JP2022508467A - コリンエステラーゼ阻害剤結晶多形及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
粉末X線回折パターンにおいて2θ値が8.8°±0.2°、16.4°±0.2°、23.2°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形A、
粉末X線回折パターンにおいて2θ値が8.0°±0.2°、24.1°±0.2°、21.7°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形C、および
粉末X線回折パターンにおいて2θ値が21.3°±0.2°、7.1°±0.2°、26.3°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形F、
のうちのいずれか1種の結晶形である。
結晶形Aは、貧溶媒添加法、貧溶媒-良溶媒添加法、気固拡散法、徐揮発法、徐冷法、室温懸濁液撹拌法、50℃での懸濁液撹拌法、70℃での懸濁液撹拌法、50~5℃での循環撹拌法、気液拡散法、高重合体誘導揮発法、高重合体誘導撹拌研磨法のうちのいずれか1種の方法により製造してなり、
結晶形Cは、貧溶媒添加法、貧溶媒-良溶媒添加法、徐冷法、室温懸濁液撹拌法、50℃での懸濁液撹拌法、70℃での懸濁液撹拌法、50~5℃での循環撹拌法、気液拡散法のうちのいずれか1種の方法により製造してなり、
結晶形Fは、気固拡散法又は室温懸濁液撹拌法により製造してなる。
1.結晶形Aの製造
1)貧溶媒添加試験法
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート(商品名が神爾洋であり、長春華洋高科技有限公司により提供される)を20mLのバイアル内に入れて、0.2~2.0mLの良溶媒(表1を参照)で溶解させた後、この清澄液に貧溶媒(表1を参照)を添加し、滴下しながら撹拌し(~1000rpm/min)、3日間撹拌して固体を析出させ、析出した固体を遠心分離した。表中、*は、10mlの貧溶媒を滴下した後に固体の析出がなく、5℃に移行して撹拌し続けて固体を析出させることを表した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートを20mLのバイアル内に入れて、0.4~2.0mLの良溶媒(表2を参照)で溶解させ、得られた溶液を、8mLの貧溶媒(表2を参照)を有する20mLバイアル内に1滴ずつ滴下し、滴下しながら撹拌した(~1000rpm/min)。固体が析出すると、析出した固体を遠心分離してXRPD測定を行った。表中、*は、固体の析出がなく、5℃に移行して撹拌により固体を析出することを表し、#は、固体の析出がなく、5℃に移行して撹拌しても清澄である場合、室温に移行して揮発により固体を析出することを表した。
約15mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ3mLバイアルに入れて、20mLバイアルに約4mLの溶媒(ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロパノン、ジメチルスルホシキド、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、水(相対湿度22.5%)、水(相対湿度43.2%)、水(相対湿度57.6%)、又は水(相対湿度75.3%))を添加し、3mLバイアルを開放状態で20mLバイアル内に放置した後、20mLバイアルを密封した。室温で9日間静置した後に固体を収集した。
約15mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートを3mLバイアルに入れ、それぞれ0.4~3.0mLのメタノール、イソプロパノール、又は水/テトラヒドロフラン(1:1)を添加し、振蕩ろ過した後、その上清液を取り、清澄液を入れたバイアルをパラフィルムで密封してパラフィルムに幾つかの小さい穴を刺し、室温で放置して緩徐揮発した。溶媒が完全に揮発した後、得られた固体を収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ5mLバイアルに入れて、1.0~3.0mLのイソプロパノール、メタノール/酢酸イソプロピル(1:4)を添加し、50℃で約2時間撹拌した後にろ過して上清液を取り、得られた上清液をバイオケミカルインキュベーター内に放置し、0.1℃/minの降温速度で50℃から-20℃に降温し、析出した固体を収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをHPLCバイアルに入れて、0.3mLのイソプロパノール、プロパノン、酢酸イソプロピル、メチルt-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、n-ヘプタン、イソプロピルベンゼン、2-ブタノン、メタノール/メチルイソブチルケトン(1:9)、無水エタノール/酢酸エチル(1:4)、テトラヒドロフラン/アニソール(1:1)、トリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)、ジメチルスルホシキド/シクロヘキサン(1:9)、メチルt-ブチルエーテル/2-ブタノン(1:9)、アセトニトリル/プロパノン(1:1)、メタノール/トルエン(1:9)、イソプロパノール/2-メチルテトラヒドロフラン(1:1)、プロパノン/1,4-ジオキサン(1:1)、トリクロロメタン/メタキシレン(1:1)