CN112638917A - 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年5月22日提交的中国专利申请No.201810496014.5的优先权权益。
技术背景
本文公开的是可以用作细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的新型杂环化合物。本文进一步公开的是包括这样的化合物中的至少一种的药物组合物,以及在治疗由ERK调控的疾病(如癌症)中使用这样的化合物中的至少一种的方法。
Ras-Raf-MEK-ERK细胞内信号级联(signaling cascade)被认为是一种由激活的受体酪氨酸激酶(RTK)(如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat.Rev.Cancer),41:937-947,2004;Kolch,W.,自然评论.分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.),61:827-837,2005))向细胞内部传输增殖、存活、生长和分化信号的中心信号通路(module)。该信号通路轴心(signaling axis)包括存在高度同源亚型的Ras、Raf、MEK(促分裂原活化蛋白激酶激酶)和ERK(细胞外信号调节激酶)蛋白。Ras蛋白(例如,H-Ras、N-Ras和K-Ras)是21kDa的在RTK的细胞内激酶域的邻近位点处被激活的GTP酶。Raf激酶(例如,RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效应物,所述效应物通过结合到负载GTP的Ras而被激活。Raf激酶在两个紧密相邻的丝氨酸残基(MEK1的情况下所述两个紧密相邻的丝氨酸残基是S218和S222)上使MEK(MEK1和MEK2)磷酸化。MEK是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶,MEK使ERK的TXY基序之内的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化,其中T代表苏氨酸,Y代表酪氨酸,并且X代表任意氨基酸。ERK蛋白(ERK1和ERK2)(又称为MAPK(促分裂原活化蛋白))是丝氨酸/苏氨酸激酶,ERK蛋白使超过100个下游参与细胞过程(如分裂、增殖、迁移和细胞凋亡)的细胞溶质靶蛋白和细胞核靶蛋白磷酸化(Yoon,S.和Seger,R.,生长因子(GrowthFactors),24:21-44,2006)。这些磷酸化基本上调节、大体上刺激靶蛋白的活性,并且可以深度改变细胞的生理状态。
Ras-Raf-MEK-ERK级联信号通路的病理学活化作用被认为导致多数人类癌症、免疫紊乱和高炎症性情况的发病机制(mechanistic aspect)。所述信号通路的活化可以因自分泌或旁分泌产生过度的RTK配体,或者是由于突变或过表达而导致的细胞表面受体的组成性活化,或者更常见的是由于B-Raf和Ras家族成员的功能获得性突变的形式出现。Ras的致瘤形式被报道为与全部人类癌症中的30%有关。K-Ras的突变在90%的胰腺癌和25%至50%的结肠直肠癌、黏蛋白卵巢癌和非小细胞肺癌中出现,而H-Ras的突变在膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中常见,而N-Ras突变则见于黑色素瘤、肝细胞性肝癌和恶性血液病中(Adjei,A.,国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst),93:1062-74,2001;Aviel-Ronen,S.,等,临床肺癌(Clin Lung Cancer),8:30-8,2006)。B-Raf突变在66%至70%的恶性黑色素瘤、70%的非乳头状甲状腺癌、35%的低级卵巢浆液性肿瘤以及范围宽泛的其他癌症(包括例如结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,黑色素瘤研究(Melanoma Res),16:97-103,2006;Singer,G.,等,国立癌症研究所杂志(J NatlCancerInst),95:484-6,2003;Brose,M.,等,癌症研究(Cancer Res),62:6997-7000,2002)。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路活性的抑制已经是药物发现的焦点,特别是用于癌症治疗的药物(Sebolt-Leopold,J.,致癌基因(Oncogene),19:16564-6599,2000)。B-Raf和MEK的小分子抑制剂已经被证明有效地抑制Ras和Raf介导的细胞转化、ERK活化和依赖过程、体外细胞增殖、体内肿瘤生长(Mallon,R.,等,分子癌症治疗(Mol cancer Ther),31:755-762,2004;Sebolt-Leopold,J.,当代药物设计(Curr Pharm Des),101:1907-1914,2004;Sebolt-LeopoldJ.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat Rev Cancer),41:937-947,2004)。在各种种类的癌症中多种Raf和MEK小分子抑制剂的临床效果的证明已经提供了将该信号通路作为目标用于癌症治疗的最终验证(Crane,E.和Wang,K.,抗癌研究专题(TopicsAnti-Cancer Res),2:63-94,2013)。
考虑到在Ras-Raf-MEK-ERK信号联级中的ERK蛋白的下游位置,ERK的抑制可以提供替代性策略以下调该途径的活性。对此,有充分的理由来开发ERK小分子抑制剂作为用于产生于如脑、肺、结肠、乳房、胃、胰、头和颈、食道、肾脏(renal)、肾脏(kidney)、卵巢、皮肤、前列腺、睾丸、妇科(gynecological)或甲状腺的广谱的人类癌症的新型治疗剂。此外,ERK抑制剂还可以被用于治疗例如非癌异常增生(hyper-proliferative disorders)(例如,皮肤的良性增生、再狭窄、良性前列腺肥大)、胰腺炎、肾脏疾病、疼痛、与血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有关的疾病、急性和慢性炎症性疾病(例如,风湿性关节炎、动脉硬化、炎症性肠道疾病)、皮肤疾病(例如,银屑病、湿疹和硬皮症)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、哮喘、败血性休克、T细胞介导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。
发明概述
本文公开的是式I的化合物:
和/或所述式I的化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或者药学上可接受的盐,其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,L1,L2,X1和X2如本文所定义:
R1选自可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,并且其中R1的可选的取代基是1-4个取代基,所述1-4个取代基独立地选自D、卤素、-OH、氧代、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R7、-C(O)N(R8aR8b)、-C(=NR9)N(R8aR8b)、-C(O)R7、-SO0-2R10、-SO(=NR9)R10、-SO1-2N(R8aR8b)、-N(R8aR8b)、-N(R8a)C(O)R10、-N(R8a)C(=NR9)R10、-N(R8a)SO1-2R10、-N(R8c)C(O)N(R8aR8b)、-N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b)、-N(R8c)SO1-2N(R8aR8b)和-N(R8a)CO2R10,其中R7、R8a、R8b和R8c独立地是H、以及可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;R9独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R10是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;并且在R1的相同或相邻的碳原子上的两个取代基能够可选地被连起来以形成5-6元环,所述5-6元环可以是饱和的或者是芳族的,并且可选地含有1-2个选自N、O和S的杂原子,并且可以可选地用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、氧代、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代;
R2选自芳基和含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,其中R2可选地用1-3个取代基取代,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、=O、-CN、N3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R11、-C(O)N(R12aR12b)、-C(=NR13)N(R12aR12b)、-C(O)R11、-SO0-2R14、-SO(=NR13)R14、-SO1-2N(R12aR12b)、-N(R12aR12b)、-N(R12a)C(O)R11、-N(R12a)C(=NR13)R11、-N(R12a)SO1-2R14、-N(R12c)C(O)N(R12aR12b)、-N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b)、-N(R12c)SO1-2N(R12aR12b)和-N(R12a)CO2R14;其中R11、R12a、R12b和R12c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R13独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R14是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R3选自H、D和F;
R4选自H、D、F和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、-OH、=O、-CN、N3、-CO2R15、-C(O)N(R16aR16b)、-C(=NR17)N(R16aR16b)、-C(O)R15、-SO0-2R18、-SO(=NR17)R18、-SO1-2N(R16aR16b)、-N(R16aR16b)、-N(R16a)C(O)R18、-N(R16a)C(=NR17)R18、-N(R16a)SO1-2R18、-N(R16c)C(O)N(R16aR16b)、-N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b)、-N(R16c)SO1-2N(R16aR16b)和-N(R16a)CO2R18的基团取代;其中R15、R16a、R16b和R16c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R17独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R18是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基;
R2和R4能够可选地环化以形成附加的C5-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;
R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;
L1选自键、-C(R19aR19b)-、-C(O)NR20-和-C(R19aR19b)NR20-,其中R19a、R19b和R20独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
L2选自键和-C(R21aR21b)-,其中R21a和R21b独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
X1选自CR22a和N;其中R22a选自H、卤素、CN和C1-C3烷基;
X2选自CR22b和N,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
本文还公开了一种药物组合物,所述药物组合物包括本文公开的式I的化合物和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本文还公开了一种抑制ERK的活性的方法,所述方法包括使蛋白ERK与有效的量的本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了一种治疗通过抑制患者中的ERK可治疗的疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种治疗通过抑制患者中的ERK可治疗的疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种治疗患者中的癌症的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中,癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。
本文还公开了一种治疗患者中的炎性疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中,炎性疾病是风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
本文还公开了式I的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对ERK的抑制响应的疾病(如癌症或者炎性疾病)的药品中的用途。在一些实施方案中,癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。在一些实施方案中,炎性疾病是风湿性关节、银屑病或者湿疹。
本文还公开了本文所描述的式I和式I的亚类的化合物,以及这些化合物的药学上可接受的盐,和其所有立体异构体(包含非对映异构体和对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集的变型(包含氘取代)。本公开的化合物还包括式I的化合物(或其子式)的盐。这些化合物可以用于治疗对ERK抑制响应的病况(如本文所描述的那些病况),并且用于制备用于治疗这些病症的药物。本文所描述的药物组合物和方法也可以与共治疗剂使用或配制;例如,式I及其子式的化合物可以与本文进一步描述的B-RAF的抑制剂和其他治疗剂使用或配制。
本文还公开了制备式I的化合物以及对于制备本公开的化合物有用的关键中间体化合物的方法。
如本文所使用的,下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义,除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本文具有所指出的含义。
详细说明
除非另有规定或者从上下文是明显的,否则下列定义适用:
不在两个字母或者符号之间的破折号(“-”)用于表明取代基的连接点。例如,-CONRaRb通过碳原子连接。
除非另有明确地说明,否则术语“一(a)”、“一(an)”等的使用是指一种或更多种。
