gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (1 ml), H₂O (2 × 1 ml) und Kochsalzlösung (1 ml) verdünnt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. (Lyophilisiert aus H₂O/MeOH unter Bildung eines glasartigen Feststoffs, 20 mg (0,058 mmol, 58%), gereinigt durch präparative HPLC). Smp. 155–157°C.
ESI-MS m/e 344,0 M⁺ – H
¹H NMR (d₆-DMSO) 7,90 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,43 (br s, 3H).
Beispiel 118
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-4-(thien-3-yl)phenylsulfonamid
Zu einer Lösung aus N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4-iod-phenylsulfonamid (0,10 mmol) in Toluol/Ethanol 20/1 (3 ml) werden 3-Thiophenborsäure (0,18 mmol, 0,18 ml, 1,0 M Lösung in DMF) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mol%) gegeben. Dann wird 2 M wässriges Na₂CO₃ (0,3 ml) zugegeben und das gerührte Gemisch wird auf 100°C über Nacht (17 h) (Buchi Syncors System) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert (Genevac Apparat) und dann werden Wasser (2,5 ml) und Ethylacetat (5 ml) zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Dieses Verfahren wird mittels eines Tecan Systems automatisch ausgeführt. Die Lösemittel werden verdampft und das entsprechende rohe Produkt wird durch HPLC unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
ESI-MS m/e 410,96/410,0 [M⁺ – H].
Die Verbindungen der Beispiele 119–130 werden im wesentlichen wie in dem Verfahren für Beispiel 118 beschrieben, hergestellt.
Alle die in Frage kommenden Verbindungen sind oral verfügbar und werden normalerweise oral verabreicht und daher ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Jedoch ist die orale Verabreichung nicht der einzige Weg oder der einzig bevorzugte Weg. Beispielsweise kann eine transdermale Verabreichung für Patienten sehr erwünscht sein, die bezüglich der Einnahme von oralen Arzneimitteln vergesslich oder verärgert sind und der intravenöse Weg kann aus Komfort oder zur Vermeidung von Komplikationen, die mit einer oralen Verabreichung verbunden sind, bevorzugt sein. Die Verbindungen der Formel II können auch unter bestimmten Umständen durch den perkutanen, intramuskulären, intranasalen oder intrarektalen Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann auf jede Weise variiert werden, eingeschränkt durch die physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel, den Komfort des Patienten und des Pflegepersonals und anderer relevanter Umstände (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen angepasst werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Povidon, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Gelatine, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel wie: Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Dicalciumphosphat, Zertallshilfsstoffe, wie: Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie: Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder hydriertes Pflanzenöl: Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid, Netzmittel, wie: Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 (CAS Nr. 9005-65-6) und Süßstoffe, wie Saccharose, Aspartam oder Saccharin können zugegeben werden oder ein Geschmacksstoff, wie: Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylaten oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Sirupe können zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen können destilliertes Wasser zur Injektion oder physiologische Kochsalzlösung umfassen. Nicht-wässrige Lösungen und Suspensionen können Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohol, wie Ethanol oder Polysorbat 80 enthalten. Injektionen können zusätzliche Inhaltsstoffe neben den inerten Verdünnungsmitteln enthalten: Beispielsweise Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisiermittel (wie Lactose), Hilfsstoffe, wie Mittel zur Erleichterung der Auflösung (beispielsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure). Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-zurück haltendes Filter, durch Einbau von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen Verdünnungsmitteln zur Injektion unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Die Verbindungen der Formel II sind im allgemeinen über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise fallen Tagesdosierungen normalerweise in den Bereich von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der unteren Grenze des vorher erwähnten Bereichs liegen, passender sein, während in anderen Fällen höhere Dosen ohne eine Verursachung von schädlichen Nebenwirkungen verwendet werden können und daher soll der obige Dosierungsbereich den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Es ist verständlich, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung vom Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der im einzelnen verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des individuellen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten.
