TW201934558A - 苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201934558A
TW201934558A TW108103861A TW108103861A TW201934558A TW 201934558 A TW201934558 A TW 201934558A TW 108103861 A TW108103861 A TW 108103861A TW 108103861 A TW108103861 A TW 108103861A TW 201934558 A TW201934558 A TW 201934558A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
general formula
compound
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW108103861A
Other languages
English (en)
Inventor
楊方龍
張羚
韓吉慧
賀峰
陶維康
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司, 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW201934558A publication Critical patent/TW201934558A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為PAR-4拮抗劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的新的苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為PAR-4拮抗劑的用途。
蛋白酶激活受體(protease activated receptors，PARs)，是細胞表面的一種G蛋白偶聯受體，屬於G蛋白偶聯受體超家族成員之一。與其他類型的G蛋白偶聯受體相同，蛋白酶激活受體也具有單鏈七次跨膜的特性。作為血小板表面主要的受體之一，迄今為止該家族共有四個蛋白酶激活受體被發現，分別命名為PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4。人類血小板表達PAR-1和PAR-4，鼠類血小板表達的則是PAR-3和PAR-4，而不表達PAR-1。
科研工作者於1998年發現了PAR-4並進一步選殖PAR-4的基因且從淋巴瘤細胞中得到了它的序列，全長共 4.9kb(例如，Wenfeng,W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.95：6642-6646(1998))。在結構上，PAR-4的N末端和C末端的胺基酸序列不同於其他的PARs。PAR-4由385個胺基酸組成，包含一個信號肽和一個胞外N末端Arg/Gly絲胺酸蛋白酶結合位點。PAR-1、PAR-2和PAR-3的基因都位於人類染色體5q13上，而螢光原位雜交實驗顯示，人的PAR-4基因位於染色體19p12上。與PAR-1和PAR-3結合位點不同，PAR-4沒有促凝血酶結合的類水蛭素結合位點，對凝血酶的親和力低於PAR-1和PAR-3。因此，為了激活PAR-4，需要更高濃度的凝血酶。
PAR-4的激活原理是：首先凝血酶與PAR-4胞外N末端結合，使N末端47位精胺酸/48位甘胺酸裂解產生新的N末端即系鎖配體GYPGQV，該配體與第二胞外域結合並激活受體引起一系列的信號轉導。此外，人工合成系鎖配體末端的多肽片段GYPGQV(hPAR-4)或AYPGKF(mPAR-4)也能直接激活PAR-4(例如，Tatjana,F.等，J.Biol.Chem.275：19728-19734(2000))。
人類血小板表達的PAR-1和PAR-4兩種凝血酶受體，是抗血栓藥物的靶標之一。2014年5月，PAR-1小分子拮抗劑沃拉帕沙(Vorapaxar)被FDA批准用於預防血栓形成，是目前唯一藉由拮抗凝血酶受體活性來治療血栓的藥物(例如，French,S.等，Blood Reviews.29：179-189(2015))。然而，以PAR-1受體為靶標的抗血栓藥物常常會導致出血的發生，因此Vorapaxar不能用於腦出血患者。近些年研 究發現，相比於拮抗PAR-1，拮抗PAR-4的出血風險相對較低，因此PAR-4小分子拮抗劑被認為可能成為潛在的、更安全有效的抗血栓藥物。
PAR-4主要表達於肺、胰腺、甲狀腺、睾丸和小腸中，在消化道中適度表達。除了與血栓有關外，PAR-4還參與到其他一些重要環節，如調節血管活性、介導細胞因子、釋放炎症介質和調節免疫系統等。PAR-4和G蛋白亞基間信號轉導的主要偶聯通路是藉由G蛋白Gq來激活磷脂酶C(PLC)，導致三磷酸肌醇(IP3)和二脂醯甘油(DAG)的產生從而引起細胞內Ca2+動員以及蛋白激酶C(PKC)的活化。同時，PAR-4能被多種絲胺酸蛋白酶激活，在炎症反應中發揮調節水腫(藉由激肽釋放酶-激肽系統)和募集中性粒細胞的作用。
因此希望開發出對PAR-4的拮抗劑來預防和/或治療血栓或具有心肌梗死史或外周動脈疾病史的患者用於降低血栓性心血管事件。公開的PAR-4受體的拮抗劑專利申請包括WO2013163241、WO2013163244、WO2013163279、WO2016134450、WO2016138199、WO2017019828、WO2017066661、WO2017066683和WO2017184520等。
為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，本發明將提供一種新型結構的高效PAR-4受體拮抗劑，預防性和治療性地用於患有與血栓形成(thromboses)、栓塞(embolism)、高凝性(hypercoagulability)或纖維變性改變(fibrotic alteration)有關的患者人群。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：X為O原子或S原子；W為O原子或S原子；環A選自環烷基、芳基和雜芳基；環B為雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；R6選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-NR9R10、-S(O)2R11、-COR11、-COOR12、-OR12、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R6為，其中J為共價鍵或亞烷基，其中該身烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-NR9R10、-S(O)2R11、-COR11、-COOR12、-OR12、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、 胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COR11、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R11選自烷基、鹵烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R12選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；s為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3；且t為0、1、2或3。
在本發明的一些較佳的實施方案中，所述的通式(I) 所示的化合物，其中該R6為，其中J為共價 鍵，環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12，且R9至R12如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中該環B為5至10員的雜芳基，較佳 選自、或嘧啶基，其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH，R3如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G為N原子、CR3或CH； Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；W、環A、R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(IIcc)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；Z選自O原子、NR16和CH2；環C選自雜環基、芳基和雜芳基；Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷 基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基和胺基；R16選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-S(O)2R11、-COR11、環烷基和環烷基烷基；q為0或1；r為0、1、2或3；W、環A、R1至R5、R7、R11、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(IIaa)所示的化合物：
其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12； W、環C、R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的Y為S原子或CH=CH。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：
其中：環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；環A、R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的W為O。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該環A選自苯基、C3-6環烷基或5至6員的雜芳基，該雜芳基視需要含有1至3個相同或不同選自 N原子、O原子和S原子的雜原子；環A較佳選自苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；更佳選自苯基、吡啶基和噻唑基。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(III’)、通式(IV’)或通式(V’)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(IIbb)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；環C選自雜環基、芳基和雜芳基；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COR11、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；W、環A、R1至R5、R7、R11、X、n、s和p如通式(I)中所定義。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示 的化合物其中該環C選自苯基、5至6員的雜芳基、C3-8環烷基和3至8員雜環基，該雜芳基和雜環基各自視需要含有1至3個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子；環C較佳選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基和嗎啉。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的R1選自氫原子、烷基和烷氧基，較佳為烷氧基，更佳為甲氧基；n為0或1。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的R2為氫原子或烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和烷氧基。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的X為O。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子。
在本發明的一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中所述的R7選自氫原子、鹵素或烷基。
本發明的典型化合物包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種通式(IA)所示化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(I)的中間體， 其中：M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；X為O原子或S原子；環B為雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；R13為烷基、胺基、-NR14R15或環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2 個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2或3；且s為0、1、2、3或4。
本發明的另一方面一個較佳的實施例涉及一種通式(IA)所示的化合物，其中所述的環B為5至10員的雜芳 基，較佳選自、或嘧啶基，其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH。
本發明的另一方面一個較佳的實施例涉及一種通式(IA)所示的化合物，其為通式(IIA)：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：G為N原子、CR3或CH；Y為S原子、O原子或CH=CH；M、X、R1至R5、n和s如通式(IA)中所定義。
本發明的另一方面一個較佳的實施例涉及一種通式 (IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(IIIA)、通式(IVA)或通式(VA)：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：M、X、R1至R5、n和s如通式(IA)中所定義。
本發明的典型中間體包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物發生反應，得到通式(I)的化合物，其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2 個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、W、X、R1至R7、n、s和p如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(IIA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生反應，得到通式(II)的化合物，其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；R13為烷基、胺基、NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺 基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、G、Y、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(IIbb)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(IIA)的化合物和通式(IIb)的化合物發生反應，得到通式(IIbb)的化合物，其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基 和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、G、Y、R1至R5、R7、R9、R10、n、s和p如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生反應，得到通式(III)的化合物，
通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生反應，得到通式(IV)的化合物，
通式(VA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生反應， 得到通式(V)的化合物，其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；R13為烷基、胺基、-NR14R15或環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(III)、通式(IV)或通式(V)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於拮抗PAR-4的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作PAR-4拮抗劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療或預防血小板聚集的疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防血栓栓塞性疾病的藥物中的用途，較佳地，該血栓栓塞性疾病選自動脈心血管血栓栓塞性疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病、腦血管血栓栓塞性疾病和心臟腔室或外周循環中血栓栓塞性疾病。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防血小板聚集的疾病。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防血栓栓塞性疾病，較佳地，該血栓栓塞性疾病選自動脈心血管血栓栓塞性疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病、腦血管血栓栓塞性疾病和心臟腔室或外周循環中血栓栓塞性疾病。
本發明的另一方面涉及一種拮抗PAR-4的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防血小板聚集的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，較佳地，該血栓栓塞性疾病選自動脈心血管血栓栓塞性疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病、腦血管血栓栓塞性疾病和心臟腔室或外周循環中血 栓栓塞性疾病。
本發明中所述的治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1至1000mg。
本發明中所述醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑、黏合劑、和潤滑劑，。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸 浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌 注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但并非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和珅請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、 炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具 有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的， 當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；最佳包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)個環原子，其中1至3(例如1、2或3)個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1至2或1至3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7 至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不 直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、 2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或咪唑基。該雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“酮基”指=O。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分 的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明提供了一種具有通式(I)結構的新型PAR-4拮抗劑，與現有技術中化合物相比溶劑度得到了顯著改善，且具有藥物代謝吸收好的特性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並 且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、W、X、R1至R7、n、s和p如通式(I)中所定義。當M為鹵素或-OS(O)2R13時，通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(I)的化合物；當M和W均為-OH時，通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，發生Mitsunobu醚化反應，得到通式(I)的化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸銫；提供Mitsunobu醚化反應條件的試劑包括但不限於三正丁基磷和偶氮二甲醯二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案二
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且所述的雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、G、Y、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(II)中所定義。
當M為鹵素或-OS(O)2R13時，通式(IIA)的化合物和通式(IIB)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(II)的化合物，當M和W均為-OH時，通式(IIA)的化合物和通式 (IIB)的化合物，發生Mitsunobu醚化反應，得到通式(II)的化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸銫；提供Mitsunobu醚化反應條件的試劑包括但不限於三正丁基磷和偶氮二甲醯二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
其中： M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(III)中所定義。
當M為鹵素或-OS(O)2R13時，通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(III)的化合物，當M和W均為-OH時，通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物，發生Mitsunobu醚化反應，得到通式(III)的化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸銫；提供Mitsunobu醚化反應條件的試劑包括但不限於三正丁基磷和偶氮二甲醯二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案四
本發明通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
其中：M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2 個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且所述的雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(IV)中所定義。
當M為鹵素或-OS(O)2R13時，通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(IV)的化合物；當M和W均為-OH時，通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物，發生Mitsunobu醚化反應，得到通式(IV)的化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸銫；提供Mitsunobu醚化反應條件的試劑包括但不限於三正丁基磷和偶氮二甲醯二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、 乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案五
本發明通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
其中：M選自鹵素、-OH或-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，并且所述的雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環C、W、X、R1至R5、R7、R8、n、s、p和t如通式(V)中所定義。
當M為鹵素或-OS(O)2R13時，通式(VA)的化合物和 通式(IIB)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(V)的化合物，當M和W均為-OH時，通式(VA)的化合物和通式(IIB)的化合物，發生Mitsunobu醚化反應，得到通式(V)的化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸銫；提供Mitsunobu醚化反應條件的試劑包括但不限於三正丁基磷和偶氮二甲醯二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR 的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：二氯甲烷/乙酸乙酯溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1
第一步
3-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚1c
將5-溴-2-甲基吡啶1a(344mg，2.0mmol，上海韶遠試劑有限公司)溶於12mL 1,4-二噁烷和水混合溶液中(V：V=5：1)，加入3-羥基苯硼酸1b(276mg，2.0mmol，上海韶遠試劑有限公司)、四(三苯基膦)鈀(231mg，0.2mmol)、碳酸鈉(424mg，4.0mmol)，氬氣氛下，加熱至90℃，攪拌18小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠色譜法以洗脫劑B純化，得標題化合物1c(300mg)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：185.9[M+1]
第二步
1-(4-羥基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1e
將1-(4-苄氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1d(10g，33.7mmol，採用專利申請“WO2013163244”公開的方法製備而得)溶於200mL的二氯甲烷中，冷卻至-78℃，加入五甲基苯(35g，236.1mmol)以及三氯化硼二氯甲烷溶液(1M，50.6mL)，反應40分鐘。加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物1e(5.6g)，產率：80.5%。
MS m/z(ESI)：207.1[M+1]
第三步
2-乙醯基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯1f
將化合物1e(4.48g，21.7mmol)溶於300mL的四氫 呋喃中，冷至-20℃，加入第三丁醇鉀(2.92g，26mmol)升至0℃攪拌30分鐘，再冷至-20℃，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(9.31g，26mmol)，反應30分鐘。加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合併有機相并用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物1f(5330mg)，產率：72.5%。
第四步
2-乙醯基-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g
將化合物1f(1800mg，5.3mmol)溶於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入醋酸鈀(36mg，0.16mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(28mg，0.33mmol)、三乙胺(1200mg，11.9mmol)和甲醇(1.5mL)，一氧化碳氣氛下，加熱至60℃反應3小時。反應液冷至室溫，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相并用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物1g(1200mg)，產率：90.8%。
MS m/z(ESI)：249.1[M+1]
第五步
2-(2-溴乙醯基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1h
將化合物1g(1.2g，4.8mmol)溶於30mL乾燥的四氫呋喃中的溶液，於-78℃下，緩慢滴加入溶有40mL N,N’-二(三甲基矽基)胺基鋰(1M，16.9mL)的乾燥的四氫呋喃溶液中，反應1小時後，緩慢滴入三甲基氯矽烷(1830mg， 16.8mmol)，繼續攪拌2小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取(80mL)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，加入50mL乾燥的四氫呋喃，冷卻至-78℃，加入碳酸氫鈉(300mg，1.8mmol)和N-溴丁二醯亞胺(860mg，4.8mmol)，攪拌反應0.5小時，加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，加入乙酸乙酯萃取(80mL)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物1h(1350mg)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：327.0[M+1]
第六步
2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1i
將化合物1h(1300mg，3.9mmol)溶於30mL的正丁醇中，加入2-胺基-5-溴-1,3,4-噻二唑(1100mg，6.1mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，加熱至90℃，反應12小時。反應冷卻至室溫後，減壓濃縮，得到粗品標題化合物1i(1300mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：408.0[M+1]
第七步
6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯1j
將粗品化合物1i(1300mg，3.2mmol)溶於15mL的甲醇和12mL的二氯甲烷中，加入新製甲醇鈉的甲醇溶液 (2.1M，3mL)，反應3小時。減壓濃縮，使用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得標題化合物1j(260mg)。
MS m/z(ESI)：360.1[M+1]
第八步
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲醇1k
將化合物1j(260mg，0.72mmol)溶於20mL的四氫呋喃中，氬氣氛下，冷至0℃，滴入二異丁基氫化鋁(1M，3.6mL)，繼續攪拌反應30分鐘；加入10mL飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物1k(175mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：331.8[M+1]
第九步
6-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1l
將化合物1k(130mg，0.4mmol)溶於30mL二氯甲烷中，滴入氯化亞碸(0.8mL)，攪拌反應10分鐘。加入8mL水，有機相用水洗滌(8mL×3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1l(130mg)，產率：94.7%。
MS m/z(ESI)：350.1[M+1]
第十步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1
將化合物1l(30mg，86μmol)和化合物1c(20mg，108μmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(150mg，450μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，製得標題化合物1(8mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),7.89(s,1H),7.82(d,1H),7.39(t,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),7.17(d,1H),7.11(s,1H),7.04(d,2H),6.98(s,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.88(s,3H),2.64(s,3H)。
實施例2
6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)煙腈2
第一步
6-(3-羥基苯基)煙腈2b
將6-溴煙腈2a(730mg，3.9mmol，上海韶遠試劑有限公司)溶於12mL 1,4-二噁烷和水混合溶液中(V：V=5：1)，再將1b(606mg，4.4mmol，薩恩化學技術(上海)有限公司)，四(三苯基膦)鈀(233mg，0.2mmol)和碳酸鈉(847mg，7.9mmol)加入上述反應體系，氬氣氛下，油浴加熱至90℃，攪拌反應18小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗滌(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物2b(500mg)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：196.9[M+1]
第二步
6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)煙腈2
將化合物1l(30mg，86μmol)和化合物2b(26mg，132μmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(140mg，430μmol)，升溫至50℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物2(6mg)，產率：13.7%。
MS m/z(ESI)：510.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94-8.94(s,1H),8.01-7.98(dd,1H),7.90(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.76(s,1H),7.64-7.62(d,1H),7.45-7.41(t,1H),7.16-7.13(m,2H), 7.04-7.00(m,2H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例3
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑3
第一步
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯酚3b
將2-溴-5-甲氧基吡嗪3a(189mg，1.00mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於6mL 1,4-二噁烷和水混合溶液中(V：V=5：1)，依次加入3-羥基苯硼酸1b(138mg，1.00mmol)，四(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol)，碳酸鈉(212mg，2.00mmol)，在氬氣保護下，100℃攪拌16小時。冷卻至室溫，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物3b(190mg)，產率：94%。
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑3
將化合物1l(30mg，86μmol)和化合物3b(21mg，103μmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(140mg，430μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物3(5mg)，產率：11.3%。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,1H),8.30(d,1H),7.89(s,1H),7.64-7.63(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.37(t,1H),7.12(s,1H),7.07-7.03(m,2H),7.00(m,1H),5.35(s,2H),4.22(s,3H),4.02(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例4
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑4
第一步
2-(4-氯苯基)吡啶-4-酚4c
在氬氣氛下，將2-氯-4-羥基吡啶4a(500mg，3.86mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)溶於15mL二噁烷中，加入3mL水，攪拌，加入4-氯苯硼酸4b(603mg，3.86mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，碳酸鈉(226mg，2.13mmol)，四(三苯基膦)鈀(41mg，0.04mmol)，100℃反應2小時。反應液濃縮得殘餘物，使用管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物4c(100mg)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：206.0[M+1]
第二步
6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4d
將化合物1h(3.5g，10.7mmol)溶於150mL的異丙醇中，加入2-胺基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(2.5g，21.7mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，加熱至100℃，反應12小時， 130℃反應4小時。反應冷卻至室溫後，過濾，異丙醇洗，抽乾得標題化合物4d(2.5g)，產率：68%
MS m/z(ESI)：344.0[M+1]
第三步
(6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲醇4e
將化合物4d(2.5g，7.28mmol)溶於80mL四氫呋喃中，攪拌反應液澄清，冷至-20℃，滴加二異丁基氫化鋁(1.0M，36.82mmol)，繼續反應1小時，在-20℃下滴加甲醇10mL淬滅反應，滴加1N的鹽酸70mL加水40mL，過濾，得到標題化合物4e(2g)，產率：87.1%
MS m/z(ESI)：315.6[M+1]
第四步
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑4
在氬氣氛下，將化合物4c(25.4mg，0.12mmol)溶於12mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物4e(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(57mg，0.28mmol)，加熱到40℃，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(49mg，0.28mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，40℃反應2小時。向反應液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物4(35mg)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：503.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,1H),8.05(s,1H),7.93(d,2H),7.45(d,2H),7.34(s,1H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),6.95(d,2H),5.42(s,2H),3.89(s,3H),2.74(s,3H)。
實施例5
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑5
第一步
4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-酚5c
在氬氣氛下，將3-溴苯酚5a(500mg，2.89mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於1,4-二噁烷/水混合溶液中(V：V=5：1)中，再將(4-甲氧基苯基)硼酸5b(440mg，2.90 mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)，四三苯基膦鈀(167mg，0.15mmol)和碳酸鈉(613mg，5.78mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至90℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物5c(300mg)，產率：51.8%。
MS m/z(ESI)：201.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑5
在氬氣氛下，將化合物1k(30mg，0.09mmol)，化合物5c(28mg，0.14mmol)和三正丁基磷(28mg，0.14mmol)溶於10mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯二哌啶(69mg，0.27mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，得到標題化合物5(15mg)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.52(d,2H),7.30(t,1H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),7.03(s,1H), 6.99-6.95(m,5H),5.31(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
實施例6
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
第一步
3-(2-甲基噻唑-5-基)苯酚6b
在氬氣氛下，將化合物6a(356mg，2.0mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和化合物1b(276mg，2.00mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於10mL的1,4-二噁烷和2mL水中，依次加入四(三苯基膦)鈀(116mg，100.4umol)，碳酸鉀(424mg，4.00mmol)，100℃反應16小時。向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到 標題化合物6b(400mg)，產物不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：192.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
在氬氣氛下，將化合物1k(24mg，0.07mmol)，化合物6b(15mg，0.08mmol)和三正丁基磷(30mg，0.15mmol)溶於4mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯二哌啶(37mg，0.15mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物6(20mg)，產率：55.1%。
MS m/z(ESI)：505.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.29(t,1H),7.16(d,1H),7.11(d,2H),7.02(s,1H),6.95(d,2H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.73(s,3H)。
實施例7
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑7
第一步
3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯酚7b
在氬氣氛下，將2-溴-5-甲氧基嘧啶7a(189mg，1.00mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和化合物1b(138mg，1.00mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，再加入四(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol)和碳酸鈉(212mg，2.00mmol)，100℃反應18小時。向反應液中加10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7b(180mg)，產率：89%。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑7
將化合物1k(24mg，0.072mmol)和化合物7b(15mg，0.074mmol)溶於4mL四氫呋喃，依次加入三丁基膦(29mg，0.14mmol)，偶氮二甲醯二哌啶(36mg，0.14mmol)，攪拌反應1小時，20℃攪拌1小時。向反應液中加10mL水，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物7(10 mg)，產率：27%。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,2H),8.07-8.13(m,1H),7.95-8.03(m,1H),7.89(s,1H),7.35-7.44(m,1H),7.15(s,1H),7.08-7.13(m,1H),7.03(s,2H),5.37(s,2H),4.21(s,3H),3.97(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例8
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8
第一步
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯酚8b
在氬氣氛下，將化合物5a(453mg，2.62mmol)溶於1,4-二噁烷/水混合溶劑中(V：V=5：1)。加入(2-甲氧基嘧啶 -5-基)硼酸8a(467mg，3.0mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，四(三苯基膦)鈀(150mg，129.81umol)和碳酸鉀(2M，2.64mL)，油浴90℃攪拌反應18小時。冷卻反應，向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到目標產物8b(522mg)，產率：98.6%。
MS m/z(ESI)：203.3[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8
在氬氣氛下，將化合物1k(29mg，0.09mmol)，化合物8b(30mg，0.15mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶於10mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯二哌啶(70mg，0.28mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物8(18mg)，產率：39.9%。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,2H),7.89(s,1H),7.40(t,1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),7.12(d,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),4.07(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例9
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑9
第一步
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-酚9b
在氬氣氛下，將5-溴-3-羥基吡啶9a(300mg，1.72mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於1,4-二噁烷/水混合溶劑中(V：V=5：1)中，再將化合物5b(263mg，1.73mmol)，四三苯基膦鈀(100mg，0.09mmol)和碳酸鈉(366mg，3.45mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至90℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，向反應液中加入乙酸 乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物9b(230mg)，產率：66.3%。
MS m/z(ESI)：202.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑9
在氬氣氛下，將化合物1k(24mg，0.07mmol)，化合物9b(15mg，0.07mmol)和三正丁基磷(45mg，0.22mmol)溶於15mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯二哌啶(56mg，0.22mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物9(26mg)，產率：69.8%。
MS m/z(ESI)：515.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,1H),8.35(d,1H),7.89(s,1H),7.50(d,2H),7.44(s,1H),7.10(s,1H),7.04-6.97(m,4H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)。
實施例10
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((6'-甲氧基-[2,3'-聯吡 啶]-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
第一步
6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4-酚10c
在氬氣氛下，將2-溴-4-羥基吡啶10a(400mg，2.30mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於1,4-二噁烷和水混合物溶劑中(V=5：1)中，再將(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸10b(387mg，2.53mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)，四三苯基膦鈀(133mg，0.12mmol)和碳酸鈉(488mg，4.60mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至90℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析 以展開劑體系A純化，得到標題化合物10c(200mg)，產率：43.0%。
MS m/z(ESI)：203.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
在氬氣氛下，將化合物1k(25mg，0.07mmol)，化合物10c(16mg，0.08mmol)和三正丁基磷(46mg，0.22mmol)溶於10mL的四氫呋喃中，再將N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(39mg，0.22mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物10(15mg)，產率：38.6%。
MS m/z(ESI)：516.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(d,1H),8.47(d,1H),8.43(s,1H),8.39(dd,1H),7.66(d,1H),7.21(s,1H),7.18(s,1H),7.07-6.05(m,2H),6.91(d,1H),5.53(s,2H),4.21(s,3H),3.91(s,3H),3.83(s,3H)。
實施例11
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑11
第一步
2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-酚11b
將化合物10a(120mg，0.69mmol)，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑11a(156mg，0.69mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水的混合溶劑中，依次加入四(三苯基膦)鈀(40mg，0.035mmol)，碳酸鈉(146mg，1.38mmol)，氬氣保護下，封管反應，80℃反應16小時，TLC點板原料未反應完，升溫至100℃反應2小時，反應液變成棕色。向反應液中加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物11b(35mg)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：193.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑11
將化合物1k(52mg，0.15mmol)，化合物11b(30mg，0.15mmol)溶於8mL四氫呋喃，依次加入三丁基膦(158mg，0.78mmol)，N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(161mg，0.94mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，在35℃下，攪拌1小時。向反應液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物11(30mg)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(s,1H),8.33-8.39(m,2H),7.66-7.72(m,1H)，7.19-7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.06-7.09(m,1H),7.02(dd,1H),5.51(s,2H),4.21(s,3H),3.84(s,3H),2.67(s,3H)。
實施例12
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑12
第一步
5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-酚12c
依次加入5-甲基-2-氰基吡啶12a(1.18g，10.0mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，硫代乳酸12b(1.06g，10.0mmol，安耐吉化學有限公司)，吡啶(198mg，2.50mmol)，100℃反應2小時，析出大量固體冷卻至室溫，加入乙醇打漿，過濾，得到標題化合物12c(950mg)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：207.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑12
將化合物1k(24mg，0.072mmol)，化合物12c(16mg，0.078mmol)溶於5mL無水四氫呋喃，依次加入三丁基膦(24mg，0.119mmol)，偶氮二甲醯胺(20mg，0.116mmol)， 攪拌反應1小時，加10mL水淬滅，乙酸乙酯提取(10mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系B純化，得到標題化合物12(20mg)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.98-8.07(m,1H),7.88(s,1H),7.50-7.67(m,1H),7.18(s,1H),7.01(s,2H),5.61(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H)。
實施例13
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13
第一步
1-丙基哌嗪13d
將哌嗪(9.68g，112.38mmol)溶於50mL乙醇中，再將1-溴丙烷(3.07g，24.96mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和三乙胺(2.53g，25.00mmol)加入上述反應體系，油浴加熱至80℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，加入50mL水，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物13d(1.8g)，產率：12.5%。
MS m/z(ESI)：129.3[M+1]
第二步
3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸第三丁酯13b
在氬氣氛下，將化合物(4-(第三丁氧基羰基)苯基)硼酸13a(2.6g，11.71mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於1,4-二噁烷/水的混合溶劑中(V：V=100mL/20mL)中，再將化合物5a(2g，11.56mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，四三苯基膦鈀(670mg，0.58mmol)和碳酸鈉(2.5g，23.59mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至100℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物，使用管柱層析以展開劑體系D純化，得到標題化合物13b(2.5g)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI)：269.0[M-1]
第三步
3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸13c
將化合物13b(1.95g，7.21mmol)溶於20mL二氯甲烷中，再將三氟醋酸(9g，78.93mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)加入上述反應體系；室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮得到標題化合物13c(1.6g)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：213.2[M-1]
第四步
(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13e
將化合物13c(120mg，0.56mmol)和化合物13d(110mg，0.86mmol)溶於10mL N,N’-二甲基甲醯胺中，再將1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(160mg，0.84mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)，1-羥基苯并三氮唑(114mg，0.84mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)加入上述反應體系；室溫下攪拌反應18小時。減壓除去大部分溶劑，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物，使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物13e(110mg)，產率：60.5%。
MS m/z(ESI)：325.3[M+1]
第五步
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13
在氬氣氛下，將化合物13e(32mg，0.1mmol)溶於10mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物4e(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(60mg，0.29mmol)，加熱到40℃，再將偶氮二甲醯二哌啶(72mg，0.28mmol，少員科技(上海)有限公司)，40℃反應2小時。向反應液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物13(10mg)，產率：16.9%。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),7.45-7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.05-7.03(m,2H),6.99(s,1H),5.33(s,2H),4.10-3.60(m,7H),3.40-3.38(m,2H),2.90-2.46(m,7H),1.29-1.23(m,2H),0.94(t,3H)。
實施例14
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮14
第一步
6-(3-羥基苯基)煙酸甲酯14b
將6-溴煙酸甲酯14a(500mg，2.3mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於30mL 1,4-二噁烷和水混合溶液中(V：V=10：1)，加入化合物1b(323mg，2.3mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)，四(三苯基膦)鈀(134mg，0.1mmol)，碳酸鈉(492mg，4.6mmol)，氬氣氛下，加熱至100℃，攪拌4小時。冷卻反應，加20mL水淬滅，加入乙酸乙酯和甲醇混合溶液萃取(V：V=10：1)(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠色譜法以洗脫劑B純化，得標題化合物14b(400mg)，產率：75.2%。
MS m/z(ESI)：230.2[M+1]
第二步
6-(3-羥基苯基)煙酸14c
將化合物14b(400mg，1.7mmol)溶於15mL甲醇、四氫呋喃和水混合溶液中(V：V：V=1：1：1)，加入氫氧化鈉(209mg，5.2mmol)，反應2小時。反應液用乙酸乙酯萃 取(20mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物14c(300mg)，產率：79.9%。
MS m/z(ESI)：214.2[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-羥基苯基)吡啶-3-基)甲酮14e
將化合物14c(100mg，0.46mmol)，1-乙基哌嗪14d(53mg，0.46mmol，泰坦試劑(上海)科技有限公司)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(78mg，0.51mmol)，1-羥基苯并三唑(98mg，0.51mmol)以及三乙胺(141mg，1.39mmol)溶於2mL的N,N’-二甲基甲醯胺中，反應2小時。加入10mL水淬滅，析出類白色固體，過濾，濾餅用正己烷(10mL×3)洗，得到標題化合物14e(100mg)，產率：69.1%。
MS m/z(ESI)：312.2[M+1]
第四步
6-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑14f
將化合物4e(302mg，0.96mmol)溶於10mL二氯甲烷中，0℃下滴入氯化亞碸(1.0mL)，室溫攪拌反應1.5小時。旋乾，加入二氯甲烷和正己烷混合溶液中(V：V=1：4)，析出固體，過濾得到標題化合物14f(300mg)，產率：93.8%。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮14
將化合物14e(47mg，0.15mmol)和化合物14f(50mg，0.15mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)，攪拌反應16小時。加5mL水淬滅，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V：V=10：1,10mL×3)萃取，有機相合併後，10mL食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物14(5mg)，產率：5.5%。
MS m/z(ESI)：609.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.73(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.43(s,1H),7.61(d,1H),7.41(t,1H),7.18(s,1H),7.11(dd,1H),7.03(s,1H),7.00(s,1H),5.36(s,2H),3.88(s,3H),3.57-3.62(m,4H),2.73(s,3H),2.52-2.63(m,6H),1.13-1.16(m,3H)。
實施例15
(S)-(3-(羥甲基)嗎啉基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮15
第一步
(S)-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)(3-(羥基甲基)嗎啉基)甲酮15b
化合物13c(214mg,999.0umol)和化合物15a(120mg，1.02mmol，上海皓員醫藥科技有限公司)，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺)(287mg,1.4971mmol)，1-羥基苯并三唑(228mg，1.50mmol)和三乙胺(303mg，2.99,mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺。室溫攪拌16小時，反應液減壓濃縮。向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠色譜法以洗脫體系A純化所得殘餘物，製得標題化合物15b(210mg)，收率67.1%。
MS m/z(ESI)：314.1[M+1]
第二步
(S)-(3-(羥甲基)嗎啉基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮15
在氬氣氛下，將化合物1k(33mg，0.10mmol)，化合物15b(33mg，0.11mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶於10mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯胺(51mg，0.30mmol)加入上述反應體系，加熱至40℃反應2小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物15(10mg)，產率：16.0%。
MS m/z(ESI)：627.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.36(t,1H),7.24(s,1H),7.18(d,2H),7.06-6.97(m,3H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),4.23-3.60(m,9H),3.87(s,3H)。
實施例16
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮16
第一步
5-溴-2-甲基苯酚16b
將4-溴-2-甲氧基-1-甲基苯16a(1000mg，4.97mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於20mL的二氯甲烷中，氬氣保護下，將三溴化硼(12500mg，49.9mmol)溶於50mL二氯甲烷中，加入上述反應體系，室溫度下攪拌反應1小時。冰浴冷卻反應，5mL甲醇淬滅反應，用水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再次合併有機相并用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得類白色固體，得到標題化合物16b(820mg)，產率：88.2%。
MS m/z(ESI)：185.1[M-1],187.1[M-1]
第二步
3'-羥基-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯16c
在氬氣氛下，將化合物16b(400mg，2.14mmol)溶 於1,4-二噁烷/水混合溶劑中(V=10mL/2mL)中，再將13a(475mg，2.14mmol，畢得試劑(上海)科技有限公司)，四三苯基膦鈀(124mg，0.11mmol)和碳酸鈉(455mg，4.29mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至90℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物16c(200mg)，產率：32.9%。
MS m/z(ESI)：229.2[M-56+1]
第三步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯16d
將化合物16c(86mg，0.30mmol)和化合物14f(100mg，0.30mmol)溶於8mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(293mg，0.90mmol)，攪拌反應18小時。加5mL水淬滅，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V：V=10：1,10mL×3)萃取，有機相合併後，10mL食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物16d(140mg)，產率：80.3%。
MS m/z(ESI)：581.9[M+1]
第四步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸16e
將化合物16d(140mg，0.24mmol)溶於10mL的二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，將三氟醋酸(2.74g，24.03mmol)加入上述體系，并在冰浴下攪拌反應2小時。減壓濃縮，製得標題化合物16e(150mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮16
將化合物16e(35mg，0.07mmol)和化合物14d(10mg，0.09mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，室溫下將化合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(20mg，0.09mmol)和N,N’-二異丙基乙基胺(23mg，0.18mmol)，依次加入上述體系，室溫下攪拌反應18小時。減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物16(14mg)，產率：33.8%。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(s,1H),7.59(d,2H),7.46(d,2H),7.24(d,1H),7.16-7.14(m,3H),7.03(s,2H),5.35(s,2H),3.88(m,5H),3.60(m,2H),2.73(s,3H), 2.56-2.50(m,6H),2.35(s,3H),1.16-1.14(m,3H)。
實施例17
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮17
第一步
5-溴-2-氟苯酚17b
將4-溴-1-氟-2-甲氧基苯17a(430mg，2.10mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於10mL二氯甲烷，氬氣氛下，0℃下加入22mL三溴化硼(1M，韶遠試劑(上海)科技有限公司)，室溫反應18小時。0℃下加入5mL甲醇淬滅，再加入10mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物17b(395mg)，產率：98.6%。
MS m/z(ESI)：189.1,191.1[M-1]
第二步
4'-氟-3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯17c
將化合物13a(384mg，1.73mmol)和化合物17b(300mg，1.57mmol)溶於25mL無水乙醇和甲苯的混合溶液中(V：V=2：3)，加入3mL碳酸鉀水溶液(2M)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(57mg，0.08mmol)，氬氣氛下，回流反應16小時。反應液減壓濃縮，使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物17c(195mg)，產率：43.1%。
MS m/z(ESI)：287.0[M-1]
第三步
4'-氟-3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸17d
將化合物17c(190mg，0.66mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入10mL二氯甲烷洗，得到標題化合物17d(151mg)，產率：98.7%。
MS m/z(ESI)：231.1[M-1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮17e
將化合物17d(40mg，0.17mmol)和化合物14d(24mg，0.17mmol)溶於2mL N,N’-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21 mmol)，1-羥基苯并三唑(28mg，0.21mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物17e(38mg)，產率：67.2%。
MS m/z(ESI)：329.2[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮17
將化合物17e(16mg，0.05m mol)和化合物14f(20mg，0.06mmol)溶於2mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(48mg，0.15mmol)，攪拌反應18小時。減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物17(23mg)，產率：75.4%。
MS m/z(ESI)：626.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.69(d,2H),7.61(d,1H),7.40(d,2H),7.32-7.25(m,3H),7.17(s,1H),7.02(s,1H),5.52(s,2H),3.79(s,3H),3.57(brs,2H),3.25(brs,2H),2.71(s,3H),2.31-2.32(m,6H),0.97(t,3H)。
實施例18
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)甲酮18
第一步
(2-氯嘧啶-5-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮18b
將2-氯嘧啶-5-甲酸18a(800mg，5.04mmol，南京藥石科技股份有限公司)，化合物14e(576mg，5.04mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.5g，6.57mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加完攪拌反應2小時。加水稀釋(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，飽和氯化銨洗滌有機層(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A(純化，得到標題化合物18b(315mg)，產率：25%。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第二步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-羥基苯基)嘧啶-5-基)甲酮18c
將化合物18b(79mg，0.31mmol)，化合物1b(43mg，0.31mmol)溶於10mL 1,4-二噁烷和2mL水的混合溶劑中， 依次加入四(三苯基膦)鈀(18mg，0.015mmol)，碳酸鈉(65mg，0.61mmol)，氬氣保護下100℃攪拌反應18小時。降溫後濃縮乾，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物18c(50mg)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：313.1[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)甲酮18
將化合物14f(51mg，0.15mmol)和化合物18c(34mg，0.11mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，加入碳酸銫(106mg，0.32mmol)，攪拌反應15小時。向反應液中加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物18(40mg)，產率：60%。
MS m/z(ESI)：610.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(s,2H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,1H),7.45-7.56(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.22(s,1H),7.16-7.20(m,1H),7.02-7.08(m,1H),5.46(s,2H),3.83(s,3H),3.52-3.71(m,2H),3.35-3.52(m,2H),2.74(s,3H),2.25-2.48(m,6H),1.01(t,3H)。
實施例19
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲酮19
第一步
2-(3-羥基苯基)噻唑-5-甲酸甲酯19b
在氬氣氛下，將2-溴噻唑-5-羧酸甲酯19a(200mg，0.09mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)和化合物1b(186mg，1.35mmol，韶遠試劑(上海)科技有限公司)溶於乙二醇二甲醚/乙醇的混合物溶劑(V=5mL/5mL)中，將四三苯基膦鈀(105mg，0.09mmol)和碳酸鈉(287mg，2.71mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至100℃，并於此溫度下攪拌反應16小時。冷卻反應，加入20mL二氯甲烷稀釋反應，過濾，濾液減壓濃縮，再用30mL二氯甲烷溶解後，再次過濾，減壓濃縮，然後用3mL的甲醇打漿，乾燥後得到標題化合物19b(60mg)，產率：28.3%。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第二步
2-(3-羥基苯基)噻唑-5-羧酸19c
將化合物19b(60mg，0.26mmol)溶於5mL甲醇中，再將氫氧化鈉(102mg，2.55mmol)溶於2.5mL水中後，加入到上述反應體系中，室溫下攪拌反應2小時。減壓除去大部分甲醇，向剩餘殘渣中加入10mL水，然後加入1M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物，得到標題化合物19c(41mg)，產率：72.7%。
MS m/z(ESI)：222.1[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-羥基苯基)噻唑-5-基)甲酮19d
將化合物19c(40mg，0.18mmol)和化合物14d(21mg，0.18mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，室溫下將化合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(83mg，0.22mmol)和N,N’-二異丙基乙基胺(117mg，0.09mmol)，依次加入上述體系，室溫下攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物19d(58mg)，產物不經純化直接進行一下步反應。
MS m/z(ESI)：318.2[M+1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲酮19
將化合物19d(20mg，0.06mmol)和化合物14f(27mg，0.08mmol)溶於2mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(62mg，0.19mmol)，攪拌反應18小時。加5mL水淬滅，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V：V=10：1,10mL×3)萃取，有機相合併後，10mL食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物19(7mg)，產率：18.1%。
MS m/z(ESI)：615.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,1H),7.36(t,1H),7.15(s,1H),7.11(d,1H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),3.88-3.83(m,7H),2.72(s,3H),2.56-2.49(m,6H),1.14(t,3H)。
實施例20
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-2-基)甲酮20
第一步
(5-溴噻唑-2-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮20b
在氬氣氛下，將5-溴噻唑-2-羧酸20a(250mg，1.20mmol，南京藥石科技股份有限公司)溶於12mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌，室溫下加入化合物14d(150mg，1.31mmol)，O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(503mg，1.32mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，N,N-二異丙基乙胺(465mg，3.59mmol)，四(三苯基膦)鈀(41mg，0.04mmol)，室溫攪拌4小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物20b(260mg)，產率：71.2%。
第二步
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-羥基苯基)噻唑-2-基)甲酮20c
在氬氣氛下，將化合物20b(200mg，0.65mmol)溶於6mL 1,4-二噁烷中，加入1.5mL水，攪拌，加入化合物1b(109mg，0.78mmol)，碳酸鈉(139mg，1.31mmol)和四(三苯基膦)鈀(45mg，0.04mmol)，在120℃微波反應0.6小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物20c(100mg)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：318.0[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-2-基)甲酮20
在氬氣氛下，將化合物20b(30mg，0.094mmol)溶於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌，室溫下加入化合物14f(35mg，0.105mmol)，碳酸銫(93mg，0.28mmol)，室溫反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物20(18mg)，產率：31%。
MS m/z(ESI)：615.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.32(d,1H),7.24(s,1H),7.19(d,1H),7.15(s,1H),7.03(s,2H),6.97(s,1H),5.30(s,2H),4.45-4.55(m,2H),3.67(s,3H),2.73(s,3H),2.55-2.65(m,4H),1.58-1.60(m,4H),1.20(s,3H)。
實施例21
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮21
第一步
4-(4-羥基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁酯21a
在氬氣氛下，將化合物10a(400mg，2.30mmol)溶於1,4-二噁烷和水混合物溶劑中(V=5：1)中，再將化合物13a(561mg，2.53mmol)，四三苯基膦鈀(133mg，0.12mmol)和碳酸鈉(488mg，4.60mmol)加入上述反應體系；油浴加熱至90℃，并於此溫度下攪拌反應18小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，製得標題化合物21a(1.06g)，產率：78.2%。
MS m/z(ESI)：272.2[M+1]
第二步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸第三丁酯21b
將化合物21a(80mg，0.29m mol)和化合物14f(130mg，0.35mmol)溶於6mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(288mg，0.88mmol)，攪拌反應16小時。加10mL水淬滅，加10mL飽和氯化銨水溶液，過濾，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物21b(148mg)，產率：88.3%。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]
第三步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸21c
將化合物21b(140mg，025mmol)溶於5mL二氯甲烷中，再將三氟醋酸(1.68g，14.73mmol)加入上述反應體系；室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮得到標題化合物21c(154mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：513.1[M+1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮21
將化合物21c(40mg，0.06mmol)和化合物14d(11mg，0.10mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，室溫下將化 合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(25mg，0.07mmol)和N,N’-二異丙基乙基胺(24mg，0.19mmol)，依次加入上述體系，室溫下攪拌反應18小時。減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，製得標題化合物21(20mg)，產率：51.5%。
MS m/z(ESI)：609.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,1H),8.04(s,1H),7.99(d,2H),7.49(d,2H),7.35(d,1H),7.14(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.90(dd,1H),5.38(s,2H),3.88(s,7H),2.74(s,9H),1.27(d,3H)。
實施例22
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮22
第一步
4-氰基苯甲酸甲酯22b
將4-氰基苯甲酸22a(521mg，3.5411mmol)溶於10mL甲醇，滴加氯化亞碸(842mg，7.08mmol，513.4uL)，加熱至回流16小時，濃縮得粗品22b(532mg)，不經純化直接用於下一步。
第二步
4-(4-羥基-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯22c
依次加入化合物22b(564mg，3.5mmol)，化合物12b(371mg，3.5mmol)，吡啶(755mg，9.5mmol)，100℃反應16小時，析出大量固體冷卻至室溫，加入乙醇打漿，過濾，製得標題化合物22c(532mg)，產率：61.0%。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]
第三步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯22d
將化合物22c(59mg，0.24m mol)和化合物14f(80mg，0.24mmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(234mg，0.72mmol)和碘化鉀(79mg，0.48mmol)，加熱至60℃，攪拌反應20分鐘。減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物22d(100mg)，產率：76.3%。
MS m/z(ESI)：547.1[M+1]
第四步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸22e
將化合物22d(100mg，0.18mmol)溶於四氫呋喃/甲醇/水的混合物溶劑中(V：V：V=2：3：5，10mL)，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(76mg，1.81mmol)，室溫攪拌1小時。1M鹽酸調節反應液pH為2至3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得化合物22e(97mg)，不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：533.1[M+1]
第五步
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮22
將化合物22e(40mg，0.08mmol)和化合物13d(19mg，0.15mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，再將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(21mg，0.09mmol)和N,N’-二異丙基乙基胺(97mg，0.75mmol)加入上述反應體系；室溫下攪拌反應0.5小時。向反應液中加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，飽和氯化銨洗滌(100mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物，使用管柱層析以展開劑體系A純化，製得標題化合物22(40mg)，產率：82.9%。
MS m/z(ESI)：643.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.92(d,2H),7.48-7.42(m,2H),7.22(d,1H),7.03-6.99(m,2H),5.61(s,2H),3.87(s,7H),2.61-2.82(m,9H),2.30(s,3H),0.98(t,3H)。
實施例23
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉23
第一步
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)嗎啉23c
在氬氣氛下，將2-溴-5-醛基吡啶23a(930mg，5mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於12mL二氯甲烷中，加入嗎啉23b(436mg，5mmol)，室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)，室溫反應5小時，加冰水10mL 淬滅，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用飽和碳酸鈉水溶液(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物23c(1g)，產率：77.7%。
MS m/z(ESI)：259.0,256.0[M+1]
第二步
3-(5-(嗎啉基甲基)吡啶-2-基)苯酚23d
在氬氣氛下，將化合物23c(257mg，1mmol)溶於10mL 1,4-二噁烷中，加入2mL水，攪拌，加入化合物1b(137mg，1mmol)，碳酸鈉(211mg，2mmol)和四(三苯基膦)鈀(70mg，0.06mmol)，100℃反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物23d(160mg)，產率：60%。
MS m/z(ESI)：271.2[M+1]
第三步
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉23
在氬氣氛下，將化合物23d(22mg，0.081mmol)溶於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌，室溫下加入化合物14f(38mg，0.113mmol)，碳酸銫(80mg，0.25mmol)，室溫反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物23(15mg)，產率：32.4%。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),7.16(s,1H),7.09-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.99(s,1H),5.35(s,2H),3.95-4.33(m,4H),3.87(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.85-2.91(m,2H),2.73(s,3H),1.57(s,2H)。
實施例24
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)嗎啉24
第一步
4-(4-溴苄基)嗎啉24b
將4-溴苯甲醛24a(800mg，4.32mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，化合物23b(377mg，4.32mmol)溶於20mL二氯甲烷，氬氣置換兩次，分兩批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.37g，6.46mmol)，有放熱現象。加完攪拌反應2小時。加入100mL的二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調 至反應液pH為8至10，二氯甲烷萃取(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物24b(150mg)，產率：14%。
MS m/z(ESI)：257.6[M+1]
第二步
4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-酚24c
在氬氣氛下，將化合物24b(100mg，0.39mmol)和化合物1b(54mg，0.39mmol)溶於10mL 1,4-二噁烷和2mL水(的混合物溶劑中，加入四(三苯基膦)鈀(23mg，0.020mmol)和碳酸鈉(83mg，0.78mmol)，氬氣保護下100℃反應18小時。降溫後濃縮乾，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物24c(84mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：270.3[M+1]
第三步
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)嗎啉24
將化合物14f(48mg，0.14mmol)，化合物24c(35mg，0.13mmol)溶於8mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(127mg，0.39mol)，攪拌反應15小時，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析，以展開劑體系A純化，得到標題化合物24(30mg)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.54-7.62(m,2H),7.41-7.53(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.97-7.06(m,3H),5.33(s,2H),3.59-4.04(m,9H),2.46-2.80(m,7H)。
實施例25
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑25
第一步
3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛25a
在氬氣氛下，將化合物24a(488mg，2.63mmol)溶於15mL 1,4-二噁烷中，攪拌，加入化合物1b(450mg，3.26 mmol)，碳酸鈉(600mg，5.66mmol)和四(三苯基膦)鈀(200mg，0.07mmol)，80℃反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物25a(300mg)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：199.2[M+1]
第二步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛25b
在氬氣氛下，將化合物25a(121mg，0.61mmol)溶於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌，室溫下加入化合物14f(200mg，0.559mmol)和碳酸銫(586mg，1.79mmol)，室溫反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化得到白色固體標題化合物25b(200mg)，產率：67.3%。
MS m/z(ESI)：496.1[M+1]
第三步
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑25
氬氣氛下，將化合物25b(20mg，0.04mmol)溶於6mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(4.3mg，0.06mmol)，室溫加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.8mg，0.06mmol)，室溫反應12小時，加40mL二氯甲烷稀釋，加30mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥， 過濾後濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物25(15mg)，產率：67.5%。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.53(d,2H),7.40(d,2H),7.32-7.34(m,1H),7.19(d,1H),7.16(s,1H),7.02(s,1H),6.99(d,3H),5.31(s,2H),3.87(s,3H),3.69(s,2H),2.72(s,3H),2.59-2.63(m,4H),1.82-1.91(m,4H)。
實施例26
1-(4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮26
第一步
4-((3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯26b
將化合物25a(1000mg，5.0mmol)和第三丁基哌嗪-1-羧酸酯26a(940mg，5.0mmol)溶於60mL二氯甲烷中，0℃下分份加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1390mg，6.6mmol)，室溫攪拌反應16小時。加入20mL冰水淬滅反應，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物26b(1750mg)，產率：94.1%。
MS m/z(ESI)：369.3[M+1]
第二步
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯26c
將化合物26b(166mg，0.45m mol)和化合物14f(150mg，0.45mmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(439mg，1.34mmol)和碘化鉀(74mg，0.45mmol)，攪拌反應16小時。加20mL水和飽和氯化銨溶液的混合溶液(V：V=1：1)淬滅，固體析出，過濾所得濾餅殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物26c(240mg)，產率：80.2%。
MS m/z(ESI)：666.3[M+1]
第三步
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑26d
將化合物26c(36mg，0.05mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入1.2mL三氟乙酸，0℃下攪拌反應1小時。加入3mL冰水淬滅反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至8至9，加入二氯甲烷萃取(10mL×3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物26d(30mg)，產率：98.1%。
MS m/z(ESI)：566.2[M+1]
第四步
1-(4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮26
將化合物26d(30mg，0.05mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)以及丙醯氯26g(15mg，0.16mmol)，室溫攪拌反應1小時。加入3mL冰水淬滅反應，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，採用薄層色譜法以展開體系A製備得到，標題化合物26(20mg)，產率：60.7%。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(s,1H),7.54(d,2H),7.41(brs,2H),7.34(t,1H),7.24(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.00(d,3H),5.30(s,2H),3.86(s,3H),3.63(brs,6H),2.71(s,3H),2.31(brs,4H),2.31(q,2H),1.12(t,3H)。
實施例27
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑27
第一步
2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚27a
在氬氣氛下，將化合物16b(250mg，1.95mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20mg，21.84umol)，2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(15mg,38.12umol)，雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃(1M，5.98mL)加入反應瓶中，加熱至回流2小時，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯提取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫體系A純化，得標題化合物27a(128mg)，收率：51.1%。
MS m/z(ESI)：235.3[M+1]
第二步
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑27
將化合物27a(40mg，0.17m mol)和化合物14f(35mg，0.10mmol)溶於5mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(120mg，0.37mmol)，攪拌反應15小時。加30mL水淬滅，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相合併後減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物27(34mg)，產率：61.0%。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.15(d,1H),7.03(d,1H),7.02(s,1H),7.01(s,1H),6.55(s,1H),6.46(d,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H),3.44-3.18(m,4H),2.95-2.43(m,6H),2.74(s,3H),2.22(s,3H),1.33-1.20(m,2H),0.96(t,3H)。
實施例28
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑28
第 一步
4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯28b
在氬氣氛下，將1-溴-3-甲氧基苯28a(3.74g，20mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於100mL甲苯中，加入化合物化合物26a(2.74g，14.7mmol)，三第三丁基膦(30mg，0.14mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(150mg，0.16mmol)和第三丁醇鉀(2.5g，22.2mmol)，加熱100℃，攪拌12小時，冷至室溫。向反應液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機層，用飽和氯化鈉溶液洗(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，管柱層析純化以展開劑體系B純化得到標題化合物28b(3.1g)，產率：72%。
MS m/z(ESI)：293.2[M+1]
第二步
1-(3-甲氧基苯基)哌嗪28c
將化合物28b(1.5g，4.56mmol)溶於50mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2M，20mmol)，室溫攪拌12小時，濃縮得到標題化合物28c(800mg)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：193.0[M+1]
第三步
1-(3-甲氧基苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪28d
將化合物28c(274mg，1.2mmol)溶於15mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三乙胺(1.09g，10.77mmol)，滴加甲磺醯氯(205mg，1.79mmol,)，0℃下反應2小時。向反應液中加30mL水，二氯甲烷(30mL)，攪拌分層，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物28d(190mg)，產率：58.6%。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]
第四步
3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)苯酚28e
將化合物28d(190mg，0.70mmol)溶於15mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三溴化硼(1M，3.50mmol)，0℃下反應1小時，室溫反應12小時，加入10mL甲醇淬滅反應，濃縮反應液。加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，濃縮得標題化合物28e(120mg)，產率：66.6%。
MS m/z(ESI)：257.1[M+1]
第五步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑28
在氬氣氛下，將化合物28e(30mg，0.12mmol)溶於12mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物1k(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(55mg，0.27mmol)，攪拌，加入偶氮二甲醯二哌啶(68mg，0.27mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，室溫反應2小時。向反應液中加15mL水，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物28(20mg)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：570.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.11(s,1H),7.01(d,1H),6.94(d,1H),6.81(d,2H),6.71(d,2H),5.25(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.53-3.54(m,4H),3.36-3.37(m,4H),2.84(s,3H)。
實施例29
(S)-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑29
第一步
(S)-2-甲基-4-丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯29b
化合物(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯29a(600mg，3.0mmol)溶於乙腈(8mL)，室溫加入1-溴丙烷(442mg3.5937mmol)，冰浴加入N,N-二異丙基乙胺(580mg，4.49mmol)，室溫攪拌16小時。向反應液中加水100mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得標題化合物粗品29b(480mg)，產物不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：242.8[M+1]
第二步
(S)-3-甲基-1-丙基哌嗪29c
加入化合物29b(480mg，1.98mmol)，乙酸乙酯(20mL)，鹽酸乙酸乙酯(4M，4.95mL)，室溫攪拌3小時。濃縮得粗品29c(260mg)，產物不經純化直接用於下一步。
第三步
(S)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-丙基哌嗪29d
將化合物28a(315mg，1.68mmol，211.41uL)溶於甲苯(10mL)，加入化合物29c(300mg，2.1091mmol)，三第三丁基膦(0.5M，415.19uL)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(193mg，210.76umol)和第三丁醇鉀(1.18g，10.52mmol)加熱至100℃，攪拌16小時。濃縮，用體系A管柱層析純化得目標化合物29d(180mg)，產率：34.4%。
MS m/z(ESI)：249.3[M+1]
第四步
(S)-3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯酚29e
在氮氣氛下，將化合物29d(180mg，724.7459umol)溶於二氯甲烷(10mL)，室溫加入三溴化硼(1M，7.1850mL)，攪拌14小時。冰浴加甲醇(5mL)淬滅，用體系A管柱層析純化得目標化合物29e(118mg)，產率：69.5%。
MS m/z(ESI)：235.3[M+1]
第五步
(S)-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑29
將化合物29e(23mg，0.10m mol)和化合物14f(39mg，0.12mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(159mg，0.49mmol)，室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，製得標題化合物29(40mg)，產率：76.7%。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.96(d,1H),6.85(s,1H),6.58(s,2H),5.23(s,2H),3.87(s,5H),3.12(s,2H),2.89(d,2H),2.73(s,3H),2.57(s,3H),1.45-1.19(m,5H),0.98(s,3H)。
實施例30
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30
第一步
1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30a
將化合物28c(274mg，1.2mmol)溶於15mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三乙胺(1.09g，10.77mmol)，滴 加丙醯氯(166mg，1.79mmol,)，0℃下反應2小時。向反應液中加30mL水，二氯甲烷(30mL)，攪拌分層，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物30a(290mg)，產率：97.4%。
MS m/z(ESI)：249.2[M+1]
第二步
1-(4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30b
將化合物30a(290mg，1.16mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三溴化硼(1M，9.34mmol)，0℃下反應1小時，室溫反應12小時，加入10mL甲醇淬滅反應，濃縮反應液。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，濃縮得到標題化合物30b(160mg)，產率：58.4%。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]
第三步
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30
在氬氣氛下，將化合物30b(16mg，0.07mmol)溶於8mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物1k(20mg，0.06mmol)，三正丁基磷(61mg，0.30mmol)，攪拌，加入偶氮二甲醯二哌啶(52mg，0.30mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，室溫反應2小時。向反應液中加15mL水，加乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物30(12mg)，產率：36.3%。
MS m/z(ESI)：548.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.26(d,1H),7.14(s,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.83-6.84(m,2H),6.73(d,1H),5.28(s,2H),4.24(s,3H),3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.78(m,2H),3.26-3.27(m,4H),2.40-2.42(m,2H),1.18-1.20(m,3H)。
實施例31
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑31
第一步
4-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯31b
在氬氣氛下，將化合物28a(3g，16mmol)溶於75mL 1,4-二噁烷中，加入水15mL，攪拌，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸第三丁酯31a(6g，19.4mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，碳酸鈉(3.40g，32mmol)，四(三苯基膦)鈀(1.11g，0.96mmol)，100℃反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化得到標題化合物31b(4.6g)，產率：99.1%。
MS m/z(ESI)：234.1[M-55]
第二步
4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶31c
將化合物31b(4.6g，15.89mmol)溶於100mL二氯甲烷和100ml甲醇中，攪拌，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2M，40mmol)，室溫攪拌12小時，減壓濃縮得到標題化合物31c(3.58g)，產率：99.7%
MS m/z(ESI)：190.2[M+1]
第三步
4-(3-甲氧基苯基)哌啶31d
將化合物31c(450mg，1.99mmol)溶於60mL甲醇中，加入鈀碳催化劑(乾)(90mg，0.845mmol)，氫氣球置換三次，室溫攪拌12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓 濃縮，得到標題化合物31d(450mg)。
MS m/z(ESI)：192.2[M+1]
第四步
4-(3-甲氧基苯基)-1-丙基哌啶31e
將化合物31d(440mg，1.93mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌，加入碳酸銫(1.88g，5.77mmol)，1-溴丙烷(166mg，1.35mmol)，室溫下反應12小時。反應液減壓濃縮，加水50mL，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物31e(230mg)，產率：51.0%。
MS m/z(ESI)：233.8[M+1]
第五步
3-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚31f
將化合物31e(230mg，0.98mmol)溶於12mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三溴化硼(1M，3.0mmol)，0℃下反應1小時，室溫反應12小時，加入10mL甲醇淬滅反應，濃縮反應液。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，得到標題化合物31f(200mg)，產率：92.5%。
MS m/z(ESI)：219.7[M+1]
第六步
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑31
在氬氣氛下，將化合物31f(14mg，0.06mmol)溶於 10mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物4e(20mg，0.06mmol)，三正丁基磷(64mg，0.31mmol)，加熱到40℃，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(54mg，0.31mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，40℃反應2小時。向反應液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物31(8mg)，產率：24.4%。
MS m/z(ESI)：517.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.03(s,1H),7..22(d,1H),7.14(s,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),6.88-6.89(m,2H),6.87-6.88(m,1H),5.24(s,2H),3.87(s,3H),3.53-3.54(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.73(s,3H),2.68-2.70(m,2H),2.44-2.45(m,2H),1.99-2.00(m,2H),1.93-1.95(m,1H),1.87-1.91(m,2H),0.97-1.01(t,3H)。
實施例32
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32
第一步
4-(3-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯32a
在氬氣氛下，將化合物5a(1.0g，5.78mmol)溶於30mL 1,4-二噁烷，6mL水中，攪拌，加入化合物31a(2.68g，8.66mmol)，碳酸鈉(1.22g，11.5mmol)，四(三苯基膦)鈀(667mg，0.58mmol)，100℃反應12小時，濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，得到標題化合物32a(1.2g)，產率：75.4%。
第二步
3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚32b
將化合物32a(413mg，1.5mmol)溶於10mL二氯甲烷和20mL甲醇中，攪拌，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2M，12mmol)，室溫攪拌12小時，減壓濃縮，得到標 題化合物32b(262mg)，產率：99.6%。
第三步
3-(1-丙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基 丙酸酯32c
將化合物32b(110mg，0.52mmol)溶於5mL二氯甲烷中，攪拌，0℃下加入三乙胺(210mg，2.0mmol)，滴加丙醯氯(120mg，1.29mmol)，0℃下反應2小時。向反應液中加30mL水，加30mL二氯甲烷，攪拌分層，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾後減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物32c(140mg)，產率：93.7%。
MS m/z(ESI)：288.3[M+1]
第四步
1-(4-(3-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32d
將化合物32c(110mg，0.52mmol)溶於2mL二氯甲烷和5mL甲醇中，加入2M的1mL氫氧化鈉溶液，攪拌，室溫反應2小時。加入2N鹽酸至反應液pH為3至4，減壓濃縮。加10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮。管柱層析以展開劑體系A純化得到標題化合物32d(100mg)，產率：88.7%。
MS m/z(ESI)：232.2[M+1]
第五步
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32
在氬氣氛下，將化合物32d(24mg，0.10mmol)溶於5mL四氫呋喃中，攪拌，加入化合物1k(33mg，0.10mmol)，三正丁基磷(60mg，0.29mmol)，攪拌，加入偶氮二甲醯二哌啶(75mg，0.29mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，室溫反應2小時。向反應液中加15mL水，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，管柱層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物32(20mg)，產率：36.8%。
MS m/z(ESI)：545.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.22-7.26(m,2H),7.12(s,1H),6.90-9.98(m,4H),6.04(d,1H),5.26(s,2H),4.21(s,3H),3.81(s,3H),2.54-2.55(m,2H),2.36-2.42(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.17-1.18(m,3H),0.90-0.94(m,2H)。
實施例33
4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯33
在氬氣氛下，將化合物1k(33mg，0.10mmol)，化合物32a(33mg，0.12mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶於5mL的四氫呋喃中，再將偶氮二甲醯二哌啶(76mg，0.30mmol)加入上述反應體系，保持室溫下反應1小時。加入10mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物使用管柱層析以展開劑體系B純化，製得標題化合物33(15mg)，產率：25.5%。
MS m/z(ESI)：590.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),7.89(s,1H),7.05-7.04(m,2H),6.98(s,1H),6.92-6.88(m,2H),6.81(s,1H),5.31(d,2H),4.21(s,3H),4.15-4.10(m,1H),3.87(s,3H),3.65-3.62(m,2H),2.59(s,1H),2.25-2.15(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.56-1.48(m,9H)。
實施例34
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑34
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料化合物5b替換為化合物10a，製得標題化合物34(24mg)。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,1H),7.36(t,1H),7.18(s,1H),7.12(s,2H),7.03(s,1H),7.00(s,2H),6.81(d,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例35
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑35
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物1b和2-溴-5-甲氧基吡啶35a，製得標題化合物35(14mg)。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,2H),7.54(d,1H),7.43-7.30(m,2H),7.12(s,1H), 7.03(dd,3H),5.36(s,2H),4.21(s,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H)。
實施例36
6-(4-((3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑36
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物1b和2-溴-5-乙氧基吡啶(採用專利申請“EP2752410(A1)”公開的方法製備而得)，製得標題化合物36(7mg)。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,1H),7.89(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.53(d,1H),7.39-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.01(m,3H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),4.14(dd,2H),3.88(s,3H),1.43(t,3H)。
實施例37
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑37
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為2-甲氧基-5-溴吡啶和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚37a(採用專利申請“WO2016203400(A1)”公開的方法製備而得)，得到標題化合物37(15mg)。
MS m/z(ESI)：528.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.49(m,1H),7.90(s,1H),7.75-7.89(m,2H),7.52-7.65(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.19(s,1H),7.09-7.14(m,1H),7.01-7.05(m,1H),5.52(s,2H),4.22(s,3H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.35(s,3H)。
實施例38
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑38
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物1b和化合物2-溴-5-甲基吡啶38a，製得標題化合物 38(48mg)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.63(q,2H),7.54(d,1H),7.38(t,1H),7.12(s,1H),7.06(d,1H),7.00(s,2H),5.31(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.39(s,3H)。
實施例39
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑39
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物1b和2-溴吡啶，製得標題化合物39(30mg)。
MS m/z(ESI)：485.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,1H),7.88(s,1H),7.81-7.67(m,3H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.27(s,1H),7.11(s,1H),7.08(dd,1H),7.01(d,2H),5.35(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H)。
實施例40
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑40
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料化合物替換為化合物37a和化合物3a，製得標題化合物40(30mg)。
MS m/z(ESI)：530.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.40(d,1H),7.25(d,1H),7.24(d,1H),7.11(s,1H),7.03(s,1H),5.37(s,2H),4.21(s,3H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),2.34(s,3H)。
實施例41
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑41
採用實施例5中合成路線，將第一步原料化合物5b替換為化合物(4-(甲基磺醯基)苯基)硼酸41a，製得標題化合物41(18mg)。
MS m/z(ESI)：562.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H),7.89(s,1H), 7.75(d,2H),7.42-7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.20(d,1H),7.12(s,1H),7.07-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.09(s,3H)。
實施例42
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑42
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物1b和4-溴-2-甲基噻唑，製得標題化合物42(5mg)。
MS m/z(ESI)：505.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.30(m,2H),7.12(s,1H),6.99(t,3H),5.32(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.78(s,3H)。
實施例43
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑43
採用實施例5中的合成路線，將第二步原料替換為化合物4c，得到標題化合物43(5mg)。
MS m/z(ESI)：519.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,1H),7.89-7.96(m,4H),7.45(d,2H),7.33-7.36(m,1H),7.06(d,2H),6.94(s,1H),5.42(s,2H),3.16(s,3H),3.07(s,3H)。
實施例44
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑44
將實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物4a，得到標題化合物44(16mg)。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,1H),7.94(d,2H),7.89(s,1H),7.29-7.32(m,1H),7.08(s,1H),7.04-7.06(m,1H),6.99(d,2H),6.94-6.96(m,1H),6.88(s,1H),5.39(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)。
實施例45
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑45
採用實施例5中合成路線，將第一步原料替換為化合物41a和化合物10a，製得標題化合物45(3mg)。
MS m/z(ESI)：563.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,1H),8.14(d,2H),8.01(d,2H),7.90(s,1H),7.39(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.95-6.93(m,2H),5.39(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.08(s,3H)。
實施例46
6-(4-(((2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑46
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物(4-氟苯基)硼酸和化合物4a，製得標題化合物46(6mg)。
MS m/z(ESI)：503.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,1H),7.94-7.90(m,3H),7.29(d,1H),7.15-7.09(m,3H),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.87(dd,1H),5.37(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H)。
實施例47
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑47
將實施例12中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5-甲氧基吡啶腈，得到標題化合物47(5mg)。
MS m/z(ESI)：535.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.06(d,1H),7.87(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.00(s,2H),5.59(s,2H),4.21(s,3H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),2.28(s,3H)。
實施例48
6-(4-(((2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑48
採用實施例12中的合成路線，將第一步的原料替換成4-氯苯并硫代醯胺和2-溴丙酸乙酯，得到標題化合物 48(10mg)。
MS m/z(ESI)：538.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.81(d,2H),7.37(d,2H),7.20(s,1H),7.01(d,2H),5.60(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.28(s,3H)。
實施例49
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑49
採用實施例12中的合成路線，將第一步原料替換2-溴丙酸乙酯和苯并硫代醯胺，製得標題化合物49(6mg)。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.94(m,3H),7.33-7.46(m,3H),7.19(s,1H),6.98-7.07(m,2H),5.62(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.28(s,3H)。
實施例50
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯基]-4-甲醯胺50
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為二甲胺，製得標題化合物50(45mg)。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.37(t,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),7.22-7.18(m,1H),7.05-7.00(m,3H),5.33(s,2H),4.24(s,3H),3.88(s,3H),3.08(d,6H)。
實施例51
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-甲醯胺51
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為 鹽酸甲胺，製得標題化合物51(17mg)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.81(d,2H),7.63(d,2H),7.37(t,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.03(dt,2H),6.98(d,1H),6.15(s,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.04(d,3H)。
實施例52
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲醯胺52
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為化合物N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺，製得標題化合物52(10mg)。
MS m/z(ESI)：625.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.61(d,2H),7.43(d,2H),7.36(t,1H),7.25(s,1H),7.20(d,1H),7.14(s,1H),7.03(d,2H),6.98(d,1H),5.32(s,2H),4.20(s,3H),4.03(d,2H),3.87(s,3H),3.74-3.20(m,2H),3.20-2.75(m, 3H),2.60-2.20(m,1H),2.15-1.50(m,4H)。
實施例53
(S)-(3-羥基吡咯烷-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮53
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為化合物(S)-吡咯烷-3-醇，製得標題化合物53(20mg)。
MS m/z(ESI)：597.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.61(d,4H),7.38(t,1H),7.26(s,1H),7.24-7.15(m,2H),7.07-6.98(m,3H),5.33(d,2H),4.55(d,1H),4.23(s,3H),3.89(s,5H),3.74-3.63(m,1H),3.61-3.47(m,1H),2.12(d,2H)。
實施例54
N-環丙基-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲醯胺54
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為原料環丙胺，製得標題化合物54(37mg)。
MS m/z(ESI)：567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.36(t,1H),7.25(t,1H),7.20(d,2H),7.05-6.97(m,3H),6.29(s,1H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.93(tt,3.5Hz,1H),0.90-0.87(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
實施例55
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(嗎啉基)甲酮55
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換成化合物23b，得到標題化合物55(5mg)。
MS m/z(ESI)：597.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.36-7.42(m,1H),7.14-7.26(m,3H),6.99-7.06(m,3H),5.33(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.64-3.80(m,4H),1.56-1.85(m,4H)。
實施例56
(S)-(3-(羥甲基)嗎啉基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮56
採用實施例16中的合成路線，將第三步原料替換為化合物21a和化合物1k，將第五步原料替換成化合物15a，製得標題化合物56(26mg)。
MS m/z(ESI)：628.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,1H),8.02(s,2H),7.90(s,1H),7.57(d,2H),7.42(s,1H),7.14-7.03(m,3H),6.95(s,1H),5.49(s,2H),4.69(s,1H),4.22(s,3H), 4.15-3.49(m,9H),3.88(s,3H)。
實施例57
4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)嗎啉57
採用實施例1中的合成路線，將第十步的原料替換為3-嗎啉基苯酚(採用專利申請“WO2010067078(A2)”的方法製備而得)，製得標題化合物57(3mg)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.57-6.54(m,3H),5.24(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),3.86-3.83(m,4H),3.16-3.14(m,4H)。
實施例58
(R)-4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基嗎啉58
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5a和化合物(R)-2-甲基嗎啉，製得標題化合物58(8mg)。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.56-6.53(m,3H),5.24(s,2H),4.21(s,3H),3.98(dd,1H),3.87(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.47(t,1H),1.31-1.22(m,3H)。
實施例59
(S)-4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基嗎啉59
採用實施例5中的合成路線，將第二步原料替換為(S)-3-(2-甲基嗎啉基)苯酚(採用專利申請 “WO2010067078(A2)”公開的方法製備而得)，製得標題化合物59(10mg)。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.56-6.53(m,3H),5.24(s,2H),4.21(s,3H),3.98(dd,1H),3.87(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.47(t,1H),1.31-1.22(m,3H)。
實施例60
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑60
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為原料哌啶，製得標題化合物60(5mg)。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.17-7.13(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.60-6.57(m,2H),6.49(d,1H),5.23(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.16-3.14(m,4H),1.71-1.57(m,6H)。
實施例61
環丙基(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮61
採用實施例30中的合成路線，將第一步原料替換為環丙基甲醯氯，得到標題化合物61(5mg)。
MS m/z(ESI)：560.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.10(s,1H),7.01(s,2H),6.95(s,1H),6.70(d,1H),5.25(s,2H),4.21(s,3H),3.90-4.05(m,4H),3.87(s,3H),3.20-3.35(m,4H),1.55-1.80(m,1H),1.00-1.05(m,2H),0.86-0.88(m,2H)。
實施例62
4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯62
採用實施例5中的合成路線，將第二步原料替換為化合物32a，得到標題化合物62(55mg)。
MS m/z(ESI)：588.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.19(s,1H),7.01-7.04(m,2H),6.97-7.01(m,3H),6.90-6.94(m,1H),5.27(s,2H),4.24(s,3H),4.05-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.64(m,2H),2.49-2.52(m,2H),1.49(s,9H)。
實施例63
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑63
採用實施例32中的合成路線，將第二步原料替換為甲磺醯氯，得到標題化合物63(19mg)。
MS m/z(ESI)：567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.14(s,1H),6.93-7.05(m,5H),6.06(s,1H),5.27(s,2H),4.22(s,3H),3.95-3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.48-3.55(m,2H),2.85(s,3H),2.61-2.68(m,2H)。
實施例64
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑64
採用實施例4的合成路線，將第一步的原料替換為化合物35a和化合物1b，得到標題化合物64(20mg)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,1H),8.03(s,1H),7.63-7.71(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.18(s,1H),6.97-7.09(m,3H),5.36(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.73(s,3H)。
實施例65
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑65
採用實施例4中的合成路線，將第二步原料替換為化合物3b，製得標題化合物65(20mg)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,3H),5.34(s,2H),4.01(s,3H),3.87(s,3H),2.73(s,3H)。
實施例66
(4-環丙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮66
採用實施例13中的合成路線，將第四步原料替換為1-環丙基哌，製得標題化合物66(32mg)。
MS m/z(ESI)：620.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.59-7.65(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.18(s,1H),7.01-7.07(m,2H),6.98-7.01(m,1H),5.33(s,2H),3.89(m,3H),3.65-3.87(m,2H),3.39-3.55(m,2H),2.51-2.81(m,7H),1.64-1.72(m,1H),0.37-0.56(m,4H)。
實施例67
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮67
採用實施例13中的合成路線，將第四步原料替換為原料1-甲基哌嗪，製得標題化合物67(40mg)。
MS m/z(ESI)：594.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),7.37(t,1H),7.23(t,1H),7.18(d,2H),7.06-7.02(m,2H),6.98(d,1H),5.32(s,2H),3.88(s,7H),2.85(d,7H),2.57(s,3H)。
實施例68
(S)-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮68
採用實施例29中的合成路線，將第一步原料替換為化合物碘乙烷，將第三步原料替換為化合物13c，將第五步原料替換為化合物4e，製得標題化合物68(28mg)。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.37(t,1H),7.23(t,1H),7.21-7.15(m,2H),7.07-6.97(m,3H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),3.50-2.25(m, 9H),2.73(s,3H),1.12-1.35(m,6H)。
實施例69
(S)-(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)甲酮69
採用實施例16中的合成路線，將第三步原料替換成化合物14b，將第五步原料替換為化合物29c，得到標題化合物69(15mg)，產率：23.6%。
MS m/z(ESI)：636.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.32-7.40(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),7.01-7.03(m,2H),6.85-6.99(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),2.73(s,3H),2.14-2.25(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.58-1.71(m,4H),1.28-1.34(m,2H),1.25(s,3H),0.92-0.96(m,3H),0.86-0.89(m,2H)。
實施例70
(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧 基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮70
採用實施例15中的合成路線，將第一步原料替換為1-(環丙基甲基)哌嗪，製得標題化合物70(25mg)。
MS m/z(ESI)：634.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.64(d,2H),7.49(d,2H),7.41-7.37(m,1H),7.24-7.17(m,3H),7.07-6.99(m,3H),5.34(s,2H),4.00-3.60(m,7H),2.99-2.57(m,7H),1.40-1.30(m,2H),0.89-0.82(m,3H),0.44(m,2H)。
實施例71
(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮71
採用實施例14中的合成路線，將第三步原料替換為 化合物13d，製得標題化合物71(35mg)。
MS m/z(ESI)：623.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68-8.79(m,1H),8.04(s,1H),7.77-7.87(m,2H),7.71-7.76(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.18(s,1H),7.09-7.15(m,1H),6.97-7.08(m,2H),5.37(s,2H),3.64-4.09(m,7H),2.21-2.94(m,9H),1.24-1.28(m,2H),0.99(t,3H)。
實施例72
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮72
採用實施例16中的合成路線，將第五步原料替換為化合物13d，製得標題化合物72(12mg)。
MS m/z(ESI)：636.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(s,1H),7.59(d,2H),7.47-7.45(d,2H),7.25(d,1H),7.16-7.13(m,3H),7.03(s,2H),5.35(s,2H),3.91-3.60(m,7H),2.75-2.49(m,7H),2.35(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.35-1.25(m,2H),0.96(t,3H)。
實施例73
(S)-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮73
採用實施例16中的合成路線，將第三步原料替換為化合物14b，將第五步原料替換為(S)-1,3-二甲基哌嗪(採用專利申請“EP1621537(A1)”公開的方法製備而得)，製得標題化合物73(14mg)。
MS m/z(ESI)：608.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.09(s,1H),7.59(d,2H),7.42(d,2H),7.33-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.16-7.14(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.95(s,1H),5.31(s,2H),3.85(s,3H),3.67-3.65(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.50-2.20(m,2H),1.44-1.42(m,3H)。
實施例74
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮74
採用實施例13中的合成路線，將第四步原料替換為化合物14d，製得標題化合物74(25mg)。
MS m/z(ESI)：608.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(s,1H),6.79-6.80(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.24(s,1H),7.15-7.21(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.02-7.06(m,1H),5.44(s,2H),3.83(s,3H),3.83-3.73(m,4H),2.74(s,3H),2.24-2.44(m,6H),1.01(t,3H)。
實施例75
(S)-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮75
採用實施例16的合成路線，將第三步原料替換成(S)-4-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸 第三丁酯(採用專利申請“WO2009154769”公開的方法製備而得)，第四步原料替換成碘乙烷，製得標題化合物75(25mg)。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.37(t,1H),7.24(d,1H),7.19(d,2H),7.03(dt,2H),6.98(d,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),3.15-2.10(m,9H),2.73(s,3H),1.25(s,6H)。
實施例76
(R)-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮76
採用實施例29中的合成路線，將第一步原料替換為(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯76a和碘乙烷，將第三步原料替換為化合物13c，得到標題化合物76(5mg)。
MS m/z(ESI)：622.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.32-7.40(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.18(d, 1H),7.16(s,1H),7.01-7.03(m,2H),6.85-6.99(m,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),2.73(s,3H),1.95-1.98(m,7H),1.30-1.34(m,3H),1.26(s,3H),1.25-1.29(m,2H)。
實施例77
(R)-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮77
採用實施例16中的合成路線，將第三步原料替換為(R)-4-(3'-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(採用專利申請“WO20009154769”公開的方法製備而得)，第四步原料替換成碘乙烷，製得標題化合物77(10mg)。
MS m/z(ESI)：621.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.64(d,2H),7.48(t,2H),7.38(t,1H),7.23(d,1H),7.18(d,2H),7.07-6.96(m,3H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),3.55-3.31(m,5H),3.25-3.10(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.74(s,3H),1.75-1.50(m,6H)。
實施例78
(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮78
採用實施例14中的合成路線，將第一步原料替換為化合物13a和化合物17b，第三步原料替換為化合物13d，得到標題化合物78(28mg)。
MS m/z(ESI)：640.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),7.70(d,2H),7.62(d,1H),7.41(d,2H),7.25-7.35(m,3H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),5.53(s,2H),3.80(s,3H),3.50-3.61(m,4H),2.72(s,3H),2.14-2.31(m,6H),1.36-1.45(m,2H),0.81-0.85(m,3H)。
實施例79
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮79
採用實施例16中的合成路線，將第二步的原料替換為化合物13a和化合物10a，將第五步原料替換為化合物13d，得到標題化合物79(20mg)。
MS m/z(ESI)：623.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,2H),7.51(d,2H),7.37(d,1H),7.07(s,1H),6.98(d,1H),6.94(d,1H),6.93(d,1H),5.40(s,2H),3.90(s,3H),3.54-3.71(m,4H),2.76(s,3H),2.50-2.71(m,6H),0.96-0.99(m,2H),0.88-0.91(m,3H)。
實施例80
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)甲酮80
採用實施例22中的合成路線，將第五步的原料替換為化合物14d，製得標題化合物80(20mg)。
MS m/z(ESI)：629.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.93(d,2H),7.46(d,2H),7.22(s,1H),7.03-6.98(m,2H),5.61(s,2H),3.87(s,3H),3.65-3.45(m,4H),3.09(d,2H),2.98-2.51(m,4H),2.74(s,3H),2.30(s,3H),1.51(d,3H)。
實施例81
1-(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺81
採用實施例23中的合成路線，將第一步原料替換為化合物二甲胺，製得標題化合物81(40mg)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.61(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(d,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18(s,1H),7.09(d,1H),7.04(s,1H),7.01(s,1H),5.36(s,2H),3.88(s,3H),3.73(s,2H),2.74(s,3H),2.46(s,6H)。
實施例82
6-(6-甲氧基-4-(((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑82
採用實施例25中的合成路線，將第三步原料替換為1-甲基哌嗪，製得標題化合物82(20mg)。
MS m/z(ESI)：580.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.54(d,2H),7.36(d,3H),7.23(s,1H),7.17(d,2H),7.06-6.96(m,3H),5.31(s,2H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),3.13-2.61(m,14H)。
實施例83
6-(4-((3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯 并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑83
採用實施例29中的合成路線，將第一步原料替換為化合物23a和1-碘丁烷，將第三步原料替換為化合物5a，製得標題化合物83(35mg)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.23-7.15(m,2H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.62-6.53(m,3H),5.26(s,2H),3.89(s,3H),3.35(d,4H),2.76(s,6H),2.56(s,3H),1.48-1.30(m,4H),0.97(t,3H)。
實施例84
(6-(6-甲氧基-4-((3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑84
採用實施例27中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5a，製得標題化合物84(13mg)。
MS m/z(ESI)：518.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(s,1H),7.14-7.25(m,2H),7.03-7.13(m,1H),6.93-7.03(m,1H),6.37-6.66(m,3H),5.30(s,2H),3.82(s,3H),2.97-3.18(m,4H),2.74(s,3H),2.42-2.46(m,4H),2.17-2.30(m,2H),1.38-1.53(m,2H),0.85(t,3H)。
實施例85
6-(4-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑85
採用實施例27中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5a和化合物14d，製得標題化合物85(27mg)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.18(t,1H),7.14(d,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,1H),6.63-6.48(m,3H),5.24(s,2H),3.87(s,3H),3.47(s,4H),3.23-2.51(m,6H),2.73(s,3H),1.27(d,3H)。
實施例86
6-(4-((2-氟-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑86
採用實施例27中的合成路線，將第一步原料替換為化合物16b，製得標題化合物86(8mg)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.18(s,1H),7.02-6.96(m,3H),6.64(dd,1H),6.45-6.43(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),3.14-3.11(m,4H),2.74(s,3H),2.69-2.66(m,4H),2.43(t,2H),1.59-1.54(m,2H),0.92(t,3H)。
實施例87
6-(6-甲氧基-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑87
採用實施例27中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5a和化合物1-甲基哌嗪，製得標題化合物87(28 mg)。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.18(t,1H),7.13(d,1H),7.01(dd,1H),6.95(d,1H),6.63-6.52(m,3H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.45(s,4H),2.93(s,4H),2.73(s,3H),2.60(s,3H)。
實施例88
(R)-6-(6-甲氧基-(4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑88
採用實施例29中的合成路線，將第一步原料替換為化合物76a，製得標題化合物88(15mg)。
MS m/z(ESI)：532.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.25(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.15(d,1H),7.07(dd,1H),6.97(d,1H),6.66(t,1H),6.61(ddd,2H),5.30(s,2H),3.86(s,3H),3.71(d,1H),3.19-3.03(m,3H),2.76(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.53(d,2H),2.43-2.25(m,2H),1.55(q,2H),1.01-0.89(m,6H)。
實施例89
6-(4-((2-氯-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑89
採用實施例27中的合成路線，將第一步原料替換為化合物5-溴-2-氯苯酚，製得標題化合物89(15mg)。
MS m/z(ESI)：552.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1H),7.30-7.19(m,3H),7.06(s,1H),6.88(s,1H),6.53(d,1H),5.44(s,2H),3.83(s,3H),3.30-2.85(m,7H),2.75(s,4H),2.47-2.25(m,2H),1.65-1.45(m,2H),0.88(t,3H)。
實施例90
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑90
採用實施例31中的合成路線，將第一步原料替換為化合物16b，得到標題化合物90(20mg)。
MS m/z(ESI)：531.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.17(s,1H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.86(s,1H),6.81(d,1H),5.29(s,2H),3.90(s,3H),3.40-3.51(m,2H),2.76(s,3H),2.52-2.54(m,4H),2.50-2.51(m,1H),2.28(s,3H),1.87-2.05(m,4H),1.63-1.66(m,2H),1.00-1.04(m,3H)。
實施例91
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑91
採用實施例31中的合成路線，將第四步中的原料替 換為化合物31c，將第六步的原料替換為化合物14f，得到標題化合物91(16mg)。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.21-4.24(m,1H),7.14(s,1H),6.95-7.04(m,4H),6.89-6.93(m,1H),6.03(s,1H),5.26(s,2H),3.86(s,3H),3.30-3.41(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.73(s,3H),2.61-2.75(m,4H),1.61-1.75(m,2H),0.95-0.99(m,3H)。
實施例92
2-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪92
第一步
6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基 三氟甲磺酸酯92b
將6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇92a(600mg，2.03mmol，採用專利申請“WO2013163241A1”公開的方法製備而得)溶於60mL的四氫呋喃中，冷卻至-20℃，加入第三丁醇鉀(274mg，2.44mmol)，升溫至0℃，攪拌30分鐘，冷卻至-20℃，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(871mg，2.44mmol)，自然升至室溫，攪拌16小時，減壓濃縮，採用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物92b(830mg)，產率：96%。
第二步
6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯92c
將化合物92b(830mg，1.93mmol)溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入醋酸鈀(44mg，0.20mmol)，1,1’-雙二苯基膦二茂鐵(269mg，0.48mmol)，三乙胺(393mg，3.88mmol)，甲醇(3.95g，123.28mmol)，在一氧化碳氣氛下，60℃反應16小時。減壓濃縮，加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，大量固體析出，過濾得固體，濾液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，採用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，所得固體與過濾所得固體合併，得到標題化合物92c(700mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第三步
(6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋 喃-4-基)甲醇92d
將化合物92c(200mg，0.59mmol)溶於30mL四氫呋喃，冰浴下加入二異丁基氫化鋁的正己烷溶液(2.96mL，2.96mmol)，攪拌1.5小時，緩慢滴加飽和氯化銨溶液，攪拌10分鐘，過濾，濾液濃縮，殘留物用甲醇洗，得到標題化合物92d(90mg)，產率：49%。
第四步
(6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲磺酸甲酯92e
將化合物92d(70mg，0.23mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入三乙胺(46mg，0.45mmol)，甲烷磺醯氯(40mg，0.35mmol)，攪拌1小時，加水(5mL)，二氯甲烷萃取(5mL×2)，合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物92e(80mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。
第五步
2-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪92
將粗品化合物92e(80mg，0.21mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物3b(20mg，0.10mmol)，碳酸銫(67mg，0.20mmol)，攪拌16小時，減壓濃縮，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，採用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物92(40mg)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,1H),8.29(d,1H),8.22(s,1H),7.83(d,1H),7.64(t,1H),7.51(d,1H),7.39(t,2H),7.05-7.08(m,2H),7.02(d,1H),6.95(d,1H),5.36(s,2H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),2.59(s,3H)。
實施例93
2-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪93
第一步
2-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪93a
將化合物92d(115mg，0.37mmol)溶於50mL的二氯甲烷中，冰浴冷至0℃-5℃，將氯化亞碸(2650mg，22.27mmol)加入上述反應體系，加熱至27℃反應18小時；減壓 濃縮，製得標題化合物93a(110mg)，產率：90.3%。
MS m/z(ESI)：328.1[M+1]
第二步
2-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪93
將化合物27a(22mg，0.09m mol)和化合物93a(30mg，0.09mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(90mg，0.28mmol)，攪拌反應18小時。加10mL水淬滅，過濾後，使用水(1mL×3)洗濾餅，減壓濃縮製得標題化合物93(25mg)，產率：51.9%。
MS m/z(ESI)：526.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.83(d,1H),7.33(s,1H),7.07-7.04(m,3H),6.95(d,1H),6.60(s,1H),6.48(d,1H),5.28(s,2H),3.89(s,3H),3.17(t,4H),2.60-2.59(m,7H),2.37(t,2H),2.22(s,3H),1.57-1.54(m,2H),0.93(t,3H)。
實施例94
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮94
將化合物14e(29mg，0.09mmol)和化合物93a(37mg，0.09mmol)溶於3mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(121mg，0.37mmol)，攪拌反應18小時。加10mL水淬滅，加二氯甲烷(25mL×2)提取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，所得殘餘物用矽膠管柱.色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物94(17mg)，產率：30.2%。
MS m/z(ESI)：603.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),8.23(s,1H),7.75(d,3H),7.63(s,1H),7.61(d,1H),7.39-7.42(m,1H),7.37(s,1H),7.09(d,1H),7.02(s,1H),6.97(s,1H),6.96(d,1H),5.38(s,2H),4.05-4.12(m,2H),3.89(s,3H),3.65-3.70(m,2H),2.95-3.06(m,2H),2.74-2.78(m,2H),2.60(s,3H),1.55-1.57(m,2H),1.26(s,3H)。
實施例95
(3'-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮95
採用實施例13中的合成路線，將第四步原料替換化合物1-甲基哌嗪，第五步原料替換為化合物93a，製得標題化合物95(40mg)。
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.82(d,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.41-7.34(m,2H),7.24(s,1H),7.20(d,1H),7.116.98(m,3H),6.95(d,1H),5.34(s,2H),3.89(s,7H),2.59(s,10H)。
實施例96
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮96
採用實施例13中的合成路線，將第四步原料替換為化合物14d，第五步原料替換為化合物92d，製得標題化合物96(32mg)。
MS m/z(ESI)：602.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.82(d,1H),7.64-7.59(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.24(d,1H),7.20(d,1H),7.08(d,1H),7.06-6.99(m,2H),6.95(d,1H),5.34(s,2H),3.89(s,3H),3.88-3.50(m,4H),2.59(s,3H),2.58-2.32(m,6H),1.15(s,3H)。
實施例97
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉97
採用實施例23中的合成路線，將第二步原料替換為化合物37a，得到標題化合物97(40mg)。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.54(d,1H),8.51(s,1H),7.93(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.25-7.29(m,2H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),5.47(s,2H),3.83(s,3H),3.55-3.59(m,4H),3.51(s,2H),2.74(s,3H),2.34-2.39(m,4H),2.26(s,3H)。
實施例98
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲酮98
採用實施例14中的合成路線，將第一步原料替換為化合物37a和6-溴煙酸，製得標題化合物98(66mg)。
MS m/z(ESI)：623.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.03(d,1H),7.87-7.79(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.50(d,1H),7,27(s,1H),7.17(s,1H),7.03(d,2H),5.39(s,2H),3.88(d,7H), 2.71(t,9H),2.35(d,3H),1.24(s,3H)。
實施例99
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑99
採用實施例5中的合成路線，將第一步原料替換為化合物38a和化合物1b，第二步原料替換為化合物14f，製得標題化合物99(76mg)。
MS m/z(ESI)：483.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,3H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.19(s,1H),7.10(d,1H),7.03(s,2H),5.40(s,2H),3.88(s,3H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)。
實施例100
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)嗎啉100
採用實施例24中的合成路線，將第二步原料替換為化合物37a，製得標題化合物100(76mg)。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(s,1H),7.60(d,2H),7.39-7.32(m,3H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),5.48(s,2H),3.83(s,3H),3.57(t,4H),3.47(s,2H),2.75(s,3H),2.36-2.33(m,4H),2.25(s,3H)。
實施例101
(4-(3-羥丙基)哌嗪-1.-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲酮101
採用實施例16中的合成路線，將第三步原料替換成 化合物13b，將第五步原料替換為化合物3-(哌嗪-1-基)丙基-1-醇(採用專利申請US2012171116(A1)公知的方法製備而得)，得到標題化合物101(35mg)。
MS m/z(ESI)：638.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.37(t,1H),7.23(s,1H),7.18(d,2H),7.04(d,2H),6.99(d,1H),5.32(s,2H),4.15-3.81(m,9H),3.25-3.05(m,6H),2.73(s,3H),2.15-1.91(m,1H),1.71-1.51(m,2H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本發明化合物對人源PAR-4抑制活性的測定
該方法用來測定本發明中的化合物對HEK293/人源PAR-4穩轉株細胞中所表達人源的PAR-4蛋白活性的抑制作用。
一、實驗材料及儀器
Fluo-4 NW鈣測定試劑盒(F36206，invitrogen)
MEM(Hyclone，SH30024.01B)
G418.硫酸鹽(Enzo，ALX-380-013-G005)
牛胎兒血清(GIBCO，10099)
丙酮酸鈉溶液(sigma，S8636-100ML)
MEM非必需胺基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
Flexstation 3多功能酶標儀(Molecular Devices)
聚-D-賴胺酸96-孔微孔板(356692，BD)
AF6(吉爾生化有限公司合成)
人源PAR-4(金維智生物技術有限公司)
Lipofectamine® 3000轉染試劑(L3000-015，Life Technology)
二、實驗步驟
將含hPAR4基因的哺乳動物表達載體，用Lipofectamine® 3000轉染試劑轉入HEK293細胞；隔天開始加G418抗生素篩選，挑選單純株細胞系。
提前一天將HEK293/人源PAR-4穩轉株細胞以30000個細胞/孔的密度種於96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW Calcium Assay Kits中的試劑配製含Fluo-4染料的上樣緩衝液，再去除培養基，每孔加入100ul含Fluo-4染料的上樣緩衝液，37℃，孵育30分鐘。到時間後，把板子移至室溫環境平衡10分鐘。將化合物配成105、104、103、102、10、1、0.1、0nM的濃度，每孔加入1μl，室溫孵育10分鐘。用flexstation 3酶標儀進行檢測，由機器自動加入600μM的AF6多肽50ul，立刻在494/516nM處讀值。化合物的IC50值可採用不同濃度對應的螢光值，經Graphpad Prism軟件計算得到。
本發明中化合物對人源PAR-4抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
表1本發明中化合物對人源PAR-4活性抑制的IC50
結論：本發明中的化合物對人源PAR4活性具有明顯的抑制效果。
測試例2 本發明化合物對PAR4-激活肽(PAR4-AP) 誘導的血小板凝集實驗
一、實驗材料及儀器
1.人富血小板血漿(PRP,platelet-rich plasma)：用不含抗凝劑的採血管採人血，立刻倒入含3.8%枸櫞酸鈉的離心管中(1：9容積，一份枸櫞酸鈉溶液和九份血液抗凝)。將血液用300g轉速離心15分鐘後(25℃)，取出上層的富血小板血漿。
2.人PAR4-激活肽(Ala-[Phe(4-F)]-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，吉爾生化定製)
3.血小板凝集儀(普利生儀器，LBY-NJ4)。
二、實驗步驟
本實驗使用了人富血小板血漿(PRP)，藉由血小板凝集儀，測試了在25μM的PAR4-激活肽(PAR4-AP)誘導下，100nM、50nM、30nM、20nM、10nM、3nM、1nM的測試化合物對血小板凝集反應的抑制作用，並計算MEC。
三、數據處理
藉由GraphPad Prism進行曲線擬合，用該軟件數據分析計算化合物對PAR4-激活肽的血小板凝集反應的抑制作用的MEC值。
表2本發明化合物對PAR4-激活肽誘導的血小板凝集反應的抑制作用的MEC值。
結論：本發明化合物對PAR4激活肽誘導的血小板凝集反應具有明顯的抑制作用。
測試例3 本發明化合物在FassIF溶液中的溶解度
實驗材料
試劑：二甲亞碸(分析純)、乙醇(分析純)、乙腈(色譜純)、NaH2PO4‧2H2O(分析純)、乙酸銨(分析純)、牛膽磺酸鈉、卵磷脂、氫氧化鈉、氯化鈉(分析純)
儀器：液相色譜儀
2、實驗步驟
2.1稱取適量待測化合物用DMSO作為溶劑，配製10mM儲備液。精密量取10μL儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液，作為參比溶液。
2.2 FassIF溶液的配製
溶液(A)：在900mL超純水中加入4.441g NaH2PO4‧2H2O、0.348g NaOH顆粒和6.186g NaCl，混合均勻，並加入1M NaOH調節溶液pH至6.5±0.05，用水定容至1000mL。4℃冷藏備用。
FassIF溶液：20mL溶液(A)中溶解0.161g牛膽磺 酸鈉(NaTC)和59mg卵磷脂，強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液(A)至體積為100mL，4℃冷藏備用(不超過2週)。
2.3溶解1mg待測樣品至900μL FassIF溶液，強力混合，平行配製溶液兩份；在37℃水浴中振搖24小時後，在4000rpm離心30min，上清液作為樣品溶液，轉移至液相色譜分析。
3、數據處理
FassIF溶解度(μM)=樣品的峰面積/參比的峰面積*參比溶液濃度(μM)*樣品溶液稀釋倍數。
取兩次測量值得平均值作為最終FassIF溶解度。
結論：本發明化合物在FassIF中均具有好的溶解度。
測試例4、本發明化合物的大鼠藥物代謝動力學測試
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠靜脈注射給予實施例2化合物、實施例6化合物、實施例12化合物、實施例13化合物、實施例14化合物、實施例15化合物、實施例34化合物、實施例35化合物和實 施例44化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1試驗藥品
實施例2化合物、實施例6化合物、實施例12化合物、實施例13化合物、實施例14化合物、實施例15化合物、實施例34化合物、實施例35化合物和實施例44化合物。
2.2試驗動物
SD大鼠36隻，雌雄各半，分成9組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3藥物配製
稱取適量樣品，加入10%DMSO+5%PEG400+85%(10%HS-15)，按順序依次加入。
2.4給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量為2mg/kg(mpk)，給藥體積為10mL/kg，給藥濃度為2mg/mL。
3、操作
禁食一夜後灌胃給藥於給藥前及給藥後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0h由眼眶采血0.2ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。給藥後2h進食。
測定不同濃度的藥物SD大鼠給藥後血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿25μL，加入內標喜樹鹼溶液30μL(100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液4.0μL進行LC/MS/MS分析。
4、SD大鼠藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的大鼠藥代動力學參數如下：
結論：本發明化合物在大鼠體內藥物代謝吸收好，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims (30)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：X為O原子或S原子；W為O原子或S原子；環A選自環烷基、芳基和雜芳基；環B為雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；R6選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-NR9R10、-S(O)2R11、-COR11、-COOR12、-OR12、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R6為，其中J為共價鍵或伸烷基，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-NR9R10、-S(O)2R11、-COR11、-COOR12、-OR12、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COR11、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R11選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；s為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3；且 t為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其 中該R6為，J為共價鍵，環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12，且R9至R12如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環B為5至10員的雜芳基；R3如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其 中該環B選自或嘧啶基，其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I) 所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；W、環A、R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該Y為S原子或CH=CH。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽： 其中：環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；環A、R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I) 所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該W為O。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A選自苯基、C3-6環烷基或5至6員的雜芳基，該雜芳基視需要含有1至3個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A選自苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III’)、通式(IV’)或通式(V’)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：環C選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-CONR9R10、-CH2NR9R10、-S(O)2R11、-COR11和-COOR12；R1至R5、R7、R9至R12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定義。
  12. 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該通式(II)所示的化合物為通式(II bb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽： 其中： G為N原子、CR3或CH；Y選自S原子、O原子、CH=CH、CH=N和N=CH；環C選自雜環基、芳基和雜芳基；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COR11、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；W、環A、R1至R5、R7、R11、X、n、s和p如通式(I)中所定義。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環C選自苯基、5至6員的雜芳基、C3-8環烷基和3至8員的雜環基，該雜芳基和雜環基各自視需要含有1至3個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環C選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基和嗎啉。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1選自氫原子、烷基和烷氧基；n為0或1。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1為烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R2為氫原子或烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和烷氧基。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該X為O。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其該R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R7選自氫原子、鹵素和烷基。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
  22. 一種通式(IA)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；X為O原子或S原子；環B為雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、 烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4和R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；R13選自烷基、胺基、NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，并且所述的雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基 所取代；n為0、1、2或3；且s為0、1、2、3或4。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IIA)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽： 其中：G為N原子、CR3或CH；Y為S原子、O原子或CH=CH；M、X、R1至R5、n和s如申請專利範圍第22項中所定義。
  24. 如申請專利範圍第22或23項所述的通式(IA)所示的化合物，其選自：
  25. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括： 通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物發生反應，得到通式(I)的化合物，其中：M選自鹵素、-OH和-OS(O)2R13；R13選自烷基、胺基、-NR14R15和環烷基；R14和R15相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R14和R15與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1 至2個相同或不同選自N原子、O原子和S原子的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、酮基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、W、X、R1至R7、n、s和p如申請專利範圍第1項中所定義。
  26. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如申請專利範圍第1至21項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  27. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於拮抗PAR-4的藥物。
  28. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防血小板聚集的藥物。
  29. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防血栓栓塞性疾病的藥物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的用途，其中該血栓栓塞性疾病選自動脈心血管血栓栓塞性疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病、腦血管血栓栓塞性疾病和心臟腔室或外周循環中血栓栓塞性疾病。
TW108103861A 2018-01-31 2019-01-31 苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TW201934558A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201810094010.4 2018-01-31
CN201810094010 2018-01-31
??201810100247.9 2018-02-01
CN201810100247 2018-02-01
CN201810105598 2018-02-02
??201810105598.9 2018-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201934558A true TW201934558A (zh) 2019-09-01

Family

ID=67479569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108103861A TW201934558A (zh) 2018-01-31 2019-01-31 苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN111094300B (zh)
TW (1) TW201934558A (zh)
WO (1) WO2019149205A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102241621A (zh) * 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8927688B2 (en) * 2012-04-26 2015-01-06 Bristol-Myers Squibb Company PAR4 agonist peptides
AU2013251683A1 (en) * 2012-04-26 2014-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
SI3243826T1 (sl) * 2012-04-26 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
AU2013251680A1 (en) * 2012-04-26 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
ES2900014T3 (es) * 2015-10-19 2022-03-15 Univ Montreal Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la agregación plaquetaria
CN107602589A (zh) * 2017-11-06 2018-01-19 中国药科大学 一种化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019149205A1 (zh) 2019-08-08
CN111094300B (zh) 2022-09-16
CN111094300A (zh) 2020-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI772386B (zh) 雜芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的使用
TWI756257B (zh) 吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN105209468B (zh) 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
JP7097358B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸
JP6903580B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
CN111440189B (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN102459258B (zh) 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途
CN102762549B (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112638917A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
TW201718561A (zh) 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP6811233B2 (ja) Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用な環状化合物
JP2014511355A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬並びにその組成物及び使用方法
CN115315423A (zh) 取代芳基类化合物
WO2021185256A1 (zh) 取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
TW202024077A (zh) 咪唑吡啶酮化合物
WO2016011940A1 (zh) 氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111727186A (zh) 双杂环取代的吡啶-2(1h)-酮衍生物、其制法与医药上的用途
WO2020103817A1 (zh) TGF-βR1抑制剂及其应用
CN115785154A (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
CN111094300B (zh) 苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230107271A (ko) 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도
CA3210102A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile
CN115515959A (zh) 用作tead结合剂的三环杂环