本文中术语“卤素(halo)”或“卤素(halo)”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。被卤素取代的基团和部分(如被卤素取代的烷基(卤代烷基))可以是单-、多-或全卤代的。除非另有规定,否则氯和氟是烷基或环烷基基团上的卤素取代基的示例;除非另有规定,否则氟、氯和溴通常用于例如芳基或杂芳基基团上。
除非另有规定,否则本文所使用的术语“杂原子(heteroatom)”或“杂原子(heteroatom)”是指氮(N)或氧(O)或硫(S)原子,特别是氮或氧。
本文所使用的术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生,并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如,“可选地用X取代的烷基”包括“不具有X取代的烷基”和“用X取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解,对于任何含有一个或更多个取代基的基团,这样的基团不旨在引入空间不实际的、合成不可行的和/或在水中固有不稳定的在室温下足够长时间作为药物制剂施用的任何取代或取代模式。当存在多个取代基时,除非另有说明,否则取代基被独立地选择,所以当2个或3个取代基存在时,例如,那些取代基可以相同或不同。
在一些实施方案中,“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的一个氢被替换为来自取代基的指定的基团中的一个选择。在一些实施方案中,“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团中的两个选择。在一些实施方案中,“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的三个选择。在一些实施方案中,“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的四个选择。
本文中术语“烷基”是指选自具有多达18个碳原子(如从1个至12个碳原子,进一步地如从1个至8个碳原子,甚至更进一步地如从1个至6个碳原子)的直链和支链饱和烃基的烃基。烷基的代表性实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
被取代的烷基是含有代替未被取代的烷基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基,或1-4个取代基,多达存在于未被取代的烷基基团上的氢的数量)的烷基基团。如果没有另外规定,否则烷基基团的合适取代基可以选自卤素、D、CN、氧代、羟基、被取代的或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的含有1个或2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的3-7元杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的含有1个至3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-S(=O)0-2(C1-C4烷基)、-S(=NR)(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=NOH)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)1-2N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-C(=NOH)NH(C1-C4烷基)、-OC(=O)(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHC(=NOH)(C1-C4烷基)、-NH(C=O)NH2、-NHC(=O)O(C1-C4烷基)、-NHC(=O)NH(C1-C4烷基)、NHC(=NOH)NH(C1-C4烷基)、-NHS(=O)1-2(C1-C4烷基)、-NHS(=O)1-2NH2和-NHS(=O)1-2NH(C1-C4烷基);其中用于被取代的C1-C4烷氧基、被取代的C3-C6环烷基、被取代的3-7元杂环烷基和被取代的芳基、被取代的杂芳基的取代基是多达三个独立地选自卤素、D、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2的基团。除非另有规定,否则烷基基团的取代基包含例如卤素、CN、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-OC(=O)(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)和-NHC(=O)O(C1-C4烷基)。
本文中术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的包括从1个至18个碳原子的直链或支链烷基基团,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。典型地,烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1个至6个碳原子,更通常地1个至4个碳原子。
“被取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的烷氧基基团。除非另有规定,否则合适的取代基选自例如上文列出的烷基基团的取代基,除了羟基和氨基通常不存在于直接连接至被取代的烷氧基基团的氧的碳上。
本文中术语“烯基”是指选自直链和支链烃基的烃基,所述烃基包括至少一个C=C双键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。烯基基团的实例可以选自乙烯基(-CH═CH2)、丙-1-烯基(-CH═CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH═CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
“被取代的烯基”是含有代替未被取代的烯基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基,或1-4个取代基,多达未被取代的烯基基团上存在的氢的数量)的烯基基团。除非另有规定,否则合适的取代基选自例如上文列出的烷基基团的取代基。
本文中术语“炔基”是指选自直链和支链烃基的烃基,所述烃基包括至少一个C≡C三键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。炔基基团的实例包含乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
“被取代的炔基”是含有代替未被取代的炔基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基,或1-4个取代基,多达未被取代的炔基基团上存在的氢的数量)的炔基基团。除非另有规定,否则合适的取代基选自例如上文列出的烷基基团的取代基。
术语“亚烷基”是指具有1个至10个碳原子和两个价键的二价烷基基团,所述两个价键用以连接至其他分子部分。连接至亚烷基的两个分子部分可以在相同碳原子上或者在不同碳原子上;因此,例如,丙烯是可以是1,1-二取代的、1,2-二取代的或1,3-二取代的3-碳亚烷基。除非另有规定,否则亚烷基是指具有1个至6个碳原子或者1个至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包含但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基等。“被取代的亚烷基”是含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的亚烷基基团;除非另有规定,否则合适的取代基选自例如被描述为适合于烷基基团的取代基。
类似地,“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的亚烷基基团;其长度典型地是2-6个(通常是2-4个)碳原子,并且通常可以如对亚烷基基团所解释的那样被取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或更多个本文所定义的卤素基团取代本文定义的烷基。除非另有规定,否则卤代烷基的烷基部分具有1-4个碳原子。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或包含全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地,多卤代烷基含有多达6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包含氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基,例如,三氟甲基。例如,除非另有规定,否则卤代烷基基团包含单氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基团,例如,CF3、CF2H、CFH2和CH2CF3。
术语“烷氧基”是指烷基-O-,其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实施例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常,烷氧基基团具有1-6个碳,更通常1-4个碳原子。
“被取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的烷氧基基团。除非另有规定,否则合适的取代基选自上文列出的烷基基团的取代基,除了羟基和氨基通常不存在于直接连接至被取代的“烷基-O-”基团的氧的碳上。
如本文所使用的,术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-,其中卤代烷基如上文所定义。卤代烷氧基的代表性实例包含但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯代乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。典型地,卤代烷氧基基团具有1-4个碳原子和多达三个卤素,例如,单氟、二氟和三氟取代的甲氧基基团和乙氧基基团。
本文中术语“环烷基”是指选自含有3个至20个碳原子的选自饱和和部分不饱和的环烃基的烃基,所述环烃基包括单环和多环(例如,双环和三环、金刚烷基和螺环烷基)基团。单环烷基基团是含有3个至20个碳原子(如具有3个至8个碳原子)的环烃基,单环环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和环己烯基;双环烷基基团包含桥连的双环烷基、稠合的双环烷基和螺环烷基。桥连的双环烷基含有单环环烷基环,其中单环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即,-(CH2)n-形式的桥连基团,其中n是1、2、3)连接。桥连的双环烷基的代表性实例包含但不限于双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷等。稠合的双环烷基含有稠合至苯基、单环环烷基或单环杂芳基的单环环烷基环。代表性的稠合的双环烷基包含但不限于双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯、2,3-二氢-1H-茚、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩和萘烷等。螺环烷基含有两个共享形成双环环系的碳原子的单环环系。代表性的螺环烷基包含但不限于等。双环环烷基基团更优选地具有7个至12个碳原子,单环烷基或双环烷基通过包含在环烷基环内的任何碳原子被连接到母体分子部分。三环烷基基团包含如本文使用的桥连的三环烷基,三环烷基是指(1)桥连的双环烷基环,其中桥连的双环烷基环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即,-(CH2)n-形式的桥连基团,其中n是1、2、3)连接,或(2)稠合的双环烷基环,其中每个环上的两个未共享的环原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即,-(CH2)n-形式的桥连基团,其中n是1、2、3)连接,其中所描述的“稠合的双环烷基环”是指与单-环烷基环稠合的单-环烷基环。桥连的三环烷基基团的实例包含但不限于金刚烷基如本文所使用的桥连的三环烷基通过任何环原子附加到母体分子部分。所描述的环原子特别地是指环骨架上的碳原子。环烷基可以是饱和的或具有至少一个双键(即,部分不饱和的),但不完全共轭,并且不是芳族的,由于芳族在本文被定义。环烷基可以被至少一个选自例如O、S和N的杂原子取代。
“被取代的环烷基”是被1-3个(一个、两个、三个)或多于三个(多达未被取代的基团上的氢的数量)取代基取代的环烷基基团。典型地,被取代的环烷基将具有1-4或1-2个取代基。除非另有规定,否则合适的取代基选自例如上文列出的烷基基团的取代基。
本文中术语“杂环烷基”、“杂环基”或者“杂环”是指具有被独立地选自O、N和S的杂原子替换的至少一个环碳原子的如上文定义的“环烷基”。例如,杂环基含有1、2、3或4个杂原子,并且N、C和S可以在环状环系中独立地被氧化。N原子还可以被取代以形成叔胺或铵盐。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本文中“杂环基”也指5元至7元饱和的或部分不饱和的碳环,所述碳环包括至少一个选自例如与5元、6元和/或7元环烷基、杂环或碳环芳环稠合的N、O和S(杂环)的杂原子,条件是当杂环与碳环芳环稠合时,连接点在杂环上,并且当杂环与环烷基稠合时,连接点可以在环烷基或杂环上。本文中的“杂环基”也指包括至少一个选自例如N、O和S的杂原子的脂族螺环。环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即,部分不饱和的)。杂环可以用例如氧代取代。连接点可以是碳或杂原子。杂环基不是本文中定义的杂芳基。
杂环的实例包含但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻恶烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷、二噻烷基、氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、二恶烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、氧代嘧啶基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。被取代的杂环还包含被一个或更多个氧代部分取代的环系,如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基、
除非另有规定,否则“被取代的杂环基”是独立地被1-5个(如一个、或两个、或三个)取代基取代的杂环基基团,取代基选自上文被描述为适合于烷基基团的取代基。
术语“芳基”是指在环部分中具有5-15个碳原子的芳族烃基。典型地,芳基是指选自5元和6元碳环芳环的基团,例如,苯基;选自例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉的双环环系,如7元至12元双环环系,其中至少一个环是碳环和芳族的;以及三环环系,如10元至15元三环环系,其中至少一个环是碳环或芳族的,例如,芴。