Hemmung der HUVEC Proliferation
Humane Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC, Bio Whittaker/Clonetics, Walkersville, MD) werden in Endothelzellwachstumsmedium (EGM) gehalten, worin Basalmedium (EBM) mit Rinderhirnextrakt, humaner epidermaler Wachstumsfaktor, Hydrocortison, Gentamycin, Amphotericin B und 2% fetales Rinderserum enthalten sind. Für den Test werden HUVEC (5 × 10³) in EBM (200 μl) mit 0,5% fetalem Rinderserum zu den Vertiefungen in eine Zellkulturplatte mit 96 Vertiefungen gegeben und für 24 Stunden in befeuchteter Luft mit 5% Kohlendioxid bei 37°C inkubiert. Die Testverbindungen werden seriell in Dimethylsulfoxid (DMSO) in einer Konzentration von 0,0013 bis 40 μM verdünnt und zu den Vertiefungen mit 20 μl gegeben. Dann wird humaner Endothelwachstumsfaktor (VEGF) (20 ng/ml in Vertiefungen, R&D Systems, Minneapolis, MN), der aus einer Stammlösung mit 100 μg/ml in phosphatgepufferter, normaler Kochsalzlösung hergestellt wurde, die 0,1% Rinderserumalbumin enthält, zu den Vertiefungen gegeben. Die HUVEC werden bei 37°C für 72 Stunden in befeuchteter Luft mit 5% Kohlendioxid inkubiert. Proliferationsreagenz für WST-1 Zellen (20 μl, Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) wird zu den Vertiefungen gegeben und die Platten werden für 1 Stunde in den Inkubator zurückgestellt. Es wird die Absorption jeder Vertiefung bei 440 nm gemessen. Der Wachstumsanteil wird aus der Absorption aus behandelten Vertiefungen mit und ohne VEGF geteilt durch die Absorption bestimmt, die von den Kontrollvertiefungen erhalten werden, welche auf 0 und 1,0 gesetzt werden. Die beispielhaften Verbindungen werden in diesem Test getestet und alle zeigen eine HK₅₀ ≤ 1,0 μM.
Mikrotaschentest der Rattencornea
Weibliche Fisher 344 Ratten (145–155 Gramm, Taconic, Inc., Germantown, NY) werden durch Acepromazin (2,5 mg/kg i.p.) 20 Minuten vor dem Beginn einer 2–3% Isofluran/Sauerstoffinhalation betäubt. Die Körpertemperatur wird mit Kissen mit zirkulierendem heißem Wasser aufrechterhalten. Die Operation wird mittels eines ophthalmologischen Operationsmikroskops ausgeführt (OMS.75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japan). Eine Skalpellklinge (Nr. 15) wird verwendet, um einen linearen vertikalen Schnitt über die halbe Dicke der Cornea direkt lateral zum Zentrum des Auges auszuführen. Die Spitze der Skalpellschneide wird verwendet, um vorsichtig die obere Corneaschicht der Cornea am nächsten zum Limbus zu unterminieren. Es wird eine Tasche in der Cornea unter Verwendung einer stumpfen Abtrennung mit einer Corneaschere geformt (Roboz, Rockville, MD). Nitrocellulosefilter (0,45 μm, Millipore, Bedford, MA) werden in kleine Scheiben mittels einer Ausstanzung mit einer 20 Gauge-Nadel geschnitten. Die Scheiben werden in 2 μl humaner VEGF Lösung (0,82 μg/μl, R&D Systems) oder humanem basischem Fibrobastenwachstumsfaktor (0,20 μg/μl R&D Systems) für 10 Minuten auf Eis getaucht. Mittels Pinzetten werden die Scheiben, die mit dem angiogenen Faktor (VEGF oder bFGF) imprägniert sind, in die Corneatasche so eingepasst, dass die Scheibe fest mit dem Corneaepithel bedeckt ist. Die Tiere werden mit der Verbindung von Beispiel 110 (160 mg/kg) durch orale Gabe in phosphatgepufferter Kochsalzlösung einmal pro Tag an den Tagen 1 bis 10 nach der Implantierung der Scheiben behandelt. Die Augen werden an den Tagen 7 und 14 nach der Implantierung der Scheiben photographiert. Zur Photographie werden die Tiere mit Atropinsulfat (AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc. St. Joseph, MO) topisch zur Mydriasis behandelt und mit 2–3% Isofluoran/Sauerstoff betäubt. Die Augen werden mittels des ophalmologischen Mikroskops photographiert und die Bilder werden mittels der Image Pro-Plus Software gespeichert. Die Bilder werden durch Umwandeln des interessanten Bereichs in ein umgekehrtes Schwarz-Weiß-Bild und der Zählung der hellen Pixel als Bestimmung des vaskulären Bereichs analysiert. Die Daten sind Bilder von mindestens 6 Augen. Die Verbindung von Beispiel 110 ist ein sehr effektiver Inhibitor der durch VEGF-induzierten Neoangiogenese, ist aber kein wirksamer Inhibitor der bFGF-induzierten Neoangiogenese.