、n-オクタノール/1,4-ジオキサン(1:1)、アセトニトリル/水(aw~0.2,99:1)、アセトニトリル/水(aw~0.4,98:2)、アセトニトリル/水(aw~0.6,96:4)、又はアセトニトリル/水(aw~0.8,92:8)を添加し、得られた混濁液を室温で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約25mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、0.4mLのイソプロパノール、メチルイソブチルケトン、1,4-ジオキサン、トリクロロメタン、トルエン、n-オクタノール、アニソール、メタキシレン、無水エタノール/アセトニトリル(1:4)、プロパノン/1,4-ジオキサン(1:1)、2-ブタノン/n-ヘプタン(1:1)、トルエン/メタキシレン(1:1)、イソプロパノール/イソプロピルベンゼン(1:1)、水/プロパノン(1:9)、酢酸イソブチル/n-ヘプタン(1:1)、1,4-ジオキサン/アニソール(1:1)、又はn-オクタノール/酢酸イソプロピル(1:1)を添加し、得られた混濁液を50℃で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約25mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、それぞれ0.5mLのイソプロパノール、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン/酢酸エチル(1:1)、メチルイソブチルケトン/n-ヘプタン(1:1)、アセトニトリル/n-オクタノール(1:1)、イソプロピルベンゼン/トルエン(1:1)、アニソール/酢酸イソプロピル(1:1)、シクロヘキサン/アセトニトリル(1:1)、メタキシレン/2-メチルテトラヒドロフラン(1:1)、又はn-ヘプタン/イソプロパノール(1:1)を添加し、得られた混濁液を70℃で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、それぞれ0.4mLのイソプロパノール、プロパノン、メチルt-ブチルエーテル、アセトニトリル、n-ヘプタン、イソプロピルベンゼン、メチルイソブチルケトン(1:1)、トルエン/アニソール(1:1)、n-ヘプタン/アセトニトリル(1:1)、又はN,N-ジメチルアセトアミド/メチルt-ブチルエーテル(1:9)を添加し、得られた懸濁液を50℃で2時間磁気撹拌した後、0.1℃/minの降温速度で5℃に降温し、5℃で1時間平衡化した後、さらに同一速度で50℃に昇温し、このように3回繰り返した後、5℃で撹拌し、約3日間試験を行う。固体を遠心により収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ0.43~2.0mLの良溶媒(表3を参照)に溶解し、ろ過して得られた上清液を3mLバイアルに移送し、さらに20mLバイアルに約4mLの貧溶媒(表3を参照)を入れて、上清液を入れた3mLバイアルを開放状態で20mLバイアル中に放置した後、20mLのバイアルを密封して室温で静置した。固体の析出が観察されると、固体を分離し、16日後に固体の析出がなければ、3mLバイアルを取り出して室温で揮発させ、得られた固体を収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ0.4~3.0mLの表4に示す溶媒で溶解し、ろ過して得られた上清液を~1mgの混合重合体を入れた3mLバイアルに入れて、清澄液を入れたバイアルをパラフィルムで密封してパラフィルムに幾つかの小さい穴を刺し、室温で放置して緩徐揮発した。溶媒が完全に揮発した後、得られた固体を収集した。その中、混合高重合体Aは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリアセトニトリルビニルエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースを同一質量で混合したものであり、混合高重合体Bは、ポリヘキサノラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースを同一質量で混合したものであった。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、それぞれ0.3mLの表5に示す溶媒を添加し、室温で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)し、得られた固体を収集した。その中、混合高重合体Aは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースを同一質量で混合したものであり、混合高重合体Bは、ポリヘキサノラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースを同一質量で混合したものであった。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれすり鉢に入れて、溶媒を滴下せずに、あるいは無水エタノール、トルエン、又はギ酸エチルをそれぞれ滴下して5分間研磨し、固体を収集した。
1)貧溶媒添加試験法
