CN108517001A - 水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途 - Google Patents

水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域。本发明提供了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物(式1)。其中L为键或连接部分，W为水溶性基团。本发明提供的水溶性别孕烯醇酮衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆或体内中可快速分解并释放出活别孕烯醇酮，产生药理作用。

Description

水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途
技术背景：
神经甾体(Neurosteroids)在人体中发挥着重要的生理作用，其合成受损，会导致不同的神经(CN 104736158)或精神疾病(Expert Opin Ther Targets.2014；18(6):679-90)。神经甾体别孕烯醇酮(Allopregnanolone)是人体内GABA(ν-氨基丁酸)受体的激动剂，可以与GABA结合，发挥生理作用(J Physiol.2001；537(Pt 2):453–465)。针对别孕烯醇酮的特点，科学家们对其进行了大量研究，如：治疗阿尔茨海默症(1.Alzheimer'sAssocIntConf(AAIC),2013,Abst P4-012；2.12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis(AD/PD),2015,Abst 155)，癫痫(1.Epilepsia 2013,54:81；2.68th Annu Meet AmAcadNeurol(AAN),2016,Abst P4.210；3.68th Annu Meet Am AcadNeurol(AAN),2016,Abst S14.003。)，产后抑郁症(DailyDrugNews.com,June11,2015)等神经相关的疾病。
在专利CN 104736158公开了，使用别孕烯醇酮与环糊精形成组合物，静脉输注治疗癫痫或持续性癫痫的方法。该专利提供的别孕烯醇酮与环糊精的组合物中环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(1.药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究.中国材料科技与设备.2009年第5期，1-3页；)，因而存在安全隐患。
由于别孕烯醇酮是甾体类化合物，水中溶解度小，因此开发别孕烯醇酮的水溶性前药，提高安全性很有必要。
发明内容：
根据本发明的第一方面，本发明提供了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物。所述水溶性别孕烯醇酮衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆中可快速分解并释放出活别孕烯醇酮，进而迅速产生药理作用。
本发明提供具有通式I的结构的水溶性别孕烯醇酮衍生物其可药用的盐、多晶型物或溶剂合物：
其中，
L为键或连接部分
L为连接部分时，L为R1*C*R2、 当连接部分时，L可以通过O、N、S等与W相连接。
R1、R2各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；A、B为C、N、O、S等原子；n＝0,1,2,3,4,5,6；*表示链接位点；环上的虚线表示可以是单一或多个R2取代的稠/螺环烃或稠环芳烃或单一或多个R2取代。
W为水溶性基团W1、W2、W3或W4；
其中，W1为：
其中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；
A、B为C、N、O、S等原子；a、b、c为0,1,2,3,4,5,6；当c为0时，Y直接连接在环上；
环上的虚线表示可以是单一或多个R4取代的稠/螺环烃或稠环芳烃或单一或多个R4取代，R6和R7之间的虚线表示，R6和R7可以成环或不成环；
Y为Y1或Y2；
Y1为NR8R9·A、
R8、R9、R10、R11各自独立地为H、任选地被取代的烷基或环烷基；R9和R10之间的虚线表示，R9和R10可以成环或不成环；m为0、1、2、3；
A为药学可接受的酸，A—为药学可接受的酸的阴离子；
Y2为COOM1/t或OPO3(M)2/t、PO3(M)2/t、或OSO3(M)1/t、OSO2(M)1/t、或SO3(M)1/t、SO2(M)1/t；
M为可与酸根成盐的金属离子、铵离子或碱性氨基酸阳离子；
t为M所带的电荷数。
W2为PO3(M)2/t、SO3(M)1/t或SO2(M)1/t；其中M和t的定义同上；
W3为其中，E、F为N或O；d为2,3,4,5,6；R8、R9、R10、R11定义同上，R12、R13各自独立地为H、任选地被取代的烷基或环烷基；取代基之间的虚线表示成环或不成环。
