TW202245793A - 3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了作為3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的式I化合物的晶體及其製備方法。具體地，本發明提供了式I化合物的新晶型A-C以及它們的製備方法。本發明的式I化合物的新晶型具備優異的熱穩定性和機械穩定性，同時它們的製備工藝簡單，是具有優異工業化實施潛力的新晶型。

Description

3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其製備方法和用途
發明領域
本發明涉及藥物化學領域；具體地說，本發明涉及一種3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其製備方法和在預防或治療中樞神經系統紊亂疾病中的用途。
發明背景
神經活性類固醇是神經組織中具有活性的類固醇，在人體中起重要調節作用的神經類固醇主要包括孕酮，孕烯醇酮和別孕烷醇酮等。孕酮，孕烯醇酮和別孕烷醇酮都是膽固醇經過不同途徑代謝生成，膽固醇在18 kDa轉位蛋白的介導下從粒線體外膜轉至內膜，經過細胞色素P450膽固醇側鏈裂解酶代謝生成孕烯醇酮，再經3β-羥基類固醇脫氫酶代謝成孕酮，繼續被5α-還原酶和3α-羥基類固醇脫氫酶所介導的一系列酶促反應代謝生成別孕烷醇酮。神經活性類固醇可用作麻醉劑、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗抑鬱藥和抗驚厥藥。
別孕烷醇酮是近年來研究的熱點，早在1986年就已經有人指出別孕烷醇酮是GABAA受體的正向調節劑。但直至2006年人們才發現，別孕烷醇酮可能主要與GABAA受體的α和β亞單位結合，增加該受體上氯離子信號通道的開放頻率，降低神經興奮性，從而產生鎮定、抗焦慮作用。有文獻報導，在月經週期的不同階段，體內孕酮及其代謝物的水準不同。月經開始之前，孕酮及其代謝產物的水準降低，可以引起經前綜合症 (PMS)，即月經週期開始前身體會重複出現一些症狀但在經期後消失，例如應激，焦慮和偏頭痛。產後抑鬱症也與異常的孕酮及其代謝產物水準有關，隨著妊娠的發展，健康孕婦血漿中別孕烷醇酮濃度升高，分娩後，別孕烷醇酮的濃度會急劇下降。研究表明，別孕烷醇酮的含量下降被認為與焦慮，抑鬱和震顫等眾多精神障礙性疾病的發生和發展密切相關，且外源性給予別孕烷醇酮可以顯著改善上述精神症狀。
然而，別孕烷醇酮的水溶性低，口服利用度差，人體血漿半衰期大約為45分鐘，可被快速代謝。已上市的Zulresso是一種水溶性、以磺丁基β環糊精為基礎的別孕烷醇酮製劑，通過靜脈注射產生穩定的生理濃度別孕烯烷醇酮。但Brexanolone需要長達60個小時的靜脈輸液，患者依從性差。
此外，本領域技術人員也知曉，藥物的晶型不同，在生物利用度，溶解度，溶解速率，化學物理穩定性，熔點，顏色，可濾性，密度，流動性等方面可能存在顯著差異。對藥物多晶型的研究，有利於尋找具有更好的理化特性或具有更好加工形式的藥物形態，從而拓寬藥物的製劑形式，開發有利用價值的製劑形式，方便各類人群使用。
因此，本領域不僅需要一種能提高溶解能力，減少給藥時間，又能長時間維持體內穩定生理濃度別孕烷醇酮衍生物；還需要開發出具備優異特性的這種衍生物的不同晶型。
發明概要
本發明的目的在於提供一種3-羥基-5-孕烷-20-酮的衍生物及其多晶型，所述衍生物能夠用於製備預防或治療中樞神經系統紊亂疾病的藥物並且這種衍生物的溶解能力改善、儲存穩定、給藥方便並且給藥時患者的依從度高。
本發明的目的還在於提供上述3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的多晶型，所述多晶型能夠具備優異的熱力學穩定性和機械穩定性。
第一方面，本發明提供了式I化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：12.66±0.2°、13.53±0.2°、16.75±0.2°和25.39±0.2°。
Figure 02_image001
I
本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.96±0.2°、12.66±0.2°、13.53±0.2°、14.51±0.2°、16.75±0.2°和25.39±0.2°。
本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.96±0.2°、12.66±0.2°、13.53±0.2°、14.51±0.2°、16.75±0.2°、19.27±0.2°、22.19±0.2°和25.39±0.2°。
本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.96±0.2°、12.66±0.2°、13.53±0.2°、14.51±0.2°、16.75±0.2°、19.27±0.2°、22.19±0.2°、25.39±0.2°、26.23±0.2°、31.87±0.2°和35.34±0.2°。
本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.96±0.2°、12.66±0.2°、13.53±0.2°、13.88±0.2°、14.51±0.2°、15.81±0.2°、16.75±0.2°、17.99±0.2°、18.99±0.2°、19.27±0.2°、21.95±0.2°、22.19±0.2°、25.39±0.2°、26.23±0.2°、31.87±0.2°和35.34±0.2°。
本發明一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜中，特徵峰的峰位置及強度如表1所示： 表1：A晶型的X射線粉末衍射圖譜的特徵峰的峰位置及強度
編號 2θ角(°) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 相對強度(%)
1 11.96 21.12 9 18.99 13.44
2 12.66 23.74 10 19.27 16.18