在一些实施方案中,芳基基团选自稠合至可选地包括至少一个选自例如N、O和S的杂原子的5元至7元环烷基或杂环(如下文“杂环基”或“杂环”中所定义的)的5元和6元碳环芳环,条件是当碳环芳环与杂环稠合时,连接点在碳环芳环上,并且当碳环芳环与环烷基基团稠合时,连接点可以在碳环芳环上或在环烷基基团上。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价基团被命名为被取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基获得的二价基团通过在相应的一价基团的名称中加入“-亚基”来命名,例如,具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而,芳基不包括杂芳基或不以任何方式与杂芳基重叠,在下文中分别定义。因此,如果一个或更多个碳环芳环与杂环芳环(例如,如下文定义的杂芳基)稠合,则所得的环系是如本文定义的杂芳基,而不是芳基。
除非另有规定,否则“被取代的芳基”是在芳基环上具有代替未被取代的芳基上的氢原子的一个或更多个取代基(通常为1-5个取代基)的芳基基团,取代基选自上文被描述为适合于烷基基团的取代基。
本文中术语“杂芳基”是指选自5元至7元芳族单环的基团,所述5元至7元芳族单环包括至少一个(例如,从1个至4个,或者在一些实施方案中,从1个至3个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子,剩下的环原子是碳;8元至12元双环,所述8元至12元双环包括至少一个(例如,从1个至4个,或者在一些实施方案中,从1个至3个,或者在其他实施方案中,1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子,剩下的环原子是碳,并且其中至少一个环是芳族的,并且至少一个杂原子存在于芳环中,并且连接点在任何环上并且在碳或杂原子上;以及11元至14元三环,所述11元至14元三环包括至少一个(例如,从1个至4个,或者在一些实施方案中,从1个至3个,或者在其他实施方案中,1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子,剩下的环原子是碳,并且其中至少一个环是芳族的,并且至少一个杂原子存在于芳环中,并且连接点在任何环上。
在一些实施方案中,杂芳基基团包含稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系,连接点可以在杂芳环或环烷基环上。
在一些实施方案中,杂芳基基团包含稠合至5元至7元芳基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系,连接点可以在杂芳环或芳基环上。非限制性的实例包含喹啉基和喹唑啉基。
在一些实施方案中,杂芳基基团包含稠合至另外的5元至7元杂环芳环的5元至7元杂环芳环。非限制性的实例包含1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数量超过1时,那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中,杂芳基基团中的S和O原子的总数量不多于2。在一些实施方案中,芳杂环中的S和O原子的总数量不多于1。
杂芳基基团的实例包含但不限于吡啶基、增啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并恶唑基(如苯并[d]恶唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
除非另有规定,否则“被取代的杂芳基”是在杂芳基环上具有取代未被取代的杂芳基上的氢原子的一个或更多个取代基(通常1、2或3个取代基)的杂芳基基团,取代基选自上文被描述为适合于烷基基团的取代基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心,并且因此可以作为对映异构体存在。当本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时,其可以附加地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的更广泛类别。本领域公知如何如通过拆分材料或通过不对称合成制备旋光体。所有这样的可能的立体异构体(如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物,以及非对映异构体的混合物)都旨在被包含在内。本文公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐都旨在被包含在内。除非另外提及,否则对一种同分异构体的提及适用于任何可能的同分异构体。当同分异构组合物未指明时,所有可能的同分异构体被包含。
当本文公开的化合物含有烯族双键时,除非另有规定,否则这样的双键意在包含E和Z几何异构体两者。
“药学上可接受的盐”包含但不限于与无机酸形成的盐,所述盐选自,例如,盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐;以及与有机酸形成的盐,所述盐选自,例如,苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如醋酸盐),以及与HOOC-(CH2)n-COOH形成的盐,其中n选自0至4。类似地,药学上可接受的阳离子的实例包含但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外,如果本文公开的化合物以酸加成盐被获得,那么可以通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反地,如果产物是游离碱,那么根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法,可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
“治疗(Treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”或“缓解”是指将本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐施用至确认对其有需要的患有例如癌症的受试者。
术语“有效的量”是指在受试者中如上文所定义的“治疗”疾病或病症有效的本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。
当术语“约”用于修饰数值时,其意为数值的5%的变化。当术语“约”用于修饰数值范围时,其意为对于下限和上限的5%的变化。
本文描述了本发明的各种实施方案。将认识到的是,每个实施方案中规定的特征可以与其他规定的特征组合以提供本发明的进一步的实施方案。下列列举的实施方案是本发明的代表。
实施方案1.本文公开了式I的化合物:
和/或所述式I的化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或者药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X1和X2如本文所定义:
R1选自可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,并且其中R1的可选的取代基是1-4个取代基,所述1-4个取代基独立地选自D、卤素、-OH、氧代、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R7、-C(O)N(R8aR8b)、-C(=NR9)N(R8aR8b)、-C(O)R7、-SO0-2R10、-SO(=NR9)R10、-SO1-2N(R8aR8b)、-N(R8aR8b)、-N(R8a)C(O)R10、-N(R8a)C(=NR9)R10、-N(R8a)SO1-2R10、-N(R8c)C(O)N(R8aR8b)、-N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b)、-N(R8c)SO1-2N(R8aR8b)和-N(R8a)CO2R10,其中R7、R8a、R8b和R8c独立地是H、或可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;R9独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R10是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;并且在R1的相同或相邻的碳原子上的两个取代基能够可选地被连起来以形成5-6元环,所述5-6元环可以是饱和的或者是芳族的,并且可选地含有1-2个选自N、O和S的杂原子,并且可以可选地用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、氧代、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代;
R2选自芳基和含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,其中R2可选地用1-3个取代基取代,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、=O、CN、N3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R11、-C(O)N(R12aR12b)、-C(=NR13)N(R12aR12b)、-C(O)R11、-SO0-2R14、-SO(=NR13)R14、-SO1-2N(R12aR12b)、-N(R12aR12b)、-N(R12a)C(O)R11、-N(R12a)C(=NR13)R11、-N(R12a)SO1-2R14、-N(R12c)C(O)N(R12aR12b)、-N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b)、-N(R12c)SO1-2N(R12aR12b)和-N(R12a)CO2R14;其中R11、R12a、R12b和R12c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R13独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R14是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R3选自H、D和F;
R4选自H、D、F和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、-OH、=O、-CN、N3、-CO2R15、-C(O)N(R16aR16b)、-C(=NR17)N(R16aR16b)、-C(O)R15、-SO0-2R18、-SO(=NR17)R18、-SO1-2N(R16aR16b)、-N(R16aR16b)、-N(R16a)C(O)R18、-N(R16a)C(=NR17)R18、-N(R16a)SO1-2R18、-N(R16c)C(O)N(R16aR16b)、-N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b)、-N(R16c)SO1-2N(R16aR16b)和-N(R16a)CO2R18的基团取代;其中R15、R16a、R16b和R16c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R17独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R18是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基;
R2和R4能够可选地环化以形成附加的C5-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;
R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;
L1选自键、-C(R19aR19b)-、-C(O)NR20-和-C(R19aR19b)NR20,其中R19a、R19b和R20独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
L2选自键和-C(R21aR21b)-,其中R21a和R21b独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
X1选自CR22a和N;其中R22a选自H、卤素、-CN和C1-C3烷基;
X2选自CR22b和N,其中R22b选自H、卤素、-CN和C1-C3烷基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中X1和X2是N。
实施方案3.根据实施方案求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中X1是-CH-,并且X2是CR22,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
实施方案4.根据实施方案1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中X1是N,并且X2是CR22b,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中R1选自苯基、吡啶、吡啶酮、吡嗪、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、咪唑、异噻唑、异恶唑、呋喃、1,2,5-恶二唑(呋咱)和噻吩,其各自可选地用一个或两个独立地选自氧代、D、卤素、CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基的基团取代。
实施方案6.根据实施方案1-5所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中R1选自R1a,其中R1a选自环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻喃(硫杂环己烷)和四氢噻吩(硫杂环戊烷),其各自可选地用一个或两个独立地选自氧代、D、卤素、CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-COOR23、-SO2R24、-N(R25aR25b)、-N(R25a)C(O)R24、-N(R25a)SO2R24、-N(R25a)COOR24、-CON(R25aR25b)和-SO2N(R25aR25b)的基团取代,其中R23、R25a和R25b各自独立地选自H和C1-C4烷基;并且R24是C1-C4烷基。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中R2是苯基,并且可选地用多达三个独立地选自卤素、D、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-SR26、-SO2R26、-N(R27aR27b)、-N(R27a)C(O)R26和-SO2N(R27aR27b)的基团取代,其中R27a和R27b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基;R26是C1-C4烷基。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中R2是噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或者哒嗪,并且可选地用多达三个独立地选自D、卤素、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R28、-N(R29aR29b)、-N(R29a)C(O)R28和-SO2N(R29aR29b)的基团取代,其中R29a和R29b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基;R28是C1-C4烷基。