W4为多羟基物(如葡萄糖、乳糖、果糖、二葡萄糖、二果糖、二乳糖等)、水溶性多聚物(如PEG-100、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-500、PEG-600、多聚葡萄糖、多聚山梨醇、多聚乳糖、多聚果糖等)。
根据本发明的一个实施方案，所述任选地被取代的烷基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的C1-6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、羟甲基、1-羟乙基、苄基、4-吡啶甲基等。
根据本发明的一个实施方案，所述任选地被取代的环烷基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的C3-6的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-三氟甲基环戊基、2-(2-四氢呋喃)基环己基等。
根据本发明的一个实施方案，所述任选地被取代的芳香基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的芳香基，例如苯基、1-萘基、4-硝基苯基、对甲苯基、2-呋喃基、3-吡咯基等。
根据本发明的一个实施方案，所述任选地被取代的杂环基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的杂环基，例如哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基等。
根据本发明的一个实施方案，M为碱金属离子例如锂离子、钠离子或钾离子，碱土金属离子例如镁离子、锌离子或钙离子，或者三价金属离子例如铝离子。
根据本发明的一个实施方案，M为由通式(NR14R15R16R17)+或表示的铵离子，其中R14、R15、R16、R17各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；p为0、1、2或3。优选地，R14、R15、R16、R17各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基。更优选地，R14、R15、R16、R17各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。最优选地，R14、R15各自独立地为H、甲基或乙基。
根据本发明的一个实施方案，M为精氨酸+H+、赖氨酸+H+或组氨酸+H+。
根据本发明的一个实施方案，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。A—为可药用酸的负离子，如氯离子、溴离子、硫酸根离子、甲磺酸离子等
根据本发明的一个实施方案，当WL中含有手性原子时，所述式I水溶性别孕烯酮醇衍生物包括其对映异构体和非对映异构体。
根据本发明的一个实施方案，所述式I水溶性别孕烯酮醇衍生物的溶剂合物，是指式I水溶性别孕烯酮醇衍生物与水或有机溶剂形成的结合物，常用的溶剂为水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、叔丁醇、乙酸丁酯等。
根据本发明的一个实施方案，所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物中，当L不为键时，L和与W连接的方式(当L中有手性碳原子时，所示结构包括其异构体)选自：
*表示L与别孕烯醇酮链接的位点。
根据本发明的一个实施方案，所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物中W(当W中有手性碳原子时，所示结构包括其异构体)选自：
*表示W与L或与别孕烯醇酮链接的位点。
根据本发明的第二方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作适于注射别孕烯醇酮治疗的各种疾病。
根据本发明的第三方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作抗特发性震颤。
根据本发明的第三方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作难治性持续性癫痫物。
根据本发明的第四方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作多种罕见基因性癫痫(例如Dravet与Rett综合征)。
根据本发明的第五方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作抗产后抑郁症药物。
根据本发明的第六方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作治疗阿尔茨海默症的药物。
根据本发明的第七方面，本发明提供了本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物，其用作镇静催眠药物。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
本文所用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“药学可接受的酸”是指可药用的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
本文所用的术语“碱性氨基酸”是指水解生成的氢氧根负离子多于氢正离子的氨基酸，例如精氨酸+H+、赖氨酸+H+或组氨酸+H+。
本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物在制备用作抗特发性震颤的药物的用途。
本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物在制备治疗难治性持续性癫痫的药物中的用途。
本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物在制备治疗多种罕见基因性癫痫(例如Dravet与Rett综合征)药物中的用途。
本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物在制备治疗产后抑郁症的药物中的用途。
本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物作为前药具有如下有益效果：
本发明在不改变别孕烯醇酮衍生物的药理活性的前提下，将别孕烯醇酮衍生物的醇羟基通过结构修饰形成水溶性衍生物。所述水溶性衍生物的化学性质相对稳定，其水溶液经注射后可释放出原药，产生药理作用。并且，令人惊讶地，本发明的水溶性别孕烯醇酮衍生物水溶性好，可以制成合适的水溶性制剂，且其在体内极易解离成活性成分。由于以上优点，本发明提供的水溶性别孕烯醇酮可以提高别孕烯醇酮的水溶性，解决其药用时，因辅料造成的副作用。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
本发明提供的水溶性衍生物可以用式III(别孕烯酮醇)原料，与相应的连接部分L和水溶性基团W反应，可以制备得到。其反应过程中使用的保护基和脱保护的方法，可以参考《有机合成中的保护基》(第三版)一书。
A、L为键时，式I化合的制备
实施例1
W为W-1的式I化合物的制备
将N-叔丁氧羰基-甘氨酸(10mmol)、别孕烯醇酮(5mmol)、DCC(15mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100ml)，加入DMAP(5％)，室温反应24h，过滤，有机层依次用饱和氯化铵水溶液洗涤(40ml*3)、饱和碳酸氢钠(30ml*3)饱和食盐水(40ml)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残余物柱层析分离，得N-叔丁氧羰基-甘氨酸-别孕烯醇酮酯。
将N-叔丁氧羰基-甘氨酸-别孕烯醇酮酯溶于乙酸乙酯中，通入干燥的HCl气体，反应16h，浓缩，残余物用乙醇和甲基叔丁基醚结晶，得到W为W-1的式I化合物.
实施例2
W为W-5的式I化合物的制备
以别孕烯醇酮、N-叔丁氧羰基-缬氨酸为原料，按照实施例1的操作，可以得到W为W-5的式I化合物.
不同的氨基酸采用不同的保护基按照实施例1的操作，可以制得W为W-(1-25)的式I化合物。
实施例3
W为W-27的式I化合物的制备
将4-N,N-二甲基氨基丁酸盐酸盐(10mmol)，悬浮于干燥的DCM(40ml)中，加入草酰氯(100mmol)和一滴DMF，室温搅拌过夜，挥去溶剂和过量的草酰氯，残余物用干燥的DCM(30ml)溶解，备用。
将别孕烯醇酮(5mmol)、DMAP(11mmol)溶于干燥的DCM(50ml)中，冰浴冷却，缓慢滴加上步制得的酰氯，滴加完毕后，室温反应，HPLC检测，反应毕，有机层依次用饱和氯化铵(30ml*3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用乙醇和乙醚结晶，得到W为W-27的式I化合物。
实施例4
W为W-54的式I化合物的制备
将4-苄氧基-4氧代-丁酸(10mmol)溶于干燥的DCM(30ml)，冰浴冷却，加入草酰氯(15mmol)，室温反应16h，挥去溶剂和草酰氯，残余物用DCM(30ml)溶解备用。
于-40℃下，将别孕烯醇酮(4.5mmol)和4-N,N-二甲基吡啶(8.2mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，缓慢滴加以上制得的4-苄氧基-4-氧代-丁酰氯的二氯甲烷溶液。经HPLC检测反应进程，待反应完全后，用pH约1.0的盐酸水溶液洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂，将所得产物溶于无水四氢呋喃(45ml)中，在钯炭催化下氢解。在氢解完全后滤去钯炭，蒸发除去溶剂，残余物用制备色谱制备得到相应的羧酸。冰浴下，向含有羧酸的无水四氢呋喃溶液中缓缓加入等当量的叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到W为W-54的式I化合物。
实施例5