3 13.53 49.52 11 21.95 12.16
4 13.88 8.31 12 22.19 58.99
5 14.51 19.45 13 25.39 100.00
6 15.81 11.30 14 26.23 18.60
7 16.75 53.89 15 31.87 58.49
8 17.99 13.11 16 35.34 20.81
本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜如圖1所示，即具有如圖1所示的XRPD圖譜所代表的特徵。
本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析資料如表2所示： 表2：A晶型的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 11.96 7.40 21.12 9 18.99 4.67 13.44
2 12.66 7.00 23.74 10 19.27 4.61 16.18
3 13.53 6.54 49.52 11 21.95 4.05 12.16
4 13.88 6.38 8.31 12 22.19 4.01 58.99
5 14.51 6.11 19.45 13 25.39 3.51 100.00
6 15.81 5.60 11.30 14 26.23 3.40 18.60
7 16.75 5.29 53.89 15 31.87 2.81 58.49
8 17.99 4.93 13.11 16 35.34 2.54 20.81
本發明的一些方案中，上述A晶型的差示掃描量熱曲線在216.85℃±3℃處具有吸熱峰。
本發明的一些方案中，上述A晶型，其DSC圖譜如圖2所示，即具有如圖2所示的DSC圖譜所代表的特徵。
本發明的一些方案中，上述式I化合物的A晶型的製備方法包括如下步驟： (1) 將式I化合物與溶劑混合； (2) 過濾，乾燥；
其中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯中的一種或一種以上；優選為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯。
本發明的一些方案中，步驟(1)在加熱的條件下進行。
本發明的一些方案中，步驟(1)的加熱溫度約為60～70℃，優選為約65℃。
本發明的一些方案中，步驟(1)中加入式I化合物後進行攪拌，所述攪拌時間可以是6～18小時，優選12小時。
本發明的一些方案中，步驟(2)在過濾前進行冷卻，所述冷卻可以是冷卻至0~30℃，優選冷卻至20℃。
本發明的一些方案中，步驟(2)可以根據需要在冷卻後進行攪拌，所述攪拌的時間可以是6～24小時，優選18小時。
本發明的一些方案中，步驟(2)乾燥之前任選地用溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇醚、正庚烷、甲苯，優選為乙酸乙酯。
第二方面，本發明提供了式I化合物的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：10.69±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°和15.22±0.2°。
Figure 02_image001
I
本發明的一些方案中，上述B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.26±0.2°、4.50±0.2°、10.69±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°、和15.22±0.2°。
本發明的一些方案中，上述B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.26±0.2°、4.50±0.2°、10.69±0.2°、12.88±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°、15.22±0.2°和15.81±0.2°。
本發明的一些方案中，上述B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.26±0.2°、4.50±0.2°、8.77±0.2°、10.69±0.2°、12.14±0.2°、12.88±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°、15.22±0.2°、15.81±0.2°、25.35±0.2°和29.04±0.2°。
本發明的一些方案中，上述B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.26±0.2°、4.50±0.2°、8.77±0.2°、10.69±0.2°、12.14±0.2°、12.88±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°、15.22±0.2°、15.81±0.2°、17.37±0.2°、21.47±0.2°、23.19±0.2°、25.35±0.2°、26.83±0.2°、29.04±0.2°、30.52±0.2°和30.79±0.2°。
本發明一些方案中，上述B晶型的X射線粉末衍射圖譜中，特徵峰的峰位置及強度如表3所示： 表3：B晶型的X射線粉末衍射圖譜的特徵峰的峰位置及強度
編號 2θ角(°) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 相對強度(%)
1 4.260 17.6 10 15.813 27.2
2 4.497 14.7 11 17.371 10.1
3 8.773 7.6 12 21.469 20.5
4 10.686 11.5 13 23.186 12.1
5 12.143 6.7 14 25.351 21.4
6 12.876 27.9 15 26.831 15.4
7 13.171 62.5 16 29.038 15.0
8 13.366 100 17 30.518 11.2
9 15.223 47.6 18 30.792 13.1