实施方案9.根据实施方案1-8所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中R3是H;L1和L2是键;R4是甲基或者乙基,并且可选地用氟、氨基、羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、-OP(O)(OH)2、甲氧基或者乙氧基取代。
实施方案10.根据实施方案1-8所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中L1和L2是键;R3和R4是H或者D。
实施方案11.根据实施方案1-8所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,其中L1是-C(O)NH-。
实施方案12.根据实施方案1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,所述化合物是式IA的化合物:
其中,
R1是苯基、吡啶、嘧啶、三嗪、吡唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、恶二唑、三唑或者噻唑,R1可以用多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、MeO、EtO、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代;
或者R1是非芳族环烷基或者杂环基,如环戊基、环己基、四氢吡喃基(例如,4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫杂环戊烷或4-硫杂环戊烷、3-硫杂环己烷、3-四氢呋喃等,其中环硫能够被氧化成亚砜或者砜氧化态,并且这些环可以各自用1-3个独立地选自D、F、Cl、CN、氨基、NHMe、NMe2、Me、Et、异丙基、环丙基、NHSO2Me、NHCOMe、氧代、OH、OMe、-CH2OH和CF3的基团取代;1,4-二取代的环己基能够在连接在1位和4位的基团之间具有顺式或反式的相对立体化学,例如在这些基团之间具有反式的相对取向;
其中R2是苯基、吡啶或噻吩基,可选地用1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CF3、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR30、-SO2R31、-N(R32aR32b)、-N(R32a)C(O)R31、-SO2N(R32aR32b)和-N(R32a)SO2R31的基团取代,其中R30、R32a和R32b各自独立地选自H和C1-C4烷基;R31是C1-C4烷基;
R4选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe;
R5和R6独立选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;其中R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;
其中R22b选自H、卤素和C1-C3烷基。
实施方案13.根据实施方案1所述的化合物,所述化合物是式IB的化合物:
其中R1、R2、R5、R6和R22b如实施方案12中所定义。
实施方案14.根据实施方案1所述的化合物,所述化合物是式IC的化合物:
其中R33选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H和C1-C4烷基;
其中R34选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe;
其中Z是O或者2H;
其中R1、R2、R5、R6和R22b如实施方案12中所定义。
实施方案15.根据实施方案1所述的化合物,所述化合物是式ID的化合物:
其中R35和R36独立地选自H、F、CN、-CF3、OMe、OCF3、SMe和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基,其中可选的取代基是1-3个独立地选自卤素的取代基;
其中Z1和Z2独立地选自CH和N;
其中R1、R5、R6和R22b如实施方案12中所定义。
实施方案16.根据实施方案12-15中任一项所述的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐,其中R1选自:
其中R1A各自独立地选自H、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、CH2F、CF2H和CF3;其中R1B、R1C和R1D独立地选自H、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、CH2F、CF2H、CF3、MeO、EtO、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、环丙氧基、Me3(OH)C-、CN、Cl和F。
实施方案17.根据实施方案1所述的化合物,所述化合物选自下列化合物以及下列化合物的药学上可接受的盐:
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
5-(3-氯苄基)-6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-5-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酰胺、
N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺、
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)乙酰胺、以及
(S)-5-(2-((1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮。
实施方案18.一种药物组合物,所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的赋形剂掺和的根据实施方案1-17中任一项所述的化合物。
实施方案19.根据实施方案18所述的药物组合物,所述药物组合物还包括治疗活性助剂。
实施方案20.根据实施方案19所述的药物组合物,其中所述治疗活性助剂选自抗癌化合物、镇痛剂和抗炎化合物。
实施方案21.一种用于治疗癌症的方法,所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或者根据实施方案18-20中任一项所述的药物组合物。
实施方案22.根据实施方案21所述的方法,其中所述癌症选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、头颈癌、肾癌、诸如小细胞肺癌或非小细胞肺癌的肺癌、诸如AML或CML的白血病、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
实施方案23.根据实施方案1-17中任一项所述的化合物在药物中的应用。
实施方案24.根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的应用;或者根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在医学上的应用(尤其是用于癌症(如实施方案22中所命名的那些癌症)的治疗)。
实施方案25.一种用于治疗患者中的炎性疾病的方法,所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或根据实施方案18-20中任一项所述的药物组合物、和/或本文公开的所述化合物的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体,其中炎性疾病选自风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
在上文所描述的式I的化合物的一些实施方案以及其他实施方案中,X1例如为N且X2为CR22b,其中R22b为H、卤素、或C1-C4烷基,在一些实施方案中,R22b为H或CH3。
在上文所描述的式I的化合物的一些实施方案以及其他实施方案中,L1和L2例如为键,或者L1是-C(O)NH-并且L2是-CH(CH2R34)-,其中R34选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe。
在上文所描述的式I的化合物的一些实施方案以及其他实施方案中,R5和R6独立地为H、CH3或甲氧基甲基;R5和R6例如均为甲基或者分别为H和甲氧基甲基。
在某些前述的实施方案中,其中R3和R4中的至少一个是氢,或R21a和R21b中的至少一个是氢(例如,如本文所述的形成一组式-CHR*-的基团),包含手性中心;在某些这些实施方案中,其具有该立体化学:例如,R*为-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2F、-CH2OMe、-CH(OH)Me、-CH2OP(O)(OH)2或-CH(OH)CH2OH。
在一些实施方案中,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物具有显示超过其对映异构体的手性构型,所以化合物是旋光的。例如,本公开的这样的化合物基本上不含相反的对映异构体,即,至少95%的化合物具有上文所示的手性。
在前述化合物的一些实施方案中,R2是芳基或者杂芳基,如下文所述可选地被取代,并且通常R2是选自苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的可选地被取代的基团。R2例如为被取代的苯基和吡啶基。
R2通常被至少一个选自上述实施方案描述的基团的基团取代。在一些实施方案中,R2是未被取代的或用1-2个独立地选自卤素(F、Cl、Br或I)、甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、甲磺酰基、氰基和环丙基的基团取代的苯基、3-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或者4-吡啶基。在一些实施方案中,R2是苯基,并且在相对于连接L2的间位至少有一个F、Cl、Br、I、SMe、CH2F、CHF2、CF3或甲磺酰基取代基取代。
在一些实施方案中,式I中的结构的-C(R3R4)-L1-L2-R2部分具有下式的结构:
其中R*是H、CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NMe2、CH2OMe、CH2F、CHF2、CF3或CH2OP(O)(OH)2;R2A和R2B独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、SO2Me、Me、OMe、CH2F、CHF2、CF3和SMe。
在这些实施方案中,R2A和R2B中的至少一个通常不是H,并且例如,R2A和R2B中的至少一个是卤素(如F、Cl、Br、I)或者CF3。
在一些实施方案中,式I中的结构的-C(R3R4)-L1-L2-R2部分具有下式的结构:
其中R*是H、CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NMe2、CH2OMe、CH2F、CHF2、CF3或CH2OP(O)(OH)2;R3A和R3C独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、SO2Me、Me、OMe、CH2F、CHF2、CF3和SMe。
在这些实施方案中,R3A和R3C中的至少一个通常不是H,并且例如,R3A和R3C中的至少一个是卤素(如F、Cl、Br、I)或者CF3。
在一些实施方案中,式I中的结构的-C(R3R4)-L1-L2-R2部分具有下式的结构:
其中R*是H、CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NMe2、CH2OMe、CH2F、CHF2、CF3或者CH2OP(O)(OH)2;R4A和R4B独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、SO2Me、Me、OMe、OCF3、CH2F、CHF2、CF3和SMe。
在这些实施方案中,R4A和R4B中的至少一个通常不是H,并且例如,R4A和R4B中的至少一个是CF3。
在一些实施方案中,式I中的结构的-C(R3R4)-L1-L2-R2部分具有下式:
其中R*是H、CH3、CH2F、CHF2或者CF3;R**是H、CH3、CH2OH、CH2NH2、-CH2NHMe、CH2NMe2、CH2OMe、CH2F、CHF2、CF3或者CH2OP(O)(OH)2;R2如前述实施方案中所定义。
本文还公开了包括式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种抑制ERK的活性的方法,所述方法包括使蛋白ERK与有效的量的本文公开的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了一种治疗通过抑制患者中的ERK可治疗的疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本文公开的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种治疗通过抑制患者中的ERK可治疗的疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种治疗患者中的癌症的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中,癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。
本文还公开了一种治疗患者中炎性疾病的方法,所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中,炎性疾病是风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
本文还公开了式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对ERK的抑制响应的疾病(如癌症或者炎性疾病)的药品中的用途。在一些实施方案中,癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。在一些实施方案中,炎性疾病是风湿性关节、银屑病或者湿疹。
尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在被施用活性成分的特定的宿主,以及病况的性质和严重程度,但包括式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物可以以各种已知的方式被施用(如口服地、局部地、直肠给药、非肠道地、通过吸入喷雾剂或者经由植入型药盒)。如本文所使用的,术语“非肠道的”包含皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、囊内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且通过本领域公知的任何方法制备。