Wachstumshemmung von HCT116 Coloncarzinomzellen
Humane HCT116 Coloncarzinomzellen werden in einer Monoschichtkultur in RPMI 1640 Medium angezogen, das mit 10% fetalem Rinderserum und 1% Penicillin-Streptomycin (GibcoBRL, Grand Island, NY) supplementiert ist. HCT116 Zellen werden in einer exponentiellen Wachstumsphase gegenüber verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen bei 37°C für 72 Stunden in Luft mit 5% Kohlendioxid ausgesetzt. Nach der Exposition gegenüber dem Mittel werden die Zellen mit 0,9% phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die Wachstumshemmung wird mittels des oben beschriebenen WST-1 Zellproliferationsreagenzes bestimmt. Die Ergebnisse werden als Wachstumsanteil der behandelten Zellen im Vergleich zu Kontrollkulturen ausgedrückt. Es werden repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf eine Wirksamkeit gegen die humanen HCT116 Kolontumorzellen getestet. Die Daten aus diesen Experimenten werden in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Herkömmliche Tests mit Maustumor und humanem Tumorxenotransplantat
Die Hemmung der in Mäuse transplantierter Tumoren ist ein anerkanntes Verfahren zur Untersuchung der Wirksamkeit von Antitumormitteln (Corbett et al., In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing: Use of rodent solid tumors für drug descovery, In: Anticancer Drug Development Guide: Preclini cal Screening, Clinical Trials ans Approval, B. Teicher (Herausgeber) Humana Press Inc., Totowa, NJ, Kapitel 5, Seiten 75–99 (1997), (Corbett et al., Int. J. Pharmacog., 33, Supplement, 102–122 (1995)). Maustumoren oder humane Xenotransplanate werden implantiert, wie dies im wesentlichen in Corbett In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing: Use of rodent solid tumors for drug discovery beschrieben ist. Kurz gesagt wird der Maustumor oder das humane Xenotransplantat subkutan entweder mittels 12 Gauge Trocarimplantaten oder einer abgezählten Anzahl an Zellen implantiert. Die Lage für die Trocarinsertion liegt zwischen der Achsel- und Leistenregion entlang der Seite der Maus. Der Trocar wird etwa 0,75 Inch subkutan aufwärts in Richtung der Achsel geschoben, bevor das Tumorfragment entladen und die Haut nach der Entfernung des Trocars zugedrückt wird. Alternativ dazu werden humane Tumorzellen, die aus einer Portion an Donortumorzellen (5 × 10⁶ Zellen) hergestellt werden, subkutan in ein Hinterbein einer männlichen oder weiblichen Nacktmaus (Charles River) implantiert. Es wird entweder eine Testverbindung in Träger oder nur Träger alleine durch eine intravenöse Bolusinjektion (i.v.), intraperitoneale Injektion (i.p.) oder orale Gabe (p.o.) verabreicht. Jede Behandlungsgruppe wie auch eine Gruppe an unbehandelten Kontrolltieren, besteht in jedem Experiment aus 5 Tieren pro Gruppe. Die subkutane Tumorreaktion wird durch Tumorvoluminamessungen verfolgt, die zweimal pro Woche über den Verlauf des Experiments (60 bis 120 Tage) ausgeführt werden. Die Körpergewichte werden als allgemeines Maß an Toxizität verwendet. Die subkutanen Tumordaten werden durch Bestimmung des mittleren Tumorgewichts für jede Behandlungsgruppe über den Verlauf des Experiments und der Berechnung der Tumorwachstumsverzögerung als Unterschied in Tagen für die behandelten Tumoren gegenüber den Kontrolltumoren analysiert, um ein Volumen von entweder 500 oder 1000 mm³ zu erreichen.
Die Verbindung von Beispiel 110 wird gegen eine Vielzahl an Tumoren der Maus und des Menschen getestet, wie dies im wesentlichen oben beschrieben wurde. Die Daten aus diesen Tests werden in den Tabellen II bis XIII zusammengefasst. Die in jedem Experiment gemessenen Parameter sind in den folgenden Absätzen zusammengefasst.