本發明的一些方案中，上述B晶型的XRPD圖譜如圖3所示，即具有如圖3所示的XRPD圖譜所代表的特徵。
本發明的一些方案中，上述B晶型的XRPD圖譜解析資料如表4所示： 表4：B晶型的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 4.260 20.7270 17.6 10 15.813 5.5998 27.2
2 4.497 19.6332 14.7 11 17.371 5.1008 10.1
3 8.773 10.0716 7.6 12 21.469 4.1355 20.5
4 10.686 8.2718 11.5 13 23.186 3.8330 12.1
5 12.143 7.2823 6.7 14 25.351 3.5103 21.4
6 12.876 6.8696 27.9 15 26.831 3.3200 15.4
7 13.171 6.7162 62.5 16 29.038 3.0725 15.0
8 13.366 6.6186 100 17 30.518 2.9268 11.2
9 15.223 5.8154 47.6 18 30.792 2.9014 13.1
本發明的一些方案中，上述B晶型的差示掃描量熱曲線在120.67℃和226.10℃附近有吸熱峰。 本發明的一些方案中，上述B晶型的差示掃描量熱曲線在120.67±3℃和226.10±3℃處有吸熱峰。 本發明的一些方案中，上述B晶型，其DSC圖譜如圖4所示，即具有如圖4所示的DSC圖譜所代表的特徵。 本發明的一些方案中，上述B晶型，其TGA圖譜如圖5所示，即具有如圖5所示的TGA圖譜所代表的特徵。 本發明的一些方案中，上述B晶型的熱重分析曲線在有一失重峰，失重達6.475 ± 0.5%；具體來說所述B晶型的熱重分析曲線在50℃-125℃處有一失重峰。
本發明的一些方案中，上述式I化合物的B晶型的製備方法包括如下步驟： (1) 將式I化合物與溶劑混合； (2) 過濾，乾燥； 其中，所述溶劑選自水、甲醇與水混合溶劑、乙醇與水混合溶劑、丙酮與水混合溶劑或乙腈與水混合溶劑，優選為水或乙醇與水混合溶劑。
本發明的一些方案中，步驟(1)在加熱的條件下進行。
本發明的一些方案中，步驟(1)的加熱溫度約為65～75℃，優選為約70℃。
本發明的一些方案中，步驟(1)中加入式I化合物後進行攪拌。
本發明的一些方案中，步驟(2)在過濾前進行冷卻，所述冷卻可以是冷卻至0~30℃，優選冷卻至2~8℃。
本發明的一些方案中，步驟(2)可以根據需要在冷卻後進行攪拌，所述攪拌的時間可以是15～22小時，優選18小時。
本發明的一些方案中，步驟(2)乾燥之前任選地用溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自水、甲醇與水混合溶劑、乙醇與水混合溶劑、丙酮與水混合溶劑或乙腈與水的混合溶劑，優選水或乙醇與水混合溶劑。
第三方面，本發明提供了式I化合物的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°和12.46±0.2°。
Figure 02_image001
I
本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°、12.46±0.2°、17.60±0.2°和17.92±0.2°。
本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°、12.46±0.2°、13.21±0.2°、16.52±0.2°、17.60±0.2°和17.92±0.2°。
本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°、11.02±0.2、12.46±0.2°、13.21±0.2°、14.20±0.2、15.06±0.2、16.52±0.2°、17.60±0.2°、17.92±0.2和20.86±0.2。
本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°、10.61±0.2、11.02±0.2、12.46±0.2°、13.21±0.2°、13.76±0.2、14.20±0.2、14.63±0.2、15.06±0.2、15.75±0.2、16.52±0.2°、17.60±0.2°、17.92±0.2、19.14±0.2、20.86±0.2、24.76±0.2和26.46±0.2。
本發明一些方案中，上述C晶型的X射線粉末衍射圖譜中，特徵峰的峰位置及強度如表5所示： 表5：C晶型的X射線粉末衍射圖譜的特徵峰的峰位置及強度
編號 2θ角(°) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 相對強度(%)
1 6.766 100.00 11 15.063 38.8
2 7.079 43.9 12 15.753 16.4
3 8.342 25.0 13 16.521 27.3
4 10.608 10.7 14 17.605 47.5
5 11.024 19.5 15 17.921 34.1
6 12.462 71.8 16 19.143 17.0
7 13.212 23.2 17 20.858 27.5
8 13.764 11.4 18 24.762 20.7
9 14.197 19.8 19 26.457 13.6
10 14.629 15.9      
本發明的一些方案中，上述C晶型的XRPD圖譜如圖6所示，即具有如圖6所示的XRPD圖譜所代表的特徵。
本發明的一些方案中，上述C晶型的XRPD圖譜解析資料如表6所示： 表6：C晶型的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 6.766 13.0535 100.00 11 15.063 5.8767 38.8
2 7.079 12.4772 43.9 12 15.753 5.6210 16.4
3 8.342 10.5905 25.0 13 16.521 5.3613 27.3
4 10.608 8.3326 10.7 14 17.605 5.0336 47.5