式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂)口服施用。式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型(如分散体、混悬剂或溶液剂)非肠道地施用。其他也可以用于施用式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐的剂型包含用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、皮肤药贴或散剂,用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂形式(即,眼药水),用于吸入或鼻内施用的气雾喷雾剂或散剂组合物,或用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
也可以使用含有式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及粉状载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂两者都可以制成持续释放产品,以提供一段时间内药品的连续释放。压缩片剂可以是糖衣的或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道,并且保护片剂免受环境影响,或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性分解。
用于口服施用的液体剂型还可以包括至少一种选自着色剂和增味剂的的药剂,以增加患者的接受程度。
通常,水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是用于注射液的合适载体的实例。用于非肠道施用的注射液可以包括本文公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和至少一种缓冲物质(如果需要)。单独或组合的抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以用作合适的稳定剂的实例。此外,注射液还可以包括至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。
药学上可接受的载体选自例如与药物组合物的活性成分相容的(并且在一些实施方案中,能够稳定活性成分)并且对治疗的受试者是无害的的载体。例如,增溶剂(如环糊精(其可与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物))可以用作药物赋形剂用于递送活性成分。其他载体的实例包含二氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、十二醇硫酸钠和色素(如D&C黄色#10)。合适的药学上可接受的载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.Osol(本领域中的标准参考文本)中公开。
式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过体内测定检查在治疗癌症中的功效。例如,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以施用至患有癌症的动物(例如,小鼠模型),并且其治疗效果可以被获得。一个或更多个这样的测试中的阳性结果足以增加科学知识库,并且因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于结果,可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和施用途径。
对于通过吸入施用,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以从加压包装或喷雾器以气雾喷雾剂的形式方便地递送。式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以以散剂递送,其可以被配制并且借助于吸入散剂吸入器装置散剂组合物可以被吸入。用于吸入的一个示例性递送系统可以是定量吸入气雾剂(MDI),其可以在至少一种合适的抛射剂中被配制为式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐的混悬剂或溶液剂,所述抛射剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。
对于眼部施用,可以在适当的眼用运载体中用适当的重量百分比的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂配制眼用制剂,使得式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐保持与视角面接触足够的时间以允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。
用于施用式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包含但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、非肠道血管注射剂和口服混悬剂。
施用的剂量将取决于多种因素,如受体的年龄、健康和重量、疾病的程度、同期治疗的类型(如果存在)、治疗的频率和期望的效果的性质。通常,活性成分的每日剂量可以变化,例如,从0.1毫克/天至2000毫克/天。例如,10-500毫克一次每天或多次每天可以有效地获得期望的结果。
在一些实施方案中,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于胶囊剂中。
在一些实施方案中,通过用例如100毫克散剂的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准两件式硬明胶胶囊可以制备大量单位胶囊剂。
在一些实施方案中,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐和易消化的油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)的混合物可以被制备并且借助于正排量泵被注入至明胶内以形成含有75毫克或100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并且干燥胶囊。
在一些实施方案中,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于片剂中。
在一些实施方案中,通过常规方法可以制备大量片剂,使得单位剂量包括例如100毫克的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐、0.2毫克的二氧化硅胶体、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。适当的包衣可以例如被施加以增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中,适于通过注射施用的非肠道组合物可以通过在10体积%丙二醇中搅拌1.5重量%的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐被制备。用用于注射的水将溶液制成预期的体积并灭菌。
在一些实施方案中,可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如,可以使用每5毫升包括100毫克精细分离的式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨糖醇溶液(美国药典U.S.P.)和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。
当式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐逐步施用或与至少一种其他治疗剂共同施用时,通常可以使用相同剂型。当药物以物理联合施用时,应当根据所联合的药物的相容性选择剂型和施用途径。因此,术语“共施用”可以被理解为包含至少两种药剂的同时或顺序施用,或者可替代地作为至少两种活性成分的固定剂量联合。
式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分施用或者与至少一种第二活性成分联合施用,所述至少一种第二活性成分选自例如已知对于治疗患者中的目标疾病(如包含例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌症)有用的其他活性成分。
如本文所使用的,术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本公开的给定化合物可能存在的各种立体异构体构型中的任何一种,并且包含几何异构体。应当理解的是,取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指在其镜像配偶子上具有不重叠性质的分子,而术语“非手性的”是指在其镜像配偶子上重叠的分子。本公开包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对为彼此的不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时,该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn-lngold-Prelog)IR-SJ系统指明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时,可以通过R或S来指明每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被指定为(+)或(-),这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或更多个不对称中心或轴,并且从而可以产生对映异构体、非对映异构体和其他就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。
根据原材料和合成方法的选择,化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在,例如以纯旋光异构体,或根据不对称碳原子的数量,以异构体混合物(如外消旋物和非对映异构体混合物)的形式存在。本公开旨在包含所有这样的可能的异构体,包含外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。可选地,旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备,或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键,除非规定,则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基,除非另有规定,则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包含所有互变异构形式。
在许多情况下,本公开的化合物由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在而能够形成酸式盐和/或碱式盐。如本文所使用的,术语“盐”是指本公开的化合物的酸加成盐或碱加成盐。特别地,“盐”包含“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本公开化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其他方面不可取的盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐,例如,醋酸盐、己二酸盐、铝盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳氢酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、氯化物/盐酸盐、氯普鲁卡因、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、依地酸钙(calciumedetate)、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、乙基磺酸盐、乙二胺、延胡索酸盐、粘酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucate))、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟基苯甲酸盐(hydroxynapthoate)(昔萘酸盐))、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、锂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐和三氟醋酸盐。附加的合适的盐的列表可见于例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.(1985);以及Stahl和Wermuth的HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION,AND USE(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。可由其衍生盐的无机酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱或有机碱形成,并且可以具有无机或有机平衡离子。
这样的碱盐的无机平衡离子包含例如铵盐和周期表I至XII族的金属。在某些实施方案中,平衡离子选自钠、钾、铵、具有一个至四个C1-C4烷基基团的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别合适的盐包含铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包含例如伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等。合适的有机胺包含异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本公开的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性部分或酸性部分合成。通常,通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应,或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应,可以制备这样的盐。这样的反应通常在水或在有机溶剂或在两者的混合物中进行。通常,在可行的情况下,使用非水介质(如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈)是可取的。