Tumorgewicht (mg) = (a × b²)/2, worin a = Tumorlänge (mm) und b = Tumorbreite (mm).
Tumorwachstumsverzögerung = T – C, worin T für die mittlere Zeit (Tagen) steht, die für die Tumoren der Behandlungsgruppe erforderlich ist, um eine vorbestimmte Größe zu erreichen und C steht für die mittlere Zeit (Tage) für die Tumoren der Kontrollgruppe, um die gleiche Größe zu erreichen. Tumorfreie Überlebende werden aus dieser Berechnung ausgeschlossen und separat aufgeführt (Tumorfrei).
Log Kill = Tumorwachstumsverzögerung (3,32) (Td) worin Tumorwachstumsverzögerung wie vorher definiert ist und Td die Tumorvolumenverdopplungszeit (Tage) ist, die aus der am besten passenden geraden Linie aus einer Log-Linearwachstum-Auftragung der Tumorkontrollgruppe im exponentiellen Wachstum (100 bis 800 mg Bereich) abgeschätzt wird.
%T/C Masse – Die Behandlungs- und Kontrollgruppen werden gemessen, wenn die Kontrollgruppen eine Größe von etwa 700 bis 1200 mg (Mediangruppe) erreichen. Es wird das Mediantumorgewicht jeder Gruppe bestimmt (einschließlich den Nullwerten). Der T/C Wert in Prozent ist eine Indikation der Antitumorwirksamkeit. Ein T/C ≤ 42% wird als signifikante Antitumoraktivität betrachtet. Ein T/C < 10% wird als eine hoch signifikante Antitumoraktivität betrachtet.
Körpergewichtsverlusttiefstand – Ein Körpergewichtsverlusttiefstand (Mittel der Gruppe) von mehr als 20% oder Arzneimitteltote von mehr als 20% wird verwendet, um eine übermäßige toxische Dosierung in Einzelversuchen anzuzeigen.
Aktivitätsbewertung – Die Aktivitätsbewertung wird von Log Kill gemäß der folgenden Tabelle abgeleitet
Tabelle II Colonadenocarzinom-38 der Maus im frühen Stadium (BDF1 männliche Maus, CRL-Raleigh)

^a Das Arzneimittel wird iv mit 80 mg/kg am Tag 3, 160 mg/kg am Tag 4, 240 mg/kg am Tag 5 und 120 mg/kg/Injektion BID an den Tagen 7 bis 9 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird iv mit 40 mg/kg am Tag 3, 80 mg/kg am Tag 4 und 160 mg/kg/Injektion QD an den Tagen 5 bis 9 verabreicht.
^c Das Arzneimittel wird iv mit 20 mg/kg am Tag 3, 40 mg/kg am Tag 4 und 106 mg/kg/Injektion QD an den Tagen 5 bis 6 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 560 mg/kg durch iv Infusion über 3 Stunden am Tag 3 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 280 mg/kg durch iv Infusion an den Tagen 3 und 7 verabreicht.
^c Das Arzneimittel wird iv mit 80 mg/kg/Injektion an den Tagen 3 bis 6 und mit 120 mg/kg/Injektion an den Tagen 7 bis 9 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 140 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3, 4, 5 und 9 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 70 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3, 4, 5 und 9 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 140 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3, 5 und 7 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 160 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 4, 6, 8 und 10 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 107 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 140 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3, 5, 7, 9, 10 und 11 verabreicht.
^b Eine Maus.

^a Das Arzneimittel wird mit 145 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 11 bis 13 und 19 bis 20 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 100 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 11 bis 13 und 19 bis 20 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 145 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3 bis 5 und 9 bis 11 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 100 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3 bis 5 und 9 bis 11 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 100 mg/kg/Injektion iv BID an den Tagen 1, 3, 5, 7, 13, 15, 17 und 21 verab reicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 145 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17 und 19 verabreicht.
^c Das Arzneimittel wird mit 145 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 1, 2, 3, 7, 8, 13, 14, 16, 18 und 20 bis 22 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 100 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3 bis 5 und 10 bis 12 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 100 mg/kg/Injektion iv an den Tagen 3 bis 5 und 13 bis 14 verabreicht.

