CN115461055A - 神经活性类固醇的前药 - Google Patents

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CN115461055A CN202180031289.1A CN202180031289A CN115461055A CN 115461055 A CN115461055 A CN 115461055A CN 202180031289 A CN202180031289 A CN 202180031289A CN 115461055 A CN115461055 A CN 115461055A
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Abstract

本申请涉及作为布瑞诺龙、加奈索酮和祖拉诺酮的前药的新型化合物；包含一种或多种本文公开的化合物和其盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及本文公开的化合物和其盐用于治疗哺乳动物并且尤其是人类的与GABAA受体功能相关的疾病或病况，例如重度抑郁症(MDD)和产后抑郁症(PPD)的用途。

Description

神经活性类固醇的前药
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月27日提交的美国临时申请第62/982,717号的权益和优先权；所述临时申请以引用方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为布瑞诺龙(brexanolone)、加奈索酮(ganaxolone)和祖拉诺酮(zuranolone)的前药的新型化合物；包含一种或多种所公开的化合物和其盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及所公开的化合物和其盐用于治疗哺乳动物并且尤其是人类的与GABAA受体功能相关的疾病和病况，例如重度抑郁症(MDD)和产后抑郁症(PPD)的用途。
背景技术
神经活性类固醇(NAS)包括作为胆固醇代谢物并在大脑内从头合成的神经类固醇(NS)，以及在肾上腺和性腺中合成的类固醇。NAS的主要目标是抑制性γ-氨基丁酸(GABA)系统。GABA是神经系统中的主要抑制性神经递质，通过激活两种类型的受体GABAA和GABAB受体发挥作用。GABA通过与GABAA受体结合来调节神经元兴奋性和快速情绪变化，且可影响与GABA功能相关的广泛脑回路和病症，所述脑回路和病症是多种行为状态，例如焦虑水平、恐慌、压力反应、癫痫发作、睡眠、警觉和记忆的核心。
鉴于在神经元回路功能中的关键作用，GABAA受体是许多临床相关药物的靶标。布瑞诺龙(也称为别孕烯醇酮)、加奈索酮和祖拉诺酮是GABAA受体的已知正变构调节剂(PAM)，其可延长GABAA氯离子通道的开放时间、增强抑制性神经传递并引起中枢神经系统(CNS)的全局抑制。别孕烯醇酮(化学名称布瑞诺龙)是一种内源性激素，由黄体酮通过5α-还原酶和3α-羟基类固醇氧化还原酶(3α-HSOR)的顺序作用产生，而加奈索酮和祖拉诺酮是别孕烯醇酮的合成类似物，旨在改善其理化特性并克服其代谢倾向。ZulressoTM是一种别孕烯醇酮的可溶性静脉内调配物，在2019年3月19日经FDA批准用于治疗PPD。Zulresso已显示出独特的治疗效果，包括快速起效、高缓解率和治疗结束后的持续效果。然而，Zulresso的施用存在局限性，需要连续60小时静脉内输注给药。另外，在临床研究中观察到意识丧失，这部分归因于输注过程中布瑞诺龙浓度的突然变化。尽管加奈索酮改善了代谢稳定性，但口服加奈索酮时需要以高剂量施用，生物利用度有限。对于一些疾病，例如PPD的治疗，加奈索酮也需要连续静脉内输注施用。
因此，仍需要开发具有改进的药学或药物动力学特性，同时充当GABAA受体的调节剂的新化合物。
发明内容
本说明书在一个方面，本公开提供式(I)化合物：
Figure BDA0003911617760000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a和R1b各自独立地是氢或甲基；
Q是甲基或
Figure BDA0003911617760000022
L选自由不存在、烷基、-O-和–N(R2)-组成的组；
W选自由不存在、烷基和–O-组成的组；
Y选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基、杂芳基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和-C(O)R7；且
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，条件是当L是-O-或–N(R2)-时，W不是-O-，当W是-O-时，Y不是-NR5NR6，并且当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。
在另一方面，提供了式(Ia)化合物：
Figure BDA0003911617760000031
或其药学上可接受的盐，其中R1b和Y如式(I)中所定义。
在另一方面，提供了式(Ib)化合物：
Figure BDA0003911617760000032
或其药学上可接受的盐，其中R1b、W和Y如以上式(I)中所定义，并且n为1至10的整数。
在另一方面，提供了式(Ic-1)化合物：
Figure BDA0003911617760000033
或其药学上可接受的盐，其中R1b、W和Y如式(I)中所定义。
在另一方面，提供了式(Ic-2)化合物：
Figure BDA0003911617760000034
或其药学上可接受的盐，其中W和Y如式(I)中所定义。
在另一方面，提供了式(Id-1)化合物：
Figure BDA0003911617760000035
或其药学上可接受的盐，其中R1b、R2、W和Y如式(I)中所定义。
在另一方面，提供了式(Id-2)化合物：
Figure BDA0003911617760000041
或其药学上可接受的盐，其中R2、W和Y如式(I)中所定义。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况。
在另一方面，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况的药剂中的用途。
在另一方面，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种额外药剂同时、分开或依序施用。
在另一方面，提供了用于治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况的试剂盒，所述试剂盒包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐、容器和任选的指示治疗的包装插页或标签。所述试剂盒还可包含第二化合物或配制物，所述第二化合物或配制物包含可用于治疗所述疾病或病症的第二药剂。
具体实施方式
现在将详细参考本公开的某些实施方案，其实例说明于所附的结构和式中。尽管将结合列举的实施方案描述本发明，但应理解它们并不旨在将本发明限制于那些实施方案。相反，本公开旨在涵盖所有的替代方案、修改和等效物，它们可被包括在如由权利要求书界定的本发明范围内。本领域技术人员将认识到与本文所述的方法和材料相似或等效的许多方法和材料，它们可用于本发明的实践。本发明决不限于所述的方法和材料。如果一个或多个并入的文献和类似材料与本申请，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等不同或相矛盾，则以本申请为准。
应理解，为了清楚起见而在分开的实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征还可与单个实施方案组合提供。相反，为了简明起见而在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征还可分开提供或以任何适合的子组合形式提供。
定义
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，根据CAS版本的元素周期表，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面来鉴定化学元素，并且具体的官能团通常如其中所述地定义。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,第2版,University ScienceBooks,Sausalito,2006；Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2007；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,第3版,VCH Publishers,Inc.,New York,2018；Carruthers,SomeModern Methods of Organic Synthesis,第4版,Cambridge University Press,Cambridge,2004中；其各自的全部内容以引用方式并入本文中。
在本公开的多处描述了连接取代基。在结构明确需要连接基团的情况下，为所述基团列出的马库什变量被理解为连接基团，并且只要化合价允许，要连接的基团在任何位置都与连接基团相连。例如，如果结构需要连接基团并且所述变量的马库什组定义列出了“烷基”，则应理解“烷基”代表连接亚烷基。
当与取代基的键显示与连接一个环中的两个原子的键交叉时，则此类取代基可键合至所述环中的任何原子。当列出取代基但未指明此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分键合时，则此类取代基可通过此类式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是此类组合产生稳定的化合物。
当任何变量(例如Ri)在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其每次出现的定义都独立于其在每隔一次出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示被0-2个Ri部分取代，则所述基团可任选地被至多两个Ri部分取代，并且Ri在每次出现时独立地选自Ri的定义。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是此类组合产生稳定的化合物。
如本领域普通技术人员将理解的，术语“约”的使用表示稍微超出引用值的值，即正负0.1％至10％。
如本文所用，术语“Ci-Cj”表示碳原子数的范围，其中i和j是整数，且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和其间的每个整数点，且其中j大于i。例如，C1-C6表示1-6个碳原子的范围，包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。在一些实施方案中，术语“C1-C12”表示1至12，特别是1至10，特别是1至8，特别是1至6，特别是1至5，特别是1至4，特别是1至3或特别是1至2个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指饱和的直链或支链烃基，其可任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。术语“Ci-j烷基”(或“Ci-Cj烷基”)是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1至11个碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1至11个碳原子、1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。“C1-12烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。“C1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
烷基可进一步被独立地取代烷基的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的取代基取代。此类取代基的实例可包括但不限于酰基、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基磺酰基、磺酸根、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。如下所述的烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、杂烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基也可被类似地取代。
如本文所用，术语“烯基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代，且包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向的基团。在一些实施方案中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方案中，烯基含有2至11个碳原子。在一些实施方案中，烯基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方案中，烯基含有2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl/vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所用，术语“炔基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一些实施方案中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方案中，炔基含有2至11个碳原子。在一些实施方案中，炔基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方案中，炔基含有2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指如先前定义的通过氧原子连接至母体分子的烷基。术语“Ci-j烷氧基”(或“Ci-Cj烷氧基”)意指烷氧基的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至10个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至9个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用，术语“芳基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指具有总共5至20个环成员的单环和多环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳族环并且其中所述系统中的每个环含有3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，它们可带有一个或多个取代基。如本文所用，还包括于术语“芳基”的范围内的是其中芳族环与一个或多个额外环稠合的基团。在多环系统的情况下，只有一个环需要是芳族环(例如2,3-二氢吲哚)，尽管所有的环都可以是芳族环(例如喹啉)。第二个环也可被稠合或桥接。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。芳基可在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基”、“碳环基”和“碳环”是可互换的，并且无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指单价、饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环和多环系统，其中所有的环原子都是碳并且含有至少三个成环碳原子。在一些实施方案中，环烷基可含有3至12个成环碳原子(C3-C12)、3至10个成环碳原子(C3-C10)、3至9个成环碳原子(C3-C9)、3至8个成环碳原子(C3-C8)、3至7个成环碳原子(C3-C7)、3至6个成环碳原子(C3-C6)、3至5个成环碳原子(C3-C5)、4至12个成环碳原子(C4-C12)、4至10个成环碳原子(C4-C10)、4至9个成环碳原子碳原子(C4-C9)、4至8个成环碳原子(C4-C8)、4至7个成环碳原子(C4-C7)、4至6个成环碳原子(C4-C6)、4至5个成环碳原子(C4-C5)。环烷基可为饱和的或不饱和的。环烷基可被取代。在一些实施方案中，环烷基可为饱和环状烷基。在一些实施方案中，环烷基可为在其环系统中含有至少一个双键或三键的不饱和环状烷基。
在一些实施方案中，环烷基可为饱和或不饱和的单环碳环系统，其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
在一些实施方案中，环烷基可为饱和或不饱和的多环(例如双环和三环)碳环系统，其可排列为稠环、螺环或桥环系统。如本文所用，术语“稠环”是指具有共享两个相邻原子的两个环的环系统，术语“螺环”是指具有通过单个共同原子连接的两个环的环系统，并且术语“桥环”是指具有共享三个或更多个原子的两个环的环系统。稠合碳环基的实例包括但不限于萘基、苯并芘基、蒽基、苊基、芴基等。螺碳环基的实例包括但不限于螺[5.5]十一烷基、螺戊二烯基、螺[3.6]-癸烷基等。桥接碳环基的实例包括但不限于双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.3.3]十一烷基等。
如本文所用，术语“氰基”是指–CN。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指选自氟(或氟基)、氯(或氯基)、溴(或溴基)和碘(或碘基)的原子。
如本文所用，术语“杂烷基”是指至少一个碳原子被选自N、O、S和P的杂原子取代的烷基。杂烷基可为碳基团或杂原子基团(即杂原子可出现在基团的中间或末端)，且可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。
如本文所用，术语“杂烯基”是指至少一个碳原子被选自N、O、S和P的杂原子取代的烯基。杂烯基可为碳基团或杂原子基团(即杂原子可出现在基团的中间或末端)，且可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“杂炔基”是指至少一个碳原子被选自N、O、S和P的杂原子取代的炔基。杂炔基可为碳基团或杂原子基团(即杂原子可出现在基团的中间或末端)，且可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧、硫或磷，且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。
如本文所用，术语“杂芳基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用都是指除碳原子之外还具有一个或多个杂原子，例如一个或多个选自由N、O和S组成的组的杂原子的芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环的基团，其中连接基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施方案中，术语“5至10元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧、硫或磷的杂原子的5至6元杂芳基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧、硫和磷的杂原子的8至10元二环杂芳基环。在某些实施方案中，术语“5至12元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧、硫和磷的杂原子的5至6元杂芳基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧、硫和磷的杂原子的8至12元二环杂芳基环。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和碳环基，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或多个环原子可任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环基是饱和杂环基。在一些实施方案中，杂环基是在其环系统中具有一个或多个双键的不饱和杂环基。在一些实施方案中，杂环基可含有碳、氮、硫或磷的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即芳族)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可为碳连接的或氮连接的。在一些实施方案中，杂环是碳连接的。在一些实施方案中，杂环是氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方案中，术语“3至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环系统。稠环、螺环和桥环系统也包括在此定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1,1-二氧代基硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，例如喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺噁嗪基等。桥接杂环基的实例包括但不限于吗啉基、六亚甲基四胺基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指–OH基团。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳族(即，完全不饱和)部分。
如本文所用，无论前面是否加有术语“任选”，术语“取代的”均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。应理解，“取代”或“被取代”包括隐含的前提条件，即这种取代符合被取代原子的所允许化合价，并且取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如，其不会自发地经历通过例如重排、环化、消除等进行的转化。除非另有说明，否则“任选被取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被超过一个选自指定组的取代基取代时，所述取代基可在每个位置相同或不同。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可经取代。除非特别陈述为“未取代”，否则本文提及的化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代的和未取代的变体。
本公开的化合物
本公开提供了新颖的式(I)化合物和其药学上可接受的盐、制备所述化合物的合成方法、含有它们的药物组合物以及所公开的化合物在治疗疾病和病况中的各种用途。
在一个方面，本公开提供式(I)化合物：
Figure BDA0003911617760000101
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a和R1b各自独立地是氢或甲基；
Q是甲基或
Figure BDA0003911617760000102
L选自由不存在、烷基、-O-和-N(R2)-组成的组；
W选自由不存在、烷基和-O-组成的组；
Y选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基、杂芳基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和-NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和-C(O)R7；且
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，当L是-O-或-N(R2)-时，W不是-O-，当W是-O-时，Y不是-NR5NR6，并且当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。在一些实施方案中，当L是-O-或-N(R2)-时，W不是-O-。在一些实施方案中，当W是-O-时，Y不是-NR5NR6。在一些实施方案中，当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。
在一些实施方案中，R1a和R1b都是氢。在一些实施方案中，R1a和R1b都是甲基。在一些实施方案中，R1a是氢，并且R1b是甲基。在一些实施方案中，一个R1a是甲基，并且R1b是氢。
在一些实施方案中，Q是甲基。在一些实施方案中。Q是
Figure BDA0003911617760000111
在一些实施方案中，R1a和R1b都是氢，并且Q是甲基。在一些实施方案中，R1a和R1b都是甲基，并且Q是甲基。在一些实施方案中，R1a是氢，R1b是甲基，并且Q是
Figure BDA0003911617760000112
在一些实施方案中，R1a是甲基，R1b是氢，并且Q是
Figure BDA0003911617760000113