本文给出的任意式还旨在代表该化合物的未标记形式(即,其中所有原子以天然同位素丰度存在并且不是同位素富集的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集的或标记的化合物具有由本文给定的式所表示的结构,除了化合物的至少一个原子被相同元素的但具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或原子质量分布的原子代替。可以掺入到本公开的富集的或标记的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI、125I。本公开包含各种同位素标记的如本文定义的化合物,例如其中以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在的放射性同位素(如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢性研究(具有14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如包含药物或基质组织分布测定的正电子放射断层造影术(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT))或患者的放射性治疗中。特别是,18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的式I的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例或制备例中描述的方法类似的使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂的方法来制备。
进一步地,用较重同位素(特别是氘(即,2H或D))取代可以提供某些源自于更高的代谢稳定性的治疗优势,例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是,如果以基本上高于天然同位素丰度的水平掺入,则本文中的氘被视为式I的化合物的取代基。本公开包含化合物的同位素富集的变型,例如,氘化的变型以及未氘化的变型。氘化的变型可以在单一位点或在多个位点氘化。
同位素富集的化合物中这样的同位素的掺入的程度(特别是氘)可以通过同位素富集系数定义。如本文所用的,术语“同位素富集系数”意为样本中特定同位素的同位素丰度与非富集的样本中的所述同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标示为氘,则这样的化合物对于各指定的氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子上,52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集系数。
根据本公开的药学上可接受的溶剂化物包含其中溶剂结晶可以被同位素取代的那些溶剂化物(例如,D2O、d6-丙酮、d6-DMSO),以及具有非富集的溶剂的溶剂化物。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(例如,式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物)能够与合适的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物通过已知的共晶形成方法来制备。这样的方法包含研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物与共晶形成剂接触并且分离由此形成的共晶。合适的共晶形成剂包含WO2004/078163中描述的那些。因此,本公开还提供了包括式I(如式IA、IB、IC和ID)的化合物的共晶。
如本文中使用的,术语“药学上可接受的载体”包含任意和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如,抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、增味剂、染料等及其组合,如本领域技术人员己知的(参见,例如REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版,马克(Mack)出版公司,1990年,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下,其在治疗组合物或药物组合物中的用途是预期的。
本公开的化合物的术语“治疗有效的量”是指将引起受试者的生物学或医学响应(例如,酶或蛋白活性的降低或抑制),或者改善症状、减轻病况、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的本公开化合物的量。在一个非限制性的实施方案中,术语“治疗有效的量”是指本公开的化合物的量,当所述化合物施用于受试者时,可有效地:(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善病况或病症或疾病,所述病况或病症或疾病(i)受激酶(如ERK1/2)介导或(ii)与激酶(如ERK1/2)的活性相关或(iii)以ERK1/2的活性(正常或异常)为特征;或者(2)降低或抑制ERK1/2的活性;或者(3)降低或抑制ERK1/2的表达。
在另一个非限制性的实施方案中,术语“治疗有效的量”是指本公开化合物的量,当所述化合物施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时,其可有效地至少部分地降低或抑制ERK1/2的活性或者至少部分地降低或抑制ERK1/2的表达。
如本文使用的,术语“受试者”是指动物。通常,动物是哺乳动物。受试者也指例如灵长类动物(例如,人、雄性动物或雌性动物)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中,受试者是灵长类动物。在特定的实施方案中,受试者是人。
如本文所使用的,术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指降低或抑制特定的病况、活性、影响、症状、或病症、或疾病,或生物学活性或过程的基线活性的显著下降。
如本文所使用的,在一个实施方案中,术语任意疾病或病症的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病或病症(即,减缓或阻止或降低疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或改善包含不能被患者辨别的那些身体参数的至少一种身体参数。在另一个实施方案中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指调节身体方面(例如,稳定可辨别的症状)、生理学方面(例如,稳定生理参数)或这两个方面的疾病或病症。在另一个实施方案中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟疾病或病症的发展或进展。
如本文所使用的,如果受试者预计将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这样的治疗,则该受试者“需要”所述治疗。
如本文所使用的,本公开的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“所述”和类似术语应被理解为覆盖单数和复数两者,除非本文另有说明或上下文明显地矛盾。
本文所描述的所有方法可以以任意合适的顺序执行,除非本文另有说明或上下文明显地矛盾。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如,“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明,而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本公开的一个或多个化合物的任意不对称原子(例如,碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的构型(例如,(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中,不对称原子各自具有(R)-或(S)-构型的至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量;即,对于旋光化合物,通常优选使用一种对映异构体以实质排除另一种对映异构体。在可能的情况下,在具有碳-碳双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在,除非另有说明,二者均包含在本公开中。
因此,如本文所使用的,本公开的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、或互变异构体之一或其混合物的形式,例如,以基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。如本文所使用的,“基本上纯的”或“基本上不含其他异构体”意为相对于优选的异构体的量,产物含有小于5重量%,并且优选地小于2重量%的其他异构体。
可以根据组分的物理化学差异,例如通过色谱法和/或分步结晶将任意产生的异构体的混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过己知方法将任意所得的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体,例如通过分离用旋光的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放旋光的酸性或碱性化合物。特别地,碱性部分可以由此被采用以将本公开的化合物拆分为其旋光对映体,例如,通过分步结晶用旋光的酸(例如,酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O’-对-甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)所形成的盐。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如,使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
此外,本公开的化合物(包含其盐)也可以以其水合物的形式获得,或包含用于其结晶的其他溶剂。本公开的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包含水)形成溶剂化物;因此,本公开旨在包含溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本公开的化合物(包含其药学上可接受的盐)与一种或更多种溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是药物领域常用的那些溶剂分子,己知其对接受者是无害的,例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
可以通过方案1中阐明的一般合成方法制备式I的化合物。通过与合适的碱(如氢化钠或六甲基二硅氮烷钾)在合适的溶剂(如THF或DMF)中反应,5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(1)可以与化合物2被N-烷基化,以形成化合物3。化合物3和化合物4的偶联可以使用钯催化的化学方法进行,将化合物3转化为硼酸或其频哪醇酯,然后在众所周知的钯辅助条件下与化合物4进行后续反应,以形成式5的化合物。或者,化合物4中的Z1可以被转化为硼酸或其频哪醇酯,然后在类似的钯催化的化学方法下与化合物3反应以形成化合物5。化合物5与胺6在钯辅助条件下反应形成式7的化合物,式7的化合物是式I的化合物。
方案1
中间体5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮1可以通过本领域技术人员已知的许多方法制备。方案2阐明了两种通用合成方法。容易得到的二溴噻吩羧酸(8)与烷基金属(如正丁基锂或氯化异丙基镁)在低温下反应,所得二价阴离子与化合物9反应形成醇,然后环化成内酯10,环化可以用合适的催化剂(如硫酸或对甲苯磺酸)在合适的溶剂(如甲苯)中在升高的温度下进行催化。可以使用氨水在高温下实现10向内酰胺1的转化。或者,使用如前所述的相同方法将噻吩-3-羧酸11转化为化合物13。通过在合适的溶剂(如乙腈或乙酸)中与合适的溴化试剂(如NBS或Br2)反应来将化合物13转化为溴化物1。
方案2
在某些情况下,方案3-4阐明了式IA的化合物的制备。但是鉴于有许多已知的制备必需中间体1、2和4的方法,用于制备其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、L1和L2是由式I涵盖的其他选项时的合适的式I的化合物的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此该方法同样适用于制备具有R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、L1和L2的其他实施方案的化合物。
方案3
方案3阐明了式IA化合物的一种合成方法。通过与合适的碱(如氢化钠或六甲基二硅氮烷钾)在合适的溶剂(如THF或DMF)中反应,中间体1与化合物14被N-烷基化,以形成化合物15。化合物15向硼酸频哪醇酯16的转化使用钯催化的化学方法在众所周知的钯辅助条件下进行。硼酸频哪醇酯16和化合物17的偶联可以使用钯催化的化学方法进行以提供化合物18。化合物18在钯辅助条件下与胺15反应,以形成式19的化合物,式19的化合物是式IA的化合物。
方案4
方案4阐明了对中间体15的另一种合成方法。通过使用许多公知的酰胺制备方法(如与亚硫酰氯反应和随后的中间体酰基氯与胺20反应),将二溴噻吩羧酸8转化为含有R2和R4基团的侧链的胺21。化合物20与烷基金属(如正丁基锂)在低温下反应,所得二价阴离子与化合物9反应形成醇22。醇22通过合适的催化剂(如硫酸或对甲苯磺酸)在合适的溶剂(如甲苯)中在升高的温度下环化成化合物15。
实施例
以下实施例仅用于说明本公开的某些实施方案以及如何制作和使用它们。它们不旨在限制本发明的范围。
实施例中所使用缩写表示如下:
9-BBN 9-硼二环[3.3.1]壬烷
Boc 叔丁氧基羰基
B2pin2 双戊酰二硼
BPO 过氧化二苯甲酰
dba 二亚苄基丙酮
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯
HOBt 羟基苯并三唑
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
LDA 二异丙基氨基锂
LG 离去基团
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
NaHMDS 六甲基二硅叠氮化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE 石油醚
PG 保护基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
Prep-TLC 制备薄层色谱
PTSA 对甲苯磺酸
TBAF 四正丁基氟化铵
TBAI 四正丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TES 三乙基硅烷基
TFA 三氟乙酸
TfOH 三氟甲磺酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TsCl 4-甲苯磺酰氯
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
中间体1
(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲磺酸甲酯
步骤1. 2-(三氟甲基)异烟酸甲酯