W为W-77的式I化合物的制备
将别孕烯醇酮(8mmol)和DMAP(12mmol)溶于干燥的DCM中，于-40℃下，滴加含三氯氧磷(8mmol)的DCM溶液，HPLC监测反应，反应完毕，反应液中加入碎冰，淬灭反应，有机层依次用饱和氯化铵(30ml*3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经制备液相纯化，得到相应的酸。冰浴下，向含有酸的无水四氢呋喃溶液中缓缓加入两当量的叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到W为W-77的式I化合物。
实施例6
W为W-78的式I化合物的制备
以别孕烯醇酮和磺酰氯为原料，按照实施5的操作，可以值得W为W-78的式I化合物。
实施例7
W为W-109的式I化合物的制备
将二苄基[1-(3-羧基)丙基]磷酸三酯(10mmol)溶于干燥的DCM(30ml)，冰浴冷却，加入草酰氯(15mmol)，室温反应16h，挥去溶剂和草酰氯，残余物用DCM(30ml)溶解备用。
于-40℃下，将别孕烯醇酮(4.5mmol)和4-N,N-二甲基吡啶(8.2mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，缓慢滴加含二苄基{1-[4-氯-4-氧代-丁基]}磷酸三酯的二氯甲烷溶液。经HPLC检测反应进程，待反应完全后，用pH约1.0的盐酸水溶液洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂，将所得产物溶于无水四氢呋喃45ml中，在钯炭催化下氢解。在氢解完全后滤去钯炭，蒸发除去溶剂，残余物用制备色谱制备相应的酸。冰浴下，向含有酸的无水四氢呋喃溶液中缓缓加入等当量的叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后，得到W为W-109的式I化合物。
B、L为链接部分时，式I化合物的制备
实施例8：
L为L-1，W为W-1的式I化合物的制备
将N-叔丁氧羰基-甘氨酸氯甲酯(10mmol)，别孕烯醇酮(4mmol)溶于丙酮(40ml)，加入KI(5％，w/w)，加热回流24h，过滤，挥去溶剂，残余物用制备色谱分离纯化，得到的产物溶于乙酸乙酯，冰浴下通入干燥的HCl气体，HPLC监测反应，反应完毕，挥去溶剂，残余物用乙醇和甲基叔丁基醚结晶，得到标题化合物。
实施例9
L为L-2，W为W-5的式I化合物的制备
以N-叔丁氧羰基-缬氨酸-1-氯乙酯和别孕烯酮醇为原料，按照实施例8的操作，可以制得标题化合物。
实施例10
L为L-1，W为W-77的式I化合物的制备
以二苄氧基-氯甲基磷酸和别孕烯醇酮为原料，按照实施例8的操作，得到的产物用Pd/C-H2脱去保护基，再用叔丁醇钠成盐，可以制得标题化合物。
实施例11
L为L-25，W为W-129的式I化合物的制备
将别孕烯酮醇(5mmol)和DMAP(10mmol)溶于干燥的DCM(50ml)，冰浴下加入丁二酸酐(10mmol)，冰浴反应16h，反应完毕，有机层依次用饱和氯化铵水溶液(20ml*3)和饱和食盐水(30ml*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接进行下一步反应。
室温下，将上一步得到的产物溶于干燥的二氯甲烷(50ml)，加入DCC(20mmol)、N-叔丁氧羰基-氨基乙醇(10mmol)和DMAP(5％，w/w)，反应16h，过滤，挥去溶剂，残余物用制备色谱分离纯化。
将得到的产物溶于溶于乙酸乙酯，冰浴下通入干燥的HCl气体，HPLC监测反应，反应完毕，挥去溶剂，残余物用乙醇和甲基叔丁基醚结晶，得到标题化合物。
实施例12
L为L-25，W为PEG-400的式I化合物的制备
以别孕烯醇酮、丁二酸酐和PEG-400为原料，按照实施例11的操作，可以制得标题化合物。
实施例13
L为L-73，W为W-77的式I化合物的制备
将3-((2-苄氧基)苯基)丙酸(10mmol)、别孕烯醇酮(5mmol)、DCC(15mmol)和DMAP(5％，w/w)溶于干燥的DCM(70ml)，室温反应16h，过滤挥去溶剂，残余物经制备液相分离纯化，得到中间体。
将上步得到的中间体(4mmol)，室温下溶于干燥的THF中，加入Pd/C,通入氢气，脱去苄基，得到相应的酸，将该酸溶于干燥的DCM中，加入DMAP(10mmol)，-20℃下，滴加三氯氧磷(4mmol)，该温度下反应4h，加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，有机层依次用饱和氯化铵(30ml*3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经制备液相纯化，得到相应的酸。冰浴下，向含有酸的无水四氢呋喃溶液中缓缓加入两当量的叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到标题化合物。
实施例14
L为L-81，W为W-77的式I化合物的制备
以3-((4-苄氧基)苯基)丙酸、别孕烯醇酮和三氯氧磷为原料，按照实施例12的操作，可以制得标题化合物。
实施例15本发明提供的水溶性衍生物在5％葡萄糖水溶液中稳定性试验
分别称取本发明提供化合物2mg于5％葡萄糖(2ml)中，配制成浓度约1mg/ml的溶液，室温放置，不同时间点取样,HPLC检测，溶液中的分解率如下：
由以上数据可以看出，本发明提供的别孕烯醇酮水溶性衍生物在5％葡萄糖溶液中稳定性好。
实施例16：本发明提供的水溶性衍生物在pH7.4缓冲溶液中稳定性试验
分别称取衍生物2mg于乙腈(0.6ml)中溶解后，快速加入到pH＝7.4的缓冲溶液中，快速震摇混匀，置于37℃水浴中，不同时间点取样HPLC检测，分解情况如下：
由以上数据可以看出，本发明提供的别孕烯醇酮水溶性衍生物在生理pH条件下可以分解出别孕烯醇酮。
实施例11：本发明提供的水溶性衍生物在大鼠血浆中稳定性试验
分别称取衍生物2mg于5％葡萄糖(2ml)中配制成浓度约1mg/ml的溶液，做为贮备液备用。取大鼠血浆(0.8ml)于2ml EP管中，放入37℃水浴中预热20s，快速加入上述的储备液(200μL)，混匀后，置于37℃水浴中并开始计时，在相应的时间点，立刻注入乙腈(0.8ml)，剧烈涡旋3min，1.5万转离心5min，取上清液HPLC检测，结果如下：
由以上数据可以看出，本发明提供的别孕烯醇酮水溶性衍生物在大鼠血浆中可以很快分解出别孕烯醇酮。

Claims (25)

1.通式I的结构的水溶性别孕烯醇酮衍生物其可药用的盐、多晶型物或溶剂合物
其中，
L为键或链接部分；W为水溶性基团。
2.如权利要求1所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：当L为连接部分时，L为R1*C*R2、 L可以通过O、N、S等与W相连接。
R1、R2各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；A、B为C、N、O、S等原子；n＝0,1,2,3,4,5,6；*表示链接位点；环上的虚线表示可以是单一或多个R2取代的稠/螺环烃或稠环芳烃或单一或多个R2取代。
3.如权利要求1所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：水溶性基团W为W1、W2、W3或W4。
4.如权利要求1、3所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：W1为式II-1、式II-2、式II-3、式II-4或式II-5所示，
其中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立的为H、任选地被取代的烷基或环烷基或芳香基或杂环基、卤素、羟基、羧基、氨基、酯基、硝基、胍基等；
A、B为C、N、O、S等原子；a、b、c为0,1,2,3,4,5,6；当c为0时，Y直接连接在环上；
环上的虚线表示可以是单一或多个R4取代的稠/螺环烃或稠环芳烃或单一或多个R4取代，R6和R7之间的虚线表示，R6和R7可以成环或不成环。
5.如权利要求1、3和4所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：Y为Y1或Y2。
6.如权利要求1和3-5所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：Y1为NR8R9·A、
R8、R9、R10、R11各自独立地为H、任选地被取代的烷基或环烷基；R9和R10之间的虚线表示，
R9和R10可以成环或不成环；m为0、1、2、3；
A为药学可接受的酸，A—为药学可接受的酸的阴离子；
Y2为COOM1/t或OPO3(M)2/t、PO3(M)2/t、或OSO3(M)1/t、OSO2(M)1/t、或SO3(M)1/t、SO2(M)1/t；
M为可与酸根成盐的金属离子、铵离子或碱性氨基酸阳离子；
t为M所带的电荷数。
7.如权利要求1、3和4所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：W2为PO3(M)2/t、SO3(M)1/t或SO2(M)1/t；其中M和t的定义同上。
8.如权利要求1和3所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：W3为其中，E、F为N或O；d为2,3,4,5,6；R8、R9、R10、R11定义同上，R12、R13各自独立地为H、任选地被取代的烷基或环烷基；取代基之间的虚线表示成环或不成环。
9.如权利要求1和3所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：W4为多羟基物(如葡萄糖、乳糖、果糖、二葡萄糖、二果糖、二乳糖等)、水溶性多聚物(如PEG-100、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-500、PEG-600、多聚葡萄糖、多聚山梨醇、多聚乳糖、多聚果糖等)。