在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，L是烷基，例如C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，L是C1-C7烷基。在某些实施方案中，L是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是–O-。在一些实施方案中，L是–N(R2)-，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。在一些实施方案中，L是–N(R2)-，并且R2是氢或烷基。在一些实施方案中，烷基是甲基或乙基。在一些实施方案中，烷基是甲基。
在一些实施方案中，W不存在。在一些实施方案中，W是烷基，例如C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，W是C1-C6烷基。在一些实施方案中，W是–O-。
在一些实施方案中，L不存在且W不存在。在一些实施方案中，L是烷基，并且W不存在或是–O-。在某些实施方案中，L是C1-C6烷基，并且W不存在或是–O-。在一些实施方案中，L是C1-C6烷基，并且W是–O-。在一些实施方案中，L是–O-，并且W不存在或是烷基。在一些实施方案中，L是–O-，并且W是烷基。在一些实施方案中，L是–O-，并且W是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是–O-，并且W是烷基。在一些实施方案中，L是–O-，并且W是C1烷基(即亚甲基)。在一些实施方案中，L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。在某些实施方案中，L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2是氢。在某些实施方案中，L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2是烷基，例如C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，L是–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且R2是H、甲基、乙基、正丙基或正丁基。在一些实施方案中，L是–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且R2是甲基。在一些实施方案中，L是–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且R2是H。
在一些实施方案中，Y选自由以下组成的组：烷基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述烷基、饱和或不饱和环烷基和饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，条件是当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。在某些实施方案中，Y是烷基，例如C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，Y是C1-C8烷基。
在一些实施方案中，L不存在或是–O-，W不存在，并且Y是烷基，例如C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在一些实施方案中，L不存在或是–O-，W不存在，并且Y是正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基。
在一些实施方案中，Y是任选被取代的饱和或不饱和环烷基，例如3至10元饱和环烷基、3至9元饱和环烷基、3至8元饱和环烷基、3至7元饱和环烷基、3至6元饱和环烷基、3至5元饱和环烷基、5至10元不饱和环烷基、5至9元不饱和环烷基、5至8元不饱和环烷基、5至7元不饱和环烷基、或5至6元不饱和环烷基。在某些实施方案中，Y是任选被取代的3至6元饱和环烷基或5至6元不饱和环烷基。在一些实施方案中，Y是环戊基或环戊烯基。在某些实施方案中，Y选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和环己二烯基。
在一些实施方案中，L是烷基，W不存在，并且Y是任选被取代的饱和或不饱和环烷基。在某些实施方案中，L是C1-C6烷基，W不存在，并且Y是任选被取代的3至6元饱和环烷基或5至6元不饱和环烷基。
在一些实施方案中，Y是任选被取代的饱和或不饱和杂环基，例如3至10元饱和杂环基、3至9元饱和杂环基、3至8元饱和杂环基、3至7元饱和杂环基、3至6元饱和杂环基、3至5元饱和杂环基、5至10元不饱和杂环基、5至9元不饱和杂环基、5至8元不饱和杂环基、5至7元不饱和杂环基、或5至6元不饱和杂环基。在一些实施方案中，饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。在某些实施方案中，Y是3至6元饱和杂环基或5至6元不饱和杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。在一些实施方案中，Y是不饱和杂环基。在一些实施方案中，不饱和杂环基是5或6元不饱和杂环基。在一些实施方案中，不饱和杂环基是具有一或两个氧原子的5元杂环基。在一些实施方案中，不饱和杂环基是具有两个氧原子的5元杂环基。在一些实施方案中，具有两个氧原子的5元杂环基任选地被一个或多个氧代基或烷基取代。在一些实施方案中，任选被取代的杂环基是
Figure BDA0003911617760000131
在一些实施方案中，L是烷基或–O-，W不存在或是烷基，并且Y是任选被取代的饱和或不饱和杂环基。在某些实施方案中，L是C1-C6烷基或–O-，W不存在或是C1-C6烷基，并且Y是3至6元饱和杂环基或5至6元不饱和杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是不饱和杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是不饱和杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1烷基(即亚甲基)，并且Y是不饱和杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是不饱和5或6元杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是不饱和5或6元杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1烷基(即亚甲基)，并且Y是不饱和5或6元杂环基。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是不饱和
Figure BDA0003911617760000132
在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是
Figure BDA0003911617760000133
在一些实施方案中，L是-O-，W是C1烷基(即亚甲基)，并且Y是
Figure BDA0003911617760000134
在一些实施方案中，L是–N(R2)-，其中R2是氢或-甲基，W是烷基，并且Y是不饱和
Figure BDA0003911617760000135
在一些实施方案中，L是–N(R2)-，其中R2是氢或-甲基，W是C1-C6烷基，并且Y是
Figure BDA0003911617760000136
在一些实施方案中，L是–N(R2)-，其中R2是氢或-甲基，W是C1烷基(即亚甲基)，并且Y是
Figure BDA0003911617760000137
在一些实施方案中，Y是-OC(O)OR3，其中R3是烷基，例如C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，Y是-OC(O)OR3，其中R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R3是甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R3是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R3是任选被取代的芳基，例如任选被取代的苯基。
在某些实施方案中，L是烷基，W是–O-，并且Y是-C(O)R3，其中R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是甲基或异丙基。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是-O-，W是烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是甲基或异丙基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是甲基或异丙基。在一些实施方案中，L是-O-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)OR3，其中R3是甲基或异丙基。
在一些实施方案中，Y是-OC(O)R4，其中R4是烷基，例如C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。在某些实施方案中，Y是-OC(O)R4，其中R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4是甲基或异丙基。
在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或烷基，并且R4是烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或烷基，并且R4是烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或烷基，并且R4是烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，L是–O-或–NN(R2)-，W是烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或Me，R4是甲基、乙基或异丙基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或Me，R4是甲基、乙基或异丙基。在某些实施方案中，L是–O-或–N(R2)-，W是C2-C3烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R2是氢或Me，R4是甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，L是–N(R2)-。在一些实施方案中，R2是氢或甲基。在一些实施方案中，R4是甲基或异丙基。
在一些实施方案中，Y是–NR5R6，其中R5是氢或烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是烷基或烷氧基。在某些实施方案中，Y是–NR5R6，其中R5是氢或C1-C6烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R5是氢或甲基，R6是-C(O)R7，并且R7是-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3或-OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R5是氢或甲基，并且R6是-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3或-C(O)OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，L是–O-，W是烷基，Y是–NR5R6，其中R5是氢或烷基，R6是-C(O)R7，R7是烷基或烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，Y是–NR5R6，其中R5是氢或C1-C6烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，Y是–NR5R6，其中R5是氢或甲基，并且R6是-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3或-C(O)OCH(CH3)2。在某些实施方案中，L是–O-，W是烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是烷基或烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是烷基或烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C2-C3烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是烷基或烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C2-C3烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是C2-C3烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，L是–O-，W是烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3或-OCH(CH3)2。在某些实施方案中，L是–O-，W是C1-C6烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3或-OCH(CH3)2。在某些实施方案中，L是–O-，W是C2-C3烷基，并且Y是–NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3或-OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0003911617760000151
其中R1b和Y如上式(I)中所定义。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，Y是烷基，例如C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0003911617760000161
其中
Figure BDA0003911617760000162
任选地被烷基(例如甲基、乙基或异丙基)取代，n是1-5的整数，并且R1b、W和Y如上式(I)中所定义。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，并且W不存在或是–O-。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W不存在或是–O-，并且Y是饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基或-OC(O)OR3，其中R3是氢或烷基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W不存在或是–O-，并且Y是3至6元饱和或不饱和环烷基、3至6元饱和或不饱和杂环基或-OC(O)OR3，其中R3是氢或C1-C6烷基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(Ic-1)或式(Ic-2)：
Figure BDA0003911617760000163
其中R1b、W和Y如上式(I)中所定义。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W不存在或是烷基。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W不存在或是烷基，并且Y选自由烷基、饱和或不饱和杂环基、-OC(O)R4和–NR5R6组成的组，其中R4和R5各自选自由氢、烷基、烯基和炔基组成的组，R6是-C(O)R7，并且R7选自由氢、烷基、烯基、炔基和烷氧基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W是烷基，并且Y选自由不饱和杂环基、-OC(O)R4和–NR5R6组成的组，其中R4和R5各自选自由氢、烷基、烯基和炔基组成的组，R6是-C(O)R7，并且R7选自由氢、烷基、烯基、炔基和烷氧基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，W是C1-C6烷基，并且Y选自由以下组成的组：任选地被一个或多个氧代基团、-OC(O)R4和–NR5R6取代的5至6元不饱和杂环基，其中R4和R5各自是氢或C1-C6烷基，R6是-C(O)R7，并且R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
为了在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(Id-1)或式(Id-2)：
Figure BDA0003911617760000171
其中R1b、R2、W和Y如上式(I)中所定义。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，并且R2是氢或烷基。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，并且R2是氢或甲基。
在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，R2是氢或烷基，并且W是烷基。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，R2是氢或烷基，W是烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R4选自由氢、烷基、烯基和炔基组成的组。在某些实施方案中，R1b是氢或甲基，R2是氢或C1-C6烷基，W是C1-C6烷基，并且Y是-OC(O)R4，其中R4是氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，本公开提供表1的化合物。
在另一方面，本公开提供选自由以下组成的组的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
辛酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯，
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，2-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-(5-氧代基四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯，碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯丁酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯)，
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯(2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基氨基)乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基-N-甲氨基)乙酯，
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯，
碳酸(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，和异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯。
示例性式(I)化合物列于下表1中。
表1
Figure BDA0003911617760000201
Figure BDA0003911617760000211
Figure BDA0003911617760000221
Figure BDA0003911617760000231
Figure BDA0003911617760000241
Figure BDA0003911617760000251
Figure BDA0003911617760000261
参考通式和具体化合物描述了本文提供的化合物。另外，本公开的化合物可以多种不同的形式或衍生物存在，其全部在本公开的范围内。这些包括例如互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、区域异构体、盐、前药、溶剂化形式、不同的晶体形式或多晶型物以及活性代谢物。
本公开的化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以各种立体异构体形式，例如对映异构体和/或非对映异构体存在。因此，本发明化合物和其组合物可呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可呈立体异构体的混合物的形式。在某些实施方案中，本公开的化合物是对映纯化合物。在某些实施方案中，提供对映异构体或非对映异构体的混合物。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。术语“非对映异构体”是指一对彼此不为镜像的光学异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
此外，如本文所述，某些化合物可具有可以Z或E异构体(除非另外指明)存在的一个或多个双键。本公开另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体，和替代地作为各种异构体的混合物，例如对映异构体的外消旋混合物的化合物。除了上述化合物本身外，本公开还包括包含一种或多种化合物的组合物。
如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物以及它们的其它属于本发明范围内的混合物。例如，在一些实施方案中，立体异构体可提供为基本上不含一种或多种对应立体异构体，并且也可被称为“立体化学富集的”。
在优选特定对映异构体的情况下，其可在一些实施方案中提供为基本上不含相反对映异构体，并且也可被称为“光学富集的”。如本文所用，“光学富集的”意指所述化合物由显著更大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体构成。在其它实施方案中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。优选对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶从外消旋混合物分离或通过不对称合成制备。参见例如Jacques等,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本公开的化合物还可以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，它们可通过低能垒互变。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化以及质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式(例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑)。价互变异构体包括通过重组一些键合电子的互变。互变异构体可通过适当的取代达到平衡或空间锁定为一种形式。除非另有规定，否则通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的本公开化合物旨在包括其它互变异构形式。
本公开化合物可配制成药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐的形式。除非另有规定，否则本文提供的化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”包括保持指定化合物的游离酸和碱的生物学有效性并且在生物学或其它方面不是非期望的盐。考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单、双、三、四等。药学上可接受的盐在其所施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可通过改变化合物的物理特征而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理使用。物理特性的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如含有硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐的那些。药学上可接受的盐可获自酸，例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
药学上可接受的盐还包括碱性加成盐，例如含有苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的那些(当存在酸性官能团，例如羧酸或苯酚时)。例如，参见Remington's PharmaceuticalSciences,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第2卷,第1457页,1995；“Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”Stahl和Wermuth,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002。此类盐可使用适当的对应碱来制备。