5 11.024 8.0195 19.5 15 17.921 4.9455 34.1
6 12.462 7.0970 71.8 16 19.143 4.6324 17.0
7 13.212 6.6958 23.2 17 20.858 4.2552 27.5
8 13.764 6.4284 11.4 18 24.762 3.5925 20.7
9 14.197 6.2333 19.8 19 26.457 3.3661 13.6
10 14.629 6.0503 15.9        
本發明的一些方案中，上述C晶型的差示掃描量熱曲線在179.31℃±3℃處具有吸熱峰。
本發明的一些方案中，上述C晶型，其DSC圖譜如圖7所示，即具有如圖7所示的DSC圖譜所代表的特徵。
本發明的一些方案中，上述式I化合物的C晶型的製備方法包括如下步驟： (1) 將式I化合物與溶劑1混合； (2) 添加溶劑2； (3) 過濾，乾燥； 其中，所述溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃中的一種或一種以上；溶劑2選自丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯。
本發明的一些方案中，步驟(1)在加熱的條件下進行。
本發明的一些方案中，步驟(1)的加熱溫度約為60～70℃，優選為約65℃。
本發明的一些方案中，步驟(1)中加入式I化合物後進行攪拌，所述攪拌時間可以是6～18小時，優選12小時。
本發明的一些方案中，步驟(2)的添加過程在溫度約為60～70℃，優選為約65℃。
本發明的一些方案中，步驟(3)在過濾前進行冷卻，所述冷卻可以是冷卻至0~30℃，優選冷卻至20℃。
本發明的一些方案中，步驟(3)可以根據需要在冷卻後進行攪拌，所述攪拌的時間可以是15～22小時，優選18小時。
本發明的一些方案中，步驟(3)乾燥之前任選地用溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯，優選為乙醇和甲基叔丁基醚。
第四方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述A晶型、上述B晶型或上述C晶型和任選的藥學上可接受的賦形劑。
本發明的一些方案中，所述所述藥物組合物包含上述A晶型和任選的藥學上可接受的賦形劑。
本發明的一些方案中，所述藥物組合物用於治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病。
第五方面，本發明提供了上述A晶型、上述B晶型或上述C晶型在製備治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病的藥物中的用途。
本發明的一些方案中，本發明提供了上述A晶型在製備治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病的藥物中的用途。
第六方面，本發明提供了一種治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物(例如人)給予治療有效量的式(I)化合物、式I化合物的A晶型、包含式I化合物的A晶型的藥物組合物、式I化合物的B晶型、包含式I化合物B晶型的藥物組合物、式I化合物的C晶型和包含I化合物的C晶型的藥物組合物。
本發明的一些方案中，所述方法包括向哺乳動物(例如人)給予治療有效量的式(I)化合物、式I化合物的A晶型、包含式I化合物的A晶型的藥物組合物。
本發明的一些方案中，所述中樞神經系統紊亂疾病包括但不限於震顫、睡眠障礙、抑鬱症、精神抑鬱病症、雙相性精神障礙、焦慮症、應激反應、創傷後精神緊張性障礙、強制性障礙、精神分裂症、情感分裂性精神障礙、癲癇、癲癇發作、記憶障礙和/或認知障礙、癡呆、運動障礙、人格障礙、自閉症、單病因的自閉症、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症或耳鳴；或者
所述中樞神經系統紊亂疾病包括但不限於特發性震顫、癲癇、臨床抑鬱、分娩後或產後抑鬱、非典型抑鬱、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱、季節性情緒失調症、心境惡劣、雙重抑鬱、抑鬱性人格障礙、復發性短暫抑鬱、輕度抑鬱障礙、雙向性精神障礙或躁狂抑鬱性障礙、創傷後應激障礙、因慢性醫學病狀引起的抑鬱、耐治療性抑鬱、難治性抑鬱、自殺傾向、自殺觀念、自殺行為、外傷性腦損傷、廣泛性焦慮症、社會焦慮症、注意缺陷多動障礙、癡呆、亨廷頓舞蹈症、帕金森氏症、神經性疼痛、損傷相關的疼痛綜合症、急性疼痛、長期疼痛、中風、缺血、血管畸形、對鴉片劑、古柯鹼和/或酒精成癮或失眠。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
較佳實施例之詳細說明
發明人經過廣泛而深入的研究，出乎意料地發現一種別孕烷醇酮類化合物的衍生物，該衍生物能夠顯著改善別孕烷醇酮類化合物的水溶性，在水溶液中具有一定的儲存穩定性，並且可以製成長效、緩釋且給藥後個體差異小的製劑。該衍生物製成的製劑可以較長時間維持體內有效生理濃度的別孕烷醇酮並且給藥方便，從而能夠具備提高患者的依從度等優點。
在此基礎上，本發明人發現了該衍生物的晶型A、晶型B、晶型C，所述晶型在物理穩定性、熱力學穩定性和機械穩定性等至少一個方面具備優勢，從而完成了本發明。 術語
在本文中，“本發明的衍生物”、“3-羥基-5-孕烷-20-酮的衍生物”、“別孕烷醇酮類化合物的衍生物”具備相同的含義並且可以互換使用。這些術語均表示下式I所示化合物：
Figure 02_image001
I。 本文中，式I化合物化學名稱為：鹽酸甘胺酸-L-纈胺酸3α-羥基-5α-孕甾-20-酮酯。 多晶型
本領域技術人員知曉，固體以無定形的形式或結晶的形式存在。在結晶形式的情況下，分子定位於三維晶格格位內。當化合物從溶液或漿液中結晶出來時，它可以不同的空間點陣排列結晶(這種性質被稱作“多晶型現象”)，形成具有不同的結晶形式的晶體，這各種結晶形式被稱作“多晶型物”。給定物質的不同多晶型物可在一個或多個物理屬性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆積方式、流動性和/或固態穩定性)彼此不同。
化合物的多晶型形式可以表現出不同的熔點、吸濕性、穩定性、溶解度、生物利用度、生物活性和流動性等，而這些是影響成藥性的重要因素。
本文所用的“晶體”、“本發明晶體”、“多晶型”、“本發明的多晶型”等術語可互換使用， 例如，本發明第一方面所述的晶體，其晶型為晶型A或稱為晶體A。
進一步地，在本文中，“本發明的衍生物的多晶型”、“3-羥基-5-孕烷-20-酮的衍生物的多晶型”、“別孕烷醇酮類化合物的衍生物的多晶型”均是指式I所示化合物的晶型。 結晶
可以通過操作溶液，使得感興趣化合物的溶解度極限被超過，從而完成生產規模的結晶。這可以通過多種方法來完成，例如，在相對高的溫度下溶解化合物，然後冷卻溶液至飽和極限以下。或者通過沸騰、常壓蒸發、真空乾燥或通過其他的一些方法來減小液體體積。或者可通過加入抗溶劑或化合物在其中具有低的溶解度的溶劑或這樣的溶劑的混合物，來降低感興趣化合物的溶解度。另一種可選方法是調節pH值以降低溶解度。有關結晶方面的詳細描述請參見Crystallization，第三版，J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd.，1993, ISBN0750611294。
結晶的優化可包括用所需形式的晶體作為晶種接種於結晶介質中。另外，許多結晶方法使用上述策略的組合。例如，可以在高溫下將感興趣的化合物溶解在溶劑中，隨後通過受控方式加入適當體積的抗溶劑，以使體系正好在飽和水準之下。此時，可加入所需形式的晶種(並保持晶種的完整性)，將體系冷卻以完成結晶。
在本發明中，可以採用將式I化合物溶解於溶劑中；隨後將所得溶液降溫，或者將所得溶液緩慢揮發，或者向所得溶液中加入抗溶劑，以使得式I化合物的晶體析出，從而獲得式I化合物的晶體。在獲得式I化合物的晶體後，還可任選乾燥得到的式I化合物的晶體。
在具體的實施方式中，所述溶劑選自以下的一種或多種：水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇醚、正庚烷、甲苯。
在優選的實施方式中，在步驟(1)中，可以適當升溫以促進式I化合物的溶解。
在優選的實施方式中，所述的冷卻是將式I化合物的溶液冷卻至20-30℃。 溶劑合物
化合物或藥物分子與溶劑分子接觸過程中，外部條件與內部條件因素造成溶劑分子與化合物分子形成共晶而殘留在固體物質中的情況難以避免。化合物與溶劑結晶後形成的物質稱作溶劑合物(solvate)。容易與有機化合物形成溶劑合物的溶劑種類為水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烴、雜環芳烴等。
水合物是一種特殊的溶劑合物。在製藥工業中，無論在原料藥的合成、藥物製劑、藥物貯存和藥物活性評價中，水合物都因為其特殊性而具有單獨討論的價值。
本發明中，式I所示化合物的晶體，可以為非溶劑合物，也可以為溶劑合物。例如，本發明的晶型B就是一種水合物。 本發明的藥物組合物以及施用方式
在本發明的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物的多晶型的基礎上，本發明進一步提供了包含所述多晶型的藥物組合物。所述藥物組合物因為其中的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物而具備治療中樞神經系統異常引起的疾病的作用，還因為其中的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物的多晶型而具備優異的穩定性，能夠長期儲存；特別是其還具有熱穩定性和機械穩定性，便於製備成藥物製劑形式。
在具體的實施方式中，所述中樞神經系統異常引起的疾病包括但不限於震顫、癲癇、抑鬱症或焦慮障礙。更詳細地、所述中樞神經系統紊亂疾病包括但不限於特發性震顫、癲癇、臨床抑鬱、分娩後或產後抑鬱、非典型抑鬱、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱、季節性情緒失調症、心境惡劣、雙重抑鬱、抑鬱性人格障礙、復發性短暫抑鬱、輕度抑鬱障礙、雙向性精神障礙或躁狂抑鬱性障礙、創傷後應激障礙、因慢性醫學病狀引起的抑鬱、耐治療性抑鬱、難治性抑鬱、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為。
本發明的藥物組合物還包含任選的藥學上可接受的載體。在本文中，術語“組合物”旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接地以特定量的特定成分的組合產生的任何產品；而藥學上可接受的載體是指對有機體不引起明顯的刺激性並且不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體、稀釋劑或賦形劑；即，所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分相容並且對其接受者無害。
可以採用本領域技術人員公知的方法製備本發明的藥物組合物。例如，可以將本發明的化合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合來製備相應的藥物組合物。進一步地，本領域技術人員可以將本發明的化合物或藥物組合物製成各種合適的劑型，包括但不限於適合直腸給藥、透皮給藥、皮內給藥、鞘內給藥、皮下給藥、靜脈內給藥、肌內給藥、關節腔給藥、口腔黏膜給藥、陰道給藥和鼻內給藥等等的形式。根據所需的劑型，本領域技術人員也可以選擇相應的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的藥物組合物中可以包含安全有效量的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物的多晶型。所述“安全有效量”指的是：化合物(或晶型)的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有30-800mg本發明的晶型/劑，更佳地，含有50-600mg本發明的晶型/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明的多晶型物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其他本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性成分也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明的多晶型物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。 疾病的預防和治療方法
