CN107573332B - 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物对PD‑1和PD‑L1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。

Description

芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组 合物及应用
技术领域
本发明涉及一种芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的PD-1与PD-L1耦联后，可导致T细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Swithmotifs,ITSM)结构域的Tyr磷酸化，然后磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)的激活，最终抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。PD-1/PD-L1信号可抑制T细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(IL2)、干扰素γ和IL-10的分泌也减少(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。另外，PD-1/PD-L1信号对B细胞免疫功能也类似于T细胞，当PD-1与B细胞抗原受体发生交联后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞B细胞的活化。免疫负性调节分子PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PD-L1增高，同时与活化的T细胞上的PD-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。
目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有BMS的Nivolumab(2014)、Merck的Lambrolizumab(2014)和罗氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上这些都是生物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制剂目前还处于前期研发阶段，Curis多肽类的PD-L1小分子抑制剂AC-170(WO2012168944,WO2015033299,WO2015033301,WO2015036927,WO2015044900)刚进入临床I期，BMS苄基苯基醚类的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2015034820,WO2015160641)还在临床前研究阶段。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。
目前现有技术中还未出现芳香乙炔或芳香乙烯类化合物作为小分子PD-1/PD-L1抑制剂的报道，该现状亟待解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了提供一种与现有技术完全不同的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物对PD-1和/或PD-L1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
本发明提供了一种通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体：
Figure BDA0001341389430000021
其中，环A和环B独立地为芳环或杂芳环；
L为炔基或-C(R4)＝C(R5)-；
X1为N或-CR6；
X2为N或-CR7；
X3为N或-CR8；
X1、X2和X3不同时为N；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基；
每个R2独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、或、取代或未取代的烷氧基，或者相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代或未取代的碳环、或、取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
R3为氢、氘、卤素、氰基、或、取代或未取代的烷基；
R4和R5分别独立地为氢、氘、取代或未取代的烷基、或、取代或未取代的环烷基，或者R4、R5和与它们相连接的碳碳双键一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳环、或、取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个；
R6、R7和R8分别独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或、取代或未取代的烷氧基，或者R6、R7和与它们相连接的C环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；或者R7、R8和与它们相连接的C环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮和/或氧，杂原子数为1-4个；
m为1、2或3；
n为1或2；
每个R1中，所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000031
苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R2中，所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000032
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代的碳环或取代的碳杂环时；所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000033
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R4或R5中，所述取代的烷基或所述的取代的环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当R4、R5和与它们相连接的碳碳双键一起形成一个5-7元的取代的碳环、或、取代的碳杂环时，所述取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000041
C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R6、R7或R8中，所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000042
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当R6、R7和与它们相连接的C环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代的碳杂环；或者当R7、R8和与它们相连接的C环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代的碳杂环时；所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000043
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
Figure BDA0001341389430000044
中，R11和R12独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基或氨基烷基；或者R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个；
R11或R12中，所述的取代的烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000045
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环时，所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000046
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
Figure BDA0001341389430000047
中，Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基。
在本发明一优选实施方式中，L为包含至少一个N的C2-C10的杂芳基。其中，所述的C2-C10的杂芳基中的杂原子选自N、O和S，杂原子的个数为1-4个，当杂原子为多个时，杂原子相同或不同。更优选，L为C2-C6的杂芳基，其中，所述的C2-C6的杂芳基中的杂原子选自N、O和S，杂原子的个数为2-4个，其中杂原子至少有一个是N。最优选地，L为吡唑基。
在本发明一优选实施方式中，当L为C2-C10的杂芳基，其N原子与A环相连接，C原子与C环相连接。
在本发明一优选实施方式中，每个R2还可独立地为
Figure BDA0001341389430000051
其中，R1a为C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方式中，当R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环时，所述的取代的碳杂环中的取代基还可为取代的C1-C4烷基；所述的取代的C1-C4烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000052
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
Figure BDA0001341389430000053
中，Ra1和Rb1独立地为氢、C1-C4的烷基或
Figure BDA0001341389430000054
Ra11为C1-C4的烷基。
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000055
中，Ra1和Rb1一个氢，另一个为
Figure BDA0001341389430000056
Ra11为C1-C4的烷基。
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000057
中，R11或R12还可独立地为取代或未取代的C6-C14芳基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；R11和R12中，所述的取代的C6-C14芳基或所述的取代的C3-C6环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0001341389430000058
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
Figure BDA0001341389430000061
中，Ra1和Rb1独立地为氢、C1-C4的烷基或
Figure BDA0001341389430000062
Ra11为C1-C4的烷基。
本发明中，当所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
本发明中，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，当所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为
Figure BDA0001341389430000063
R11和R12独立地为取代或未取代的烷基时，所述的取代或未取代的烷基优选取代或未取代的C1-C4烷基。所述的取代或未取代的C1-C4烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或取代或未取代的叔丁基。
本发明中，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
本发明中，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4羧基时，所述的C1-C4羧基优选
Figure BDA0001341389430000064
Figure BDA0001341389430000065
本发明中，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基优选
Figure BDA0001341389430000071
其中，Ra为C1-C4烷基；Ra中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基、所述的取代的环烷基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基优选
Figure BDA0001341389430000072
其中，Rb为氢或C1-C4烷基；Rb中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
环A或环B中，所述的芳环优选C6-C14芳环。所述的C6-C14芳环优选C6-C10芳环，更优选苯环。
环A或环B中，所述的杂芳环优选为杂原子选自氮、氧和硫，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳环。所述的C2-C10杂芳环优选杂原子为氮或氧，杂原子数为1-3个的C2-C8杂芳环。所述的C2-C8杂芳环优选为
Figure BDA0001341389430000073
或吡啶环
Figure BDA0001341389430000074
在本发明一优选实施方式中，环A或环B中，所述的C2-C8杂芳环还进一步优选为吡唑环
Figure BDA0001341389430000075
在本发明一优选实施方式中，当环A为C2-C10杂芳环时，所述的C2-C10杂芳环是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子，例如吡啶环。
在本发明一优选实施方式中，当环B为C2-C10杂芳环时，所述的C2-C10杂芳环是指各环中可高达7个原子的稳定二环，其中一个环为芳香环且不含杂原子，另一个环为C2-C10的杂环烷烃或C2-C10的杂芳环。所述的C2-C10的杂环烷烃中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个，例如
Figure BDA0001341389430000076
所述的C2-C10的杂芳基是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子，例如吡啶环。
在本发明一优选实施方式中，环A优选苯环或吡啶环。
在本发明一优选实施方式中，环B优选苯环或
Figure BDA0001341389430000081
在本发明一优选实施方式中，每个R2独立地优选氢、D或
Figure BDA0001341389430000082
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000083
中，R11和R12独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；或者R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个。
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000084
中，R11和R12中一个为氢，另一个为取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；或者R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个。
在本发明一优选实施方式中，环A中，当m为2或3，其中一个R1为取代的烷基，所述的取代的烷基中的取代基为
Figure BDA0001341389430000085
R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环，所述的取代的谈杂环中的取代基为C1-C4酰胺基时，其余R1不为卤素。
本发明中，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
本发明中，所述的烷基优选C1-C4烷基。所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，所述的烷氧基优选C1-C4烷氧基。所述的C1-C4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
本发明中，所述的环烷基优选C3-C6环烷基。所述的C3-C6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，所述的羟烷基优选C1-C4羟烷基。所述的C1-C4羟烷基优选
Figure BDA0001341389430000086
Figure BDA0001341389430000091
本发明中，所述的氨基烷基优选C1-C4氨基烷基。所述的C1-C4氨基烷基优选
Figure BDA0001341389430000092
本发明中，所述的碳环优选环戊烷、环己烷或环庚烷。
本发明中，所述的碳杂环优选吡咯环或哌啶环。
在本发明一优选实施方式中，通式I中，每个R1优选独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烷基、或、取代或未取代的烷氧基。其中，所述的取代的羟基优选
Figure BDA0001341389430000093
所述的取代的烷基中的取代基优选被一个或多个
Figure BDA0001341389430000094
所取代。所述的取代的烷基优选
Figure BDA0001341389430000095
所述的
Figure BDA0001341389430000096
优选
Figure BDA0001341389430000097
Figure BDA0001341389430000098
在本发明一优选实施方式中，所述的
Figure BDA0001341389430000099
优选
Figure BDA00013413894300000910
Figure BDA0001341389430000101
在本发明一优选实施方式中，当R1为
Figure BDA0001341389430000102
时，R1位于环A上与L相连的原子的对位。
在本发明一优选实施方式中，当R1为
Figure BDA0001341389430000103
时，环A上还可有0、1或2个取代基。当还可有1个取代基时，该取代基位于
Figure BDA0001341389430000104
的邻位或间位；当还可有2个取代基时，该2个取代基分别位于
Figure BDA0001341389430000105
的邻位。
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000111
优选
Figure BDA0001341389430000112
Figure BDA0001341389430000113
Figure BDA0001341389430000121
在本发明一实施方式中，
Figure BDA0001341389430000122
优选
Figure BDA0001341389430000123
Figure BDA0001341389430000124
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0001341389430000125
优选
Figure BDA0001341389430000126
在本发明一优选的实施方式中，通式I优选如通式II-0、II-1或II-2所示：
Figure BDA0001341389430000127
其中，Y1为CH或N，Y2为CH或N，Y3为CH、S、O或CR9，Y4为CH或NR10；R9和R10分别独立地为氢或C1-4的烷基；环A、环B、L、R1、R2、R3、R11、R12、X1、X2、X3、n和m的定义均同前所述，m1为0、1或2。R9或R10中，所述的C1-4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明一优选的实施方式中，通式II-1优选如通式II-1-1或II-1-2所示：
Figure BDA0001341389430000131
其中，环B、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、n和m的定义均同前所述；通式II-1-2中，波浪线为烯烃顺式或反式构型。
在本发明一优选实施方式中，通式II-1-1或II-1-2优选如通式II-1-1A或II-1-2A所示：
Figure BDA0001341389430000132
其中，波浪线、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、n和m的定义均同前所述。
在本发明一优选实施方式中，通式II-1-1A或II-1-2A优选如通式II-1-1B或通式II-1-2B所示，
Figure BDA0001341389430000133
其中，波浪线、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2和n的定义均同前所述，m1为0、1或2。
本发明中所述的如通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物优选如下任一化合物：
Figure BDA0001341389430000141
Figure BDA0001341389430000151
Figure BDA0001341389430000161
Figure BDA0001341389430000171
Figure BDA0001341389430000181
本发明还提供了所述的通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
本发明中，当通式I如通式II-0所示时，所述的通式II-0所示的化合物的制备方法优选下列方法一或方法二：
方法一包括下列步骤：溶剂中，在还原剂作用下，将通式I-a所示的化合物和通式I-b所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得通式II-0所示的化合物，即可；
Figure BDA0001341389430000182
方法二包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将通式I-a1所示的化合物与通式I-b所示的化合物进行如下所示的取代反应，得通式II-0所示的化合物，即可；
Figure BDA0001341389430000191
通式I-a、通式I-a1、通式I-b和通式I中，环A、环B、R1、R2、R3、R11、R12、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述；通式I-a1中，Xa为卤素(优选F、Cl、Br或I)。
方法一中，所述的还原胺化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
方法一中，所述还原胺化反应中还可加入酸。所述酸优选无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的有机酸优选冰醋酸。所述酸与化合物I-a的摩尔比优选0.2:1-5:1(例如2:1)。
方法一中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选醇类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选醇类溶剂和氯代烃类溶剂的混合溶剂，例如甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。所述醇类溶剂和氯代烃类溶剂的混合溶剂中，所述的醇类溶剂和所述的氯代烃类溶剂的体积比优选1:0.1-1:5(例如1:1)。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的溶剂与所述的通式I-a所示的化合物的体积质量比优选10mL/g-110mL/g。
方法一中，所述还原剂可为此类还原胺化反应中常用的还原剂，优选氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化锂中的一种或多种，优选氰基硼氢化钠。所述还原剂与所述通式I-a所示的化合物的摩尔比优选0.3:1-10:1(例如5:1)。
方法一中，所述还原胺化反应中，通式I-a所示的化合物和通式I-b所示的化合物的摩尔比优选1:1-1:3(优选1:2)。
方法一中，所述还原胺化反应的温度优选0℃-120℃，更优选0℃-50℃，进一步优选室温(10℃-30℃)。
方法一中，所述还原胺化反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-a所示的化合物消失时作为反应的终点。
方法一中，所述还原胺化反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化(例如二氯甲烷:甲醇＝15:1)、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈；梯度：25％-55％)中的一种或多种。
方法二中，所述的取代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
方法二中，所述碱优选有机碱，例如二异丙基乙基胺。所述碱与化合物I-a1的摩尔比优选1:1-1:50(例如1:5-1:15)。
方法二中，所述溶剂优选有机溶剂。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选腈类溶剂。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的溶剂与所述的通式I-a所示的化合物的体积质量比优选10mL/g-110mL/g。
方法二中，所述取代反应中，通式I-a1所示的化合物和通式I-b所示的化合物的摩尔比优选1:0.5-1:3(优选1:1-1.2，更优选1:1.5-1:2)。
方法二中，所述取代反应的温度优选0℃-120℃，更优选0℃-100℃，进一步优选10℃-60℃。
方法二中，所述取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-a1所示的化合物消失时作为反应的终点。