药学上可接受的盐可通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式可溶解于合适的溶剂中，例如含有合适酸的水溶液或醇水溶液，且接着通过蒸发溶液进行分离。因此，如果特定化合物是碱，则可通过本领域可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如用以下各者处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如乙酸；马来酸；琥珀酸；扁桃酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水杨酸；吡喃糖苷酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
类似地，如果特定化合物是酸，则可通过任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如用无机或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(例如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
还应理解，本公开的化合物可以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如水合形式)和固体形式(例如晶体或多晶型形式)存在，并且本公开旨在包括所有此类形式。
如本文所用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂添加形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一个水保持其分子状态为H2O的物质分子组合形成的。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所用，术语“晶型(crystal form)”、“晶型(crystalline form)”、“多晶型”和“多晶型物”可互换使用，并且意指化合物(或其盐或溶剂化物)可在不同晶体包装排列中结晶的晶体结构，所述晶体结构全部具有相同的元素组成。不同晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能导致一种晶型占主导地位。可通过在不同条件下结晶来制备化合物的多晶型物。
本公开还旨在包括化合物中的所有原子同位素。原子同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。例如，除非另有说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意在还包括它们的同位素，例如但不限于1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I和131I。在一些实施方案中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方案中，碳包括12C和13C。
本公开的化合物的合成
在实施例的合成方案中说明了本文提供的化合物，包括其药学上可接受的盐的合成。本文提供的化合物可使用任何已知的有机合成技术来制备，且可根据许多可能的合成路线中的任一种来合成，且因此这些方案仅是说明性的并且不意味着限制可用于制备本文提供的化合物的其它可能的方法。另外，方案中的步骤是为了更好地说明，且可酌情更改。实施例中化合物的实施方案是出于研究目的和可能提交给监管机构的目的而合成的。
制备本公开的化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂可在反应进行的温度下，例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可由本领域技术人员选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本公开的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可容易地确定保护和去保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中，所述文献以引用的方式整体并入本文中。
可根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可通过以下者监测：光谱手段，例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或通过色谱方法，例如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)。本领域技术人员可通过多种方法纯化化合物，包括高效液相色谱(HPLC)(“PreparativeLC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”KarlF.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其以引用的方式整体并入本文中)和正相二氧化硅色谱。
实施例中化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或液相色谱-质谱(LC-MS)来表征。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)为单位给出。在Varian或Bruker仪器(400MHz)上，在CDCl3、CD3OD或DMSO-d6溶液中记录1H-NMR光谱(以ppm报告)。
MS测量是使用Shimadzu 2010质谱仪或Agilent 6110A MSD或1969A TOF质谱仪，使用一系列仪器中的电喷雾、化学和电子碰撞电离方法进行的。
本公开的已知起始材料可通过使用或根据本领域已知的方法合成，或者可从例如Aldrich Chemical Company、Adamas-beta、TCI或Accela ChemBio Co.,Ltd等商业供应商购买，并且无需进一步纯化即使用，除非另有说明。四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、二噁烷和1,1,2,2-四氯乙烷购自Aldrich，装在Sure密封瓶中并按原样使用。
除非另有说明，否则本公开的反应均在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地装有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。
出于说明的目的，以下显示了用于制备本公开的化合物以及关键中间体的一般合成路线。对于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员应理解，可使用其它合成路线合成本发明化合物。尽管在方案中描述了特定的起始材料和试剂并在下文进行论述，但其它起始材料和试剂可容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本公开使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰。
在一些实施方案中，本文提供的式(I)化合物通过布瑞诺龙与式(II)化合物的反应制备：
Figure BDA0003911617760000301
其中L、W和Y定义如上。
方案1说明了从布瑞诺龙与式(II)化合物的反应开始的式(I)化合物的示例性合成。
Figure BDA0003911617760000302
在一些实施方案中，本文提供的式(I)化合物根据方案2制备。
Figure BDA0003911617760000303
如本领域技术人员将理解的，本公开的化合物可通过除了本文明确公开的途径以外的途径合成。
本公开的化合物的特性
在一个方面，本公开提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其作为GABAA受体的调节剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物是前药化合物，其在施用于受试者后通过一种或多种代谢过程进行化学转化以在体内释放活性药理学药剂。
因此，在一些实施方案中，本公开的化合物在施用后转化为布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮。在一些实施方案中，本公开的化合物在经口施用后转化为布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮。在一些实施方案中，本公开的化合物在肠胃外施用后转化为布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮。在一些实施方案中，本公开的化合物在血液中转化为布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮。在一些实施方案中，在本公开的化合物与血液接触后的1小时内，布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮的释放率不小于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些实施方案中，在本公开的化合物与血液接触后的2小时内，布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮的释放率不小于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。
在一些实施方案中，本公开的化合物显示出至少0.1μM、至少0.5μM、至少1μM、至少1.5μM、至少2μM、至少2.5μM、至少3μM、至少3.5μM、至少4μM、至少4.5μM、至少5μM、至少5.5μM、至少6μM、至少6.5μM、至少7μM、至少8μM、至少9μM、至少10μM、至少15μM、至少20μM或甚至更大的热力学水溶性(在pH 7.4下)。在一些实施方案中，本公开的化合物显示出在0.1-20μM，例如0.1-18μM、0.1-16μM、0.1-14μM、0.1-12μM、0.1-10μM、0.1-9μM、0.1-8μM、0.1-7μM、0.1-6μM、0.1-5μM、0.1-4μM、0.1-3μM、0.1-2μM、1-20μM、2-20μM、2-15μM、2-10μM、2-9μM、2-8μM、2-7μM、2-6μM、2-5μM、2-4μM等范围内的热力学水溶性(在pH 7.4下)。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有如通过Log D测量的在0.5-7，例如1-7、1.5-7、2-7、2.5-7、3-7、4-7、1.5-6、2-6、2.5-6、3-6、3.5-6、4-6、1-5、1.5-5、2-5、2.5-5、3-5、3.5-5、4-5、4.5-5等范围内的亲脂性。
在一些实施方案中，本公开的化合物显示出不少于10分钟、不少于20分钟、不少于30分钟、不少于40分钟、不少于50分钟、不少于60分钟、不少于70分钟、不少于80分钟、不少于90分钟、不少于100分钟、不少于110分钟、不少于120分钟、不少于130分钟、不少于140分钟、不少于150分钟、不少于160分钟、不少于170分钟、不少于180分钟、不少于190分钟或不少于200分钟的血浆半衰期(t1/2)，如在以下实施例中所述的分析中所测量。
在一些实施方案中，本公开的化合物显示出不少于10分钟、不少于20分钟、不少于30分钟、不少于40分钟或不少于50分钟的肝S9半衰期，如在以下实施例中所述的分析中所测量。
因此，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物和其药学上可接受的盐作为NAS的前药，特别是通过释放布瑞诺龙、加奈索酮或祖拉诺酮，来调节GABAA受体功能，且因此调节GABA功能。
如本文所用，术语“调节(modulate)”或“调节(modulation)”是指GABAA受体功能的抑制或增强。“调节剂”可为例如GABAA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
药物组合物
本公开提供药物组合物，其包含一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含选自式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含选自式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)的第一化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种具有相同式的额外化合物，其中所述第一化合物和额外化合物不是相同的分子。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
如本文所用，“药物组合物”是含有本公开的化合物的配制物，其形式适合施用于受试者。在一些实施方案中，药物组合物是散装或单位剂型。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为受试者的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的经计算产生所需治疗效果的活性材料以及合适的药物赋形剂。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、药囊、扁囊剂、锭剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、贴剂、吸入剂或栓剂。单位剂量组合物中的活性成分(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制物)的量是治疗有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量还将取决于施用途径。
本公开的药物组合物可通过多种途径施用，包括但不限于经口(肠内)施用、肠胃外(通过注射)施用、经直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用(例如鼻喷雾剂)。
在一些实施方案中，本公开的化合物在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这样的介质和试剂的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则预期将其用于治疗性组合物中。另外，可包括例如本领域常用的各种佐剂。这些和其它此类化合物描述于文献中，例如Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ中。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还包括“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
具体的赋形剂、载体或稀释剂将取决于应用本公开的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为对哺乳动物施用安全的溶剂进行选择。一般而言，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其它可溶或混溶于水中的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等和其混合物。可接受的赋形剂、稀释剂和载体以及稳定剂在采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、糊精、淀粉、羟乙基淀粉；螯合剂如EDTA；糖类如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子如钠离子；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。组合物还可包含一种或多种稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药剂)。活性药物成分也可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、包埋在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。“脂质体”是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(例如本文公开的化合物和任选的化学治疗剂)递送至哺乳动物。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
本公开的化合物的药物组合物可根据特定的施用途径和剂型来配制。通常配制药物组合物以达到生理相容的pH，例如约3至约11、约3至约10、约3至约9、约3至约8、约3至约7、约4至约11、约4至约10、约4至约9、约4至约8、约4至约7、约5至约11、约5至约10、约5至约9、约5至约8、或约5至约7的pH。在一些实施方案中，药物组合物被配制以达到约5至约7的pH。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可被配制以提供治疗有效量的本文提供的化合物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以在疾病、病症或病况的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病、病症或病况相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或病况的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。实际施用的化合物的精确有效量将典型地由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病况、所选的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可配制用于肠胃外或经口施用。例如，本公开的药物组合物可配制成固体、液体溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可配制用于经肺施用。例如，本公开的药物组合物可配制成液体或粉末。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可配制成冻干固体，其在施用前用生理相容溶剂复原。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可配制成适合以下者的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、通过吹入施用(例如作为细碎粉末)。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物也可长期地施用(“长期施用”)。如本文所用，术语“长期施用”是指化合物或其药物组合物在长时间段内施用，例如在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等以内，或者可无限期地持续下去，例如在受试者的余生中。在某些实施方案中，长期施用旨在提供血液中恒定水平的化合物，例如在长时间段内的治疗窗内。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还可以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到代表性持续释放材料的描述。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可配制成用于通过注射施用的长效配制物，其包含治疗有效量的本文提供的一种或多种化合物和药学上可接受的赋形剂，其中药学上可接受的赋形剂是水并且一种或多种化合物悬浮于其中。在一些实施方案中，长效配制物通过肌肉内注射施用。在一些实施方案中，长效配制物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，配制成长效配制物的药物组合物可进一步包含一种或多种选自由润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂和等渗剂组成的组的额外药剂。
取决于用于施用药物的方法，施加的药物组合物(或配制物)可以多种方式包装。例如，用于分配的制品可包括容器，其中以适当的形式存放了药物组合物。合适的容器是本领域技术人员熟知的并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可包括防篡改组件，以防止不慎接触包装内容物。另外，容器上贴有描述容器内容物的标签。标签还可包括适当的警告。组合物还可包装在单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用之前添加注射用的无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物被配制成单位剂型。这种单一剂型或单位剂型预期每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在某些实施方案中，本公开的药物组合物可配制成提供0.01-50mg/kg、0.05-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.5-50mg/kg、1-50mg/kg、2-50mg/kg、3-50mg/kg、4-50mg/kg、5-50mg/kg、0.01-40mg/kg、0.05-40mg/kg、0.1-40mg/kg、0.5-40mg/kg、1-40mg/kg、2-40mg/kg、3-40mg/kg、4-40mg/kg、5-40mg/kg、0.01-30mg/kg、0.05-30mg/kg、0.1-30mg/kg、0.5-30mg/kg、1-30mg/kg、2-30mg/kg、3-30mg/kg、4-30mg/kg、5-30mg/kg、0.01-20mg/kg、0.05-20mg/kg、0.1-20mg/kg、0.5-20mg/kg、1-20mg/kg、2-20mg/kg、3-20mg/kg、4-20mg/kg、5-20mg/kg、0.01-15mg/kg、0.05-15mg/kg、0.1-15mg/kg、0.5-15mg/kg、1-15mg/kg、2-15mg/kg、3-15mg/kg、4-15mg/kg、5-15mg/kg、0.01-10mg/kg、0.05-10mg/kg、0.1-10mg/kg、0.5-10mg/kg、1-10mg/kg、2-10mg/kg、3-10mg/kg、4-10mg/kg、或5-10mg/kg本公开的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。在一些实施方案中，每天一次施用单位剂量。在其它实施方案中，每天两次施用单位剂量。在另外的实施方案中，每天三次施用单位剂量。在另外的实施方案中，每天四次施用单位剂量。
在一些实施方案中，施用本公开的药物组合物以获得有效量的本公开的化合物。例如，本公开的化合物的量可在以下范围内：约0.1-1000mg、约1-1000mg、约10-1000mg、约50-1000mg、约100-1000mg、约200-1000mg、约300-1000mg、约400-1000mg、约500-1000mg、约0.1-900mg、约0.1-800mg、约0.1-700mg、约0.1-600mg、约0.1-500mg、约1-500mg、约10-500mg、约50-500mg、约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、或约400-500mg。在一些实施方案中，施用本公开的药物组合物以获得约200-500mg的量的本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物可作为唯一的活性剂施用，或者它们可与一种或多种额外活性成分组合施用。本领域技术人员将认识到多种活性成分可与本公开的化合物组合。在一些实施方案中，药物组合配制物或给药方案的额外活性成分与本公开的化合物具有互补活性，从而它们不会相互不利地影响。此类成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。
在一些实施方案中，额外活性成分可提高本文提供的化合物的生物利用度，降低和/或改变本文提供的化合物的代谢，抑制本文提供的化合物的排泄，和/或改变本文提供的化合物在体内的分布。
额外治疗活性剂包括例如有机小分子，例如药物化合物(例如美国食品和药物管理局批准的如在联邦法规(CFR)中提供的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐和额外活性成分可在单一药物组合物中一起施用或单独施用，并且当单独施用时，这可同时或以任何顺序依序发生。此类依序施用可在时间上间隔较短或在时间上间隔较长。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物和额外活性成分的量和施用的相对时间将被选择以实现所需的组合治疗效果。
任何上述共同施用的药剂的合适剂量是目前使用的那些，并且由于新鉴定的药剂和其它化学治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)而可能降低。