在250mL高压釜中,向4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(20g,88.5mmol)的MeOH(150mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.44g,1.77mmol),然后是TEA(17.9g,177.0mmol)。向高压釜中加入CO至8atm,并在80℃搅拌18h,同时将CO的压力保持在8atm。将混合物冷却至室温,并真空除去MeOH。将残余物溶于EtOAc(500mL),用水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并浓缩。将残余物溶于PE/EtOAc(10/1,50mL)中,并通过短硅胶垫过滤以除去催化剂。浓缩滤液,得到标题化合物(15.4g,收率:84%)。
步骤2.(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
在保持内部温度低于30℃的同时,向上述步骤1的产品(15.4g,75.0mmol)在MeOH(100mL)中的冰水冷却溶液中分批添加NaBH4(7.1g,187.7mmol)。添加完成后,将混合物在室温搅拌2h,然后用丙酮(20mL)淬灭。浓缩反应混合物,并将残余物溶于EtOAc(200mL),用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物(11.8g,收率:88%)。
步骤3.(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲磺酸甲酯
向以上步骤2的产物(50mg,0.282mmol)和TEA(43mg,0.423mmol)在DCM(3mL)中的冰水冷却溶液中添加MsCl(38mg,0.339mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释,将其用饱和Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物(69mg,收率:96%)。MS(ESI)m/z=256.1[M+H]+。
中间体2
2-溴-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1. 2-(2-羟基丙-2-基)噻吩-3-羧酸
向在氮气下的干冰/丙酮浴中达到-70℃的噻吩-3-羧酸(75g,585mmol)在THF(1500mL)中的溶液缓慢地加入正丁基锂(己烷中2.5N,562mL,1404mmol),同时保持内部温度低于-55℃。在添加过程中可以观察到固体形成。加完后,将反应在-70℃搅拌30分钟,然后滴加丙酮(44.2g,761mmol),同时保持温度低于-60℃。添加完成后,将反应混合物在-70℃搅拌10分钟并且在冰水浴中搅拌2h。将反应混合物在0℃用盐酸(4N,800mL)淬灭,并搅拌1h。分离有机相,经无水Na2SO4干燥,并真空浓缩,得到粗产物(~85g,液体和半固体),其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2. 6,6-二甲基噻吩并[2,3-c]呋喃-4(6H)-酮
向上述步骤1的粗产物(85g,液体和半固体)在甲苯(1000mL)中的溶液中加入PTSA一水合物(30g,160mmol)和水(75mL)。将混合物在100℃回流18小时。将反应混合物冷却至室温,用EtOAc(1000mL)稀释,用NaOH水溶液(2N,1000mL)和盐水(1000mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,并真空浓缩,得到粗制标题化合物(48g,2步收率:49%)。
步骤3. 6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在3L高压釜中加入上述步骤2的产物(110g,654mmol)和浓氢氧化铵(28%,1000mL)的溶液。将混合物缓慢加热至170℃,并在此温度搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,并用DCM/异丙醇(10/1,500mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩,得到粗产物,将其与PE/EtOAc(10/1,1100mL)研磨,将固体过滤并在真空中干燥,得到标题化合物(77g,收率:70%)。
步骤4. 2-溴-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向上述步骤3的产物(60g,358.8mmol)和饱和氯化铵水溶液(36mL)在乙腈(720mL)中的悬浮液中分批加入NBS(70.25g,394.7mmol)。在室温搅拌18小时后,将混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(2L),将其用饱和亚硫酸氢钠水溶液(500mL×4)和盐水(1000mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并真空浓缩。将残余物用PE/EtOAc(1/2,200mL)研磨,并将固体过滤并真空干燥,得到标题化合物(83.6g,收率:81%)。MS(ESI)m/z=246.1&248.2[M+H]+。
中间体3
4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶
步骤1. 1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙醇
以这样的速率向冷却至0℃的4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(190g,840.7mmol)在THF(1.3L)中的溶液加入异丙基氯化镁(THF中2N,462mL,924mmol),以保持内部温度<5℃。添加完成后,将混合物在~10℃搅拌0.5小时,然后重新冷却至0℃,并在保持内部温度<10℃的同时添加乙醛(55.48g,1.26mol)。添加完成后,将混合物在~10℃搅拌30分钟,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。浓缩所得溶液以除去大部分THF,并将水溶液用EtOAc(1.0L×3)萃取。用水(500mL×3)和盐水(500mL×2)洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥,并真空浓缩,得到标题化合物(150mg,收率:93%),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
步骤2. 4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶
在室温,分几部分向上述步骤1的产物(200g,1.05mol)和CBr4(524g,1.57mol)的THF(2L)溶液中添加PPh3(412g,1.57mol)。添加完成后,将混合物在室温搅拌1h。依次添加额外的CBr4(87g,0.26mol)和PPh3(68.5g,0.26mol)。将反应混合物在室温搅拌1h并过滤,并将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc=2/1)纯化残余物,得到标题化合物(173g,收率:65%)。MS(ESI)m/z=254.1&256.0[M+H]+。
中间体4
(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)甲磺酸乙酯
步骤1.(R)-1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇
在室温,向AD-mix-β在t-BuOH/H2O(60mL/60mL)中的溶液中滴加1-氯-3-乙烯基苯(4.8g,35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,然后用饱和NaHSO3水溶液(100mL)淬灭。用水(200mL)稀释反应混合物,并用EtOAc(200mL×3)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=4/1),得到标题化合物(5.2g,收率:86%)。
步骤2.(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙醇
向冷却至0℃的上述步骤1的产物(5.2g,30mmol)在DCM(50mL)中的溶液依次添加咪唑(5.1g,75mmol)和TBSCl(4.5g,30mmol)。将混合物在冰水浴上搅拌1h,并用DCM(200mL)稀释,用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=10/1),得到标题化合物(7.3g,收率:85%)。
步骤3.(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)甲磺酸乙酯
在冰水浴上冷却的上述步骤2的产物(200mg,0.548mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(83mg,0.822mmol),然后逐滴加入MsCl(75mg,0.658mmol)。将混合物在室温搅拌1h,并用DCM(100mL)稀释,用饱和Na2CO3水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并浓缩以得到粗标题化合物(300mg),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z=365.2&367.1[M+H]+。
中间体5
4-甲基苯磺酸2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酯
步骤1. 2-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶
向乙烯基三氟硼酸钾(3.6g,27mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.9g,1.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(5.0g,22mmol),然后是TEA(3.3g,33mmol)。将混合物在N2下于105℃搅拌18h。冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释,用水(50mL×5)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过短硅胶垫过滤(PE/EtOAc=10/1至2/1)并浓缩,得到标题化合物(2.5g,收率:65%)。
步骤2. 2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙醇
在N2下,在0℃,向上述步骤1的产物(1.3g,7.5mmol)的THF(10mL)溶液中滴加9-BBN(THF中0.5N,37.5mL,18.75mmol)。在60℃搅拌2h后,将混合物冷却至室温,向其中加入NaOH(2.5N,15mL,37.5mmol),然后缓慢加入H2O2(30%,4.3g)。将所得混合物在室温搅拌18h。过滤混合物,滤液用EtOAc(100mL)萃取,用水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=4/1至2/1),得到标题化合物(800mg,收率:56%)。
步骤3. 4-甲基苯磺酸2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酯
在0℃,向上述步骤2的产物(650mg,3.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液中依次加入TEA(691mg,6.84mmol)和TsCl(978mg,5.13mmol)。将混合物在室温搅拌6h,并用EtOAc(100mL)稀释,用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=20/1至4/1),得到标题化合物(940mg,收率:80%)。MS(ESI)m/z=246.1[M+H]+。
中间体6
4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶
步骤1. 4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(三氟甲基)嘧啶
在室温,向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(4.09g,22.43mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(315mg,0.449mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.91g,24.7mmol)。在氮气下于85℃搅拌18小时后,将反应混合物冷却至室温,然后加入KF(16g)和水(70mL)。将混合物在室温再搅拌10分钟,然后用EtOAc(150mL)稀释。分离有机层,用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=15/1),得到标题化合物(4.53g,收率:93%)。
步骤2. 1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酮
在室温,向以上步骤1的产物(4.53g,20.76mmol)的THF(40mL)溶液中加入4NHCl水溶液(10.4mL)。在30℃搅拌18h后,将混合物浓缩以除去THF。用饱和NaHCO3水溶液将残留的水溶液调节至pH=8~9,将其用EtOAc(80mL)萃取。萃取液用水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物(4.49g,粗品),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
步骤3. 1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙醇
向上述步骤2的产物(3.99g,20.99mmol)在MeOH(30mL)中的冰水冷却的溶液中分批加入NaBH4(953mg,26.19mmol)以保持内部温度<30℃。将混合物在室温搅拌0.5h,用丙酮(10mL)淬灭,用EtOAc(80mL)稀释,用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并浓缩至得到标题化合物(3.21g,收率:71%)。
步骤4. 4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶
向上述步骤3的产物(2.71g,14.1mmol)和CBr4(7.02g,21.16mmol)在THF(10mL)中的冰水冷却溶液中缓慢加入PPh3(5.6g,21.3mmol)。在40℃搅拌1.5h后,将反应混合物过滤。将滤液浓缩,并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=4/1),得到标题化合物(2.76g,收率:77%)。MS(ESI)m/z=255.1&257.1[M+H]+。
中间体7
2-(1-溴乙基)-6-(三氟甲基)吡啶
根据中间体6所述的方法,从2-溴-6-(三氟甲基)吡啶开始合成中间体7。
中间体8
2-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)噻唑
步骤1.