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートを20mLのバイアル内に入れて、0.2~2.0mLの良溶媒(表6を参照)で溶解した後、この清澄液に貧溶媒(表6を参照)を添加し、滴下しながら撹拌し(~1000rpm/min)、3日間撹拌した後、固体が析出し、析出した固体を遠心分離した。表中、*は、10mlの貧溶媒を滴下した後に固体の析出がない場合、5℃に移送して、引き続いて撹拌して固体を析出させることを表した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートを20mLのバイアル内に入れて、0.4~2.0mLの良溶媒(表7を参照)で溶解し、得られた溶液を、8mLの貧溶媒(表7を参照)を入れた20mLバイアル内に1滴ずつ滴下し、滴下しながら撹拌した(~1000rpm/min)。固体が析出すると、析出した固体を遠心分離してXRPD測定を行った。表中、*は、固体の析出がなく、5℃に移送して撹拌して固体を析出させることを表した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ5mLバイアルに入れて、1.0~3.0mLの無水エタノール又は無水エタノール/アセトニトリル(1:1)を添加し、50℃で約2時間撹拌した後にろ過して上清液を得、得られた上清液をバイオケミカルインキュベーター内に放置し、0.1℃/minの降温速度で50℃から-20℃に降温し、析出した固体を収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、0.3mLの無水エタノール/酢酸エチル(1:4)を添加し、得られた混濁液を室温で放置して約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約25mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、0.4mLの酢酸エチル、1,4-ジオキサン、アセチルプロパノン、無水エタノール/アセトニトリル(1:4)、プロパノン/1,4-ジオキサン(1:1)、メチルイソブチルケトン/酢酸エチル(1:1)、又はアセチルプロパノン/n-ヘプタン(1:1)を添加し、得られた混濁液を50℃で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約25mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、0.5mLのアセチルプロパノン又は酢酸エチルを添加し、得られた混濁液を70℃で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、固体を遠心により収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、それぞれ0.4mLのギ酸エチル、プロパノン、酢酸エチル/イソプロピルベンゼン(1:1)、又はアセチルプロパノン/酢酸イソプロピル(1:1)を添加し、得られた懸濁液を50℃で放置して2時間磁気撹拌した後に0.1℃/minの降温速度で5℃に降温し、5℃で1時間平衡化した後にさらに同一速度で50℃に昇温し、このように3回繰り返した後、5℃で撹拌し、約3日間試験を行う。固体を遠心により収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ0.43~2.0mLの良溶媒(表8を参照)に溶解し、ろ過して得られた上清液を3mLバイアルに移送し、さらに20mLバイアルに約4mLの貧溶媒(表8を参照)を入れて、上清液を入れた3mLバイアルを開放状態で20mLバイアル内に放置した後、20mLバイアルを密封して室温で静置した。固体の析出が観察されると、固体を分離し、16日後に固体の析出がなければ、3mLバイアルを取り出して室温で揮発させ、得られた固体を収集した。
1)気固拡散法
約15mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれ3mLバイアルに入れて、さらに20mLバイアルに約4mLのトリクロロメタンを添加し、3mLバイアルを開放状態で20mLバイアル内に放置した後、20mLバイアルを密封した。室温で9日間静置した後に固体を収集した。
約20mgのオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートをそれぞれHPLCバイアルに入れて、0.3mLのトリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)を添加し、得られた混濁液を室温で約3日間磁気撹拌(~1000rpm/min)した後、遠心により固体を収集した。
中国特許出願CN1523016Aの実施例1に記載の方法に従って、1.01g(0.005mol)のアクリジン塩基(acridine base)をメタノールに溶解し、得られた溶液に0.65g(0.0055mol)のコハク酸のメタノール溶液を添加した。均一に混合した後、得られた混合物に少量のエチルエーテルを添加し、形成された白色沈殿を4℃で20分間放置した。ろ過後、沈殿物を収集してエチルエーテルで3回洗浄し、100℃で乾燥して固体化合物を得た。
1.粉末X線回折(XRPD)検出
ステップ:XRPDパターンをPANalytacal Empyrean 粉末X線回折分析装置で採集し、走査パラメータを表9に示す。
(1)結晶形Aの粉末X線回折結果はそれぞれ図1及び表10に示され、表10における2θ値の許容誤差範囲が±0.2°である。
ステップ:TGAは、TA Q500/5000熱重量分析装置で採集され、DSCは、TA Q200/2000示差走査熱分析装置で採集され、採集したパラメータを表14に示す。