如本文所用，术语“组合”是指同时、单独或依序施用。在一些实施方案中，“组合”是指同时施用。在一些实施方案中，“组合”是指单独施用。在一些实施方案中，“组合”是指依序施用。在依序或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应使得组合的有益效果丧失。
因此，在另一方面，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外活性成分的组合。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外活性成分的组合，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了一种试剂盒，其包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外活性成分的组合。
在另一方面，提供了一种试剂盒，其包含：
(a)呈第一单位剂型的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)呈第二单位剂型的选自上述那些的额外活性成分；和
(c)用于容纳第一和第二单位剂型的容器。
治疗方法
在一个方面，由于本公开的化合物对GABAA受体的调节活性，提供了治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，提供了治疗有需要的受试者的神经疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
如本文所用，术语“有需要的受试者”是患有与GABAA受体功能相关的疾病或病况的受试者。“受试者”包括温血动物。在一些实施方案中，温血动物是哺乳动物。在一些实施方案中，温血动物是人类。
与GABAA受体功能相关的示例性疾病或病况包括但不限于睡眠障碍(例如失眠)、情绪障碍(例如抑郁症(例如产后抑郁症(PPD)、重度抑郁症(MDD))、心境恶劣障碍(例如轻度抑郁症)、双相情感障碍(例如I和/或II)、焦虑症(例如广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑症)、压力、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍(例如强迫症(OCD))、精神分裂症谱系障碍(例如精神分裂症、分裂情感性障碍)、惊厥性障碍(例如癫痫(例如癫痫持续状态(SE)、癫痫发作)、记忆和/或认知障碍(例如注意力障碍(例如注意力缺陷多动障碍(ADHD))、痴呆(例如阿尔茨海默氏型痴呆、路易体型痴呆、血管型痴呆)、运动障碍(例如亨廷顿氏病、帕金森氏病)、人格障碍(例如反社会人格障碍、强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(ASD)(例如自闭症、自闭症的单基因原因，例如突触症(synaptophathy’s)，例如瑞特综合征(Rettsyndrome)、脆性X综合征、安格尔曼综合征(Angelman syndrome))、疼痛(例如神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛)、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病(例如中风、缺血、血管畸形)、物质滥用障碍和/或戒断综合征(例如除了鸦片剂、可卡因和/或酒精外)、耳鸣和特发性震颤(ET)。
在本方法的一些实施方案中，所述疾病是焦虑症、重度抑郁症、产后失调、阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease)、帕金森氏病(Parkinson disease)、癫痫、局灶性癫痫发作、PCDH19小儿癫痫、小儿遗传性癫痫、CDKL5缺乏症(CDD)、月经性癫痫、婴儿痉挛、脆性X综合征、抑郁症、产后抑郁症或经前综合征。在一些实施方案中，所述疾病是CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病或难治性抑郁症。
在一个方面，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物和其药学上可接受的盐可用于疗法，例如治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况。在一些实施方案中，所述疗法用于哺乳动物，包括人类和非人类哺乳动物。
如本文所用，术语“疗法”旨在具有处理疾病以完全或部分缓解其一种或多种症状，或纠正或补偿潜在的病理，从而实现有益或期望临床结果的正常含义。出于本公开的目的，有益或期望临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是完全)，无论是可检测的还是不可检测的。“疗法”还可能意指与没有治疗的情况下预期的存活期相比延长存活期。需要疗法的人包括已经患有病况或病症的人，以及易患病况或病症的人或要预防病况或病症的人。除非有相反的具体指征，否则术语“疗法”还包括预防。术语“治疗性”和“治疗性地”应以相应的方式解释。
如本文所用，术语“预防”旨在具有其正常含义并且包括预防疾病发展的初级预防和疾病已经发展并且患者暂时或永久地免受疾病加剧或恶化或与疾病相关的新症状的发展的二级预防。
术语“治疗”与“疗法”同义地使用。类似地，术语“治疗”可被视为“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。
因此，在一个方面，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗单独或部分与GABA功能相关的疾病或病况。
在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造供治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况用的药剂。
在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Id-1)、式(Id-2)或其药学上可接受的盐，其用于制造供治疗抑郁症，例如PPD和MDD、阿尔茨海默氏型痴呆和帕金森氏病用的药剂。
用于治疗本文所述的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的本公开的化合物可用作单一疗法。如本文所用，术语“单一疗法”是指向有需要的受试者施用单一活性或治疗性化合物。在一些实施方案中，单一疗法将涉及向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
取决于待治疗的特定疾病或病况，本说明书中描述的治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法除了施用本公开的化合物外，还可包括一种或多种额外疗法，例如常规手术、放射疗法、化学疗法或此类额外疗法的组合。如本文所用，术语“组合疗法”是指施用多种活性化合物的组合。
作为多剂量方案的一部分，额外疗法可与本公开的化合物分开施用。或者，这些额外疗法可为单一剂型的一部分，与本公开的化合物混合在单一组合物中。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与常规手术、放射疗法或化学疗法的治疗同时、依序或分开施用。
实施例
出于说明的目的，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本发明并且仅意在提出实施本公开的方法。本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可容易地适用于制备本公开的许多其它化合物，并且用于制备本公开的化合物的替代方法被认为在本公开的范围内。例如，根据本公开的非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员显而易见的修改来成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除了所述的那些之外的本领域已知的其它合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有制备本公开的其它化合物的适用性。
实施例1
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000381
将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮(500mg，1.57mmol，1.0当量)的混合物溶解于DCM(10mL)中。添加己酰氯(275mg，2.04mmol，0.285mL，1.3当量)、吡啶(248mg，3.14mmol，0.253mL，2.0当量)和DMAP(9.6mg，0.079mmol，0.05当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30ml)稀释且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000382
20g
Figure BDA0003911617760000391
Silica Flash Column，用35mL/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(550mg，84.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：C27H44O3的计算值416.33，实验值415.4(M-H)-。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.01(s,1H),2.54-2.49(m,1H),2.31-2.26(m,2H),2.19-2.10(m,4H),2.01-1.98(m,1H),1.73-1.59(m,8H),1.52-1.11(m,16H),0.99-0.88(m,4H),0.83-0.72(m,4H),0.60(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.64,173.32,69.63,63.80,56.71,54.09,44.21,40.05,39.03,35.77,35.39,34.78,32.91,32.84,31.86,31.51,31.28,28.23,26.08,24.82,24.33,22.72,22.35,20.76,13.96,13.43,11.31。
实施例2
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000392
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为庚酰氯(550mg，80.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H46O3的计算值430.34，实验值429.3(M-H)-。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.02(s,1H),2.54-2.50(m,1H),2.32-2.28(m,2H),2.17-2.11(m,4H),2.02-2.00(m,1H),1.71-1.61(m,8H),1.48-1.15(m,18H),0.93-0.89(m,4H),0.83-0.76(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)209.69,173.38,69.69,63.86,56.78,54.16,44.26,40.11,39.09,35.82,35.45,34.87,32.97,32.90,31.91,31.54,28.85,28.28,26.13,25.16,24.38,22.79,22.57,20.81,14.09,13.47,11.35。
实施例3
辛酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯
Figure BDA0003911617760000393
辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为辛酰氯(550mg，78.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H48O3的计算值444.36，实验值443.4(M-H)-。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.02(s,1H),2.54-2.49(m,1H),2.32-2.19(m,2H),2.17-2.11(m,4H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.57(m,8H),1.52-1.15(m,20H),0.93-0.87(m,4H),0.81-0.76(m,4H),0.60(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)173.37,69.69,63.86,56.78,54.17,44.25,40.11,39.08,35.82,35.44,34.86,32.98,32.90,31.90,31.77,29.13,31.54,29.03,28.28,26.13,25.20,24.37,22.79,22.66,20.81,14.12,13.46,11.35。
实施例4
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000401
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮改为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙烯酮(176mg，44.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.54-2.50(m,1H),2.27-2.18(m,4H),2.11(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.70-1.57(m,6H),1.51-1.44(m,4H),1.41-1.11(m,15H),0.95-0.88(m,4H),0.77(s,3H),0.75-0.69(m,1H),0.60(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.72,173.27,81.63,63.86,56.76,54.28,44.29,41.09,39.10,39.08,35.76,35.49,35.33,34.12,32.26,31.98,31.54,31.40,28.01,26.39,25.00,24.38,22.79,22.44,21.01,14.03,13.48,11.70。
实施例5
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000402
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮替换为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙烯酮，以及将己酰氯改为庚酰氯(350mg，51.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H48O3的计算值444.36，实验值443.4(M-H)-。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.54-2.50(m,1H),2.28-2.19(m,4H),2.12(s,3H),2.02-1.99(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.71-1.57(m,7H),1.51-1.46(m,4H),1.43-1.32(m,10H),1.27-1.32(m,6H),0.95-0.86(m,4H),0.77(s,3H),0.74-0.70(m,1H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.21,172.76,81.11,63.36,56.25,53.78,43.77,40.59,38.59,38.57,35.30,34.97,34.80,33.61,31.73,31.46,31.09,31.03,28.40,27.49,25.87,24.78,23.86,22.27,22.09,20.50,13.61,12.96,11.19。
实施例6
辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000411
辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为辛酰氯以及将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮替换为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-17-基]乙烯酮(350mg，50.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.54-2.50(m,1H),2.27-2.17(m,7H),2.02-1.94(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.71-1.15(m,29H),0.95-0.85(m,4H),0.77-0.70(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.74,173.29,81.65,63.89,56.78,54.32,44.29,41.11,39.09,35.83,35.49,35.33,34.13,32.29,31.98,31.83,31.56,29.23,29.14,28.01,26.40,25.36,24.38,22.79,22.72,21.03,14.15,13.48,11.72。
实施例7
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000412
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为3-环戊基丙酰氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.02(bs,1H),2.54-2.50(m,1H),2.32-2.28(m,2H),2.17-2.11(m,4H),2.02-2.00(m,1H),1.71-1.61(m,8H),1.48-1.15(m,18H),0.93-0.89(m,4H),0.83-0.76(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.70,172.91,69.64,63.84,56.76,54.17,44.26,41.06,40.13,39.08,37.15,36.72,35.45,33.02,32.98,32.44,31.94,31.58,28.28,26.05,25.05,24.38,22.90,20.81,13.47,11.35。
实施例8
3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000421
步骤1：制备2-环戊基乙酰氯
Figure BDA0003911617760000422
向2-环戊基乙酸(0.80g，6.24mmol，0.784mL，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(38.0mg，0.51mmol，0.040mL，0.1当量)，接着在0℃下逐滴添加SOCl2(1.86g，15.60mmol，1.13mL，2.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时且接着浓缩。所得粗产物2-环戊基乙酰氯(900mg，淡黄色油)无需进一步纯化即用于下一反应。
步骤2：制备3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000423
3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为2-环戊基乙酰氯(126mg，31.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H44O3的计算值428.33，实验值429.33(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.04(s,1H),2.53(t,J＝8.0Hz,1H),2.38-2.11(m,6H),1.82-1.84(m,1H),1.94-1.08(m,27H),1.01-0.89(m,1H),0.86-0.72(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.79,172.96,69.67,63.88,56.76,54.17,44.28,41.05,40.14,39.92,39.07,36.73,36.26,35.83,35.47,32.91,32.45,32.43,31.94,28.29,26.16,25.07,25.05,24.38,20.82,13.48,11.36。
实施例9
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000431
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为3-环戊基丙酰氯以及将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮替换为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-17-基]乙烯酮(90.0mg，13.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.53(t,J＝8.0Hz,1H),2.27-2.12(m,7H),2.04-1.79(m,4H),1.74-1.14(m,27H),0.94-0.83(m,2H),0.81-0.66(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.22,172.32,81.14,63.34,56.24,53.82,43.78,41.50,40.56,38.57,38.47,36.25,34.99,34.82,33.62,32.00,31.96,31.90,31.50,31.03,27.50,25.86,24.55,23.87,22.26,20.50,12.97,11.19。
实施例10
2-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000432
2-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为2-环戊基乙酰氯以及将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮替换为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-17-基]乙烯酮(106mg，26.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H46O3的计算值442.34，实验值443.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.53(t,J＝8.0Hz,1H),2.32-2.08(m,8H),2.05-1.79(m,4H),1.74-1.10(m,24H),0.99-0.85(m,2H),0.82-0.66(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.73,172.84,81.66,63.87,56.76,54.34,44.30,42.03,41.09,39.10,38.99,36.77,35.52,35.34,34.15,32.53,32.48,32.43,32.03,31.56,28.03,26.92,26.39,25.06,24.39,22.79,21.02,13.49,11.72。
实施例11
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000441
步骤1：制备3-(环戊-3-烯-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0003911617760000442
在0℃下向丙二酸二乙酯(1.27g，7.93mmol，1.20mL，2.0当量)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(317mg，7.93mmol，60％，2.0当量)，且接着将所得反应混合物在25℃下搅拌30分钟。在25℃下将4-甲基苯磺酸环戊-3-烯-1-基甲基甲酯(1.0g，3.96mmol，1.0当量)于无水DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至以上混合物中且在60℃下搅拌所得反应混合物12小时。将反应混合物与另一批次合并。将反应混合物用H2O(50mL)稀释且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000443
20g
Figure BDA0003911617760000444
Silica Flash Column，用35mL/min下之0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状之2-(环戊-3-烯-1-基甲基)丙二酸二乙酯(1.7g，7.07mmol，89.3％产率)。
向2-(环戊-3-烯-1-基甲基)丙二酸二乙酯(800mg，3.33mmol，1当量)于DMA(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiCl(706mg，16.65mmol，5.0当量)。将反应混合物在135℃下搅拌12小时。将反应混合物与另一批次合并。将反应混合物用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000445
20g
Figure BDA0003911617760000446
Silica Flash Column，用30mL/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈棕色油状的3-环戊-3-烯-1-基丙酸乙酯(750mg，4.46mmol，67.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.67(m,2H),4.21-4.10(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.28-1.24(m,3H)。
步骤2：制备3-(环戊-3-烯-1-基)丙酰氯
Figure BDA0003911617760000447
向3-环戊-3-烯-1-基丙酸乙酯(750mg，4.46mmol，1.0当量)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的混合物中添加NaOH(892mg，22.29mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，且接着用HCl(1N，20mL)酸化。将反应混合物用H2O(30ml)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得粗产物3-环戊-3-烯-1-基丙酸(600mg，96.0％产率，棕色油)无需进一步纯化即用于下一反应。
在0℃下向3-环戊-3-烯-1-基丙酸(100mg，0.713mmol，1.0当量)于DCM(5mL)和DMF(0.05mL)中的混合物中添加SOCl2(170mg，1.43mmol，0.103mL，2.0当量)。接着将反应混合物在20℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到3-环戊-3-烯-1-基丙酰氯(120mg，粗物质，淡黄色油)，其无需进一步纯化即用于下一反应。
步骤3：制备3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000451
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为3-环戊-3-烯-1-基丙酰氯(117mg，41.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.87(s,2H),5.02(s,1H),2.54-2.49(m,3H),2.34-2.17(m,4H),2.11(s,3H),2.02-1.95(m,3H),1.77-1.60(m,8H),1.52-1.37(m,6H),1.30-1.12(m,6H),1.00-0.91(m,1H),0.83-0.76(m,4H),0.60(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.66,173.30,129.81,69.79,63.86,56.77,54.15,44.26,40.12,39.08,38.67,38.64,37.18,35.83,35.46,33.72,32.99,32.89,31.91,31.58,31.53,28.28,26.13,24.38,22.79,20.81,13.47,11.35。
实施例12
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000452
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为3-环戊-3-烯-1-基丙酰氯以及将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮替换为1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-17-基]乙烯酮(101mg，21.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.68(m,2H),2.55-2.48(m,3H),2.32-2.13(m,5H),2.12(s,3H),2.03-1.91(m,4H),1.75-1.61(m,5H),1.51-1.11(m,15H),0.98-0.86(m,2H),0.78-0.70(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.72,173.16,129.80,81.72,63.85,56.72,54.25,44.26,41.08,39.04,38.65,37.15,35.46,35.29,34.57,34.16,32.24,31.86,31.66,31.25,27.97,26.34,26.25,24.35,22.76,13.43,11.67。
实施例13
3-(5-氧代基四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000461
步骤1：制备4-氧代基庚二酰二氯
Figure BDA0003911617760000462
在0℃下向4-氧代基庚二酸(1.0g，5.74mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMF(0.05mL)，接着添加SOCl2(1.71g，14.36mmol，1.04mL，2.5当量)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到呈淡黄色油状之4-氧代基庚二酰氯(1.3g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤2：制备7-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]-4,7-二氧代基-庚酸
Figure BDA0003911617760000463
7-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]-4,7-二氧代基-庚酸按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为4-氧代基庚二酰二氯(1.0g，40.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.01(bs,1H),2.85-2.75(m,4H),2.69-2.61(m,4H),2.53(t,J＝8.0Hz,1H),2.23-2.00(m,5H),1.78-1.10(m,19H),1.03-0.90(m,1H),0.83-0.80(m,4H),0.61(s,3H)。
步骤3：制备3-(5-氧代基四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000471
向7-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]-4,7-二氧代基-庚酸(500mg，1.05mmol，1.0当量)(59.8mg，1.58mmol，1.5当量)于DCM(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加NaBH4。将反应混合物在20℃下搅拌12小时，且接着浓缩，得到呈淡黄色油状的7-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]-4-羟基-7-氧代基-庚酸(500mg，99.6％产率，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。
向7-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]-4-羟基-7-氧代基-庚酸(500mg，1.05mmol，1当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl(8M，10.0mL，76当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，随后用H2O(30mL)稀释且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000472
20g
Figure BDA0003911617760000473
Silica Flash Column，用35mL/min下的0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-氧代四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(228mg，46.9％产率，99％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C28H42O5的计算值458.30，实验值481.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.05(s,1H),4.60-4.53(m,1H),2.59-2.46(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.20-2.12(m,4H),2.06-1.87(m,4H),1.74-1.61(m,6H),1.54-1.39(m,6H),1.30-1.14(m,6H),1.01-0.91(m,1H),0.84-0.77(m,4H),0.61(s,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.71,176.83,172.08,79.74,79.72,70.40,70.34,63.81,56.68,54.01,44.22,40.04,39.00,35.78,35.41,32.86,31.85,31.52,30.78,30.68,30.63,28.72,28.20,27.88,25.98,24.33,22.74,13.43,11.31。
实施例14
4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000481
步骤1：制备4-乙酰氧基丁酸苯甲酯
Figure BDA0003911617760000482
向四氢呋喃-2-酮(2.0g，23.23mmol，1.77mL，1.0当量)于MeOH(25mL)中的混合物中添加四丁基氢氧化铵(6.03g，23.23mmol，7.53mL，1.0当量)，将所得混合物为在70℃下搅拌2小时。接着浓缩混合物，且将残余物溶解于DMF(25mL)中，缓慢添加BnBr(3.97g，23.23mmol，2.76mL，1.0当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。接着将混合物用EtOAc(250mL)稀释，用水(50mL×3)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000483
20g
Figure BDA0003911617760000484
Silica Flash Column，用35mL/min下的0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的4-羟基丁酸苯甲酯(2.2g，11.33mmol，48.8％产率，100％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C11H14O3的计算值194.09，实验值195.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.39-7.16(m,5H),5.08(s,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,1H),3.41-3.40(m,2H),2.40-2.37(m,2H),1.70-1.66(m,2H)。
在0℃下向4-羟基丁酸苯甲酯(400mg，2.06mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMAP(37.7mg，0.309mmol，0.15当量)、Et3N(208mg，2.06mmol，0.287mL，1.0当量)和乙酸乙酰酯(210.mg，2.06mmol，0.193mL，1.0当量)，且接着将混合物在25℃下在N2下搅拌16小时。用水(30mL)稀释混合物，接着用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，接着将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000485
4g
Figure BDA0003911617760000486
Silica Flash Column，用30mL/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的4-乙酰氧基丁酸苯甲酯(410mg，84.3％产率，100％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C13H16O4的计算值236.1，实验值237.1(M+H)+,259.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40-7.33(m,5H),5.13(s,2H),4.13-4.09(m,3H),2.48-2.43(m,2H),2.03(s,3H),2.00-1.96(m,2H)。
步骤2：制备乙酸4-氯-4-氧代基丁酯
Figure BDA0003911617760000487
在N2下向4-乙酰氧基丁酸苯甲酯(410mg，1.74mmol，1当量)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％于碳上)。将所得悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌3小时。将反应混合物过滤，且浓缩滤液，得到呈无色油状的4-乙酰氧基丁酸(300mg，粗物质)，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
在0℃下在N2下向4-乙酰氧基丁酸(150mg，1.03mmol，1当量)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(246mg，2.07mmol，0.15mL，2.0当量)，且接着将混合物在25℃下搅拌16小时气氛。将混合物浓缩，得到呈无色油状的乙酸4-氯-4-氧代基丁酯(160mg，粗物质)，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3：制备4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000491
4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为乙酸4-氯-4-氧代基丁酯(68.4mg，16.8％产率，100％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C27H42O5的计算值446.40，实验值469.1(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.04(d,J＝2.8Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.23-1.91(m,10H),1.71-1.16(m,18H),1.02-0.90(m,1H),0.83-0.80(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.72,172.28,171.03,70.19,63.83,63.55,56.73,54.07,44.25,40.09,39.05,35.80,35.41,32.91,32.84,31.85,31.55,31.31,28.23,26.08,24.36,24.13,22.76,20.96,20.79,13.46,11.33。
实施例15
4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000492
步骤1：制备异丁酸4-氯-4-氧代基丁酯
异丁酸4-氯-4-氧代基丁酯按照与由4-羟基丁酸苯甲酯制备乙酸4-氯-4-氧代基丁酯相同的程序制备，不同之处在于将乙酸乙酰酯替换为异丁酰氯。
步骤2：制备4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000493
4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为异丁酸4-氯-4-氧代基丁酯(114mg，28.9％产率，100％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C29H46O5的计算值474.33，实验值497.2(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.04(s,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.50(m,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.22-2.12(m,1H),2.24-2.06(m,3H),2.03-1.95(m,3H),1.75-1.03(m,23H),1.03-0.90(m,1H),0.83-0.76(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.71,177.05,172.30,70.18,63.83,63.27,56.73,54.06,44.24,40.07,39.04,35.79,35.41,33.96,32.91,32.83,31.84,31.54,31.25,28.22,26.07,24.35,24.21,22.75,20.78,19.01,13.45,11.33。
实施例16
5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000501
步骤1：制备5-乙酰氧基戊酸
Figure BDA0003911617760000502
向戊烷-1,5-二醇(3.0g，28.81mmol，3.03mL，1.0当量)、Et3N(4.37g，43.21mmol，6.01mL，1.5当量)于DCM(40mL)中的混合物中添加乙酰氯(2.26g，28.81mmol，2.06mL，1.0当量)，且接着将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释且接着用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000506
20g
Figure BDA0003911617760000507
Silica Flash Column，用35mL/min下的0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的乙酸5-羟基戊酯(900mg，6.16mmol，21.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.04(s,3H),1.68-1.58(m,4H),1.47-1.39(m,2H)。
向乙酸5-羟基戊酯(260mg，1.78mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的的混合物中添加PDC(2.01g，5.34mmol，3.0当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物与另一批次合并，用EtOAc(100mL)稀释，接着用水(30mL×3)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000503
4g
Figure BDA0003911617760000504
Silica Flash Column，用25mL/min下的0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的5-乙酰氧基戊酸(160mg，56.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.45-2.37(m,2H),2.06(s,3H),1.77-1.60(m,4H)。
步骤2：制备乙酸(5-氯-5-氧代基-戊基)酯
Figure BDA0003911617760000505
向5-乙酰氧基戊酸(160mg，1.00mmol，1.0当量)于DCM(6mL)中的混合物中添加SOCl2(238mg，2.00mmol，0.145mL，2.0当量)和DMF(14.6mg，0.200mmol，0.015mL，0.2当量)，且接着将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。浓缩混合物。得到呈黄色油状的化合物乙酸(5-氯-5-氧代基-戊基)酯(180mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3：制备5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000511
5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与实施例1相同的程序制备，不同之处在于将己酰氯改为乙酸(5-氯-5-氧代基-戊基)酯(202mg，43％产率，99.3％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C28H44O5的计算值460.32，实验值483.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.04(s,1H),4.14-4.08(m,2H),2.53(t,J＝8.9Hz,1H),2.37-2.34(m,2H),2.22-2.12(m,4H),2.06-2.00(m,4H),1.73-1.63(m,9H),1.54-1.13(m,13H),1.00-0.90(m,1H),0.83-0.77(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)209.75,172.75,171.17,69.98,64.01,63.82,56.72,54.10,44.24,40.09,39.03,35.80,35.41,34.24,32.93,32.85,31.87,31.54,28.23,28.01,26.10,24.35,22.75,21.57,20.99,20.78,13.45,11.33。
实施例17
5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000512
步骤1：制备2-(3-(苯甲氧基)丙基)-2-甲基丙二酸二乙酯
Figure BDA0003911617760000513
在0℃下向2-甲基丙二酸二乙酯(2.28g，13.09mmol，2.24mL，1.0当量)于THF(35mL)中的混合物中添加NaH(1.05g，26.19mmol，60.0％，2.0当量)，接着添加含3-溴丙氧基甲基苯(3.0g，13.09mmol，1.0当量)的THF(5mL)，且接着将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。混合物用水(60mL)淬灭，所得混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000514
40g
Figure BDA0003911617760000515
SilicaFlash Column，用35mL/min下的0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的2-(3-苯甲氧基丙基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(2.29g，54.3％产率)。
步骤2：制备5-(苯甲氧基)-2-甲基戊酸
Figure BDA0003911617760000521
将2-(3-苯甲氧基丙基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(2.39g，7.41mmol，1.0当量)、KOH(2.50g，44.48mmol，6.0当量)于EtOH(40mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。混合物用水(70mL)稀释，用2-甲氧基-2-甲基丙烷(50mL×2)萃取。水层用HCl(1M)酸化至pH＝1，用EtOAc(100mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的2-(3-苯甲氧基丙基)-2-甲基-丙二酸(2.0g，粗物质)。LCMS(ESI)m/z：C14H18O5的计算值266.12，实验值288.9(M+Na)+。