如上所述，鑒於本發明的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物在給予受試者後，能夠在合適的條件下釋放出具備活性的別孕烷醇酮。本領域技術人員能夠理解，本發明的3-羥基-5-孕烷-20酮衍生物的多晶型或藥物組合物可以用於預防或治療中樞神經系統紊亂疾病，包括但不限於上述中樞神經系統紊亂疾病。
本發明的預防或治療中樞神經系統紊亂疾病的方法包括將治療有效量的上述化合物、藥物組合物給予有此需要的物件。所述對象包括但不限於人。 本發明的優點：1. 本發明首次提供了式Ⅰ化合物的多晶型； 2. 式Ⅰ化合物的A晶型、式Ⅰ化合物的B晶和式Ⅰ化合物的C晶型穩定性好，吸濕性小，水溶性好，成藥前景良好。 3. 本發明的晶型製備工藝簡單，從而具備優異的工業化實施潛力。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。 測試方法：
XRPD (X-射線粉末衍射)方法1：將約10毫克樣品均勻平鋪在單晶矽樣品盤上，用以下參數進行XRPD測試。儀器型號：X’Pert 3型X射線衍射儀，靶：Cu-Kα (40mA，45kV)，掃描範圍在2θ區間自3°至40°。
XRPD (X-射線粉末衍射)方法2：將約10毫克樣品均勻平鋪在單晶矽樣品盤上，用以下參數進行XRPD測試。儀器型號：BRUKER D8 X射線衍射儀，靶：Cu-Kα (40 kV，40 mA)。掃描範圍在2θ區間自3°至40°，掃描速度為8°/分鐘。
由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末衍射分析結果相關的測量差異：(a) 樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b) 儀器誤差，(c) 校準差異，(d) 操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的誤差)，和(e) 物質的性質(例如優選的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。當使用平的支架時，樣品高度的小差異將導致XRPD峰位置的大位移。系統研究顯示1 mm的樣品高度差異可以導致高至1°的2θ的峰位移。可以從X射線衍射圖鑒定這些位移，並且可以通過針對所述位移進行補償 (將系統校準因數用於所有峰位置值)或再校準儀器消除所述位移。如上所述，通過應用系統校準因數使峰位置一致，可校正來自不同儀器的測量誤差。
TGA (熱重分析)方法：儀器型號：TA Q500熱重分析儀，採用N 2氣氛，升溫速度為10℃/min。
DSC (差示掃描量熱法)方法：儀器型號：METTLER TOLEDO DSC3+，採用N 2氣氛，升溫速度為10℃/min。 實施例 1. 式 I 所示化合物的合成
Figure 02_image006
中間體2.1的製備：
向250 mL單口反應瓶中加入化合物1.3 (5.0 g，12.0 mmol)，Boc- Gly-OH (2.5 g，14.3 mmol)和二氯甲烷 (50 mL)，磁力攪拌。隨後加入N,N-二異丙基乙胺 (3.1 g，24.0 mmol)，HOBT (342 mg，2.4 mmol)和EDCI(2.8 g，14.6 mmol)。室溫下反應4小時，反應液用H 2O (50 mL)洗，1N HCl (50 mL)洗，飽和NaHCO 3水溶液洗滌、純水洗滌。減壓濃縮，粗品柱層析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯 10:1-3:1) 得類白色固體(5.7 g，收率82.8%)。 中間體2.2的製備：
向250 mL三口反應瓶中加入化合物2.1(5.5 g，9.63 mmol，1.0 eq)和二氯甲烷(22 mL)。 氮氣保護，磁力攪拌，磁力攪拌，0℃下加入三氟乙酸(10.9 g，95.7 mmol)，隨後室溫反應3小時。減壓濃縮，蒸乾溶劑，加入二氯甲烷(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水相用二氯甲烷(30 mL)萃取。合併有機相，再用50 mL純水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，油泵真空乾燥得類白色固體(4.5 g，收率99.0%)。 式I所示化合物的製備：
向250 mL單口反應瓶中加入化合物2.2(4.5 g，9.5 mmol，1.0 eq)和乙酸乙酯(27 mL)。氮氣保護，磁力攪拌，磁力攪拌,室溫下加氯化氫乙酸乙酯溶液(3M，3.8 mL，11.4 mmol)，繼續攪拌1小時。減壓濃縮，蒸乾溶劑，加入乙腈(70 mL)，室溫下攪拌2小時。過濾，固體用乙腈(15 mL)洗。40℃下用油泵抽真空乾燥2小時,得白色固體(3.5 g，收率72.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (bs, 3H),  5.14 – 5.03 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40 – 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.82 – 1.08 (m, 18H), 1.08 – 0.89 (m, 7H),  0.85 – 0.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). MS: m/z [M+H]+ 475.3. 實施例 2. 式 I 化合物晶型 A 的製備