方法二中，所述取代反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
所述还原胺化反应中，通式I-a所示的化合物可通过以下方法制得：
方法一：当通式I-a所示的化合物中，L为炔基时，所述的通式I-a所示的化合物的制备方法优选包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂作用下，将通式II-a’所示的化合物和通式II-b所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得通式I-a’所示的化合物，即可；
Figure BDA0001341389430000201
其中，X为Br、I或OTf，通式II-a’、通式II-b和通式I-a’中，环A、环B、R1、R2、R3、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述。
所述的偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在通式I-a’所示的化合物的制备方法中，优选在亚铜离子存在的条件下进行。所述亚铜离子优选以碘化亚铜的形式加入到反应中。所述碘化亚铜与化合物II-b的摩尔比优选0.01:1-2:1。
在通式I-a’所示的化合物的制备方法中，还可加入碱。所述碱优选有机碱，更优选三乙胺。
在通式I-a’化合物的制备方法中，所述钯催化剂可为此类偶联反应中常用的钯催化剂，优选[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种。所述钯催化剂与所述通式II-a’所示的化合物的摩尔比优选0.005:1-0.5:1，更优选0.01:1-0.10:1。
在通式I-a’所示的化合物的制备方法中，通式II-a’所示的化合物和通式II-b所示的化合物的摩尔比优选0.5:1-2:1，更优选0.9:1-1.5:1。
在通式I-a’所示的化合物的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选酰胺类溶剂、醚类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环和/或乙二醇二甲醚。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。所述的有机溶剂更优选酰胺类溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂与所述通式II-a’所示的化合物的体积质量比优选5mL/g-100mL/g。
在通式I-a’所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃，例如80℃。
在通式I-a’化合物的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-b所示的化合物消失时作为反应的终点。
在通式I-a’化合物的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V/V))、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
方法二：当通式I-a所示的化合物中，L为-C(R4)＝C(R5)-时，所述的通式I-a所示的化合物的制备方法优选包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂作用下，将通式I-a’所示的化合物进行如下所示的氢化加成反应，制得通式I-a”所述的化合物，即可；
Figure BDA0001341389430000211
通式I-a’和通式I-a”中，波浪线、环A、环B、R1、R2、R3、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述。
所述的氢化加成反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一直用或多种。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环和/或乙二醇二甲醚。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的混合溶剂中，所述的有机溶剂和水的体积比优选1:1-100:1(例如10:1)。所述溶剂与所述通式I-a’所示的化合物的体积质量比优选5mL/g-100mL/g。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，还可在铜离子存在的条件下进行。所述铜离子优选以硫酸铜的形式加入到反应体系中。所述硫酸铜与化合物I-a’的摩尔比优选0.01:1-2:1。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，还可在硅烷存在的条件下进行。所述硅烷优选三烷基硅烷，更优选三乙基硅烷。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，还可在有机磷配体存在的条件下进行。所述机磷配体优选1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、四(三苯基膦)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或多种，更优选1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述钯催化剂可为此类偶联反应中常用的钯催化剂，优选[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种。所述钯催化剂与所述通式I-a’所示的化合物的摩尔比优选0.005:1-0.5:1，更优选0.01:1-0.10:1。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃(例如100℃)。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-a’所示的化合物消失时作为反应的终点。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V/V))、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
方法三：当通式I-a所示的化合物中，L为-C(R4)＝C(R5)-时，所述的通式I-a所示的化合物的制备方法优选包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂作用下，将通式II-a”所示的化合物和通式II-b所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得通式I-a”化合物，即可；
Figure BDA0001341389430000231
通式II-a”、通式II-b和通式I-a”中，波浪线、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述。
所述的偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应还可加入碱。所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述碱与化合物II-a”的摩尔比优选1:1-5:1。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的混合溶剂中，所述的有机溶剂和水的体积比优选100:1-1:1(例如20:1)。所述溶剂与所述通式I-a所示的化合物的体积质量比优选10mL/g-110mL/g。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述钯催化剂可为此类偶联反应中常用的钯催化剂，优选[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种。所述钯催化剂与所述通式II-a”所示的化合物的摩尔比优选0.005:1-0.5:1，更优选0.01:1-0.10:1。
在通式I-a”所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃(例如80℃)。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式II-b所示的化合物消失时作为反应的终点。
在通式I-a”化合物的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明中，所述的制备方法中的各优选条件可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还提供了一种通式I-a或通式I-a1所示的化合物：
Figure BDA0001341389430000241
通式I-a中，环A、环B、R1、R2、R3、X1、X2、X3、Xa、n和m1的定义均同前所述。
在本发明一优选实施方式中，通式I-a优选如通式I-a’或I-a”所示：
Figure BDA0001341389430000242
通式I-a’和I-a’‘中，波浪线、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述。
在本发明一优选实施方式中，通式I-a1优选如通式I-a1’或I-a1”所示：
Figure BDA0001341389430000243
通式I-a1’和I-a1’‘中，波浪线、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、n和m1的定义均同前所述。
所述的通式I-a或通式I-a1所示的化合物优选如下任一化合物：
Figure BDA0001341389430000244
Figure BDA0001341389430000251
本发明还提供了通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用。
本发明还提供了通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种在制备用于预防、缓解或治疗癌症、感染、自身免疫性疾病或其相关疾病的药物中的应用。
所述癌症优选肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的通式I所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
本发明中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
所述药物组合物中，所述稀释剂可为本领域中常规的稀释剂。
所述药物组合物可以是口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1-20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等。
术语“碳环”或“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
在此使用的术语“碳杂环”、“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
在此使用的术语“羟基”表示
Figure BDA0001341389430000281
在此使用的术语“氨基”表示
Figure BDA0001341389430000282
在此使用的术语“氰基”表示-CN。
在此使用的术语“羧基”表示-COOH。
在此使用的术语“酯基”表示-COO-。
在此使用的术语“芳环”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳环单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过“芳环”进行的。
在此使用的术语“杂芳环”是指表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳环包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并三唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑、二氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳环”还应当理解为包括任何含氮杂芳环的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
在此使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用，术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，药物前体无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，药物前体可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，本发明的化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳香乙炔或芳香乙烯类衍生物对PD-1和PD-L1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10℃-30℃；回流是指溶剂回流温度；过夜是指8-24小时，优选12-18小时。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack，PRC-ODS，20x250mm，15μm。
实施例1
(S,E)-3-((5-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基苯酚基)甲基)苯甲氰1
合成路线：
Figure BDA0001341389430000311
化合物1-h的合成
氮气氛下，将2,4-二羟基-6-甲基苯甲醛(500mg，3.29mmol)的丙酮溶液(20mL)冷却至0℃，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(1.42g，3.95mmol)和碳酸钾(910mg，6.58mmol)后，混合物在室温下搅拌反应24小时。减压浓缩反应液，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体1-h(488mg，产率：43.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝340[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：12.15(s,1H),10.31(s,1H),6.76(s,1H),6.67(s,1H),2.67(s,3H).
化合物1-g的合成
往苯并1,4-二氧六环-6-硼酸(100g，0.56mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(94.5mg，0.505mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(44.2mg，0.051mmol)和碳酸钠(139mg，1.263mmol)。反应系统用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌过夜。将反应液冷至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤三次，有机相合并，并用水(30mL)洗涤三次，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)后得到化合物1-g(111mg，产率：82.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝242[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.07-7.05(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.83-6.75(m,4H),5.43(s,1H),4.29(s,4H),2.17(s,3H).
化合物1-f的合成
将化合物1-g(110mg，0.454mmol)的丙酮溶液(10mL)冷却至0℃，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(162.2mg，0.454mmol)和碳酸钾(94.2mg，0.681mmol)，反应液在室温条件下搅拌24小时。反应结束后，反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。所得有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1-f(115mg，产率：67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27-7.81(m,3H),6.93-6.91(d,1H),6.81-6.80(d,1H),6.77-6.75(d,1H),4.31(s,4H),2.27(s,3H)ppm.
化合物1-e的合成
室温下，往化合物1-f(145mg，0.387mmol)和三甲基硅基乙炔(57mg，0.581mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(14mg，0.019mmol)和三乙基胺(313.3mg，3.096mmol)。反应体系用氮气充分置换三次，在氮气氛保护下，将反应加热至70℃反应16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(20mL×3)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得到化合物1-e(77mg，产率：61.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24-7.21(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.71-6.69(d,J＝8Hz,1H),6.60-6.59(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.10(s,4H),2.17(s,3H),0.03(s,9H).
化合物1-d的合成
往化合物1-e(77mg，0.239mmol)的甲醇溶液(5mL)中，加入碳酸钾(99mg，0.716mmol)，反应液在室温条件下搅拌3小时后减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得到化合物1-d(38mg，产率：63.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35-7.33(m,1H),7.07-7.04(m,2H),6.79-6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),6.65-6.62(m,1H),4.18(s,4H),3.17(s,1H),2.27(s,3H).
化合物1-c的合成
往化合物1-d(50mg，0.2mmol)和化合物1-h(47.4mg，0.1667mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和三乙基胺(1mL)混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(6.0mg，0.0084mmol)，碘化亚铜(3.2mg，0.0167mmol)。反应体系用氮气氛置换3次，在氮气保护下，反应液加热至80℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(20mL×3)洗，饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物1-c(8mg，产率：10.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.95(s,1H),10.29(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.22-7.19(m,2H),6.98(s,1H),6.93-6.88(m,2H),6.83-6.82(m,1H),6.79-6.76(m,1H),4.31(s,4H),2.61(s,3H),2.44(s,3H.
化合物1-b的合成
室温下，往化合物1-c(40mg，0.104mmol)和3-(溴甲基)苯甲氰(20.4mg，0.104mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(36mg，0.26mmol)。反应液在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL×3)洗，饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物1-b(56mg，产率：98％)。LC-MS(ESI):m/z＝500.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.68(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.57-7.49(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.06(s,1H),7.02(s,1H),6.93-6.91(d,J＝8.4,1H),6.83-6.82(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.21(s,2H),4.32(s,4H),2.60(s,3H),2.45(s,3H).
化合物1-a的合成
往化合物1-b(28mg，0.056mmol)的甲苯(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.46mg，0.0168mmol),1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(1.55mg，0.0028mmol)，三乙基硅烷(13mg，0.112mmol)和硫酸铜(1.34mg，0.0084mmol)。反应液在回流条件下，搅拌24小时。反应液用饱和食盐水(20mL)淬灭后，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，所得有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物1-a(24mg，产率：85.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝502.0[M+H]+.
化合物1的合成
将化合物1-a(58mg，0.116mmol)和(S)-脯氨醇(23.4mg，0.231mmol)的甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)混合溶液中加入冰醋酸(13.87mg，0.231mmol)。反应液在室温条件下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(36.5mg，0.58mmol)并搅拌16小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释后，水(20mL×3)洗，饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物1(6mg，产率：35.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝587.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.04(s,1H),6.92-6.82(m,4H),6.79-6.76(m,2H),5.36-5.34(m,2H),5.23(s,2H),4.31(s,4H),3.76-3.73(m,2H),3.64-3.63(br,1H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.24-2.20(m,2H),2.02-1.96(m,4H),1.87-1.84(m,2H.
实施例2
(S)-(1-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲基联苯-3-基)乙炔基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇2
合成路线：
Figure BDA0001341389430000341
Figure BDA0001341389430000351
化合物2-f的合成
往2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛(200mg，1.10mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(393mg，1.10mmol)的丙酮溶液(10mL)中，加入碳酸钾(304mg，2.20mmol)。反应液在35℃搅拌48小时。减压浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到化合物2-f(266mg，产率：77.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.43(s,1H),6.49(s,2H),3.93(s,6H)ppm.
化合物2-e的合成
将苯硼酸(143.9mg，1.18mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(200mg，1.07mmol)溶解在甲苯(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(92.6mg，0.107mmol)和碳酸钠(283.6mg，2.675mmol)。反应体系用氮气置换三次后，将反应液加热到80℃，并搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后依次用水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物2-e(218mg，产率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.79-6.72(m,2H),4.91(br,1H),2.08(s,3H)ppm.