10.如权利要求1-8所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：所述任选地被取代的烷基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的C1-6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、羟甲基、1-羟乙基、苄基、4-吡啶甲基等。
11.如权利要求1-8所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：所述任选地被取代的环烷基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、三氟甲基、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的C3-6的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-三氟甲基环戊基、2-(2-四氢呋喃)基环己基等。
12.如权利要求1-8所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：所述任选地被取代的芳香基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的芳香基，例如苯基、1-萘基、4-硝基苯基、对甲苯基、2-呋喃基、3-吡咯基等。
13.如权利要求1-8所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：所述任选地被取代的杂环基，指被任选地被烷基、羟基、卤素、氟代烷基、苯基、氨基、酯基、羧基、羰基、苯基、杂环基等取代的杂环基，例如哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基等。
14.如权利要求1-7所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：M为碱金属离子例如锂离子、钠离子或钾离子，碱土金属离子例如镁离子、锌离子或钙离子，或者三价金属离子例如铝离子。
15.如权利要求1-7所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：M为由通式(NR14R15R16R17)+或表示的铵离子，其中R14、R15、R16、R17各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；p为0、1、2或3。优选地，R14、R15、R16、R17各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基。更优选地，R14、R15、R16、R17各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。最优选地，R14、R15各自独立地为H、甲基或乙基。
16.如权利要求1-7所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：M为精氨酸+H+、赖氨酸+H+或组氨酸+H+。
17.如权利要求1-16所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。A—为可药用酸的负离子，如氯离子、溴离子、硫酸根离子、甲磺酸离子等。
18.如权利要求1-17所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：当WL中含有手性原子时，所述衍生物包括其对映异构体和非对映异构体。
19.如权利要求1-18所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物，其特征在于：所述溶剂合物为别孕烯衍生物与水或有机溶剂结合而成，常用的溶剂为水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、叔丁醇、乙酸丁酯等。
20.如权利要求1-19所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物中，当L不为键时，L与W的连接方式(当L中有手性碳原子时，所示结构包括其异构体)选自：
*表示L与别孕烯醇酮链接的位点。
21.如权利要求1-19所述式I水溶性别孕烯醇酮衍生物中W(当W中有手性碳原子时，所示结构包括其异构体)选自：
*表示W与L或与别孕烯醇酮链接的位点。
22.如权利要求1-21所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，用作抗癫痫药物的应用。
23.如权利要求1-21所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，用作抗产后抑郁症药物的应用。
24.如权利要求1-21所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，用作治疗阿尔茨海默症药物的应用。
25.如权利要求1-21所述水溶性别孕烯醇酮衍生物，用作镇静催眠药物的应用。
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