向100 ml燒瓶中加入乙酸乙酯60 ml、式I化合物10.0 g。升溫至60~65℃，懸浮攪拌6 h-24 h，然後降至20-30℃，過濾，乾燥得白色固體。
經測試，所得晶型的XRPD圖 (採用XRPD方法1測得)和DSC圖基本上分別如圖1和2所示。所得晶型的XRPD圖譜的衍射角資料基本如表7所示，其中2θ值誤差範圍為±0.2°。 表7：A晶型的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 11.96 7.40 21.12 9 18.99 4.67 13.44
2 12.66 7.00 23.74 10 19.27 4.61 16.18
3 13.53 6.54 49.52 11 21.95 4.05 12.16
4 13.88 13.88 8.31 12 22.19 4.01 58.99
5 14.51 6.11 19.45 13 25.39 3.51 100.00
6 15.81 5.60 11.30 14 26.23 3.40 18.60
7 16.75 5.29 53.89 15 31.87 2.81 58.49
8 17.99 4.93 13.11 16 35.34 2.54 20.81
實施例 3. 式 I 化合物晶型 B 的製備
向100 ml燒瓶中加入純化水60 ml、式I化合物10.0 g，升溫至65~75℃，攪拌至固體溶解，然後降溫至2~8℃至析晶完全，過濾，乾燥得白色固體。
經測試，所得晶型B的XRPD圖基本上如圖3所示 (採用XRPD方法2測得)。所得晶型的XRPD圖譜的衍射角資料基本如表8所示，其中2θ值誤差範圍為±0.2°。 表8. 晶型B的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 4.260 20.7270 17.6 10 15.813 5.5998 27.2
2 4.497 19.6332 14.7 11 17.371 5.1008 10.1
3 8.773 10.0716 7.6 12 21.469 4.1355 20.5
4 10.686 8.2718 11.5 13 23.186 3.8330 12.1
5 12.143 7.2823 6.7 14 25.351 3.5103 21.4
6 12.876 6.8696 27.9 15 26.831 3.3200 15.4
7 13.171 6.7162 62.5 16 29.038 3.0725 15.0
8 13.366 6.6186 100 17 30.518 2.9268 11.2
9 15.223 5.8154 47.6 18 30.792 2.9014 13.1
經測試，所得B晶型的DSC圖譜基本如圖4所示，B晶型的差示掃描量熱曲線在120.67℃和226.10℃附近有吸熱峰，說明B晶型可能為水合物。
進一步測試，所得晶型B的TGA圖基本上如圖5所示。從該圖可以看出，存在6.475±0.5%的失重。因此，晶型B應是二水合物。 實施例 4. 式 I 化合物晶型 C 的製備
向250 ml燒瓶中加入乙醇40 ml、式I化合物10.0 g，升溫至65~75℃，攪拌至固體溶解，待溶解完全向其加入甲基叔丁基醚80 ml，然後降溫至2~8℃至析晶完全，過濾，乾燥得白色固體。
經測試，所得晶型的XRPD圖 (採用XRPD方法2測得)和DSC圖基本上分別如圖6和7所示。所得晶型的XRPD圖譜的衍射角資料基本如表9所示，其中2θ值誤差範圍為±0.2°。 表9：C晶型的XRPD解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度(%)
1 6.766 13.0535 100.00 11 15.063 5.8767 38.8
2 7.079 12.4772 43.9 12 15.753 5.6210 16.4
3 8.342 10.5905 25.0 13 16.521 5.3613 27.3
4 10.608 8.3326 10.7 14 17.605 5.0336 47.5
5 11.024 8.0195 19.5 15 17.921 4.9455 34.1
6 12.462 7.0970 71.8 16 19.143 4.6324 17.0
7 13.212 6.6958 23.2 17 20.858 4.2552 27.5
8 13.764 6.4284 11.4 18 24.762 3.5925 20.7
9 14.197 6.2333 19.8 19 26.457 3.3661 13.6
10 14.629 6.0503 15.9        
實施例 5 式 I 化合物的多晶型研究
將式I化合物A晶型在相應溶劑中加熱懸浮打漿，在40℃下避光攪拌2天，將溶液離心去沉澱乾燥後經XPRD檢測，結果如下：
序號 溶劑 晶型
1 乙酸乙酯 A晶型
2 乙醇 A晶型
3 丙酮 A晶型
4 甲基叔丁基醚 A晶型
5 正庚烷 A晶型
6 甲苯 A晶型
7 甲醇 A晶型
經上表中的結果分析得出晶型A穩定性良好，在不同溶劑體系下仍然能保持穩定。 實施例 6. 晶型 A 的機械穩定性研究
將式Ⅰ化合物晶型A經過相應的機械條件處理後，取一定的樣品經XRPD檢測，結果如下：
序號 機械條件 晶型
1 瑪瑙研缽中研磨數分鐘 A晶型
2 機械粉碎機中粉碎數分鐘 A晶型
3 經壓片機壓片 A晶型
經上表中的結果分析得出研磨、機械粉碎以及壓力對晶型A未發生轉晶，即研磨、機械粉碎以及壓力對晶型A的穩定性無影響。 實施例 7. 晶型 A 的穩定性加速實驗研究
將實施例1中所得晶型A敞口平攤放置，在高溫、高濕(40℃，RH75%)條件下放置3個月，分別在1個月、2個月、3個月取一定樣品檢測XRPD圖譜來評價晶型A的穩定性。
經過實驗及XRPD圖譜 (採用XRPD方法1測得)可知，A晶型在1個月 (191222 JS1M)、2個月 (191222 JS2M)、3個月 (191222 JS3M)時刻點的XRPD圖譜與附圖1中晶型A的XRPD圖譜基本相同，晶型A的穩定性良好，經過3個月的穩定性加速實驗，晶型A沒有發生改變，具體圖譜見附圖8。 實施例 8. 晶型的 物理穩定性研究