結晶形Aの熱重量分析結果は図4に示され、示差走査熱分析結果は図5に示される。結晶形Aは、200.6℃(開始温度)で鋭い溶融吸熱ピークを有し、結晶形Aは、180℃に加熱されると重量減少が0.5%であった。
ステップ:液体プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Bruker 400M核磁気共鳴装置で採集され、DMSO-d6を溶媒とした。
(1)結晶形Aの1H NMRは図10に示され、サンプルにおけるコハク酸とオクトヒドロアミノアクリジンスクシネートとのモル比が1.0:1である。小さい方のTGA重量減少及び単一のDSC吸熱ピークに基づいて、結晶形Aが無水結晶形であると推定した。
結晶形Aの安定性研究:
(1)結晶形Aを80℃の条件で密閉状態で24時間放置した後、物理および化学安定性評価を行った。
(2)結晶形Aを相対湿度25℃/60%、相対湿度40℃/75%の条件で開放状態で1週間放置した後に物理および化学安定性評価を行った。
XRPDおよびHPLCによりサンプルの物理および化学安定性を測定した。
水中での平衡溶解度測定
ステップ:室温で結晶形Aのサンプルに対して水中での24時間平衡溶解度を測定した。試験において、結晶形のサンプルを水と混合して懸濁液を得た後(開始濃度が約100mg/mL)、室温で24時間撹拌して(1000 rpm)、遠心後に上清液をろ過して溶解度を測定し、残った固体をXRPD測定した。
結晶形Aは、H2O中での24時間の平衡溶解度が72.9mg/mLであった。
結晶形Aの異なる湿度条件での安定性を評価するために、25℃の定温条件下で結晶形Aのサンプルに対して動的水分吸着(DVS)試験を行った。
結晶形AのDVS結果は図16に示され、サンプルは、相対湿度90%の時から顕著に吸水して5.2%まで重量増加した。
偏光顕微鏡(PLM)を利用して結晶形Aのサンプルを特性評価し、その結果を図17に示す。結晶形Aはシート状結晶形であり、粒子径が約30~100μmである。
1.一般薬理学的研究
オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aを4、8、16mg/kgで1回胃内注入により投与し、ペントバルビタールナトリウム閾値下の投与量で入眠した動物の入眠数に対して明らかな影響がなく、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aとペントバルビタールナトリウムとが相乗又は拮抗作用を有さないことを示した。マウスの一般的な状態、自発運動及び協調運動への影響については、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aの4、8、16mg/kg投与群のマウスの一般状態に異常がなく、5min内の運動回数及び1min、3min内のロータロッド落下率が正常対照群と比べていずれも明らかな差がなく、投与前後自身での比較にも明らかな差がなかった。オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aは、マウスの一般状態、自発運動及び協調運動のいずれに対しても明らかな影響がないことを示した。
2.1 急性毒性研究
医薬化学製品新薬研究指導原則に基づき、2種類の動物によりオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aについてマウスおよびラットの胃内注入により投与のLD50測定を行い、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aを胃内注入により投与したマウスのLD50が66.6±3.3mg/kgであり、キログラム体重換算で、おおよそ臨床毎日用量(8mg/60kg人/日)の499.5倍に相当し、胃内注入により投与したラットのLD50が109.9±9.1mg/kgであり、キログラム体重換算で、おおよそ臨床毎日用量(8mg/60kg人/日)の824.3倍であった。
本試験は、げっ歯類動物であるラットに対してオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aを胃内注入により投与した長期毒性試験研究を行った。試験は、低投与量群(7.5mg/kg)、中投与量群(15mg/kg)、高投与量群(30mg/kg)及び非処置対照群(蒸留水)に分けられた。Wistarラット120匹を1群当たり30匹に分けて、半分が雌、半分が雄であった。投与経路がig投与であり、1日1回、1週間に6日投与し、試験周期が27週であった。各試験群の約1/3の動物に対して回復期変化を2週間観察した。医薬化学製品の長期毒性試験要求に従って動物の一般状況、体重変化、血液細胞学及び生化学指標を観察し、肉眼解剖及び組織病理学検査を行った。
1.アミロイドβ-プロテインの老人性認知症への治療効果
(1)動物
雄Wistarラット100匹、体重が280~320gであり、長春高新医学試験動物センターにより提供され、合格証番号が10-5113である。