将2-(3-苯甲氧基丙基)-2-甲基-丙二酸(2g，7.51mmol，1当量)和DMAP(183mg，1.50mmol，0.2当量)于甲苯(40mL)中的混合物在125℃下搅拌5小时。将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000522
10g
Figure BDA0003911617760000523
Silica Flash Column，用35mL/min下的0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈黄色油状的5-苯甲氧基-2-甲基-戊酸(720mg，38.0％产率，88％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C13H18O3的计算值222.13，实验值245.0(M+Na)+。
步骤3：制备5-苯甲氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000524
将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮(1.03g，3.24mmol，1.0当量)、5-苯甲氧基-2-甲基-戊酸(720mg，3.24mmol，1.0当量)、DMAP(79.2mg，0.65mmol，0.2当量)、EDCI(931mg，4.86mmol，1.5当量)和Et3N(1.47g，14.58mmol，2.03mL，4.5当量)于DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000525
40g
Figure BDA0003911617760000526
Silica Flash Column，35mL/min下的0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液)纯化。获得呈无色油状的化合物5-苯甲氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(610mg，1.15mmol，35.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C34H50O4的计算值522.37，实验值523.4(M+H)+。
步骤4：制备5-羟基-2-甲基戊酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯
Figure BDA0003911617760000531
在N2下向5-苯甲氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(100mg，0.19mmol，1.0当量)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20.0mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌4小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈无色油状的5-羟基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(80.0mg，96.7％产率)，其无需进一步纯化即用于下一反应。
步骤5：制备5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000532
向5-羟基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(80.0mg，0.19mmol，1.0当量)于DCM(6mL)中的混合物中添加乙酰氯(43.6mg，0.55mmol，0.040mL，3.0当量)和吡啶(73.1mg，0.93mmol，0.075mL，5.0当量)。接着将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4小时。浓缩混合物。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000533
20g
Figure BDA0003911617760000534
Silica FlashColumn，30mL/min下的0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液)纯化。获得呈无色固体状的化合物5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(60.2mg，68.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H46O5的计算值474.33，实验值497.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.03(s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.55-2.42(m,2H),2.21-2.12(m,4H),2.06-1.99(m,4H),1.78-1.64(m,8H),1.55-1.13(m,16H),1.00-0.89(m,1H),0.82-0.75(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.78,175.72,171.15,69.75,64.26,63.82,56.69,54.16,44.23,40.21,39.43,39.00,35.80,35.41,33.00,32.87,32.84,31.90,31.54,30.10,30.03,28.25,26.31,26.11,26.05,24.34,22.74,20.99,20.78,17.27,17.16,13.44,11.31。
实施例18
乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯
Figure BDA0003911617760000541
步骤1：制备氯甲酸3-苯甲氧基丙酯
Figure BDA0003911617760000542
在0℃下向三光气(8.93g，30.08mmol，5.0当量)于甲苯(20mL)中的溶液中添加吡啶(714mg，9.02mmol，0.728mL，1.5当量)。接着添加3-苯甲氧基丙-1-醇(1.0g，6.02mmol，0.952mL，1.0当量)且将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物用DCM(40mL)稀释且用水(10mL×3)洗涤。将有机层浓缩，得到呈无色油状的氯甲酸3-苯甲氧基丙酯(150mg，52.4％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ(ppm)7.42-7.34(m,5H),4.55(s,2H),4.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.07-2.03(m,2H)。
步骤2：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-苯甲氧基丙酯
Figure BDA0003911617760000543
将1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮(100mg，0.31mmol，1.0当量)和DMAP(8mg，0.63mmol，0.2当量)和吡啶(124mg，1.57mmol，0.126mL，5.0当量)于DCM(2mL)中的溶液在50℃下搅拌5分钟，且在0℃下添加含氯甲酸3-苯甲氧基丙酯(108mg，0.471mmol，1.5当量)的DCM(1mL)。接着将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。浓缩有机层。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000544
4g
Figure BDA0003911617760000545
Silica Flash Column，用20mL/min下的0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-苯甲氧基丙酯(100mg，62.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C32H46O5的计算值510.33，实验值533.4(M+Na)+。
步骤3：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-羟丙酯
Figure BDA0003911617760000551
向碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-苯甲氧基丙酯(90mg，0.18mmol，1.0当量)于EtOAc(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，20％纯度)。将混合物脱气且用H2吹扫3次且在25℃下在H2(15psi)下搅拌16小时。过滤混合物且浓缩滤液。残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000552
4g
Figure BDA0003911617760000553
Silica Flash Column，用20mL/min下的0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-羟丙酯(50mg，67.5％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ(ppm)4.91(s,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H),4.75(dd,J1＝6.4Hz,J2＝11.6Hz,2H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.21-2.09(m,4H),2.07-1.84(m,5H),4.24-4.17(m,4H),2.55-2.53(m,1H),2.17-1.78(m,11H),1.75-1.50(m,6H),1.45-1.12(m,12H),1.04-0.80(m,5H),0.61(s,3H)。
步骤4：制备乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯
Figure BDA0003911617760000554
向碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-羟丙酯(50.0mg，0.119mmol，1.0当量)于DCM(5mL)、吡啶(38.0mg，0.48mmol，0.038mL，4.0当量)和DMAP(8.0mg，0.059mmol，0.5当量)中的溶液中添加乙酰氯(19.0mg，0.24mmol，0.017mL，2.0当量)。接着将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(10mL)稀释且用水(5mL×3)和盐水(5mL)洗涤。有机层经干燥(无水Na2SO4)且在真空中浓缩。所得粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000555
4g
Figure BDA0003911617760000556
Silica Flash Column，用20mL/min下的0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯(11.2mg，19.8％产率，97％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C27H42O6的计算值462.3，实验值480.4(M+NH4)+。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ(ppm)4.90(s,1H),4.24-4.17(m,4H),2.55-2.53(m,1H),2.17-1.78(m,11H),1.72-1.17(m,17H),0.84-0.80(m,5H),0.61(s,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.73,171.02,154.76,74.50,64.21,63.84,60.95,56.76,53.87,44.26,39.69,39.08,35.78,35.46,32.82,32.65,31.75,28.20,28.04,26.06,24.38,20.79,13.47,11.32。
实施例19
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯
Figure BDA0003911617760000561
步骤1：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-羟乙酯
Figure BDA0003911617760000562
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯3-羟乙酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-羟丙酯相同的程序制备，除了将3-苯甲氧基丙醇替换为2-苯甲氧基乙醇(1.2g，87.2％产率，无色油)。粗物质直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.93(s,1H),4.27(dd,J1＝6.0Hz,J2＝4.4Hz,2H),3.90-3.86(m,2H),2.54(t,J＝9.2Hz,1H),2.20-2.12(m,4H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.76-1.50(m,9H),1.48-1.11(m,9H),1.00-0.82(m,4H),0.61(s,3H)。
步骤2：制备2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯
Figure BDA0003911617760000563
在N2气氛下向碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-羟乙酯(130mg，0.32mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(101mg，1.28mmol，0.103mL，4.0当量)、DMAP(4.0mg，0.032mmol，0.1当量)和2-甲基丙酰氯(41.0mg，0.38mmol，0.040mL，1.2当量)。接着将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(3mL)稀释且用EtOAc(8mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000564
12g
Figure BDA0003911617760000565
Silica Flash Column，用20mL/min下的0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯(46.5mg，30.2％产率，99％纯度)。LCMS(ESI)m/z：C28H44O6的计算值476.31，实验值494.3(M+NH4)+,499.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.91(s,1H),4.36-4.34(m,2H),4.34-4.31(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.19-2.12(m,4H),2.02-1.96(m,1H),1.87-1.84(d,J＝13.6Hz,2H),1.69-1.63(m,4H),1.613(s,2H),1.54-1.50(m,4H),1.40-1.39(m,2H),1.29-1.22(m,3H),1.19-1.16(m,8H),1.00-0.90(m,1H),0.86-0.82(m,1H),0.80(s,3H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.25,176.41,154.10,74.31,64.73,63.31,61.45,56.25,53.35,43.75,39.15,38.56,35.25,34.92,33.35,32.26,32.11,31.23,31.05,27.67,25.51,23.87,22.28,20.27,18.43,12.97,10.82。
实施例20
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
Figure BDA0003911617760000571
方法1
步骤1：制备氯甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000572
在0℃下向三光气(3.49g，11.77mmol，2.5当量)于甲苯(20mL)中的溶液中添加吡啶(559mg，7.06mmol，0.57mL，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，且添加1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮(1.50g，4.71mmol，1.0当量)，且将所得混合物在25℃下搅拌5小时。接着将混合物用水(15mL)稀释且用DCM(20mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到呈无色固体状的氯甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(1.1g，2.89mmol，61.3％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
Figure BDA0003911617760000581
在室温下向4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(150mg，1.15mmol，1.0当量)、DMAP(14.0mg，0.12mmol，0.1当量)和DIPEA(298mg，2.31mmol，0.40mL，2.0当量)于DCM(9mL)中的溶液中添加氯甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(571mg，1.50mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。接着将混合物用水(15mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层合并、干燥(无水Na2SO4)且在真空中浓缩。所得粗产物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000582
4g
Figure BDA0003911617760000583
Silica Flash Column，用20mL/min下的0-15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到所需产物。产物通过在25℃下用MeOH湿磨而进一步纯化，且将固体真空干燥，得到碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(276mg，0.57mmol，49.5％产率，98％纯度)。
方法2：
步骤1：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(4-硝基苯基)酯
Figure BDA0003911617760000584
向1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙酮(3.0g，9.42mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液中添加DMAP(2.30g，18.8mmol，2.0当量)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(3.80g，18.84mmol，2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。接着添加iPrOH(1.13g，18.8mmol，1.44mL，2.0当量)且将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且用水(40mL×3)和盐水(50mL)洗涤。浓缩有机层。将粗产物在25℃下用iPrOH(25mL)湿磨5分钟。过滤所得混合物，将滤饼减压干燥，得到呈白色固体状的碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(4-硝基苯基)酯(3.90g，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31-8.28(m,2H),7.43-7.38(m,2H),5.05(s,1H),2.56-2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.21-1.93(m,6H),1.76-1.13(m,17H),1.04-0.84(m,5H),0.62(s,3H)。
步骤2：制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
Figure BDA0003911617760000591
向碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(4-硝基苯基)酯(14.0g，28.4mmol，98％纯度，1.0当量)和4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7.38g，56.7mmol，2.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加DMAP(693mg，5.67mmol，0.2当量)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释且用水(80mL×2)洗涤。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗残余物在25℃下用iPrOH(70mL)湿磨30分钟。过滤混合物，且将滤饼减压干燥，得到呈淡黄色固体状的碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(11.1g，82％产率)。
LCMS(ESI)m/z：C27H38O7的计算值474.26，实验值475.3(M+H)+,492.3(M+NH4)+。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ(ppm)4.93(s,1H),4.88(s,2H),2.56-2.51(t,J＝9.2Hz,1H),2.20-2.12(m,7H),2.02-1.99(d,J＝12Hz,1H),1.87-1.83(d,J＝16.4Hz,1H),1.72-1.50(m,8H),1.43-1.14(m,9H),0.98-0.88(m,1H),0.75-0.79(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.72,154.22,152.00,140.53,133.16,75.66,63.81,56.66,53.86,44.24,39.67,39.05,35.76,35.44,32.77,32.59,31.72,31.58,28.17,26.03,24.38,22.81,20.79,13.47,11.32,9.43。
实施例21
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯丁酯
Figure BDA0003911617760000592
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯丁酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯相同的程序制备，不同之处在于将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮改为丁-1-醇。LCMS(ESI)m/z：C26H42O4的计算值418.31，实验值419.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.89(s,1H),4.15-4.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.51(t,J＝8.8Hz,1H),2.19-2.12(m,4H),2.02-1.99(d,J＝11.2Hz,1H),1.87-1.83(d,J＝16.4Hz,1H),1.71-1.50(m,10H),1.44-1.11(m,11H),0.97-0.93(t,J＝7.2Hz,4H),0.87-0.80(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.82,154.94,74.12,67.55,63.78,56.71,53.78,44.23,39.59,39.03,35.71,35.38,32.77,32.59,31.69,31.54,30.71,28.15,26.00,24.33,22.72,20.73,18.94,13.69,13.44,11.28。
实施例22
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯
Figure BDA0003911617760000601
步骤1：制备N-(2-羟乙基)氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000602
N-(2-羟乙基)氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯相同的程序制备，不同之处在于将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮改为2-氨基乙醇(650mg，61.1％产率)。
步骤2：制备2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯
Figure BDA0003911617760000603
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯按照与制备2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯相同的程序制备，不同之处在于将碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-羟乙酯改为N-(2-羟乙基)氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(382mg，44.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H45NO5的计算值475.33，实验值498.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.93(s,1H),4.86(bs,1H),4.18-4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.44(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.12-2.20(m,4H),2.04-2.00(m,1H),1.78-1.63(m,5H),1.48-1.18(m,19H),0.99-0.90(m,1H),0.81-0.75(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CD3Cl)δ(ppm)209.74,177.10,156.22,70.58,63.82,63.28,56.77,54.13,44.23,40.06,39.96,39.06,35.78,35.40,33.88,33.05,32.86,31.89,31.52,28.22,26.28,24.33,22.73,20.76,18.97,13.44,11.31。
实施例23
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯
Figure BDA0003911617760000611
步骤1：制备N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯
Figure BDA0003911617760000612
N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯相同的程序制备，不同之处在于将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮改为2-(甲氨基)乙醇(400mg，72.8％产率)。
步骤2：制备2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯
Figure BDA0003911617760000621
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯按照与制备2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯相同的程序制备，不同之处在于将碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-羟乙酯改为N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(280mg，59.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H47NO5的计算值489.35，实验值512.3(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.95(s,1H)4.24-4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),2.98(s,3H),2.60-2.50(m,2H),2.20-2.12(m,4H),2.05-2.00(m,1H),1.77-1.18(m,24H),0.99-0.88(m,1H),0.80-0.73(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 209.15,176.36,155.43,70.41,63.35,61.77,56.21,53.83,47.26,43.74,39.94,38.54,35.34,35.09,34.94,34.51,33.45,32.78,32.64,31.00,27.75,25.90,23.84,22.27,20.32,18.44,12.94,10.89。
实施例24
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯)
Figure BDA0003911617760000622
制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯
Figure BDA0003911617760000623
在0℃下向2-氨基乙醇(200mg，3.27mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(993mg，9.81mmol，1.37mL，3.0当量)，接着添加含2-甲基丙酰氯(453mg，4.25mmol，0.444mL，1.3当量)的DCM(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。接着添加含DMAP(200mg，1.64mmol，0.5当量)和氯甲酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(623mg，1.64mmol，0.5当量)的DCM(5mL)，接着将混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用DCM(40mL)稀释，且有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。所得残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003911617760000631
12g
Figure BDA0003911617760000632
Silica Flash Column，35mL/min下的0～40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液)纯化。将所述化合物在25℃下用己烷(10mL)湿磨16小时。过滤混合物，且将滤饼在25℃下用己烷/EtOAc(5mL/0.5mL)湿磨1小时，接着过滤混合物，将滤饼干燥，得到呈白色固体状的碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯(254mg，16.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H45NO5的计算值475.33，实验值498.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.86(br s,1H),4.92(br s,1H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.57(q,J＝5.6Hz,2H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.37-2.35(m,1H),2.22-2.08(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.62(m,4H),1.58-1.09(m,19H),1.04-0.89(m,1H),0.88-0.75(m,4H),0.61(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.71,177.09,154.79,74.91,66.58,63.80,56.73,53.88,44.23,39.75,39.04,38.66,35.75,35.59,35.40,32.74,32.64,31.74,31.52,28.16,25.99,24.35,22.77,20.76,19.54,13.45,11.30。
实施例25
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯(2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)酯
Figure BDA0003911617760000633
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯(2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯相同的程序制备，不同之处在于将2-氨基乙醇替换为2-(甲氨基)乙醇(193mg，11.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H47NO5的计算值489.35，实验值512.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.77(br d,J＝8.8Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.02(s,2H),2.84-2.80(m,2H),2.56(br t,J＝8.4Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.68-1.17(m,20H),0.99-0.96(m,8H),0.76-0.72(m,4H),0.50(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)208.57,176.14,153.99,73.79,64.13,62.66,55.93,53.64,47.52,45.90,43.50,38.15,35.37,34.88,32.99,32.34,31.47,31.19,29.35,,28.81,27.72,25.39,23.90,22.17,20.32,19.62,19.06,13.16,11.04。
实施例26
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基氨基)乙酯
Figure BDA0003911617760000641
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基氨基)乙酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯相同的程序制备，不同之处在于将2-氨基乙醇2-甲基丙酰氯替换为氯甲酸甲酯(109mg，17.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：C26H41NO6的计算值463.29，实验值486.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.04(bs,1H),4.91(s,1H)4.22-4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(s,3H)3.51-3.49(d,J＝5.2Hz,2H)2.55-2.51(t,J＝8.8Hz,1H),2.20-2.12(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.87-1.83(d,J＝14.8Hz,1H)1.70-1.60(m,5H),1.55-1.14(m,12H),0.99-0.95(m,1H),0.87-0.79(m,4H)0.61(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33-7.30(t,J＝5.2Hz 1H),4.78(s,1H)4.05-4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.52(s,3H),3.22-3.21(d,J＝5.2Hz,2H),2.58-2.54(t,J＝8.8Hz,1H),2.07-1.95(m,4H),1.69-1.09(m,18H),0.93-0.89(m,1H),0.86-0.71(m,4H),0.50(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)209.02,157.24,154.49,74.13,66.31,63.15,56.38,54.01,51.80,43.98,38.63,35.83,35.38,32.82,32.67,31.93,31.66,28.21,25.87,24.39,22.66,20.80,13.63,11.51。
实施例27
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基-N-甲氨基)乙酯
Figure BDA0003911617760000642
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基-N-甲基-氨基)乙酯按照与制备碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯相同的程序制备，不同之处在于将2-氨基乙醇2-甲基丙酰氯替换为氯甲酸甲酯以及将2-氨基乙醇替换为2-(甲氨基)乙醇(143mg，23.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：C27H43NO6的计算值477.31，实验值500.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.77(s,1H),4.17-4.15(t,J＝5.2Hz,2H),3.57(s,3H),3.48-3.47(d,J＝4.8Hz,2H),2.84(s,3H),2.58-2.54(t,J＝8.8Hz,1H),2.07-1.94(m,5H),1.68-1.09(m,19H),0.92-0.86(m,1H),0.76-0.70(m,4H),0.50(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)208.52,156.13,153.94,73.68,64.25,62.63,55.87,53.50,52.27,47.29,46.81,43.47,38.11,35.33,34.86,34.17,32.32,32.13,31.42,31.16,27.70,25.37,23.88,22.15,20.30,13.13,11.00。
血浆稳定性
实验前将汇集的冷冻血浆在37℃的水浴中解冻。将血浆以4000rpm离心5分钟，且如果有任何凝块，则将其除去。如果需要，则将pH值调整至7.4±0.1。
测试化合物和阳性对照(溴丙胺太林)的制备：通过用90μL MeOH稀释10μL储备溶液来制备1mM中间溶液；通过用90μL超纯水稀释10μL储备溶液来制备1mM阳性对照丙胺太林中间体。通过用180μL MeOH稀释20μL中间溶液(1mM)来制备100μM给药溶液。向98μL空白血浆中掺加2μL给药溶液(100μM)以达到2μM的最终浓度，一式两份，并且将样品在37℃下在水浴中培育。在每个时间点(0、10、30、60和120分钟)，添加400μL终止溶液(含200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔(Labetalol)的0.1％ FA/MeOH)以沉淀蛋白质并充分混合。将样品板以4,000rpm离心10分钟。从每个孔中将等分的上清液(100μL)转移至另一个板中。
数据分析：使用以下等式计算培育后血浆中剩余的测试化合物％：
剩余％＝100×(指定培育时间的PAR/T0时的PAR)
其中PAR是分析物与内标(IS)的峰面积比(LC/MS/MS流动相条件：含0.1％甲酸的水/含0.1％甲酸的乙腈。指定的培育时间点为T0(0分钟)、Tn(n＝0、10、30、60、120分钟)。
肝S9稳定性
中间溶液：用495μL MeOH(浓度：100μM、1％DMSO、99％MeOH)从储备溶液(10mM)中稀释5μL化合物或对照(7-乙氧基香豆素)。终止溶液：冷ACN(包括100ng/mL甲苯磺丁脲和拉贝洛尔作为内标)。向除了基质空白以外的所有板(T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60)中添加2μL测试化合物或对照工作溶液/孔。添加600μL/孔终止溶液(冷，在4℃下，包括100ng/mL甲苯磺丁脲/100ng/mL拉贝洛尔)以终止T0板，接着将其置于冰上。根据板图将840μL/孔S9溶液分配至96孔板作为储库。接着用Apricot将100μL/孔添加至每个板中。除了NCF60和T0外，在37℃下培育S9溶液和化合物约10分钟。将S9溶液和98μLPB缓冲液添加至NCF60后，在37℃下不预热地培育，启动计时器1。60分钟后，添加600μL/孔终止溶液以终止反应。预热后，根据板图将760μL/孔辅因子溶液分配至96孔板作为储库。接着用Apricot将98μL/孔添加至每个板中以起始反应。在37℃下培育，启动计时器2，添加600μL/孔终止溶液(冷，在4℃下，包括100ng/mL甲苯磺丁脲和拉贝洛尔)以终止反应。样品以4000rpm离心20分钟。离心时，向8×新的96孔板中装入300μL HPLC水，接着转移100μL上清液，与水混合用于LC/MS/MS，转移至Bioanalytical Services进行LC-MS/MS分析。使用一级动力学方程计算t1/2和CL：一级动力学方程：
Figure BDA0003911617760000661
Figure BDA0003911617760000662
CLint(S9)＝Vd·ke
Vd＝1mL/mg
示例性化合物在人血浆和人肝S9中的稳定性结果列于下表2中。
表2.示例性化合物在人血浆和人肝S9中的稳定性结果。
Figure BDA0003911617760000663
半衰期范围：A：>200分钟；B：50-200分钟；C：<50分钟。
前述描述被视为仅说明本公开的原理。此外，由于对本领域技术人员来说许多修改和变化将是显而易见的，因此不希望将本发明限制于如上所述示出的精确构造和过程。因此，所有合适的修改和等同物都可被认为术语由所附权利要求书限定的本发明的范围内。
词语“包含(comprise)”、“包含(comprise)”“包括(include)”、“包括(including)”、“包括(including)”当在本说明书和以下权利要求中使用时意图指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或它们的组的存在或加入。
本发明通过以下编号的实施方案进一步描述：
1.一种式(I)化合物，
Figure BDA0003911617760000671
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a和R1b各自独立地是氢或甲基；
Q是甲基或
Figure BDA0003911617760000672
L选自由不存在、烷基、-O-和–N(R2)-组成的组；
W选自由不存在、烷基和–O-组成的组；
Y选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基、杂芳基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和-NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和-C(O)R7；且
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，条件是当L是-O-或-N(R2)-时，W不是-O-，当W是-O-时，Y不是-NR5NR6，并且当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。
2.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b都是氢。
3.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b都是甲基。
4.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是甲基并且R1b是氢，或R1a是氢并且R1b是甲基。
5.如实施方案1-4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是甲基。
6.如实施方案1-4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是
Figure BDA0003911617760000681
7.如实施方案1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。
8.如实施方案1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是烷基。
9.如实施方案1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-。
10.如实施方案1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。
10a.如实施方案10所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，并且R2是氢或烷基。
10b.如实施方案10或10a所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是C1-C6烷基。
10c.如实施方案10b所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基。
11.如实施方案1-10b中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W不存在。
12.如实施方案1-10b中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是烷基。
12a.如实施方案12所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是C1-C7烷基。
13.如实施方案1-10b中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-。
14.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在并且W不存在。
15.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是烷基，并且W不存在或是–O-。
16.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-，并且W不存在或是烷基。
16a.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-O-，并且W是烷基。
17.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。
17a.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2选自由氢或烷基组成的组。
17b.如实施方案16-17a中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是C1-C6烷基。
18.如前述实施方案中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：烷基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、-OC(O)OR3(或当W是-O-时为-C(O)OR3)、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述烷基、饱和或不饱和环烷基和饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基。
18a.如前述实施方案中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是不饱和杂环基、-OC(O)OR3(或当W是-O-时为-C(O)OR3)、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基和杂烷基的基团取代。