將實施例1中所得晶型A、晶型B、晶型C分別敞口平攤放置，考察在高溫 (60℃)、高濕 (RH92.5%)、光照 (4500±500Lux)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天、10天、30天，HPLC檢測純度見表10。 表10 晶型的穩定性實驗
樣品 時間 (天) 高溫 (60℃) 高濕 (RH92.5%) 光照 (4500±500Lux)
晶型A 0 99.69% 99.69% 99.69%
5 99.62% 99.69% 99.66%
10 99.68% 99.69% 99.70%
30 99.69% 99.69% 99.67%
  晶型B 0 99.59% 99.59% 99.59%
5 99.57% 99.58% 99.55%
10 99.54% 99.55% 99.53%
30 99.52% 99.56% 99.52%
晶型C 0 99.62% 99.62% 99.62%
5 99.61% 99.58% 99.60%
10 99.59% 99.56% 99.59%
30 99.60% 99.53% 99.57%
經上表中的結果分析得出晶型A、晶型B及進行C在高溫、高濕、及光照條件下穩定性好，具有良好的成藥前景。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
(無)
圖1顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的A晶型的XRPD圖譜； 圖2顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的A晶型的DSC圖譜； 圖3顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的B晶型的XRPD圖譜； 圖4顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的B晶型的DSC圖譜； 圖5顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的B晶型的TGA圖譜； 圖6顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的C晶型的XRPD圖譜； 圖7顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的C晶型的DSC圖譜； 圖8顯示了本發明的3-羥基-5-孕烷-20-酮衍生物的A晶型室溫放置1個月(191222 JS1M)、2個月(191222 JS2M)、3個月(191222 JS3M)時刻點的XRPD疊加圖譜。
Figure 111104359-A0101-11-0002-2
(無)

Claims (10)

  1. 一種式I化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：12.66±0.2°、13.53±0.2°、16.75±0.2°和25.39±0.2°；
    Figure 03_image001
    I。
  2. 如請求項1所述的式I化合物的A晶型，其特徵在於，所述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.96±0.2°、12.66±0.2°、13.53±0.2°、14.51±0.2°、16.75±0.2°和25.39±0.2°。
  3. 一種式I化合物的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：10.69±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°和15.22±0.2°；
    Figure 03_image001
    I。
  4. 如請求項3所述的式I化合物的B晶型，其特徵在於，所述B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.26±0.2°、4.50±0.2°、10.69±0.2°、13.17±0.2°、13.37±0.2°、和15.22±0.2°。
  5. 一種式I化合物的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°和12.46±0.2°；
    Figure 03_image001
    I。
  6. 如請求項5所述的式I化合物的C晶型，其特徵在於，所述C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.77±0.2°、7.08±0.2°、8.34±0.2°、12.46±0.2°、17.60±0.2°和17.92±0.2°。
  7. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如請求項1或2所述的A晶型、如請求項3或4所述的B晶型或如請求項5或6所述的C晶型和任選的藥學上可接受的賦形劑。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含如請求項1或2所述的A晶型和任選的藥學上可接受的賦形劑。
  9. 一種如請求項1或2所述的A晶型、如請求項3或4所述的B晶型或如請求項5或6所述的C晶型在製備治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病的藥物中的用途。
  10. 一種治療或預防哺乳動物(例如人)的中樞神經系統紊亂疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物(例如人)給予治療有效量的式(I)化合物、如請求項1或2所述的A晶型、包含如請求項1或2所述的A晶型的藥物組合物、如請求項3或4所述的B晶型、包含如請求項3或4所述的B晶型的藥物組合物、如請求項5或6所述的C晶型和包含如請求項5或6所述的C晶型的藥物組合物。
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