参考文献[叢偉紅、劉建勲.「老人性認知症動物モデル研究進展」,中国薬理学通報,2003、19(5):497-501;沈玉先、楊軍、魏偉ら.「β-アミロイドポリペプチド25-35セグメントにより誘発したラット学習記憶機能障害」,中国薬理学通報,2001,17(1):26-19;林▲ゆー▼、陳俊抛、徐斌ら.「ラット海馬にアミロイドβ-プロテインを注射して記憶障害モデルを構築する研究」,中華精神科雑誌,2000,33(4):222-225]に従って、ラット老人性認知症モデルを作成した。ケタミン100mg/kgでラットを麻酔し、麻酔したラットを脳定位装置に固定し、固定平面を調節して門歯を内耳線の中点より2mm低くし、頭部てっぺんの皮膚を清潔して真ん中縦方向に沿って切り口を開き、皮下筋膜を剥がして頭頂骨を露出させ、両側の冠状縫合の後ろに小さい孔を開け、骨屑を取り出し、脳硬膜の完全性を維持した。海馬定位座標は、ブレグマの後ろ3.5mm、中線の側方2.0mm、脳硬膜下2.7mmである。各側にマイクロシリンジで5ul(10ug)のペプチドを凝集したAβ25-35をそれぞれ注入し、5min内で注射を完了し、注射後にニードルを抜けるときに薬物が溢れ出すのを避けるようにニードルを5min留置した。正常対照群の手術方法が同じであり、同一体積の生理食塩水を注射した。術後、歯科用基材粉末で頭蓋骨の孔を封止し、皮膚を縫合し、感染防止のために3日間内に毎日G10万単位のペニシリンを筋肉注射し、術後3日目、グループ分けて、投与を開始した。正常対照群、モデル群に蒸留水を0.5ml/100g胃内注入し、陽性対照群にドネペジル塩酸塩を1.75mg/kg(臨床毎日投薬5mg/70kgの3.85倍に相当)胃内注入し、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aの小、中、大投与量群にオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aをそれぞれ0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg(臨床毎日投薬量8mg/70kgの0.96倍、1.92倍、3.85倍に相当)胃内注入した。7日連続投与した後、水迷路試験及びステップダウン試験(step down test)を行い、試験期間において投与し続けた。水迷路試験を7日連続し、前の6日に、1、2、3、4象限の4つの異なる水入口で、ラットがプラットフォームに到達する時間、泳ぎ距離、向き角及び平均速度を測定し、同時に、ラットがプラットフォームに到達するためにとった策略を観察し、7日目、プラットフォームを撤去し、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間、プラットフォーム象限内での滞留時間、プラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージ、平均速度及び向き角を測定した。水迷路試験終了後、ステップダウン試験を行い、ラット1匹当たり5min内で電撃を受けた回数又はエラー回数を学習成績として記録した。24時間後、改めて試験を行い、これが記憶保持試験であり、1回目プラットフォームからジャンプした潜時および5min内のエラー総数を記録した。ステップダウン試験終了後、速やかに脳を採取し病理学検査を行い、海馬、皮質の病理変化を観察した。
正常対照群と比べて、モデル群ラットは、2日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに延長し(P<0.05又はP<0.01)、3日目から6日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに延長し(P<0.05)、2日目、5日目、向き角が明らかに大きくなり(P<0.05又はP<0.01)、1日目、3日目、5日目、泳ぎ速度が明らかに低下し(P<0.05)、7日目、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間が明らかに低下し(P<0.05又はP<0.01)、ラットのプラットフォーム象限での滞留時間、プラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージ、平均速度及び向き角に明らかな変化がなく、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型への変化する速度が明らかに遅くなり(P<0.05又はP<0.01)、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに増加し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに短くなった(P<0.05)。モデル群と比べて、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群のラットは、水迷路試験で、1日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群のラットは、水迷路試験で2日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg投与量群ラットは、水迷路試験で、1日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群は、3日目及び5日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群は、5日目および6日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7、1.4mg/kg投与量群は、2日目、向き角が明らかに小さくなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群は、2日目、3日目、5日目および6日目、向き角が明らかに小さくなり(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、1日目、泳ぎ速度が明らかに速くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