18b.如实施方案1-18a中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是具有1或2个氧原子的任选被取代的不饱和5或6元杂环基。
18c.如实施方案1-18b中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
Figure BDA0003911617760000691
18d.如实施方案1-18a中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-OC(O)R4。
18e.如实施方案18d所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R4是C1-C6烷基。
18f.如实施方案18e所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基、乙基或异丙基。
18g.如实施方案1-18a中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–NR5R6。
18h.如实施方案18g所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或烷基并且R6是-C(O)R7。
18i.如实施方案18h所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
18j.如实施方案18i所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C6烷基是-CH3或-CH(CH3)2并且C1-C6烷氧基是-OCH3或-OCH(CH3)2。
19.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0003911617760000701
20.如实施方案19所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是烷基。
21.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0003911617760000702
其中
Figure BDA0003911617760000703
任选地被C1-C6烷基取代，并且n是1-5范围内的整数。
22.如实施方案21所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-O-。
23.如实施方案21或22所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、或-C(O)OR3，并且R3是烷基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基和炔基的基团取代。
23a.如实施方案22或23所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–C(O)OR3并且R3是C1-C6烷基。
23b.如实施方案23或23a所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是5或6元饱和或不饱和环烷基(例如环戊基或环戊烯基)。
23c.如实施方案23-23b中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是5或6元杂环基。
24.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ic-1)或式(Ic-2)：
Figure BDA0003911617760000704
25.如实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Id-1)或式(Id-2)：
Figure BDA0003911617760000711
26.如实施方案24或25所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是氢。
27.如实施方案24或25所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是甲基。
28.如实施方案24-27中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、烷基(例如C1-C6烷基)、烯基(例如C2-C6烯基)或炔基(例如C2-C6炔基)。
29.如实施方案24-27中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或C1-C6烷基。
30.如实施方案24-29中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的烷基。
31.如实施方案30所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基是C1-C6烷基。
32.如实施方案30所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基是C1-C3烷基。
33.如实施方案24-32中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是不饱和杂环基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基和杂烷基的基团取代。
34.如实施方案24-33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是具有1或2个氧原子的任选被取代的不饱和5或6元杂环基。
35.如实施方案24-33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
Figure BDA0003911617760000712
36.如实施方案24-33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-OC(O)R4。
37.如实施方案36所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R4是C1-C6烷基。
38.如实施方案37所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基、乙基或异丙基。
39.如实施方案24-33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–NR5R6。
40.如实施方案39所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或烷基并且R6是-C(O)R7。
41.如实施方案40所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
41a.如实施方案41所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C6烷基是-CH3或-CH(CH3)2并且C1-C6烷氧基是-OCH3或-OCH(CH3)2。
42.如实施方案24-33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-OC(O)OR3。
42a.如实施方案42所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R3是烷基(例如C1-C6烷基)或芳基(苯基)，其各自任选地被取代。
43.如前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
辛酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯，
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，2-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，3-(5-氧代基四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯丁酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯)，
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯(2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基氨基)乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基-N-甲氨基)乙酯，碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯，
碳酸(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，和异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯。
44.一种药物组合物，其包含如前述实施方案中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
45.一种治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施方案1至43中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
46.如实施方案45所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：睡眠障碍、情绪障碍、痴呆、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、焦虑障碍、自闭症谱系障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍、戒断综合征和耳鸣。
46a.如实施方案46所述的方法，其中睡眠障碍是失眠，情绪障碍是抑郁症，痴呆是阿尔茨海默氏型痴呆，惊厥性障碍是癫痫，并且运动障碍是帕金森氏病。
46b.如实施方案46所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病或难治性抑郁症。
47.如实施方案1至43中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况。
48.如实施方案1至43中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造供治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况用的药剂中的用途。
49.如实施方案1至43中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与GABAA受体功能相关的疾病或病况，其中式(I)化合物与一种或多种额外药剂同时、分开或依序使用。

Claims (52)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003911617750000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a和R1b各自独立地是氢或甲基；
Q是甲基或
Figure FDA0003911617750000012
L选自由不存在、烷基、-O-和–N(R2)-组成的组；
W选自由不存在、烷基和–O-组成的组；
Y选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基、杂芳基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和-NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和-C(O)R7；且
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基，
条件是当L是-O-或-N(R2)-时，W不是-O-，当W是-O-时，Y不是-NR5NR6，并且当W是-O-时，Y是-C(O)OR3或-C(O)R4。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b都是氢。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b都是甲基。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是甲基并且R1b是氢，或R1a是氢并且R1b是甲基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是甲基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是
Figure FDA0003911617750000021
7.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-。
8.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，并且R2是氢或烷基。
10.如权利要求8或9所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中当L不存在或是烷基时，W是–O-。
13.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-O-并且W是烷基。
14.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。
15.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–N(R2)-，W是烷基，并且R2是氢或烷基。
16.如权利要求13至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是C1-C6烷基。
17.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：烷基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述烷基、饱和或不饱和环烷基和饱和或不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基和杂芳基。
18.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是不饱和杂环基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基和杂烷基的基团取代。
19.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是具有1或2个氧原子的任选被取代的不饱和5或6元杂环基。
20.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
Figure FDA0003911617750000031
21.如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-OC(O)R4。
22.如权利要求21所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R4是C1-C6烷基。
23.如权利要求22所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基、乙基或异丙基。
24.如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–NR5R6。
25.如权利要求24所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或烷基并且R6是-C(O)R7。
26.如权利要求25所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
27.如权利要求26所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C6烷基是-CH3或-CH(CH3)2并且C1-C6烷氧基是-OCH3或-OCH(CH3)2。
28.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ic-1)或式(Ic-2)：
Figure FDA0003911617750000041
29.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Id-1)或式(Id-2)：
Figure FDA0003911617750000042
30.如权利要求28或29所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是氢。
31.如权利要求28或29所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是甲基。
32.如权利要求28至31中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、烷基、烯基或炔基。
33.如权利要求28至31中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或C1-C6烷基。
34.如权利要求28至33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的烷基。
35.如权利要求34所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基是C1-C6烷基。
36.如权利要求34所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基是C1-C3烷基。
37.如权利要求28至36中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是不饱和杂环基、-OC(O)OR3、-OC(O)R4和–NR5R6，其中所述不饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基和杂烷基的基团取代。
38.如权利要求28至37中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是具有1或2个氧原子的任选被取代的不饱和5或6元杂环基。
39.如权利要求28至38中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
Figure FDA0003911617750000051
40.如权利要求28至36中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-OC(O)R4。
41.如权利要求40所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R4是C1-C6烷基。
42.如权利要求41所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C6烷基是甲基、乙基或异丙基。
43.如权利要求28至36中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–NR5R6。
44.如权利要求43所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或烷基，并且R6是-C(O)R7。
45.如权利要求44所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
46.如权利要求45所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C6烷基是-CH3或-CH(CH3)2并且C1-C6烷氧基是-OCH3或-OCH(CH3)2。
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
辛酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯，
己酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
庚酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
辛酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
3-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
3-环戊基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
2-环戊基乙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
3-环戊-3-烯-1-基丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊[a]菲-3-基]酯，
3-(5-氧代基四氢呋喃-2-基)丙酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
4-乙酰氧基丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
4-(2-甲基丙酰氧基)丁酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
5-乙酰氧基戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
5-乙酰氧基-2-甲基-戊酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯，
乙酸3-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]丙酯，
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰氧基]乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯丁酯，2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基氨基]乙酯，
2-甲基丙酸2-[[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基羰基-甲基-氨基]乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(2-甲基丙酰氨基)乙酯)，
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯(2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基氨基)乙酯，
碳酸[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基]酯2-(甲氧基羰基-N-甲氨基)乙酯，
碳酸(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，
异丁酸2-(((((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-3,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯，
碳酸(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯((5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯，
异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯，和
异丁酸2-(((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基)氧基)羰基)氧基)乙酯。
48.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
49.一种治疗有需要的受试者的与GABAA受体功能相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至47中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：睡眠障碍、情绪障碍、痴呆、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、焦虑障碍、自闭症谱系障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍、戒断综合征和耳鸣。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述睡眠障碍是失眠，所述情绪障碍是抑郁症，所述痴呆是阿尔茨海默氏型痴呆，所述惊厥性障碍是癫痫，并且所述运动障碍是帕金森氏病。
52.如权利要求49或50所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病或难治性抑郁症。
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