化合物2-d的合成
将化合物2-e(200mg，1.09mmol)溶解在丙酮溶液(10mL)中，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(387.8mg，1.09mmol)和碳酸钾(301.3mg，2.18mmol)。反应液在室温下搅拌24小时后，将反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相用经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物2-d(231mg，产率：67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.32(m,3H),7.23-7.18(m,5H),2.19(s,3H),1.49(s,1H)ppm.
化合物2-c的合成
往化合物2-d(230mg，0.727mmol)和三甲基硅基乙炔(107.1mg，1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25.5mg，0.0364mmol)和三乙胺(588.9mg，5.82mmol)。反应体系用氮气置换3次，反应液加热到70℃并搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，所得有机相依次用水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得到化合物2-c(142mg，产率：73.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.37(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.10-7.09(m,2H),2.28(s,3H),0.19(s,9H)ppm.
化合物2-b的合成
往化合物2-c(142mg，0.537mmol)的甲醇溶液(10mL)中，加入碳酸钾(222.7mg，1.611mmol)。反应在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得到化合物2-b(84mg，产率：81.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43-7.40(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.14-7.11(m,2H),3.22(s,3H),2.30(s,3H)ppm.
化合物2-a的合成
往化合物2-b(84mg，0.437mmol)和化合物2-h(114.4mg，0.364mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和三乙胺(2mL)的混合溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(12.6mg，0.018mmol)和碘化亚铜(6.9mg，0.036mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌16小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物2-a(23mg，产率：17.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝357.0[M+H]+.
化合物2的合成
往化合物2-a(23mg，0.065mmol)和(S)-脯氨醇(13mg，0.129mmol)的甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶液中加入冰醋酸(7.7mg，0.129mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(20.4mg，0.325mmol)继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物2(6mg，产率：28.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝442.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(t,J＝4.4Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.25-7.24(m,2H),6.78(s,2H),4.44-4.41(d,J＝12.8Hz,1H),4.30-4.27(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(s,6H),3.82-3.80(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.44(s,3H),2.22-2.01(m,4H)ppm
实施例3
(S,E)-(1-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇3
合成路线：
Figure BDA0001341389430000371
化合物3-a的合成
将化合物2-a(88mg，0.247mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.2mg，0.0037mmol)，1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(6.9mg，0.0124mmol)，三乙基硅烷(57.5mg，0.494mmol)和硫酸铜(5.9mg，0.037mmol)溶解在甲苯(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液中，密封在微波管中。将微波管中反应液置于超声波中超声1分钟，然后加热到100℃，回流反应过夜。将反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，所得滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物3-a(40mg，产率：45.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.40(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.18-7.14(m,3H),6.95-6.92(d,J＝12Hz,1H),6.61-6.58(d,J＝12Hz,1H),6.34(s,2H),3.63(s,6H),2.18(s,3H)ppm.
化合物3的合成
将化合物3-a(27mg，0.075mmol)和(S)-脯氨醇(15.3mg，0.151mmol)溶解在甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(9.1mg，0.151mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(23.6mg，0.375mmol)继续搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％)得到化合物3(28mg，产率：84.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝444.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.12-7.11(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.71-6.68(d,J＝12Hz,1H),6.52-6.49(d,J＝12Hz,1H),6.26(s,2H),3.82(s,1H),3.76-3.68(m,2H),3.49(s,6H),3.32-3.28(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.68-2.67(m,1H),2.09(s,3H),1.95-1.93(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.66-1.56(m,4H)ppm
实施例4
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)乙醇4
合成路线：
Figure BDA0001341389430000381
化合物4的合成
将化合物3(60mg，0.167mmol)和2-氨基乙醇(20.5mg，0.335mmol)溶解在甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(20.1mg，0.335mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(52.5mg，0.835mmol)继续搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物经制硅胶备板层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物4(42mg，产率：62.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝404.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56-7.54(m,1H),7.44-7.40(m,3H),7.37-7.35(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.20-7.19(m,1H),6.96-6.92(d,J＝16Hz,1H),6.73(s,2H),4.34(s,3H),3.96(s,6H),3.89(br,2H),3.08(br,2H),2.30(s,3H)ppm
实施例5
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)-1,3-丙二醇5
合成路线：
Figure BDA0001341389430000382
化合物5-c的合成
将苯硼酸(1.626g，13.34mmol)和2,6-二溴甲苯(5.0g，20.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(60mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.154g，1.334mmol)和碳酸钠(3.535g，33.35mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物5-c(1.9g，产率：57.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56-7.54(m,1H),7.44-7.35(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.08(t,J＝8Hz,1H),2.31(s,3H)ppm
化合物5-b的合成
将化合物5-c(1.071g，4.33mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(800.9mg，5.20mmol)溶解在甲苯(50mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(154.8mg，0.303mmol)和三乙胺(3.51g，34.64mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后依次用水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物5-b(0.89g，产率：64.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.71(d,J＝18Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.12-6.07(d,J＝18Hz,1H),2.82(s,3H),1.32(s,12H)ppm
化合物3-a的合成
将化合物5-b(0.89g，2.78mmol)和化合物2-f(0.795g，2.53mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.241g，0.278mmol)和碳酸钠(0.67g，6.325mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后依次用水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物3-a(0.572g，产率：63.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),7.60-7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.50(d,J＝16Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.37(m,1H),7.32-7.28(m,3H),7.23-7.21(m,1H),6.98-6.94(d,J＝16Hz,1H),6.72(s,2H),3.97(s,6H),2.33(s,3H)ppm
化合物5的合成
将化合物3-a(90mg，0.251mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(45.7mg，0.502mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(30.2mg，0.502mmol)。反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(78.9mg，1.255mmol)继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物5(85mg，产率：77.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝434.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55-7.53(m,1H),7.43-7.39(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.95-6.91(d,J＝16Hz,1H),6.72(s,2H),4.42(s,2H),3.95(s,6H),3.91(m,2H),3.84(m,2H),3.10(s,1H),2.29(s,3H)ppm
实施例6
(E)-N-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)乙基)乙酰胺6
合成路线：
Figure BDA0001341389430000401
化合物6的合成
将化合物3-a(90mg，0.251mmol)和N-乙酰乙二胺(51.3mg，0.502mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(30.2mg，0.502mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(78.9mg，1.255mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物6(96mg，产率：86.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝445.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57-7.55(m,1H),7.44-7.40(m,3H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.20-7.19(m,1H),6.96-6.92(d,J＝16Hz,1H),6.72(s,2H),4.23(s,2H),3.94(s,6H),3.53(m,2H),3.10(m,2H),2.31(s,3H),2.02(s,3H)ppm
实施例7
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)-3-羟基丙酸7
合成路线：
Figure BDA0001341389430000402
化合物7的合成
将化合物3-a(96mg，0.268mmol)和L-丝氨酸(56.3mg，0.536mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(32.2mg，0.536mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.2mg，1.34mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物7(51mg，产率：42.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝446.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.45(m,1H),7.36-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.86-6.82(d,J＝15.6Hz,1H),6.61(s,2H),4.33(br,3H),4.03(m,2H),3.81(s,6H),3.59(m,1H),2.21(s,3H)ppm
实施例8
(R,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)-3-羟基丙酸8
合成路线：
Figure BDA0001341389430000411
化合物8的合成
将化合物3-a(96mg，0.268mmol)和D-丝氨酸(56.3mg，0.536mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(32.2mg，0.536mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.2mg，1.34mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物8(17mg，产率：14.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝446.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.45(m,1H),7.36-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.86-6.82(d,J＝15.6Hz,1H),6.61(s,2H),4.33(br,3H),4.03(m,2H),3.81(s,6H),3.59(m,1H),2.21(s,3H)ppm
实施例9
(S,E)-1-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸9
合成路线：
Figure BDA0001341389430000421
化合物9的合成
将化合物3-a(96mg，0.268mmol)和L-2-哌啶羧酸(69.2mg，0.536mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(32.2mg，0.536mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.2mg，1.34mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物9(19mg，产率：15.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝470.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(m,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38-7.36(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.98-6.94(d,J＝16Hz,1H),6.73(s,2H),4.68-4.65(d,J＝13.2Hz,1H),4.47-4.44(d,J＝13.2Hz,1H),3.95(s,6H),3.56-3.50(m,2H),2.78(m,1H),2.32(s,3H),2.22-2.14(m,2H),1.88-1.87(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.53-1.51(m,1H)ppm
实施例10
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基氨基)丙酸10
合成路线：
Figure BDA0001341389430000422
化合物10的合成
将化合物3-a(96mg，0.268mmol)和(S)-2氨基丙酸(47.8mg，0.536mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(32.2mg，0.536mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.2mg，1.34mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到化合物10(25mg，产率：21.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝430.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55-7.53(m,1H),7.43-7.34(m,4H),7.30-7.29(2H,m),7.25-7.23(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.94-6.91(d,J＝12.4Hz,1H),6.69(s,2H),4.35-4.28(m,2H),3.89(s,6H),3.56(s,1H),3.49-3.48(m,1H),2.29(s,3H),1.56-1.51(m,3H)ppm
实施例11
(S,E)-(1-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇11
合成路线：
Figure BDA0001341389430000431
化合物11-a的合成
将化合物5-b(192mg，0.6mmol)和3-氯-4-溴苯甲醛(154mg，0.7mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(60mg，0.073mmol)和碳酸钠(250mg，2.35mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物11-a(72mg，产率：36％)。
化合物11的合成
将化合物11-a(66mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(106mg，1.0mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)并继续搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚重结晶纯化得到化合物11(35mg，产率：41.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝418[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),7.35-7.38(m,4H),7.28-7.33(m,3H),7.19-7.23(m,2H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.68(dd,J＝13.2，3.2Hz,1H),3.46(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),3.35(d,J＝13.2Hz,1H),2.98-3.03(m,1H),2.72-2.78(m,1H),2.31(s,3H),2.26-2.33(m,1H),1.93-1.98(m,1H),1.81-1.87(m,H),1.70-1.76(m,2H)ppm
实施例12
(S,E)-1-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇12
合成路线：
Figure BDA0001341389430000441
化合物12-a的合成
将化合物5-b(192mg，0.6mmol)和3-甲基-4-溴苯甲醛(140mg，0.7mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(60mg，0.073mmol)和碳酸钠(250mg，2.35mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物12-a(130mg，产率：69％)。
化合物12的合成
将化合物12-a(62mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(60mg，0.6mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚重结晶纯化得到化合物12(40mg，产率：50.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝398[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.62(d,J＝7Hz,2H),7.42-7.45(m,2H),7.36-7.39(m,2H),7.30-7.32(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.22-7.23(m,2H),7.13(d,J＝6.4Hz,1H),4.06-4.09(m,1H),3.61-3.64(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.43-3.46(m,1H),2.95-2.98(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.46(s,3H),2.35-2.39(m,1H),2.30(s,3H),1.97-2.02(m,1H),1.70-1.77(m,3H)ppm
实施例13
(R,E)-2-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)丙酸13
Figure BDA0001341389430000442
化合物13的合成
将化合物12-a(62mg，0.2mmol)和L-丙氨酸(36mg，0.4mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(38mg，0.6mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用甲醇重结晶纯化得到化合物13(20mg，产率：25.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝386[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.43(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.27-7.31(m,3H),7.22(d,J＝18Hz,1H),7.16(d,J＝7Hz,1H),4.17(d,J＝14Hz,1H),4.05(d,J＝14Hz,1H),3.52-3.55(m,1H),2.45(s,3H),2.29(s,3H),1.50(d,J＝7Hz,3H)ppm
实施例14
(S,E)-3-(4-((2-羟甲基吡咯-1-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)联苯-2-甲腈14
Figure BDA0001341389430000451
化合物14-c的合成
将苯硼酸(363mg，3mmol)和2,6-二溴苯甲腈(783mg，3mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(171mg，0.21mmol)和碳酸钠(1.06g，10mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物14-c(280mg，产率：36％)。
化合物14-b的合成
将化合物14-c(258mg，1mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(231mg，1.5mmol)溶解在甲苯(10mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(50mg，0.1mmol)和三乙胺(404mg，4.0mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到化合物14-b(220mg，产率：66％)。
化合物14-a的合成
将化合物14-b(200mg，0.6mmol)和化合物2-f(246mg，0.78mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg，0.06mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物14-a(80mg，产率：36％)。LC-MS(ESI):m/z＝370[M+H]+.
化合物14的合成
将化合物14-a(74mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(60mg，0.6mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚重结晶纯化得到化合物14(35mg，产率：38.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝455[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.82(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.56-7.58(m,2H),7.46-7.51(m,3H),7.37-7.39(m,1H),7.24-7.28(m,2H),6.78(s,2H),3.90(s,6H),3.79-3.83(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.38-3.41(m,1H),2.89-2.92(m,1H),2.75-2.78(m,1H),2.45-2.52(m,1H),1.84-1.91(m,1H)),1.63-1.75(m,4H)ppm
实施例15
(S,E)-1-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2,6-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-基)甲醇15
Figure BDA0001341389430000461
化合物15-c的合成
将1,4-二氧六环-6-苯硼酸(3.60g，20mmol)和2,6-二溴甲苯(7.50g，30mmol)溶解在1,4-二氧六环(100mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(817mg，1mmol)和碳酸钠(6.38g，60mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物15-c(2.70g，产率：44％)。
化合物15-b的合成
将化合物15-c(915mg，3mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(924mg，6mmol)溶解在甲苯(10mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(120mg，0.24mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物15-b(540mg，产率：48％)。
化合物15-a的合成
将化合物15-b(264.8mg，0.7mmol)和化合物2-f(200mg，0.636mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，依次用乙酸乙酯(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)得到化合物15-a(155mg，产率：58.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+.
化合物15的合成
将化合物15-a(155mg，0.37mmol)和L-脯氨醇(75.3mg，0.74mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(44.7mg，0.74mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(116.9mg，1.86mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物15(136mg，产率：72.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55-7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.42(d,J＝16Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.83(s,1H),6.79-6.74(m,3H),4.43-4.40(d,J＝12.4Hz,1H),4.31(s,4H),4.30-4.27(d,J＝12.4Hz,1H),3.98(s,6H),3.81-3.80(m,2H),3.63-3.62(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.34(s,3H),2.21-2.10(m,4H)ppm
实施例16
(S,E)-(1-((6-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇16
合成路线：
Figure BDA0001341389430000471
Figure BDA0001341389430000481
化合物16-a的合成
将化合物5-b(192mg，0.6mmol)和2-溴-5-吡啶甲醛(130mg，0.7mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(60mg，0.073mmol)和碳酸钠(250mg，2.35mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物16-a(86mg，产率：48％)。LC-MS(ESI):m/z＝301[M+H]+.
化合物16的合成
将化合物16-a(60mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(60mg，0.6mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚重结晶纯化得到化合物16(35mg，产率：45.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51(s,1H),7.95(d,J＝18Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.12-7.18(m,2H),4.16(d,J＝13Hz,1H),3.56-3.64(m,2H),3.48(d,J＝13Hz,1H),2.91-2.94(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.32(s,3H),2.31-2.34(m,1H),1.96-2.03(m,1H),1.70-1.78(m,3H)ppm
实施例17
(E)-2-((6-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙醇17
合成路线：
Figure BDA0001341389430000482
化合物17-a的合成
将化合物15-b(190mg，0.5mmol)和2-溴-5-吡啶甲醛(112mg，0.6mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol)和碳酸钠(160mg，2mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5：1)得到化合物17-a(75mg，产率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝358[M+H]+.
化合物17的合成
将化合物17-a(25mg，0.07mmol)和氨基乙醇(25mg，0.4mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚重结晶纯化得到化合物17(20mg，产率：70.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝403[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),7.92(d,J＝16Hz,1H),7.63(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.26(m,2H),7.06(d,J＝16Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),4.30(s,4H),3.83(s,2H),3.67-3.70(m,2H),2.79-2.81(m,2H),2.36(s,3H)ppm
实施例18
(E)-4-((6-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)-3-羟基丁酸18
合成路线：
Figure BDA0001341389430000491
化合物18的合成
将化合物17-a(47mg，0.13mmol)和4-氨基-3-羟基丁酸(46mg，0.4mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用甲醇重结晶纯化得到化合物18(30mg，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝461[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.57(s,1H),7.96(d,J＝16Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.08(d,J＝16Hz,1H),6.90-6.92(m,1H),6.76-6.81(m,2H),4.32(s,4H),4.13-4.17(m,3H),3.05-3.08(m,1H),2.92-2.97(m,1H),2.52-2.53(m,2H),2.36(s,3H)ppm
实施例19
(E)-3-羟基-1-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸19
合成路线：
Figure BDA0001341389430000501
化合物19-g的合成
将3-羟基吡啶-2-甲酸(12g，86.33mmol)悬浮于无水甲醇(150mL)中，缓慢加入氯化亚砜(20mL)。加完后加热回流24小时后得到澄清的溶液。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)洗涤，真空干燥后得到浅黄色固体19-g(15g，产率：92％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物19-f的合成
将化合物19-g(15g，79.3mmol)溶解于甲醇(250mL)中，加入二氧化铂(0.3g)。氮气置换3次，氢气置换3次后在室温和一个大气压下反应20小时。用硅藻土过滤，甲醇(50mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝10。加入二碳酸二叔丁酯(24.2g，111.02mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(250mL×2)，有机相用水(200mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色的油状物19-f(11g，产率：53％)。
化合物19-e的合成
将化合物19-f(2.3g，8.94mmol)溶于无水甲醇(50mL)中，冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(340mg，8.94mmol)。室温搅拌1小时后，反应液减压浓缩，剩余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到浅黄色的油状物19-e(2.2g，产率：98％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物19-d的合成
将化合物19-f(1.0g，3.86mmol)加入到盐酸乙酸乙酯(3.0M,50mL)溶液中，在室温密闭条件下搅拌3小时。有大量白色固体析出，过滤，真空干燥得到化合物19-d(589mg，产率：78.2％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物19-c的合成
将化合物12-a(180mg,，0.576mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入硼氢化钠(37.83mg,0.576mmol)，混合物在室温下搅拌3小时后，加入水(4mL)和乙酸乙酯(10mL)淬灭反应。有机相分离，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物19-c(120mg，产率：66.24％)。
化合物19-b的合成
将化合物19-c(100mg，0.315mmol)加入二氯亚砜(5mL)中，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得化合物19-b(100mg，产率：94.46％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物19-a的合成
将化合物19-b(95mg，0.28mmol)，化合物19-d(83mg，0.43mmol)和二异丙基乙基胺(116mg，0.9mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物19-a(55mg，产率：39.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝456[M+H]+.
化合物19的合成
将化合物19-a(55mg，0.12mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，0.065mL)加入到甲醇(1.6mL)、四氢呋喃(1.6mL)和水(1.6mL)的混合溶液中，并在室温下搅拌16小时。将盐酸(2M，10mL)和水(20mL)缓慢滴加入反应液中，有白色固体析出。过滤，滤饼用水(5mL×2)洗，经真空干燥后得到白色固体19(25mg，产率：47.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝442[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.19-7.40(m,8H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),3.67-3.84(m,3H),3.48(s,2H),2.93-2.95(m,1H),2.41-2.44(m,3H),2.26(s,3H)ppm
实施例20
(E)-3-羟基-1-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯20
合成路线：
Figure BDA0001341389430000521
化合物20-b的合成
将化合物11-a(300mg,，0.9mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入硼氢化钠(69mg,1.8mmol)，混合物在室温下搅拌16小时后，加入盐酸(1N，20mL)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到化合物20-b(300mg，产率：99％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物20-a的合成
将化合物20-b(90mg，0.27mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入二氯亚砜(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得化合物20-a。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物20的合成
将化合物20-a(95mg，0.27mmol)，化合物19-d(79mg，0.40mmol)和二异丙基乙基胺(390mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物20(53mg，产率：41.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝475.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(t,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.37(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.72-3.75(m,4H),3.36-3.39(m,2H),2.70-2.75(m,2H),2.14-2.23(m,4H),1.58-1.76(m,2H),1.42-1.48(m,1H)ppm
实施例21
(E)-3-羟基-1-(3-氟-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸21
合成路线：
Figure BDA0001341389430000531
化合物21-f的合成
将化合物19-e(1.75g，6.7mmol)和三乙胺(1.36g，13.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，在搅拌下滴加乙酰氯(690mg，8.8mmol)。混合物升至室温并继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物21-f(1.32g，产率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝324[M+Na]+.
化合物21-e的合成
将化合物21-f(1.32g，4.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环(3.0M,20mL)溶液，在室温密闭条件下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得到化合物21-e(670mg，产率：76％)。LC-MS(ESI):m/z＝202[M+H]+.
化合物21-d的合成
将化合物4-溴-3-氟苯甲醛(500mg,，2.46mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(465.9mg,12.31mmol)，混合物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物21-d(501mg，产率：99％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54-7.50(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.67(s,2H),1.90(br,1H)ppm
化合物21-c的合成
将化合物21-d(501mg，2.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，分别加入三苯基膦(1.06g，4.03mmol)和四溴化碳(1.52g，4.57mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物21-c(810mg，产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54-7.50(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.07-7.05(m,1H),4.41(s,2H)ppm
化合物21-b的合成
将化合物21-c(723.4mg，2.7mmol)，化合物21-e(542mg，2.7mmol)和二异丙基乙基胺(871mg，6.74mmol)溶解在乙腈(20mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌3小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物21-b(597mg，产率：57.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝388[M+H]+.
化合物21-a的合成
将化合物5-b(198mg，0.618mmol)和21-b(112mg，0.6mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(45mg，0.05mmol)和碳酸钠(136.8mg，1.29mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，接着用水(20mL×3)和用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)得到化合物21-a(180mg，产率：69.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M+H]+.
化合物21的合成
将化合物21-a(180mg，0.359mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，用柠檬酸调节至pH＝5，有白色固体析出。过滤，滤饼用水(5mL×2)洗，经真空干燥后得到白色固体21(71mg，产率：44.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝446[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(t,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.27-7.25(m,3H),7.21-7.19(m,1H),7.13-7.09(d,J＝16.4Hz,1H),4.57-4.53(d,J＝13.2Hz,1H),4.70-4.36(d,J＝13.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.49-3.41(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.29(s,3H),2.24-2.18(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.69-1.54(m,2H)ppm
实施例22
(E)-2-羟甲基-1-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-3-醇22
合成路线：
Figure BDA0001341389430000551
化合物22-b的合成
将化合物19-e(2.1g,，8.11mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃后滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M，16.5mL，16.5mmol)，混合物在0℃下继续搅拌2小时。将十水硫酸钠(10g)加入混合液中，搅拌0.5小时后加入无水硫酸钠(10g)，过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物22-b(780mg，产率：42％)。
化合物22-a的合成
将化合物22-b(780mg，3.37mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环(4.0M,10mL)溶液，在室温密闭条件下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，得到化合物22-a(430mg，产率：76％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物22的合成
将化合物19-b(95mg，0.27mmol)，化合物22-a(72mg，0.43mmol)和二异丙基乙基胺(390mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加热至60℃并继续搅拌5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物20(70mg，产率：57.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.76-7.78(m,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.48(m,10H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.08-4.62(m,5H),3.32(s,2H),2.88-2.96(m,1H),2.52(s,3H),2.30(s,3H),1.68-1.89(m,4H)ppm
实施例23
(E)-2-羟甲基-1-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-3-醇23
合成路线：
Figure BDA0001341389430000561
化合物23的合成
将化合物19-b(95mg，0.27mmol)，化合物22-a(67mg，0.40mmol)和二异丙基乙基胺(390mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物23(25mg，产率：20.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝448[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.67(m,3H),7.28-7.52(m,8H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.07-4.60(m,4H),3.10-3.33(m,2H),2.53-2.98(m,1H),2.31(s,1H),1.63-1.94(m,4H)ppm
实施例24
(E)-1-(3-氟-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)-3-羟基哌啶-2-甲酰胺24
合成路线：
Figure BDA0001341389430000562
化合物24的合成
将化合物21(45mg，0.101mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后依次加入氯化铵(27mg，0.505mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(46mg，0.121mmol)和二异丙基乙基胺(39.2mg，0.303mmol)。反应液在室温下搅拌16小时后，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物24(8mg，产率：17.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝445[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62-7.56(m,2H),7.51-7.47(d,J＝16.4Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.15-7.11(d,J＝16.0Hz,1H),7.10-7.06(m,3H),5.62(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.97-3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.65-3.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.30(s,1H),2.88-2.83(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.86(m,1H),1.73-1.67(m,4H)ppm
实施例25
(E)-1-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)-3-羟基哌啶-2-甲酸甲酯25
合成路线：
Figure BDA0001341389430000571
化合物25-b的合成
将化合物3-a(793mg,，2.23mmol)溶解在甲醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)混合溶液中，分批加入硼氢化钠(423.7mg,11.2mmol)，混合物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物25-b(754mg，产率：94.8％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝343[M-H2O]+.
化合物25-a的合成
将化合物25-b(100mg，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，加入二氯亚砜(0.1mL,1.39mmol)，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得化合物25-a(105mg，产率：98％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物25的合成
将化合物25-a(105mg，0.28mmol)，化合物19-d(55mg，0.28mmol)和二异丙基乙基胺(181mg，1.4mmol)溶解在乙腈(10mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物25(10mg，产率：7.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.31(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.98-6.94(d,J＝16.0Hz,1H),6.71(s,2H),4.07-4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.98-3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.98(m,1H),3.83(s,9H),3.35(m,1H),3.01(m,1H),2.31(s,3H),2.22-2.16(m,2H),2.02-1.71(m,4H)ppm
实施例26和27
(2R,3S,E)-3-羟基-1-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酰胺26
(2R,3R,E)-3-羟基-1-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酰胺27
合成路线：
Figure BDA0001341389430000581
化合物26-a的合成
在封管中加入化合物19-e(1.5g,，5.79mmol)和30％的氨水(15mL)，混合物在70℃下搅拌24小时后冷却至室温，混合液减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(10mL)，加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,10mL)，并在室温下搅拌16小时。混合物减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)并搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗，经真空干燥后得到白色固体26-a(780mg，产率：75％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物26和27的合成
将化合物26-a(65mg，0.36mmol)，化合物19-b(80mg，0.26mmol)和二异丙基乙基胺(390mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物26(5mg，产率：5％)和化合物27(23mg，产率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝441[M+H]+.
化合物26：LC-MS(ESI):m/z＝441[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝8Hz,2H),7.42(m,2H),7.32(m,4H),7.26(m,1H),7.09-7.20(m,4H),6.85(br,1H),5.55(br,1H),3.92(d,J＝14Hz,1H),3.69(m,1H),3.28(d,J＝14Hz,1H),2.95(m,2H),2.72(d,J＝8Hz,1H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.08(m,2H)ppm
化合物27：LC-MS(ESI):m/z＝441[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝8Hz,2H),7.42(m,2H),7.32(m,4H),7.27(m,1H),7.16-7.20(m,4H),7.12(br,1H),5.63(br,1H),4.26(m,1H),4.03(m,1H),3.94(d,J＝14Hz,1H),3.62(d,J＝14Hz,1H),3.61(d,J＝4Hz,1H),2.86(m,1H),2.49(m,1H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.92(m,1H)ppm
实施例28
1-(3-甲基-4-((2-甲基联苯-3-基)乙炔基)苄基)-3-羟基哌啶-2-甲酸28
合成路线：
Figure BDA0001341389430000591
化合物28-d的合成
往化合物2-b(500mg，2.6mmol)和3-甲基-4-溴苯甲醛(517.5mg，2.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和三乙胺(2mL)的混合溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(91.3mg，0.13mmol)和碘化亚铜(49.5mg，0.26mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物28-d(410mg，产率：50.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.99(s,1H),7.76-7.66(m,4H),7.56-7.53(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.33-7.31(m,2H),2.61(s,3H),2.46(s,3H)ppm
化合物28-c的合成
将化合物28-d(410mg,，1.32mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中，分批加入硼氢化钠(250mg,6.61mmol)，混合物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物28-c(315mg，产率：76.8％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物28-b的合成
将化合物28-c(100mg，0.32mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入二氯亚砜(0.2mL,1.60mmol)，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得化合物28-b(106mg，产率：98％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物28-a的合成
将化合物28-b(106mg，0.32mmol)，化合物19-d(62.6mg，0.32mmol)和二异丙基乙基胺(206.8mg，1.60mmol)溶解在乙腈(10mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物28-a(137mg，产率：93.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝454[M+H]+.
化合物28的合成
将化合物28-a(137mg，0.302mmol)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(0.6mL，0.604mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，并用1M盐酸调节至pH＝4。用乙酸乙酯(15mL×3)，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物28(124mg，产率：93.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝440[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.49-7.47(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.11(m,2H),4.46-4.43(d,J＝16Hz,1H),4.28-4.25(d,J＝16Hz,1H),4.28(s,1H),3.36(s,1H),2.83(t,1H),2.73-2.67(q,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.07-2.04(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.55(m,2H)ppm
实施例29
1-(3-氟-4-((2-甲基联苯-3-基)乙炔基)苄基)-3-羟基哌啶-2-甲酸29
合成路线：
Figure BDA0001341389430000601
Figure BDA0001341389430000611
化合物29-d的合成
往化合物2-b(500mg，2.6mmol)和3-氟-4-溴苯甲醛(527.8mg，2.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和三乙胺(4mL)的混合溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(91.3mg，0.13mmol)和碘化亚铜(49.5mg，0.26mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌16小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物29-d(286mg，产率：35.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.98(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.27-7.25(m,2H),2.46(s,3H)ppm
化合物29-c的合成
将化合物29-d(346mg,，1.1mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中，分批加入硼氢化钠(208mg,5.5mmol)，混合物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物29-c(313mg，产率：90.5％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物29-b的合成
将化合物29-c(100mg，0.32mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入二氯亚砜(0.2mL,1.60mmol)，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得化合物29-b(106mg，产率：98％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物29-a的合成
将化合物29-b(106mg，0.32mmol)，化合物19-d(61.8mg，0.316mmol)和二异丙基乙基胺(204.2mg，1.58mmol)溶解在乙腈(10mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物29-a(130mg，产率：89.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝454[M+H]+.
化合物29的合成
将化合物29-a(115mg，0.25mmol)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(50.4mg，0.5mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，并用1M盐酸调节至pH＝4。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物29(109mg，产率：97.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56-7.53(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.22-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.51-4.48(d,J＝12.8Hz,1H),4.28(m,1H),4.24-4.21(d,J＝12.8Hz,1H),3.39(s,1H),2.83(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.31(s,3H),2.06-2.03(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.60-1.54(m,2H)ppm
实施例30
(E)-1-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)-3-羟基哌啶-2-甲酸30
合成路线：
Figure BDA0001341389430000621
化合物30的合成
将化合物25(154mg，0.307mmol)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(2.0mL，1.54mmol)，并在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，并用柠檬酸调节至pH＝5，有白色固体析出，过滤，滤饼用水(5mL×3)洗，经真空干燥得到化合物30(27mg，产率：17.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝488[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(m,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.21-7.20(m,1H),6.98-6.94(d,J＝16Hz,1H),6.73(s,2H),4.63(s,2H),4.32(s,1H),3.94(s,6H),3.61(s,1H),3.52(br,1H),2.80-2.79(br,1H),2.31(s,3H),2.02-2.00(m,1H),1.88-1.59(m,4H)ppm
实施例31
(E)-2-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-1,3-丙二醇31
合成路线：
Figure BDA0001341389430000631
化合物31的合成
将化合物12-a(40mg，0.13mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(11.67mg，0.13mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(15.38mg，0.27mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(40.23mg，0.64mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，剩余物加入石油醚(7.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)的混合溶液，搅拌1小时后过滤，滤饼经真空干燥后得到化合物31(21mg，产率：42.32％)。LC-MS(ESI):m/z＝388[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.593-7.575(d,J＝7.2Hz,1H),7.439-7.402(m,2H),7.367-7.350(m,4H),7.323-7.290(m,2H),7.205-7.173(m,4H),3.836(s,2H),3.788-3.750(m,2H),3.645-3.605(m,2H),2.867-2.843(m,1H),2.435(s,3H),2.294(s,3H)ppm
实施例32
(E)-2-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-1,3-丙二醇32
合成路线：
Figure BDA0001341389430000632
化合物32的合成
将化合物11-a(50mg，0.15mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(13.63mg，0.15mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(18.04mg，0.30mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(47.20mg，0.75mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，剩余物加入石油醚(7.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)的混合溶液，搅拌1小时后过滤，滤饼经真空干燥后得到化合物32(15mg，产率：24.48％)。LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.680-7.619(m,2H),7.442-7.281(m,10H),7.207-7.188(m,1H),3.847(s,3H),3.786-3.748(m,2H),3.655-3.616(m,2H),2.844-2.822(m,1H),2.303(s,3H)ppm
实施例33
(S,E)-2-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酰胺33
合成路线：
Figure BDA0001341389430000641
化合物33的合成
将化合物11-a(50mg，0.15mmol)和L-丝氨酸(31.58mg，0.30mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(18.04mg，0.30mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(47.20mg，0.75mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％)纯化后得化合物33(10mg，产率：15.78％)。LC-MS(ESI):m/z＝421.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.932-7.912(d,J＝8Hz,1H),7.657-7.638(m,1H),7.588-7.548(m,2H),7.512-7.367(m,4H),7.331-7.283(m,4H),7.182-7.164(m,1H),3.986-3.951(m,1H),3.884-3.849(m,1H),3.682-3.553(m,2H),3.356-3.290(m,1H),2.274(s,3H)ppm
实施例34
(R,E)-2-(3-氯-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酰胺34
合成路线：
Figure BDA0001341389430000642
化合物34的合成
将化合物11-a(50mg，0.15mmol)和D-丝氨酸(31.58mg，0.30mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(18.04mg，0.30mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(47.20mg，0.75mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％)纯化后得化合物34(9mg，产率：14.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.935-7.918(d,J＝6.8Hz,1H),7.662-7.648(m,1H),7.590-7.558(m,2H),7.485-7.456(m,2H),7.411-7.379(m,2H),7.338-7.296(m,4H),7.189-7.173(m,1H),3.986-3.958(m,1H),3.878-3.850(m,2H),3.688-3.612(m,1H),2.283(s,3H)ppm
实施例35
(R,E)-2-(4-氯-3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸35
合成路线：
Figure BDA0001341389430000651
化合物35-a的合成
将化合物5-b(300mg，0.93mmol)和3-溴-4-氯苯甲醛(205mg，0.93mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(68.04mg，0.093mmol)和碳酸钠(295.71mg，2.79mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到90℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后依次用水(20mL)及饱和食盐水(20mL×2)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到化合物35-a(90mg，产率：28.87％)。
化合物35的合成
将化合物35-a(90mg，0.27mmol)和D-丝氨酸(56.84mg，0.54mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(32.48mg，0.54mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.97mg，1.35mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，剩余物加入石油醚(7.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)的混合溶液，搅拌1小时后过滤，滤饼经真空干燥后得到化合物35(9mg，产率：8.76％)。LC-MS(ESI):m/z＝421.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.964(s,1H),7.658-7.642(d,J＝6.4Hz,1H),7.574-7.541(m,1H),7.490-7.448(m,3H),7.385-7.298(m,6H),7.186-7.171(d,J＝6Hz,1H),4.029-3.902(d,J＝10.8Hz,2H),3.684-3.613(m,2H),3.179-3.159(m,1H),2.286(s,3H)ppm
实施例36
(R,E)-2-(4-甲基-3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸36
合成路线：
Figure BDA0001341389430000661
化合物36-a的合成
将化合物5-b(300mg，0.94mmol)和3-溴-4-甲基苯甲醛(155.3mg，0.78mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(67.5mg，0.078mmol)和碳酸钠(206.7mg，1.95mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物36-a(374mg，产率：97％)。
化合物36的合成
将化合物36-a(100mg，0.32mmol)和D-丝氨酸(67.3mg，0.64mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(38.4mg，0.64mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(100.5mg，1.6mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物35(17mg，产率：13.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,5H),7.22-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.75-3.73(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.21-3.20(m,1H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)ppm
实施例37
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)乙酸酸37
合成路线
Figure BDA0001341389430000671
化合物37-a的合成
将化合物3-a(100mg，0.28mmol)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(118.5mg，0.56mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.6mg，0.56mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(88mg，1.4mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物37-a(92mg，产率：63.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M+H]+.
化合物37的合成
将化合物37-a(154mg，0.307mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(72mg，1.8mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，并用柠檬酸调节至pH＝5，有白色固体析出，过滤，滤饼用水(5mL×3)洗，经真空干燥得到化合物37(40mg，产率：54.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝416[M-H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57-7.55(m,1H),7.44-7.35(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.95-6.92(d,J＝12.8Hz,1H),6.69(s,2H),4.28(s,2H),3.91(s,6H),3.40(s,2H),2.30(s,3H)ppm
实施例38
(RE)-2-(3-甲基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸38
合成路线：
Figure BDA0001341389430000681
化合物38-a的合成
将化合物19-b(100mg，0.30mmol)，(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯(53.7mg，0.45mmol)和二异丙基乙基氨(116mg，0.9mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加热至90℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到化合物38-a(65mg，产率：52.07％)。
化合物38的合成
将化合物38-a(65mg，0.156mmol)和氢氧化锂(18.73mg，0.782mmol)加入到甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩除去甲醇，剩余物用盐酸水溶液(1,0M)调节至pH＝5.0，有白色固体析出。过滤，滤饼用水(5mL×2)洗，经真空干燥后得到化合物38(20mg，产率：31.84％)。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72-7.64(m,4H),7.46-7.19(m,10H),7.14-7.11(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.68-3.57(m,2H),3.19-3.11(m,1H),2.41(s,3H),2.18(s,3H)ppm
实施例39
(E)-N-(2-((2-甲氧基-6-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙基)乙酰胺39
合成路线：
Figure BDA0001341389430000682
化合物39-b的合成
在-78℃下，将2-氯-6-甲氧基吡啶(1.5mL，12.5mmol)和1.3M正丁基锂戊烷溶液(10.6mL，13.83mmol)加入无水四氢呋喃(25mL)中，并在-78℃下搅拌1小时。将无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL，12.5mmol)加入到反应液中，并在-78℃下继续搅拌1.5小时后加入冰醋酸(1.43mL，12.5mmol)淬灭反应。将混合液升至室温，加入乙酸乙酯(25mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得到化合物39-b(2.0g，产率：93.3％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.31(s,1H),8.07-8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.02(d,J＝8Hz,1H),4.09(s,3H)ppm
化合物39-a的合成
将化合物5-b(1.12g，3.5mmol)和化合物39-b(500mg，2.91mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(251.7mg，0.291mmol)和碳酸钠(771.7mg，7.28mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得到化合物39-a(877mg，产率：91.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝330[M+H]+.
化合物39的合成
将化合物39-a(100mg，0.303mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(61.9mg，0.606mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(36.4mg，0.606mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(95.4mg，1.518mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物39(43mg，产率：34.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝416[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.03-8.00(d,J＝16Hz,1H),7.63-7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.37-7.31(m,3H),7.28-7.25(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.98-6.95(d,J＝15.5Hz,1H),6.90-6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.05(s,3H),3.74(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.74-2.72(m,2H),2.33(s,3H),1.99(s,3H)ppm
实施例40
(E)-2-((2-甲氧基-6-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙基)-1,3-丙二醇40
合成路线：
Figure BDA0001341389430000701
化合物40的合成
将化合物39-a(100mg，0.303mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(55.4mg，0.606mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(36.4mg，0.606mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(95.4mg，1.518mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物40(37mg，产率：30.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝405[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03-8.00(d,J＝15.5Hz,1H),7.63-7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.31(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.19-7.18(d,J＝7.0Hz,1H),6.98-6.95(d,J＝15.5Hz,1H),6.90-6.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.06(3H,s),3.81(s,2H),3.77-3.74(m,2H),3.62-3.58(m,2H),2.81-2.79(m,1H),2.33(s,3H)ppm
实施例41
(R,E)-3-羟基-2-((2-甲氧基-6-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)丙酸41
合成路线：
Figure BDA0001341389430000702
化合物41的合成
将化合物39-a(100mg，0.304mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(63.9mg，0.608mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(36.4mg，0.608mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(95.4mg，1.518mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物40(4mg，产率：3.15％)。LC-MS(ESI):m/z＝419[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(br,s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.09-7.06(m,3H),6.88-6.85(d,J＝12.5Hz,1H),6.66-6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.55-6.52(d,J＝12.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.90(s,2H),3.48(s,3H),2.14(s,3H)ppm
实施例42
(E)-N-(2-((2-甲氧基-6-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲氨基)环己基乙酰胺42
合成路线：
Figure BDA0001341389430000711
化合物42-b的合成
将化合物39-a(245mg,，0.744mmol)溶解在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中，分批加入硼氢化钠(140.7mg,3.72mmol)，混合物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物42-b(212mg，产率：86.6％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+.
化合物42-a的合成
将化合物42-b(212mg，0.64mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入二氯亚砜(380.7mg,3.20mmol)，并在室温下搅拌0.5小时。混合物减压浓缩得化合物42-a(210mg，产率：99％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应
化合物42的合成
将化合物42-a(105mg，0.30mmol)，N-(2-氨基环己基)乙酰胺(57.8mg，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(193.3mg，1.50mmol)溶解在乙腈(10mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物42(13mg，产率：9.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝470[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.03-8.00(d,J＝15.5Hz,1H),7.64-7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.99-6.96(d,J＝16.0Hz,1H),6.91-6.89(d,J＝7.5Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),4.05(s,3H),3.89-3.86(d,J＝14.5Hz,1H),3.65-3.62(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.25(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.97(s,3H),1.33-1.19(m,6H)ppm
实施例43
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-4-羟基丁酸43
合成路线：
Figure BDA0001341389430000721
化合物43的合成
将化合物3-a(100mg，0.28mmol)和2-氨基-4-羟基丁酸(58.6mg，0.56mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.56mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.4mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物43(12mg，产率：21.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝460[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,3H),7.20-7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.96-6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(s,2H),4.38-4.31(m,2H),3.92(s,6H),3.89-3.88(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.50-3.48(m,1H),2.31(s,3H),2.07(s,2H)ppm
实施例44
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸44
合成路线：
Figure BDA0001341389430000722
化合物44的合成
将化合物3-a(100mg，0.28mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(58.6mg，0.56mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.56mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.4mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物44(10mg，产率：7.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝460[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.20-7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.92(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(s,2H),4.20-4.19(m,2H),4.06-4.04(m,1H),3.94(s,6H),3.56-3.53(m,1H),2.30(s,3H),1.42(s,3H)ppm
实施例45
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸45
合成路线：
Figure BDA0001341389430000731
化合物45的合成
将化合物3-a(100mg，0.28mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(58.6mg，0.56mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.56mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.4mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物45(49mg，产率：38.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝460[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.20-7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.92(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(s,2H),4.20-4.19(m,2H),4.06-4.04(m,1H),3.94(s,6H),3.56-3.53(m,1H),2.30(s,3H),1.42(s,3H)ppm
实施例46
(R,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸46
合成路线：
Figure BDA0001341389430000741
化合物46的合成
将化合物3-a(100mg，0.28mmol)和(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(58.6mg，0.56mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.56mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.4mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物46(28mg，产率：21.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝460[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.20-7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.92(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(s,2H),4.20-4.19(m,2H),4.06-4.04(m,1H),3.94(s,6H),3.56-3.53(m,1H),2.30(s,3H),1.42(s,3H)ppm
实施例47
(E)-1-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄基)-2-羟甲基哌啶-2-甲酸47
合成路线：
Figure BDA0001341389430000742
化合物47-e的合成
将2-哌啶羧酸甲酯(1.0g，5.57mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(3.04g，13.92mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.68g，5.57mmol)和三乙基胺(1.70g，16.71mmol)。反应液在室温下搅拌16小时后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-3：1)得到化合物47-e(1.364g，产率：98％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:4.90-4.73(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.73(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.69-1.62(m,3H),1.47-1.44(s,9H),1.31-1.21(m,2H)ppm
化合物47-d的合成
在-78℃下，将1.0M的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(7.5mL，7.49mmol)加入到化合物47-e(1.36g，5.59mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，并在-78℃下搅拌2小时。将反应液升温至-30℃，加入苄基氯甲基醚(1.173g，7.49mmol)，继续搅拌2小时。将反应液升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用和饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～10:1)得到化合物47-d(938mg，产率：46.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.35-7.31(m,4H),7.28-7.26(m,1H),4.58-4.52(m,2H),3.83-3.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.73-3.71(d,J＝9.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.22-3.16(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.74-1.61(m,6H),1.40(s,9H)ppm
化合物47-c的合成
在室温条件下，往化合物47-d(938mg，2.58mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd-C(200mg)，反应液在一个大气压的氢气氛中搅拌16小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(20mL×3)洗涤，减压浓缩滤液得到化合物47-c(684mg，产率：97％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物47-b的合成
将化合物47-c(684mg，2.50mmol)加入到氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,20mL)，并在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩得到化合物47-b(611mg，产率：98％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:4.32-4.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.92-3.89(d,J＝12.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,1H),3.61-3.59(m,1H),3.30-3.26(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.85-1.76(m,3H),1.34-1.25(m,2H)ppm
化合物47-a的合成
将化合物47-b(293mg，1.40mmol)和化合物25-a(530.5mg，1.40mmol)溶解在乙腈(20mL)中，加入二异丙基乙基胺(904.7mg，7.0mmol)。反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～1：1)得到化合物47-a(23mg，产率：3.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝516[M+H]+.
化合物47的合成
将化合物47-a(23mg，0.045mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(1.0mL，0.223mmol)，反应液加热至60℃并继续搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加二氯甲烷(20mL)稀释，并用柠檬酸调节至pH＝5，有机相用和饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到化合物47(11mg，产率：49.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.2-7.26(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.98-6.95(d,J＝16Hz,1H),6.75(s,2H),4.56-4.49(m,2H),3.99(s,6H),3.81-3.78(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.04-2.00(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.56(br,s,2H)ppm
实施例48
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4’-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸48
合成路线：
Figure BDA0001341389430000761
化合物48-c的合成
将2-溴-6-氯甲苯(8.0g，38.93mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(7.3g，46.72mmol)溶解在甲苯(100mL)中，加入二(三叔丁基膦)钯(1.4g，2.73mmol)和三乙胺(35.52g，311.44mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物48-c(7.19g，产率：65.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66-7.61(d,J＝23.0Hz,1H),7.42-7.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.32-7.30(d,J＝9.5Hz,1H),7.13-7.09(t,1H),6.06-6.02(d,J＝22.5Hz,1H),2.45(s,3H),1.32(s,12H)ppm
化合物48-b的合成
将化合物48-c(7.19g，25.81mmol)和化合物2-f(6.76mg，25.51mmol)溶解在1,4-二氧六环(120mL)和水(6mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.86g，2.15mmol)和碳酸钠(5.7g，53.77mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3：1)得到化合物48-b(9.17g，产率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),(m,2H),7.18-7.14(t,1H),6.92-6.89(d,J＝16.0Hz,1H),6.69(s,2H),3.97(s,6H),2.49(s,3H)ppm
化合物48-a的合成
往化合物48-b(220mg，0.7mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入4-甲氧基苯硼酸(127mg，0.83mmol)，磷酸钾(443mg，2.1mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(44mg，0.088mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.02mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体48-a(170mg，产率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝389[M+H]+.
化合物48的合成
将化合物48-a(170mg，0.44mmol)和2-氨基-3-羟基丙酸(104mg，0.88mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.05mL，0.88mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(110mg，1.75mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体48(20mg，产率：9.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝476[M-H]+.
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66-7.62(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.14-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,4H),4.06(s,2H),3.87(s,6H),3.79(s,3H),3.65-3.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.52(d,J＝8.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.26(s,3H)ppm
实施例49
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4’-甲氧基羰基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸49
合成路线：
Figure BDA0001341389430000781
化合物49-a的合成
往化合物48-b(300mg，0.95mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入4-甲氧基羰基苯硼酸(205mg，1.1mmol)，磷酸钾(604mg，2.8mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体49-a(140mg，产率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+.
化合物49的合成
将化合物49-a(100mg，0.24mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(57mg，0.48mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.03mL，0.48mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(60mg，0.96mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：35％-60％(初始流动相为35％水-65％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体49(5mg，产率：4％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05–8.01(d,J＝16Hz,2H),7.70–7.68(d,J＝6Hz,1H),7.61–7.56(d,J＝12Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝8Hz,2H),7.33-7.30(t,J＝6Hz,1H),7.17-7.12(t,J＝13.2Hz,2H),6.99(s,2H),4.06(s,2H),3.88(s,9H),3.65-3.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.53-3.51(d,J＝8Hz,1H),2.49(s,3H),1.26(s,3H)ppm
实施例50
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4’-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸50
合成路线：
Figure BDA0001341389430000791
化合物50的合成
将化合物48-a(170mg，0.44mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(104mg，0.88mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.05mL，0.88mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(110mg，1.75mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体50(20mg，产率：9.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝490[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66-7.62(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.14-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,4H),4.06(s,2H),3.87(s,6H),3.79(s,3H),3.65-3.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.52(d,J＝8.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.26(s,3H)ppm
实施例51
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(3’-甲氧基羰基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸51
合成路线：
Figure BDA0001341389430000792
Figure BDA0001341389430000801
化合物51-a的合成
往化合物48-b(300mg，0.95mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入3-甲氧基羰基苯硼酸(205mg，1.1mmol)，磷酸钾(604mg，2.8mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到黄色固体51-a(300mg，产率：76％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+.
化合物51的合成
将化合物51-a(300mg，0.72mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(172mg，1.4mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.08mL，1.4mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(181mg，2.9mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：34％-64％(初始流动相为34％水-66％的乙腈，结束时流动相为64％水-36％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体51(120mg，产率：32％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.98(m,1H),7.86(s,1H),7.71-7.69(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.60(m,3H),7.34-7.31(t,J＝8Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.01(s,2H),4.08(s,2H),3.89(s,9H),3.67-3.65(d,J＝8Hz,1H),3.55-3.53(d,J＝8Hz,1H),2.51(s,3H),1.28(s,3H)ppm
实施例52
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(3’-羟甲基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸52
合成路线：
Figure BDA0001341389430000802
Figure BDA0001341389430000811
化合物52-a的合成
往化合物48-b(300mg，0.95mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入3-羟甲基苯硼酸(173mg，1.1mmol)，磷酸钾(604mg，2.8mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到80℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色固体52-a(90mg，产率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝389[M+H]+.
化合物52的合成
将化合物52-a(90mg，0.23mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(55mg，0.46mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.03mL，0.46mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(59mg，0.46mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体52(27mg，产率：23.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝490[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66-7.59(m,2H),7.41-7.39(t,J＝6Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.19-7.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.15-7.12(m,2H),7.01(s,2H),4.56(s,2H),4.08(s,2H),3.89(s,6H),3.66-3.64(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.54(d,J＝8.8Hz,1H),2.51(s,3H),1.28(s,3H)ppm
实施例53
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-6-羟基苯甲酸53
合成路线：
Figure BDA0001341389430000812
化合物53的合成
将化合物3-a(51mg，0.15mmol)和2-氨基-6-羟基苯甲酸(45mg，0.3mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(32mg，0.5mmol)并继续搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL×3)洗，得到的固体粗产物经真空干燥后，用石油醚-乙酸乙酯(3:1)重结晶纯化得到化合物53(10mg，产率：13.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝496[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.85(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz，1H),7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.40-7.43(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.22-7.29(m,4H),7.12(d,J＝7.0Hz，1H),7.03(d,J＝16.0Hz，1H),6.85(s,2H),6.66-6.68(m,1H),4.45(s,2H),3.91(s,6H),2.29(s,3H)ppm
实施例54
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4’-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-6-羟基苯甲酸54
合成路线：
Figure BDA0001341389430000821
化合物54的合成
将化合物48-a(100mg，0.26mmol)，2-氨基-6-羟基苯甲酸(120mg，0.52mmol)和乙酸钠(105mg，0.77mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.03mL，0.46mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：34％-64％(初始流动相为34％水-66％的乙腈，结束时流动相为64％水-36％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体54(69mg，产率：50.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝524[M-H]+.
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.63-7.61(d,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝12.8Hz,1H),7.28-7.22(m,4H),7.12-7.08(m,2H),7.03-7.01(d,J＝5.2Hz,2H),6.95(s,2H),6.12-6.11(d,J＝6.4Hz,1H),5.86-5.85(d,J＝6.4Hz,1H),4.17(s,2H),3.87(s,6H),3.86(s,3H),2.51(s,3H)ppm
实施例55
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4’-氨基甲酰基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-6-羟基苯甲酸55
合成路线：
Figure BDA0001341389430000831
化合物55-b的合成
将化合物49-a(500mg，1.2mmol)溶于水(15mL)，甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合溶液中，加入10％的氢氧化钠水溶液(15mL)，并在室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，并用1M盐酸调节至pH＝5。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物55-b(300mg，产率：62％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝403[M-H]+.
化合物55-a的合成
将化合物55-b(300mg，0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后依次加入氯化铵(160mg，3.0mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(426mg，1.1mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物55-a(110mg，产率：37％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+.
化合物55的合成
将化合物55-a(60mg，0.15mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(36mg，0.3mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.02mL，0.30mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(38mg，0.6mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-65％)纯化后得到白色固体55(5mg，产率：6.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝503[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(s,1H),7.97-7.95(d,J＝6.8Hz,2H),7.70-7.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.64-7.61(d,J＝12.8Hz,1H),7.42-7.41(d,J＝6.8Hz,3H),7.34-7.31(t,J＝6Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.02(s,2H),4.06(s,2H),3.89(s,6H),3.67-3.65(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.54(d,J＝8.8Hz,1H),2.31(s,3H),1.28(s,3H)ppm
实施例56
(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2,6-二甲氧基苄氨基)-3-羟基丙酸56
合成路线：
Figure BDA0001341389430000841
化合物56的合成
将化合物15-a(150mg，0.47mmol)和2-氨基-3-羟基丙酸(76mg，0.72mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.04mL，0.72mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(38mg，0.6mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：22％-55％)纯化后得到白色固体56(79mg，产率：33.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝504[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.62-7.57(m,2H),7.27-7.24(t,J＝6Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),6.99(s,2H),6.93-6.91(d,J＝6.8Hz,1H),6.79-6.75(m,2H),4.29(s,4H),4.17-4.08(m,2H),3.87(s,6H),3.78-3.75(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.30(s,3H)ppm
实施例57
(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2,6-二甲氧基苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸57
合成路线：
Figure BDA0001341389430000842
化合物57的合成
将化合物15-a(150mg，0.47mmol)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(85mg，0.72mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.04mL，0.72mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(91mg，1.4mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％)纯化后得到白色固体55(130mg，产率：53.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M-H]+.
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.62-7.57(m,2H),7.27-7.24(t,J＝6.4Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),6.99(s,2H),6.93-6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.79-6.75(m,2H),4.29(s,4H),4.07(s,2H),3.89(s,6H),3.67-3.64(d,J＝8.8Hz,1H),3.55-3.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.3(s,3H),1.28(s,3H)ppm
实施例58
(E)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-2-羟基苯甲酸58
合成路线：
Figure BDA0001341389430000851
化合物58的合成
将化合物3-a(100mg，0.279mmol)和4-氨基-2-羟基苯甲酸(85.5mg，0.558mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.558mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.395mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，混合液用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物58(16mg，产率：11.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝494[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.61-7.56(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.18-7.17(m,1H),6.97-6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.27(s,1H),6.19-6.17(d,J＝7.5Hz,1H),4.39(s,2H),3.92(s,6H),2.30(s,3H)ppm
实施例59
(E)-5-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)苄氨基)-2-羟基苯甲酸59
合成路线：
Figure BDA0001341389430000861
化合物59的合成
将化合物3-a(100mg，0.279mmol)和4-氨基-2-羟基苯甲酸(85.5mg，0.558mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33.5mg，0.558mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(87.7mg，1.395mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，混合液用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物59(54mg，产率：39.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝494[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.64(s,1H),7.55-7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.35-7.34(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.23(t,1H),7.18-7.17(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.94-6.90(d,J＝16.0Hz,1H),6.80-6.78(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(s,2H),4.40(s,2H),3.86(s,6H),2.29(s,3H)ppm
实施例60
2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(2-甲基联苯-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄氨基)-3-羟基丙酸60
合成路线：
Figure BDA0001341389430000862
化合物60-c的合成
将2-溴-6-氯甲苯(2.05g，10.0mmol)和吡唑硼酸酯(2.1g，11.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.731g，1.0mmol)和碳酸钠(3.18g，30.0mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到85℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1–2：1)得到化合物60-c(1.4g，产率：73％)。LC-MS(ESI):m/z＝193[M+H]+.
化合物60-b的合成
将化合物60-c(192mg，1.0mmol)和4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(171.5mg，0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后依次加入氧化亚铜(14.4mg，0.1mmol)和碳酸铯(455mg,1.4mmol)。反应液加热至85℃并搅拌16小时后，加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体60-b(106mg，产率：29％)。LC-MS(ESI):m/z＝357[M+H]+.
化合物60-a的合成
往化合物60-b(106mg，0.3mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入苯硼酸(73.3mg，0.6mmol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(50mg，0.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(27.5mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到100℃并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体60-a(90mg，产率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+.
化合物60的合成
将化合物60-a(90mg，0.22mmol)和2-氨基-3-羟基丙酸(42mg，0.68mmol)溶解在甲醇(7mL)和二氯甲烷(7mL)的混合溶液中，加入二滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌6小时。然后，加入氰基硼氢化钠(43mg，0.68mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％)纯化后得到白色固体60(18mg，产率：16％)。LC-MS(ESI):m/z＝486[M-H]+.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.39-7.34(m,3H),7.30(t,J＝6.4,1H),7.26(s,2H),7.20(d,J＝6.4,1H),4.46-4.39(q,2H),4.03(s,6H),4.02-4.00(m,1H),3.87-3.83(dd,J1＝6.0,J2＝9.6,1H),3.56-3.54(m,1H),2.31(s,3H)ppm
实施例61
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基联苯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸61
合成路线：
Figure BDA0001341389430000881
化合物61-a的合成
往化合物48-b(500mg，1.6mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入1-甲基吡唑-4-硼酸(300mg，2.4mmol)，磷酸钾(1.02g，4.8mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(100mg，0.16mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(120mg，0.16mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到105℃并搅拌24小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色固体61-a(370mg，产率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝363[M+H]+.
化合物61的合成
将化合物61-a(100mg，0.27mmol)和L-丝氨酸酸(57mg，0.54mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(33mg，0.54mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(85mg，1.35mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体61(43mg，产率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.71(s,1H),7.54-7.60(m,3H),7.22-7.24(m,2H),7.04(d,J＝15Hz,1H),6.94(s,2H),4.38(m,2H),3.99(m,1H),3.97(s,6H),3.96(s,3H),3.84(m,1H),3.33(m,1H),2.44(s,3H)ppm
实施例62
(S,E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2-甲氧基苄氨基)-3-羟基丙酸62
合成路线：
Figure BDA0001341389430000891
化合物62-a的合成
将化合物15-b(200mg，0.53mmol)和2-甲氧基-4-溴苯甲醛(75mg，0.35mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(33mg，0.04mmol)和碳酸钠(114mg，1.05mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物62-a(78mg，产率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝387[M+H]+.
化合物62的合成
将化合物62-a(78mg，0.21mmol)和L-丝氨酸酸(44mg，0.42mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(26mg，0.42mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(27mg，0.42mmol)并继续搅拌16小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体62(32mg，产率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝476[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.61(d,J＝9Hz,1H),7.54(d,J＝15Hz,1H),7.36(d,J＝9Hz,2H),7.29(s,1H),7.24(m,2H),7.10(m,2H),6.91(d,J＝8Hz,2H),6.75(m,2H),4.28(s,4H),4.02(s,2H),3.75(s,3H),3.72(m,1H),3.62(m,1H),3.17(m,1H),2.28(s,3H)ppm
实施例63
(S,E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4-甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丙酸63
合成路线：
Figure BDA0001341389430000901
化合物63-c的合成
将苯硼酸(385mg，5.62mmol)和3,5-二溴4-甲基吡啶(2.1g，8.43mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(450mg，0.56mmol)和碳酸钠(1.8g，16.86mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物63-c(980mg，产率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝248[M+H]+.
化合物63-b的合成
将化合物63-c(980mg，3.97mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(855mg，5.55mmol)溶解在无水甲苯(10mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(200mg，0.4mmol)和三乙胺(1.6g，15.88mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色油状物63-b(435mg，产率：34％)。
化合物63-a的合成
将化合物63-b(435mg，1.36mmol)和化合物2-f(330mg，1.35mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg，0.13mmol)和碳酸钠(431mg，4.07mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色固体63-a(150mg，产率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+.
化合物63的合成
将化合物63-a(150mg，0.42mmol)和L-丝氨酸(88mg，0.84mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(50mg,0.84mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(153mg，2.43mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)，异丙醇(10mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到白色固体63(36mg，产率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝449[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.69(s,1H),8.26(s,1H),7.44-7.55(m,4H),7.36-7.38(m,2H),7.19(d,J＝15Hz,1H),7.02(s,2H),4.41(m,2H),4.03(m,1H),3.99(s,6H),3.85(m,1H),3.52(m,1H),2.39(s,3H)ppm
实施例64
(S,E)-2-(4-(2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-2,6-二甲氧基苄氨基)-3-羟基丙酸64
合成路线：
Figure BDA0001341389430000911
化合物64-c的合成
将2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-苯硼酸(202mg，1.12mmol)和3,5-二溴4-甲基吡啶(420mg，1.69mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)和碳酸钠(360mg，3.39mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到85℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状物64-c(274mg，产率：80％)。LC-MS(ESI):m/z＝306[M+H]+.
化合物64-b的合成
将2,6-二甲氧基-4-溴苯甲醛(570mg，2.34mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(504mg，3.27mmol)溶解在无水甲苯(10mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(200mg，0.4mmol)和三乙胺(1.9g，18.72mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到浅棕色固体64-b(540mg，产率：73％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),7.31(d,J＝18Hz,1H),6.96(s,2H),6.42(d,J＝18Hz,1H),3.86(s,6H),1.26(s,12H)ppm
化合物64-a的合成
将化合物64-c(201mg，0.66mmol)和化合物64-b(292mg，0.92mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)和碳酸钠(208mg，1.96mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到85℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体64-a(211mg，产率：77％)。LC-MS(ESI):m/z＝418[M+H]+.
化合物64的合成
将化合物64-a(211mg，0.51mmol)和L-丝氨酸(107mg，1.01mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(61mg,1.01mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(161mg，2.55mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)，异丙醇(5mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到白色固体64(35mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝507[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.73(s,1H),8.25(s,1H),7.53(d,J＝16Hz,1H),7.22(d,J＝16Hz,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.88(d,J＝2Hz,1H),6.83(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),4.29(s,4H),4.14(m,2H),3.89(s,6H),3.77(m,1H),3.59(m,1H),3.12(m,1H),2.34(s,3H)ppm
实施例65
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-(4-甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸64
合成路线：
Figure BDA0001341389430000921
化合物65的合成
将化合物63-a(200mg，0.56mmol)和2-甲基丝氨酸(133mg，1.12mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(67mg,1.12mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(176mg，2.8mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)，异丙醇(10mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到白色固体65(30mg，产率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝463[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝16Hz,1H),7.51(m,2H),7.45(m,2H),7.39(m,1H),7.24(d,J＝16Hz,1H),7.03(s,1H),4.08(s,2H),3.89(s,6H),3.65(d,J＝11Hz,1H),3.54(d,J＝11Hz,1H),2.34(s,3H),1.29(m,3H)ppm
实施例66
(E)-2-(4-(2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-2,6-二甲氧基苄氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸66
合成路线：
Figure BDA0001341389430000931
化合物66的合成
将化合物64-a(199mg，0.48mmol)和2-甲基丝氨酸(114mg，0.96mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(58mg,0.96mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(152mg，2.4mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)，异丙醇(5mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到白色固体66(35mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.53(d,J＝16Hz,1H),7.22(d,J＝16Hz,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.88(d,J＝2Hz，1H),6.83(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),4.29(s,4H),4.07(s,2H),3.89(s,6H),3.65(d,J＝11Hz,1H),3.55(d,J＝11Hz,1H),2.34(s,3H),1.28(s,3H)ppm
实施例67
(S,E)-(1-(3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇67
合成路线：
Figure BDA0001341389430000941
化合物67-a的合成
将化合物15-b(475mg，1.26mmol)和3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(265.7mg，1.05mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(90.8mg，0.105mmol)和碳酸钠(277.8mg，2.62mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物67-a(366mg，产率：80.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.27(s,1H),7.86(s,2H),7.57-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.93-6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.84-6.83(m,1H),6.79-6.77(m,1H),4.31(s,4H),2.35(s,3H)ppm
化合物67的合成
将化合物67-a(100mg，0.236mmol)和S-脯氨醇(47.7mg，0.472mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(28.3mg,0.472mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(74.2mg，1.18mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物67(107mg，产率：89.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝510[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.64(s,1H),7.57-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝6.5Hz,1H),7.29-7.27(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.84-6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(m,1H),6.72-6.70(m,1H),4.23(s,4H),4.05-4.02(d,J＝13.5Hz,1H),3.65-3.62(m,1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.00-2.98(m，1H)，2.78-2.77(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.26(m，3H)，1.93-1.89(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.72-1.68(m,2H)ppm
实施例68
(E)-2-(3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-羟基-2-甲基丙酸68
合成路线：
Figure BDA0001341389430000951
化合物68的合成
将化合物67-a(150mg，0.353mmol)和2-甲基丝氨酸(84.2mg，0.707mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(42.5mg,0.707mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(110.9mg，1.765mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物68(18mg，产率：9.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝526[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.54-7.53(m,1H),7.44-7.37(m,3H),7.22-7.12(m,3H),6.87-6.84(m,1H),6.74(s,1H),6.69-6.67(m,1H),4.26(s,4H),4.02-3.91(m,2H),3.55(s,2H),2.25(s,3H),1.25(s,3H)ppm
实施例69
(E)-2-((6-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-5-甲基吡啶-3-基)甲氨基)-3-羟基丙酸69
合成路线：
Figure BDA0001341389430000952
化合物69-a的合成
将化合物15-b(850mg，2.2mmol)和6-溴-5-甲基尼古丁醛(300mg，1.5mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.03mmol)和碳酸钠(397mg，3.7mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体69-a(220mg，产率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝372[M+H]+.
化合物69的合成
将化合物69-a(220mg，0.59mmol)和丝氨酸酸(125mg，1.18mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.07mL，1.18mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(91mg，1.4mmol)并继续搅拌12小时，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到白色固体69(31mg，产率：11.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝461[M+H]+.
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),8.07-8.04(d,J＝12Hz,1H),7.75-7.74(d,J＝6Hz,1H),7.64(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.14-7.13(m,1H),6.92-6.91(m,1H),6.77-6.75(m,2H),4.28(s,4H),3.99-3.96(d,J＝10.8Hz,1H),3.89-3.86(d,J＝10.8Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.18-3.16(t,J＝4.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.28(s,3H)ppm
效果实施例
采用均相时间分辨荧光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence,HTRF)结合试验来检测本发明的化合物对PD-1/PD-L1的结合能力。
购买来的试剂盒(CisBio，#64CUS000C-1)中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等实验所需的试剂。
实验步骤
1.将化合物用100％DMSO配置成浓度梯度为3倍的10个浓度。
2.将化合物的DMSO溶液加入到稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)中，混合均匀后转移到96孔板中。
3.将PD-L1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中。
4.将PD-1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中，并在室温下培养30分钟。
5.将一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到检测缓冲溶液(DetectionBuffer)中，混合均匀后转移到上述96孔板中。
6.此96孔板中的混合液在室温下培养1到24小时。
7.用Envision读取HTRF数值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：
表1 本发明部分化合物对PD-1/PD-L1结合的IC50值
Figure BDA0001341389430000971
Figure BDA0001341389430000981

Claims (20)

1.一种通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体：
Figure FDA0003536991750000011
其中，环A和环B独立地为C6-C14芳环或杂芳环；所述的杂芳环为杂原子选自氮、氧和硫，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳环；
L为C2-6炔基、-C(R4)＝C(R5)-或包含至少一个N的C2-C10的杂芳基；当L为C2-C10的杂芳基，其N原子与A环相连接，C原子与C环相连接；
X1为N或-CR6；
X2为N或-CR7；
X3为N或-CR8；
X1、X2和X3不同时为N；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或取代或未取代的C1-C4烷氧基；
每个R2独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、
Figure FDA0003536991750000012
其中，R1a为C1-C4烷基，或者相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代或未取代的碳环或取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
R3为卤素、氰基或取代或未取代的C1-C4烷基；
R4和R5分别独立地为氢或氘；
R6、R7和R8分别独立地为氢或氘；
m1为0、1或2；
n为1或2；
每个R1中，所述的取代的C1-C4烷基或所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000021
苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；
每个R2中，所述的取代的C1-C4烷基或所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000022
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代的碳环或取代的碳杂环时；所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000023
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R3中，所述的取代的C1-C4烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、
Figure FDA0003536991750000024
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；
Figure FDA0003536991750000025
中，R11和R12独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4氨基烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；或者R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个；
R11或R12中，所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C6-C14芳基或所述的取代的C3-C6环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000026
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环时，所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000031
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的C1-C4烷基中的取代基为羟基；
Figure FDA0003536991750000032
中，Ra1和Rb1独立地为氢、C1-C4的烷基或
Figure FDA0003536991750000033
Ra11为C1-C4的烷基。
2.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
L为C2-6炔基或-C(R4)＝C(R5)-；
每个R2独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
Figure FDA0003536991750000034
中，R11和R12独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基或C1-C4氨基烷基；
R11、R12和与它们相连接的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环时，所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure FDA0003536991750000035
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；
Figure FDA0003536991750000036
中，Ra1和Rb1独立地为氢、或C1-C4的烷基。
3.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
当所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为
Figure FDA0003536991750000041
R11和R12独立地为取代或未取代的C1-C4烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4烷基为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或取代或未取代的叔丁基；
和/或，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4羧基时，所述的C1-C4羧基为
Figure FDA0003536991750000042
Figure FDA0003536991750000043
和/或，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基为
Figure FDA0003536991750000044
其中，Ra为C1-C4烷基；Ra中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的取代的羟基、所述的取代的氨基、所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C1-C4烷氧基、所述的取代的碳环或所述的取代的碳杂环中的取代基为C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基为
Figure FDA0003536991750000045
其中，Rb为C1-C4烷基；Rb中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
4.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
环A或环B中，所述的C6-C14芳环为C6-C10芳环；
和/或，环A或环B中，所述的C2-C10杂芳环的杂原子为氮或氧，杂原子数为1-3个的C2-C8杂芳环；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
和/或，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，所述的碳环为环戊烷、环己烷或环庚烷；
和/或，所述的碳杂环为吡咯环或哌啶环。
5.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
环A或环B中，所述的C6-C14芳环为苯环；
和/或，环A或环B中，所述的C2-C10杂芳环为
Figure FDA0003536991750000051
和/或，所述的C1-C4羟烷基为
Figure FDA0003536991750000052
Figure FDA0003536991750000053
或者，将所述的C1-C4羟烷基替换为
Figure FDA0003536991750000054
和/或，所述的C1-C4氨基烷基为
Figure FDA0003536991750000055
Figure FDA0003536991750000056
或者，将所述的C1-C4氨基烷基替换为
Figure FDA0003536991750000057
6.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
通式II-0中，每个R1独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基。
7.如权利要求6所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
所述的取代的羟基为
Figure FDA0003536991750000061
8.如权利要求6所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，所述的取代的C1-C4烷基中的取代基为被一个或多个
Figure FDA0003536991750000062
所取代。
9.如权利要求8所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
所述的取代的C1-C4烷基为
Figure FDA0003536991750000063
10.如权利要求9所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
所述的
Figure FDA0003536991750000064
为
Figure FDA0003536991750000065
Figure FDA0003536991750000066
Figure FDA0003536991750000071
11.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，
Figure FDA0003536991750000072
为
Figure FDA0003536991750000073
Figure FDA0003536991750000074
Figure FDA0003536991750000081
和/或，
Figure FDA0003536991750000082
为
Figure FDA0003536991750000083
Figure FDA0003536991750000091
和/或，
Figure FDA0003536991750000092
为
Figure FDA0003536991750000093
12.如权利要求1所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，所述的通式II-0为通式II-1-1B或II-1-2B所示的化合物：
Figure FDA0003536991750000094
上述各通式中，Y1为CH或N，Y2为CH或N，R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、n和m1的定义均同权利要求1所述。
13.如权利要求1-12任一项所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其特征在于，所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003536991750000095
Figure FDA0003536991750000101
Figure FDA0003536991750000111
Figure FDA0003536991750000121
Figure FDA0003536991750000131
Figure FDA0003536991750000141
14.一种如权利要求1-13任一项所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的通式II-0所示的化合物的制备方法包括下列方法一或方法二：
方法一包括下列步骤：溶剂中，在还原剂作用下，将通式I-a所示的化合物和通式I-b所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得通式II-0所示的化合物，即可；
Figure FDA0003536991750000142
方法二包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将通式I-a1所示的化合物与通式I-b所示的化合物进行如下所示的取代反应，得通式II-0所示的化合物，即可；
Figure FDA0003536991750000143
通式I-a、通式I-b、通式I-a1和通式II-0中，L、环A、环B、R1、R2、R3、R11、R12、X1、X2、X3、n和m1的定义均同权利要求1-13任一项所述；通式I-a1中，Xa为卤素。
15.一种通式I-a或I-a1所示的化合物：
Figure FDA0003536991750000151
通式I-a和I-a1中，L、环A、环B、R1、R2、R3、X1、X2、X3、n和m1的定义均同权利要求1-13任一项所述；通式I-a1中，Xa为卤素。
16.如权利要求15所述的通式I-a或I-a1所示的化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：
Figure FDA0003536991750000152
Figure FDA0003536991750000161
17.一种如权利要求1-13任一项所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，在制备用于预防、缓解或治疗癌症、自身免疫性疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，在制备用于预防、缓解或治疗癌症、自身免疫性疾病的药物中的应用，所述癌症为肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
19.一种如权利要求1-13任一项所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用。
20.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的如权利要求1-13任一项所述的通式II-0所示的芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
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