、7日目、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数、プラットフォームで滞留する時間が明らかに増加し(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群は、プラットフォーム象限内での滞留時間、プラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージが明らかに増加し(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、平均速度及び向き角に明らかな変化がなく、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型への変化が明らかに速くなり(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群は、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに減少し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに延長し(P<0.05)、陽性対照群ラットは、水迷路試験の1日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が短くなる傾向があるが、統計学意義がなく、4日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、2日目、向き角が明らかに小さくなり(P<0.05)、1日目から6日目、泳ぎ速度に明らかな変化がなく、7日目、ラットが2min内でプラットフォーム象限内での滞留時間、プラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間及びプラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージが明らかに上昇し(P<0.05)、ラットの平均速度、向き角に明らかな変化がなく、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型への変化が明らかに速くなり(P<0.05又はP<0.01)、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに減少し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに延長した(P<0.05)。病理学検査により、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aの低及び中投与量群は、大脳皮質神経細胞数が少し減少し、配列が不均一となり、核濃縮、強染色性壊死神経細胞、神経食現象が多かった。海馬神経細胞数が減少し、神経食現象が多く、モデル群と比べて、皮質、海馬の病理変化に明らかな差がなかった。オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A大投与量群は、大脳皮質神経細胞数が多く、配列が均一であり、核濃縮、強染色性壊死神経細胞が少なく、神経細胞食現象が少なく、海馬神経細胞の配列が整然とし、階層がはっきりしており、神経細胞数に明らかな減少がなく、壊死した神経細胞が少ない。オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A大投与量群は、アミロイドβ-プロテインによるラット大脳皮質及び海馬の病理的損害を低減することができ、その結果を表15~19、図18に示した。
(1)動物
雄Wistarラット100匹、体重が350~400gであり、長春高新医学試験動物センターにより提供され、合格証番号:10-5113である。
参考文献[趙憲林、方秀斌、李東培.「ラット血管性認知症モデルの作製」,中国医科大学学報,2002,31(3):166~168;王永炎、張伯礼 編集.「血管性認知症の現代漢方医臨床および研究」,人民衛生出版社,2003年10月,第一版214]に従ってラット血管性認知症モデルを作製した。クロラール水和物0.4g/kgを腹腔内注射によりラットを麻酔し、左右の総頸動脈を分離し、結紮した。16週間飼育し、最後の7日、グループ分けて、投与した。正常対照群、モデル群に胃内注入により蒸留水を0.5ml/100g投与し、陽性対照群にドネペジル塩酸塩を1.75mg/kg(臨床毎日投薬量5mg/70kgの3.85倍に相当)胃内注入し、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 小、中、大投与量群にそれぞれオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形Aを0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg(臨床毎日投薬量8mg/70kgの0.96倍、1.92倍、3.85倍に相当)胃内注入した。7日連続投与した後、水迷路試験及びステップダウン試験を行い、試験期間において投与し続けた。水迷路試験を7日連続し、前の6日に、1、2、3、4象限の4つの異なる水入口で、ラットがプラットフォームに到達する時間、泳ぎ距離、向き角及び平均速度を測定し、同時に、ラットがプラットフォームに到達するためにとった策略を観察し、7日目、プラットフォームを撤去し、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間、プラットフォーム象限内での滞留時間、プラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージ、平均速度及び向き角を測定した。水迷路試験終了後、ステップダウン試験を行い、ラット1匹当たり5min内で電撃を受けた回数又はエラー回数を学習成績として記録した。24時間後、改めて試験を行い、これが記憶保持試験であり、1回目プラットフォームからジャンプした潜時および5min内のエラー回数を記録した。ステップダウン試験終了後、速やかに脳を採取し病理学検査を行い、海馬、皮質の病理変化を観察した。