^a Das Arzneimittel wird mit 150 mg/kg/Injektion i.v. an den Tagen 5, 7 und 9 verabreicht.
^b Das Arzneimittel wird mit 260 mg/kg/Injektion oral an den Tagen 5, 7 und 9 verabreicht.
^c Das Arzneimittel wird mit 150 mg/kg/Injektion oral an den Tagen 5, 7 und 9 verabreicht.
^d Das Arzneimittel wird mit 150 mg/kg/Injektion subkutan an den Tagen 5, 7 und 9 verabreicht.
^e Das Arzneimittel wird mit 150 mg/kg/Injektion i.p. an den Tagen 5, 7 und 9 verabreicht.
^f Log Kill nur von erneut wachsenden Tumoren (Median).
^g Aktivitätsbewertung für jede Maus in der Studie. Es wird in jeder Studie eine Maus geheilt, was eine

++++: Bewertung darstellt. Die andere Aktivitätsbewertung basiert auf dem Log Kill, das für die andere Maus in der Studie berechnet wird.

Claims

Verbindung der Formel I
worin X für O oder NH steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Triazolyl steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht, R^2a für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy steht, R^2b für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R^2a und R^2b für Wasserstoff steht, R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, CF₃ oder Nitro steht, R^3a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn R^3a für C₁-C₆ Alkyl steht, R³ dann für Wasserstoff steht und R⁴ für Halogen steht, und R⁴ für Halogen, C₁-C₆ Alkyl oder CF₃ steht, mit der Maßgabe, dass nur eines von R³ und R⁴ für C₁-C₆ Alkyl stehen kann und mit der Maßgabe, dass wenn R⁴ für Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, nur eines von R³ und R^3a für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon, mit der Maßgabe dass: a) wenn R³ und R⁴ beide für Chlor stehen und R² für Wasserstoff steht, R¹ dann für Brom, Iod, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl oder Triazolyl steht, b) wenn R³ und R⁴ beide für Chlor stehen und R¹ für Wasserstoff steht, R² dann für Brom, Fluor, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R², R^2a und R^2b für Wasserstoff stehen und R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl und Triazolyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin das pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalz ein Natriumsalz ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-Chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid oder ein Basenadditionssalz hiervon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-Methyl-4-chlorbenzoyl]-4-chlorphenylsulfonamid oder ein Basenadditionssalz hiervon ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin das Basenadditionssalz ein Natriumsalz ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel II
worin X für O oder NH steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Triazolyl steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht, R^2a für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy steht, R^2b für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R^2a und R^2b für Wasserstoff steht, R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, CF₃ oder Nitro steht, R^3a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn R^3a für C₁-C₆ Alkyl steht, R³ dann für Wasserstoff steht und R⁴ für Halogen steht, und R⁴ für Halogen, C₁-C₆ Alkyl oder CF₃ steht, mit der Maßgabe, dass nur eines von R³ und R⁴ für C₁-C₆ Alkyl stehen kann und mit der Maßgabe, dass wenn R⁴ für Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, nur eines von R³ und R^3a für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines sensitiven Neoplasmas bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 8, worin das sensitive Neoplasma ein Tumor des Kolons oder des Rektums ist.
Pharmazeutische Formulierung, die umfasst eine Verbindung der Formel II
worin X für O oder NH steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, CF₃, OCF₃, SCF₃, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, Nitro, Azido, O(SO₂)CH₃, N(CH₃)₂, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Triazolyl steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF₃, C₁-C₆ Alkyl, (C₁-C₄ Alkoxy)carbonyl, C₁-C₄ Alokoxy, Phenyl oder Chinolinyl steht, R^2a für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy steht, R^2b für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R^2a und R^2b für Wasserstoff steht, R³ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, CF₃ oder Nitro steht, R^3a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn R^3a für C₁-C₆ Alkyl steht, R³ dann für Wasserstoff steht und R⁴ für Halogen steht, und R⁴ für Halogen, C₁-C₆ Alkyl oder CF₃ steht, mit der Maßgabe, dass nur eines von R³ und R⁴ für C₁-C₆ Alkyl stehen kann und mit der Maßgabe, dass wenn R⁴ für Halogen oder C₁-C₆ Alkyl steht, nur eines von R³ und R^3a für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz hiervon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff.