CN105209468B - 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物其中环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、异唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；R1为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；Z为NH、N‑烷基或O；R5为任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基或卤素的取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、苯并

Description

取代的7-氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请61/780,428的权益，其全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的7-氮杂二环化合物、包含它们的药物组合物、制备它们的方法、以及用其调节食欲素受体以治疗由食欲素受体活性所介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
食欲素/下丘脑分泌素信号传递由两种受体和两种肽激动剂所介导。肽(食欲素A和食欲素B)是相同基因(食欲素原)的裂解产物。在中枢神经系统中，产生食欲素原的神经元仅存在于穹隆周围核、下丘脑背侧以及下丘脑外侧(Peyron等人，1998，J.Neurosci.18:9996-10015)。这些区域内的食欲促进细胞投射至脑的许多区域，其朝向嘴侧延伸至嗅球，并且向尾部延伸至脊髓(Van den Pol，1999，J.Neurosci.19:3171-3182)。
食欲素与称为食欲素1和食欲素2受体的两种高亲和性受体结合。食欲素1和食欲素2受体为G蛋白偶联的七次跨膜受体，彼此共享超过64％的氨基酸序列同一性。两种受体大致上均为刺激性的，其对食欲素引发的受体活化作用的共同细胞反应为细胞内的钙增加。物种直系同源基因之间的同源性高，并且没有已知的药理学差异。一般认为食欲素A和食欲素B对食欲素2受体而言是相等的配体，但是认为，对于食欲素1受体而言，食欲素B是比食欲素A弱5倍至100倍的配体(Sakurai等人，1998，Cell 92:573-585；Ammoun等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.305:507-514)。
脑的许多区域对食欲素1或食欲素2受体的表达具有相当的选择性(Marcus等人，2001，J.Comp Neurology 435，6-25；Trivedi等人，1998，FEBS Letters，438，71-75)。食欲素1受体对边缘体系(终纹和杏仁核的床核)、扣带皮层以及蓝斑核内的去甲肾上腺素神经元是选择性的。相反，食欲素2受体在结节乳头体核内的组胺神经元(其在促醒上起到关键性作用)、室旁核神经元以及臂旁外侧核内则几乎是唯一的。而在其它脑区域中如中缝背、腹侧被盖区或前额皮质，两种受体共同表达。
产生食欲素的细胞以及表达食欲素受体的细胞的广泛CNS分布，表明食欲素涉及许多生理功能，包含进食和代谢、清醒与睡眠的调节、交感神经活化以及应激反应(deLecea，2012，Progress in Brain Research，198，15-24；Kukkonen，2013，AmJ.Physiol.Cell Physiol.，304，C2-C32)。食欲素在调节与食物摄取以及药物滥用相关的激励与奖励方面也起到关键性的作用(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。
若干条证据指出，食欲素系统是醒觉的一种重要调节剂。侧脑室施用食欲素的啮齿类动物的清醒时间较长(Piper等人，2000，J.Neurosci.12:726-730。食欲素介导的醒觉效应与食欲素神经元向结节乳头体核中组胺神经元的投射有关(Yamanaka等人，2002，Biochem.Biophys.Res.Comm.290:1237-1245)。食欲素原基因被剔除或者食欲促进神经元死亡的啮齿类动物表现出与嗜睡病相似的睡眠/清醒周期改变(Chemelli等人，1999，Cell98:437-451；Hara等人，2001，Neuron 30:345-354)。具有嗜睡病的狗类模型显示其具有突变或无功能的食欲素2受体(Lin等人，1999，Cell 98:365-376)。通过在人类嗜睡病患者中观察到食欲素含量减少以及食欲促进神经元损耗，进一步临床证实食欲素信号传递是睡眠促进疗法的对象(Mignot等人，2001，Am.J.Hum.Genet.68:686-699；Minot&Thorsby，2001，New England J.Med.344:692)，或在极少数情况下与食欲素2基因的突变相关(Peyron等人，2000，Nature Med.6:991-997)。因此，睡眠-清醒周期的障碍很可能是食欲素2受体调节剂活性的目标。可由激动剂或其它上调食欲素2受体介导过程的调节剂所治疗的睡眠-清醒障碍的例子包括嗜睡病、时差反应(嗜眠)以及继发于神经障碍如抑郁症的睡眠障碍。可由拮抗剂或其它下调食欲素2受体介导过程的调节剂所治疗的障碍的例子包括失眠症、不宁腿综合征、时差反应(难眠)以及继发于神经障碍如躁狂症、精神分裂症、疼痛综合征等的睡眠障碍。
越来越多证据显示，食欲素信息传递在有关药物依赖的奖励路径中有明显的关连(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。食欲促进神经元发出投射到腹侧被盖区以及涉及奖励处理的其它脑区域。食欲素配体介导奖励行为，并且在成瘾的各临床前模型中以具有选择性的食欲素1受体拮抗剂来拮抗这些影响，显示这些作用是通过食欲素1受体介导的。具体地，除了减弱吗啡戒断症状(Sharf等人，2008，BiolPsychiatry，64，175-183)和尼古丁自我管理(Hollander等人，2008，Proc Natl Acad SciU S A.，105，19480-19485)以外，具有选择性的食欲素1拮抗剂还减弱吗啡调节的场域偏爱与复瘾(Harris等人，2005，Nature，437，556-5599；Narita等人，2006，J Neurosci.，26，398-405；Harris等人，2007，Behav Brain Res，183，43-51)，应激引发的可卡因复瘾、可卡因引发的行为与突触可塑性(Borgland等人，2006,Neuron，49，589-601)，以及乙醇的摄取和暗示与应激引发的复瘾(Lawrence等人，2006，Br J Pharmacol，148，752-759)。另一项最近的研究也提出OX2R的作用(Shoblock等人，2011，Psychopharmacology，215，191-203)。
食欲素在更复杂情绪行为中的作用也逐渐浮现(Johnson等人，2012，Progress inBrain Research，198，133-161)。在具有惊恐和创伤后应激障碍的患者身上已注意到食欲素含量改变，与发作性睡眠患者的焦虑行为患病率改变有关(Johnson等人，2010,NatureMedicine，16，111-115；Fortuyn等人，2010,General Hospital Psychiatry，32，49–56；Strawn等人，2010，Psychoneuroendocrinology，35，1001–1007)。乳酸灌注或急性高碳酸血症导致人惊恐，并且被用作惊恐动物模型，活化穹窿周围下丘脑中的食欲素神经元。这种活化与在社会互动能力实验或旷场实验中的焦虑有关。以siRNA或选择性食欲素1受体拮抗剂阻断食欲素信息传递，减弱对乳酸的类惊恐反应(Johnson等人，2010，Nature Medicine，16，111-115；Johnson等人，2012，Neuropsychopharmacology，37，1911，1922)。
脑脊髓液(CSF)的食欲素含量在有抑郁症或自杀倾向的患者身上较低，并且食欲素含量与疾病的严重程度反向关联(Brundin等人，2007，EuropeanNeuropsychopharmacology，17，573-579；Salomon等人，2003，Biol Psychiatry，54，96-104)。据报导，在小鼠强迫游泳实验中，杏仁核中的食欲素1受体mRNA与抑郁行为之间呈正向关联(Arendt，2013，Behavioral Neuroscience，127，86-94)。
食欲素系统也与脑部多巴胺系统相互作用。小鼠脑室内注射食欲素，提升运动活性、理毛行为和重复行为；这些行为效果可通过施用D2多巴胺受体拮抗剂而逆转(Nakamura等人，2000，Brain Res.873:181-187)。因此，食欲素受体调控剂可用于治疗各种神经障碍；例如以激动剂或上调剂治疗紧张症，以拮抗剂或下调剂治疗帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想和痴呆。
在肠道神经系统的肌间神经丛和粘膜下神经丛均发现食欲素以及它们的受体，其中食欲素已显示体外增加运动性(Kirchgessner&Liu，1999，Neuron 24:941-951)并且体外刺激胃酸的分泌(Takahashi等人，1999，Biochem.Biophys.Res.Comm.254:623-627)。食欲素对肠管的影响可经由迷走神经投射所致(van den Pol，1999，见前文)，因为迷走神经切断术或阿托平阻碍脑室内注射食欲素对胃酸分泌的影响(Takahashi等人，1999，见前文)。因此，食欲素受体拮抗剂或其它食欲素受体介导系统的下调剂是对于溃疡、肠易激综合征、腹泻和胃食道逆流有潜力的治疗方法。
食欲素介导的食欲和代谢的调节也可能影响体重。食欲素对代谢和食欲的某些影响可能在肠管中被介导，其中如前所述，食欲素改变了胃部运动和胃酸分泌。因此，食欲素拮抗剂可能可用于治疗超重或肥胖，以及与超重或肥胖相关的病症，如胰岛素抗性/II型糖尿病、高血脂症、胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张以及骨关节炎。相反地，食欲素激动剂可能可用于治疗低重和相关病症，如低血压、心动过缓、停经和相关不孕症，以及饮食障碍如厌食症和暴食症。
脑室内施用食欲素已显示在自由活动(清醒)的动物中增加平均动脉血压和心率(Samson等人，1999，Brain Res.831:248-253；Shirasaka等人，1999，Am.J.Physiol.277:R1780-R1785)，并且在氨基甲酸酯麻醉的动物中(Chen等人，2000，Am.J.Physiol.278:R692-R697)具有类似的结果。食欲素受体激动剂可以是治疗低血压、心动过缓和相关心力衰竭的候选药物，而食欲素受体拮抗剂可用于治疗高血压、心动过速和其它心律失常、心绞痛和急性心力衰竭。
从上述讨论可以看出，食欲素受体调节剂的鉴定非常有利于开发治疗剂，用以治疗通过这些受体系统介导的各种障碍。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
其中环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、异唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；R1为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基，其中苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基或吗啉基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；Z为NH、N-烷基或O；R5为任选地被一个或两个独立地选自烷基、氰基、羧酸烷基酯、烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基；并且n为0或1。还描述了式I的化合物的对映体和非对映体、以及药学上可接受的盐。
还描述了制备式I的化合物的方法。本发明还涉及包含治疗有效量的式I的化合物的药物组合物。使用本发明化合物的方法也在本发明范围内。
附图说明
图1描述了本发明一个实施例(实例238形式1)的粉末X-射线衍射(PXRD)图案。
图2描述了本发明一个实施例(实例238形式2)的粉末X-射线衍射(PXRD)图案。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施例中，烷基基团为C1-C6烷基基团。在一些实施例中，烷基基团为C1-C4烷基基团。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与任一前述例子等同的基团。本发明的烷基基团可任选地被例如一个或多个卤素原子取代。一个示例性取代基为氟。本发明某些取代的烷基基团包括三卤代烷基基团如三氟甲基基团。
本发明的烷基基团还可指“环烷基”部分。环烷基是指具有3至7个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷基基团的例子包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基等。
术语“烷氧基”包括以末端氧将所述烷基基团连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团。在一些实施例中，烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。在一些实施例中，烷氧基基团为C1-C4烷氧基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。本发明的烷氧基基团可任选地被例如一个或多个卤素原子取代(卤代烷氧基)。一个示例性取代基为氟。本发明优选的取代的烷氧基基团被一个、两个或三个卤素原子取代，如–OCHCF2。
术语“羧酸烷基酯”是指基团–(C＝O)O-烷基，其中烷基如上定义。
术语“氨基”代表NH2。术语“二烷基氨基”代表其中氨基基团的每个H均被烷基基团替代的部分。这些烷基基团可相同或不同。优选的烷基基团为C1-6烷基基团。二烷基氨基基团的例子包括二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基等。其它例子包括甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基等。
术语“芳环”代表单环或二环芳族烃环结构。芳环在环中可具有6或10个碳原子。
术语“苯并咪唑基”代表以下部分：
苯并咪唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-位原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“苯并唑基”代表以下部分：
苯并唑基部分可通过任何一个2-、4-、5-、6-或7-位碳原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“呋喃基”代表以下部分：
呋喃基部分可通过任何一个2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤(代)”代表氯(代)、氟(代)、溴(代)或碘(代)。
术语“杂芳环”代表单环或二环芳环结构，所述结构包含碳原子以及至多四个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫。杂芳环可包含共5、6、9或10个环原子。
术语“羟基亚烷基”代表末端被OH取代的烷基基团。羟基亚烷基部分的例子包括–CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH等。
术语“咪唑并吡啶基”代表以下部分：
咪唑并吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“咪唑并吡嗪基”代表以下部分：
咪唑并吡嗪基部分可通过任何一个2-、5-或6-位碳原子连接。
术语“咪唑并噻唑基”代表以下部分：
咪唑并噻唑基部分可通过任何一个2-、3-、5-或6-位碳原子连接。
术语“吲唑基”代表以下部分：
吲唑基部分可通过任何一个1-、3-、4-、5-、6-或7-位原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“异喹啉基”代表以下部分：
异喹啉基部分可通过任何一个1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“异唑基”代表以下部分：
异唑基部分可通过任何一个3-、4-或5-位碳原子连接。本发明的异唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“萘基”代表以下部分：
萘基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子连接，并且任选地被烷基或卤素或烷氧基基团取代。
术语“吗啉基”代表以下部分：
4-位氮原子可被H或烷基例如甲基取代。4-位氮也可用氮保护基团如丁氧基羰基(-Boc)保护。吗啉基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位原子连接。吗啉环任选地被卤素或烷基基团取代。
术语“唑基”代表以下部分：
唑基部分可通过任何一个碳原子连接。本发明的唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团取代，例如一个或两个甲基基团。
术语“二唑基”代表1,2,3-二唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑或1,3,4-二唑部分：
二唑基部分可通过任何一个碳或氮原子连接。在本发明范围内，“二唑基”基团可被烷基基团取代，优选被甲基基团取代。
术语“噻唑基”代表以下部分：
噻唑基部分可通过任何一个碳原子连接。本发明的噻唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“噻二唑基”代表1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑或1,3,4-噻二唑部分：
噻二唑基部分可通过任何一个碳或氮原子连接。在本发明范围内，“噻二唑基”基团可被烷基基团，优选甲基基团取代。
术语“苯基”代表以下部分：
本发明的苯基基团可任选地被例如一个或多个卤素原子(卤素-苯基)或烷基或烷氧基基团取代。示例性的取代基为氟、溴和氯。本发明优选的取代的苯基基团被一个、两个或三个卤素原子取代。
术语“吡啶基”代表以下部分：
吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。本发明的吡啶基基团可任选地被例如一个或多个卤素或烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“哌嗪基”代表以下部分：
哌嗪基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子连接。哌嗪基部分的任何一个氮原子可被H或烷基如甲基取代。
术语“嘧啶基”代表以下部分：
嘧啶基部分可通过任何一个2-、4-、5-或6-位碳原子连接。在本发明范围内，本发明的“嘧啶基”基团可被卤素或烷基如氟或甲基或三氟甲基取代。
术语“吡嗪基”代表以下部分：
吡嗪基部分可通过任何一个2-、3-、5-或6-位碳原子连接，并且可任选地被烷基、烷氧基或卤素取代。
术语“哒嗪基”代表以下部分：
哒嗪基部分可通过任何一个3-、4-、5-或6-位碳原子连接，并且可任选地被烷基、烷氧基或卤素基团取代。
术语“吡唑基”代表以下部分：
吡唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位碳原子连接。本发明的吡唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“吡咯烷基”代表以下部分：
吡咯烷基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位原子连接。当吡咯烷基部分未通过1-位氮连接时，所述氮可被H或烷基如甲基取代。
术语“喹啉基”代表以下部分：
喹啉基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子连接，并且可任选地被烷基、卤素或烷氧基基团取代。
术语“喹喔啉基”代表以下部分：
喹喔啉基部分可通过任何一个2-、3-、5-、6-、7-或8-位碳原子连接，并且可任选地被烷基、卤素或烷氧基基团取代。
术语“喹唑啉基”代表以下部分：
喹喔啉基部分可通过任何一个2-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子连接，并且可任选地被烷基、卤素或烷氧基基团取代。
术语“噻唑基”代表以下部分：
噻唑基部分可通过任何一个2-、4-或5-位碳原子连接。
术语“苯硫基”代表以下部分：
苯硫基部分可通过任何一个2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“三唑并吡嗪基”代表以下部分：
三唑并吡嗪基部分可通过任何一个1-、3-、4-、5-、6-或7-位原子连接。
术语“三唑基”代表1,2,3-三唑或1,2,4-三唑部分：
三唑基部分可通过它们的任何一个原子连接。
“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，所述盐是药学上可接受的，并且具有母体化合物所期望的药物活性。具体地，此类盐是无毒的，并且可为无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或者所述酸性质子与有机碱配位所形成的盐，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅以举例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化合物包含碱性官能团时，包括无毒有机或无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受检者的物质，如惰性物质，其被加入到药物组合物中，或用作溶媒、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类以及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“受检者”包括人。术语“人”、“患者”和“受检者”在本文中可互换使用。
在一个实施例中，任何疾病或障碍的“医治”或“治疗”是指改善疾病或障碍(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指系指改善至少一种身体参数，其可能是受检者无法辨别的。在又一个实施例中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或障碍。在又一个实施例中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或障碍的发作。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、障碍或病症的受检者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受检者之前进行和现在进行的疗法，受检者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为约0.001至约200mg化合物/kg受检者体重/天范围内，优选约0.05至100mg/kg/天范围内，或者约1至35mg/kg/天范围内，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。“本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖本文所述的式(I)的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂合物。
如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以被放射性标记，即包含一种或多种非放射性或放射性同位素，如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在发生此类同位素取代的化合物中，以下原子若存在时可发生改变，使得例如任何氢可为2H/D，任何碳可为13C，或任何氮可为15N，并且在本领域技术范围内可测定此类原子的存在和位置。同样地，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备，例如在所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中。本发明放射性标记的化合物可用于诊断方法中，如单光子发射计算机断层显像(SPECT)。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C因它们容易掺入并且具有现成的检测方法而是尤其可用的。此外，可制备被正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代的化合物，并且所述化合物并可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有性。
本发明化合物的所有放射性或非放射性同位素变体均旨在涵盖于本发明范围内。在一个方面，本文提供了如实例部分中所述的式I的化合物的氘代类似物。在一个实施例中，式I的化合物的氘代类似物包含连接7-氮杂二环上一个或多个位置如7-氮杂二环的桥头碳或非-桥头碳的氘原子，并且优选包含连接7-氮杂二环非-桥头碳的一个或多个氘原子。在本文所述实施例范围内，还设想其中式I的化合物中单个质子被氘替代，或式I的化合物中2个质子被氘替代，或式I的化合物中多于2个质子被氘替代的化合物。式I的化合物的氘代也可实现在存在于7-氮杂二环上的一个或多个取代基(如环A、R1、R2或R5)。在本文提供的实施例范围内，还可以想到式IA的化合物的氘代类似物。
还应当理解，具有相同分子式，但是在它们原子键合本质或顺序上或在它们原子空间排列上不同的化合物称为“异构体”。它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其与四个不同基团键合，可能有一对镜像异构体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过酸或碱的处理而相互转换。互变异构现象的另一个例子为苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样通过酸或碱的处理而形成。
互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物最佳化学反应性和生物活性有关。
本发明的化合物也可作为“旋光异构体”即构型异构体存在，其在造成不同构型的旋转受阻时出现，所述阻碍产生旋转能垒，克服所述能垒以从一种构型异构体转变成另一种。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物可因而作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物而制得。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本发明涉及式I的化合物
其中
环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、异唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基，其中苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基或吗啉基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；
Z为NH、N-烷基或O；
R5为任选地被一个或两个独立地选自烷基、氰基、羧酸烷基酯、烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡嗪基或三唑并吡嗪基；并且
n为0或1。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物：
其中
环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、异唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基；
R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；
Z为NH、N-烷基或O；
R5为任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基或卤素的取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、苯并唑基、咪唑并吡嗪基或三唑并吡嗪基；并且
n为0或1。
式I的化合物的对映体和非对映体也在本发明范围内。式I的化合物的药学上可接受的盐以及式I的化合物对映体和非对映体的药学上可接受的盐也在本发明范围内。在本文提供的实施例范围之内，还可以想到式I的化合物的同位素变体如氘代的式I的化合物。
在本发明优选的实施例中，Z为NH。在其它实施例中，Z为N-烷基，优选N-C1-6烷基，优选N-CH3。
在另选的实施例中，Z为O。
在本发明优选的实施例中，环A为杂芳环。优选地，环A为呋喃基，其可经由任何可得原子，优选2-位碳原子，连接式I的化合物。在其它实施例中，环A为噻唑基，其可经由任何可得原子，优选4-位碳原子，连接式I的化合物。
在其它实施例中，环A为异唑基，其可经由任何可得原子，优选4-位碳原子，连接式I的化合物。
在其它实施例中，环A为吡唑基，其可经由任何可得原子，优选3-或4-位碳原子，连接式I的化合物。
还优选的是其中环A为咪唑并噻唑基的实施例，其可经由任何可得原子，优选5-位碳原子，连接式I的化合物。
在本发明的某些实施例中，环A为苯并咪唑基，其可经由任何可得原子，优选2-位碳原子，连接式I的化合物。
在本发明的其它实施例中，环A为吲唑基，其可经由任何可得原子，优选3-位碳原子，连接式I的化合物。
在其它实施例中，环A为咪唑并吡啶基，其可经由任何可得原子，优选4-或7-位碳原子，连接式I的化合物。
在其它实施例中，环A为喹啉基，其可经由任何可得原子，优选5-或8-位碳原子，连接式I的化合物。
在其它实施例中，环A为异喹啉基，其可经由任何可得原子，优选4-位碳原子，连接式I的化合物。
在某些实施例中，环A为吡啶基，其可经由任何可得原子，优选2-、3-或4-位碳原子，连接式I的化合物。
在一些优选的实施例中，环A可为芳环。在某些实施例中，环A为苯基。在其它实施例中，环A为萘基，其可经由任何可得原子，优选1-位碳原子，连接式I的化合物。
在本发明优选的实施例中，R1为H。在其它实施例中，R1为烷基，优选C1-6烷基如甲基。
在其它实施例中，R1为烷氧基，优选C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。另选地，R1为取代的烷氧基，优选被一个或多个卤素如F、Cl或Br取代。一种优选的卤代烷氧基为二氟甲氧基。
在其它实施例中，R1为羟基亚烷基如羟基C1-6亚烷基如–CH2-OH或–CH2CH2-OH。在其它实施例中，R1为OH。
在其它优选的实施例中，R1为卤素即F、Cl、Br或I中的任一个，尤其优选F、Cl或Br。
在其它实施例中，R1为苯基。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，苯基可被至少一个卤素取代，例如被F、Cl或Br中的至少一个取代的苯基。
在某些实施例中，R1为三唑基，优选1,2,3-三唑基。三唑基可经由任何可得原子连接。在优选的实施例中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施例中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的三唑基，所述取代基选自卤素和烷基。
在其它实施例中，R1为唑基，其可经由任何可得原子连接，优选通过2-位碳连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的唑基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为异唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的异唑基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，异唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为吡啶基，其可经由任何可得碳原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，吡啶基可被至少一个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在某些实施例中，R1为嘧啶基，其可经由任何可得碳原子连接。在其它实施例中，R1为吡嗪基，其可经由任何可得碳原子连接。在其它实施例中，R1为哒嗪基，其可经由任何可得碳原子连接。在此类实施例的一些中，R1为嘧啶基或吡嗪基或哒嗪基，每个任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基。
在其它实施例中，R1为哌嗪基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的哌嗪基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，哌嗪基的一个或两个氮原子可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为吗啉基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的吗啉基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，吗啉基的氮可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为吡咯烷基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，吡咯烷基的氮可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为二烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。
在其它实施例中，R1为吡唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的吡唑基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，吡唑基可被一个或两个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为二唑基，其可为1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。优选地，二唑基为1,2,4-二唑基。二唑基可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的二唑基，所述取代基选自卤素和烷基。在一些实施例中，二唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R1为苯硫基，其可经由任何可得碳原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的苯硫基，所述取代基选自卤素和烷基。
在本发明优选的实施例中，R2为H。在其它实施例中，R2为烷基如C1-6烷基如甲基或乙基。在其它优选的实施例中，R2为烷氧基例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，R2为羟基亚烷基如-CH2-OH或CH2CH2-OH。在其它实施例中，R2为卤素，优选F、Cl或Br中的任一个。
在式I的一些实施例中，环A为芳基，优选苯基，R1为环，选自苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基和吗啉基；优选三唑基、吡啶基或嘧啶基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；优选卤素；Z为NH或O，优选NH，R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基；并且n为0。在此类实施例的一些中，R1为相对于式I中的羰基基团位于环A邻位的环，并且R2相对于式I中的羰基基团位于环A的邻位、间位或对位，优选地，R2位于邻近R1的间位。在一些其它此类实施例中，R1为相对于式I中的羰基基团位于环A邻位的环，并且R2相对于式I中的羰基基团位于环A的邻位、间位或对位，优选地，R2位于邻近R1的间位。R1和R5可如上文所述任选地被取代。
在式I的一些实施例中，环A为杂芳基，优选吡啶基，R1为环，选自苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基和吗啉基；优选三唑基、吡啶基或嘧啶基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基或卤素；优选卤素；Z为NH或O，优选NH,R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基；并且n为0。在此类实施例的一些中，R1为相对于式I中的羰基基团位于环A邻位的环，并且R2相对于式I中的羰基基团位于环A的邻位、间位或对位，优选地，R2位于邻近R1的间位。在一些其它此类实施例中，R1为相对于式I中的羰基基团位于环A邻位的环，并且R2相对于式I中的羰基基团位于环A的邻位、间位或对位，优选地，R2位于邻近R1的间位。R1和R5可如上文所述任选地被取代。
在一个方面，本发明涉及式IA的化合物：
其中
环A为
其中
X为CR6、N或NR6；
Y为CR7、N或NR7；
R6为H、烷基、烷氧基、OH、卤素、三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或苯硫基，其中三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或苯硫基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R7为H、烷基、烷氧基或卤素；
R3为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基，其中苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基或吗啉基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R4为H、烷基、烷氧基或卤素；
或者
R6和R7与它们所连接的原子合在一起形成任选地被烷基取代的5元或6元杂芳环；或者
R3和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元芳环或6元杂芳环；或者
R7和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元芳环或6元杂芳环；
Z为NH、N-烷基或O；
R5为任选地被一个或两个独立地选自烷基、氰基、羧酸烷基酯、烷氧基或卤素的取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡嗪基或三唑并吡嗪基；并且
n为0或1。
式IA的化合物的对映体和非对映体也在本发明范围内。式IA的化合物的药学上可接受的盐以及式IA的化合物对映体和非对映体的药学上可接受的盐也在本发明范围内。在本文提供的实施例范围之内，还可以想到式IA的化合物的同位素变体如氘代的式IA的化合物。
在这些实施例的某些中，X为CR6并且Y为CR7。
在这些实施例的另一些中，X为CR6并且Y为N。
在这些实施例的又一些中，X为N并且Y为CR7。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为H。另选地，R6为烷基如C1-6烷基如甲基或乙基。
在这些实施例的另一些中，R6为烷氧基如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在这些实施例的又一些中，R6为OH。
在这些实施例的又一些中，R6为卤素，优选F、Cl或Br中的任一个。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为三唑基，优选1,2,3-三唑基。三唑基可经由任何可得原子连接。在优选的实施例中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施例中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为二唑基，其可为1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。优选地，二唑基为1,2,4-二唑基。二唑基可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，二唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为吡唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吡唑基可被一个或两个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为苯硫基，其可经由任何可得原子连接。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为吡啶基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吡啶基可被一个或多个烷基如C1-6烷基如甲基取代。一种示例性的取代的吡啶基为甲基-吡啶基。
在其中X为CR6的那些实施例中，如其中X为CR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为N的那些实施例中，R6为嘧啶基，其可经由任何可得原子连接。在其它实施例中，R6为吡嗪基，其可经由任何可得原子连接。在其它实施例中，R6为哒嗪基，其可经由任何可得原子连接。
在其中Y为CR7的优选实施例中，例如其中X为CR6并且Y为CR7或X为N并且Y为CR7的那些实施例中，R7为H。在其它实施例中，R7为烷基如C1-6烷基如甲基或乙基。
在其中Y为CR7的那些实施例中，例如其中X为CR6并且Y为CR7或X为N并且Y为CR7的那些实施例中，R7为烷氧基如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，烷氧基被例如一个或多个卤素取代。一种优选的取代的烷氧基为二氟甲氧基。
在其中Y为CR7的那些实施例中，例如其中X为CR6并且Y为CR7或X为N并且Y为CR7的那些实施例中，R7为卤素，优选F、Cl或Br中的一个。
在一些实施例中，X为NR6并且Y为CR7。
在其它实施例中，X为CR6并且Y为NR7。
在其它实施例中，X为CR6并且Y为CR7。
在其中X为NR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为NR7的那些实施例中，R6和R7与它们所连接的原子合在一起形成5元杂芳环。这些5元环可任选地被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其中X为NR6并且Y为CR7或X为CR6并且Y为NR7的那些实施例中，R6和R7与它们所连接的原子合在一起形成6元杂芳环。这些5元环可任选地被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其中Y为CR7或NR7的那些实施例中，R7和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元芳环。另选地，R7和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元杂芳环。
在优选的实施例中，R3为H。在其它实施例中，R3为烷基如C1-6烷基如甲基或乙基。
在其它实施例中，R3为烷氧基如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在一些实施例中，烷氧基被例如一个或多个卤素取代。一种优选的取代的烷氧基为二氟甲氧基。
在一些实施例中，R3为羟基亚烷基如羟基C1-6亚烷基如–CH2-OH和–CH2CH2-OH。在其它实施例中，R3为OH。
在其它优选的实施例中，R3为卤素，优选F、Cl或Br中的任一个。
在其它实施例中，R3为苯基。在一些实施例中，苯基可被一个或多个卤素取代，例如被F、Cl或Br中至少一个取代的苯基。
在某些实施例中，R3为三唑基，优选1,2,3-三唑基。三唑基可经由任何可得原子连接。在优选的实施例中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施例中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。
在其它实施例中，R3为唑基，其可经由任何可得原子连接，优选通过2-位碳连接。在一些实施例中，唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为异唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，异唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为二唑基，其可为1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。优选地，二唑基为1,2,4-二唑基。二唑基可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，二唑基可被烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为吡啶基，其可经由任何可得碳原子连接。在一些实施例中，吡啶基可被一个或多个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为吡唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吡唑基可被一个或两个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在某些实施例中，R3为嘧啶基，其可经由任何可得碳原子连接。在其它实施例中，R3为吡嗪基，其可经由任何可得碳原子连接。在其它实施例中，R3为哒嗪基，其可经由任何可得碳原子连接。
在其它实施例中，R3为哌嗪基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，哌嗪基的一个或两个氮原子可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为吗啉基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吗啉基的氮原子可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为吡咯烷基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吡咯烷基的氮原子可被H或烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为二烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。
在其它实施例中，R3为吡唑基，其可经由任何可得原子连接。在一些实施例中，吡唑基可被一个或两个烷基如C1-6烷基如甲基取代。
在其它实施例中，R3为苯硫基，其可经由任何可得碳原子连接。
在本发明优选的实施例中，R4为H。在其它实施例中，R4为烷基如C1-6烷基如甲基或乙基。在其它实施例中，R4为烷氧基如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，R4为卤素，优选F、Cl或Br中的任一个。
在一些实施例中，R3和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元芳环。
在其它实施例中，R3和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元杂芳基芳环。
在本发明优选的实施例中，R5为杂芳环。在此类实施例的一些中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自烷基、氰基、羧酸烷基酯、烷氧基、和卤素。根据本发明的一些实施例，R5为吡啶基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为嘧啶基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为吡嗪基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为哒嗪基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为喹唑啉基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为喹喔啉基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为吡唑基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在一些实施例中，吡唑基为被三氟甲基取代的甲基-吡唑基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为苯并唑基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为咪唑并吡嗪基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为三唑并吡嗪基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为噻唑基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
根据本发明的一些实施例，R5为噻二唑基，其可经由任何可得原子连接，任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素。在一些实施例中，烷基为三卤代烷基如三氟甲基。在其它实施例中，烷基为二卤代烷基如二氟甲基或一卤代烷基如一氟甲基。
在本发明的一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1。
本发明涉及使用本文所述化合物治疗诊断患有或患有由食欲素受体活性所介导的疾病、障碍或病症的受检者的方法。这些方法通过向受检者施用本发明化合物而实现。在一些实施例中，本文所述化合物对食欲素1受体活性具有选择性。在一些实施例中，本文所述化合物对食欲素1受体活性比对食欲素2受体活性更具选择性。
由食欲素受体活性介导的疾病、障碍和病症包括睡眠-清醒周期障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠、继发于神经障碍的睡眠障碍、躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经病理性疼痛、紧张症、帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想、痴呆、超重、肥胖或与超重或肥胖相关的病症、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、高血压、心动过速、心律失常、心绞痛、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食道逆流、情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷或物质滥用。
本发明化合物尤其适用于治疗情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷或物质滥用。
在一个方面，本发明的化合物尤其适于治疗情绪障碍。情绪障碍的非限制性例子包括与焦虑相关的情绪障碍、抑郁症、与惊恐相关的情绪障碍、与应激相关的情绪障碍等。在另一方面，本发明的化合物适于治疗创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷或物质滥用(如吗啡滥用、可卡因滥用、酒精滥用等)。应当理解，某些障碍如抑郁症和/或精神分裂症和/或物质滥用和/或认知损伤也具有与其相关的焦虑和/或惊恐和/或应激的元素，并且且治疗此类病症和/或病症的组合也属于本文所示的实施例范围内。在一些实施例中，有利的是，本发明化合物治疗情绪障碍(如焦虑)，具有较弱的伴随镇静作用和/或较弱的对睡眠的影响(例如减弱的醒觉作用)。在一个实施例中，本发明的化合物尤其适于治疗焦虑性抑郁症。在另一个实施例中，本发明的化合物尤其适于治疗惊恐、精神分裂症和物质滥用。
睡眠障碍包括但不限于：睡眠-觉醒转换障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠以及继发于神经障碍(如躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症)和疼痛综合征(如纤维肌痛、神经性疼痛)的睡眠障碍。
代谢障碍包括但不限于：超重或肥胖以及超重或肥胖相关的障碍，例如胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张和骨关节炎。
神经障碍包含但不限于帕金森氏病、阿兹海默症、妥瑞氏综合征、紧张症、焦虑、妄想和痴呆。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、障碍或病症的受检者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受检者之前进行和现在进行的疗法，受检者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为约0.001至约200mg化合物/kg受检者体重/天范围内，优选约0.05至100mg/kg/天范围内，或者约1至35mg/kg/天范围内，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
包含一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的适宜药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过适宜的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服锭剂可包括与药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的本发明化合物。适宜的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将本发明化合物与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜载体进行重构。此类液体组合物可任选包含：药学上可接受赋形剂如悬浮剂(如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水载体，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；以及风味剂或着色剂(如果需要)。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠内施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以以无菌水溶液或悬浮液的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。适宜的含水载体包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，如可从中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间内输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明化合物可在本发明方法中通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)，经由吸入施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实例。技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在0℃和溶剂回流温度之间进行。可使用传统加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
具有结构即式(R1R2A)CO2H的示例性中间体的合成示于下文方案1-6以及下文实例部分(中间体A-1至A-71)中。
方案1
式(IIIa)和(IIIb)的中间体化合物可如方案1中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(A)的化合物制得，其中R3、R4如上式(IA)中定义，或R3为H，R4类似于上式I中R2，并且X和Y独立地选自C和N。式(IIa)和(IIb)的化合物通过在K2CO3存在下，在DMF或二氧杂环己烷中，在约60℃至约100℃范围内的温度下，使式(A)的化合物与可商购获得的1,2,3-三唑反应获得。式(IIIa)和(IIIb)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(II)的化合物反应获得。本领域技术人员将认识到，1,2,3-三唑可以定义为2H-[1,2,3]三唑和1H-[1,2,3]三唑的两种互变异构体形式存在，从而解释了(IIIa)和(IIIb)的形成。
方案2
如方案2所示，可由可商购获得的或可合成获得的式(IVa-c)的化合物，制备式(III)的中间体化合物。式(III)、(Va)和(Vb)的化合物通过在例如碘化铜(I)、Cs2CO3和反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺存在下，在例如DMF或二氧杂环己烷中，在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物(其中Hal为–Br或–I；W为CO2H、CO2烷基或CN，并且R3和R4为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，并且R3和R4与它们所连接的原子合在一起形成6元芳环或6元杂芳环，或R3为H，R4类似于上式I中的R2，并且X和Y独立地选自C和N)与可商购获得的1,2,3-三唑反应获得。式(IVc)的化合物可通过在碱如K2CO3存在下，在溶剂如DMF中，用例如碘烷处理，可转变成相应的酯(Vb)。式(III)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(Va)和(Vb)的化合物反应获得。本领域技术人员将认识到，1,2,3-三唑可以定义为2H-[1,2,3]三唑和1H-[1,2,3]三唑的两种互变异构体形式存在，从而式(Va)、(Vb)和(III)的化合物也可作为N1连接的变体存在(结构未示出)。应当理解，(Va)和(Vb)中的杂环不限于三唑，并且可为任何其它适宜的杂环。
方案3
式(IX)的中间体化合物如方案3中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(VI)的化合物获得，其中R3、R4如上式IA中定义，或R3为H，R4类似于上式I中的R2，并且X和Y独立地选自C和N，G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1,二氧环戊硼烷，并且Hal为Cl或Br，在该情况下优选Br。式(VIII)的化合物通过在催化剂如1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如2-MeTHF或THF中，在约60℃至约90℃范围内的温度下，使式(VI)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(IX)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，或在酸如H2SO4存在下，在溶剂如H2O中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(VIII)的化合物反应获得。应当理解，(VII)中的杂环不限于嘧啶，并且可为任何其它适宜的杂环。
方案4
中间体化合物(XIV)如方案4中所述，由可商购获得的化合物(X)制得。化合物(XI)通过在微波反应器中，在溶剂如1,4-二氧杂环己烷，在约200℃温度下，使化合物(X)与可商购获得的丙烯醛反应获得。化合物(XII)可通过在溶剂如甲苯中，在约90℃温度下，用酸如HBr处理化合物(XI)制得。化合物(XIII)可在溶剂如DMF中，在约45℃至约65℃范围内的温度下，用可商购获得的碘乙烷和碱如K2CO3处理化合物(XII)获得。化合物(XIV)通过在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，用碱如NaOH处理化合物(XIII)获得。
方案5
式(XVI)的中间体化合物如方案5中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(XIV)的化合物制得，其中R2为-H、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基；或者R2为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基。式(XV)的化合物通过在催化剂如Pd(dppf)Cl2和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如2-MeTHF中，在75℃至150℃范围内的温度下，使式(XIV)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(XVI)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XV)的化合物反应获得。
方案6
式(XXI)的中间体化合物可如方案6中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(XVII)的化合物制得，其中Hal为Br或I；并且其中R3为H，R4类似于上式I中的R2，并且X和Y独立地选自C和N。式(XVIIIa)的化合物可通过在溶剂如MeOH中，用亚硫酰氯处理转变成相应的酯(XVIIIb)。式(XX)的化合物通过在催化剂如Pd(Ph3P)4和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如DME和H2O的混合物中，在100℃至150℃范围内的温度下，使式(XVIIIb)的化合物与可商购获得的式XIX的化合物(其中L为杂环如吡唑、吡啶基或唑；G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1,二氧环戊硼烷，并且R1A和R2A为-H、-烷基或–烷氧基；或者R1A和R2A为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基)反应获得。式(XXI)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XX)的化合物反应获得。
方案7
式(XXIV)和(XXVII)的中间体化合物如方案7中所述，易于由可商购获得的或可合成获得的式(XXII)或(XXV)的化合物制得。式(XXIII)的化合物可如方案7中列出的参考所述，由式(XXII)的化合物获得。式(XXIV)的化合物可通过在溶剂如THF或乙醚中，在约0℃至约70℃范围内的温度下，用还原剂如Dibal-H、LiAlH4或LiBH4处理，由式(XXIII)的化合物获得。式(XXVI)的化合物可通过在溶剂如水、甲醇或THF中，用碱如含水氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂处理，由式(XXIII)的化合物获得。式(XXVI)的化合物可采用WO 2004074292中所述的方法，由式(XXV)的化合物获得。
方案8
参见方案8，其中PG1为Boc保护基团，使用SFC色谱，在手性SFC(CHIRALPAK IC 5μM250×20mm)柱上，使用80％CO2/20％iPrOH作为移动相，将式(±)-(XXVII)的化合物拆分成式(+)-(XXVII)和(-)-(XXVII)的单独对映体。
方案9
参见方案9，其中PG1为Boc保护基团，式(XXVIII)的化合物由式(+)-(XXIX)的化合物制得。式(XXVIII)的化合物通过在溶剂如AcOH、MeOH或EtOH中，在氢气气氛下，用金属催化剂如PtO2、Pd/C或Pd(OH)2处理，易于由式(+)-(XXVII)的化合物制得。式(XXIX)的化合物通过在溶剂如甲苯中，在约0℃至约100℃范围内的温度下，优选约65℃下，与DPPA和TEA反应约1至8小时的一段时间，易于由式(XXVIII)的化合物制得。然后加入BnOH，以获得式(XXIX)的化合物。
方案10
根据方案10，化合物(XXXI)通过在溶剂如甲苯中，在约0℃至约100℃范围内的温度下，优选约65℃下，使化合物(XXX)与例如DPPA和TEA反应约1至8小时，优选约4h的一段时间获得。然后加入苄醇(BnOH)以获得式(XXXI)的化合物。化合物(XXXII)通过在约0℃至约23℃范围内的温度下，优选约0℃下，与三甲基苯基三溴化铵反应2至6小时，优选约4小时的一段时间，由化合物(XXXI)获得。化合物(XXIII)通过在溶剂如DMF中，用碱(优选NaH)处理，由化合物(XXXII)获得。化合物(XXXIV)通过在溶剂如THF中，在2至24小时范围内的一段时间用tBuOK消去HBr，由化合物(XXXIII)获得。化合物(XXXV)通过在溶剂如THF中，在约0℃至约23℃范围内的温度下，优选在约23℃下，用硼烷将化合物(XXXIV)处理2至12小时，优选约2小时，进行硼氢化氧化，然后在碱如氢氧化钠存在下与例如过氧化氢反应，由化合物(XXXIV)获得。在本文提供的实施例范围之内，还可以想到本领域技术人员已知的其它氮保护基团。
方案10-A
方案10的某些变型描述于上文方案10-A中。应当理解，化合物(XXXI)中的保护基团可如方案10-A中所示，通过例如加入任何其它适宜的醇来变化。加入醇如BnOH或优选的tBuOH，以获得式(XXXI)的化合物。另外，式(XXXI)的化合物中的保护基团可采用标准方法交换，例如由BOC交换成TFA。还应当理解，化合物(XXXII)转变成(XXXIII)所用的碱可如方案10-A中所示变化。化合物(XXIII)通过在溶剂如DMF或优选的甲苯中，在约0℃至约100℃范围内的温度下，存在或不存在保护基团，用碱如NaH或优选的K2CO3处理，由化合物(XXXII)获得。另外，保护基团和/或碱和/或溶剂和/或反应温度的选择将根据反应底物而变化，并且在本文提供的实施例范围内，设想了所有此类变化。
方案11
参见方案11，本领域技术人员将认识到，式(XLI)的化合物可经由趋同途径，由式(XXXVI)的化合物获得。在一种序列中，式(XXXVII)的化合物通过用R5Cl处理式(XXXVI)的化合物获得，其中R5任选为取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、苯并唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基。可商购获得的或可合成获得的适宜的取代的式R5Cl杂芳基化合物在适当选择的三级有机或无机碱如NaH、Cs2CO3、K2CO3、TEA、iPr2NEt等存在下；在溶剂如DMF、二氯甲烷、THF等中；在介于室温和溶剂回流温度之间的温度下，与式(XXXVI)的化合物反应。在优选的实施例中，所述碱为NaH，并且所述溶剂为DMF。通过采用本领域技术人员已知的方法，如HCl、TFA或对甲基苯磺酸，在溶剂如CH3OH、二氧杂环己烷或CH2Cl2中，实现式(XXXVII)的化合物中氨基甲酸叔丁酯(Boc)的移除。在优选的实施例中，在DCM或HCl中用TFA处理式(XXXVII)的化合物，获得式(XXXVIII)的化合物。式(XLI)的化合物通过用(R1R2A)CO2H处理式(XXXVIII)的化合物获得，其中R1为H、烷基、烷氧基、羟基亚烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吡唑基、二唑基、吡咯烷基、苯硫基、吗啉基或二烷基氨基，并且R2为H、烷基、烷氧基或卤素。使用本领域已知的酰胺偶联方法如CDI、EDCI、HATU或T3P，在溶剂如THF、DCM或DMF中，使可商购获得的或可合成获得的适当取代的式(R1R2A)CO2H的羧酸化合物与式(XXXVIII)的化合物混合。在优选的实施例中，式(XXXVIII)的化合物和(R1R2A)CO2H在HOBT存在下，在DMF中，在环境温度下用EDCI处理，以获得式(XLI)的化合物。本领域技术人员将认识到，式(XLI)的化合物也可由式(XL)的化合物获得。通过采用本领域技术人员已知的方法，如HCl、TFA或对甲基苯磺酸，在溶剂如CH3OH、二氧杂环己烷或CH2Cl2中，实现式(XXXVI)的化合物中氨基甲酸叔丁酯(Boc)的移除。在优选的实施例中，在DCM或HCl中用TFA处理式(XXXVI)的化合物，获得式(XXXIX)的化合物。式(XL)的化合物通过用(R1R2A)CO2H处理式(XXXIX)的化合物获得。在本领域已知的酰胺偶联方法如CDI、EDCI、HATU或T3P下，在溶剂如THF、DCM或DMF中，使可商购获得的或可合成获得的适当取代的式(R1R2A)CO2H的羧酸化合物与式(XXXIX)的化合物混合。在优选的实施例中，式(XXXIX)的化合物和(R1R2A)CO2H在HOBT存在下，在DMF中，在环境温度下用EDCI处理，以获得式(XL)的化合物。式(XLI)的化合物通过用R5Cl处理式(XL)的化合物获得。可商购获得的或可合成获得的适宜的取代的式R5Cl杂芳基化合物在适当选择的三级有机或无机碱如NaH、Cs2CO3、K2CO3、TEA、iPr2NEt等存在下；在溶剂如DMF、二氯甲烷、THF等中；在介于室温和溶剂回流温度之间的温度下，与式(XL)的化合物反应。在优选的实施例中，所述碱为NaH，并且所述溶剂为DMF，以提供式(XLI)的化合物。
方案12
参见方案12，式(XLVI)的化合物由式(XLII)的化合物合成，其中PG1为Boc，PG3为Cbz，Z为O或NH，并且n为0或1。在H2气氛下，在溶剂如EtOH中，用例如Pd催化剂如10重量％Pd/C湿Degussa处理式(XLII)的化合物时，PG3被移除以获得式(XLIII)的化合物。式(XLIV)的化合物通过在适宜溶剂如DMSO或DMF中，在碱如K2CO3存在下，在约70℃温度下使用式(XLVIII)的化合物，由式(XLIII)的化合物获得。式(XLIV)的化合物也可在溶剂如甲苯中，在约70℃温度下，用Pd催化剂如Pd(OAc)2、配体如外消旋BINAP、碱如叔丁醇钠处理式(XLIII)和(XLVIII)的化合物时获得。式(XLV)的化合物通过在适宜溶剂如EtOAc或DCM中，在室温下用酸如HCl处理时，由式(XLIV)的化合物获得。式(XLVI)的化合物通过在适宜溶剂如DMF或DCM中，在肽偶联剂如HATU或T3P、碱如DIPEA存在下，在室温至约45℃范围内的温度下使用式(XLVII)的化合物，由式(XLV)的化合物获得。
方案13
参见方案13，式(L)的化合物(其中R4类似于上式I中的R2)在溶剂如DME中，在Pd催化剂如Pd(PPh3)4、添加剂或催化剂如碘化铜存在下，在约120℃至约150℃范围内的温度下，使用式(LI)的化合物，由式(XLIX)获得。
在一组实施例中，本文提供了实例1-482中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中所述的结构和名称。在另一组实施例中，本文提供了实例1-367中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中所述的结构和名称。在又一组实施例中，本文提供了实例368-482中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中所述的结构和名称。在另一组实施例中，本文提供了实例483-495中的式IA的化合物，其具有如下文实例部分中所述的结构和名称。在一组实施例中，本文提供了式I的化合物，其具有如下表2中所述的结构和名称。
实例
缩写
术语 首字母缩略词
乙酸 HOAc
乙腈 ACN
表观 app
含水 aq
大气压 atm
2-(1H-9-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸铵 HATU
O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸脲 HBTU
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 EDCI
羟基苯并三唑 HOBt
苄基 Bn
2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘 BINAP
[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II) PdCl2(dtbpf)
宽 br
叔丁基氨基甲酰基 Boc/Boc
二氯甲烷 DCM
二异丙基乙胺 DIPEA
1,2-二甲氧基乙烷 DME
N,N-二甲基甲酰胺 DMF
二甲亚砜 DMSO
双峰 d
电喷雾离子化 ESI
术语 首字母缩略词
对映体过量 ee
乙醇 EtOH
乙酸乙酯 EtOAc或EA
克 g
赫兹 Hz
高压液相色谱 HPLC
小时 h
液相色谱和质谱 LCMS
质谱 MS
质量与电荷的比率 m/z
甲醇 MeOH
微升 μL
毫克 mg
毫升 mL
毫摩尔 mmol
分钟 min
摩尔 M
多重峰 m
正 N
核磁共振 NMR
钯碳 Pd/C
碳载氢氧化钯 Pd(OH)2/C
百万分之一 ppm
苯基 Ph
丙基磷酸酐 T3P
保留时间 Rt
室温 rt
四重峰 q
单峰 s
超临界流体色谱 SFC
温度 T
薄层色谱 TLC
乘 X
三乙胺 Tea
三氟乙酸 TFA
三重峰 t
二苯基磷酰基叠氮化物 DPPA
偶氮二甲酸二异丙酯 DIAD
化学分析：
在获得下文实例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在溶液为“干燥”情况下，它们通常是在干燥剂如Na2SO4或MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM Discover仪器中进行的。
熔点测量是在开放式毛细管中，在FP62或MP50装置(Mettler-Toledo)内进行。以10℃/分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为300℃。从数字显示器读取熔点。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相快速柱色谱(FCC)，用指定的溶剂洗脱。
在化合物经由“Prep HPLC”纯化情况下，所用方法为：
在具有Xterra Prep RP18(5μm，30×100mm，或50×150mm)柱的Gilson HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，梯度为10至99％乙腈/水(20mM NH4OH)，进行12至18分钟，并且流量为30mL/min。
或者
在具有XBridge C18柱(5μm,30×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN于20mM NH4OH中(保持2分钟)，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，在99％ACN下保持5分钟，并且流量为40mL/min。
或者
在具有XBridge C18柱(5μm,50×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN于20mM NH4OH中(保持2分钟)，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，在99％ACN下保持5分钟，并且流量为80mL/min。
或者
在具有Xterra Prep RP18(5μm，30×100mm，或50×150mm)柱的Gilson HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，梯度为10至99％乙腈/水(20mM NH4OH)，进行12至18分钟，并且流量为30mL/min。
在化合物经由“Agilent制备方法X”纯化的情况下，所用方法为：
在具有XBridge C18 OBD柱(5μm,30×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN于20mM NH4OH中，保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为40mL/min。
或者
在具有XBridge C18 OBD柱(5μm,50×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN于20mM NH4OH中，保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为80mL/min。
分析性色谱数据使用具有购自GL Sciences(部件#1010L050W046)的InertsilODS-3 3mm 4.6×50mm柱的Agilent 1100HPLC获得。使用10–99％乙腈(ACN)的水溶液梯度分布运行样品，各自包含0.05％三氟乙酸(TFA)，进行1.6分钟，然后在99％乙腈下保持0.3分钟。流量为5mL/min，并且柱温设至50℃(方法A)。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算质量对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。以下1H NMR数据的格式为：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。对于以旋光异构体混合物形式存在的化合物而言，示出比率而使总和为1，例如0.80:0.20。另选地，可以仅记录所示主要旋光异构体的1H NMR数据，或可记录一个或多个旋光异构体的数据，使总和小于1。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用以进行NMR光谱的所选溶剂以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name10.01版(Advanced Chemistry)，产生化学名称。
在化合物经由“SFC色谱”纯化的情况下，所用方法为：
在得自Berger instrument的具有自动制备模式的制备型APS 1010系统中进行，其包括两个varian SD-1泵(walnut creek，CA，USA，其中一个被大幅更改以抽吸CO2)、特殊的泵头换热器、julabo FT 401冷却器(labortechnik GmbH，Sellback，Germany)、具有选择阀的SCM 2500型相分离器(berger instruments)、和位于Bodan机械装置中的一组收集容器。具有高压流通池的Knauer 2500型UV检测器(berlin，germany)。使用具有5mL样品环路的六端口注射阀(Valco，Houston，TX，USA)和YP-300型注射器泵(cavro，san Jose，CA)，施加样品。
或者
在SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行。用具有100mL泵头的K1800Knauer(Berlin，germany)抽吸改性剂。用2个lewa泵(Leonberg，Germany)抽吸CO2。用Huber冷却器(Offenburg/Germany)所附线圈，实现泵头和CO2管线的冷却。使用6个切换阀(Valco，Houston，TX，USA)和5mL样品环路，进行样品注射。由PLC自动化系统管理所述体系。
实例301、307、313、319、321-367、396、464-482、和483-495适于使用与合成方案和实例部分中所述方法相类似的方法进行制备。
中间体
合成3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(中间体A-2合成中的中间体)
向3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(4.98g，19.1mmol)和2-溴嘧啶(3.85g，23mmol)的THF(96mL)溶液中，加入Na2CO3(6g，57.4mmol)，然后加入水(43mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟。加入PdCl2(dtbpf)(374mg，0.57mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶液冷却至室温，并且加入EtOAc和水的混合物。将水层用EtOAc提取两次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。通过将残余物溶于最少量的EtOAc中，然后加入己烷，使标题化合物沉淀。将固体过滤，用己烷洗涤并且干燥，获得标题化合物(2.46g，64％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.02–8.91(m,2H),7.65(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H)。
中间体A-19:5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸.
步骤A：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈。向3-溴-5-甲基甲基吡啶腈(1.5g，7.6mmol)的DMF(19mL)溶液中，加入K2CO3(1.2g，8.4mmol)和2H-1,2,3-三唑(440μL，7.6mmol)。将混合物在100℃下加热16h，冷却至室温并且用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(5-60％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(490mg，35％)1H NMR(500MHz,CDCl3)8.58–8.53(m,1H),8.29–8.24(m,1H),7.98(s,2H),2.54(s,3H)，和5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基吡啶腈(387mg，27％)。
步骤B：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸酯。向步骤A的标题化合物(489mg，2.6mmol)的EtOH(7mL)溶液中，加入4N NaOH(660μL，2.6mmol)。将所述混合物在100℃下加热24h。将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。C9H8N4O2的MS(ESI)质量计算值为204.1；m/z实测值为205.0[M+H]+。
中间体A-20:5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶甲酸.
步骤A：5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基吡啶腈。在中间体A-19步骤A中制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.65(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.2Hz,1H),8.18–8.15(m,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),2.58(s,3H)。
步骤B：5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶甲酸。制备类似于中间体A-19，将5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈以步骤A的标题化合物替代。C9H8N4O2的MS(ESI)质量计算值为204.1；m/z实测值为205.0[M+H]+。
中间体A-21:6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸.
步骤A：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈。向3-溴-6-甲基甲基吡啶腈(2.2g，11mmol)的DMF(28mL)溶液中，加入K2CO3(1.7g，12mmol)和2H-1,2,3-三唑(650μL，11mmol)。将所述混合物在100℃下加热36h，冷却至室温并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1g，48％)。
步骤B：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。向步骤A的标题化合物(730mg，4mmol)的EtOH(10mL)溶液中，加入4N NaOH(1mL，4mmol)。将所述混合物在100℃下加热24h。将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
中间体A-22:3-乙氧基异喹啉-4-羧酸.
步骤A:3-羟基异喹啉-4-羧酸乙酯。向冷却至0℃的3-氨基异喹啉-4-羧酸乙酯(583mg，2.70mmol)的6.8mL 5N H2SO4悬浮液中，加入亚硝酸钠(223mg，3.24mmol，溶于1mL水中)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5h，然后加入1N NaOH(水溶液)，直至pH＝7。水相用DCM提取两次，并且将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发，以获得步骤A的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中(583mg，99％)。C12H11NO3的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218.1[M+H]+。
步骤B:3-乙氧基异喹啉-4-羧酸乙酯。向步骤A的标题化合物(583mg，2.68mmol)的THF(13mL)溶液中，加入三苯基膦(1.06g，4.03mmol)、乙醇(0.24mL，4.03mmol)和DIAD(0.79mL，4.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后蒸发溶剂。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)以获得步骤B的标题化合物(498mg，76％)。C14H15NO3的MS(ESI)质量计算值为245.1；m/z实测值为246.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.97(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.65–7.60(m,1H),7.42–7.36(m,1H),4.59–4.48(m,4H),1.48–1.39(m,6H)。
步骤C：3-乙氧基异喹啉-4-羧酸。向溶于MeOH(15mL)溶液中的步骤B的标题化合物(492mg，2mmol)中加入2M NaOH(水溶液)(2.5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌16h，然后加入4MNaOH(水溶液)(2mL)，并且将混合物在70℃下搅拌4h。蒸发MeOH，并且将水相冷却至0℃，并且加入6N HCl(水溶液)酸化。将固体过滤，用冷水洗涤，并且干燥，获得标题化合物(285mg，65％)。C12H11NO3的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.15(s,1H),8.13–8.06(m,1H),7.82–7.70(m,2H),7.54–7.47(m,1H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体A-23:4-(二氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
制备类似于中间体A-19，将2-溴-6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲腈替代。
中间体A-26:3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸
步骤A:3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。在微波小瓶中，将3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(619mg，2.24mmol)和2-氯嘧啶(314mg，2.69mmol)溶于2-MeTHF(10mL)中。然后加入Na2CO3(713mg，6.73mmol)，随后加入水(3.4mL)，并且将反应混合物用N2脱气45分钟。将Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)和反应混合物在75℃下加热28h。加入更多的Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)，并且将反应混合物在150℃下加热3.5h。将混合物过滤通过硅藻土垫，并且用EtOAc和水淋洗。分层，并且将水层用EtOAc提取一次。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(116mg，23％)。C13H12N2O2的MS(ESI)质量计算值为228.1；m/z实测值为229.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.95–8.76(m,2H),7.99–7.75(m,1H),7.50–7.44(m,1H),7.43–7.37(m,1H),7.32–7.24(m,1H),3.64(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤B：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。制备类似于中间体A-31步骤B，以获得标题化合物。C12H10N2O2的MS(ESI)质量计算值为214.1；m/z实测值为215.1[M+H]+。
中间体A-28:2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸
步骤A：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。在微波小瓶中，将可从Combi-Blocks商购获得的2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.71mmol)(CAS#1146214-77-8)和2-溴嘧啶(344mg，2.05mmol)溶于THF(8.5mL)中。然后加入Na2CO3(544mg，5.14mmol)，接着加入水(4mL)，并且将反应混合物用N2脱气10分钟。然后加入PdCl2(dtbpf)(45mg，0.069mmol)，并且将反应混合物在80℃下加热4h。将混合物冷却至室温，并且加入水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc提取(3×)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-70％EtOAc的己烷溶液)以获得标题化合物(265mg，63％)。C13H12N2O3的MS(ESI)质量计算值为244.1；m/z实测值为245.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.78(d,J＝4.9Hz,2H),7.99(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝4.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
步骤B：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸。向步骤A的标题化合物(265mg，1.09mmol)的THF(4mL)溶液中，加入2N NaOH(2mL)。将混合物在50℃下加热72h，将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。C12H10N2O3的MS(ESI)质量计算值为230.1；m/z实测值为231.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,2H),7.77(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
中间体A-29:7-乙氧基喹啉-8-羧酸
步骤A：7-甲氧基喹啉-8-羧酸。在1g分开的批料中，将2-氨基-6甲氧基苯甲酸(11g，66mmol)和丙烯醛(4.8mL，72mmol)的混合物的1,4-二氧杂环己烷(66mL)溶液在200℃微波反应器中加热20分钟。将反应合并后，将混合物浓缩并且经由硅胶色谱纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以获得标题化合物(2.8g，20％)。C11H19NO3的MS(ESI)质量计算值为203.1；m/z实测值为204.0[M+H]+。
步骤B：7-羟基喹啉-8-羧酸。将步骤A的标题化合物(2.9g，14.1mmol)的HBr(14mL)溶液在90℃下加热1h。然后将混合物浓缩，用PhCH3洗涤，并且其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
步骤C：7-乙氧基喹啉-8-羧酸乙酯。向步骤B的标题化合物(800mg，3.9mmol)和K2CO3(1.4g，10.4mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入碘乙烷(560μL，6.9mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应浓缩并且经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)以获得标题化合物。C14H15NO3的MS(ESI)质量计算值为245.1；m/z实测值为246.0[M+H]+。
步骤D：7-乙氧基喹啉-8-羧酸。向步骤C的标题化合物(1.3g，5.4mmol)的THF(22mL)和H2O(11mL)的溶液中，加入LiOH水合物(675mg，16.5mmol)和MeOH。将混合物在67℃下加热12h。加入额外的LiOH水合物(675mg，16.5mmol)，并且在70℃下持续加热1天。加入额外的LiOH水合物(1.4g，33mmol)，并且在75℃下持续加热1天。使反应冷却至室温，用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝3，并且浓缩。经由制备型HPLC纯化，获得标题化合物(1g，84％)。C12H11NO3的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218.0[M+H]+。
中间体A-30:2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸
步骤A：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯。在微波小瓶中，将2-溴-6-甲氧基苯甲酸乙酯(500mg，1.54mmol)和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(377mg，1.70mmol)溶于DME(10mL)和水(2mL)中。然后加入Na2CO3(259mg，3.09mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(89mg，0.077mmol)，并且将反应混合物用N2脱气10分钟。然后将反应混合物在100℃下微波加热1h。将混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土，并且用EtOAc和DCM洗涤。将粗制溶剂真空浓缩并且经由硅胶色谱直接纯化(10-80％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(402mg，95％)。C15H18N2O3的MS(ESI)质量计算值为274.1；m/z实测值为275.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.45(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.84(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),4.07(qd,J＝7.2,1.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(s,3H),1.86(s,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸。制备类似于中间体A-28步骤B，以获得标题化合物。C13H14N2O3的MS(ESI)质量计算值为246.1；m/z实测值为247.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)7.50(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(s,3H),1.79(s,3H)。
中间体A-31:3-甲基-2-( 唑-2-基)苯甲酸
步骤A：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸乙酯。在微波小瓶中，将2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(627mg，2.16mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)唑(0.54mL，0.07mmol)溶于DME(2.59mL)中。将溶液用N2脱气5分钟，然后加入CuI(21mg，0.11mmol)和Pd(PPh3)4(125mg，0.11mmol)。将反应用N2吹扫，并且在150℃下加热1h。将反应冷却至室温，过滤通过硅藻土垫，并且经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得步骤A的标题化合物(333mg，67％)。C13H13NO3的MS(ESI)质量计算值为231.1；m/z实测值为232.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)7.89–7.82(m,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.30(d,J＝0.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸。向步骤A的标题化合物(166mg，0.72mmol)中加入MeOH(7.2mL)和1M NaOH(水溶液)(7.2mL)。蒸发MeOH，然后加入1M HCl(水溶液)。向所述溶液中加入DCM，并且水相用DCM提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发以获得标题化合物(145mg)。C11H9NO3的MS(ESI)质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.79–7.68(m,1H),7.65–7.49(m,2H),7.35(s,1H),4.34(s,1H),2.20(s,3H)。
中间体A-32:4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸.
步骤A：4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈。在微波小瓶中，将2H-1,2,3-三唑(0.22mL，3.8mmol)和CuI(26mg)溶于DMF(4mL)中。将反应混合物用N2脱气，并且加入3-溴-4-甲基甲基吡啶腈(300mg，1.5mmol)，然后加入反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(41μL，0.3mmol)和Cs2CO3(844mg，2.6mmol)。在微波反应器中，将反应混合物在120℃下加热1h。然后加入H2O，并且将混合物用EtOAc提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(112mg，27％)。C9H7N5的MS(ESI)质量计算值为185.2；m/z实测值为186[M+H]+。
步骤B：4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。制备类似于中间体A-19，将5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈以步骤A的标题化合物替代。将反应混合物酸化至pH＝4，然后浓缩。C11H9NO3的MS(ESI)质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[M+H]+。
中间体A-33:3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸
步骤A:3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸乙酯。制备类似于中间体A-40步骤A，将2-溴-4-甲基苯甲酸以3-碘喹啉-2-羧酸乙酯替代(WO2011093365)，收率<10％。C14H12N4O2的MS(ESI)质量计算值为268.3；m/z实测值为269.0[M+H]+。
步骤B：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸。向步骤A的标题化合物(134mg，0.5mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入2M NaOH(1mL)水溶液。室温下1h后，将反应在50℃下加热1h，冷却至室温，用1N HCl酸化，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。C12H8N4O2的MS(ESI)质量计算值为240.2；m/z实测值为241.0[M+H]+。
中间体A-40:4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸.
步骤A：4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸和4-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。在微波小瓶中，将2H-1,2,3-三唑(0.34mL，5.81mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)溶于DMF(5mL)中。将反应混合物用N2脱气10分钟，并且加入2-溴-4-甲基苯甲酸(500mg，2.33mmol)，接着加入反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(62μL，0.40mmol)和Cs2CO3(1.29g，3.95mmol)。使用微波炉将反应混合物在100℃下搅拌20分钟，然后在水、HCl(水溶液)(pH＝3)和EtOAc之间分配。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发，以获得粗制产物混合物，其无需任何进一步纯化即可用于下一步中。
步骤B:4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸甲酯。向步骤A的标题化合物(945mg，4.65mmol)的DMF(28mL)溶液中，加入K2CO3(1.3g，9.3mmol)和碘甲烷(0.3mL，4.7mmol)。N2下将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并且将残余物溶于NaHCO3的饱和溶液中。水相用DCM提取，并且使有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。将粗料经由硅胶色谱纯化(0％至30％EtOAc/庚烷)，以获得标题化合物(470mg，47％)。
步骤C：制备类似于中间体A-31步骤B，将3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸乙酯以步骤B的标题化合物替代，并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。
中间体A-42:3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸.
步骤A：3-溴-6-甲基吡啶甲酸。向密封管内的3-溴-6-甲基甲基吡啶腈(4g，20.3mmol)的EtOH(40mL)溶液中，加入4M NaOH(15mL)水溶液。将反应在90℃下加热24h。加入额外的4M NaOH水溶液，并且在90℃下持续加热24h。将反应冷却至室温，用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝3，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。C7H6BrNO2的MS(ESI)质量计算值为216.0；m/z实测值为218[M+H]+。
步骤B：3-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯。向步骤A的标题化合物(10.3g，20mmol)的MeOH(50mL)溶液中，加入亚硫酰氯(4.4mL，60mmol)。将反应在回流下加热过夜，冷却至室温并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(1.9g，40％)。C8H8BrNO2的MS(ESI)质量计算值为230.1；m/z实测值为232[M+H]+。
步骤C：3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶。-78℃下向2-溴-3-甲基吡啶(1.3mL，11.7mmol)的THF(35mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，5.6mL，14mmol)。30分钟后，加入三正丁基氯化锡(3.8mL，14mmol)。–78℃下1h后，使反应升至室温。加入EtOAc，并且将反应混合物用10％KF水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.2g，27％)。C18H33NSn的MS(ESI)质量计算值为382.2；m/z实测值为384.0[M+H]+。
步骤D:3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸甲酯。向步骤B的标题化合物(509mg，2.2mmol)和步骤C的标题化合物(1.1g，2.9mmol)的PhCH3(6.6mL)溶液中，加入Pd(PPh3)4(225mg，0.2mmol)。将反应用N2脱气，并且使用微波反应器在150℃下加热1.5h。将反应冷却至室温，用H2O稀释，并且用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(101mg，18％)。C14H14N2O2的MS(ESI)质量计算值为242.3；m/z实测值为243[M+H]+。
步骤E：3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸。制备类似于中间体A-33步骤B，将3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸乙酯以步骤D的标题化合物替代。C13H12N2O2的MS(ESI)质量计算值为228.2；m/z实测值为229[M+H]+。
中间体A-436-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶甲酸
制备类似于中间体A-31，将2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯以3-碘-6-甲基吡啶甲酸甲酯替代。C10H8N2O3的MS(ESI)质量计算值为204.2；m/z实测值为161[M-CO2]+。
中间体A-55:2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸.
步骤A：5-氟-2-碘嘧啶。向2-氯-5-氟嘧啶(4mL，32mmol)的丙腈(33mL)溶液中，加入三甲基氯硅烷(12mL，97mmol)和碘化钠(15g，97mmol)，并且将反应混合物在150℃下加热1h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并且移除溶剂。残余物吸收于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.82g，39％)。
步骤B：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲腈。在微波小瓶中，将氰基苯基硼酸(500mg，3.40mmol)溶于THF(15mL)中，并且将反应混合物用N2脱气。然后，加入步骤A的标题化合物(915mg，4.08mmol)、Na2CO3(1.08g，10.2mmol)、水(5mL)和PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(89mg，0.14mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后经由微波加热，在75℃下加热2h。将所述混合物冷却至室温，并且加入水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(280mg，41％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200.0[M+H]+。
步骤C：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。将步骤B的标题化合物(1.24g，6.22mmol)的H2SO4(6mL)和水(6mL)溶液在80℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且将水相用DCM提取(2X)。将20M NaOH(11mL)溶液加入到水层中，直至pH～3-4。水层再次用EtOAc和DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得标题化合物(672mg，50％)。C11H7FN2O2的MS(ESI)质量计算值为218.1；m/z实测值为219.1[M+H]+。
中间体A-56:2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸.
步骤A：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯。将3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(CAS 887234-98-2)(3g，11mmol)的THF(30mL)溶液用N2脱气。然后加入2-氯-5-氟嘧啶(1.6mL，13.04mmol)、Na2CO3(3.45g，32.6mmol)、水(10mL)和Pd(dppf)Cl2(354mg，0.434mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且加入水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)以获得标题化合物(1.07g，40％)。
步骤B：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸。向步骤A的标题化合物(1.46g，5.93mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入1M NaOH(12mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。移除溶剂，并且用水稀释粗产物，直至pH＝10。水层用EtOAc提取。水层用12M HCl(水溶液)进一步酸化，直至pH＝2，并且用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(1.19g，83％)。C12H9FN2O2的MS(ESI)质量计算值为232.1；m/z实测值为233.1[M+H]+。
中间体A-57:3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸.
制备类似于中间体A-55，将氰基苯基硼酸以(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(CAS656235-44-8)替代。C11H6F2N2O2的MS(ESI)质量计算值为236.0；m/z实测值为237.1[M+H]+。
中间体A-58:3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸钠.
步骤A：2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。制备类似于实例260步骤B，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶替代。C12H10N2O2的MS(ESI)质量计算值为214.1；m/z实测值为215.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84-8.78(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.60(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.52(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.24(t,J＝4.9Hz,1H),3.75(s,3H)。
步骤B：3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。在微波小瓶中，将步骤A的化合物(314mg，1.47mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.07mmol)、三氟乙酸铜(II)(425mg，1.47mmol)和氯化钙(651mg，5.87mmol)混合。将小瓶盖封，并且加入乙酸(21mL)。将反应混合物在110℃下搅拌24h，并且蒸发溶剂。残余物吸收于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中。将水相用EtOAc提取3次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(77mg，21％)。C12H9ClN2O2的MS(ESI)质量计算值为248.0；m/z实测值为249.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.00(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝4.9Hz,1H),3.65(s,3H)。
步骤C：3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸钠。向步骤B化合物(103mg，0.42mmol)的THF(2mL)溶液中，加入3.75M NaOH的水(0.44mL，1.66mmol)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌48h，并且蒸发溶剂。将残余物吸收于水中并且冻干，以获得标题化合物(106mg，100％)。C11H7ClN2O2的MS(ESI)质量计算值为234.0；m/z实测值为235.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝5.0Hz,2H),7.88(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.48–7.38(m,2H)。
中间体A-66:5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸.
步骤A：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸甲酯。向包含2-氯-5-甲基烟酸甲酯(CAS65169-43-9)(745mg，4.01mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)、LiCl(169mg，4.01mmol)、和Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)的甲苯(15mL)溶液的密封管中，加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(1.5mL，4.4mmol)，并且将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物用水稀释，并且用DCM提取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(494mg，52％)。C12H11N3O2的MS(ESI)质量计算值为229.1；m/z实测值为229.99。
步骤B：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸。向步骤A的标题化合物(466mg，2.03mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入10M NaOH(1mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。移除溶剂并且将粗制残余物用水稀释，并且用6M HCl(水溶液)酸化，直至pH＝3。水层用固体NaCl饱和，并且用20％iPrOH的CHCl3溶液提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得标题化合物(432mg，99％)。C11H9N3O2的MS(ESI)质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.90(br.s,2H),8.64(br.s,1H),8.17(s,1H),7.55(br.s,1H),2.51(s,3H)。
中间体A-67:5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸锂.
步骤A：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸甲酯。制备类似于中间体A-66步骤A，将2-氯-5-甲基烟酸甲酯以3-溴-5-甲基吡啶甲酸甲酯替代。C12H11N3O2的MS(ESI)质量计算值为229.1；m/z实测值为230.0[M+H]+。
步骤B：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸锂。向步骤A的标题化合物(592mg，2.58mmol)的THF(5mL)溶液中，加入4M LiOH(0.8mL)和水(1.5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。移除溶剂，并且将粗反应混合物至于真空下过夜以获得标题化合物(591mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步中。C11H9N3O2的MS(ESI)质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(br.s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),2.44(s,3H)。
中间体A-68:3-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸.
步骤A：2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-氟苯甲酰胺。向2-溴-6-氟苯甲酸(2g，9.1mmol)的DMF(27mL)溶液中，加入HBTU(5.20g，13.7mmol)和DIPEA(4.7mL，27mmol)，并且将反应混合物搅拌10分钟。然后加入2,2-二甲氧基乙胺(1.3mL，11.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.3g，82％)。
步骤B：2-(2-溴-6-氟苯基)唑。向P2O5(6.4g，22.6mmol)中加入甲磺酸(52mL，801mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将步骤A的标题化合物(2.3g，7.54mmol)加入到反应混合物中，并且将混合物在140℃下加热2h。加入DCM并且将混合物缓慢倒入到冰上的饱和NaHCO3水溶液中。混合物用DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.5g，82％)。C9H5BrFNO的MS(ESI)质量计算值为240.95；m/z实测值为242.0[M+H]+。
步骤C：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。将步骤B的标题化合物(2.18g，8.99mmol)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(199mg，0.36mmol)、和Et3N(3.7mL，27mmol)的1:1MeOH/1,4-二氧杂环己烷(36mL)溶液用N2脱气15分钟。然后在一氧化碳气氛下将混合物在95℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-12％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.7g，83％)。C11H8FNO3的MS(ESI)质量计算值为221.1；m/z实测值为222.0[M+H]+。
步骤D：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。向步骤C的标题化合物(1.65g，7.46mmol)的MeOH(22mL)溶液中，加入2M NaOH(7.5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(水溶液)酸化，并且将溶剂真空蒸发。将混合物用水稀释，并且用DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得标题化合物(905mg，58％)。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]+。MP＝182℃。
中间体A-69:5-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸.
步骤A：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。向2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.1g，4.8mmol)和2-(三正丁基甲锡烷基)唑(1.3mL，6.2mmol)的甲苯(14mL)溶液中，加入Pd(PPh3)4(550mg，0.476mmol)，并且将反应混合物经由微波加热，在150℃下加热30分钟。将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液，然后经由第二柱纯化，0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(553mg，52％)。C11H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为221.1；m/z实测值为222.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。制备类似于中间体68步骤D，获得标题化合物(858mg，99％)。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[M+H]+。
中间体A-70:2-氟-6-( 唑-2-基)苯甲酸.
制备类似于中间体68，将2-溴-6-氟苯甲酸以2-溴-3-氟苯甲酸替代。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]+。
中间体A-71:4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯甲酸.
步骤A：5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑。向2-溴-5-氟苯甲酰氯(2.17g，9.13mmol)的THF(18mL)溶液中，加入DIPEA(1.7mL，10mmol)。然后滴加乙酰胺肟(676mg，9.13mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.35g，57％)。C9H6BrFN2O的MS(ESI)质量计算值为255.96；m/z实测值为257.0[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。制备类似于中间体68步骤C和D，获得标题化合物。C10H7FN2O3的MS(ESI)质量计算值为222.0；m/z实测值为223.0[M+H]+。
中间体B-1:(±)-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-羧酸.
如WO 2004/074292A1中所述制得。1H NMR(CDCl3):4.54(d,J＝4.6Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),2.61–2.18(m,4H),1.90–1.71(m,2H),1.68–1.57(m,1H),1.56–1.35(m,10H)。
中间体(+)-B-2和(-)-B-2:(1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄 酯7-叔丁酯
和(1R,2S,4S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄酯7-叔丁酯
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK IC 5μM 250×20mm)拆分中间体B-3(17g)获得，使用80％CO2/20％iPrOH作为移动相，以获得(-)-B-3对映体A(7.5g，第1洗脱对映体)和对映体(+)-B3(7.3g，第2洗脱对映体)。
中间体(-)-B-2:(-)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄酯7-叔丁酯。对映体A，[α]D 25-25.2(c 2.8,CHCl3)。
中间体(+)-B-2:(+)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄酯7-叔丁酯。对映体B，[α]D 25+25.0(c 2.8,CHCl3)。1H NMR(CDCl3):7.39–7.30(m,5H),5.19–5.08(m,2H),4.55(s,1H),4.30(s,1H),2.59(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),2.36–2.24(m,1H),1.90–1.70(m,2H),1.68–1.57(m,1H),1.52–1.34(m,11H)。
中间体B-3:(1S,2R,4R)-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-羧酸
向中间体(+)-B-2(3.5g，10.6mmol)的EtOH(100mL)溶液中，加入10重量％Pd/C湿Degussa(750mg)。将反应用N2吹扫，然后用H2吹扫，接着使其在H2气氛(气球)下进行。完成后，将反应过滤并且浓缩，以获得标题化合物(2.4g，94％)，其无需进一步纯化即可使用。1HNMR(CDCl3):4.62–4.52(m,1H),4.35–4.26(m,1H),2.59(ddd,J＝8.9,5.0,1.5Hz,1H),2.29–2.19(m,1H),1.91–1.71(m,2H),1.68–1.58(m,1H),1.54–1.35(m,11H)。
中间体B-4:(1S,2R,4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧 酸叔丁酯.
向中间体B-3(2.4g，9.9mmol)的PhCH3(32mL)溶液中，加入TEA(1.5mL，10.9mmol)。在油浴中加热至70℃，加入DPPA(2.4mL，10.9mmol)的PhCH3(3mL)溶液。1h后，加入BnOH(1.0g，9.5mmol)，并且将油浴温度升至90℃。又18h后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。水层用EtOAc提取(1X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.8g，78％)。1H NMR(CDCl3):7.39–7.28(m,5H),5.20–4.84(m,3H),4.30–4.06(m,3H),3.86–3.68(m,1H),1.93(dd,J＝13.4,8.1Hz,1H),1.85–1.63(m,2H),1.54–1.29(m,11H)。
中间体B-5:(+)-(1S,2R,4R)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
向中间体B-4(400mg，1.2mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入10重量％Pd/C湿Degussa(85mg)。将反应用N2吹扫，然后用H2吹扫，接着使其在H2气氛(气球)下进行。完成后，将反应过滤并且浓缩，以获得标题化合物(244mg，99％)，其无需进一步纯化即可使用。C11H20N2O2的MS(ESI)质量计算值为212.1；m/z实测值为213.1[M+H]+。[α]D 25+9.8(c 4.9,CHCl3)1H NMR(CDCl3):4.25–4.13(m,1H),3.94–3.82(m,1H),2.96(dd,J＝7.8,3.0Hz.1H),1.85–1.25(m,15H)。
中间体B-6:(±)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
制备类似于中间体B-5，将中间体B-4以(±)-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-羧酸(中间体B-1)替代。
中间体B-7:(±)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
中间体B-8:(-)-(1R,2S,4S)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
制备类似于中间体B-5，将对映体(1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄酯7-叔丁酯(中间体(+)-B-2)以对映体(1R,2S,4S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2,7-二羧酸2-苄酯7-叔丁酯(中间体(-)-B-2)替代。
中间体B-9:(1S,2R,4R)-2-(羟甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
0℃下向中间体(+)-B-2(504mg，1.5mmol)的THF(12mL)溶液中，加入Dibal-H(1M的THF溶液，4.6mL)。1h后，加入额外的Dibal-H。使反应升至室温，并且用Rochelle盐(20重量％)淬灭。加入EtOAc，并且将混合物搅拌，直至已形成2个透明层。水层用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(171mg，49％)。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为228.2[M+H]+,172.2[M-55]+。1H NMR(CDCl3):4.26–4.12(m,2H),3.45–3.32(m,2H),3.00–2.04(m,1H)。1.95–1.90(m,1H),1.83–1.73(m,2H),1.53–1.37(m,12H),1.32–1.28(m,1H)。
中间体B-10:(±)-2-(羟甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
如Org.Syn.,1997,74,212,Tet.Lett.1997,38,6829和Biorg.Med.Chem.Lett.2006,14,8219中。1H NMR(CDCl3):4.25–4.13(m,2H),3.47–3.32(m,2H),1.98–1.68(m,4H),1.56–1.26(m,13H)。
中间体B-11:(±)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯.
向(±)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸叔丁酯(3.4g，17.4mmol；HelveticaChimica Acta，2004，87，2764)的THF(50mL)溶液中，加入硼烷THF复合物(27mL，～1M的THF溶液)。将溶液在室温下搅拌～2h，然后通过缓慢加入水(7mL，观察到鼓泡)，将过量的硼烷淬灭。然后加入6M NaOH(25mL)，接着缓慢滴加H2O2(15mL，30％；)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过缓慢加入固体焦亚硫酸钠，将过量的H2O2淬灭。将该混合物用水(200mL)稀释，并且用DCM(3×75mL)提取。将合并的有机物在上干燥Na2SO4，过滤并且移除溶剂。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得透明无色油状标题化合物(2.74g)，其缓慢固化。MS(ESI)：C11H19NO3的质量计算值为213.2；m/z实测值为158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.20(t,J＝4.9Hz,1H),4.16-4.06(d,J＝5.2Hz,1H),3.91-3.80(td,J＝7.4,6.4,1.9Hz,1H),2.00-1.88(s,1H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.69-1.55(m,2H),1.50-1.40(s,9H),1.31-1.20(m,2H)。
实例1:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-9(170mg，0.75mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入NaH(36mg，60重量％于矿物油中，0.9mmol)。30分钟后，滴加2-氟吡啶(102mg，1.0mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且移除0℃冰浴。然后在油浴中将烧瓶加热至90℃。2h后，加入1/2饱和的NH4Cl，并且将反应用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(5-30％EtOAc的己烷溶液)，获得白色固体状标题化合物(172mg，76％)。C17H24N2O3的MS(ESI)质量计算值为304.2；m/z实测值为305.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.13(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.7,7.1,2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.15(m,2H),4.15–3.99(m,2H),2.26–2.14(m,1H),1.90–1.68(m,2H),1.64–1.55(m,1H),1.54–1.31(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向得自步骤A的标题化合物(130mg，0.4mmol)的EtOAc溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。3h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3中和，并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得得自步骤B的白色固体状标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C12H16N2O的MS(ESI)质量计算值为204.1；m/z实测值为205.1[M+H]+。
步骤C：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(50mg，0.18mmol)的DMF(1.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.078mL，0.45mmol)、中间体A-7(43mg，0.2mmol)和HATU(75mg，0.2mmol)。反应完成后，采用Agilent制备方法A进行纯化，以获得标题化合物。C23H21FN4O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.26–8.21(m,2H),7.60–7.50(m,1H),7.23–7.00(m,3H),6.90–6.82(m,1H),6.78–6.71(m,0.5H),6.59–6.51(m,0.5H),4.88–4.78(m,1H),4.26–4.09(m,1H),4.09–3.95(m,1H),3.92–3.79(m,1H),2.39–2.18(m,1H),2.04–1.86(m,1H),1.81–1.31(m,5H)。
实例2：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以中间体A-9替代，并且将HATU以HBTU替代，以获得标题化合物。C23H23N5O2的MS(ESI)质量计算值为401.2；m/z实测值为402.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.92(d,J＝4.9Hz,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(t,J＝8.3Hz,1H),8.24(dd,J＝5.0,1.4Hz,0.5H),8.15(dd,J＝5.0,1.5Hz,0.5H),7.76–7.69(m,0.5H),7.69–7.62(m,0.5H),7.52–7.42(m,1.5H),7.34(d,J＝8.1Hz,0.5H),7.05–6.92(m,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.68(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.60–4.56(m,1H),4.19(td,J＝10.3,3.7Hz,1H),4.06(dt,J＝10.4,5.3Hz,1H),3.86(t,J＝4.0Hz,0.5H),3.77(d,J＝4.1Hz,0.5H),2.56(s,1.5H),2.39–2.15(m,1H),2.06(s,1.5H),1.88–1.33(m,6H)。
实例3A：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S*,2R*,4R*)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
和实例3B：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1R*,2S*,4S*)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250×20mm)拆分实例2(538mg)获得，使用70％CO2/30％EtOH作为移动相，以获得对映体A(230mg，第1洗脱对映体)和对映体B(226mg，第2洗脱对映体)。使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)和包含0.3％iPrNH2的70％CO2、30％EtOH的移动相，在7分钟内，经由分析SFC证实对映体纯度。(实例3A:>98％单一对映体，4.00分钟保留时间；实例3B>98％单一对映体，5.12分钟保留时间)。实例3A:C23H23N5O2的MS(ESI)质量计算值为401.2；m/z实测值为402.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.83(d,J＝4.8Hz,0.8H),8.72(d,J＝4.8Hz,1.2H),8.43–8.37(m,1H),8.19–8.09(m,1H),7.59–7.48(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,0.4H),7.19–7.16(m,1.6H),6.88–6.81(m,1H),6.76(dt,J＝8.4,1.0Hz,0.4H),6.57(dt,J＝8.3,0.9Hz,0.6H),4.92–4.84(m,1H),4.38–4.23(m,1H),4.17(ddd,J＝15.4,10.3,5.7Hz,1H),3.97–3.87(m,1H),2.62(s,1H),2.39–2.18(m,2.5H),2.11–1.81(m,2H),1.74(dd,J＝12.3,8.6Hz,0.5H),1.68–1.36(m,4H)。
实例3B：C23H23N5O2的MS(ESI)质量计算值为401.2；m/z实测值为402.1[M+H]+。
实例4：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，将中间体A-7以中间体A-21替代，并且将HATU以HBTU替代，以获得标题化合物。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.20–8.07(m,2H),7.84–7.75(m,2H),7.61–7.49(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.19(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.87–6.83(m,1H),6.76(dt,J＝8.4,0.9Hz,0.4H),6.57(dt,J＝8.3,0.9Hz,0.6H),4.91–4.81(m,1H),4.32–4.07(m,2H),3.96–3.84(m,1H),2.62(s,1.2H),2.40–2.17(m,2.8H),2.13–1.94(m,1H),1.94–1.68(m,1.8H),1.68–1.37(m,3.2H)。
实例5A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
和实例5B:(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R,2S,4S)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250×20mm)拆分实例4(555mg)获得，使用70％CO2/30％EtOH作为移动相，以获得对映体A(264mg，第1洗脱对映体)和对映体B(248mg，第2洗脱对映体)。使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)和包含0.3％iPrNH2的70％CO2、30％EtOH的移动相，在7分钟内，经由分析SFC证实对映体纯度。(实例5A:>98％单一对映体，2.80分钟保留时间；实例5B>98％单一对映体，3.90分钟保留时间)。实例5A：C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。实例5B：C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。
实例6：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体A-7以中间体A-21替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。[α]D 20+11.4°(c 0.88,CHCl3)。1H NMR(CDCl3):8.19–8.06(m,2H),7.83–7.73(m,2H),7.61–7.48(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.19(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.89–6.81(m,1H),6.78–6.73(m,0.4H),6.61–6.52(m,0.6H),4.91–4.81(m,1H),4.32–4.08(m,2H),3.96–3.84(m,1H),2.62(s,1.2H),2.39–2.18(m,2.8H),2.11–1.94(m,1.5H),1.94–1.37(m,4.5H)。
实例7：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步骤A方法A：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。氮气鼓泡下，将三正丁基膦(1.8mL，7.8mmol)在室温下加入到中间体B-10(830mg，3.7mmol)和5-氟吡啶-2(1H)-酮(500mg，4.4mmol)的THF(11mL)溶液中。搅拌5分钟后，加入DEAD(1.4mL，7.1mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌18小时。将混合物浓缩并且经由硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc的庚烷溶液)，以获得步骤A的白色固体状标题化合物(590mg，45％)。
步骤A方法B：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例B-6，将中间体B-9以(±)-B-9替代，并且将2-氟吡啶以2,5-二氟吡啶替代。C17H23FN2O3的MS(ESI)质量计算值为322.2；m/z实测值为323.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.02–7.87(m,1H),7.41–7.27(m,1H),6.70(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),4.39–4.10(m,2H),4.09–3.89(m,2H),2.25–2.09(m,1H),1.91–1.26(m,15H)。
步骤B：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例1，将(±)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。1H NMR(CDCl3):7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.33(ddd,J＝9.0,7.6,3.1Hz,1H),6.70(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),4.09–3.98(m,2H),3.72–3.56(m,2H),2.22–1.99(m,3H),1.72–1.53(m,3H),1.49–1.34(m,1H)。
步骤C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。制备类似于实例1，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代。C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2。
实例8A：((1S,2R,4R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
和实例8B：((1R,2S,4S)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250×20mm)拆分实例7(259mg)获得，使用70％CO2/30％EtOH/i-PrOH(50/50v/v)的混合物作为移动相，以获得对映体A(72mg，第1洗脱对映体)和对映体B(84mg，第2洗脱对映体)。使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)和包含0.3％iPrNH2的70％CO2、15％EtOH、15％iPrOH的移动相，在7分钟内，经由分析SFC证实对映体纯度。(实例8A：100％单一对映体，3.10分钟保留时间；实例8B：100％单一对映体，4.58分钟保留时间)。实例8A:C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。实例8B：C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。
实例9：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以中间体A-37替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.03–7.95(m,1H),7.81–7.70(m,3H),7.38–7.11(m,3H),6.72(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J＝9.0,3.5Hz,0.5H),4.86–4.74(m,1H),4.15–3.68(m,3H),2.46–2.37(s,1.6H),2.32–1.78(m,4.4H),1.72–1.22(m,4H)。
实例10A:((1S,2R,4R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
和实例10B:((1R,2S,4S)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250×20mm)拆分实例9(290mg)获得，使用60％CO2/40％i-PrOH作为移动相，以获得对映体A(140mg，第1洗脱对映体)和对映体B(134mg，第2洗脱对映体)。使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)和包含0.3％iPrNH2的60％CO2、40％iPrOH的移动相，在7分钟内，经由分析SFC证实对映体纯度。(实例10A:>98％单一对映体，2.42分钟保留时间；实例10B>98％单一对映体，3.20分钟保留时间)。
实例11:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
向(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(35mg，0.2mmol)的DCM(2.5mL)溶液中，加入TEA(25μL，0.2mmol)，然后加入2-(噻吩-2-基)苯甲酰氯(40mg，0.2mmol)的DCM(2.5mL)溶液中。18h后，将反应用DCM稀释，并且用H2O洗涤。水层用DCM提取(1X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(50-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(37mg，57％)。C23H21FN2O2S的MS(ESI)质量计算值为408.1；m/z实测值为409.1[M+H]+。
实例12A:((1S*,2R*,4R*)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
和实例12B:((1R*,2S*,4S*)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK AS-H 5μM 250×20mm，40℃)拆分实例11获得，使用具有0.2％TEA的4.2mL/min MeOH、37mL/min CO2作为移动相，以获得对映体A(第1洗脱对映体)和对映体B(第2洗脱对映体)。
实例12A:C23H21FN2O2S的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3):7.97(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),7.54–7.20(m,6.5H),7.01(dd,J＝5.0,3.7Hz,1.5H),6.71(dd,J＝9.1,3.5Hz,0.5H),6.45(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.83–4.63(m,1H),4.18–3.38(m,3H),2.70-0.40(m,7H)。
实例12B:C23H21FN2O2S的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3):7.97(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),7.54–7.20(m,6.5H),7.01(dd,J＝5.0,3.7Hz,1.5H),6.71(dd,J＝9.1,3.5Hz,0.5H),6.45(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.83–4.63(m,1H),4.18–3.38(m,3H),2.70-0.40(m,7H)。
实例13:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲醇盐酸盐。向中间体B-10(1.1g，4.9mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(3mL)溶液。6h后，将反应浓缩，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((±)-2-(羟甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。向步骤A的标题化合物的DMF溶液中，加入TEA、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸和HATU。18h后，加入H2O，并且将混合物用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。硅胶色谱(1-7％2M NH3/MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物(371mg，46％)。C17H20N4O2的MS(ESI)质量计算值为312.2；m/z实测值为313.2[M+H]+。
步骤C：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(33mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液中，加入NaOtBu(16mg，0.16mmol)。然后将反应加热回流15分钟，并且加入2-氯-4-三氟甲基嘧啶(19mg，0.16mmol)。将反应在回流温度下加热1h，冷却至室温，用H2O稀释并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(0.5-4％2M NH3/MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物(28mg，57％)。C22H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.82–8.72(m,1H),7.86–7.69(m,3H),7.36–7.10(m,3H),4.85(m,1H),4.47(t,J＝10.1Hz,0.5H),4.20–3.98(m,1.5H),3.90(d,J＝4.7Hz,0.5H),3.78(t,J＝4.5Hz,0.5H),2.51–2.20(m,3H),2.14–1.82(m,2H),1.78–1.17(m,5H)。
实例14:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代。C23H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。
实例15:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-3-(三氟甲基)吡啶替代。C23H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.36–8.26(m,1H),7.91–7.69(m,4H),7.36–7.29(m,0.5H),7.25–7.16(m,1H),7.13–7.07(m,0.5H),6.97(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),4.87–4.70(m,1H),4.53–4.34(m,0.5H),4.25–4.06(m,1H),3.92(t,J＝10.9Hz,0.5H),3.85–3.71(m,1H),2.46–2.40(m,1.5H),2.39–2.19(m,1.5H),2.04–1.79(m,3H),1.72–1.19(m,4H)。
实例16:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代。C23H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.87–7.63(m,4H),7.37–7.11(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.73(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.88–4.75(m,1H),4.20–3.84(m,2H),3.81–3.67(m,1H),2.49–2.36(s,2H),2.34–2.13(m,1H),2.08–1.77(m,3H),1.76–1.10(m,4H)。
实例17:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-4-(甲基)吡啶替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.10–7.91(m,1H),7.87(d,J＝3.7Hz,2H),7.82–7.70(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.34–7.24(m,0.5H),7.16–7.08(m,0.5H),6.90–6.80(m,1H),6.77–6.66(m,0.4H),6.59–6.45(m,0.6H),4.68(q,J＝4.0,3.3Hz,1H),4.16–3.71(m,3H),2.49–2.18(m,5H),1.94–1.17(m,8H)。
实例18:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-6-(甲基)吡啶替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.89(d,J＝1.3Hz,2H),7.82–7.66(m,1.5H),7.61(dd,J＝8.3,7.3Hz,0.5H),7.43(ddd,J＝8.3,1.9,0.9Hz,0.5H),7.35–7.26(m,1H),7.16–7.09(m,0.5H),6.88(dd,J＝16.1,7.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.53(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.74–4.64(m,1H),4.24–4.04(m,1H),4.02–3.76(m,2H),2.55–2.21(m,5H),2.05–1.23(m,8H)。
实例19:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-(甲基)吡啶替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.10–7.58(m,4H),7.43–7.29(m,1.5H),7.26–7.11(m,1.5H),6.66(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.45(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.86–4.71(m,1H),4.17–3.66(m,3H),2.46–2.38(s,1.2H),2.31–2.14(m,3.8H),2.01–1.79(m,2H),1.71–1.18(m,6H)。
实例20:(±)-(2-(((3,6-二甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以3-氯-2,5-二甲基吡嗪替代。C23H26N6O2的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88–7.84(m,1H),7.81–7.72(m,2.5H),7.36–7.12(m,2H),7.11–7.06(m,0.5H),4.86–4.75(m,1H),4.26–4.15(m,0.5H),4.08(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.86–3.71(m,1.5H),2.48–2.34(m,6H),2.34–2.13(m,3H),1.96–1.25(m,7H)。
实例21:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-3-(三氟甲基)喹喔啉替代。C26H23F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.16–8.09(m,1H),7.97–7.62(m,6H),7.37–7.23(m,1H),7.19–7.06(m,1H),4.87(t,J＝4.7Hz,0.5H),4.80(d,J＝4.8Hz,0.5H),4.71–4.56(m,0.5H),4.38–4.22(m,1H),4.16–4.01(m,0.5H),3.87–3.73(m,1H),2.49–2.23(m,4H),2.05–1.24(m,6H)。
实例22:(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以中间体A-1替代。C21H20FN5O2的MS(ESI)质量计算值为393.2；m/z实测值为394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)8.02–7.78(m,4H),7.62–7.53(m,0.5H),7.49–7.28(m,3H),7.13–7.01(m,0.5H),6.75(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.51(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.85–4.71(m,1H),4.21–4.03(m,1H),4.02–3.72(m,2H),2.39–2.09(m,1H),2.04–1.16(m,6H)。
实例23:(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(喹啉-8-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以喹啉-8-羧酸替代。C22H20FN3O2的MS(ESI)质量计算值为377.2；m/z实测值为378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.95–8.69(m,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.8Hz,0.4H),8.11–7.81(m,2H),7.81–7.67(m,1H),7.64–7.51(m,1H),7.47–7.09(m,2.6H),6.79(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.25(s,0.5H),5.08–4.96(m,1H),4.29(s,0.7H),4.13–3.94(m,1.3H),3.65–3.45(m,1H),2.47–2.02(m,2H),2.02–1.30(m,5H)。
实例24:(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(萘-1-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以1-萘甲酸替代。C23H21FN2O2的MS(ESI)质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.10–7.95(m,1.5H),7.92–7.83(m,1.5H),7.81–7.71(m,1H),7.58–7.31(m,4H),7.25–7.13(m,1H),6.77(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.36–6.24(m,0.5H),5.04–4.92(m,1H),4.30–4.13(m,1H),4.07–3.84(m,1H),3.81–3.64(m,1H),2.44–2.30(m,0.5H),2.27–2.00(m,1.5H),1.89–1.37(m,5H)。
实例25:(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基萘-1-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以2-甲基-1-萘甲酸替代。1H NMR(CDCl3):8.06–7.86(m,1H),7.85–7.62(m,2.6H),7.60–7.54(m,0.2H),7.49–7.21(m,3.4H),7.13(m,0.8H),6.77(ddd,J＝12.7,9.0,3.6Hz,0.6H),6.43(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.2H),6.03(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.2H),5.11–4.99(m,0.9H),4.38–4.09(m,1.2H),4.08–3.82(m,0.7H),3.69–3.43(m,1.2H),2.58–2.27(m,3.5H),2.23–1.97(m,1.5H),1.92–1.28(m,5H)。
实例26:(±)-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸替代。C22H21FN4O2的MS(ESI)质量计算值为392.2；m/z实测值为393.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.98(dd,J＝8.3,3.1Hz,1H),7.91–7.83(m,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.64–7.23(m,4.5H),6.99(t,J＝7.4Hz,0.5H),6.71(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.47–6.34(m,1.5H),4.79–4.63(m,1H),4.03–3.65(m,2H),3.66–3.54(m,1H),2.27–2.03(m,1H),1.86–0.74(m,6H)。
实例27:(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-苯基呋喃-2-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以3-苯基呋喃-2-羧酸替代。C22H21FN2O3的MS(ESI)质量计算值为392.2；m/z实测值为393.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.05–7.82(m,1H),7.59–7.44(m,7H),6.77–6.40(m,2H),4.85–4.61(m,1H),4.45–4.29(m,0.5H),4.24–4.08(m,0.5H),4.06–3.76(m,2H),2.32–2.11(m,1H),2.01–0.83(m,6H)。
实例28:(±)-(2-乙氧基萘-1-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以2-乙氧基-1-萘甲酸替代。C25H25FN2O3的MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.03(d,J＝3.0Hz,0.2H),7.95(dd,J＝8.1,3.1Hz,0.5H),7.86–7.70(m,2.6H),7.69–7.63(m,0.3H),7.60–7.55(m,0.3H),7.50–7.00(m,4.2H),6.76(ddd,J＝9.3,6.1,3.6Hz,0.5H),6.44(dd,J＝9.0,3.5Hz,0.2H),6.03(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.2H),5.08–4.97(m,1H),4.35–3.92(m,3.3H),3.91–3.76(m,0.5H),3.68–3.52(m,1.2H),2.44–2.27(m,0.8H),2.20–1.93(m,2H),1.85–1.18(m,7.2H)。
实例29:(±)-(5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸替代。C23H21F2N3O2S的MS(ESI)质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.99–7.93(m,1H),7.53–7.44(m,1H),7.36–7.09(m,3.5H),7.04(ddd,J＝9.8,8.5,1.2Hz,0.5H),6.66(ddd,J＝15.9,9.0,3.6Hz,1H),4.79–4.68(m,1H),4.27–4.21(m,0.5H),4.07(t,J＝4.6Hz,0.5H),3.96–3.73(m,2H),2.74(s,1.5H),2.42(s,1.5H),2.23–2.11(m,1H),1.89–1.57(m,2H),1.54–1.24(m,3.5H),0.92–0.81(m,0.5H)。
实例30:(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以中间体A-10替代。C21H19F2N5O2的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.98(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),7.86(ddd,J＝21.7,8.9,4.7Hz,1H),7.81–7.75(m,1.5H),7.38–7.03(m,3.5H),6.72(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.85–4.75(m,1H),4.17–4.02(m,1H),4.02–3.83(m,1H),3.83–3.75(m,1H),2.34–2.15(m,1H),2.03–1.80(m,1H),1.74–1.20(m,5H)。
实例31:(±)-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以中间体A-6替代。C23H20F2N4O2的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.93–8.61(m,1.8H),8.15–7.92(m,1.6H),7.56–7.05(m,4.3H),6.94(t,J＝8.6Hz,0.3H),6.73(ddd,J＝8.9,5.2,3.5Hz,0.6H),6.59–6.35(m,0.4H),4.99–4.79(m,1H),4.31(t,J＝9.9Hz,0.3H),4.25–3.63(m,2.7H),2.47–1.11(m,7H)。
实例32:(±)-(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C23H20F2N4O2的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(ddd,J＝20.6,8.7,5.5Hz,1H),8.01–7.93(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.23–7.13(m,1.5H),7.13–6.99(m,1.5H),6.72(dd,J＝9.0,3.5Hz,0.5H),6.52(dd,J＝9.0,3.5Hz,0.5H),4.90–4.75(m,1H),4.25–3.91(m,2H),3.91–3.78(m,1H),2.39–2.15(m,1H),2.08–1.13(m,6H)。
实例33:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例22，将中间体A-1以5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C24H23FN4O2的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.81–8.68(m,2H),8.09(dd,J＝9.9,8.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.41–7.24(m,1.5H),7.22–7.16(m,1H),7.16–7.09(m,1.5H),6.73(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.88–4.77(m,1H),4.21–4.01(m,1H),4.01–3.89(m,1H),3.88–3.76(m,1H),2.42(s,1.6H),2.35–2.10(m,1H),2.07–1.81(m,2.4H),1.81–1.16(m,5H)。
实例34:(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)喹喔啉。向中间体B-10(240mg，1.1mmol)的THF(4mL)溶液中，加入NaOtBu(130mg，1.4mmol)。将反应在回流下加热15分钟，并且加入2-氯喹喔啉(207mg，1.3mmol)。45分钟后，将反应冷却至室温，并且加入1/2饱和的NH4Cl(水溶液)。溶液用5％Na2CO3(水溶液)稍碱化，并且用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)。所得化合物用TFA的DCM溶液处理。反应完成后，将反应浓缩，用5％Na2CO3中和，并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(1-7％(2MNH3的MeOH溶液)/DCM)，获得标题化合物(208mg，78％)。C15H17N3O的MS(ESI)质量计算值为255.1；m/z实测值为256.2[M+H]+。
步骤B：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以中间体A-1替代，并且将(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷以步骤A的标题化合物替代。C24H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.49(s,0.5H),8.31–8.21(s,0.5H),8.08–7.98(m,1H),7.95–7.75(m,3.4H),7.75–7.66(m,1.1H),7.65–7.50(m,1.7H),7.50–7.39(m,1.1H),7.36–7.28(m,1H),7.24–7.13(m,0.7H),4.92–4.80(m,1H),4.47–4.28(m,1H),4.22–4.07(m,1H),3.87–3.77(m,1H),2.46–2.23(m,1.7H),2.07–1.83(m,1.3H),1.82–1.29(m,4H)。
实例35:(±)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例34，将中间体A-1以中间体A-11替代。C24H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.52–8.47(m,0.5H),8.27–8.21(m,0.4H),8.07–7.95(m,1H),7.91–7.09(m,7.8H),6.72–6.63(m,0.3H),4.98–4.87(m,1H),4.63–4.54(dd,J＝10.7,9.1Hz,0.5H),4.46–4.29(m,1H),4.20–4.04(m,0.5H),3.96–3.76(m,1H),2.51–2.23(m,1H),2.17–1.88(m,1H),1.84–1.19(m,5H)。
实例36:(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例34，将中间体A-1以中间体A-37替代。C25H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.49(s,0.5H),8.26(s,0.5H),8.03(ddd,J＝8.3,4.4,1.4Hz,1H),7.90–7.74(m,3H),7.74–7.65(m,1H),7.59(dddd,J＝8.3,7.0,4.8,1.4Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.3,1.9,0.9Hz,0.6H),7.29–7.22(m,1H),7.21–7.10(m,1.4H),4.90–4.79(m,1H),4.46–3.98(m,2H),3.91–3.72(m,1H),2.47–2.20(m,4H),2.05–1.22(m,6H)。
实例37:(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例34，将中间体A-1以中间体A-10替代。C24H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.55–8.44(m,0.5H),8.36–8.23(m,0.5H),8.08–8.00(m,1H),7.90–7.55(m,5H),7.49–7.09(m,3H),4.91–4.82(m,1H),4.50–4.29(m,1H),4.23–4.07(m,1H),3.82(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),2.48–2.25(m,1H),2.09–1.88(m,1H),1.82–1.31(m,5H)。
实例38:(±)-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例34，将中间体A-1以中间体A-34替代。C27H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为451.2；m/z实测值为452.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.87–8.79(m,1H),8.75–8.68(m,1H),8.49(s,0.5H),8.27(s,0.5H),8.14–7.98(m,2H),7.85(ddd,J＝16.5,8.3,1.5Hz,1H),7.74–7.66(m,1H),7.64–7.54(m,1H),7.35–7.29(m,0.5H),7.24–7.19(m,0.5H),7.18–7.07(m,2H),4.94–4.83(m,1H),4.52–4.07(m,2H),3.93–3.82(m,1H),2.51–2.20(m,2.6H),2.08–1.83(m,1.4H),1.81–1.12(m,6H)。
实例39:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例34，将2-氯喹喔啉以2-氯-4,6-二甲基嘧啶替代。1H NMR(CDCl3):6.65(s,1H),4.21–3.99(m,2H),3.74–3.56(m,2H),2.39(s,6H),2.14(ddd,J＝9.0,5.1,3.7Hz,1H),1.86(s,2H),1.67–1.49(m,2H),1.47–1.30(m,2H)。
步骤B：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代，并且将(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷以步骤A的标题化合物替代。C23H26N6O2的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83–7.70(m,2.5H),7.35–7.10(m,2.5H),6.71–6.65(m,1H),4.87–4.72(m,1H),4.34(dd,J＝10.5,8.8Hz,0.5H),4.14–3.89(m,2H),3.79–3.70(m,0.5H),2.48–2.18(m,7.5H),2.07–1.83(m,2.5H),1.79–1.18(m,6H)。
实例40:(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲酮。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-甲基-5-苯基异唑-4-羧酸替代。C24H26N4O3的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.67(m,2H),7.50–7.31(m,3H),6.69(d,J＝6.7Hz,1H),4.74(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),4.17(dd,J＝10.8,9.2Hz,0.5H),3.85–3.78(m,1H),3.70(d,J＝4.9Hz,0.5H),3.64–3.42(m,1H),2.55(s,1.4H),2.49(s,1.6H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.29–2.07(m,1H),1.90–1.55(m,2H),1.53–1.06(m,3H),0.76–0.53(m,1H)。
实例41:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-乙氧基萘-1-基)甲酮。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-乙氧基-1-萘甲酸替代。1H NMR(CDCl3):7.91–7.70(m,2.5H),7.67–7.54(m,0.5H),7.49–7.38(m,0.8H),7.37–7.28(m,0.8H),7.27–7.16(m,0.9H),7.10–7.02(m,0.5H),6.70(s,0.2H),6.65(s,0.5H),6.53(s,0.3H),5.09–4.95(m,1H),4.56–4.47(m,0.5H),4.28–3.87(m,3.3H),3.79–3.55(m,1.2H),2.46–2.35(m,4.5H),2.28(s,1.5H),2.21–1.95(m,2H),1.85–1.51(m,3.5H),1.51–1.24(m,4.5H)。
实例42:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-乙氧基苯基)甲酮)。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-乙氧基苯甲酸替代。C22H27N3O3的MS(ESI)质量计算值为381.2；m/z实测值为382.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.34–7.27(m,1H),7.21–7.12(m,1H),6.98–6.92(m,0.5H),6.89(d,J＝8.2Hz,0.5H),6.78(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.72–6.63(m,1.5H),4.89–4.78(m,1H),4.36(dd,J＝10.6,8.7Hz,0.5H),4.14–3.71(m,4.5H),2.45–2.16(m,6.5H),2.06–1.82(m,1.5H),1.82–1.28(m,8H)。
实例43:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C24H24FN5O2的MS(ESI)质量计算值为433.2；m/z实测值为434.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3):9.02–8.90(m,0.7H),8.82–8.65(m,1.3H),8.14–7.95(m,1H),7.58–7.31(m,1H),7.31–7.07(m,1.7H),6.97–6.86(m,0.3H),6.75–6.51(m,1H),4.96–4.83(m,1H),4.55(dd,J＝10.3,9.0Hz,0.25H),4.36(dd,J＝10.6,8.9Hz,0.25H),4.21–3.78(m,2.5H),2.48–1.17(m,13H)。
实例44:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C24H24FN5O2的MS(ESI)质量计算值为433.2；m/z实测值为434.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3):8.88–8.78(m,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.7,5.5Hz,0.5H),8.22–8.16(m,0.5H),7.29–7.09(m,2H),7.06–6.97(m,1H),6.68(s,1H),4.88–4.81(m,1H),4.40(t,J＝9.7Hz,0.5H),4.25(t,J＝10.8Hz,0.5H),4.05(dd,J＝10.2,6.2Hz,0.5H),3.99–3.91(m,1H),3.89–3.80(m,0.5H),2.45–2.21(m,7H),2.05–1.87(m,1H),1.81–1.30(m,5H)。
实例45:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例39，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C25H27N5O2的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),7.33–7.10(m,3H),6.68(d,J＝1.4Hz,1H),4.90–4.79(m,1H),4.41(dd,J＝10.4,8.8Hz,0.5H),4.20(t,J＝10.6Hz,0.5H),4.07–3.94(m,1.5H),3.80(t,J＝4.7Hz,0.5H),2.49–2.19(m,7H),2.04–1.89(m,3H),1.87–1.47(m,4.5H),1.45–1.29(m,1.5H)。
实例46:(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例11，将(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷以(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代。C24H25N3O2S的MS(ESI)质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.55–6.83(m,7H),6.75–6.62(m,1H),4.87–4.62(m,1H),4.09–3.38(m,3H),2.54–2.32(m,6H),2.32–2.03(m,1H),1.97–0.87(m,6H)。
实例47:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例49，将5-溴-2-氟吡啶以2-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代。C13H15F3N2O的MS(ESI)质量计算值为272.1；m/z实测值为273.1,[M+H]+。
步骤B：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例1，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代，并且将(1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以步骤A的标题化合物替代。C22H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.47–8.37(m,1H),8.12(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),7.85–7.69(m,3H),7.32(dd,J＝8.4,0.6Hz,0.5H),7.22(dd,J＝8.4,0.6Hz,0.5H),6.88–6.82(m,0.5H),6.69–6.59(m,0.5H),4.93–4.81(m,1H),4.39–4.18(m,2H),3.94–3.87(m,1H),2.65–2.60(s,1.2H),2.39–2.22(m,2.8H),2.11–1.33(m,6H)。
实例48:(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例47，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以3-乙氧基-6-甲基吡啶甲酸替代。C22H24F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为435.2；m/z实测值为436.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.43–8.35(m,1H),7.79–7.68(m,1H),7.18–7.07(m,1H),7.07–6.96(m,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,0.5H),6.64(d,J＝8.7Hz,0.5H),4.92–4.86(m,1H),4.29–4.20(m,1H),4.19–4.10(m,1H),4.10–3.83(m,2H),3.74(t,J＝3.9Hz,1H),2.52–2.47(s,1.5H),2.41–2.32(m,0.5H),2.28–2.18(m,2H),2.07–1.84(m,2H),1.78–1.63(m,1H),1.62–1.41(m,3H),1.37(dt,J＝11.8,7.0Hz,3H)。
实例49:(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。0℃下向中间体B-10(175mg，0.8mmol)的DMF(3.5mL)溶液中，加入NaH(60重量％于矿物油中，37mg，0.9mmol)。30分钟后，滴加5-溴-2-氟吡啶(190mg，1.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且移除0℃冰浴。2h后，加入盐水，并且将反应用EtOAc提取(2X)。合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，以获得透明的油，其用TFA和DCM(1:1，10mL)处理。2h后，将反应浓缩，溶于DCM中，并且用5％Na2CO3(水溶液)中和。将合并的有机物用DCM提取(3X)并且干燥(Na2SO4)，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于后续反应中。C12H15BrN2O的MS(ESI)质量计算值为282.0；m/z实测值为283.1,285.1[M+H]+。NMR(500MHz,CDCl3):8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.08–3.99(m,2H),3.65(t,J＝4.5Hz,1H),3.59(d,J＝4.1Hz,1H),2.12–2.06(m,1H),1.87(s,1H),1.68–1.52(m,2H),1.45–1.13(m,3H),0.95–0.76(m,1H)。
步骤B：制备类似于实例1，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代，并且将(1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以步骤A的标题化合物替代。C21H21BrN6O2的MS(ESI)质量计算值为468.1；m/z实测值为469.1,471.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.20(d,J＝2.6Hz,0.4H),8.16(d,J＝2.6Hz,0.6H),8.13(d,J＝8.3Hz,0.4H),8.10(d,J＝8.4Hz,0.6H),7.82–7.77(m,2H),7.64(dd,J＝8.8,2.6Hz,0.4H),7.60(dd,J＝8.8,2.6Hz,0.6H),7.33–7.29(m,0.4H),7.22(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.69(d,J＝8.8Hz,0.4H),6.50(d,J＝8.8Hz,0.6H),4.84(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),4.30–4.04(m,2H),3.93–3.85(m,1H),2.62(s,1.3H),2.38–2.17(m,2.7H),2.11–1.95(m,1H),1.94–1.77(m,1H),1.77–1.40(m,4H)。
实例50:(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
制备类似于实例49，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C20H20BrFN2O3的MS(ESI)质量计算值为434.1；m/z实测值为435.1,437.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.19–8.12(m,1H),7.61(ddd,J＝26.6,8.8,2.5Hz,1H),7.16–6.98(m,2H),6.96(dt,J＝7.6,1.3Hz,0.5H),6.85–6.81(m,0.5H),6.69(dd,J＝8.8,0.8Hz,0.5H),6.46(d,J＝8.7Hz,0.5H),4.88–4.77(m,1H),4.17–4.06(m,1H),4.03–3.86(m,4H),3.81–3.75(m,1H),2.37–2.22(m,1H),2.04–1.40(m,6H)。
实例51:(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例49，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以3-乙氧基-6-甲基吡啶甲酸替代。C21H24BrN3O3的MS(ESI)质量计算值为445.1；m/z实测值为446.1,448.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.17–8.11(m,1H),7.61(ddd,J＝19.5,8.8,2.6Hz,1H),7.16–7.06(m,1H),7.05–6.96(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,0.7Hz,0.5H),6.47(dd,J＝8.8,0.7Hz,0.5H),4.90–4.84(m,1H),4.20–4.10(m,1H),4.09–3.82(m,3H),3.78–3.72(m,1H),2.50(s,1.4H),2.38–2.25(m,2.6H),2.04–1.84(m,2H),1.75–1.40(m,4H),1.60–1.40(m,3H),1.36(dt,J＝7.8,7.0Hz,3H)。
实例52:(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代，并且将中间体B-9以中间体B-10替代。C23H21FN4O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.81(dd,J＝18.0,4.9Hz,2H),8.20–8.12(m,1H),7.56(ddd,J＝8.3,7.1,2.0Hz,1H),7.45(td,J＝8.0,5.1Hz,0.5H),7.28–7.22(m,1.5H),7.21–7.08(m,1.5H),7.05–6.96(m,0.5H),6.88(dddd,J＝13.2,7.1,5.1,1.0Hz,1H),6.71(dt,J＝8.4,0.9Hz,0.5H),6.61(dt,J＝8.4,0.9Hz,0.5H),4.70–4.61(m,1H),4.15–4.07(m,1H),4.06–3.89(m,2H),2.26(ddt,J＝15.3,8.3,4.5Hz,1H),1.93–1.27(m,6H)。
实例53:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-10(266mg，1.2mmol)的THF(4mL)溶液中，加入NaH(60重量％于矿物油中，70mg，1.8mmol)。15分钟后，加入3-氯哒嗪(160mg，1.4mmol)。使反应升至室温。18h后，加入H2O并且将混合物用EtOAc提取。将有机层干燥。经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(300mg，90％)。C16H23N3O3的MS(ESI)质量计算值为305.2；m/z实测值为306.0[M+H]+。
步骤B：(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。向得自步骤A的标题化合物(300mg，1mmol)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中，加入6N HCl的iPrOH(1mL)溶液。将反应在70℃下加热3h，冷却至室温并且浓缩，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C11H15N3O的MS(ESI)质量计算值为205.1；m/z实测值为206.0[M+H]+。
步骤C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸(270mg，1.3mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入DIPEA(630μL，3.6mmol)、HBTU(590mg，1.5mmol)和得自步骤B的标题化合物(250mg，1mmol)。搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由反相色谱纯化获得材料，其用Et2O/戊烷研磨，以获得米色固体状标题化合物(115mg，28％)。C20H21N7O2的MS(ESI)质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.91(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),8.23–8.04(m,3H),7.69–7.52(m,1.5H),7.41(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.28(d,J＝8.9Hz,0.5H),7.10(d,J＝8.9Hz,0.5H),4.60(t,J＝4.8Hz,1H),4.40–4.19(m,2H),3.87(t,J＝4.3Hz,0.5H),3.79(d,J＝4.3Hz,0.5H),2.58(s,1.5H),2.46–2.24(m,1H),2.06(s,1.5H),1.81–1.34(m,6H)。
实例54:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-10(545mg，2.4mmol)的DCM(12mL)溶液中，加入TEA(333μL，2.4mmol)，然后加入MsCl(190μL，2.4mmol)。2h后，加入盐水，并且将混合物用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得标题化合物(650mg，89％)，其无需进一步纯化即可使用。C12H23NO5S的MS(ESI)质量计算值为305.1；m/z实测值为249.9[M-55]+。
步骤B：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向2-甲基吡啶-3-醇的DMF溶液中，加入KOH。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入得自步骤A的标题化合物，并且将反应在80℃下加热。5h后，加入H2O，并且将混合物用EtOAc提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-7％MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物(201mg，90％)。C18H26N2O3的MS(ESI)质量计算值为318.2；m/z实测值为319.0[M+1]+。
步骤C：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例53步骤B，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯替代。C13H18N2O的MS(ESI)质量计算值为218.1；m/z实测值为219.1[M+1]+。
步骤D：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例53步骤C，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.22–7.92(m,4H),7.55(d,J＝8.4Hz,0.3H),7.45–7.33(m,1H),7.32–7.10(m,1.7H),4.60–4.57(m,1H),3.92–3.67(m,3H),2.57(s,0.9H),2.42–2.18(m,1.9H),2.08(s,2.1H),1.95(s,2.1H),1.80–1.31(m,6H)。
实例55:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例7步骤A方法A，将PBu3以PPh3替代，将DEAD以DIAD替代，将5-氟吡啶-2(1H)-酮以3-甲基吡啶-2-醇替代，并且在室温下进行反应。C18H26N2O3的MS(ESI)质量计算值为318.2；m/z实测值为319.0[M+H]+。
步骤B：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例53步骤B，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯替代。C13H18N2O的MS(ESI)质量计算值为218.1；m/z实测值为219.0[M+H]+。
步骤C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例53步骤C，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。
实例56:(±)-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例7步骤A方法A，将THF以PhCH3替代，并且将5-氟吡啶-2(1H)-酮以1-甲基-1H-吡唑-5-醇替代。C16H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为307.2；m/z实测值为308.0[M+H]+。
步骤B：(±)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。制备类似于实例53步骤B，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以步骤A的标题化合物替代。C11H17N3O的MS(ESI)质量计算值为207.1；m/z实测值为208.0[M+H]+。
步骤C：(±)-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。制备类似于实例53步骤C，将(±)-2-((哒嗪-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐以步骤B的标题化合物替代。C20H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为393.2；m/z实测值为394.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.18–8.05(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.49(d,J＝8.4Hz,0.6H),7.23(d,J＝1.7Hz,0.4H),7.19(d,J＝1.7Hz,0.6H),5.70(d,J＝1.8Hz,0.4H),5.59(d,J＝1.8Hz,0.6H),4.59–4.56(m,1H),3.96–3.76(m,3H),3.57(s,1.2H),3.34(s,1.8H),2.58(s,1.2H),2.39–2.17(m,2.8H),1.87–1.27(m,6H)。
实例57:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-4-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例54，将2-甲基吡啶-3-醇以吡啶-4-醇替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.41(d,J＝5.5Hz,0.8H),8.36(d,J＝5.5Hz,1.2H),8.20–8.02(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.40(d,J＝8.4Hz,0.6H),7.00(d,J＝6.2Hz,0.8H),6.88(d,J＝6.2Hz,1.2H),4.64–4.51(m,1H),4.02–3.78(m,2.4H),3.75(d,J＝4.4Hz,0.6H),2.57(s,1.2H),2.39–2.20(m,1H),2.04(s,1.8H),1.87–1.30(m,6H)。
实例58:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-3-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例54，将2-甲基吡啶-3-醇以吡啶-3-醇替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.33(d,J＝2.7Hz,0.4H),8.21–8.05(m,4.6H),7.55(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.46–7.25(m,2.6H),4.58(t,J＝4.8Hz,1H),3.95–3.80(m,2.4H),3.77(d,J＝4.4Hz,0.6H),2.57(s,1.2H),2.38–2.18(m,1H),2.02(s,1.8H),1.85–1.31(m,6H)。
实例59：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例53，将2-氯哒嗪以2-氯嘧啶替代。C20H21N7O2的MS(ESI)质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.65(d,J＝4.8Hz,0.8H),8.59(d,J＝4.8Hz,1.2H),8.22–8.02(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.44(d,J＝8.4Hz,0.6H),7.19–7.13(m,1H),4.59(t,J＝4.5Hz,0.6H),4.55(d,J＝4.4Hz,0.4H),4.24–4.04(m,2H),3.85(t,J＝4.3Hz,0.4H),3.78(d,J＝4.0Hz,0.6H),2.58(s,1.2H),2.39–2.21(m,1H),2.11(s,1.8H),1.86–1.29(m,6H)。
实例60:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡嗪-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例53，将2-氯哒嗪以2-吡嗪替代。C20H21N7O2的MS(ESI)质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[M+H]+。
实例61:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嘧啶-4-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例55，将3-甲基吡啶-2-醇以嘧啶-4-醇替代。C20H21N7O2的MS(ESI)质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[M+H]+。产物呈现为构象异构体的混合物(比率为约50:50)1H NMR(300MHz,DMSO)8.84(s,0.5H),8.77(s,0.5H),8.53(d,J＝5.8Hz,0.5H),8.49(d,J＝5.8Hz,0.5H),8.22–8.01(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.43(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.00(d,J＝5.7Hz,0.5H),6.85(d,J＝5.8Hz,0.5H),4.58(t,J＝3.7Hz,0.5H),4.53(d,J＝4.2Hz,0.5H),4.25–4.04(m,2H),3.85(t,J＝3.7Hz,0.5H),3.75(d,J＝3.9Hz,0.5H),2.57(s,1.5H),2.40–2.16(m,1H),2.12(s,1.5H),1.85–1.31(m,6H)。
实例62:(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例55，将3-甲基吡啶-2-醇以6-甲基吡啶-2-醇替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.17(d,J＝8.4Hz,0.5H),8.12(d,J＝8.4Hz,0.5H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.63–7.49(m,1.5H),7.41(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.85(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.81(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.64(d,J＝8.2Hz,0.5H),6.46(d,J＝8.2Hz,0.5H),4.58(t,J＝4.4Hz,0.5H),4.54(d,J＝4.5Hz,0.5H),4.16–3.95(m,2H),3.83(t,J＝4.4Hz,0.5H),3.74(d,J＝4.4Hz,0.5H),2.58(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.37(s,1.5H),2.33–2.14(m,1H),2.11(s,1.5H),1.85–1.31(m,6H)。
实例63:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以中间体A-43替代。C22H21FN4O3的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。
实例64:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸替代。C23H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.91(d,J＝4.9Hz,0.8H),8.84(d,J＝4.9Hz,1.2H),8.33–8.29(m,1H),8.22(d,J＝3.1Hz,0.4H),8.13(d,J＝3.1Hz,0.6H),7.76–7.59(m,1H),7.53–7.41(m,1.4H),7.35(d,J＝8.1Hz,0.6H),6.94(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.4H),6.75(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.6H),4.59(t,J＝4.1Hz,0.6H),4.56(d,J＝3.8Hz,0.4H),4.16(dd,J＝14.6,6.2Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.87(br s,0.4H),3.76(d,J＝3.9Hz,0.6H),2.56(s,1.2H),2.39–2.15(m,1H),2.10(s,1.8H),1.91–1.32(m,6H)。
实例65:(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸替代。C25H25FN4O2的MS(ESI)质量计算值为432.2；m/z实测值为433.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.33(t,J＝5.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.79–7.60(m,3H),7.40(d,J＝7.9Hz,0.5H),7.32–7.23(m,1H),7.20(dd,J＝7.6,4.8Hz,0.5H),6.85(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.80(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),4.39(brs,0.5H),4.35(d,J＝4.1Hz,0.5H),4.19(t,J＝10.3Hz,0.5H),4.04(dd,J＝10.4,5.2Hz,0.5H),3.90(d,J＝4.8Hz,0.5H),3.85(t,J＝4.0Hz,0.5H),3.75–3.53(m,1H),2.56(s,1.5H),2.222.17(m,3.5H),2.11(s,1.5H),1.90–1.81(m,0.5H),1.79–1.17(m,6H)。
实例66:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以6-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶甲酸替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.33(d,J＝8.1Hz,0.4H),8.28(d,J＝8.1Hz,0.6H),8.14(d,J＝3.1Hz,0.4H),8.10(d,J＝3.1Hz,0.6H),7.76–7.60(m,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,0.4H),7.47(d,J＝8.2Hz,0.6H),6.95(dd,J＝3.6,9.2Hz,0.4H),6.72(dd,J＝3.6,9.2Hz,0.6H),4.67(t,J＝4.5Hz,0.6H),4.62(d,J＝4.6Hz,0.4H),4.16–3.92(m,2H),3.81(t,J＝4.3Hz,0.4H),3.73(d,J＝4.6Hz,0.6H),2.60(s,1.2H),2.41(s,1.2H),2.38(s,1.8H),2.37–2.19(m,1H),2.18(s,1.8H),1.90–1.30(m,6H)。
实例67:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。C23H24FN5O2的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.2[M+H]+。MP＝123.2℃。
实例68:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
步骤A：6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)甲基吡啶腈。向密封管内的2-溴-6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(720mg，3.7mmol)、吡咯烷(450μL，5.5mmol)、Pd(OAc)2(25mg，11摩尔％)、XPhos(122mg，25摩尔％)和Cs2CO3(2.4g，7.3mmol)中，加入PhCH3。将容器密封，并且在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应用EtOAc和H2O稀释。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的DCM溶液)，获得标题化合物(186mg，27％)。
步骤B：6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸。向步骤A的标题化合物(162mg，0.9mmol)的EtOH(2.6mL)溶液中，加入4M KOH(650μL，2.6mmol)。然后将反应在90℃下加热18h。加入额外的4M KOH(1.5mL,6mmol)，并且持续加热过夜。然后将反应冷却至室温，用1NHCl(水溶液)酸化，浓缩，并且无需进一步纯化即可用于下一步中。
步骤C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲酮。制备类似于实例7，将中间体A-9以得自步骤B的标题化合物替代。C23H27FN4O2的MS(ESI)质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-D6):8.14(d,J＝3.0Hz,0.5H),8.10(d,J＝3.0Hz,0.5H),7.68–7.38(m,2H),6.92(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.71(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),4.66(br s,0.5H),4.60(br s,0.5H),4.08–3.01(m,7H),2.45(s,1.5H),2.40–2.01(m,2.5H),1.94–1.30(m,10H)。
实例69:#(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例7，将中间体A-21以6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶甲酸替代。C23H23FN4O3的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.11(dt,J＝10.0,5.4Hz,2H),7.77–7.55(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,0.4H),7.38(d,J＝8.2Hz,0.6H),6.94(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.4H),6.70(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.6H),6.62(d,J＝1.6Hz,1H),4.67(t,J＝4.6Hz,0.6H),4.61(d,J＝4.7Hz,0.4H),3.98-3.88(m,2H),3.60(t,J＝4.5Hz,0.4H),3.54(d,J＝3.8Hz,0.6H),2.55(s,1.2H),2.38–2.14(m,4H),2.12(s,1.8H),1.86–1.13(m,6H)。
实例70:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例63，将6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶甲酸以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-D6):8.17(d,J＝3.1Hz,0.5H),8.13(d,J＝3.1Hz,0.5H),8.08(t,J＝2.4Hz,1H),7.95(t,J＝8.5Hz,1H),7.74–7.61(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.36(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.91(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.72(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.52–6.49(m,0.5H),6.49–6.46(m,0.5H),4.55(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.50(d,J＝4.7Hz,0.5H),3.94(d,J＝7.6Hz,2H),3.67(t,J＝4.2Hz,0.5H),3.59(d,J＝4.5Hz,0.5H),2.54(s,1.5H),2.30–2.11(m,1H),2.07(s,1.5H),1.76–1.14(m,6H)。
实例71:(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.0[M+H]+。MP＝159.7℃
实例72:(±)-(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.0[M+H]+。MP＝114.5℃
实例73:(±)-(3-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：3-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶酰胺。将3-溴-6-甲基甲基吡啶腈(1g，5mmol)和二甲基胺(2mL)的混合物在微波反应器中，在140℃下加热2h。然后将混合物浓缩，并且经由硅胶色谱纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，以获得标题化合物(249mg，27％)。C9H13N3O的MS(ESI)质量计算值为179.1；m/z实测值为180.0[M+H]+。
步骤B：3-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶甲酸。向步骤A的标题化合物(91mg，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入4M KOH(0.5μL)。然后将反应在90℃下加热18h。然后将反应冷却至室温，用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝3，浓缩，并且无需进一步纯化即可用于下一步中。
步骤C：制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤B的标题化合物替代。C21H26N4O2的MS(ESI)质量计算值为366.2；m/z实测值为367[M+H]+。
实例74:(±)-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸替代。C24H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.93(s,0.5H),8.87(s,0.5H),8.26–8.09(m,2H),7.96–7.86(m,0.5H),7.82–7.51(m,5H),7.33(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.52(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.70–4.57(m,1H),4.33(t,J＝10.5Hz,0.5H),4.24–4.05(m,1.5H),4.00(br t,J＝3.8Hz,0.5H),3.93(d,J＝3.6Hz,0.5H),2.44–2.20(m,1H),2.01–1.35(m,6H)。
实例75:(±)-(7-乙氧基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以中间体A-29替代。C24H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):9.02–8.54(m,1.6H),8.42(d,J＝7.9Hz,0.8H),8.31–7.83(m,2.2H),7.83–6.75(m,3.8H),6.64–6.46(m,0.2H),6.24(m,0.4H),4.86–4.62(m,1.2H),4.46–4.01(m,3.6H),3.61–3.23(m,1.2H),2.44–2.06(m,1H),2.06–1.15(m,9H)。
实例76:(±)-(3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。制备类似于实例82，将氯乙醛以2-溴丙醛替代。C10H10N2O2的MS(ESI)质量计算值为190.1；m/z实测值为191.0[M+H]+。
步骤B：(±)-(3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤A的标题化合物替代。C22H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。产物呈现为构象异构体的混合物(比率为约85:15)。1H NMR(300MHz,DMSO)8.18(dd,J＝4.5,1.4Hz,0.85H),7.91(d,J＝5.1Hz,0.15H),7.74(td,J＝7.1,1.8Hz,0.85H),7.53(d,J＝9.1Hz,0.85H),7.50–7.39(m,0.15H),7.36(s,1H),7.12(dd,J＝6.3Hz,1H),7.06–6.95(m,0.85H),6.88(d,J＝8.4Hz,0.85H),6.72(d,J＝8.6Hz,0.15H),6.62(d,J＝7.4Hz,0.15H),6.46(d,J＝8.5Hz,0.15H),4.77(d,J＝4.4Hz,0.85H),4.72(d,J＝3.6Hz,0.15H),4.25–4.10(m,1H),4.10–3.98(m,1H),3.78(br s,0.85H),3.69(br s,0.15H),2.48–2.38(m,1.85H),2.36(s,2H),2.30(s,2H),2.25–2.21(m,0.85H),2.20–2.16(m,0.3H),1.98–1.32(m,6H)。
实例77:(±)-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替代。C23H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.18(d,J＝3.8Hz,0.5H),8.08(d,J＝3.9Hz,0.5H),8.03(s,0.5H),7.92(s,0.5H),7.76–7.62(m,1H),7.46–7.16(m,5H),7.04–6.90(m,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.71(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.60(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.56(d,J＝4.7Hz,0.5H),4.15(br s,1H),4.06(br s,1H),3.98–3.83(m,2.5H),3.55(s,1.5H),2.29–2.15(m,1H),1.79–1.22(m,6H)。
实例78:(±)-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-羧酸替代。C23H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.16(br s,1H),8.09–7.75(m,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.47–7.20(m,3H),7.10–6.90(m,1H),6.92–6.52(br s,1H),4.48(br s,1H),4.21–3.44(m,6H),2.17(br s,1H),1.86–1.05(m,6H)。
实例79:(±)-((3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：制备类似于实例76，将6-氨基-3-甲基吡啶甲酸以2-氨基-4-甲基烟酸替代。
步骤B：(±)-((3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例2，将中间体A-9以3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸替代。C22H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.24–8.03(m,2H),7.80–7.68(m,0.5H),7.61(br s,0.5H),7.30(s,1H),7.06–6.27(m,3H),4.70(t,J＝4.3Hz,1H),4.32–3.67(m,2H),3.42(m,2H),2.45(s,2H),2.38–2.02(m,4H),2.02–1.18(m,6H)。
实例80:(±)-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸。制备类似于实例82，将6-氨基-3-甲基吡啶甲酸以2-氨基-4-甲基烟酸替代。
步骤B：(±)-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤A的标题化合物替代。C21H22N4O2的MS(ESI)质量计算值为362.2；m/z实测值为363.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.46(d,J＝6.9Hz,0.5H),8.38(d,J＝6.3Hz,0.5H),8.17(d,J＝3.6Hz,0.5H),8.12(d,J＝3.8Hz,0.5H),7.91(s,1H),7.79–7.39(m,2H),7.14–6.70(m,2H),6.70–6.33(m,1H),4.71(br s,1H),4.45–3.66(m,2H),3.63–3.22(m,2H),2.44–2.02(m,3H),2.02–1.08(m,6H)。
实例81:(±)-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-羧酸替代。C23H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.19(d,J＝3.8Hz,0.6H),8.09(d,J＝4.0Hz,0.4H),7.79–7.57(m,2H),7.43–7.19(m,5H),7.05–6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,0.6H),6.62(d,J＝8.3Hz,0.4H),4.62(t,J＝4.5Hz,0.4H),4.57(d,J＝4.5Hz,0.6H),3.96–3.87(m,2H),3.85(s,1.8H),3.79(s,1.2H),3.58(t,J＝4.3Hz,0.6H),3.52(d,J＝4.7Hz,0.4H),2.28–2.02(m,1H),1.76–1.07(m,6H)。
实例82:(±)-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：6-氨基-3-甲基吡啶甲酸。向6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(500mg，2.2mmol)、四甲基锡烷(900μL，6.5mmol)和LiCl(354mg，8.7mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入Pd(PPh3)4(76mg，10摩尔％)。将反应混合物在110℃下加热3h。加入额外的四甲基锡烷、LiCl和Pd(PPh3)4，并且持续加热6h。经由硅胶色谱纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物。
步骤B：6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。向步骤A的标题化合物(340mg，2.2mmol)的H2O(7mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(2.2mL，2.2mmol)和氯乙醛(210μL，3.4mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中，在150℃下加热2h。加入额外的1M NaOH水溶液(2.2mL，2.2mmol)和氯乙醛(210μL，3.4mmol)，并且在150℃下持续加热2h。将反应经由制备性HPLC纯化，以获得标题化合物(282mg，72％)。C9H8N2O2的MS(ESI)质量计算值为176.1；m/z实测值为177.0[M+H]+。
步骤C：(±)-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例2，将中间体A-9以6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸替代。产物呈现为构象异构体的混合物(比率为约80:20)1H NMR(300MHz,DMSO)8.44–8.13(m,1.6H),8.13–7.86(m,3H),7.86–7.41(m,1.2H),6.97(br d,J＝33.5Hz,1.6H),6.68(br d,J＝1.0Hz,0.2H),6.39(br d,J＝1.0Hz,0.4H),4.80(d,J＝16.5Hz,1.6H),4.09–4.06(m,0.2H),3.58(s,2H),3.46–3.30(m,0.2H),2.47–2.07(m,4H),2.07–1.02(m,6H)。
实例83:(±)-(3-乙氧基异喹啉-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例164，将中间体B-9以中间体B-10替代。C24H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。
实例84:(±)-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)(-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以中间体A-51替代。C23H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。
实例85:(±)-(6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶腈。制备类似于实例68，将吡咯烷以1-甲基哌嗪替代。C12H16N4的MS(ESI)质量计算值为216.1；m/z实测值为217.0[M+H]+。
步骤B：6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸。制备类似于实例68，将6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)甲基吡啶腈以步骤A的标题化合物替代。C12H17N3O2的MS(ESI)质量计算值为235.1；m/z实测值为236.0[M+H]+。
步骤C：制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤B的标题化合物替代。C24H31N5O2的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.19–8.14(m,0.5H),8.12(dd,J＝5.0,1.5Hz,0.5H),7.78–7.68(m,0.5H),7.68–7.59(m,0.5H),7.52(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.37(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.23(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.07(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.97(ddd,J＝12.3,6.7,5.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.59(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.63(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.59(d,J＝3.9Hz,0.5H),4.19–3.81(m,2H),3.46(t,J＝3.9Hz,0.5H),3.39(d,J＝4.7Hz,0.5H),3.07–2.92(m,2H),2.92–2.78(m,2H),2.46–2.27(m,6H),2.22–2.05(m,3.5H),1.97(s,1.5H),1.94–1.27(m,6H)。
实例86:(±)-(6-甲基-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A:4-(2-氰基-6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。制备类似于实例68，将吡咯烷以哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代。C16H22N4O2的MS(ESI)质量计算值为302.2；m/z实测值为303.0[M+H]+。
步骤B：3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸。
制备类似于实例68，将6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)甲基吡啶腈以步骤A的标题化合物替代。C16H23N3O4的MS(ESI)质量计算值为321.2；m/z实测值为322.0[M+H]+。
步骤C:4-(6-甲基-2-((±)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤B的标题化合物替代。
步骤D：(±)-(6-甲基-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向得自步骤C的标题化合物(182mg，0.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中，加入6N HCl的iPrOH溶液(400μL)。将反应在70℃下加热3h，冷却至室温，浓缩，并且经由反相色谱纯化。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)溶解，并且用DCM提取(X3)。将有机层在MgSO4上干燥并且浓缩。粗制产物用乙醚和正戊烷研磨，以获得标题化合物(5mg，3％)。C23H29N5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.17(d,J＝4.0Hz,0.4H),8.12(d,J＝3.8Hz,0.6H),7.72(t,J＝7.6Hz,0.4H),7.63(t,J＝6.9Hz,0.6H),7.48(d,J＝8.3Hz,0.4H),7.34(d,J＝8.3Hz,0.6H),7.22(d,J＝8.3Hz,0.4H),7.06(d,J＝8.3Hz,0.6H),7.02–6.90(m,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,0.4H),6.58(d,J＝8.3Hz,0.6H),4.63–4.60(m,1H),4.14–3.92(m,2H),3.86(t,J＝10.4Hz,1H),2.99–2.65(m,8H),2.39(s,1H),2.34–2.28(m,1H),2.18–2.11(m,1H),1.96–1.88(m,2H),1.86–1.20(m,6H)。
实例87:(±)-(6-甲基-3-吗啉代吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：6-甲基-3-吗啉基甲基吡啶腈。制备类似于实例68，将吡咯烷以吗啉替代。C11H13N3O的MS(ESI)质量计算值为203.1；m/z实测值为204.0[M+H]+。
步骤B：6-甲基-3-吗啉代吡啶甲酸。制备类似于实例68，将6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)甲基吡啶腈以步骤A的标题化合物替代。C11H14N2O3的MS(ESI)质量计算值为222.1；m/z实测值为223.0[M+H]+。
步骤C：制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤B的标题化合物替代。C23H28N4O3的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。
实例88:(±)-(7-甲氧基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：7-甲氧基喹啉-8-羧酸。在1g分开的批料中，将2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(11g，66mmol)和丙烯醛(4.8mL，72mmol)的混合物的1,4-二氧杂环己烷(66mL)溶液在微波反应器中，在200℃下加热20分钟。将反应合并后，将混合物浓缩并且经由硅胶色谱纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，以获得标题化合物(2.8g，20％)。C11H19NO3的MS(ESI)质量计算值为203.1；m/z实测值为204.0[M+H]+。
步骤B：制备类似于实例2，将中间体A-9以步骤A的标题化合物替代。C23H23N3O3的MS(ESI)质量计算值为389.2；m/z实测值为390.2[M+H]+。
实例89:(±)-(2-乙氧基萘-1-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以2-乙氧基-1-萘甲酸替代。C25H26N2O3的MS(ESI)质量计算值为402.2；m/z实测值为403.2[M+H]+。
实例90:(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸替代。C25H26N4O2的MS(ESI)质量计算值为414.2；m/z实测值为415.2[M+H]+。
实例91:(±)-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代。C20H20N6O2的MS(ESI)质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.70(d,J＝3.6Hz,0.5H),8.40–7.99(m,4.5H),7.82–7.47(m,2H),7.02–6.85(m,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,0.6H),6.64(d,J＝8.1Hz,0.4H),4.62–4,65(m,1H),4.20–3,97(m,3H),2.35–2.24(m,1H),2.00–1.09(m,6H)。
实例92:(±)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸替代。C23H23N3O2S的MS(ESI)质量计算值为405.2；m/z实测值为406.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)8.18(dd,J＝5.0,1.4Hz,0.5H),8.10(dd,J＝5.0,1.4Hz,0.5H),7.77–7.61(m,1H),7.52–7.29(m,5H),7.04–6.89(m,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.69(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.57(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.52(d,J＝4.7Hz,0.5H),3.90–3.79(m,2.5H),3.69(t,J＝10.6Hz,0.5H),2.69(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.25–2.06(m,1H),1.72–1.04(m,6H)。
实例93:(±)-(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以中间体A-43替代。C22H22N4O3的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.22(dt,J＝14.0,7.8Hz,2.5H),8.12(dd,J＝5.0,1.4Hz,0.5H),7.78–7.68(m,0.5H),7.68–7.59(m,0.5H),7.49(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.41–7.29(m,1.5H),6.97(ddd,J＝14.7,6.5,5.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.63(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.66(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.62(d,J＝4.8Hz,0.5H),4.22–3.93(m,2H),3.70(t,J＝4.4Hz,0.5H),3.61(d,J＝4.0Hz,0.5H),2.55(s,1.5H),2.40–2.14(m,1H),2.08(s,1.5H),1.93–1.23(m,6H)。
实例94:(±)-(6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶甲酸替代。C23H24N4O3的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.20–8.02(m,2H),7.73(t,J＝6.9Hz,0.4H),7.65(t,J＝7.7Hz,0.6H),7.50(d,J＝8.1Hz,0.4H),7.37(d,J＝8.2Hz,0.6H),7.03–6.91(m,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,0.4H),6.68–6.58(m,1.6H),4.68(t,J＝4.6Hz,0.6H),4.62(d,J＝4.7Hz,0.4H),4.01-3.93(m,2H),3.60(t,J＝4.4,0.4H),3.55(d,J＝3.1,0.6H),2.55(s,1.2H),2.36–2.14(m,4H),2.09(s,1.8H),1.88–1.07(m,6H)。
实例95:(±)-(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。1HNMR(DMSO-D6):8.19(dd,J＝5.0,1.4Hz,0.5H),8.14(dd,J＝5.1,1.5Hz,0.5H),8.08(t,J＝2.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.93(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.76–7.61(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.34(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.97(td,J＝7.3,5.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.65(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.53–6.48(m,0.5H),6.48–6.43(m,0.5H),4.55(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.51(d,J＝4.7Hz,0.5H),4.02–3.93(m,2H),3.67(t,J＝4.1Hz,0.5H),3.60(d,J＝4.5Hz,0.5H),2.54(s,1.5H),2.31–2.11(m,1H),2.04(s,1.5H),1.75–1.16(m,6H)。
实例96:(±)-(6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。
实例97:(±)-(6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(实例68，步骤B)替代。C23H28N4O2的MS(ESI)质量计算值为392.2；m/z实测值为393.2[M+H]+。产物呈现为构象异构体的混合物(比率为约50:50)。1H NMR(300MHz,DMSO)8.14(dd,J＝5.1,1.4Hz,0.5H),8.11(dd,J＝5.1,1.4Hz,0.5H),7.76–7.59(m,1H),7.06(q,J＝8.6Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.69(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.61(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.58(d,J＝4.7Hz,0.5H),4.19–3.91(m,2.5H),3.88(d,J＝4.6Hz,0.5H),3.28–3.11(m,3H),3.10–2.98(m,1H),2.41–2.18(m,2.5H),2.06(s,1.5H),1.95–1.28(m,10H)。
实例98:(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-10(500mg，2.2mmol)的THF(11mL)溶液中，加入NaH(176mg，60重量％于矿物油中，4.4mmol)。15分钟后，滴加2-氯-5-氟嘧啶(0.3mL，2.4mmol)，并且移除0℃冰浴。12h后，加入H2O，并且将反应用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(5-30％EtOAc的己烷溶液)，获得白色固体状标题化合物(490mg，69％)。C16H22F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为323.4；m/z实测值为224.1[M-100]+。
步骤B：(±)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。向得自步骤A的标题化合物(474mg，1.5mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)溶液中，加入6N HCl的iPrOH(1.5mL)溶液。将反应在40℃下加热1.5h，并且浓缩，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。C11H14FN3O的MS(ESI)质量计算值为223.1；m/z实测值为224.0[M+H]+。
步骤C：(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例2，将中间体A-9以3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸替代，并且将中间体B-10以步骤B的标题化合物替代。C24H24FN5O2的MS(ESI)质量计算值为433.2；m/z实测值为434.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.71(s,2H),8.32(t,J＝4.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,0.5H),7.33–7.14(m,1.5H),4.39(br s,0.5H),4.34(d,J＝4.0Hz,0.5H),4.27(t,J＝10.4Hz,0.5H),4.10(dd,J＝5.2,1.0Hz,0.5H),3.90(d,J＝4.8Hz,0.5H),3.85(t,J＝3.1Hz,0.5H),3.69(d,J＝7.9Hz,1H),2.55(s,1.5H),2.31–2.20(m,0.5H),2.18(s,1.5H),2.16(s,1.5H),2.12(s,1.5H),2.01–1.82(m,0.5H),1.81–1.14(m,6H)。
实例99:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以6-甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶甲酸替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,0.4H),8.09(d,J＝8.2Hz,0.6H),7.50(d,J＝8.2Hz,0.4H),7.40(d,J＝8.2Hz,0.6H),6.64-6.63(m,1H),4.68(t,J＝4.6Hz,0.6H),4.60(d,J＝4.7Hz,0.4H),4.11–3.90(m,2H),3.62(t,J＝4.2Hz,0.4H),3.55(d,J＝4.1Hz,0.5H),2.55(s,1.2H),2.40-2.15(m,4H),2.16(s,1.8H),1.88–1.12(m,6H)。
实例100:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以中间体A-43替代。C21H20FN5O3的MS(ESI)质量计算值为409.2；m/z实测值为410.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.74(s,0.8H),8.66(s,1.2H),8.31–8.16(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,0.4H),7.38(t,J＝8.9Hz,1.6H),4.67(t,J＝4.5Hz,0.6H),4.62(d,J＝4.7Hz,0.4H),4.23(t,J＝10.1Hz,0.4H),4.07(dt,J＝10.0,6.2Hz,1.6H),3.72(t,J＝4.2Hz,0.4H),3.62(d,J＝4.4Hz,0.6H),2.56(s,1.2H),2.43–2.19(m,1H),2.16(s,1.8H),1.93–1.23(m,6H)。
实例101:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以6-甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(实例68，步骤B)替代。MP＝130℃。
实例102:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以中间体A-9替代。C22H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.93(d,J＝4.9Hz,0.8H),8.88(d,J＝4.9Hz,1.2H),8.79(s,0.8H),8.72(s,1.2H),8.37–8.33(m,1H),7.55–7.47(m,1.2H),7.40(d,J＝8.1Hz,0.6H),4.67–4.61(br s,0.6H),4.59(d,J＝4.0Hz,0.4H),4.33–4.22(m,1H),4.18–4.07(m,1H),3.91(br s,0.4H),3.81(d,J＝3.4Hz,0.6H),2.59(s,1.4H),2.48–2.25(m,1H),2.15(s,1.8H),1.93–1.34(m,6H)。
实例103:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。MP＝151.2℃。1H NMR(DMSO-D6):8.73(s,1H),8.69(s,1H),7.92(d,J＝5.0Hz,0.5H),7.90(d,J＝5.0Hz,0.5H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.51–7.54(m,1.5H),7.35(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.57(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.51(d,J＝4.7Hz,0.5H),4.08–3.90(m,2H),3.66(t,J＝4.0Hz,0.5H),3.60(d,J＝4.0Hz,0.5H),2.53(s,1.5H),2.35–2.14(m,1H),2.10(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.04(s,1.5H),1.77–1.14(m,6H)。
实例104:(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶甲酸替代。C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。MP-119.2℃。
实例105:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.08-7.96(m,1H),7.88(s,2H),7.81-7.73(m,1H),7.56-7.12(m,3H),6.85-6.62(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.25-3.74(m,3H),2.51-1.97(m,4H),1.96-1.31(m,6H)。
实例106:(±)-(2,6-二甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2,6-二甲氧基苯甲酸替代。C21H23FN2O4的MS(ESI)质量计算值为386.2；m/z实测值为386.9[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.02-7.93(m,1H),7.57-7.40(m,1H),7.39-7.21(m,1H),6.87-6.63(m,2H),6.62-6.38(m,1H),4.83-4.65(m,1H),4.49-4.07(m,1H),4.07-3.52(m,8H),2.48-2.09(m,1H),2.06-1.07(m,6H)。
实例107:(±)-((3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C20H20F2N2O3的MS(ESI)质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1HNMR(MeOD):8.01-7.90(m,1H),7.56-7.38(m,1H),7.28-7.06(m,2H),7.02-6.53(m,2H),4.82-4.66(m,1H),4.50-3.73(m,6H),2.85-2.22(m,1H),2.21-1.10(m,6H)。
实例108:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.10-7.74(m,3H),7.66-7.41(m,3H),7.25-6.88(m,1H),6.88-6.43(m,1H),4.78-4.64(m,1H),4.51-3.57(m,6H),2.48-0.94(m,7H)。
实例109:(±)-(5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸替代。C22H20F2N4O2的MS(ESI)质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.11-7.90(m,1H),7.80-7.59(m,2H),7.58-7.40(m,1H),7.36-6.94(m,2H),6.88-6.47(m,2H),4.78-4.58(m,1H),4.41-3.47(m,3H),2.69-0.60(m,8H)。
实例110:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.11-7.62(m,4H),7.59-6.48(m,4H),4.78-4.68(m,1H),4.50-3.37(m,3H),2.80-0.82(m,10H)。
实例111:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸替代。C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.28-8.19(m,1H),8.06-7.88(m,3H),7.57-7.35(m,2H),6.89-6.60(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.32-4.02(m,2H),3.93-3.80(m,1H),2.70-2.20(m,4H),2.05-1.42(m,6H)。
实例112:(±)-(5-氯-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-氯-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸钠替代。C20H18ClFN6O2的MS(ESI)质量计算值为428.1；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.74-8.17(m,4H),8.13-7.96(m,2H),7.59-7.46(m,1H),4.90-4.18(m,3H),3.99(s,1H),2.98-2.39(m,1H),2.10-1.19(m,6H)。
实例113:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸钠替代。C21H21FN6O3的MS(ESI)质量计算值为424.2；m/z实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.37-7.79(m,5H),7.56-7.40(m,1H),6.87-6.59(m,1H),4.73(s,1H),4.30-3.82(m,6H),2.48-2.11(m,1H),2.07-1.42(m,6H)。
实例114:(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸钠替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.18-7.68(m,4H),7.58-7.38(m,1H),7.24-6.85(m,2H),6.85-6.57(m,1H),4.78-4.55(m,1H),4.23-3.40(m,6H),2.77-2.18(m,1H),2.13-1.11(m,6H)。
实例115:(±)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H19F2N5O2的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.11-7.71(m,4H),7.69-7.24(m,3H),6.98-6.43(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.53-3.34(m,3H),2.50-0.96(m,7H)。
实例116：(±)-(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H19F2N5O2的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.11-7.71(m,4H),7.69-7.24(m,3H),6.98-6.43(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.53-3.34(m,3H),2.50-0.96(m,7H)。
实例117：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H19F2N5O2的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.14-7.85(m,3H),7.70-7.18(m,4H),6.81-6.65(m,1H),4.67-4.32(m,1H),4.24-3.79(m,3H),2.42-2.24(m,1H),1.97-1.32(m,6H)。
实例118：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-乙氧基-6-甲基吡啶甲酸替代。C21H24FN3O3的MS(ESI)质量计算值为385.2；m/z实测值为385.9[M+H]+。1HNMR(MeOD):8.23-7.90(m,1H),7.57-7.11(m,3H),6.87-6.53(m,1H),4.85-4.69(m,1H),4.51-3.56(m,5H),2.84-2.09(m,4H),2.06-1.49(m,5H),1.47-1.05(m,4H)。
实例119：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.12-7.81(m,3H),7.58-7.22(m,3H),7.15-6.57(m,2H),4.75-4.58(m,1H),4.48-3.74(m,6H),2.83-2.08(m,1H),2.02-0.98(m,6H)。
实例120：(±)-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸以5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H19ClFN5O3的MS(ESI)质量计算值为427.2；m/z实测值为428.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.13-7.77(m,4H),7.70-7.31(m,3H),6.87-6.60(m,1H),4.80-4.60(m,1H),4.51-3.67(m,3H),2.84-2.22(m,1H),2.07-1.11(m,6H)。
实例121：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.10-7.84(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.56-6.87(m,3H),6.87-6.53(m,1H),4.75-4.59(m,1H),4.49-3.65(m,3H),2.80-2.09(m,4H),2.01-1.00(m,6H)。
实例122：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C24H23FN4O2的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.94-8.89(m,1H),8.84-8.81(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.60-7.46(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.22-6.99(m,1H),6.90-6.58(m,1H),4.78-4.62(m,1H),4.52-3.78(m,3H),2.73-2.19(m,4H),2.07-1.05(m,6H)。
实例123：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以2-甲基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C24H23FN4O2的MS(ESI)质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.99-8.63(m,2H),8.14-7.70(m,2H),7.61-7.27(m,4H),7.15-6.45(m,1H),4.86-4.65(m,1H),4.55-3.44(m,3H),2.53-2.35(m,3H),2.34-0.78(m,7H)。
实例124：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸替代。C23H20F2N4O2的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为422.8[M+H]+。1H NMR(MeOD):9.03-8.62(m,2H),8.19-7.82(m,1H),7.67-7.11(m,5H),6.85-6.62(m,1H),4.54(s,1H),4.26-3.76(m,3H),2.33(s,1H),2.01-1.32(m,6H)。
实例125：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.05-7.95(m,1H),7.93-7.84(m,2H),7.57-7.05(m,4H),6.81-6.65(m,1H),4.61-3.98(m,2H),3.97-3.75(m,2H),2.38-2.23(m,1H),2.19-2.14(m,3H),1.97-1.32(m,6H)。
实例126：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-(羟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(±)-(5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例105，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。
步骤B：(±)-3-(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羰基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸甲酯。在密封管中，在CO气氛下将步骤A的标题化合物(100mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(35mg)的MeOH(10mL)溶液在120℃下加热24h。使反应冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩并且经由制备性TLC纯化，以获得标题化合物(20mg，21％)。
步骤C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-(羟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。0℃下向步骤B的标题化合物(40mg，0.1mmol)的MeOH(0.2mL)和THF(6mL)溶液中，加入NaBH4(4mg，0.1mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应浓缩并且经由硅胶色谱直接纯化(EtOAc的石油醚溶液)，以获得标题化合物。C21H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.07-7.82(m,4H),7.66-7.29(m,3H),6.85-6.60(m,1H),4.70(d,J＝8.7Hz,2H),4.50-3.73(m,4H),2.43-2.20(m,1H),2.04-1.28(m,6H)。
实例127：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例2，将中间体A-9以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C22H22N4O3的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.12-8.00(m,2H),7.75-7.58(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.38-7.28(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.85-6.55(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.27-4.14(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.77-3.75(m,1H),2.44-2.26(m,4H),2.10-1.95(m,1H),1.87-1.62(m,3H),1.56-1.46(m,2H)。
实例128：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例127，将2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸以6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.15-8.09(m,1H),7.99(s,2H),7.91-7.71(m,1H),7.69-6.92(m,3H),6.83-6.59(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.01-3.76(m,2H),2.64-2.52(m,3H),2.43-2.23(m,1H),2.00-1.36(m,6H)。
实例129：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例127，将2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H20FN5O2的MS(ESI)质量计算值为393.2；m/z实测值为394.0[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.14-8.12(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.69-7.46(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.80-6.66(m,1H),4.57-4.56(m,1H),4.04-3.88(m,3H),2.38-2.27(m,1H),1.85-1.43(m,6H)。
实例130：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例127，将2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.62-8.61(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.99-7.73(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.50-6.91(m,2H),6.87-6.61(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.17-3.79(m,3H),2.64-2.53(m,3H),2.46-2.26(m,1H),2.06-1.90(m,1H),1.83-1.38(m,5H)。
实例131：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-10(500mg，2.2mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(6.6mmol)。室温下30分钟后，加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(1.8g，9.9mmol)。然后在油浴中将烧瓶加热至50℃。3h后，加入H2O，并且将反应用EtOAc提取(2X)。经由硅胶色谱纯化(20％EtOAc的石油醚溶液)，获得标题化合物(752mg，92％)。
步骤B：(±)-2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。向步骤A的标题化合物(752mg，2mmol)的MeOH(6mL)溶液中，加入HCl。
步骤C：(±)-2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例127，将2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸以6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸和步骤B的标题化合物替代。C21H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.89-8.82(m,1H),8.02-7.82(m,3H),7.48-7.14(m,2H),4.75-4.71(m,1H),4.44-4.07(m,2H),3.91-3.84(m,1H),2.64-2.56(m,3H),2.48-2.30(m,1H),2.02-1.43(m,6H)。
实例132：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C21H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.86-8.83(m,1H),8.63-8.61(m,1H),8.03-7.84(m,2H),7.49-7.15(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.90-3.84(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.47-2.30(m,1H),2.03-1.43(m,6H)。
实例133：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C22H20F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.88-8.80(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.48-7.37(m,2H),4.83-4.80(m,1H),4.49-4.33(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.81-3.77(m,1H),2.53-2.36(m,4H),2.07-2.98(m,1H),1.90-1.51(m,5H)。
实例134：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C21H18F4N6O2的MS(ESI)质量计算值为462.2；m/z实测值为463.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.89-8.84(m,1H),7.96-7.94(m,2H),7.69-7.28(m,4H),4.61-4.58(m,1H),4.29-4.06(m,2H),3.97-3.93(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.88-1.40(m,6H)。
实例135：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-甲基吡啶替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.99-7.71(m,4H),7.51-7.00(m,2H),6.73-6.50(m,1H),4.69(d,J＝3.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.96-3.72(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.43-2.20(m,4H),2.03-1.35(m,6H)。
实例136：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例135，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.62-8.55(m,1H),8.19-7.88(m,3H),7.75-7.47(m,2H),7.05-6.52(m,1H),4.72-4.71(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.98-3.74(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.37-2.24(m,4H),1.96(brs,1H),1.82-1.35(m,5H)。
实例137：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例135，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C23H24N4O3的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.09-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.55-7.43(m,2H),7.38-7.29(m,1H),6.76-6.47(m,1H),4.81-4.77(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.76-3.74(m,1H),2.44-2.20(m,7H),2.07-1.97(m,1H),1.86-1.62(m,3H),1.55-1.42(m,2H)。
实例138：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例135，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.96-7.93(m,3H),7.69-7.49(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.71-6.58(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.02-3.83(m,3H),2.37-2.23(m,4H),1.85-1.41(m,6H)。
实例139：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例135，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-6-甲基吡啶替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.99(s,2H),7.91-7.69(m,1H),7.56-6.77(m,3H),6.60-6.38(m,1H),4.70-4.69(m,1H),4.21-4.05(m,1H),3.98-3.77(m,2H),2.64-2.51(m,3H),2.43-2.20(m,4H),2.03-1.37(m,6H)。
实例140：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例139，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.77-7.42(m,3H),7.28-6.35(m,3H),4.82-4.79(m,1H),4.24-3.94(m,2H),3.87-3.81(m,1H),2.63-2.22(m,7H),2.15-1.98(m,1H),1.84-1.34(m,5H)。
实例141：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例139，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C23H24N4O3的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.10-8.00(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.37-7.26(m,1H),6.79(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),6.64-6.35(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.42-2.25(m,7H),2.08-1.95(m,1H),1.86-1.63(m,3H),1.58-1.44(m,2H)。
实例142：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例139，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H22FN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.95-7.93(m,2H),7.68-7.47(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),6.80(t,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),4.56(s,1H),4.01(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(d,J＝2.5Hz,3H),2.38-2.28(m,1H),1.83-1.45(m,6H)。
实例143：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代。C22H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.29-7.25(m,2H),6.93-6.69(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.79-3.69(m,1H),2.69-2.56(m,3H),2.38-2.16(m,1H),2.05-1.24(m,6H)。
实例144：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例143，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C22H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.61(t,J＝1.1Hz,1H),8.00-7.72(m,3H),7.49-6.83(m,3H),4.75-4.71(m,1H),4.31-4.10(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.89-3.77(m,1H),2.64-2.52(m,3H),2.43-2.27(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.82-1.37(m,5H)。
实例145：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例143，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C23H21FN4O3的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.10-8.01(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.39-7.25(m,2H),7.07-6.78(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.48-2.29(m,4H),2.09-1.96(m,1H),1.88-1.63(m,3H),1.58-1.47(m,2H)。
实例146：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例143，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H19F4N5O2的MS(ESI)质量计算值为461.2；m/z实测值为462.0[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.95-7.93(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.68-7.12(m,4H),7.02-6.86(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.10-3.86(m,3H),2.38-2.30(m,1H),1.95-1.45(m,6H)。
实例147：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例131，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯喹喔啉替代。C24H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.47-8.04(m,2H),7.98-7.69(m,5H),7.65-7.56(m,1H),7.45-6.73(m,1H),4.77-4.71(m,1H),4.46-4.10(m,2H),3.91-3.79(m,1H),2.64-2.32(m,4H),2.03-1.38(m,6H)。
实例148：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例147，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C24H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为441.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.61-8.59(m,1H),8.46-8.25(m,1H),8.04-7.55(m,6H),7.48-6.74(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.43-4.30(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.92-3.82(m,1H),2.63-2.34(m,4H),2.08-1.89(m,1H),1.88-1.39(m,5H)。
实例149：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例147，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C25H23N5O3的MS(ESI)质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.48-8.20(m,1H),8.08-7.91(m,2H),7.83-7.12(m,6H),4.86-4.81(m,1H),4.50-4.36(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.80-3.77(m,1H),2.55-2.34(m,4H),2.09-1.97(m,1H),1.91-1.64(m,3H),1.61-1.50(m,2H)。
实例150：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例147，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C24H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.47-8.33(m,1H),8.01-7.60(m,6H),7.54-6.92(m,3H),4.65-4.60(m,1H),4.31-4.13(m,2H),3.96-3.95(m,1H),2.52-2.40(m,1H),1.96-1.44(m,6H)。
实例151：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
制备类似于实例131，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-4,6-二甲基嘧啶替代。C22H25N7O2的MS(ESI)质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.02-7.99(m,2H),7.94-7.46(m,1H),7.48-7.10(m,1H),6.87(s,1H),4.72-4.71(m,1H),4.38-3.97(m,2H),3.89-3.84(m,1H),2.65-2.17(m,10H),1.98-1.37(m,6H)。
实例152：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲酮。
制备类似于实例151，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)烟酸替代。C22H25N7O2的MS(ESI)质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.62-8.61(m,1H),7.98-7.78(m,2H),7.50-7.11(m,1H),6.86(d,J＝9.7Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.16-3.84(m,2H),2.64-2.55(m,3H),2.46-2.25(m,7H),2.06-1.88(m,1H),1.85-1.39(m,5H)。
实例153：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例151，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸替代。C23H25N5O3的MS(ESI)质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.10-8.01(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.42-7.36(m,1H),6.86(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.42-4.22(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.83-3.76(m,1H),2.49-2.28(m,10H),2.08-1.98(m,1H),1.89-1.65(m,3H),1.58-1.48(m,2H)。
实例154：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例151，将6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟酸以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代。C22H23FN6O2的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(MeOD):7.96-7.95(m,2H),7.69-7.22(m,3H),6.87(d,J＝5.8Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),4.19-3.89(m,3H),2.42-2.34(m,7H),1.90-1.37(m,6H)。
实例155：(±)-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以2-乙氧基-4-甲基烟酸替代。C21H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为367.2；m/z实测值为368.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.13-8.05(m,1H),7.99–7.87(m,1H),7.58–7.46(m,1H),6.87–6.79(m,1H),6.76–6.67(m,1H),6.55–6.49(m,1H),4.92–4.84(m,1H),4.43–3.64(m,5H),2.43–1.22(m,13H)。
实例156：(±)-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸替代。1H NMR(CDCl3):8.05-7.98(m,1H),7.79(d,J＝4.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.76(d,J＝4.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.35(m,2H),4.11-4.03(m,1H),4.02-3.88(m,1H),2.46(s,3H),2.39-2.28(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.52(m,3H)。
实例157：(±)-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以5-溴-2-乙氧基烟酸替代。C20H22BrN3O3的MS(ESI)质量计算值为431.1；m/z实测值为432.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.33-8.07(m,2H),7.74(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.61(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.59-7.49(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.55(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.86-4.80(m,1H),4.48-3.78(m,5H),2.43-2.33(m,0.5H),2.32–2.23(m,0.5H),2.03-1.39(m,6H),1.37-1.29(m,3H)。
实例158：(±)-(2-乙氧基-6-甲基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以2-乙氧基-6-甲基烟酸替代。C21H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为367.2；m/z实测值为368.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.14-8.08(m,1H),7.57-7.47(m,1.5H),7.38(d,J＝7.4Hz,0.5H),6.86-6.82(m,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.72(d,J＝7.4Hz,0.5H),6.51(d,J＝8.3Hz,0.5H),6.46(d,J＝7.4Hz,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.44-4.34(m,1.5H),4.27-4.09(m,1.5H),4.06-4.01(m,0.5H),3.92-3.80(m,1.5H),2.43(s,1.5H),2.38-2.32(m,2H),2.26-2.20(m,0.5H),2.01-1.40(m,6H),1.36-1.28(m,3H)。
实例159：(±)-(7-羟基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以7-羟基喹啉-8-羧酸(中间体A-29步骤B)替代。C22H21N3O3的MS(ESI)质量计算值为375.2；m/z实测值为376.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.88-8.66(m,1H),8.19-7.93(m,2H),7.80-7.41(m,2H),7.26-6.25(一系列m,4H),5.10-4.87(m,1H),4.34-3.60(m,3H),2.51–1.00(一系列m,7H)。
实例160：(±)-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以2-乙氧基-5-苯基烟酸替代。C26H27N3O3的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.40和8.30(2d,J＝2.5Hz,1H),8.15-8.12以及7.98-7.94(2m,1H),7.87和7.74(2d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.28(m,6H),6.88-6.83以及6.72-6.68(2m,1H),6.76和6.47(2d,J＝8.3Hz,1H),4.89-4.84(m,1H),4.34-3.84(一系列m,5H),2.43-2.34以及2.32-2.23(m,1H),2.06-1.45(一系列m,6H),1.42-1.32(m,3H)。
实例161：(±)-(4-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以4-溴-2-乙氧基烟酸替代。C20H22BrN3O3的MS(ESI)质量计算值为431.1；m/z实测值为432.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.15-8.08(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.11–6.92(一系列m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.78-6.52(一系列m,1H),4.94–4.87(m,1H),4.47–3.67(一系列m,5H),2.45-1.41(一系列m,7H),1.38-1.27(m,3H)。
实例162：(±)-(2-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以2-氯-4-乙氧基烟酸替代。C20H22ClN3O3的MS(ESI)质量计算值为387.1；m/z实测值为388.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.27-8.17(m,1H),8.15-8.07(m,1H),7.60-7.48(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.58-6.49(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.27-4.02(m,3H),3.92-3.58(一系列m,2H),2.44–1.35(一系列m,10H)。
实例163：(±)-(2,4-二乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以2,4-二乙氧基烟酸替代。C22H27BrN3O4的MS(ESI)质量计算值为397.2；m/z实测值为398.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.15-8.07(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.60-7.46(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.77-6.73(m,0.5H),6.56-6.45(m,1H),6.30-6.27(m,0.5H)4.88–4.83(m,1H),4.50-3.51(一系列m,7H),2.40-1.15(一系列m,13H)。
实例164：(3-乙氧基异喹啉-4-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例1，将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以中间体A-22替代。C24H25N3O3的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97–8.89(m,0.7H),8.87–8.81(m,0.3H),8.22–8.07(m,0.7H),7.95–7.85(m,1H),7.82(dq,J＝8.6,0.9Hz,0.2H),7.78–7.69(m,0.6H),7.69–7.47(m,2H),7.43–7.28(m,1.2H),7.10(ddd,J＝8.0,6.8,1.0Hz,0.3H),6.93–6.68(m,1.5H),6.52–6.46(m,0.2H),6.16–6.09(m,0.3H),5.02(td,J＝9.5,4.6Hz,1H),4.65–3.99(m,3.5H),3.92(dd,J＝10.5,5.6Hz,0.25H),3.74–3.58(m,1.25H),2.52–2.29(m,0.5H),2.27–1.93(m,2H),1.86–0.78(m,7.5H)。
实例165：(±)-(2-乙氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以2-乙氧基苯甲酸替代。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.95(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),7.37–7.18(m,2.5H),7.14(dd,J＝7.4,1.7Hz,0.5H),6.95(td,J＝7.5,0.9Hz,0.5H),6.90(dd,J＝8.4,1.0Hz,0.5H),6.83–6.68(m,1.5H),6.47(dd,J＝9.0,3.6Hz,0.5H),4.88–4.80(m,1H),4.17–3.72(m,5H),2.40–2.28(m,0.5H),2.26–2.14(m,0.5H),2.07–1.85(m,2H),1.83–1.17(m,7H)。
实例166：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例2，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以中间体A-10替代，并且将2-氟吡啶以2-氯喹喔啉替代。C24H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,0.4H),8.30(s,0.4H),8.04(ddd,J＝8.2,6.9,1.5Hz,1H),7.90–7.76(m,2.5H),7.75–7.66(m,1.5H),7.65–7.55(m,1.5H),7.44(dd,J＝8.5,5.8Hz,0.5H),7.32(dd,J＝8.5,5.8Hz,0.5H),7.29–7.22(m,0.2H),7.21–7.10(m,1H),6.49(s,0.5H),4.93–4.84(m,1H),4.52–4.30(m,1H),4.23–4.07(m,1H),3.87–3.78(m,1H),2.48–2.25(m,1.8H),2.10–1.88(m,1.2H),1.83–1.31(m,4H)。
实例167：(±)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例13，将2-氯-4-三氟甲基嘧啶以2-氟-5-甲基吡啶替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.99–7.92(m,1H),7.81–7.68(m,2.5H),7.42–7.29(m,1.5H),7.26–7.21(m,0.5H),7.21–7.10(m,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.45(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.85–4.73(m,1H),4.16–3.68(m,3H),2.42(s,1.3H),2.34–2.14(m,3.7H),2.02–1.79(m,2.5H),1.72–1.21(m,5.5H)。
实例168：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((喹喔啉-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例1，将中间体B-9以中间体B-10替代，将2-氟吡啶以2-氯喹喔啉替代，并且将5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以中间体A-3替代，以获得标题化合物。C24H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[M+H]+。1H NMR CD3OD:8.47-8.04(m,2H),7.98-7.69(m,5H),7.65-7.56(m,1H),7.45-6.73(m,1H),4.77-4.71(m,1H),4.46-4.10(m,2H),3.91-3.79(m,1H),2.64-2.32(m,4H),2.03-1.38(m,6H)。
实例169：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例170，将2-氯-4,6-二甲基嘧啶以2-氟吡啶替代。C21H21FN6O的MS(ESI)质量计算值为392.2；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD):8.02-7.83(m,4H),7.47-7.23(m,3H),6.59-6.38(m,2H),4.73-4.55(m,1H),3.87-3.70(m,1H),3.24-2.80(m,2H),2.27-2.03(m,1H),1.97-1.34(m,6H)。
实例170：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步骤A：(±)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。0℃下向中间体B-10(2.6g，11.5mmol)和TEA(1.7g，17.2mmol)的DCM(15mL)溶液中，在10分钟内滴加MsCl(1.6g，13.7mmol)。移除该冰浴，并且使反应在室温下搅拌12h，并且加入H2O。分层，并且将有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(15％EtOAc的石油醚溶液)，获得标题化合物(3.5g)。
步骤B：(±)-2-(叠氮甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向步骤A的标题化合物(3.4g，11.1mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入叠氮化钠(2.1g，33.4mmol)。将混合物在100℃下加热过夜，冷却至室温，倒入到H2O中并且用DCM提取。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(10％EtOAc的石油醚溶液)，获得标题化合物(2.6g)。
步骤C：(±)-2-(叠氮甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。向步骤B的标题化合物的DCM溶液中，加入TFA。室温下3h后，将反应混合物浓缩，以获得TFA盐形式的标题化合物(1.7g)。
步骤D：(±)-2-(叠氮甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例22，将2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸以5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸替代，并且使用步骤C的标题化合物。
步骤E：2-(氨基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。在10重量％Pd/C存在下，将步骤D的标题化合物的MeOH溶液在氢气气氛下放置4h。将催化剂经由过滤移除。经由硅胶色谱纯化(7％MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物。
步骤F：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。向步骤E的标题化合物(30mg)的NMP(3mL)溶液中，加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(16mg)和Cs2CO3(43mg)。将反应在180℃下加热2h。冷却至室温下，加入H2O并且将混合物用EtOAc提取。经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物。C22H24FN7O的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)7.90-7.73(m,3H),7.34-7.14(m,2H),6.31-6.26(m,1H),4.62-4.41(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.46-3.22(m,1H),3.18-2.93(m,1H),2.40-1.91(m,7H),1.85-1.20(m,6H)。
实例171：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例170，将2-氯-4,6-二甲基嘧啶以2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶替代。C21H19F4N7O的MS(ESI)质量计算值为461.2；m/z实测值为462.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD):8.51(s,1H),7.99-7.83(m,3H),7.46-7.16(m,2H),6.88(d,J＝4.9Hz,1H),4.74-4.53(m,1H),3.87-3.66(m,1H),3.34(s,1H),3.30-3.02(m,1H),2.33-2.08(m,1H),1.97-1.32(m,6H)。
实例172：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例170，将2-氯-4,6-二甲基嘧啶以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代。C22H20F4N6O的MS(ESI)质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):8.07-7.84(m,3H),7.60-7.22(m,3H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.74-6.58(m,1H),4.77-4.58(m,1H),3.90-3.72(m,1H),3.30-3.05(m,2H),2.37-2.12(m,1H),1.99-1.37(m,6H)。
实例173：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C20H20F2N2O3的MS(ESI)质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1HNMR(CD3OD):8.01-7.90(m,1H),7.56-7.38(m,1H),7.28-7.06(m,2H),7.02-6.53(m,2H),4.82-4.66(m,1H),4.50-3.73(m,6H),2.85-2.22(m,1H),2.21-1.10(m,6H)。
实例174：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹喔啉-2-基氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例170，将2-氯-4,6-二甲基嘧啶以2-氯喹喔啉替代。C24H22FN7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。
实例175：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
制备类似于实例98，将3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以中间体A-9替代。C22H21FN6O2的MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421[M+H]+。
实例176：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例7，将5-氟吡啶-2(1H)-酮以3-甲基吡啶-2-醇替代。C22H24N6O2的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405[M+H
实例177：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲基唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
制备类似于实例7，将6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸以中间体A-54替代。C23H23FN4O3的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423[M+H]+。
实例178(6-甲基-3-(4-甲基唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例1，将中间体A-7以中间体A-54替代。C23H24N4O3的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405[M+H]+。
实例179：((1S,2R,4R)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲基唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
制备类似于实例98，将中间体3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸以中间体A-54替代。C22H22FN5O3的MS(ESI)质量计算值为423.2；m/z实测值为424[M+H]+
实例180：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例13，将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶以4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶替代。C23H23F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.88–7.72(m,3H),7.38–7.12(m,2H),6.74–6.70(s,0.6H),6.55–6.50(s,0.4H),4.89–4.75(m,1H),4.30–3.87(m,2H),3.85–3.46(m,1H),2.56–2.49(m,3H),2.46–2.39(s,2H),2.32–1.80(m,3H),1.74–1.11(m,5H)。
实例181：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(1.6g，7.3mmol)和K2CO3(1.5g，10mmol)的DMF(11mL)溶液中，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.1mL，8.8mmol)。70℃下加热2h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物用4％(水溶液)洗涤并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.8g，67％)。C16H21F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为358.2；m/z实测值为359.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,1H),7.86–7.82(m,1H),5.33(s,1H),4.38–4.15(m,2H),4.10–3.96(m,1H),2.14–1.98(m,1H),1.93–1.67(m,2H),1.61–1.36(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(200mg，0.6mmol)的EtOAc(1mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(3mL)溶液。2h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C11H13F3N4的MS(ESI)质量计算值为258.1；m/z实测值为259.1[M+H]+。
步骤C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(140mg，0.5mmol)和中间体A-1(113mg，0.6mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入DIPEA(230μL，1.4mmol)和HATU(155mg，0.6mmol)。反应完成后，采用Agilent制备方法X进行纯化，以获得标题化合物(172mg，74％)。C20H18F3N7O的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,0.3H),8.17(s,0.7H),7.99–7.89(m,1.5H),7.88–7.77(m,1.5H),7.62–7.30(m,4H),6.24–6.15(m,0.3H),4.86(s,0.7H),4.76(d,J＝5.4Hz,0.3H),4.45–4.23(m,1H),4.08–3.90(m,1H),2.23–1.34(m,6H)。
实例182：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例181步骤A，将中间体B-5以中间体B-6替代。
步骤B：(±)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例181步骤B，将(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以(±)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯替代。
步骤C：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
向2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(125mg，0.6mmol)和DMF(4mL)中，加入(i-Pr)2NEt(0.23mL，1.3mmol)和HBTU(155mg，0.6mmol)。10分钟后，加入得自步骤B的标题化合物(146mg，0.4mmol)。室温下搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩。经由制备性HPLC纯化，获得米色固体状标题化合物(89mg，47％)。C20H18F3N7O的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.47(s,0.3H),8.24(s,0.7H),8.14–8.05(m,2.2H),8.02(s,0.7H),7.85(d,J＝7.2Hz,1.3H),7.72–7.55(m,1.7H),7.49–7.34(m,1.4H),7.13(t,J＝7.4Hz,0.7H),4.58(t,J＝4.3Hz,0.7H),4.44(d,J＝4.7Hz,0.3H),4.04–3.93(m,0.3H),3.82(t,J＝4.1Hz,0.3H),3.79–3.70(m,0.7H),3.54(d,J＝4.8Hz,0.7H),2.07–1.90(m,1H),1.85–1.07(m,5H)。
实例183a：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
和实例183b：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
标题化合物经由手性SFC(CHIRALPAK OD-H 5μM 250×20mm)拆分实例182(81mg)获得，使用70％CO2/30％EtOH作为移动相，以获得对映体A(37mg，第1洗脱对映体，实例183a)和对映体B(38mg，第2洗脱对映体，实例183b)。实例183a:>98％单一对映体，2.45分钟保留时间；实例183b>98％单一对映体，3.33分钟保留时间。
实例183a：对映体A:C20H18F3N7O的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430[M+H]+。
实例183b：对映体B:C20H18F3N7O的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430[M+H]+。
实例184：(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例182，将中间体A-1以中间体A-19替代，并且将HBTU以HATU替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[M+H]+。
实例185：(±)-(5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例184，将中间体A-19以中间体A-20替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[M+H]+。HPLC Rt＝1.13。
实例186：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例184，将中间体A-19以中间体A-21替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.36–8.32(s,0.2H),8.27–8.23(s,0.8H),8.22–8.18(d,J＝8.4Hz,0.2H),8.13–8.08(d,J＝8.3Hz,0.8H),7.93–7.84(m,2H),7.79–7.75(m,0.8H),7.40–7.36(d,J＝8.4Hz,0.2H),7.36–7.31(d,J＝8.4Hz,0.8H),7.26–7.22(m,0.2H),6.26–6.19(d,J＝8.5Hz,0.2H),4.96–4.86(t,J＝4.8Hz,0.8H),4.83–4.75(d,J＝5.4Hz,0.2H),4.36–4.19(m,1H),4.13–3.92(d,J＝5.0Hz,1H),2.69–2.56(m,3H),2.29–2.14(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.14–1.87(m,2H),1.81–1.78(m,1H),1.63–1.56(m,2H)。
实例187：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-6(150mg，0.7mmol)的DMSO(10mL)溶液中，加入DIPEA(244μL，1.4mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(170μL，1.4mmol)。在100℃下加热4h后，将混合物冷却至室温，并且加入饱和NaHCO3(水溶液)。将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-13％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物。C17H22F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为357.2；m/z实测值为358.0[M+H]+。
步骤B：(±)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐。向得自步骤A的标题化合物(262mg，0.7mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中，加入6NHCl的iPrOH(700μL)溶液。将反应在70℃下加热2h，冷却至室温，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。
步骤C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例182，将中间体A-1以中间体A-21替代，并且将(±)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺以步骤B的标题化合物替代。MP＝193.9℃。1HNMR(DMSO-D6):8.38(s,0.3H),8.24–8.16(m,1H),8.15–8.11(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,0.7H),7.69(dd,J＝8.9,2.3Hz,0.3H),7.63(dd,J＝8.9,2.4Hz,0.7H),7.57(d,J＝8.4Hz,0.3H),7.37(d,J＝8.4Hz,0.7H),7.33(d,J＝5.8Hz,0.7H),7.14(d,J＝4.5Hz,0.3H),6.75(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.61(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.60(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.51(d,J＝4.8Hz,0.3H),3.99–3.90(m,0.6H),3.89–3.77(m,1.4H),2.60(s,0.9H),2.23(s,2.1H),1.99(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),1.83–1.21(m,5H)。
实例188：(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-19替代。C21H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.49–8.44(dd,J＝1.9,0.9Hz,0.2H),8.41–8.32(m,1H),8.28–8.21(m,0.8H),8.18–8.11(m,0.2H),8.06–7.98(m,0.8H),7.94–7.86(m,2H),7.60–7.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,0.2H),7.45–7.35(dd,J＝8.9,2.4Hz,0.8H),6.71–6.59(d,J＝8.7Hz,0.8H),6.45–6.37(d,J＝8.8Hz,0.2H),6.27–6.17(d,J＝8.8Hz,0.8H),5.82–5.72(m,0.2H),4.95–4.84(t,J＝4.6Hz,0.8H),4.82–4.74(d,J＝5.2Hz,0.2H),4.36–4.18(m,1H),4.08–3.97(m,1H),2.51–2.47(s,0.7H),2.45–2.41(m,2.3H),2.22–2.14(dd,J＝13.0,7.7Hz,0.8H),2.11–1.90(m,2.2H),1.82–1.40(m,3H)。
实例189：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-3替代。C21H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.40–8.33(s,0.4H),8.26–8.19(d,J＝2.0Hz,0.6H),7.98–7.88(m,2H),7.78–7.71(d,J＝7.7Hz,0.4H),7.64–7.55(m,1H),7.41–7.27(m,1.6H),7.20–7.08(m,0.7H),6.43–6.35(d,J＝8.8Hz,0.3H),6.13–6.01(d,J＝8.7Hz,0.7H),5.74–5.56(m,0.3H),4.90–4.81(m,0.7H),4.78–4.71(d,J＝5.3Hz,0.3H),4.38–4.14(m,1H),3.99–3.85(m,1H),2.78–2.55(m,3H),2.24–2.10(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.08–1.39(m,5H)。
实例190：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-4替代。C21H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.50–8.46(m,0.6H),8.37–8.34(d,J＝1.2Hz,0.4H),8.34–8.31(s,0.6H),8.24–8.17(s,0.4H),7.90–7.84(m,1H),7.75–7.69(d,J＝7.7Hz,0.6H),7.65–7.60(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.55–7.47(dd,J＝8.7,2.4Hz,0.7H),7.36–7.27(m,1.3H),7.22–7.14(m,0.4H),6.94–6.83(d,J＝8.7Hz,0.6H),6.29–6.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.91–4.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.55–4.28(m,1H),4.04–3.90(m,1H),2.66–2.62(s,1.9H),2.59–2.55(s,1.1H),2.23–2.15(dd,J＝13.1,8.1Hz,0.5H),2.06–1.79(m,2.5H),1.77–1.68(m,1H),1.55–1.47(m,2H)。
实例191：(±)-(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-5替代。C22H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.38–8.32(s,0.3H),8.26–8.19(s,0.7H),7.93–7.87(s,1.3H),7.87–7.80(s,0.7H),7.60–7.53(m,0.4H),7.49–7.43(d,J＝2.5Hz,0.4H),7.40–7.26(m,2.7H),7.00–6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,0.4H),6.90–6.80(d,J＝8.4Hz,0.7H),6.43–6.35(d,J＝8.7Hz,0.4H),6.12–6.04(d,J＝8.8Hz,0.7H),5.77–5.67(m,0.3H),4.84–4.79(m,0.7H),4.74–4.68(m,0.3H),4.36–4.15(m,1H),4.02–3.95(m,1H),3.94–3.87(s,1H),3.87–3.81(s,2H),2.20–2.11(dd,J＝13.0,8.0Hz,0.7H),2.07–1.99(dd,J＝12.9,7.6Hz,0.3H),1.99–1.83(s,2H),1.79–1.34(m,3H)。
实例192：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-6替代。C23H19F4N5O的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.91-8.76(m,2H),8.36-8.18(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.40-7.27(m,3H),7.24-7.14(m,2H),6.29-6.15(m,1H),4.78-4.66(t,J＝4.9Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.16-4.02(d,J＝5.0Hz,1H),2.19-2.11(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.77-1.60(m,2H),1.54-1.49(m,1H)。
实例193：(±)-((3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C20H19F4N3O2的MS(ESI)质量计算值为409.1；m/z实测值为410.4[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.39(s,0.3H),8.18(s,0.7H),7.69(dd,J＝8.9,2.3Hz,0.3H),7.60(dd,J＝8.9,2.4Hz,0.7H),7.36(ddd,J＝11.7,7.6,2.1Hz,0.3H),7.30–7.05(m,2.3H),7.01(d,J＝7.6Hz,0.7H),6.85–6.73(m,0.7H),6.68(d,J＝8.8Hz,0.3H),6.59(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.66(br s,0.7H),4.54(d,J＝4.8Hz,0.3H),4.00–3.90(m,0.3H),3.89–3.77(m,3.7H),3.75(t,J＝4.3Hz,0.3H),3.64(brs,0.7H),2.08–1.91(m,1H),1.80–1.37(m,5H)。
实例194：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-8替代。MP＝147℃。1H NMR(DMSO-D6):8.38(s,0.3H),8.16(s,0.7H),7.68(dd,J＝8.9,2.3Hz,0.3H),7.59(dd,J＝8.9,2.4Hz,0.7H),7.46(d,J＝8.6Hz,0.3H),7.36–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,0.7H),6.71(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.57(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.65(br s,0.7H),4.55(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.13–3.84(m,2.3H),3.83–3.72(m,0.7H),3.67(d,J＝3.5Hz,1H),2.41(s,0.9H),2.16(s,2.1H),2.04–1.91(m,1H),1.80–1.37(m,5H),1.31–1.19(m,3H)。
实例195：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-9替代。C23H21F3N6O的MS(ESI)质量计算值为454.2；m/z实测值为455[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.95–8.81(m,2H),8.37(s,0.3H),8.32(d,J＝8.0Hz,0.3H),8.25–8.13(m,1.4H),7.68(dd,J＝8.8,2.1Hz,0.3H),7.60(dd,J＝8.9,2.2Hz,0.7H),7.52–7.39(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,0.7H),7.25(d,J＝3.7Hz,0.3H),6.75(d,J＝8.8Hz,0.3H),6.54(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.61(t,J＝4.2Hz,0.7H),4.51(d,J＝4.2Hz,0.3H),4.01–3.82(m,2H),2.58(s,0.9H),2.24(s,2.1H),2.07–1.95(m,1H),1.86–1.32(m,5H)。
实例196：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-1替代。C21H19F3N6O的MS(ESI)质量计算值为428.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.38(s,0.3H),8.16(s,0.7H),8.08(s,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,0.3H),7.74–7.53(m,3H),7.46–7.35(m,1.3H),7.31(d,J＝6.1Hz,0.7H),7.14(t,J＝7.5Hz,0.7H),6.68(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.62(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.57(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.41(d,J＝4.8Hz,0.3H),4.04–3.95(m,0.3H),3.88–3.76(m,1H),3.55(br s,0.7H),1.97(dd,J＝12.7,8.0Hz,1H),1.79–1.23(m,5H)。
实例197：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向微波小瓶中，称量中间体B-6(210mg，1mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶(212mg，1.5mmol)、叔丁醇钠(142mg，1.5mmol)、Pd(dba)2(28mg，5摩尔％)、Ctc-Q-Phos(44mg，10mol)。将小瓶盖封，抽空，并且用N2再填充(2X)。然后加入PhCH3(1mL)，并且使反应在125℃下加热4h。使反应冷却至室温，经由硅胶色谱直接实施纯化(1-7％2M NH3/MeOH的DCM溶液)，以获得P1(125mg，40％)。C17H26N4O2的MS(ESI)质量计算值为318.2；m/z实测值为319.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):6.31(s,1H),5.18–4.94(m,1H),4.35–4.13(m,2H),4.08(td,J＝7.9,3.2Hz,1H),2.27(s,6H),1.97(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),1.82–1.62(m,2H),1.62–1.30(m,12H)。
步骤B：(±)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(125mg，0.4mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入TFA(3mL)。原料消耗后，将反应浓缩，用5％Na2CO3中和，并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于后续反应中。C12H18N4的MS(ESI)质量计算值为218.2；m/z实测值为219.2[M+H]+。
步骤C：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-10替代，并且将(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺以步骤B的标题化合物替代。C21H22FN7O的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.23–7.67(m,2.5H),7.54–6.93(m,2.5H),6.40–6.19(m,1H),4.89–4.65(m,1H),4.41–3.66(m,2H),2.39–1.34(m,12H)。
实例198：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例197，将中间体A-10以中间体A-11替代。C21H22FN7O的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。
实例199：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例197，将中间体A-10以中间体A-12替代。C21H22FN7O的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD):8.23–7.33(m,4H),7.22–6.75(m,1H),6.42–6.21(m,1H),4.91–4.73(m,1H),4.44–4.01(m,1H),3.97–3.71(m,1H),2.41–1.30(m,12H)。
实例200：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例187，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-4,6-二甲基嘧啶替代，并且将中间体A-21以中间体A-9替代。C23H25N7O的MS(ESI)质量计算值为415.2；m/z实测值为416[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):9.05(d,J＝4.9Hz,0.6H),8.90(d,J＝4.9Hz,1.4H),8.37(d,J＝8.1Hz,0.3H),8.28(d,J＝8.0Hz,0.7H),7.57–7.45(m,1.3H),7.41(d,J＝8.1Hz,0.7H),7.09(d,J＝7.8Hz,0.7H),6.46(s,0.3H),6.43–6.29(m,1H),4.62(br s,0.7H),4.51(d,J＝4.4Hz,0.3H),4.15–3.97(m,1H),3.97–3.92(m,0.3H),3.89(d,J＝3.7Hz,0.7H),2.59(s,0.9H),2.50(s,2.1H),2.26(s,1.8H),2.14(s,4.2H),2.05(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H),1.99–1.37(m,5H)。
实例201：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例200，将中间体A-9以中间体A-21替代。MP＝171.9℃。1H NMR(DMSO-D6):8.28–8.17(m,1.2H),8.17–8.09(m,1.8H),7.57(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.46(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.89(d,J＝7.0Hz,0.6H),6.46(s,0.4H),6.42(d,J＝7.5Hz,0.4H),6.35(s,0.6H),4.59(t,J＝4.2Hz,0.6H),4.50(d,J＝4.9Hz,0.4H),4.08(td,J＝7.8,3.0Hz,0.4H),4.00–3.86(m,1.6H),2.60(s,1.2H),2.45(s,1.8H),2.26(s,2.4H),2.15(s,3.6H),1.97(ddd,J＝16.3,12.6,7.9Hz,1H),1.83–1.35(m,5H)。
实例202：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例200，将中间体A-9以中间体A-1替代。MP＝154.2℃。1H NMR(DMSO-D6):8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,0.5H),7.77(d,J＝6.8Hz,0.5H),7.72–7.61(m,1H),7.58(dd,J＝10.7,4.2Hz,0.5H),7.49–7.39(m,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,0.5H),6.99(d,J＝6.1Hz,0.5H),6.87(br s,0.5H),6.43(s,0.5H),6.33(s,0.5H),),4.51(t,J＝4.1Hz,0.5H),4.37(d,J＝3.9Hz,0.5H),4.12–3.97(m,0.5H),3.88–3.72(m,1H),3.68(d,J＝4.4Hz,0.5H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.97–1.21(m,6H)。
实例203：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例200，将中间体A-9以中间体A-8替代。C21H27N5O2的MS(ESI)质量计算值为381.2；m/z实测值为382.5[M+H]+。MP＝137.8℃。1H NMR(DMSO-D6):7.20–7.01(m,2H),6.45(d,J＝8.5Hz,0.7H),6.31(s,0.3H),6.24(s,0.7H),5.31(d,J＝8.6Hz,0.3H),4.91(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.80(d,J＝5.1Hz,0.3H),4.32–4.14(m,1.7H),4.14–3.98(m,1.3H),3.80(t,J＝4.7Hz,0.3H),3.75(d,J＝4.6Hz,0.7H),2.53(s,2.1H),2.49(s,0.9H),2.26(s,1.8H),2.22(s,4.2H),2.20–2.08(m,1H),2.05–1.49(m,5H),1.48–1.40(m,3H)。
实例204：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-6(500mg，2.4mmol)的无水DMA(7mL)溶液中，加入K2CO3(650mg，4.7mmol)和2-氯喹喔啉(580mg，3.5mmol)。在80℃下加热48h后，将混合物冷却至室温，并且加入饱和的NaHCO3(水溶液)。将混合物用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物。C19H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为340.2；m/z实测值为341.0[M+H]+。
步骤B：N-((±)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹喔啉-2-胺盐酸盐。向得自步骤A的标题化合物(343mg，1mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中，加入6N HCl的iPrOH(1mL)溶液。将反应在70℃下加热2h，冷却至室温，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。
步骤C：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例187，将中间体A-21以中间体A-1替代，并且将(±)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐以得自步骤B的标题化合物替代。C23H21N7O的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.38(s,0.3H),8.31(s,0.7H),8.08(s,2H),7.88–7.73(m,1.3H),7.72–7.20(m,7H),7.14–7.04(m,0.7H),4.60(t,J＝4.4Hz,0.7H),4.54(d,J＝4.7Hz,0.3H),4.15–4.03(m,0.3H),3.97–3.87(m,0.7H),3.82(t,J＝3.9Hz,0.3H),3.65(d,J＝3.2Hz,0.7H),2.12–1.96(m,1H),1.84–1.28(m,5H)。
实例205：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例204，将中间体A-1以中间体A-21替代。MP＝260.8℃。1H NMR(DMSO-D6):8.44(s,0.3H),8.32(s,0.7H),8.19(d,J＝8.4Hz,0.3H),8.13(s,2H),7.96(d,J＝8.3Hz,0.7H),7.83–7.72(m,1H),7.68–7.27(m,4.3H),7.19(d,J＝8.4Hz,0.7H),4.64(brs,1H),4.06–3.86(m,2H),2.61(s,0.9H),2.09(s,2.1H),2.06–1.99(m,1H),1.88–1.62(m,2H),1.62–1.38(m,3H)。
实例206：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例204，将中间体A-1以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。MP＝179.2℃。1HNMR(DMSO-D6):8.38(s,0.3H),8.27(s,0.7H),7.80(d,J＝8.0Hz,0.3H),7.73(d,J＝8.0Hz,0.7H),7.65–7.52(m,1.4H),7.52–7.28(m,2.7H),7.28–7.15(m,0.7H),7.09(d,J＝7.6Hz,0.7H),6.96(ddd,J＝11.7,8.2,1.4Hz,0.7H),6.75(td,J＝7.9,4.8Hz,0.7H),4.75–4.63(m,1H),4.11–4.01(m,0.4H),3.99–3.90(m,0.7H),3.86(br s,0.9H),3.83–3.73(m,2.1H),2.06(dt,J＝16.7,8.4Hz,1H),1.87–1.45(m,6H)。
实例207：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例204，将中间体A-1以中间体A-8替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404[M+H]+。MP＝184.9C。1H NMR(DMSO-D6):8.41(s,0.3H),8.26(s,0.7H),7.79(d,J＝8.1Hz,0.3H),7.72(d,J＝8.0Hz,0.7H),7.64–7.53(m,1.7H),7.50–7.22(m,2.9H),7.18(d,J＝8.6Hz,0.7H),6.86(d,J＝8.6Hz,0.7H),4.68(br s,1H),4.12–3.83(m,3H),3.79(d,J＝4.1Hz,0.7H),3.71(br s,0.3H),2.41(s,0.9H),2.11–1.96(m,3.1H),1.89–1.42(m,5H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H)。
实例208：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例204，将中间体A-1以中间体A-9替代。C25H23N7O的MS(ESI)质量计算值为437.2；m/z实测值为438[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.93–8.82(m,2H),8.46(s,0.3H),8.33(d,J＝8.1Hz,0.3H),8.27(s,0.7H),8.14(d,J＝8.0Hz,0.7H),7.81–7.26(m,6.3H),7.17(d,J＝8.1Hz,0.7H),4.66(br s,1H),4.06–3.94(m,2H),2.60(s,0.9H),2.13–2.01(m,3.1H),1.92–1.36(m,5H)。
实例209：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。室温下向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(113mg，0.6mmol)的THF(3mL)溶液中，加入叔丁醇钠(120mg，1.2mmol)、Xanphos(26mg，7摩尔％)、和Pd2(dba)3(23mg，4摩尔％)，同时将N2鼓泡通过溶液。10分钟后，加入中间体B-6(132mg，0.6mmol)。将反应混合物在90℃下加热3h。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-7％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物。C17H22F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为357.2；m/z实测值为358.4[M+H]+。
步骤B：(±)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐。制备类似于实例204，将(±)-2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以步骤A的标题化合物替代。
步骤C：(±)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例204，将N-((±)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹喔啉-2-胺盐酸盐以步骤B的标题化合物替代。C21H19F3N6O的MS(ESI)质量计算值为428.2；m/z实测值为429。[M+H]+。MP＝96.8℃。1H NMR(DMSO-D6):8.07(s,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,0.3H),7.74–7.51(m,2.7H),7.46–7.36(m,1.3H),7.17–6.94(m,2H),,6.86(d,J＝7.2Hz,0.7H),6.82(d,J＝8.6Hz,0.3H),6.74(d,J＝8.4Hz,0.7H),4.55(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.41(d,J＝4.6Hz,0.3H),3.94–3.84(m,0.3H),3.84–3.71(m,1H),3.61(d,J＝4.6Hz,0.7H),1.96(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),1.80–1.21(m,5H)。
实例210：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以2-氯-4-(三氟甲基)吡啶替代。MP＝153.5℃。C21H19F3N6O的MS(ESI)质量计算值为428.2；m/z实测值为429[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.27(d,J＝5.3Hz,0.3H),8.12–7.99(m,2.7H),7.85(d,J＝7.9Hz,0.3H),7.72–7.54(m,1.6H),7.50–7.33(m,1.4H),7.13–6.92(m,2H),6.82(d,J＝12.6Hz,0.3H),6.78(s,0.7H),6.67(d,J＝5.3Hz,0.7H),4.56(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.41(d,J＝4.6Hz,0.3H),4.04–3.93(m,0.3H),3.86–3.72(m,1H),3.52(br s,0.7H),1.96(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),1.78–1.17(m,5H)。
实例211：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以5-氯-2-碘吡啶替代。C20H19ClN6O的MS(ESI)质量计算值为394.1；m/z实测值为395[M+H]+。MP＝157.0℃。1H NMR(DMSO-D6):8.14–7.99(m,2.3H),7.87–7.79(m,1H),7.71–7.52(m,1.7H),7.52–7.36(m,2.6H),7.23–7.11(m,0.7H),6.80(d,J＝6.4Hz,0.7H),6.58(d,J＝9.0Hz,0.3H),6.52(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.53(t,J＝4.6Hz,0.7H),4.37(d,J＝4.6Hz,0.3H),3.92–3.82(m,0.3H),3.81–3.68(m,1H),3.52(d,J＝4.3Hz,0.7H),1.94(dd,J＝12.5,8.1Hz,1H),1.73–1.22(m,5H)。
实例212：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪替代。MP＝134.0℃。C20H18F3N7O的MS(ESI)质量计算值为429.2；m/z实测值为430[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.08(s,1.4H),8.07(s,0.6H),7.85(d,J＝7.8Hz,0.3H),7.77–7.46(m,3.6H),7.44–7.31(m,1.4H),7.20–7.09(m,0.7H),7.06(d,J＝9.4Hz,0.3H),6.98(d,J＝9.3Hz,0.7H),4.59(t,J＝4.4Hz,0.7H),4.48(d,J＝4.7Hz,0.3H),3.97–3.87(m,0.7H),3.81(t,J＝4.0Hz,0.3H),3.58–3.56(m,1H),2.01(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.82–1.18(m,5H)。
实例213：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-甲氧基吡啶替代。C21H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为391[M+H]+。MP＝174.0℃。1H NMR(DMSO-D6):8.31(s,0.3H),8.13–8.02(m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,0.3H),7.79(d,J＝3.0Hz,0.3H),7.71–7.61(m,1.3H),7.60–7.53(m,1H),7.50–7.37(m,1.4H),7.22–7.04(m,1.7H),6.52(d,J＝9.0Hz,0.3H),6.46(d,J＝9.0Hz,0.7H),6.21(d,J＝6.9Hz,0.7H),4.52(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.37(d,J＝4.5Hz,0.2H),3.90–3.79(m,0.3H),3.79–3.68(m,1.9H),3.64(s,2.1H),3.57(d,J＝4.0Hz,0.7H),1.98–1.84(m,1H),1.76–1.21(m,5H)。
实例214：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-甲基吡啶替代。C21H22N6O的MS(ESI)质量计算值为374.2；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.32(s,0.7H),8.09(s,0.6H),8.07(s,1.4H),7.89–7.80(m,0.6H),7.72–7.53(m,2.1H),7.52–7.37(m,1.3H),7.27(dd,J＝8.5,2.2Hz,0.3H),7.23–7.11(m,1.3H),6.47(d,J＝8.5Hz,0.3H),6.41(d,J＝8.2Hz,0.7H),6.35(d,J＝6.9Hz,0.7H),4.53(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.37(d,J＝4.4Hz,0.3H),3.95–3.84(m,0.3H),3.84–3.70(m,1H),3.56(d,J＝4.3Hz,0.7H),2.12(s,0.9H),2.04(s,2.1H),1.99–1.86(m,1H),1.78–1.24(m,5H)。
实例215：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(吡啶-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以2-碘吡啶替代。C20H20N6O的MS(ESI)质量计算值为360.2；m/z实测值为361[M+H]+。MP＝167.9℃。1H NMR(DMSO-D6):8.12–8.00(m,2.3H),7.88–7.79(m,1H),7.73–7.53(m,1.5H),7.50–7.28(m,2.5H),7.13(t,J＝7.4Hz,0.7H),6.63–6.37(m,3H),4.54(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.39(d,J＝4.4Hz,0.3H),3.92(td,J＝7.5,3.2Hz,0.3H),3.86–3.73(m,1H),3.58(d,J＝4.3Hz,0.7H),2.02–1.86(m,1H),1.78–1.23(m,5H)。
实例216：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(±)-2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-6(116mg，0.6mmol)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中，加入DIPEA(190μL，1.1mmol)和5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯并[d]唑(235mg，1.1mmol)。在80℃下加热4h后，将混合物冷却至室温，并且加入饱和NaHCO3(水溶液)。水层用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(130mg，66％)。C18H22ClN3O3的MS(ESI)质量计算值为363.1；m/z实测值为364.0[M+H]+。
步骤B：N-((±)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯苯并[d]唑-2-胺盐酸盐。制备类似于实例209，将(±)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯以步骤A的标题化合物替代。C13H14ClN3O的MS(ESI)质量计算值为263.1；m/z实测值为264.0[M+H]+。
步骤C：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例209，将(±)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐以步骤B的标题化合物替代。C22H19ClN6O2的MS(ESI)质量计算值为434.1；m/z实测值为435[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.13–8.05(m,2H),7.85(d,J＝7.4Hz,0.3H),7.76(d,J＝7.3Hz,0.3H),7.72–7.55(m,1.3H),7.53–7.44(m,0.7H),7.44–7.29(m,2H),7.24(d,J＝2.1Hz,0.7H),7.16–7.08(m,0.7H),7.08–6.98(m,1H),4.66–4.47(m,1H),3.97–3.86(m,0.3H),3.82(t,J＝3.9Hz,0.3H),3.79–3.66(m,1.4H),2.07–1.92(m,1H),1.88–1.22(m,5H)。
实例217：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以5-溴-2-碘吡啶替代，并且将中间体A-1以中间体A-9替代。C22H21BrN6O的MS(ESI)质量计算值为464.1；m/z实测值为466[M+H]+。MP＝221.8℃。1H NMR(DMSO-D6):8.96–8.78(m,2H),8.32(d,J＝8.0Hz,0.3H),8.19(d,J＝8.0Hz,0.7H),8.10(d,J＝2.4Hz,0.3H),7.93(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.3H),7.51–7.39(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,0.7H),6.93(d,J＝7.1Hz,0.7H),6.66(d,J＝5.6Hz,0.3H),6.61(d,J＝9.0Hz,0.3H),6.36(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.59(t,J＝4.1Hz,0.7H),4.47(d,J＝4.3Hz,0.3H),3.96–3.75(m,2H),2.58(s,0.9H),2.31(s,2.1H),2.07–1.91(m,1H),1.88–1.30(m,5H)。
实例218：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
制备类似于实例217，将中间体A-9以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C19H19BrFN3O2的MS(ESI)质量计算值为419.1；m/z实测值为420.1[M+H]+。MP＝175.2℃。1H NMR(DMSO-D6):8.10(d,J＝2.4Hz,0.3H),7.90(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.3H),7.47(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.7H),7.34(ddd,J＝11.7,7.5,2.3Hz,0.3H),7.24–7.08(m,1.3H),7.02(d,J＝7.6Hz,0.7H),6.87–6.66(m,1.7H),6.54(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.46(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.63(br s,0.7H),4.50(d,J＝4.8Hz,0.3H),3.88–3.68(m,4.3H),3.58(d,J＝2.9Hz,0.7H),2.05–1.87(m,1H),1.78–1.20(m,5H)。
实例219：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例217，将中间体A-9以中间体A-8替代。C20H23BrN4O2的MS(ESI)质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[M+H]+。MP＝134.5℃。1H NMR(DMSO-D6):8.10(d,J＝2.4Hz,0.3H),7.88(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.55(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.3H),7.50–7.41(m,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,0.7H),7.24(d,J＝8.6Hz,0.3H),7.08(d,J＝8.6Hz,0.7H),6.76(d,J＝5.7Hz,0.7H),6.63(d,J＝5.3Hz,0.3H),6.57(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.43(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.62(br s,0.7H),4.51(d,J＝2.8Hz,0.3H),4.13–3.88(m,2H),3.83–3.73(m,0.3H),3.72–3.61(m,1H),3.59(d,J＝3.5Hz,0.7H),2.39(s,0.9H),2.21(s,2.1H),2.02–1.85(m,1H),1.75–1.33(m,5H),1.25(td,J＝6.9,3.6Hz,3H)。
实例220：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例217，将中间体A-9以中间体A-21替代。C20H20BrN7O的MS(ESI)质量计算值为453.1；m/z实测值为454.1[M+H]+。MP＝214.9℃。1H NMR(DMSO-D6):8.18(d,J＝8.4Hz,0.3H),8.14–8.09(m,2.3H),8.05(d,J＝8.4Hz,0.7H),7.93(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.62–7.53(m,0.6H),7.50(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.7H),7.40(d,J＝8.4Hz,0.7H),6.76(d,J＝6.3Hz,0.7H),6.61(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.52(d,J＝5.7Hz,0.3H),6.45(d,J＝8.9Hz,0.7H),4.58(t,J＝4.5Hz,0.7H),4.47(d,J＝4.8Hz,0.3H),3.91(t,J＝4.3Hz,0.3H),3.88–3.68(m,1.7H),2.60(s,0.9H),2.31(s,2.1H),2.03–1.90(m,1H),1.81–1.29(m,5H)。
实例221：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例220，将5-溴-2-碘吡啶以2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代，并且将中间体A-21以中间体A-1替代。MP＝167.1℃。1H NMR(DMSO-D6):8.75(s,0.4H),8.70(s,0.4H),8.66(s,0.6H),8.53(s,0.6H),8.12–8.03(m,2.6H),7.86(d,J＝7.3Hz,0.4H),7.80(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.72–7.54(m,1.6H),7.48–7.34(m,1.4H),7.16(t,J＝7.4Hz,0.6H),4.56(brs,0.6H),4.41(d,J＝4.3Hz,0.4H),4.08(dd,J＝11.1,6.8Hz,0.4H),3.90–3.75(m,1H),3.61(d,J＝4.3Hz,0.6H),2.01–1.27(m,6H)。
实例222：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例221，将中间体A-1以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。1H NMR(DMSO-D6):8.72(br d,J＝22.6Hz,0.8H),8.58(br d,J＝24.1Hz,1.2H),8.12(br d,J＝5.6Hz,0.4H),7.99(br d,J＝5.0Hz,0.6H),7.45–7.23(m,0.8H),7.26–7.06(m,1.2H),6.97(d,J＝7.5Hz,0.6H),6.90–6.72(m,0.6H),4.65(br s,0.6H),4.53(d,J＝4.8Hz,0.4H),3.97(dd,J＝11.4,6.0Hz,0.4H),3.84(s,1.2H),3.93–3.71(m,1H),3.78(s,1.8H),3.69(br d,J＝2.9Hz,0.6H),2.06–1.35(m,6H)
实例223：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例221，将中间体A-1以中间体A-21替代。1H NMR(DMSO-D6):8.74(brd,J＝12.1Hz,0.4H),8.63(br d,J＝13.2Hz,1.2H),8.26–8.01(m,3.4H),7.61(dd,J＝21.8,7.4Hz,0.4H),7.43(d,J＝8.4Hz,0.6H),4.61(br s,0.6H),4.55(d,J＝5.0Hz,0.4H),4.11–4.01(m,0.4H),4.02–3.93(m,1H),3.88(dd,J＝10.1,6.1Hz,0.6H),3.22–3.06(m,1H),2.60(s,1H),2.30(s,2H),2.06–1.34(m,6H)。
实例224：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例221，将中间体A-1以中间体A-8替代。1H NMR(DMSO-D6):8.79(brd,J＝22.9Hz,0.6H),8.65(br d,J＝17.4Hz,1.4H),8.21(d,J＝5.3Hz,0.7H),7.92(d,J＝5.2Hz,0.3H),7.52(d,J＝8.6Hz,0.3H),7.42(d,J＝8.6Hz,0.7H),7.32(d,J＝8.6Hz,0.3H),7.18(d,J＝8.6Hz,0.7H),4.71(br s,0.7H),4.64(br d,J＝4.7Hz,0.3H),4.23–3.93(m,2.5H),3.93–3.78(m,1.4H),3.78–3.55(m,1.7H),3.31–3.07(m,1.4H),2.47(s,1H),2.31(s,2H),2.06–1.40(m,6H)。
实例225：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例221，将中间体A-1以中间体A-9替代。MP＝203℃。C22H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为455.2；m/z实测值为427.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.94(d,J＝4.9Hz,0.4H),8.89(d,J＝4.9Hz,1.6H),8.77(s,0.2H),8.71(s,0.2H),8.61(s,1.4H),8.36(d,J＝8.1Hz,0.2H),8.24(d,J＝7.9Hz,1.8H),7.72(d,J＝6.0Hz,0.2H),7.54–7.44(m,1.2H),7.38(d,J＝8.1Hz,0.8H),4.64(br s,0.8H),4.58(d,J＝4.6Hz,0.2H),4.06–3.90(m,2H),2.60(s,0.6H),2.35(s,2.4H),2.11–1.73(m,4H),1.62–1.35(m,2H)。
实例226：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例222，将中间体B-6以中间体B-7替代。C19H18F4N4O2的MS(ESI)质量计算值为410.2；m/z实测值为411.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.75(s,0.5H),8.68(s,0.5H),8.61(s,0.5H),8.57(s,0.5H),8.52(d,J＝6.3Hz,0.5H),8.44(d,J＝6.3Hz,0.5H),7.44–7.29(m,1H),7.23–7.08(m,2H),4.82(t,J＝3.9Hz,0.5H),4.58(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.34–4.12(m,1H),3.94–3.81(m,3.5H),3.68(t,J＝4.2Hz,0.5H),2.31–2.11(m,1H),1.93–1.40(m,5H)。
实例227：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例224，将中间体B-6以中间体B-7替代。MP＝79.7℃。C20H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.76(s,0.5H),8.68(s,0.5H),8.61(s,0.5H),8.56(s,0.5H),8.52(d,J＝6.4Hz,0.5H),8.44(d,J＝6.6Hz,0.5H),7.48(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.45(d,J＝3.2Hz,0.5H),7.28(d,J＝3.3Hz,0.5H),7.25(d,J＝3.3Hz,0.5H),4.83(t,J＝4.2Hz,0.5H),4.59(t,J＝4.3Hz,0.5H),4.40–4.29(m,0.5H),4.28–4.19(m,0.5H),4.16–4.01(m,2H),3.79(t,J＝4.4Hz,0.5H),3.61(t,J＝4.6Hz,0.5H),2.41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.30–2.09(m,1H),1.93–1.41(m,5H),1.34–1.23(m,3H)。
实例228：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例223，将中间体B-6以中间体B-7替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.4[M+H]+。MP＝89.1℃。1H NMR(DMSO-D6):8.77(s,0.6H),8.68(s,0.6H),8.61(s,0.4H),8.55(s,0.4H),8.51(d,J＝6.3Hz,0.6H),8.44(d,J＝6.3Hz,0.4H),8.24–8.16(m,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),7.63–7.52(m,1H),4.81(t,J＝4.2Hz,0.6H),4.55(t,J＝4.2Hz,0.4H),4.40–4.21(m,1H),4.06(t,J＝4.4Hz,0.4H),3.79(t,J＝4.4Hz,0.6H),2.61(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.34–2.20(m,0.6H),2.19–2.03(m,0.6H),1.94–1.50(m,4.2H),1.44(dd,J＝12.3,4.6Hz,0.6H)。
实例229：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例207，将中间体B-6以中间体B-7替代。C23H25N5O2的MS(ESI)质量计算值为403.2；m/z实测值为404.5[M+H]+。MP＝115.1℃。1H NMR(DMSO-D6):8.37(s,0.5H),8.30(s,0.5H),7.97(t,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,0.5H),7.75(d,J＝7.1Hz,0.5H),7.69–7.44(m,2.5H),7.43–7.23(m,2.5H),4.99(t,J＝4.4Hz,0.5H),4.63(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.48–4.27(m,1H),4.26–4.13(m,2H),3.96(t,J＝4.4Hz,0.5H),3.64(t,J＝4.6Hz,0.5H),2.44(s,1.5H),2.41(s,1.5H),2.39–2.26(m,1H),1.98–1.37(m,5H),1.36–1.28(m,3H)。
实例230：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例205，将中间体B-6以中间体B-7替代。C23H22N8O的MS(ESI)质量计算值为426.2；m/z实测值为427.5[M+H]+。MP＝152.3℃。1H NMR(DMSO-D6):8.37(s,0.5H),8.28–8.20(m,2H),8.16–8.13(m,2H),7.95(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,0.5H),7.74(d,J＝8.1Hz,0.5H),7.70–7.48(m,2.5H),7.41–7.23(m,1.5H),4.98(t,J＝4.2Hz,0.5H),4.60(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.36–4.24(m,1H),4.19(t,J＝4.5Hz,0.5H),3.81(t,J＝4.6Hz,0.5H),2.67(s,1.5H),2.60(s,1.5H),2.43–2.17(m,1H),1.97–1.25(m,5H)。
实例231：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(喹喔啉-2-基氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例206，将中间体B-6以中间体B-7替代。1H NMR(DMSO-D6):8.36(s,0.5H),8.29(s,0.5H),8.08–7.95(m,1H),7.85–7.69(m,1H),7.69–7.49(m,1.5H),7.49–7.27(m,2H),7.27–7.12(m,2.5H),5.00(t,J＝4.2Hz,0.5H),4.62(t,J＝4.2Hz,0.5H),4.43–4.17(m,1H),4.11(t,J＝4.3Hz,0.5H),3.95(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.72(t,J＝4.5Hz,0.5H),2.45–2.25(m,1H),1.99–1.46(m,4H),1.46–1.28(m,1H)。
实例232：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例220，将中间体B-6以中间体B-7替代。MP＝196.0℃。1H NMR(DMSO-D6):8.25–8.16(m,1H),8.16–8.10(m,2.6H),7.90(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.63–7.53(m,1.6H),7.50(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.4H),7.19(d,J＝6.0Hz,0.6H),7.12(d,J＝6.1Hz,0.4H),6.54(d,J＝8.9Hz,0.6H),6.44(d,J＝8.9Hz,0.4H),4.81(t,J＝4.2Hz,0.6H),4.54(t,J＝4.2Hz,0.4H),4.23–4.07(m,1H),4.04(t,J＝4.5Hz,0.4H),3.75(t,J＝4.5Hz,0.6H),2.61(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.36–2.05(m,1H),1.92–1.41(m,4H),1.30(dd,J＝12.4,4.4Hz,0.4H),1.18(dd,J＝12.2,4.6Hz,0.6H)。
实例233：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例219，将中间体B-6以中间体B-7替代。MP＝176.1℃。1H NMR(DMSO-D6):8.11(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.91(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.61–7.43(m,2H),7.33–7.20(m,1.5H),7.15(d,J＝6.1Hz,0.5H),6.55(d,J＝8.9Hz,0.5H),6.46(d,J＝8.9Hz,0.5H),4.83(t,J＝4.3Hz,0.5H),4.57(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.20(d,J＝5.5Hz,0.5H),4.09(dq,J＝10.2,6.9Hz,2.5H),3.79(t,J＝4.3Hz,0.5H),3.58(t,J＝4.6Hz,0.5H),2.41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.32–2.14(m,1H),1.93–1.45(m,4H),1.36–1.17(m,4H)。
实例234：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
制备类似于实例217，将中间体B-6以中间体B-7替代。MP＝144.5℃。1H NMR(DMSO-D6):8.11(d,J＝2.4Hz,0.6H),7.91(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.6H),7.50(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.4H),7.43–7.30(m,1H),7.27–7.05(m,3H),6.54(d,J＝8.9Hz,0.6H),6.46(d,J＝8.9Hz,0.4H),4.83(t,J＝4.3Hz,0.6H),4.57(t,J＝4.7Hz,0.4H),4.21–3.99(m,1H),3.95–3.81(m,3.4H),3.66(t,J＝4.7Hz,0.6H),2.36–2.14(m,1H),1.94–1.43(m,4H),1.36–1.14(m,1H)。
实例235：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例210，将中间体B-6以中间体B-7替代。C21H19F3N6O的MS(ESI)质量计算值为428.2；m/z实测值为429[M+H]+。MP＝274.2℃。1H NMR(DMSO-D6):8.27(d,J＝5.2Hz,0.5H),8.13–8.01(m,2.5H),7.89–7.80(m,1H),7.73–7.61(m,1H),7.61–7.51(m,2H),7.44(d,J＝6.1Hz,0.5H),7.38(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.83–6.75(m,1H),6.73–6.63(m,1H),4.78(t,J＝3.9Hz,0.5H),4.50(t,J＝4.6Hz,0.5H),4.27–4.04(m,1H),3.96(t,J＝4.1Hz,0.5H),3.64(t,J＝4.1Hz,0.5H),2.40–2.21(m,0.5H),2.17–1.99(m,0.5H),1.88–1.32(m,4H),1.27(dd,J＝12.3,4.3Hz,0.5H),1.12(dd,J＝12.2,4.5Hz,0.5H)。
实例236：(±)-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以5-氟-2-碘吡啶替代，并且将中间体A-1以A-21替代。MP＝100.1℃。C20H20FN7O的MS(ESI)质量计算值为393.2；m/z实测值为394.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6):8.24–8.15(m,1H),8.12(s,1.2H)8.11(s,0.8H),8.00(d,J＝2.9Hz,0.6H),7.80(d,J＝2.8Hz,0.4H),7.63–7.51(m,1H),7.43–7.26(m,1H),6.94(d,J＝5.9Hz,0.6H),6.87(d,J＝6.0Hz,0.4H),6.55(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.6H),6.45(dd,J＝9.1,3.7Hz,0.4H),4.81(t,J＝4.2Hz,0.6H),4.52(t,J＝4.6Hz,0.4H),4.19–3.99(m,1.4H),3.73(t,J＝4.6Hz,0.6H),2.60(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.35–2.20(m,0.6H),2.19–2.05(m,0.4H),1.96–1.38(m,4H),1.27(dd,J＝12.5,4.2Hz,0.6H),1.15(dd,J＝12.2,4.8Hz,0.4H)。
实例237:(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例209，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶以5-氟-2-碘吡啶替代，并且将中间体A-1以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C19H19F2N3O2的MS(ESI)质量计算值为359.1；m/z实测值为360.2[M+H]+。MP＝134.7℃。1H NMR(DMSO-D6):8.00(d,J＝2.9Hz,0.5H),7.80(d,J＝2.9Hz,0.5H),7.45–7.26(m,2H),7.24–7.06(m,2H),6.96(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.89(d,J＝5.8Hz,0.5H),6.56(dd,J＝9.1,3.6Hz,0.5H),6.48(dd,J＝9.2,3.6Hz,0.5H),4.83(t,J＝4.3Hz,0.5H),4.56(t,J＝4.7Hz,0.5H),4.18–3.98(m,1H),3.95–3.81(m,3.5H),3.64(t,J＝4.6Hz,0.5H),2.35–2.14(m,1H),1.96–1.43(m,4H),1.30–1.13(m,1H)。
实例238:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐。向实例181步骤A的中间体(100mg，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.8mL)溶液。使反应过夜进行，然后浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤A的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤A的标题化合物(1.44g，5.6mmol)的DCM(56mL)溶液中，加入DIPEA(1.25mL，7.3mmol)和中间体A-2(1.43g，6.1mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，10mL，17mmol)，并且将反应在45℃下加热16h。冷却至室温后，加入DCM，并且将混合物用H2O洗涤，然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将合并的水层用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2g，78％)。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.91–8.73(m,2H),8.35–8.22(m,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),7.44–7.13(m,4H),4.79–4.68(m,1H),4.46–4.35(m,1H),4.12–4.03(m,1H),2.22–2.00(m,2H),1.99–1.84(m,1H),1.79–1.45(m,3H)。
实例238也可如下制得：
步骤A：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈。向配备热电偶探头、机械搅拌器、冷凝器和氮气入口的12-L 4颈圆底烧瓶中，加入3-氟苯甲腈(140g，123.6mmol)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(353.7mL，1.699mol)、和THF(2.35L)。将混合物冷却至–78℃，并且在45分钟内加入二异丙基氨基锂(623mL，1.246mol，2M)，保持温度<–71℃。将混合物在–76℃下搅拌1h，然后用碳酸氢钠(水溶液)(172g的1500mL水溶液)淬灭。使该混合物升至室温以获得灰白色浆液。将所述浆液用2-溴嘧啶(171.8g，1.059mol)处理，然后氮气鼓泡脱气。然后加入[1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(17g，25.8mmol)，并且将混合物在66℃下加热1h。将混合物冷却并且加入乙酸乙酯(5.6L)。通过过滤移除固体，并且用乙酸乙酯(2×300mL)洗涤。分层并且将水层用乙酸乙酯(2L)提取。将合并的有机层用盐水洗涤(2×1.2L)，然后浓缩。加入乙醇(600mL)，并且将混合物进一步浓缩，以获得深褐色液体(382.0g，96％回收质量，75.5％期望物，19.1％区域异构体(3-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲腈))。将该液体在66℃乙醇(600mL)中加热，直至均匀，然后逐渐冷却至20℃。所得固体通过过滤分离，并且用冷的1/1己烷/乙醇(2×100mL)洗涤。抽气下干燥3小时后，获得灰白色固体状标题化合物(118g，30％，99.2％所期望的区域异构体)。母液包含～20％的额外的期望产物，所述产物可通过色谱和结晶回收。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝4.9Hz,2H),7.69–7.61(m,1H),7.61–7.52(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.41(t,J＝5.0Hz,1H)。
步骤B：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。向配备热电偶、机械搅拌器、冷凝器、和氮气入口的5-L 4颈圆底烧瓶中，加入步骤A的标题化合物(100g，502.0mmol)的THF(500mL)和甲醇(500mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌5分钟，然后加入氢氧化钠(水溶液)(1.0L，3N)。将所述混合物在60℃下加热24h。将混合物浓缩至500mL，并且将所得稠厚水层用水(500mL)稀释，然后转移到5-L 4颈圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至4℃，并且用浓盐酸(水溶液)(260mL，37％)将pH从14.0调节至2-3。将所得灰白色浆液在0℃下搅拌20分钟，然后通过过滤收集固体，用水(4×200mL)洗涤，抽气干燥20h，然后在60℃真空炉中放置20h，以获得灰白色固体状标题化合物(106g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.89(d,J＝5.0Hz,2H),7.75(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.69–7.54(m,2H),7.52(t,1H)。HPLC保留时间：1.765分钟。
步骤C：(1S,2R,4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚-7-羧酸叔丁酯。将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚-7-羧酸叔丁酯的外消旋混合物(578g)在chiralcel OD柱(1000A，20um(Daicel)，110mm直径，42cm长)分离，使用90:10庚烷:乙醇移动相，进行126次注射，运行时间15分钟。采用调峰与1次再循环的组合。浓缩结晶后，将标题化合物通过过滤分离(249.8g，理论值的86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,5H),5.20–5.00(m,3H),4.23(s,1H),4.12(d,J＝4.9Hz,1H),3.78(td,J＝8.0,2.9Hz,1H),1.93(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),1.83–1.62(m,2H),1.54–1.29(m,3H),1.43(s,9H)。HPLC保留时间：3.461分钟。
步骤D：(1S,2R,4R)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向2.25L Parr容器中，加入(1S,2R,4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(91.2g，261.4mmol)和5％Pd/C(Johnson Matthey A102038-5，9.6g，2.26mmol)。加入乙醇(912mL)，并且将容器在氢气气氛(60psi)下搅拌～2.5h。时间经过一半时，将烧瓶排空并且再填充氢气(60psi)。然后将混合物过滤以移除残余的非均相催化剂。用乙醇(90mL)洗涤滤饼后，将滤液减压浓缩，并且自乙腈中再次浓缩，以获得稍黄色油状标题化合物(57g，定量收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.2(bs,1H),3.88(bs,1H),2.96(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),1.81(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),1.77–1.54(m,2H),1.46(s,9H),1.39–1.20(m,3H)。
步骤E：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向配备机械搅拌机械、温度探头、回流冷凝器、加热套和氮气入口的3L圆底烧瓶中，加入(1S,2R,4R)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(56.92g，264.4mmol)的乙腈(360mL)溶液。快速连续加入三乙胺(55.1mL，396.6mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡嗪(57.91g，317.2mmol)，然后将混合物加热回流16.5h。将混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物(189.57g)吸收于氯化铵(水溶液)(500mL，13重量％)和乙酸乙酯(500mL)中。将层混合并且分离，将有机层用碳酸钠(水溶液)(500mL，1/2饱和)洗涤。然后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并且浓缩至94.73g最终质量。98℃下将该有机固体吸收于庚烷(500mL)中。使均匀溶液缓慢冷却至室温，过滤，并且用100mL庚烷洗涤，以获得白色固体状标题化合物(79.62g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.86(d,J＝1.4Hz,1H),5.45(bs,1H),4.44–4.25(m,1H),4.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(td,J＝7.6,3.0Hz,1H),2.06(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),1.92–1.70(m,2H),1.61–1.38(m,3H),1.44(s,9H)。HPLC保留时间：3.424分钟。
步骤F：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。在2-L圆底烧瓶中，将(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(79.52g，221.9mmol)吸收于IPA(584mL)溶液中。加入氯化氢(121.0mL，665.7mmol，5.5M的IPA溶液)，并且将反应在60℃下加热14h。冷却至室温后，将混合物倒在乙酸异丙酯(1L)和碳酸钠(水溶液)(1kg，8.1重量％)上。将层混合并且分离。将水相用乙酸异丙酯(500mL)洗涤，并且将合并的有机物用盐水(700mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以提供粉白色固体状标题化合物(57.11g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),5.51(d,J＝7.7Hz,1H),3.95(td,J＝7.8,3.0Hz,1H),3.76(t,J＝4.4Hz,1H),3.60(d,J＝4.9Hz,1H),1.95(m,J＝12.9,7.8Hz,1H),1.69–1.39(m,5H)。HPLC保留时间：1.938分钟。
步骤G：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。将3L 3-颈圆底烧瓶配备机械搅拌和温度计，并且加入得自步骤F的胺(51.61g，200mmol)、得自步骤B的酸(56.69g，260mmol)和2-MeTHF(1L)。将混合物在室温下搅拌若干分钟，直至几乎所有固体均溶解。加入二异丙基乙基胺(45.2mL，260mmol)，然后立即加入T3P(178mL 50％的EtOAc溶液，300mmol)。观察到温和放热至27℃。使反应升至40℃，并且使其搅拌9h。获得深褐色反应混合物。HPLC和MS分析示出胺完全消耗。反应通过加入1:1的饱和NH4Cl/水(1L)淬灭，并且使其冷却至室温。分层并且将水层用2-MeTHF(200mL)提取一次。将合并的有机层用3:1的饱和Na2CO3/水(1L)洗涤。将有机层用盐水洗涤(1L)，形成乳液，给其数小时以澄清。分层并且将有机层干燥(MgSO4)，并且浓缩成粘稠褐色的油。将该材料与来自先前两个较小规模产物纯化反应的材料合并。收率计算基于三个反应限制胺的总合并量221.3mmol。首先将合并的粗产物快速色谱(1.5kg硅胶柱，初始用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc线性梯度洗脱，然后用20％THF/EtOAc和40％THF/EtOAc洗脱，400mL/min，材料以CH2Cl2溶液形式加载)。强红紫色条带和若干小点与初始产物级分共洗脱。将较晚的颜色较浅的四分之三含产物级分合并，并且浓缩成厚红橙色浆液(83g)。在乙腈(1.1L)中，将该材料在46℃下用活性木炭(17g)处理30分钟。将木炭通过硅藻土垫真空过滤移除，并且将滤饼用温热的乙腈(500mL)洗涤，以提供草黄色溶液。将溶剂真空移除，以获得灰白色泡沫状不纯的粗产物(～70g)。为结晶材料，机械搅拌下将泡沫溶于热EtOAc(175mL，77℃)中。在76-80℃下分批加入庚烷。加入300mL庚烷，观察到固体缓慢沉淀。持续加入庚烷，直至加入650mL总体积。使混合物在5h内冷却至室温。将产物经由真空过滤收集，并且用过量的庚烷洗涤，并且使其风干。产物为致密的灰白色颗粒状晶体(形式1)。HPLC分析似乎示出轻微杂质(0.7％峰面积，2.23分钟，220nm)；因此，在相同条件下进行第二次结晶。在该结晶期间，观察到产物以绒毛状白色针状物形式快速结晶(形式2)，其“冷冻”混合物，阻止受控搅拌。加入额外的庚烷，并且使用刮刀将混合物机械破碎，并且恢复结晶产物悬浮液的搅拌。由于持续观察到次要峰，因此将产物再结晶两次，其具有如第二次结晶中所观察到的类似结晶行为。注意到，需要更多的EtOAc以初步溶解形式2晶体。将最终产物在60℃真空炉(～10托)中干燥过夜，然后在80℃下干燥过夜，以获得结晶形式2(小绒毛状白色针状物)。产量＝54.46g(54％)。根据1H NMR，EtOAc含量为900ppm，并且庚烷含量为660ppm。将包含剩余产物的色谱级分浓缩，并且再次色谱。将混合的级分第三次色谱。将产物级分浓缩，以获得浅橙色泡沫(28.6g)。在温热乙腈(46℃)中，用活性木炭(5.6g)将泡沫脱色。将木炭通过硅藻土垫真空过滤移除。滤饼用温热的乙腈洗涤，并且将滤液浓缩，并且如上从EtOAc/庚烷中结晶。使用该批料，在初步结晶后形成结晶形式2。产物经由真空过滤收集，用过量的庚烷洗涤，并且在50℃真空炉(～10托)中干燥过夜。产量＝23.69g(23％)。根据1H NMR，EtOAc含量为3500ppm，并且庚烷含量为600ppm。两次批料的总合并产量＝78.15g(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)主要旋光异构体(90％)δ8.87(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(m,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24–7.18(m,2H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.37(td,J＝8.8,3.7Hz,1H),4.07(d,J＝4.9Hz,1H),2.15(dd,J＝12.8,8.1Hz,1H),2.09–1.98(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.76–1.58(m,1H),1.56–1.44(m,2H)。次要旋光异构体(10％)仅独特的峰δ8.76(d,J＝4.88Hz,2H),7.70(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.33–7.27(m,2H),6.21(m,1H),4.59(bd,J＝4.1Hz,1H),4.20–4.13(m,2H)。
实例239:(2-乙氧基萘-1-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以2-乙氧基-1-萘甲酸替代。C24H23F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.39–8.31(m,0.3H),8.18(s,0.5H),8.08–7.98(m,0.3H),7.96–7.67(m,3.6H),7.57–7.32(m,2H),7.31–7.16(m,1.3H),7.10–7.04(m,0.2H),6.34(d,J＝9.1Hz,0.5H),5.90–5.75(m,0.3H),5.17–4.95(m,1H),4.70(d,J＝7.1Hz,0.2H),4.49–4.07(m,2.7H),3.90(td,J＝7.4,2.9Hz,0.2H),3.77–3.65(m,0.3H),3.62–3.56(m,0.2H),3.39(d,J＝5.1Hz,0.4H),2.30–1.94(m,2H),1.81–1.47(m,5H),1.47–1.33(m,2H)。
实例240：异喹啉-4-基((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以异喹啉-4-羧酸替代。C21H18F3N5O的MS(ESI)质量计算值为413.2；m/z实测值为414.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):9.31(s,0.5H),9.13(s,0.5H),8.68–8.49(m,1H),8.40–7.53(m,5.5H),7.42(s,0.5H),6.20(s,0.5H),4.99(s,1.5H),4.21(s,0.5H),4.06–3.77(m,1.5H),2.27–1.43(m,6H)。
实例241:(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-5替代。C21H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.31(s,0.3H),8.18(s,0.7H),7.91(s,1.5H),7.87–7.77(m,1H),7.54(s,0.8H),7.48–7.39(m,0.7H),7.35–7.28(m,1.7H),6.97(dd,J＝8.5,2.5Hz,0.3H),6.87(d,J＝8.3Hz,0.7H),6.29(s,0.3H),4.85–4.79(m,0.7H),4.75–4.70(m,0.3H),4.40–4.22(m,1H),4.09–4.03(m,0.3H),3.99(s,0.7H),3.94–3.83(m,3H),2.19–1.41(m,6H)。
实例242:(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-13替代。C21H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.37–8.30(m,0.3H),8.25–8.17(m,0.7H),7.97–7.85(m,1.5H),7.84–7.74(m,0.8H),7.65–7.56(m,0.4H),7.55–7.37(m,2.7H),7.05–6.94(m,1H),6.17–5.98(m,0.2H),5.90–5.66(m,0.4H),5.02–4.86(m,0.7H),4.86–4.71(m,0.3H),4.45–4.18(m,0.8H),4.05(s,0.7H),3.97–3.75(m,3.3H),3.62–3.57(m,0.2H),2.25–1.29(m,6H)。
实例243:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-7替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.88–8.79(m,1.7H),8.77–8.69(m,0.3H),8.36–8.14(m,1.8H),8.01(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.81(s,0.2H),7.42–7.30–7.02(m,3.8H),6.26(d,J＝7.8Hz,0.2H),4.90–4.81(m,0.8H),4.74(d,J＝5.2Hz,0.2H),4.42(s,0.8H),4.27(s,0.2H),4.12–3.96(m,1H),2.29–1.39(m,6H)。
实例244:(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例181，将中间体A-1以5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸替代。C22H19F4N5OS的MS(ESI)质量计算值为477.2；m/z实测值为478.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32–8.20(m,1H),7.95–7.84(m,1H),7.56–7.40(m,2H),7.15–7.04(m,2H),6.97–6.77(m,0.8H),6.01–5.88(m,0.2H),4.85(t,J＝4.5Hz,1H),4.21–3.90(m,2H),2.80–2.56(m,3H),2.19–1.95(m,1.7H),1.93–1.31(m,4.3H)。
实例245:(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-24替代。C21H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.29–8.23(m,0.2H),8.21–8.15(m,0.8H),7.95–7.88(m,1.6H),7.84–7.74(m,1.3H),7.62–7.39(m,1.2H),7.37–7.19(m,2.7H),5.81(s,0.2H),4.79–4.65(m,0.8H),4.61–4.51(m,0.2H),4.38–3.90(m,2H),2.19(s,3H),2.14–1.42(m,6H)。
实例246:(3-乙氧基异喹啉-4-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-22替代。C23H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):9.01–8.92(m,0.8H),8.82(s,0.2H),8.35(s,0.5H),8.22(s,0.3H),8.05(s,0.1H),8.00–7.85(m,1.6H),7.84–7.71(m,1H),7.71–7.54(m,1.2H),7.50–7.39(m,0.8H),7.39–7.31(m,0.4H),7.18(s,0.3H),6.11(s,0.1H),5.95(d,J＝8.8Hz,0.3H),5.83(d,J＝8.0Hz,0.4H),5.15–5.06(m,0.3H),5.06–4.94(m,0.7H),4.92–4.72(m,0.5H),4.68–4.41(m,1.5H),4.40–4.30(m,0.3H),4.24–4.07(m,0.4H),3.89–3.81(m,0.2H),3.81–3.67(m,0.7H),3.51(d,J＝5.1Hz,0.3H),2.30–1.95(m,2.5H),1.91–1.21(m,6.5H)。
实例247:(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-3替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,0.4H),8.18(s,0.6H),7.96(s,1.3H),7.88(d,J＝4.6Hz,1.1H),7.79(d,J＝7.7Hz,0.5H),7.73–7.52(m,1.5H),7.35–7.27(m,0.5H),7.18(s,0.7H),6.28(s,0.4H),4.89–4.70(m,1H),4.42–4.19(m,1H),4.03–3.81(m,1H),2.76–2.56(m,3H),2.26–1.40(m,6H)。
实例248:(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-4替代。C20H19F3N8O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.51–8.35(m,1.6H),8.29(s,0.7H),8.17(s,0.3H),7.92–7.80(m,1H),7.76–7.60(m,1.3H),7.35–7.18(m,1.4H),6.81–6.61(m,0.7H),4.95–4.85(m,0.3H),4.84–4.75(m,0.7H),4.49–4.32(m,1H),4.07(t,J＝4.4Hz,0.7H),3.93(s,0.3H),2.70–2.54(m,3H),2.22(dd,J＝13.1,8.0Hz,0.4H),2.14–1.46(m,5.6H)。
实例249:(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-15替代。C23H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为470.2；m/z实测值为471.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.89–8.69(m,2H),8.38–8.12(m,2H),7.81–7.74(m,0.1H),7.70–7.62(m,0.1H),7.49–7.28(m,3.8H),6.91(dd,J＝8.4,2.6Hz,0.9H),6.48–6.39(m,0.1H),4.85–4.77(m,0.9H),4.73–4.67(m,0.1H),4.48–4.34(m,0.9H),4.24(s,0.1H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),3.94–3.79(m,3H),2.18(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.13–1.37(m,5H)。
实例250:(1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸替代。C19H17F3N6O的MS(ESI)质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.35–7.61(m,3.5H),7.40–7.13(m,3.5H),6.26–5.75(m,1H),5.06–4.63(m,1.5H),4.27–3.95(m,1.5H),2.86–2.47(m,1H),2.33–1.45(m,5H)。
实例251:(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸替代。C20H19F3N6O的MS(ESI)质量计算值为416.2；m/z实测值为417.2[M+H]+。
实例252:(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-16替代。C20H17F4N7O的MS(ESI)质量计算值为447.1；m/z实测值为448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.30(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.96–7.75(m,2.8H),7.58–7.49(m,0.3H),7.45–7.11(m,3.7H),5.83(s,0.2H),4.80–4.58(m,1H),4.38–4.25(m,0.8H),4.24–4.13(m,0.2H),4.13–4.04(m,0.2H),3.97(d,J＝4.9Hz,0.8H),2.22–2.07(m,1H),2.07–1.40(m,5H)。
实例253:(4-(二氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-23替代。C21H18F5N7O2的MS(ESI)质量计算值为495.1；m/z实测值为496.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.98–7.81(m,2.4H),7.77(d,J＝2.3Hz,0.4H),7.61(d,J＝2.4Hz,0.7H),7.58–7.45(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,0.7H),7.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.5H),7.18–7.00(m,0.9H),6.59(td,J＝72.6,31.4Hz,1H),6.33–6.16(m,0.4H),4.92–4.70(m,1H),4.43–4.19(m,1H),4.09–3.83(m,1H),2.30–1.44(m,6H)。
实例254:(3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-17替代。C21H18F4N6O2的MS(ESI)质量计算值为462.1；m/z实测值为463.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.31(s,0.3H),8.18(s,0.7H),8.09(s,0.3H),7.75–7.68(m,0.7H),7.63(td,J＝8.0,5.0Hz,0.3H),7.49(td,J＝7.9,5.1Hz,0.7H),7.44–7.13(m,2.6H),5.79(d,J＝8.0Hz,0.4H),4.88–4.67(m,1H),4.40–4.22(m,1H),4.10–3.88(m,1H),2.52(s,3H),2.28–1.54(m,6H)。
实例255:(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-18替代。C21H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.96–7.76(m,2.5H),7.74–7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.9Hz,0.4H),7.03–6.92(m,1H),6.87(d,J＝2.9Hz,0.8H),6.17–6.05(m,0.3H),4.89–4.70(m,1H),4.43–4.19(m,1H),4.10–3.94(m,1H),3.92–3.75(m,3H),2.25–1.43(m,6H)。
实例256:(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-10替代。C20H17F4N7O的MS(ESI)质量计算值为447.2；m/z实测值为448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.32(s,0.3H),8.20(s,0.7H),8.02–7.87(m,1.5H),7.88–7.71(m,1.5H),7.54(s,0.7H),7.38–7.00(m,3H),6.32–6.08(m,0.3H),4.92–4.68(m,1H),4.46–4.20(m,1H),4.12–3.88(m,1H),2.28–1.39(m,6H)。
实例257:(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-12替代。C20H17F4N7O的MS(ESI)质量计算值为447.2；m/z实测值为448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.33(s,0.3H),8.20(s,0.7H),8.01–7.79(m,2.4H),7.73(dd,J＝9.4,2.6Hz,0.4H),7.63–7.44(m,1.7H),7.38(dd,J＝8.5,5.7Hz,0.7H),7.21–6.94(m,1.4H),6.20(d,J＝8.5Hz,0.4H),4.91–4.73(m,1H),4.46–4.17(m,1H),4.09–3.85(m,1H),2.25–1.44(m,6H)。
实例258:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-11替代。C20H17F4N7O的MS(ESI)质量计算值为447.2；m/z实测值为448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.41–8.29(m,0.3H),8.20(s,0.7H),8.01–7.60(m,3H),7.60–7.11(m,3.2H),7.03–6.89(m,0.2H),6.20–6.06(m,0.2H),5.45–5.34(m,0.2H),5.16–5.04(m,0.2H),4.99–4.75(m,1H),4.49–4.16(m,1H),4.13–4.00(m,0.3H),3.88(d,J＝5.2Hz,0.5H),3.69(d,J＝5.1Hz,0.2H),2.33–1.36(m,6H)。
实例259:(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸替代。C18H17F3N6OS的MS(ESI)质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.26(s,1H),7.91–7.75(m,2H),6.96–6.80(m,1H),5.91(s,1H),4.58(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,1H),4.21–4.05(m,1H),2.49(s,3H),2.25(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.10–1.88(m,2H),1.73–1.54(m,3H)。
实例260:(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例238，将中间体A-2以3-氟-2-碘苯甲酸替代。C18H15F4IN4O的MS(ESI)质量计算值为506.0；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.27–8.14(m,1H),8.10–7.81(m,1H),7.48–7.32(m,0.5H),7.23–6.83(m,2.5H),6.66–5.98(m,1H),4.94–4.69(m,1H),4.31–4.14(m,0.5H),4.08–3.90(m,0.5H),3.90–3.75(m,0.5H),3.72–3.44(m,0.5H),2.27–1.41(m,6H)。
步骤B：(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。将步骤A的标题化合物(35mg)和2-(三丁基甲锡烷基)唑(17μL)溶液DME(1mL)中。加入CuI(1mg)和Pd(PPh3)4(4mg)时，将溶液用N2脱气。将反应在120℃下加热3h。加入额外的CuI和Pd(PPh3)4，并且将反应和用N2吹扫。持续加热过夜。将反应冷却至室温，过滤通过硅藻土垫，并且经由制备性HPLC纯化，以获得标题化合物(12mg，39％)。C21H17F4N5O2的MS(ESI)质量计算值为447.1；m/z实测值为448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.98–7.78(m,1H),7.69(s,0.8H),7.60–7.06(m,4H),6.80–6.61(m,0.2H),4.92–4.66(m,1H),4.46–4.23(m,1H),4.06–3.80(m,1H),2.36–1.51(m,6H)。
实例261:(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
实例262:(3-氟-2-(哒嗪-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例260，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)9.25–9.14(m,1H),8.50(s,0.5H),8.28(s,0.8H),8.17(s,0.5H),7.97–7.80(m,1.5H),7.72–7.59(m,1H),7.55–7.41(m,1H),7.34–7.18(m,2.2H),6.96(d,J＝8.1Hz,0.5H),4.79–4.72(m,0.55H),4.71–4.64(m,0.45H),4.53–4.43(m,0.6H),4.38–4.28(m,0.45H),4.18(s,0.4H),4.13–4.05(m,0.55H),2.30–1.47(m,6H)。
实例263:(3-甲基-2-(哒嗪-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(2-碘-3-甲基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例238，将中间体A-2以2-碘-3-甲基苯甲酸替代。C19H18F3IN4O的MS(ESI)质量计算值为502.0；m/z实测值为503.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.26–8.03(m,1.4H),7.88–6.60(m,4.6H),4.93–4.58(m,1H),4.32–4.15(m,0.4H),3.92(s,0.4H),3.86–3.76(m,0.6H),3.57(s,0.6H),2.51(s,1.4H),2.40(s,1.6H),2.21–0.66(m,6H)。
步骤B：(3-甲基-2-(哒嗪-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例260步骤B，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪替代。C23H21F3N6O的MS(ESI)质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)9.22(dd,J＝4.9,1.7Hz,0.25H),9.19(dd,J＝4.8,1.8Hz,0.75H),8.57(s,0.75H),8.27(s,0.25H),8.21(s,0.25H),8.16(s,0.75H),7.97(s,0.75H),7.72–7.56(m,2H),7.44–7.27(m,2.25H),7.25–7.19(m,0.75H),6.40(d,J＝8.0Hz,0.25H),4.68–4.62(m,0.75H),4.59–4.54(m,0.25H),4.39(ddd,J＝9.3,8.1,3.9Hz,0.75H),4.28–4.15(m,0.5H),4.08–4.03(m,0.75H),2.32(s,0.75H),2.21(s,2.25H),2.18–1.42(m,6H)。
实例264(3-氟-2-(哒嗪-4-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例260，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)9.38–9.20(m,2H),8.28(s,0.6H),8.19(s,0.4H),8.00(s,0.6H),7.94(s,0.4H),7.71–7.63(m,0.6H),7.62–7.50(m,1H),7.40–7.29(m,1H),7.24–7.08(m,1.4H),5.24(s,0.4H),4.80(s,0.6H),4.67(s,0.4H),4.61(d,J＝5.3Hz,0.6H),4.02–3.92(m,0.6H),3.85–3.75(m,0.4H),3.70–3.59(m,1H),1.90–2.07(m,1H),1.84–0.79(m,5H)。
实例265(3-氟-2-(吡嗪-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例260，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.99–8.94(m,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.58–8.51(m,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.25–7.20(m,2H),4.80–4.74(m,1H),4.40(td,J＝8.6,3.6Hz,1H),4.05(d,J＝5.1Hz,1H),2.24–2.16(m,1H),1.78–1.67(m,2H),1.62–1.51(m,2H),1.41–1.29(m,1H)。
实例266(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例263，将3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪以2-(三丁基甲锡烷基)唑替代。C22H20F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.33–7.23(m,3H),7.20–7.14(m,1H),4.82–4.75(m,1H),4.29(td,J＝8.5,3.7Hz,1H),3.94(d,J＝4.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.16–1.45(m,6H)。
实例267(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-25替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.89–8.81(m,1.7H),8.80–8.73(m,0.3H),8.33–7.87(m,2H),7.80(s,0.2H),7.74–7.66(m,0.8H),7.56–7.31(m,2.8H),7.21–7.14(m,0.2H),7.14–7.06(m,0.8H),6.58(s,0.2H),4.88–4.78(m,0.8H),4.72(d,J＝5.2Hz,0.2H),4.40(s,0.8H),4.26(s,0.2H),4.10–3.97(m,1H),2.27–1.39(m,6H)。
实例268(3-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例260，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以4-(三丁基甲锡烷基)吡啶替代。C23H19F4N5O的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.78–8.61(m,2H),8.28(s,0.6H),8.15(s,0.4H),7.87(s,1H),7.72–7.28(m,4.2H),7.23–7.02(m,1.4H),5.49(s,0.4H),4.67–4.60(m,0.4H),4.56(d,J＝5.3Hz,0.6H),3.99–3.89(m,0.6H),3.82–3.72(m,0.4H),3.65–3.58(m,0.6H),3.56(d,J＝5.4Hz,0.4H),2.00–0.80(m,6H)。
实例269(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(250mg，1.2mmol)和K2CO3(244mg，1.8mmol)的DMF(1.7mL)溶液中，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(258mg，1.4mmol)。在70℃下加热17h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物用4％MgSO4(水溶液)洗涤并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(356mg，84％)。C16H21F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为358.2；m/z实测值为359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.58–8.37(m,2H),5.70(s,1H),4.30(s,1H),1.78–1.68(m,1H),4.25–4.17(m,1H),1.89–1.79(m,1H),4.12–4.03(m,1H),2.03(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),1.63–1.37(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(355mg，1mmol)的DCM(9.7mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(1.2mL)溶液。使反应过夜进行，然后浓缩，并且用5％Na2CO3(水溶液)洗涤，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(25mg，0.1mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入DIPEA(22μL，0.13mmol)和中间体A-16(22mg，0.1mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.17mL，0.29mmol)，并且将反应在45℃下加热12h。冷却至室温后，加入DCM，并且将混合物用H2O洗涤，然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将合并的水层用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)。使用Agilent制备方法X进行纯化，以获得标题化合物(35mg，80％)。C20H17F4N7O的MS(ESI)质量计算值为447.1；m/z实测值为448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.50(s,0.9H),8.41(s,1.1H),8.09(s,0.9H),7.95(s,1.1H),7.56–7.47(m,0.5H),7.44–7.32(m,1H),7.33–7.23(m,1.5H),7.20–7.14(m,0.5H),6.18(d,J＝8.6Hz,0.5H),4.83–4.74(m,0.5H),4.67(d,J＝5.2Hz,0.5H),4.34–4.19(m,1H),4.11–4.04(m,0.5H),3.99(d,J＝4.8Hz,0.5H),2.21–1.44(m,6H)。
实例270((1S,2R,4R)-2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例269步骤A，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪替代。C17H22BrN5O2的MS(ESI)质量计算值为407.1；m/z实测值为408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)7.45(s,1H),7.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.40(d,J＝4.7Hz,1H),6.15(s,1H),4.37–4.27(m,2H),4.27–4.21(m,1H),2.08(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H),1.90–1.33(m,14H)。
步骤B：N-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。制备类似于实例269步骤B，使用步骤A的标题化合物。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例269步骤C，将中间体A-16以中间体A-2替代。C23H19BrFN7O的MS(ESI)质量计算值为507.1；m/z实测值为508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.92(d,J＝4.9Hz,0.7H),8.88(d,J＝4.9Hz,1.3H),7.53–7.03(m,7.6H),5.82(d,J＝7.6Hz,0.4H),4.81–4.75(m,0.6H),4.71(d,J＝5.1Hz,0.4H),4.47–4.37(m,0.6H),4.31–4.22(m,0.4H),4.13–4.07(m,0.6H),4.06–3.99(m,0.4H),2.26–1.36(m,6H)。
实例271(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-2替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.90(d,J＝5.0Hz,2H),8.49(s,1H),8.44–8.31(m,2H),7.43–7.32(m,2H),7.26–7.14(m,2H),4.80–4.75(m,1H),4.45–4.37(m,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.22(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.11–1.51(m,5H)。
实例272(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-24替代。C21H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.49(s,0.8H),8.41(s,1.2H),8.02(s,0.8H),7.91(s,1.2H),7.47–7.39(m,1H),7.38–7.28(m,2H),7.23–7.16(m,0.6H),5.98(d,J＝8.4Hz,0.4H),4.77–4.68(m,0.6H),4.60(d,J＝5.1Hz,0.4H),4.29–4.17(m,1H),4.11–4.03(m,0.4H),3.99(d,J＝5.0Hz,0.6H),2.27(s,1.3H),2.24(s,1.7H),2.18–1.41(m,6H)。
实例273(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-26替代。C23H21F3N6O的MS(ESI)质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.85(d,J＝5.0Hz,2H),8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),7.31–7.18(m,3H),4.73–4.67(m,1H),4.35(td,J＝8.7,3.7Hz,1H),4.14–4.09(m,1H),2.29(s,3H),2.19–1.45(m,6H)。
实例274(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例269步骤A，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以8-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪替代。C17H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为398.2；m/z实测值为399.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)7.51–7.48(m,1H),7.48–7.45(m,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),4.41–4.25(m,3H),1.94–1.83(m,1H),2.12(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),1.83–1.70(m,2H),1.59–1.52(m,1H),1.50–1.41(m,10H)。
步骤B：N-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺。制备类似于实例269步骤B，使用步骤A的标题化合物。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例269步骤C，将中间体A-16以中间体A-2替代。C23H18F4N8O的MS(ESI)质量计算值为498.2；m/z实测值为499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.99(d,J＝4.9Hz,0.6H),8.95(d,J＝5.0Hz,1.4H),8.72(s,0.7H),7.55–7.28(m,4.6H),7.21–7.10(m,1.4H),6.18(d,J＝7.5Hz,0.3H),4.88–4.80(m,0.7H),4.75(d,J＝5.1Hz,0.3H),4.67(s,0.7H),4.33(s,0.3H),4.16–4.06(m,1H),2.27(dd,J＝12.7,8.2Hz,0.7H),2.11(dd,J＝13.0,8.1Hz,0.3H),2.04–1.41(m,5H)。
实例2755-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(甲氧基羰基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例269步骤A，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯替代。C17H24N4O4的MS(ESI)质量计算值为348.2；m/z实测值为349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.34–4.27(m,1H),4.25–4.18(m,1H),4.12–4.06(m,1H),3.95(s,3H),2.12–2.05(m,1H),1.92–1.72(m,2H),1.63–1.38(m,12H)。
步骤B:5-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯。制备类似于实例269步骤B，使用步骤A的标题化合物。
步骤C:5-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯。制备类似于实例269步骤C，将中间体A-16以中间体A-2替代。C23H21FN6O3的MS(ESI)质量计算值为448.2；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.87(d,J＝4.9Hz,2H),8.65(s,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24–7.17(m,2H),4.77–4.70(m,1H),4.48–4.39(m,1H),4.07(d,J＝5.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.18(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.11–2.00(m,1H),1.97–1.62(m,3H),1.58–1.48(m,1H)。
实例276(2-碘-3-甲基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以2-碘-3-甲基苯甲酸替代。C19H18F3IN4O的MS(ESI)质量计算值为502.0；m/z实测值为503.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.59–8.30(m,2H),7.32–7.22(m,1.4H),7.19–6.96(m,1H),6.93–6.83(m,0.6H),6.02(s,0.5H),5.54(s,0.5H),5.01–4.91(m,0.5H),4.84(d,J＝5.1Hz,0.5H),4.28(s,0.5H),4.02(s,0.5H),3.84–3.66(m,1H),2.50(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.24–1.39(m,6H)。
实例277(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以3-氟-2-碘苯甲酸替代。C18H15F4IN4O的MS(ESI)质量计算值为506.0；m/z实测值为507.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.57–8.33(m,2H),7.42–7.32(m,0.5H),7.16–7.02(m,1.5H),6.99–6.88(m,1H),5.99(d,J＝7.6Hz,0.5H),5.55(s,0.5H),5.00–4.91(m,0.5H),4.85(d,J＝5.3Hz,0.5H),4.32–4.24(m,0.5H),4.05–3.97(m,0.5H),3.81–3.71(m,1H),2.22–1.93(m,2H),1.91–1.43(m,4H)。
实例278(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例279步骤A，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-甲基吡嗪替代。C16H24N4O2的MS(ESI)质量计算值为304.2；m/z实测值为305.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)7.86(s,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),4.71(s,1H),4.28(s,1H),4.19(d,J＝4.9Hz,1H),3.95–3.85(m,1H),2.38(s,3H),2.11–1.96(m,1H),1.89–1.66(m,2H),1.58–1.33(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例279步骤B，使用步骤A的标题化合物。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例279步骤C。C22H21FN6O的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.87(d,J＝5.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.41–7.30(m,3H),7.23–7.12(m,2H),4.76–4.68(m,1H),4.30–4.17(m,1H),4.08–4.01(m,1H),2.30(s,3H),2.15(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.07–1.95(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.74–1.46(m,3H)。
实例279(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。在微波小瓶中，将甲苯(8.3mL)用N2脱气10分钟，然后加入Pd(OAc)2(22mg，0.03mmol)和外消旋BINAP(21mg，0.03mmol)，并且将溶液用N2脱气5分钟。然后加入中间体B-5,2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(150mg，0.83mmol)和叔丁醇钠(115mg，1.16mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌。15h后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且蒸发溶剂。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得步骤A的标题化合物(192mg，65％)。C17H22F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为357.2；m/z实测值为358.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.33(s,1H),7.61–7.49(m,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(s,1H),4.29(s,1H),4.20(s,1H),4.03–3.91(m,1H),2.04(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.89–1.79(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.59–1.37(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(319mg，0.89mmol)的DCM(8.7mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(1.1mL)溶液。使反应过夜进行，然后浓缩，并且用5％Na2CO3(水溶液)洗涤，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(100mg，0.39mmol)的DCM(3.9mL)溶液中，加入DIPEA(87μL，0.51mmol)和中间体A-2(100mg，0.43mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.7mL，1.16mmol)，并且使反应在45℃下加热12h。冷却至室温后，加入DCM，并且将混合物用H2O洗涤，然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将合并的水层用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)。使用Agilent制备方法X进行纯化，以获得标题化合物(61mg，34％)。C23H19F4N5O的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.88(d,J＝4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.43–7.28(m,3H),7.24–7.12(m,2H),6.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.76–4.68(m,1H),4.43–4.32(m,1H),4.08(d,J＝5.0Hz,1H),2.16(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.08–1.83(m,2H),1.77–1.38(m,3H)。
实例280(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-25替代。C23H19F4N5O的MS(ESI)质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.89–8.76(m,2H),8.36(s,0.2H),8.26–8.19(m,0.8H),8.05–7.91(m,0.4H),7.70(dd,J＝9.3,2.7Hz,0.6H),7.60–7.53(m,0.3H),7.48–7.40(m,0.3H),7.40–7.28(m,2.6H),7.25–6.99(m,1.6H),6.36(d,J＝8.7Hz,0.2H),5.96(d,J＝8.8Hz,0.8H),5.70(s,0.2H),4.87–4.80(m,0.8H),4.73(d,J＝5.3Hz,0.2H),4.38(s,0.8H),4.17(s,0.2H),4.06–4.00(m,0.8H),4.00–3.94(m,0.2H),2.21(dd,J＝12.9,8.0Hz,0.8H),2.12–1.35(m,5.2H)。
实例281(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-26替代。C23H21F3N6O的MS(ESI)质量计算值为454.2；m/z实测值为455.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.89–8.85(m,2H),8.70(s,1H),8.44–8.32(m,2H),7.34–7.23(m,3H),7.21–7.15(m,1H),4.77–4.68(m,1H),4.43–4.33(m,1H),4.11(d,J＝5.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(dd,J＝12.8,7.9Hz,1H),2.09–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.72–1.48(m,3H)。
实例282(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-(甲基(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
将实例238的标题化合物(63mg，0.14mmol)溶于DMF(1.4mL)中，然后加入叔丁醇钠(15mg，0.15mmol)，接着加入碘甲烷(9μL，0.14mmol)。室温下15h后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且加入水。将水相用EtOAc提取两次，并且将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。使用Agilent制备方法X进行纯化，以获得标题化合物(40mg，62％)。C23H20F4N6O的MS(ESI)质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.81(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.55–7.46(m,1H),7.34–7.20(m,3H),4.81–4.73(m,1H),4.67(d,J＝4.3Hz,1H),4.17–4.08(m,1H),3.05(s,3H),2.12(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),1.98–1.44(m,5H)。
实例283(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-31替代。C22H20F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.48(s,1H),8.35(s,1H),7.88–7.78(m,1H),7.68(s,0.4H),7.44–7.21(m,3.6H),7.15(dd,J＝6.6,2.2Hz,0.6H),7.06–6.97(m,0.4H),4.84–4.78(m,0.6H),4.73–4.67(m,0.4H),4.33(td,J＝8.4,3.0Hz,0.4H),4.24(td,J＝8.2,3.7Hz,0.6H),4.04–3.98(m,0.4H),3.97–3.89(m,0.6H),2.47(s,1.7H),2.37(s,1.3H),2.19–1.41(m,6H)。
实例284(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
在微波小瓶中，将实例277的标题化合物(30mg，0.06mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)唑(15μL，0.07mmol)溶于DME(1mL)中。将溶液用N2脱气5分钟，然后加入CuI(1mg，0.0045mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.0045mmol)。将反应用N2吹扫，并且在145℃下加热3h。将反应冷却至室温,过滤通过硅藻土垫，并且经由制备HPLC纯化，以获得标题化合物(19mg，72％)。C21H17F4N5O2的MS(ESI)质量计算值为447.1；m/z实测值为448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.49(s,1H),8.36(s,0.8H),7.85(s,0.8H),7.76(s,0.4H),7.62–7.45(m,1H),7.43–7.33(m,1H),7.32–7.23(m,2H),7.23–7.09(m,1H),4.91–4.85(m,0.4H),4.78(d,J＝5.4Hz,0.6H),4.42(td,J＝8.6,2.8Hz,0.6H),4.28(td,J＝8.2,3.6Hz,0.4H),4.00–3.95(m,0.6H),3.89(d,J＝4.4Hz,0.4H),2.23–1.44(m,6H)。
实例285(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(±)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯：向(±)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(外型)(52mg，0.25mol)的DMF(5mL)溶液中，一次性加入60重量％NaH(20mg，0.5mmol)。将反应在80℃下加热5分钟，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(89.7mg，0.49mmol)。在80℃下加热2小时后，加入水，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(20mg，23％)。C16H20F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为359.4；m/z实测值为260.1[M-Boc]+。
步骤B：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮：向(±)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(20mg，0.06mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入2mL(2M HCl的Et2O溶液)，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且在高真空下放置1h。向中间体的DCM(2mL)溶液中，加入中间体酸(A-2)(13.3mg，0.06mmol)、HOBt(13.7mg，0.101mmol)、EDCI(19.4mg，0.101mmol)和DIPEA(26μL，0.15mmol)。室温下搅拌2h后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(9mg，38％)。C22H17F4N5O2的MS(ESI)质量计算值为459.1；m/z实测值为460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.74(d,J＝12.6Hz,2H),7.63-7.27(m,3H),7.14(t,J＝8.9Hz,1H),4.99(dt,J＝8.3,4.8Hz,1H),4.87-4.66(m,1H),4.16-3.97(m,1H),2.07(d,J＝4.3Hz,1H),1.91(d,J＝32.9Hz,1H),1.85-1.68(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H)。
实例286(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(±)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯：向(±)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(内型)(150mg，0.703mol)的DMF(8mL)溶液中，一次性加入60重量％NaH(56.3mg，1.41mmol)。将反应在80℃下加热5分钟，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(257mg，1.4mmol)。在80℃下加热2小时后，加入水，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(130mg，51％)。C16H20F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为359.4；m/z实测值为260.1[M-Boc]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.82-8.71(m,2H),5.28(d,J＝10.0Hz,1H),4.59(s,1H),4.25(s,1H),2.43(dddd,J＝13.1,10.1,5.2,2.8Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.85(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),1.69(s,1H),1.59(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤B：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮：向(±)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(143mg，0.398mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入2M HCl的Et2O(3mL)溶液。室温下3h后，将反应混合物浓缩，并且在高真空下放置1h。向中间体的DCM(3mL)溶液中，加入羧酸(A-2)(95.5mg，0.438mmol)、HOBt(88.9mg，0.658mmol)、EDCI(126.1mg，0.658mmol)和DIPEA(170μL，0.987mmol)。室温下搅拌2h后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(78.6mg，47％)。C22H17F4N5O2的MS(ESI)质量计算值为459.1；m/z实测值为460.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 8.85(t,J＝5.2Hz,2H),8.76(d,J＝12.3Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.29(td,J＝5.4,4.9,4.3Hz,3H),5.58-5.40(m,1H),5.30(s,1H),5.09-4.92(m,1H),4.67(s,1H),4.34(s,1H),4.02(s,1H),2.61-2.39(m,1H),2.32-2.08(m,1H),1.90(d,J＝13.7Hz,1H)。
实例287(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-8替代。C20H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.31(s,0.2H),8.24(s,0.8H),8.01–7.81(m,1.8H),7.25–7.09(m,2H),6.15(d,J＝8.0Hz,0.2H),5.01–4.93(m,0.8H),4.87–4.80(m,0.2H),4.32–4.24(m,0.2H),4.18–4.02(m,2.8H),3.95(d,J＝4.6Hz,0.8H),3.88–3.82(m,0.2H),2.55–2.46(m,3H),2.26–1.23(m,9H)。
实例288(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-27替代。C19H17F3N8O的MS(ESI)质量计算值为430.1；m/z实测值为431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.65(dd,J＝4.7,1.5Hz,0.2H),8.55(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.8H),8.39–8.32(m,0.4H),8.29–8.18(m,1.6H),7.97–7.86(m,2.2H),7.70(s,0.8H),7.56(dd,J＝8.3,4.7Hz,0.2H),7.50(dd,J＝8.3,4.7Hz,0.8H),7.15(d,J＝8.6Hz,0.8H),6.12(d,J＝8.6Hz,0.2H),4.97–4.89(m,0.8H),4.82(d,J＝5.2Hz,0.2H),4.29(td,J＝7.9,2.8Hz,1H),4.12–4.07(m,0.2H),4.04(d,J＝5.0Hz,0.8H),2.27–1.43(m,6H)。
实例289(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-28替代。C23H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为470.2；m/z实测值为471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.89–8.71(m,2H),8.53–8.14(m,1.5H),7.99–7.76(m,0.5H),7.60–7.29(m,3.7H),7.23–6.99(m,1H),6.08(d,J＝8.9Hz,0.2H),5.78(d,J＝8.5Hz,0.1H),5.00–4.78(m,1H),4.46–4.35(m,1H),4.07(s,0.5H),3.91–3.79(m,3.5H),2.32–1.24(m,6H)。
实例290(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-6替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.89–8.72(m,2H),8.38–8.16(m,2H),7.78(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.55–7.44(m,1H),7.43–7.35(m,1H),7.34–7.14(m,2H),4.93–4.85(m,1H),4.50–4.39(m,1H),3.98–3.88(m,1H),2.31–1.11(m,6H)。
实例291(7-乙氧基喹啉-8-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-29替代。C23H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为457.2m/z实测值为458.2[M+H]+。
实例292(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-30替代。C24H25F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为486.2m/z实测值为487.2[M+H]+。
实例293(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例284，将实例277的标题化合物以实例276的标题化合物替代，并且将2-(三丁基甲锡烷基)唑以2-(三丁基甲锡烷基)吡啶替代。C24H22F3N5O的MS(ESI)质量计算值为453.2m/z实测值为454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.72–8.66(m,1H),8.45(s,0.5H),8.39(s,1.5H),7.86–7.75(m,1H),7.52–7.44(m,1H),7.38–7.20(m,4.2H),7.18–7.12(m,0.8H),4.72–4.65(m,0.8H),4.49–4.45(m,0.2H),4.32(s,0.8H),4.03–3.95(m,1H),3.88–3.83(m,0.2H),2.26(s,2.2H),2.23(s,0.8H),2.16(dd,J＝12.8,7.9Hz,0.8H),1.98–1.08(m,5.2H)。
实例294(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-16替代。C21H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为446.1m/z实测值为447.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.33(s,0.2H),8.23(s,0.8H),7.96(s,1.55H),7.91(s,0.45H),7.57–7.48(m,0.4H),7.44–7.29(m,2H),7.30–7.21(m,1H),7.21–7.13(m,0.8H),6.72(s,0.6H),6.36–6.25(m,1H),5.34(s,0.2H),4.78–4.69(m,0.8H),4.61(d,J＝5.2Hz,0.2H),4.28(s,0.8H),4.12(s,0.2H),4.05–3.95(m,1H),2.17–1.41(m,6H)。
实例295(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-24替代。C22H21F3N6O的MS(ESI)质量计算值为442.1m/z实测值为443.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.32(s,0.2H),8.23(s,0.8H),7.90(s,1.55H),7.85(s,0.45H),7.57–7.25(m,3.2H),7.24–7.15(m,0.8H),6.93(s,0.8H),6.38–6.27(m,1H),5.22(s,0.2H),4.74–4.65(m,0.8H),4.55(d,J＝4.7Hz,0.2H),4.28(s,0.8H),4.09(s,0.2H),4.03–3.95(m,1H),2.20(s,3H),2.13–1.38(m,6H)。
实例296(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-31替代。C23H21F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为442.2m/z实测值为443.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.19(s,1H),7.91–7.80(m,2H),7.32–7.21(m,4H),7.19–7.13(m,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.36–4.28(m,1H),3.93(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.10(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.00–1.85(m,2H),1.76–1.64(m,2H),1.55–1.46(m,1H)。
实例297(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体B-5以中间体B-8替代。C22H18F4N6O的MS(ESI)质量计算值为458.2；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)8.91–8.84(m,2H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,2H),4.77–4.68(m,1H),4.43–4.33(m,1H),4.07(d,J＝5.1Hz,1H),2.16(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.10–1.99(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.58–1.48(m,1H)。
实例298:(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例320，将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶以2-(三丁基甲锡烷基)唑替代。C22H18F4N4O2的MS(ESI)质量计算值为446.1；m/z实测值为447.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.36(s,0.2H),8.23-8.16(m,0.8H),7.90(s,0.8H),7.86(s,0.2H),7.70-7.46(m,1.2H),7.43-7.20(m,2.8H),7.19-7.10(m,1.8H),6.39(d,J＝8.8Hz,0.2H),6.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.79(m,0.8H),4.72(d,J＝5.3Hz,0.2H),4.39-4.31(m,0.8H),4.26(s,0.2H),3.95-3.88(m,1H),2.14(dd,J＝12.9,8.2Hz,0.8H),2.06-1.41(m,5.2H)。
实例299:(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-26替代。在Agilent1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.11分钟(主要旋光异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.90:0.10)，仅报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(t,J＝5.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),6.21(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.12(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,1H)。
实例300:(3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-58替代。在Agilent1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.26分钟(主要旋光异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.92:0.08)，仅报导主要旋光异构体)δ8.88(d,J＝5.0Hz,2H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.41(t,J＝5.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.34(td,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.05(d,J＝5.1Hz,1H),2.13(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
实例301:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
实例302:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例305，将中间体A-16以中间体A-31替代。MS(ESI)：C22H21BrN4O2的质量计算值为452.1；m/z实测值为452.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝0.9Hz,1H),7.28-7.26(一系列m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),6.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.73(t,J＝4.5Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.90(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.07(dd,J＝12.8,8.1Hz,1H),1.95-1.85(一系列m,2H),1.70-1.60(一系列m,2H),1.52-1.44(m,1H)。
实例303:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例305，将中间体A-16以中间体A-2替代。MS(ESI)：C22H19BrFN5O的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.87:0.13)，仅报导主要旋光异构体)δ8.87(d,J＝4.9Hz,2H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.40-7.31(一系列m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.14(一系列m,2H),6.10(d,J＝8.9Hz,1H),4.70(t,J＝4.9Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),4.06(d,J＝5.1Hz,1H),2.13(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.83(一系列m,2H),1.73-1.46(一系列m,2H)。*1H包埋于溶剂峰下。
实例304:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例305，将中间体A-16以中间体A-26替代。MS(ESI)：C23H22BrN5O的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.88:0.12)，仅报导主要旋光异构体)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.16(m,3H),6.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.06(d,J＝5.1Hz,1H),2.30(s,3H),2.09(dd,J＝12.8,8.1Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.42(m,2H)。
实例305:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。在微波小瓶中，将5-溴-2-碘吡啶(133mg，0.47mmol)溶于THF(2.4mL)溶液，并且加入叔丁醇钠(91mg，0.94mmol)，然后加入Xantphos(20mg，0.033mmol)和Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)。将溶液用N2脱气10分钟，然后加入中间体B-5(100mg，0.47mmol)。90℃下2天后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且蒸发溶剂。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得步骤A的标题化合物(87mg，50％)。MS(ESI)：C16H22BrN3O2的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.27(s,1H),4.21–4.14(m,1H),3.90–3.81(m,1H),2.00(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.89–1.66(m,2H),1.57–1.34(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例382步骤B。MS(ESI)：C11H14BrN3的质量计算值为267.0；m/z实测值为268.1[M+H]+。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例382步骤C，将中间体A-2以中间体A-16替代。MS(ESI)：C20H18BrFN6O的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.80:0.20)，仅报导主要旋光异构体)δ8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.41-7.33(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.16(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.20(d,J＝8.7Hz,1H),4.77-4.67(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.97(d,J＝4.9Hz,1H),2.10(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),1.98-1.80(m,2H),1.70-1.54(m,2H),1.52-1.46(m,1H)。
实例306:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例305，将中间体A-16以中间体A-24替代。MS(ESI)：C21H21BrN6O的质量计算值为452.1；m/z实测值为452.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(s,2H),7.42(d,J＝4.3Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28-7.24(一系列m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.24(d,J＝8.9Hz,1H),4.67(t,J＝4.7Hz,1H),4.21-4.06(m,1H),3.95(d,J＝5.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.07(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.98-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.43(m,1H)。
实例307:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
实例308:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例311，将中间体A-16以中间体A-31替代。MS(ESI)：C21H20BrN5O2的质量计算值为453.1；m/z实测值为453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.04-7.93(m,1H),7.88(d,J＝1.4Hz,1H),7.86(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.75(t,J＝4.6Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),3.90(d,J＝4.7Hz,1H),2.28(s,3H),2.08(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),1.99-1.85(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.53-1.45(m,1H)。
实例309:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例311，将中间体A-16以中间体A-2替代。MS(ESI)：C21H18BrFN6O的质量计算值为468.1；m/z实测值为469.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.86(d,J＝5.0Hz,2H),7.94(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.04(d,J＝5.0Hz,1H),2.14(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.73-1.62(一系列m,2H),1.54-1.47(m,1H)。
实例310:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例311，将中间体A-16以中间体A-26替代。在Agilent1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.24分钟(主要旋光异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.34(t,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.06(d,J＝5.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.51-1.43(m,1H)。
实例311:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。在微波小瓶中，将中间体B-5(830mg，3.91mmol)溶于DMSO(8mL)中。加入K2CO3(811mg，5.87mmol)，然后加入2,5-二溴吡嗪(1.12g，4.70mmol)。将小瓶盖封，并且将反应混合物在100℃下加热16h。然后加入水和EtOAc，并且将水相用EtOAc提取两次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(291mg，20％)。MS(ESI)：C15H21BrN4O2的质量计算值为368.1；m/z实测值为370.9[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.62(s,1H),4.95(s,1H),4.28(s,1H),4.18(s,1H),3.95–3.81(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.89–1.70(m,2H),1.57–1.37(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴吡嗪-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例390步骤B。MS(ESI)：C10H13BrN4的质量计算值为268.0；m/z实测值为270.9[M+H]+。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例390步骤C。MS(ESI)：C19H17BrFN7O的质量计算值为457.1；m/z实测值为459.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ7.94(s,3H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.93(d,J＝5.0Hz,1H),2.10(dd,J＝13.2,8.2Hz,1H),1.99-1.79(一系列m,3H),1.63-1.54(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
实例312:((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例311，将中间体A-16以中间体A-24替代。MS(ESI)：C20H20BrN7O的质量计算值为453.1；m/z实测值为453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ7.93(d,J＝1.4Hz,1H),7.90(s,2H),7.56(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.68(t,J＝4.7Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),3.94(d,J＝5.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.10-2.04(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.64-1.42(一系列m,3H)。
实例313:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
实例314:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例317，将中间体A-16以中间体A-31替代。MS(ESI)：C21H20BrN5O2的质量计算值为453.1；m/z实测值为453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.55:0.45)，仅报导主要旋光异构体)δ8.16(s,2H),7.80(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.26-7.22(一系列m,2H),4.80-4.74(m,1H),4.67(d,J＝5.3Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),2.37(s,3H),2.10(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.88-1.68(一系列m,3H),1.61-1.39(一系列m,2H)。
实例315:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例317，将中间体A-16以中间体A-2替代。MS(ESI)：C21H18BrFN6O的质量计算值为468.1；m/z实测值为470.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.80:0.20)，仅报导主要旋光异构体)δ8.88(d,J＝4.9Hz,2H),8.18(s,2H),7.41-7.35(m,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.06(d,J＝5.1Hz,1H),2.18(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.02-1.79(m,2H),1.56-1.49(m,1H)。*2H包埋于水峰下。
实例316:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例317，将中间体A-16以中间体A-26替代。在Agilent1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝0.82分钟(主要旋光异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.19(s,2H),7.34-7.23(一系列m,3H),7.20-7.16(m,1H),4.69(t,J＝4.6Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),4.10-4.06(m,1H),2.35(s,3H),2.16(dd,J＝12.8,7.9Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.69-1.54(一系列m,2H),1.54-1.46(m,1H)。
实例317:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(520mg，2.45mmol)的DMA(8.2mL)溶液中，加入DIPEA(0.84mL，4.90mmol)，然后加入2,5-二溴嘧啶(661mg，2.69mmol)。使用微波将反应混合物在120℃下加热30分钟，然后用水和EtOAc稀释。将水相用EtOAc提取两次，并且将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(651mg，72％)。MS(ESI)：C15H21BrN4O2的质量计算值为368.1；m/z实测值为370.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),5.56(s,1H),4.29(s,1H),4.23–4.15(m,1H),3.99–3.91(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.87–1.63(m,2H),1.62–1.32(m,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴嘧啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(812mg，2.2mmol)的DCM(11mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(2.7mL)溶液。16h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C10H13BrN4的质量计算值为268.0；m/z实测值为270.9[M+H]+。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。向步骤B的标题化合物(30mg，0.11mmol)和中间体A-16(25mg，0.12mmol)的DCM(1.1mL)溶液中，加入DIPEA(0.12mL，0.67mmol)，然后加入HATU(51mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(50mg，98％)。MS(ESI)：C19H17BrFN7O的质量计算值为457.1；m/z实测值为459.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.57:0.43)，仅报导主要旋光异构体)δ8.20(s,2H),7.92(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.74(t,J＝4.8Hz,1H),4.13(td,J＝8.3,3.2Hz,1H),3.95(d,J＝5.0Hz,1H),2.11(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),1.88-1.73(m,2H),1.65-1.59(m,1H),1.52-1.42(m,2H)。
实例318:((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
制备类似于实例317，将中间体A-16以中间体A-24替代。MS(ESI)：C20H20BrN7O的质量计算值为453.1；m/z实测值为453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.59:0.58)，仅报导主要旋光异构体)δ8.20(s,2H),7.88(s,2H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.69(t,J＝4.9Hz,1H),4.07(dd,J＝8.2,3.4Hz,1H),3.96(d,J＝5.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.10(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.47-1.42(m,1H)。
实例319:(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例320:(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步骤A：(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例279，将中间体A-2以3-氟-2-碘苯甲酸替代。MS(ESI)：C19H16F4IN3O的质量计算值为505.0；m/z实测值为506.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(s,0.5H),8.24(s,0.5H),7.60-7.50(m,1H),7.40-7.33(m,0.6H),7.14-7.02(m,1.4H),6.98-6.92(m,0.5H),6.90(d,J＝7.4Hz,0.5H),6.47-6.37(m,1H),5.36(s,0.5H),4.95-4.90(m,0.5H),4.82(d,J＝5.4Hz,0.5H),4.76(s,0.5H),4.28-4.20(m,0.5H),3.99(s,0.5H),3.80-3.75(m,0.5H),3.73(d,J＝4.3Hz,0.5H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.44(m,5H)。
步骤B：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。制备类似于实例260步骤B，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以2-(三丁基甲锡烷基)吡啶替代。MS(ESI)：C24H20F4N4O的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.1[M+H]+。在Agilent1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝30℃)。254nm下Rt＝7.26分钟(主要旋光异构体)。
实例321:(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例322:(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例323:(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((2S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例324:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例325:(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例326:(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例327:(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例328:(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例329:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例330:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例331:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例332:(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例333:(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例334:(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例335:(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例336:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例337:(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例338:(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例339:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例340:(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例341:(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例342:(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例343:(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例344:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例345:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例346:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例347:(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例348:(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例349:(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例350:(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例351:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例352:(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例353:(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例354:(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例355:(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例356:(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例357:(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例358:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例359:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例360:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例361:(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例362:(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例363:(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例364:(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例365:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例366:(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例367:(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例368:(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-12替代。MS(ESI)：C21H18F4N6O的质量计算值为446.1；m/z实测值为447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.64:0.36)，仅报导主要旋光异构体)δ8.22(s,1H),7.91(s,2H),7.57(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),6.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.05(s,1H),4.83(t,J＝4.5Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),3.93-3.88(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.86(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.57-1.50(m,1H)。
实例369:(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-10替代。MS(ESI)：C21H18F4N6O的质量计算值为446.1；m/z实测值为446.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.40-8.19(m,1H),7.99-7.73(一系列m,3H),7.58-7.31(m,1H),7.31-7.10(一系列m,2H),7.06(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),6.16-5.67(一系列m,1H),4.90-4.68(一系列m,1H),4.38-3.84(一系列m,1H),2.20-1.40(一系列m,6H)。
实例370:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-11替代。MS(ESI)：C21H18F4N6O的质量计算值为446.1；m/z实测值为446.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.27分钟(主要旋光异构体)。
实例371:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-7替代。MS(ESI)：C23H19F4N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.80:0.20)，仅报导主要旋光异构体)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.22(s,1H),8.02(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.01-5.88(m,1H),4.84(t,J＝4.5Hz,1H),4.37(s,1H),4.07-4.01(m,1H),2.20(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.00-1.89(m,2H),1.80-1.51(一系列m,3H)。
实例372:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-6替代。MS(ESI)：C23H19F4N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.85(d,J＝4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝9.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(t,J＝4.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),5.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(t,J＝4.9Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),3.93(d,J＝5.0Hz,1H),2.25(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.81-1.67(m,2H)。*1H包埋于溶剂峰下。
实例373:(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-59替代。MS(ESI)：C23H20F3N5O的质量计算值为439.2；m/z实测值为440.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.82:0.18)，仅报导主要旋光异构体)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.23-8.20(m,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),5.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(t,J＝4.5Hz,1H),4.46-4.30(m,1H),4.06(d,J＝4.6Hz,1H),2.20(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.59(m,2H),1.59-1.50(m,1H)。*1H包埋于溶剂峰下。
实例374:(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-55替代。MS(ESI)：C23H19F4N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为457.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.21(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.38-7.30(m,3H),6.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(t,J＝4.6Hz,1H),4.29(s,1H),4.05(d,J＝4.6Hz,1H),2.18(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),2.05-1.92(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.59-1.54(m,1H)。
实例375:(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-57替代。MS(ESI)：C23H18F5N5O的质量计算值为475.1；m/z实测值为475.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,2H),8.28-8.13(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(t,J＝4.9Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.16(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H)。
实例376:(3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-58替代。MS(ESI)：C23H19ClF3N5O的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.92:0.08)，仅报导主要旋光异构体)δ8.88(d,J＝5.0Hz,2H),8.24-8.19(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.45(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),7.39(t,J＝5.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),6.29(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(t,J＝5.1Hz,1H),4.32(td,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.06(d,J＝4.9Hz,1H),2.11(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.53-1.46(m,1H)。
实例377:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
向实例279化合物(19mg，0.042mmol)的DMF(0.42mL)溶液中，加入叔丁醇钠(5mg，0.05mmol)，然后加入碘甲烷(2.7μL，0.044mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(16mg，82％)。MS(ESI)：C24H21F4N5O的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.82:0.18)，仅报导主要旋光异构体)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.37(s,1H),7.62(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.32-7.22(一系列m,3H),6.50(d,J＝9.1Hz,1H),4.93(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),4.63(d,J＝4.1Hz,1H),4.08(t,J＝4.4Hz,1H),2.93(s,3H),2.09(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H),1.92-1.81(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.54-1.45(m,1H)。
实例378:(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-66替代。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.81:0.19)，仅报导主要旋光异构体)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.39(t,J＝4.9Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),6.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(t,J＝4.4Hz,1H),4.33(s,1H),3.98(d,J＝4.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.20(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.00-1.88(一系列m,2H),1.79-1.50(一系列m,3H)。
实例379:(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-63替代。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.89:0.11)，仅报导主要旋光异构体)δ8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.28-8.24(m,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.31-7.26(一系列m,3H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(t,J＝4.7Hz,1H),4.39-4.24(m,1H),4.08(d,J＝5.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.19(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.11-1.93(一系列m,2H),1.87-1.55(一系列m,3H)。
实例380:(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-67替代。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.88:0.12)，仅报导主要旋光异构体)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.40(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.16(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),7.28(d,J＝9.4Hz,1H),6.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(t,J＝4.8Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.13(d,J＝5.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.19(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.65-1.52(m,2H)。
实例381:(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例279，将中间体A-2以中间体A-64替代。MS(ESI)：C22H19F3N6O的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.87:0.13)，仅报导主要旋光异构体)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.59(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.39(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),7.43(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.33(t,J＝4.9Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),6.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(t,J＝4.9Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),2.20(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.66-1.53(m,2H)。
实例382:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。在微波小瓶中，将中间体B-5(1.6g，7.3mmol)溶于ACN(11mL)中。加入2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.74mL，5.82mmol)，然后加入Et3N(1mL，7.28mmol)。将微波小瓶盖封，并且将反应混合物加热回流16h。蒸发溶剂，并且经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.7g，94％)。MS(ESI)：C17H21F4N3O2的质量计算值为375.2；m/z实测值为376.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.29(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.36–4.27(m,1H),4.27–4.21(m,1H),4.21–4.15(m,1H),2.08(dd,J＝13.1,7.7Hz,1H),1.91–1.80(m,1H),1.80–1.70(m,1H),1.63–1.48(m,2H),1.43(s,10H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。向步骤A的标题化合物(135mg，0.36mmol)的DCM(3.6mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.9mL)溶液。16h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C12H13F4N3的MS(ESI)质量计算值为275.1；m/z实测值为276.0[M+H]+。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
向步骤B的标题化合物(98mg，0.36mmol)的DCM(3.6mL)溶液中，加入DIPEA(0.08mL，0.46mmol)和中间体A-2(93mg，0.43mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.64mL，1.07mmol)，并且将反应在45℃下加热16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(133mg，79％)。MS(ESI)：C23H18F5N5O的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.83:0.17)，报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝5.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.59(br s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.23-7.10(m,3H),4.84-4.71(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.02(d,J＝4.8Hz,1H),2.20(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.01-1.84(m,2H),1.83-1.68(m,2H),1.57-1.49(m,1H)。
实例383:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例382步骤A，将2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶以3-氯-2-氟-5-(三氟甲基(吡啶)替代。MS(ESI)：C17H21ClF3N3O2的质量计算值为391.1；m/z实测值为392.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.62(s,1H),5.65(s,1H),4.39–4.22(m,2H),4.22–4.13(m,1H),2.09(dd,J＝13.1,7.7Hz,1H),1.90–1.81(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.62–1.49(m,2H),1.44(s,10H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例382步骤B。MS(ESI)：C12H13ClF3N3的质量计算值为291.1；m/z实测值为292.1[M+H]+。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例382步骤C，将中间体A-2以中间体A-16替代。MS(ESI)：C21H17ClF4N6O的质量计算值为480.1；m/z实测值为481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.64:0.36)，仅报导主要旋光异构体)δ8.16(s,1H),7.88(s,2H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.77(t,J＝4.5Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.92-3.89(m,1H),2.13(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),1.80-1.36(一系列m,5H)。
实例384:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例383，将中间体A-16以A-2替代。MS(ESI)：C23H18ClF4N5O的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.74:0.26)，仅报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝4.8Hz,2H),8.17(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.32-7.26(一系列m,2H),7.19-7.12(一系列m,2H),4.77(t,J＝4.6Hz,1H),4.46-4.31(m,1H),3.98(d,J＝4.3Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.93-1.63(一系列m,4H),1.59-1.35(m,1H)。
实例385:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例383，将中间体A-16以A-55替代。MS(ESI)：C23H18ClF4N5O的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.72:0.28)，仅报导主要旋光异构体)δ8.63(s,2H),8.17-8.12(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.56(s,1H),7.57-7.37(一系列m,2H),7.37-7.29(m,1H),4.93(t,J＝4.5Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),3.90(d,J＝5.0Hz,1H),2.21(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.00-1.51(一系列m,5H)。
实例386:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例383，将中间体A-16以A-59替代。MS(ESI)：C23H19ClF3N5O的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.74:0.26)，仅报导主要旋光异构体)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.15-8.10(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.22(t,J＝4.9Hz,1H),4.93(t,J＝5.1Hz,1H),4.42-4.24(m,1H),3.89(d,J＝5.0Hz,1H),2.20(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),1.99-1.47(一系列m,5H)。
实例387:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例383，将中间体A-16以A-64替代。MS(ESI)：C22H18ClF3N6O的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.89:0.11)，仅报导主要旋光异构体)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.64(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.23-8.19(m,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝4.9Hz,1H),4.94(t,J＝4.7Hz,1H),4.38(td,J＝7.6,2.9Hz,1H),4.12(d,J＝4.8Hz,1H),2.25(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.16-1.98(一系列m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.66-1.56(一系列m,2H)。
实例388:((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。制备类似于实例279步骤A，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-(二氟甲基)吡啶替代。MS(ESI)：C17H23F2N3O2的质量计算值为339.2；m/z实测值为340.0[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝0.601分钟。
步骤B：(1S,2R,4R)-N-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺。制备类似于实例279步骤B。MS(ESI)：C12H15F2N3的质量计算值为239.1；m/z实测值为240.0[M+H]+。
步骤C：((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。制备类似于实例181步骤C，将中间体A-1以中间体A-16替代。MS(ESI)：C21H19F3N6O的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.09-8.02(m,1H),7.95(s,2H),7.39-7.33(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.16(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.48(t,J＝56.3Hz,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.30-4.22(m,1H),3.99(d,J＝4.9Hz,1H),2.12(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),1.98-1.81(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.54-1.47(m,1H)。
实例389:((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例388，将中间体A-16以中间体A-2替代。MS(ESI)：C23H20F3N5O的质量计算值为439.2；m/z实测值为439.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.89:0.11)，仅报导主要旋光异构体)δ8.87(d,J＝5.0Hz,2H),8.09-8.02(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.47(t,J＝56.3Hz,1H),6.22(d,J＝8.7Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),4.35(td,J＝8.7,3.7Hz,1H),4.07(d,J＝4.9Hz,1H),2.15(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.63-1.61(m,1H),1.55-1.46(m,1H)。
实例390:6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(442mg，2.08mmol)的DMA(7mL)溶液中，加入DIPEA(0.72mL，4.16mmol)，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(324mg，2.29mmol)。使用微波将反应混合物在120℃下加热90分钟，然后用水和EtOAc稀释。将水相用EtOAc提取两次，并且将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(416mg，64％)。MS(ESI)：C17H22N4O2的质量计算值为314.2；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.49(m,1H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.29(s,1H),4.24–4.15(m,1H),3.99(s,1H),2.09–1.98(m,1H),1.90–1.68(m,2H),1.62–1.34(m,12H)。
步骤B：6-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基氨基)烟腈。向步骤A的标题化合物(416mg，1.32mmol)的DCM(6.5mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(1.7mL)溶液。16h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C12H14N4的质量计算值为214.1；m/z实测值为215.0[M+H]+。
步骤C：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。向步骤B的标题化合物(30mg，0.14mmol)和中间体A-16(32mg，0.15mmol)的DCM(1.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.15mL，0.84mmol)，然后加入HATU(64mg，0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(44mg，78％)。MS(ESI)：C21H18FN7O的质量计算值为403.2；m/z实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(s,2H),7.40-7.27(一系列m,3H),7.18(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.27(d,J＝8.9Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.39-4.24(m,1H),3.97(d,J＝5.0Hz,1H),2.12(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.55-1.48(m,1H)。
实例391:6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
制备类似于实例390，将中间体A-16以A-24替代。MS(ESI)：C22H21N7O的质量计算值为399.2；m/z实测值为400.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.81:0.19)，仅报导主要旋光异构体)δ8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(s,2H),7.39-7.27(一系列m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.31(d,J＝9.0Hz,1H),4.68(t,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),3.95(d,J＝5.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.52-1.39(m,1H)。
实例392:6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
制备类似于实例390，将中间体A-16以A-2替代。MS(ESI)：C23H19FN6O的质量计算值为414.2；m/z实测值为415.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.87(d,J＝5.0Hz,2H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.10-7.99(m,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.16(d,J＝8.8Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),4.48-4.30(m,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.15(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.56-1.48(m,1H)。
实例393:6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
制备类似于实例390，将中间体A-16以A-26替代。MS(ESI)：C24H22N6O的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.83(d,J＝5.0Hz,2H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝5.0Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.21-7.18(m,1H),6.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.11(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.52-1.45(m,1H)。
实例394:6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
制备类似于实例390，将中间体A-16以A-31替代。MS(ESI)：C23H21N5O2的质量计算值为399.2；m/z实测值为400.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.89:0.11)，仅报导主要旋光异构体)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.32-7.22(一系列m,4H),7.20-7.13(m,1H),6.29(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),3.91(d,J＝4.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.00-1.87(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.54-1.46(m,1H)。
实例395:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,4R)-(2-2H)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体(+)-B-2(640mg，1.9mmol)的CD3OD(5.5mL)溶液中，加入0.45M NaOCD3的CD3OD(5.8mL，2.90mmol)溶液。将反应混合物加热回流2天，并且冷却至室温。加入1N KHSO4，并且将水相用DCM提取3次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。材料无需进一步纯化即可用于下一步中。向冷却至0℃的残余物的CD3OD(9.6mL)溶液中，加入2M NaOH的D2O(3.9mL，7.7mmol)溶液。将反应混合物搅拌2h，然后用1N KHSO4酸化直至pH 2-3。将水相用DCM提取3次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。材料无需进一步纯化即可用于下一步中。向残余物的PhCH3(4.8mL)溶液中，加入TEA(0.3mL，2.1mmol)。在油浴中加热至70℃后，加入DPPA(0.46mL，2.1mmol)的PhCH3(1mL)溶液。2.5h后，加入BnOH(0.19mL，1.8mmol)，并且将油浴温度升至90℃。又18h后，将反应冷却至室温,用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。水层用EtOAc提取(1X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。经由制备性HPLC纯化，获得非对映体混合物(80/20)形式的标题化合物(380mg，57％)。MS(ESI)：C19H25DN2O4的质量计算值为347.2；m/z实测值为348.2[M+H]+。仅报导主要的非对映体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,5H),5.22–4.91(m,3H),4.22(s,1H),4.14–4.06(m,1H),1.92(d,J＝13.1Hz,1H),1.85–1.59(m,2H),1.44(d,J＝7.6Hz,12H)。
步骤B：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸(2-2H)叔丁酯。向步骤A中间体(380mg，1.1mmol)的EtOH(6.5mL)溶液中，加入10重量％Pd/C湿Degussa(79mg)。将反应用N2吹扫，然后用H2吹扫，接着使其在H2气氛(气球)下进行。完成后，将反应过滤并且浓缩，以获得未保护的胺。MS(ESI)：C11H19DN2O2的质量计算值为213.2；m/z实测值为214.2[M+H]+。在微波小瓶中，将残余物溶于ACN(3.7mL)中。加入5-氯-2-三氟甲基吡嗪(0.08mL，0.66mmol)，然后加入Et3N(0.11mL，0.82mmol)。将微波小瓶盖封，并且将反应混合物加热回流16h。蒸发溶剂，并且经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(119mg，60％)。仅分离出所期望的非对映体。MS(ESI)：C16H20DF3N4O2的质量计算值为359.2；m/z实测值为360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.85(s,1H),5.38(s,1H),4.30(s,1H),4.21(s,1H),2.06(d,J＝13.0Hz,1H),1.95–1.68(m,2H),1.66–1.35(m,12H)。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(119mg，0.33mmol)的DCM(3.3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.4mL)溶液。16h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得未保护的胺，其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)：C11H12DF3N4的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.2[M+H]+。向残余物的DCM(3.3mL)溶液中，加入DIPEA(0.07mL，0.43mmol)和中间体A-2(86mg，0.39mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.59mL，0.98mmol)，并且将反应在45℃下加热16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(107mg，71％)。MS(ESI)：C22H17DF4N6O的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.93:0.07)，仅报导主要旋光异构体)δ8.88(d,J＝5.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.25-7.17(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.07(d,J＝5.1Hz,1H),2.17(d,J＝13.0Hz,1H),2.09-2.02(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
实例396:(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例397:(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-55替代。MS(ESI)：C22H18F4N6O的质量计算值为458.1；m/z实测值为458.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.31(m,4H),4.86-4.77(m,1H),4.29(s,1H),4.09-3.90(m,1H),2.19-1.50(一系列m,6H)。
实例398:(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-57替代。MS(ESI)：C22H17F5N6O的质量计算值为476.1；m/z实测值为476.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,2H),8.19(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.20-7.17(m,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.33(td,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.16(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.48(m,1H)。
实例399:(2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-56替代。在Agilent1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.38分钟(主要旋光异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,2H),8.17(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.26-7.18(m,2H),4.73-4.65(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.13(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.54-1.45(m,1H)。
实例400:(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-59替代。MS(ESI)：C22H19F3N6O的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.88:0.12)，仅报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.16(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.45-7.32(一系列m,4H),4.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.20(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.59-1.52(m,1H)。
实例401:(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-60替代。MS(ESI)：C20H19F3N8O的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.13分钟(主要旋光异构体)。
实例402:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-61替代。MS(ESI)：C19H17F3N8O的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.05分钟(主要旋光异构体)。
实例403:(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-63替代。MS(ESI)：C22H20F3N7O的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物，报导主要旋光异构体)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.14(d,J＝5.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.20(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.63-1.58(m,2H)。
实例404:(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-66替代。MS(ESI)：C22H20F3N7O的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.79:0.21)，仅报导主要旋光异构体)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),4.85(t,J＝4.5Hz,1H),4.39(s,1H),3.97(d,J＝4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.22(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),2.07-1.90(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.61-1.52(m,1H)。
实例405:(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-67替代。MS(ESI)：C22H20F3N7O的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.90:0.10)，仅报导主要旋光异构体)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.43-8.37(m,1H),8.21(s,1H),8.18-8.13(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.56(s,1H),7.34(t,J＝4.9Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.31(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),4.19(d,J＝5.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.20(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.17-2.11(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.64-1.53(一系列m,2H)。
实例406:(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-64替代。MS(ESI)：C21H18F3N7O的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.91:0.09)，仅报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.58(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.38(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.34(t,J＝4.9Hz,1H),4.90(t,J＝4.8Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),4.16(d,J＝5.3Hz,1H),2.21(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.68-1.55(m,2H)。
实例407:[1,1'-二苯基]-2-基((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以2-二苯基甲酸替代。MS(ESI)：C24H21F3N4O的质量计算值为438.2；m/z实测值为438.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50x3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.46分钟(主要旋光异构体)。
实例408:(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例260，将2-(三丁基甲锡烷基)唑以2-(三丁基甲锡烷基)吡啶替代。MS(ESI)：C23H19F4N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物，仅报导主要旋光异构体)δ8.55(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.20-7.14(m,2H),4.78(t,J＝4.9Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.02(d,J＝4.9Hz,1H),2.19(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.11-1.86(一系列m,2H),1.81-1.68(一系列m,2H),1.58-1.49(m,1H)。
实例409:(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例263，将3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪以2-(三丁基甲锡烷基)唑替代。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.91:0.09)，仅报导主要旋光异构体)δ8.14(s,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),4.78(t,J＝4.6Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),3.94(d,J＝4.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.12(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.06-1.88(一系列m,2H),1.77-1.64(一系列m,2H),1.56-1.48(m,1H)。
实例410:(5-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-69替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.65:0.35)，仅报导主要旋光异构体)δ8.16(s,1H),7.86-7.79(一系列m,2H),7.37-7.30(一系列m,2H),7.19-7.09(m,1H),7.04(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.93(t,J＝4.4Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),3.87-3.81(m,1H),2.19(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.05-1.68(一系列m,4H),1.62-1.43(m,1H)。
实例411:(2-氟-6-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-70替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.16(s,1H),7.87-7.83(一系列m,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36(d,J＝0.8Hz,1H),7.19(td,J＝8.6,1.1Hz,1H),4.99(t,J＝5.0Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.76(d,J＝5.0Hz,1H),2.21(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),2.12-1.55(一系列m,5H)。
实例412:(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例238，将中间体A-2以中间体A-71替代。MS(ESI)：C21H18F4N6O2的质量计算值为462.1；m/z实测值为463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.50:0.50)，报导两个旋光异构体)δ8.32(s,0.5H),8.18(s,0.5H),8.08(d,J＝1.4Hz,0.5H),7.83(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.5H),7.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,0.5H),7.54(s,0.5H),7.52-7.37(m,1H),7.32(td,J＝8.1,2.6Hz,0.5H),7.18(td,J＝8.1,2.6Hz,0.5H),6.93(s,0.5H),6.17(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.88(t,J＝4.5Hz,0.5H),4.80(d,J＝5.3Hz,0.5H),4.39-4.21(m,1H),3.91(t,J＝4.7Hz,0.5H),3.84(d,J＝4.4Hz,0.5H),2.50(两个s,3H),2.23-2.06(m,1H),2.07-1.67(一系列m,4H),1.64-1.46(一系列m,1H)。
实例413:(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例181，将中间体A-1以中间体A-65替代。MS(ESI)：C18H17ClF3N5O2的质量计算值为427.1；m/z实测值为427.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.35-8.12(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.71-7.48(m,1H),6.84-6.35(m,1H),6.29-5.68(m,1H),4.92-4.73(m,1H),4.30-3.73(一系列m,5H),2.24-2.05(m,1H),2.07-1.79(m,2H),1.64-1.46(m,2H),1.01(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例414:(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-25替代。MS(ESI)：C22H18F4N6O的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.70:0.30)，仅报导主要旋光异构体)δ8.85(d,J＝4.9Hz,2H),8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.76(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),7.10(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.87(t,J＝4.6Hz,1H),4.48-4.35(m,1H),4.04(d,J＝4.5Hz,1H),2.24(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.99-1.93(一系列m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.61-1.54(m,1H)。
实例415:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-7替代。MS(ESI)：C22H18F4N6O的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.70:0.30)，仅报导主要旋光异构体)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.06(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.28(t,J＝4.9Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.48-4.28(m,1H),4.11-4.05(m,1H),2.24(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.10-1.89(一系列m,2H),1.82-1.63(一系列m,2H),1.63-1.54(m,1H)。
实例416:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-6替代。MS(ESI)：C22H18F4N6O的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.55(d,J＝9.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.34(t,J＝4.9Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),4.92(t,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),3.99(d,J＝5.2Hz,1H),2.28(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.73-1.54(一系列m,2H)。
实例417:(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例269，将中间体A-16以中间体A-59替代。MS(ESI)：C22H19F3N6O的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.74:0.26)，仅报导主要旋光异构体)δ8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.03(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.29(t,J＝4.9Hz,1H),4.88(t,J＝4.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.07(d,J＝4.5Hz,1H),2.24(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),1.99-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.73-1.65(一系列m,2H),1.60-1.52(m,1H)。
实例418:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(107mg，0.50mmol)的ACN(1.7mL)溶液中，加入DIPEA(0.22mL，1.26mmol)，然后加入2-氯-4-(三氟甲基)噻唑(104mg，0.55mmol)。使用微波将反应混合物在170℃下加热2.5h。蒸发溶剂，并且经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(37mg，20％)。MS(ESI)：C15H20F3N3O2S的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),5.66(s,1H),4.32–4.23(m,2H),3.79–3.69(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.92–1.66(m,2H),1.65–1.35(m,12H)。
步骤B：N-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺。向步骤A的标题化合物(37mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.26mL)溶液。16h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C10H12F3N3S的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.0[M+H]+。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(27mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入DIPEA(0.04mL，0.21mmol)和中间体A-2(25mg，0.11mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.19mL，0.31mmol)，并且将反应在45℃下加热16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(16mg，34％)。MS(ESI)：C21H17F4N5OS的质量计算值为463.1；m/z实测值为463.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.9Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.77-6.69(m,1H),4.70(t,J＝4.9,1.2Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),2.16(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.76-1.57(m,2H),1.55-1.44(m,1H)。
实例419:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-5(71mg，0.33mmol)的ACN(0.85mL)溶液中，加入DIPEA(0.14mL，0.84mmol)，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(73mg，0.37mmol)。使用微波将反应混合物在120℃下加热30分钟。加入EtOAc，并且将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(85mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),4.38–4.22(m,2H),3.96–3.82(m,1H),2.11–2.00(m,1H),1.92–1.79(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.43(s,11H)。MS(ESI)：C14H19F3N4O2S的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.0[M+H]+。
步骤B：N-((1S,2R,4R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。向步骤A的标题化合物(85mg，0.23mmol)的DCM(2.3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.30mL)溶液。48h后，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C9H11F3N4S的质量计算值为264.1；m/z实测值为265.0[M+H]+。
步骤C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(58mg，0.10mmol)的DCM(2.2mL)溶液中，加入DIPEA(0.1mL，0.55mmol)和中间体A-2(53mg，0.24mmol)。滴加T3P(50％的DMF溶液，0.40mL，0.66mmol)，并且将反应在45℃下加热16h。蒸发溶剂，并且经由制备性HPLC纯化，获得标题化合物(63mg，62％)。MS(ESI)：C20H16F4N6OS的质量计算值为464.1；m/z实测值为464.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝9.3Hz,1H),8.87(d,J＝5.0Hz,2H),7.47-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,2H),4.71(td,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.33-4.18(m,2H),2.17(dd,J＝13.3,8.1Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.57-1.45(m,1H)。
实例420:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-19替代。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.12–8.08(m,2H),7.86(s,2H),7.26–7.22(m,1H),5.77–5.70(m,1H),4.97–4.91(m,1H),4.38(td,J＝7.8,3.0Hz,1H),4.09–4.05(m,1H),2.46(s,3H),2.25(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.13–1.97(m,2H),1.88–1.80(m,1H),1.66–1.60(m,2H)。
实例421:(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-1替代。MS(ESI)：C21H18F3N5O2的质量计算值为429.1；m/z实测值为429.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.25(m,1H),7.82-7.74(m,4H),7.49-7.39(m,2H),7.20(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.97(dd,J＝6.6,2.5Hz,1H),4.88(t,J＝5.0Hz,1H),3.89(d,J＝5.3Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.36-1.27(m,1H)。
实例422:(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-24替代。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为443.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.43-8.28(m,1H),7.85-7.75(一系列m,3H),7.44-7.27(一系列m,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.05-3.90(m,1H),2.21-2.12(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.39-1.31(m,2H)。
实例423:(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-16替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.29(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.41-7.19(m,3H),6.84-6.75(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.82-4.68(m,1H),4.03-3.86(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.77-1.47(m,2H),1.44-1.31(m,2H)。
实例424:(R/S)-(3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸替代，在中间体A-16合成期间获得。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为447.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.32(m,1H),7.93(t,J＝1.2Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.41-7.27(m,3H),6.88-6.84(m,1H),5.04(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),4.69(t,J＝5.1Hz,1H),4.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.41(d,J＝8.4Hz,2H)。
实例425:(R/S)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-11替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为447.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.47-8.24(m,1H),7.86-7.66(一系列m,4H),7.53-7.34(m,1H),7.20-6.94(m,1H),6.92-6.79(m,1H),5.19-4.90(一系列m,2H),3.95-3.77(m,1H),2.12-1.97(一系列m,2H),1.96-1.56(一系列m,2H),1.48-1.26(一系列m,2H)。
实例426:(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-61替代。MS(ESI)：C20H17F3N6O2的质量计算值为430.1；m/z实测值为430.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.34-8.25(m,1H),7.89-7.84(m,3H),7.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.21(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),4.91(t,J＝4.8Hz,1H),3.88(d,J＝5.3Hz,1H),2.08(d,J＝6.9Hz,1H),2.04-2.00(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.39-1.31(m,1H)。
实例427:(R/S)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-3替代。MS(ESI)：C21H19F3N6O2的质量计算值为444.2；m/z实测值为444.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50x3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.29分钟(主要旋光异构体)。
实例428:(R/S)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-60替代。MS(ESI)：C21H19F3N6O2的质量计算值为444.2；m/z实测值为444.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.32(m,1H),8.32-8.30(m,1H),7.85(s,2H),7.83-7.77(m,1H),7.63-7.57(m,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),4.90(t,J＝4.5Hz,1H),3.91(d,J＝5.3Hz,1H),2.21(s,3H),2.13-1.94(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.55-1.27(m,3H)。
实例429:(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-2替代。MS(ESI)：C23H18F4N4O2的质量计算值为458.1；m/z实测值为458.9[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50x3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.37分钟(主要旋光异构体)。
实例430:(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-25替代。MS(ESI)：C23H18F4N4O2的质量计算值为458.1；m/z实测值为458.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物，报导主要旋光异构体)δ8.76-8.74(m,2H),8.34-8.28(m,1H),7.85(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.21(t,J＝4.8Hz,1H),6.95(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.00(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),4.88(t,J＝4.8Hz,1H),3.95(d,J＝5.5Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.41-1.32(m,1H),0.86-0.81(m,1H)。
实例431:(R/S)-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-6替代。MS(ESI)：C23H18F4N4O2的质量计算值为458.1；m/z实测值为458.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.40分钟(主要旋光异构体)。
实例432:(R/S)-(2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-59替代。MS(ESI)：C23H19F3N4O2的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.80-8.71(m,2H),8.43-8.27(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.57-7.37(m,2H),7.28-7.13(m,2H),6.90-6.72(m,1H),5.12-4.86(m,2H),4.00-3.83(m,1H),2.14-1.77(m,3H),1.74-1.53(m,1H),1.53-1.21(m,2H)。
实例433:(R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A.(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。室温下向中间体B-11(1.35g，6.33mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.35g，7.44mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入NaH(310mg，7.75mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(200mL)稀释，并且用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机物在上干燥Na2SO4,过滤并且移除溶剂。经由硅胶色谱纯化(80g redisep，0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得1.68g蜡质固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),5.03(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),4.45-4.24(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.67(m,3H),1.50-1.31(m,11H)。
步骤B.(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。向得自步骤A的(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯(1.35g，3.77mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入TFA(5mL)。将该溶液在室温下搅拌～4h。移除溶剂，然后使残余物在介于2M Na2CO3(20mL)和DCM(20mL)之间分配。分层并且将水层用DCM提取(2×20mL)。将合并的有机物在Na2SO4上干燥，过滤并且移除溶剂，以示出0.98g标题化合物。材料按原样使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dt,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),5.05(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),3.73(q,J＝4.9Hz,2H),2.01(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.74-1.55(m,3H),1.40-1.22(m,2H)。
步骤C.(R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向20mL带螺帽的小瓶中，加入中间体A-55(60mg，0.27mmol)、得自步骤B的(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(56mg，0.217mmol)、HOBt(40mg，0.29mmol)、和EDCI(75mg，0.39mmol)。然后加入DMF(2mL)和TEA(50μL)，并且将小瓶盖封，并且在室温下搅拌过夜。将所得红色混合物用水(25mL)稀释，并且用EtOAc提取(3×10mL)，并且将有机层合并，并且移除溶剂。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得80.4mg标题化合物。1H NMR示出旋光异构体混合物。MS(ESI)：C23H18F4N4O2的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65-8.56(m,2H),8.45-8.28(m,1H),8.15-8.03(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.56-7.37(m,2.5H),7.25-7.22(m,0.5H),6.89-6.75(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.03-3.84(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.92-1.66(m,2H),1.55-1.21(m,2H)。
实例434:(R/S)-(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-57替代。MS(ESI)：C23H17F5N4O2的质量计算值为476.1；m/z实测值为476.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物，报导主要旋光异构体)δ8.66(s,2H),8.38-8.32(m,1H),7.80(dt,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.09-4.98(m,1H),4.76(d,J＝5.4Hz,1H),4.72(t,J＝4.4Hz,1H),4.12(d,J＝5.5Hz,1H),3.97(t,J＝4.7Hz,1H),2.11-1.32(m,4H)。
实例435:(R/S)-(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-31替代。MS(ESI)：C23H20F3N3O3的质量计算值为443.1；m/z实测值为443.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物，报导主要旋光异构体)δ8.32-8.26(m,1H),7.78-7.73(m,2H),7.39-7.19(m,3H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.98(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),4.76(t,J＝4.5Hz,1H),3.93(d,J＝5.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.07-1.28(m,6H)。
实例436:(R/S)-(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将中间体A-55以中间体A-68替代。MS(ESI)：C22H17F4N3O3的质量计算值为447.1；m/z实测值为448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物(0.69:0.31)，报导主要旋光异构体)δ8.34-8.27(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.18-7.09(m,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),4.85(t,J＝4.7Hz,1H),3.89(d,J＝5.6Hz,1H),2.11-1.20(m,6H)。
实例437:(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例433，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以5-氟-2-(三氟甲基)吡啶替代，并且将中间体A-55以中间体A-24替代。
MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.33-8.25(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.44-7.27(一系列m,3H),7.23-7.12(m,1H),4.82-4.66(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.06-3.95(m,1H),2.16(s,3H),2.06-1.92(一系列m,2H),1.91-1.75(m,1H),1.56-1.22(一系列m,3H)。
实例438:(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例437，将中间体A-24以中间体A-16替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为447.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.33-8.23(m,1H),7.89-7.78(m,2H),7.66-7.55(m,1H),7.42-7.27(一系列m,3H),7.25-7.09(m,1H),4.84-4.71(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.98(d,J＝5.5Hz,1H),2.09-1.56(一系列m,4H),1.48-1.26(一系列m,2H)。
实例439:(R/S)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例437，将中间体A-24以中间体A-11替代。MS(ESI)：C21H17F4N5O2的质量计算值为447.1；m/z实测值为448.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝30℃)。254nm下Rt＝1.29分钟(主要旋光异构体)。
实例440:(R/S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步骤A：(R/S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸苄酯。N2下向(R/S)-2-溴-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯(2.96g，9.5mmol；J.Org.Chem.2007，72，8656)的THF(65mL)溶液中，加入16.5mL 1M tBuOK的THF溶液。将该混合物在室温下搅拌，并且缓慢形成悬浮液(～2h)，并且经由LC/MS监测反应。完成后，将混合物用饱和NH4Cl(20mL)溶液和水稀释，然后用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机物用盐水洗涤，并且在Na2SO4上干燥，接着将溶剂浓缩，以获得1.34g标题化合物，其无需纯化即可使用。C14H15NO2的MS(ESI)质量计算值为229.1；m/z实测值为230.1[M+H]+
步骤B：(R/S)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯。向冷却至0℃的得自步骤A的(R/S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸苄酯(1g，4.36mmol)的THF(25mL)溶液中，滴加1M BH3的THF(9.6mL)溶液，并且使溶液升至室温。3h后，使反应混合物在冰浴中冷却，并且将过量的硼烷用水(2.38mL)淬灭，然后加入4M NaOH(2.38mL)，并且滴加H2O2(50重量％，2.38mL)。然后将反应从冰浴中取出，并且在40℃下温热2h。然后将混合物冷却至室温，并且加入固体K2CO3(1.0g)。真空移除THF，并且将反应用水(100mL)稀释，并且用DCM提取(3X)。将合并的有机物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-3％2MNH3的MeOH/DCM溶液)，获得0.9g标题化合物。C14H17NO3的MS(ESI)质量计算值为247.1；m/z实测值为248.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.18(m,5H),5.09(s,2H),4.31(t,J＝4.7Hz,1H),4.19(d,J＝5.1Hz,1H),3.86(ddd,J＝6.7,4.6,1.8Hz,1H),1.78(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.72-1.54(m,3H),1.22(dt,J＝10.2,2.4Hz,2H)。
步骤C：(R/S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-醇。向得自步骤B的(R/S)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸苄酯(504mg，2.038mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入10％Pd/C(217mg，0.204mmol)，然后在室温和氢气气氛下搅拌。完成后，将反应过滤通过硅藻土床，并且浓缩，以获得180mg标题化合物，其无需纯化即可使用。C6H11NO的MS(ESI)质量计算值为113；m/z实测值为114.10[M+H]+
步骤D.(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((R/S)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向20mL带螺帽小瓶中，加入中间体A-16(400mg，1.9mmol)、得自步骤C的(R/S)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-醇(198mg，1.75mmol)、HOBt(425mg，3.14mmol)、和EDCI(600mg，3.13mmol)。然后加入DMF(10mL)和TEA(0.7mL)，并且将小瓶盖封，并且在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc提取(3×20mL)，并且将有机层合并，并且移除溶剂。经由硅胶色谱纯化(40g redisep，0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得160mg白色固体状标题化合物。C15H15FN4O2的MS(ESI)质量计算值为302.3；m/z实测值为303.1[M+H]+。
步骤E.(R/S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。室温下向得自步骤D的(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((R/S)-2-羟基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮(26.7mg，0.08mmol)和5-溴-2-氟吡啶的DMF(2mL)溶液中，一次性加入NaH(8mg，0.2mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释，并且用EtOAc提取(3×10mL)。将有机层合并并且移除溶剂。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得35.7mg浅黄褐色固体状标题化合物。MS(ESI)：C20H17BrFN5O2的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.17-8.05(m,1H),7.89-7.78(m,2H),7.65(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.39-7.20(m,3H),6.66-6.58(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.79-4.66(m,1H),3.98-3.85(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.73-1.45(m,2H),1.41-1.29(m,2H)。
实例441:(R/S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例440，将5-溴-2-氟吡啶以5-溴-2-氯嘧啶替代。MS(ESI)：C19H16BrFN6O2的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54-8.47(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),4.89-4.81(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.01-3.89(m,1H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.69(m,3H),1.46-1.28(m,2H)。
实例442:(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-(喹喔啉-2-基氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例440，将5-溴-2-氟吡啶以2-氯喹喔啉替代。MS(ESI)：C23H19FN6O2的质量计算值为430.2；m/z实测值为431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.40(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.81-7.72(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.11(m,1H),5.21-5.12(m,1H),4.94-4.73(m,1H),4.08-3.93(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.78-1.53(m,2H),1.49-1.35(m,2H)。
实例443:(R/S)-2-((5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例440，将5-溴-2-氟吡啶以5-溴-2-氯-3-氟吡啶替代。MS(ESI)：C20H16BrClFN5O2的质量计算值为491.0；m/z实测值为491.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.67(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.79(m,2H),1.77-1.61(m,1H),1.48-1.29(m,2H)。
实例444:(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例445，将中间体A-16以中间体A-24替代。MS(ESI)：C21H19F3N6O2的质量计算值为444.2；m/z实测值为444.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.45-8.32(m,1H),8.30-8.19(m,1H),7.86-7.76(m,2H),7.47-7.17(一系列m,3H),5.04-4.94(一系列m,1H),4.79-4.67(一系列m,1H),4.04-3.93(m,1H),2.16(两个s,3H),2.07-1.96(一系列m,1H),1.90-1.76(一系列m,2H),1.55-1.30(一系列m,3H)。
实例445:(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步骤A：(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-羧酸叔丁酯。向中间体B-11(43mg，0.203mol)的DMF(5mL)溶液中，一次性加入NaH(11mg，0.26mmol,60％分散体于矿物油中)，并且将反应混合物在80℃下加热5分钟。然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(59mg，0.325mmol)。80℃下加热过夜后，加入水，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(30mg，41％)。C16H20F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为359.2；m/z实测值为304.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷。向步骤A的标题化合物(30mg，0.106mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入2M HCl的Et2O(2mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且在高真空下放置1h，以获得步骤B的标题化合物。C11H12F3N3O的MS(ESI)质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
步骤C：(R/S)-(3-氟-2-(-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(30mg，0.101mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入中间体A-16(23mg，0.112mmol)、HOBt(23mg，0.168mmol)、EDCI(32mg，0.168mmol)和DIPEA(43μL，0.252mmol)。在室温下搅拌2h后，加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(29mg，64％)。MS(ESI)：C20H16F4N6O2的质量计算值为448.1；m/z实测值为448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.48-8.21(一系列m,2H),7.95-7.78(m,2H),7.59-7.18(一系列m,3H),5.09-4.95(m,1H),4.85-4.71(m,1H),3.96(d,J＝5.2Hz,1H),2.11-1.94(一系列m,2H),1.90-1.61(一系列m,1H),1.56-1.47(一系列m,1H),1.43-1.29(一系列m,2H)。
实例446:(R/S)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例445，将中间体A-16以中间体A-3替代。MS(ESI)：C20H18F3N7O2的质量计算值为445.1；m/z实测值为445.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.31(一系列三个s,2H),7.93-7.83(m,2H),7.83-7.70(m,1H),7.36-7.04(m,1H),5.10-4.86(一系列m,2H),3.91-3.78(m,1H),2.65(两个s,3H),2.14-1.65(一系列m,3H),1.54-1.27(一系列m,3H)。
实例447:(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例445，将中间体A-16以中间体A-2替代。MS(ESI)：C22H17F4N5O2的质量计算值为459.1；m/z实测值为459.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，化合物呈现为旋光异构体的混合物)δ8.85-8.79(m,2H),8.49-8.31(m,1H),8.30-8.17(m,1H),7.53-7.27(一系列m,3H),7.26-7.11(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.10-4.01(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.94-1.71(m,1H),1.69-1.31(一系列m,4H)。
实例448:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-1替代。MS(ESI)：C21H18F4N6O的质量计算值为446.1；m/z实测值为447.2[M+H]+。Agilent 1100系列，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.39分钟。
实例449:(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-16替代。MS(ESI)：C21H17F5N6O的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.91(s,2H),7.57–7.48(m,0.4H),7.43–7.12(m,3.6H),6.48(s,0.6H),5.12–5.04(m,0.4H),4.78(t,J＝4.5Hz,0.6H),4.62(d,J＝5.2Hz,0.4H),4.40(s,0.6H),4.31(td,J＝8.0,3.3Hz,0.4H),4.01–3.91(m,1H),2.21–2.13(m,0.6H),2.09–2.01(m,0.4H),1.96–1.41(m,5H)。
实例450:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-24替代。MS(ESI)：C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,0.3H),8.06(s,0.7H),7.89–7.82(m,2H),7.46–7.41(m,0.7H),7.36–7.24(m,2H),7.23–7.16(m,1.3H),6.84(s,0.7H),5.00–4.93(m,0.3H),4.76–4.70(m,0.7H),4.55(d,J＝5.2Hz,0.3H),4.40(s,0.7H),4.30–4.22(m,0.3H),3.99–3.92(m,1H),2.22(s,2H),2.19(s,1H),2.15(dd,J＝12.9,8.2Hz,0.7H),2.03(dd,J＝13.1,8.0Hz,0.3H),1.97–1.55(m,4H),1.53–1.46(m,0.7H),1.46–1.39(m,0.3H)。
实例451:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-21替代。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23–8.17(m,0.4H),8.14–8.08(m,1.6H),7.87(s,0.4H),7.84(s,1.6H),7.39–7.30(m,1.2H),7.24(dd,J＝10.9,2.0Hz,0.8H),6.69(d,J＝8.0Hz,0.8H),5.78(d,J＝8.8Hz,0.2H),4.94–4.90(m,0.8H),4.79(d,J＝5.3Hz,0.2H),4.48(td,J＝8.3,3.2Hz,0.2H),4.39(td,J＝7.9,2.9Hz,0.8H),4.08–4.03(m,0.8H),4.02–3.98(m,0.2H),2.64(s,0.6H),2.59(s,2.4H),2.27–2.19(m,0.8H),2.12–1.92(m,2.2H),1.86–1.56(m,2.8H),1.50–1.42(m,0.2H)。
实例452:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-3替代。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝30℃)。254nm下Rt＝6.59分钟。
实例453:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-60替代。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100x4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝30℃)。254nm下Rt＝6.60。
实例454:(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-68替代。MS(ESI)：C22H17F5N4O2的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.4H),8.03(s,0.6H),7.85–7.81(m,1H),7.53–7.46(m,0.4H),7.41–7.27(m,2.6H),7.23–7.09(m,2.4H),6.05(d,J＝8.6Hz,0.6H),4.91–4.87(m,0.6H),4.73(d,J＝5.3Hz,0.4H),4.49–4.43(m,1H),3.91–3.87(m,0.4H),3.85(d,J＝4.8Hz,0.6H),2.23–2.16(m,0.6H),2.06–2.00(m,0.4H),1.99–1.82(m,2.6H),1.81–1.65(m,1.4H),1.59–1.52(m,0.6H),1.49–1.42(m,0.4H)。
实例455:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-66替代。MS(ESI)：C23H20F4N6O的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝30℃)。254nm下Rt＝6.08分钟。
实例456:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-63替代。MS(ESI)：C23H20F4N6O的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.46–4.40(m,1H),4.08(d,J＝5.1Hz,1H),2.59(s,3H),2.24(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.14–2.01(m,2H),1.88–1.81(m,1H),1.66–1.57(m,2H)。
实例457:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-67替代。MS(ESI)：C23H20F4N6O的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.44(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.26(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.19(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.46–4.39(m,1H),4.12(d,J＝5.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.29–2.22(m,1H),2.16–2.06(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.68–1.55(m,2H)。
实例458:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-64替代。MS(ESI)：C22H18F4N6O的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.62(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.28(t,J＝4.9Hz,1H),7.19(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),4.47–4.41(m,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),2.27(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.12(ddd,J＝14.0,8.7,4.3Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.68–1.59(m,2H)。
实例459:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-6替代。MS(ESI)：C23H18F5N5O的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.2[M+H]+。Agilent 1100系列，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.41分钟。
实例460:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-55替代。MS(ESI)：C23H18F5N5O的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1.6H),8.60(s,0.4H),8.18(s,0.2H),8.11(dd,J＝7.6,1.4Hz,0.2H),8.06–7.99(m,1.6H),7.58–7.42(m,1.8H),7.41–7.30(m,2.2H),7.11(d,J＝10.9Hz,0.8H),5.49(d,J＝7.9Hz,0.2H),4.93–4.87(m,0.8H),4.75(d,J＝5.3Hz,0.2H),4.50(s,0.8H),4.42–4.36(m,0.2H),4.03–3.97(m,1H),2.25(dd,J＝12.9,8.2Hz,0.8H),2.11(dd,J＝12.8,7.7Hz,0.2H),2.00–1.89(m,1.6H),1.88–1.78(m,0.4H),1.74–1.53(m,2.8H),1.48–1.40(m,0.2H)。
实例461:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-59替代。MS(ESI)：C23H19F4N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。Agilent 1100系列，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.38分钟。
实例462:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-26替代。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.32–7.15(m,4H),7.10(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),4.76–4.70(m,1H),4.57–4.49(m,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.17(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H),2.04–1.94(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.77–1.68(m,2H),1.54–1.46(m,1H)。Agilent 1100系列，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50×3mm)，移动相为5-99％ACN于0.05％TFA中，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.42分钟。
实例463:(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
制备类似于实例382，将中间体A-2以中间体A-57替代。MS(ESI)：C23H17F6N5O的质量计算值为493.1；m/z实测值为494.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),8.06(s,1H),7.39–7.32(m,1H),7.24–7.07(m,4H),4.80–4.75(m,1H),4.56–4.48(m,1H),4.04(d,J＝4.9Hz,1H),2.21(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.01–1.94(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.58–1.50(m,1H)。
实例464:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
实例：465:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
实例466:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
实例467:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
实例468:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
实例469:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
实例470:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例471:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
实例472:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
实例473:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
实例474:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
实例475:((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
实例476:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]-(3-2H,2H)-庚-7-基)甲酮
实例477:(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]-(3-2H,2H)-庚-7-基)甲酮
实例478:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
实例479:(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例480:(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例481:(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例482:(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例483:(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例484:(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例485:((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
实例486:(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例487:(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例488:(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例489:(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例490:(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例491:(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例492:(3-氟-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例493:(3-氟-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮
实例494:(3-氟-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
实例495:(3-氟-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
测定：
通过竞争性放射性配体结合，分别使用[3H](1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Langmead等人，2004)和[3H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Langmead等人，2004，British Journal of Pharmacology 141:340-346；Malherbe等人，2004，British Journal of Pharmacology 156:1326-41)，测定本发明化合物对于大鼠/人类食欲素1和人类食欲素2受体的体外亲和力。
化合物对人食欲素1和食欲素2受体的体外功能拮抗作用使用基于荧光成像酶标仪(FLIPR)的钙测定来确定。
数据使用pc-Sandy macro分析，并且在Graphpad Prism 5上绘图。就分析而言，各浓度点经由三次平行测定值取平均而来，并且将平均值绘于Graphpad Prism上。通过采用以下公式(GraphPad Prism 5.0，SanDiego)，测定一个位点竞争的IC50，其中X＝log(浓度)，而Y＝特异性结合。顶部表示总[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合，底部表示非特异性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合。Graphpad Prism经由IC50计算Ki值，以及[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)和[3H]-EMPA的预定Kd值。然后将每个化合物的Ki上传到3DX中。每次运行包括一式三份的各化合物。表1和表2中的数据代表介于2-20次运行之间的平均值。
大鼠和人类食欲素1受体放射性配体结合研究
使稳定表达大鼠食欲素1受体(Genebank登录号NM_001525)的人胚肾293细胞(HEK293)或稳定表达人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)的中国人卵巢细胞(CHO)分别在150cm2组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1X青霉素/链霉素、1X丙酮酸钠、10mM HEPES、600μg/mL G418和DMEM/F12(Gibco，目录号11039)、10％FBS、1X Pen/Strep、600μg/mL G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyCloneDulbecco的具有钙和镁的磷酸缓冲盐水1X，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并且刮入到50mL管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将球剂冷冻并且保存于–800C下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号11836145001)每50mL存在下，将细胞再次悬浮于PBS中。将得自15cm板的各细胞沉淀物再次悬浮于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒，之后加入到反应中。在96孔聚丙烯板中进行竞争性结合实验，使用[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，比活性＝35.3Ci/mmol)，稀释至10nM浓度的PBS溶液(最终4nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60分钟，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合度所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且大鼠食欲素1受体的Kd＝4nM，并且人类食欲素1受体的Kd＝6nM。
人食欲素2受体放射性配体结合研究
使稳定表达人类食欲素2受体(GenBank登录号NM_001526)的HEK293在150cm2组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1X青霉素/链霉素、1X丙酮酸钠、10mM HEPES、600ug/mL G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyClone Dulbecco的具有钙和镁的磷酸缓冲盐水1X，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并且刮入到50mL管中。离心后(2K xG，40℃下5分钟)，抽走上清液并且将球剂冷冻并且保存于-800℃下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号11836145001)每50mL存在下，将细胞再次悬浮于PBS中。将得自15cm板的各细胞沉淀物再次悬浮于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒，之后立即加入到反应中。在96孔聚丙烯板中进行竞争性结合实验，使用使用[3H]-EMPA(Moraveck Corporation，比活性＝29.6Ci/mmol)，稀释至5nM浓度的PBS溶液(最终浓度2nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-EMPA，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60分钟，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合度所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且Kd＝2nM。
人食欲素1受体Ca2+迁移测定
使人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)稳定转染的CHO细胞在DMEM/F12、10％FBS、1X青霉素-链霉素、400μg/ml G418中生长至汇合。将细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板中，并且在37℃，5％CO2下培养过夜。在具有2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)将细胞染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45分钟。将细胞用化合物化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行拮抗剂(食欲素A，10nM)刺激。使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca2+释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
人食欲素2受体Ca2+迁移测定
使内生表达人类食欲素2受体的PFSK-1细胞在RPMI1640(Hyclone，目录号30027.02)、10％FBS、1X青霉素-链霉素中生长至汇合。将细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板中，并且在37℃，5％CO2下培养过夜。在具有2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)将细胞染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45分钟。将细胞用化合物化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行拮抗剂(食欲素B，100nM)刺激。使用荧光成像酶标仪(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca2+释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
优选的本发明化合物示于下表1中。本发明某些化合物的食欲素受体活性也示于下表1中。
表1
在另一实施例中，本发明的优选化合物如下表2中所示。本发明某些化合物的进一步测试得出的食欲素受体活性示于下表2中。
表2

Claims (13)

1.一种化合物，所述化合物选自
2.根据权利要求1所述的化合物，其为
3.根据权利要求1所述的化合物，其为
4.根据权利要求1所述的化合物，其为
5.根据权利要求2所述的化合物的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的化合物的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的化合物的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍为睡眠障碍、代谢障碍、神经障碍、心律失常、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食道逆流、情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷或物质滥用。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或障碍为情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷或物质滥用。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述睡眠障碍为睡眠-清醒周期障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠、继发于神经障碍的睡眠障碍。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述代谢障碍为超重、肥胖、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述神经障碍为帕金森氏病、阿兹海默症、妥瑞氏综合征、紧张症、焦虑、妄想和痴呆。
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