正常対照群と比べて、モデル群ラットの2日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時および泳ぎ距離が明らかに延長し(P<0.05又はP<0.01)、6日目に向き角が明らかに増大し(P<0.05)、1日目から6日目、泳ぎ速度に明らかな変化がなく、7日目、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間、プラットフォーム象限での滞留時間及びプラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージがいずれも低下し(P<0.05又はP<0.01)、平均速度及び向き角に明らかな変化がなく、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型への変化する速度が明らかに遅くなり(P<0.05又はP<0.01)、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに増加し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに短くなった(P<0.05)。モデル群と比べて、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群のラットは、水迷路試験で、4日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05又はP<0.01)、4日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群ラットは、水迷路試験で3日目から6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05又はP<0.01)、3日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、1日目から6日目、向き角及び泳ぎ速度に明らかな変化がなく、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、7日目、ラットが2min内でプラットフォームを通過する回数が明らかに増加し(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg、1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、プラットフォーム象限内での滞留時間、平均速度、向き角及びプラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージに明らかな変化がなく、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型へと変化する速度が明らかに速くなり(P<0.05又はP<0.01)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群は、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに減少し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに延長し(P<0.05)、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群は、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに減少し(P<0.05)、陽性対照群ラットは、水迷路試験の5日目および6日目、プラットフォームに到達する潜時が明らかに短くなり(P<0.05又はP<0.01)、2日目、3日目および6日目、プラットフォームに到達する泳ぎ距離が明らかに短くなり(P<0.05)、1日目から6日目、向き角及び泳ぎ速度に明らかな変化がなく、7日目、ラットが2min内でプラットフォーム象限内での滞留時間が明らかに増加し(P<0.05)、プラットフォームを通過する回数、プラットフォーム領域での滞留時間及びプラットフォーム領域象限内での泳ぎ距離の総泳ぎ距離に対するパーセンテージが上昇する傾向があるが、統計学意義がなく、平均速度、向き角に明らかな変化がなく、プラットフォームを探す策略が周辺型、ランダム型から趨勢型、直線型へと変化する速度が明らかに速くなり(P<0.05又はP<0.01)、1日目、2日目、プラットフォームのエラー回数が明らかに減少し(P<0.05)、2日目、エラー潜時が明らかに延長した(P<0.05)。病理学検査により、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 2.8mg/kg投与量群の大脳皮質神経細胞数に明らかな減少がなく、核濃縮、強染色性壊死神経細胞及び神経細胞食現象がモデル群よりも少なく、脳軟化症及びグリア小結節が観察されなかった。海馬神経細胞数に明らかな減少がなく、変性、壊死細胞がモデル群より少なく、神経細胞食現象が観察された。オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 0.7mg/kg投与量群は、病理学検査がモデル群に類似し、オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg投与量群と、2.8mg/kg投与量群とは、皮質及び海馬神経細胞の病理学検査とほぼ同じである。オクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形A 1.4mg/kg、2.8mg/kg投与量群は、閉塞総頸動脈による血管性認知症の病理学変化を軽減することができ、表20~26、図19に示す。
Claims (9)
- 粉末X線回折パターンにおいて2θ値が8.8°±0.2°、16.4°±0.2°、23.2°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形A、
粉末X線回折パターンにおいて2θ値が8.0°±0.2°、24.1°±0.2°、21.7°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形C、および
粉末X線回折パターンにおいて2θ値が21.3°±0.2°、7.1°±0.2°、26.3°±0.2°の相応する位置で対応する1次特徴的な回折ピークを有する結晶形F、
のうちのいずれか1種の結晶形であることを特徴とするオクトヒドロアミノアクリジンスクシネート結晶形。 - 結晶形Aは、粉末X線回折パターンにおいて2θ値が17.0°±0.2°、17.8°±0.2°、23.8°±0.2°の相応する位置で対応する2次特徴的な回折ピークを有し、結晶形Cは、粉末X線回折パターンにおいて2θ値が25.5°±0.2°、22.8°±0.2°、17.0°±0.2°の相応する位置で対応する2次特徴的な回折ピークを有し、結晶形Fは、粉末X線回折パターンにおいて2θ値が24.2°±0.2°、8.3°±0.2°、14.2°±0.2°の相応する位置で対応する2次特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 結晶形Aは、粉末X線回折パターンにおいて2θ値が12.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.3°±0.2°の相応する位置で対応する3次特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項2に記載の結晶形。
- 結晶形Aは、実質的に図1に示す粉末X線回折パターンを有し、結晶形Cは、実質的に図2に示す粉末X線回折パターンを有し、結晶形Fは、実質的に図3に示す粉末X線回折パターンを有することを特徴とする請求項3に記載の結晶形。
- 結晶形Aは、貧溶媒添加試験法、貧溶媒-良溶媒添加試験法、気固拡散法、緩徐揮発法、徐冷法、室温懸濁液撹拌法、50℃での懸濁液撹拌法、70℃での懸濁液撹拌法、50~5℃での循環撹拌法、気液拡散法、高重合体誘導揮発法、高重合体誘導撹拌研磨法のうちのいずれか1種の方法により製造してなり、
結晶形Cは、貧溶媒添加試験法、貧溶媒-良溶媒添加試験法、徐冷法、室温懸濁液撹拌法、50℃での懸濁液撹拌法、70℃での懸濁液撹拌法、50~5℃での循環撹拌法、気液拡散法のうちのいずれか1種の方法により製造してなり、
結晶形Fは、気固拡散法又は室温懸濁液撹拌法により製造してなることを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形の製造方法。 - 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形C、又は請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形Fを有効量で含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形C、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形F、又は請求項6に記載の医薬組成物の、コリンエステラーゼの過剰な活性化による疾患又はコリン作動性低下関連疾患を治療する薬物の製造への使用。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形C、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形F、又は請求項6に記載の医薬組成物の、コリンエステラーゼの過剰な活性化による疾患又はコリン作動性低下関連疾患の治療への使用。
- 前記コリンエステラーゼの過剰な活性化による疾患は、アルツハイマー病、重症筋無力症、筋ジストロフィ、ポリオ後遺症、小児脳性麻痺、外傷性感覚運動障害、多発性神経炎と脊髄神経根炎、腹部膨満感、尿閉、発作性上室性頻拍、非脱分極性筋弛緩薬中毒の解除、緑内障、筋弛緩薬拮抗、炎症、腎臓疾患、肥満、脂肪肝、甲状腺機能亢進症、統合失調症、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血を含み、前記コリン作動性低下関連疾患は、不眠症、血管性認知症、記憶喪失、注意障害および他の睡眠障害、コリン損耗に関連する認知機能障害疾患を含むことを特徴とする請求項7又は8に記載の使用。
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