2-(1-乙氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)噻唑
在室温,向2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(4.5g,19.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(272mg,0.39mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.7g,21.3mmol)。将混合物在N2下于85℃搅拌4小时。冷却至室温后,向反应混合物中加入KF(20g)和水(70mL),将其在室温再搅拌10分钟。将混合物吸收在EtOAc(150mL)中,将其用水(80mL×2)和盐水(80mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=10/1),得到标题化合物(4.4g,收率:92%)。
步骤2. 1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙酮
在室温,向以上步骤1的产物(3.9g,17.5mmol)的THF(40mL)溶液中加入4NHCl水溶液(8.7mL)。在30℃搅拌4h后,浓缩反应混合物以除去THF,用饱和的NaHCO3水溶液将残留的水溶液调节至pH=8~9,并用DCM(80mL)萃取。萃取液用水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物(4.85g,粗品),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
步骤3. 1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙醇
向上述步骤2的产物(4.35g,22.3mmol)在MeOH(40mL)中的冰水冷却溶液中分批添加NaBH4(1.01g,26.76mmol),以保持内部温度<30℃。在室温搅拌0.5h后,将反应混合物用丙酮(2mL)淬灭,用EtOAc(100mL)稀释,用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并且浓缩得到标题化合物(3.5g,收率:80%)。
步骤4. 2-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)噻唑
向上述步骤3的产物(3.5g,17.8mmol)和CBr4(7.06g,21.30mmol)在THF(40mL)中的冰水冷却溶液中缓慢地加入PPh3(5.6g,21.3mmol)。在40℃搅拌1.5h后,将反应混合物过滤。浓缩滤液,残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=20/1),得到标题化合物(2.49g,收率:54%)。MS(ESI)m/z=260.0&262.1[M+H]+。
中间体9
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻
吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸
步骤1. 2-(2-溴-6,6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸乙
酯
在0℃,在N2下,向中间体2(2.0g,8.126mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入KHMDS(1N,9.75mL,9.75mmol)。在添加2-溴乙酸乙酯(1.63g,9.75mmol)之前,将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物在N2下在70℃搅拌18h。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(80mL)稀释,将其用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=1/1),得到标题化合物(2.2g,收率:81%)。
步骤2. 2-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5
(6H)-基)乙酸乙酯
向上述步骤1的产物(2.2g,6.62mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中依次添加B2pin2(1.76g,6.95mmol)、KOAc(1.30g,13.24mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl(270mg,0.331mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌3h。冷却至室温后,依次加入2,4-二氯嘧啶(986mg,6.62mmol)、K2CO3(2.28g,16.55mmol)和水(2mL),并将反应混合物用N2冲洗并在110℃搅拌18h。将所得混合物冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,100mL)稀释,用水(60mL×2)和盐水(60mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=3/1至10/1,然后DCM/MeOH=100/1至50/1),得到标题化合物(538mg,收率:22%)。
步骤3. 2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸乙酯
向以上步骤2的产物(538mg,1.47mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-胺(500mg,5.15mmol)、Cs2CO3(958mg,2.94mmol)、Pd2(dba)3(67mg,0.0735mmol)和Xantphos(85mg,0.147mmol)。将反应混合物在N2下在110℃搅拌2h。冷却至室温后,将混合物用DCM/甲醇(10/1,80mL)稀释,用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至10/1),得到标题化合物(444mg,收率:71%)。
步骤4. 2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸
向上述步骤3的产物(444mg,1.04mmol)在THF/EtOH/H2O(5mL/5mL/1mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(131mg,3.12mmol)。在50℃搅拌1.5h后,将反应混合物冷却至室温,并用HCl水溶液(4N)调节至PH=5~6。将混合物用DCM/i-PrOH(3/1,60mL)和水(30mL)稀释。分离有机层,经无水Na2SO4干燥,浓缩,得到粗制标题化合物(411mg,收率:99%),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z=399.2[M+H]+。
中间体10
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻
吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸
步骤1.
2-(2-溴-6,6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙
酯
在0℃在N2下向中间体2(2.0g,8.126mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加KHMDS(1N,9.75mL,9.75mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h,然后加入2-溴丙酸乙酯(1.77g,9.75mmol)。将反应混合物在N2下在70℃搅拌18h,冷却至室温,用EtOAc(80mL)稀释,用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(2.91g)。
步骤2. 2-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5
(6H)-基)丙酸乙酯
向上述步骤1的产物(2.91g,~8.13mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中依次添加B2pin2(2.24g,8.83mmol)、KOAc(1.65g,16.8mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(343mg,0.42mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌2.5h。冷却至室温后,依次加入2,4-二氯嘧啶(1.25g,8.4mmol)、K2CO3(2.32g,16.8mmol)和水(3mL),并将反应混合物用N2冲洗并在110℃搅拌18小时。将所得混合物冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,150mL)稀释,用水(60mL×2)和盐水(60mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至80/1),得到标题化合物(1.28g,收率:40%)。
步骤3. 2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙酯
向步骤2的产物(1.28g,3.37mmol)的二氧六环(10mL)溶液中依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.15g,11.8mmol)、Cs2CO3(2.20g,6.74mmol)、Pd2(dba)3(154mg,0.168mmol)和Xantphos(194mg,0.337mmol)。将反应混合物在N2下在110℃搅拌2h。冷却至室温后,将混合物用DCM/甲醇(10/1,100mL)稀释,用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至50/1),得到标题化合物(640mg,收率:43%)。
步骤4. 2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸
向上述步骤3的产物(640mg,1.45mmol)在THF/EtOH/H2O(8mL/8mL/1.5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(183mg,4.36mmol)。将混合物在50℃搅拌1.5h。冷却至室温后,将反应混合物用HCl水溶液(4N)调节至PH=5~6,并用DCM/i-PrOH(3/1,60mL)和水(30mL)稀释。分离有机层,经无水Na2SO4干燥,浓缩,得到粗制标题化合物(550mg,收率:92%),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z=413.1[M+H]+。
中间体11
2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]
吡咯-5(6H)-基)乙酸
步骤1.
5-溴-2-(二溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯
向2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(8g,51.2mmol)的CCl4(80mL)溶液中加入NBS(27.3g,153.6mmol),然后加入BPO(1.24g,5.1mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将另外的NBS(9.1g,51.1mmol)加入反应中。将混合物在85℃再搅拌4小时。将其冷却至室温,通过硅胶短垫过滤(用PE洗脱),得到所需化合物(10g,收率:63%)。
步骤2. 5-溴-2-甲酰基噻吩-3-羧酸甲酯
在室温,向以上步骤1的产物(10g,25.4mmol)在EtOH/H2O(200mL/30mL)中的溶液中添加AgNO3。将混合物在65℃搅拌18h。冷却至室温后,将混合物过滤。滤液用EtOAc(500mL)稀释,用水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=40/1),得到标题化合物(6.25g,收率:98%)。
步骤3. 5-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯
以上步骤2的产物(2.0g,8.0mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(1.7g,12.0mmol)和NaBH(OAc)3(5.1g,24.0mmol)在DCM/HOAc中的溶液(40/5mL)在50℃搅拌18小时。将混合物用DCM(150mL)稀释,用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=10/1至5/1),得到标题化合物(1.9g,收率:64%)。
步骤4. 5-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸
向上述步骤3的产物(1.9g,5.15mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOH水溶液(5N,10mL)。将混合物在室温搅拌18h,冷却至室温,通过HCl(6N)将pH调节至5-6。通过过滤收集形成的沉淀物,并真空干燥,得到粗制标题化合物(1.9g,定量),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
步骤5. 2-溴-5-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将以上步骤4的产物(1.9g,粗品,~5.15mmol)、HOBT(1.0g,7.7mmol)、EDCI(1.5g,7.7mmol)和TEA(1.6g,15.5mmol)在DMF中的溶液(30mL)在50℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释,用水(50×2mL)和盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=6/1至3/1),得到标题化合物(800mg,收率:46%)。
步骤6. 2-溴-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将以上步骤5的产物(750mg,2.23mmol)在TFA(10mL)中的溶液在75℃搅拌3h。加入冰水(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(50mL)后,混合物用DCM/MeOH(10/1,50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EA=2/1至1/1),得到标题化合物(450mg,收率:93%)。
步骤7. 2-(2-溴-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸乙酯
向上述步骤6的产物(200mg,0.92mmol)在THF(10mL)中的冰水冷却溶液中添加NaH(矿物油中60%,45mg,1.1mmol)。在添加2-溴乙酸乙酯(185mg,1.11mmol)之前,将混合物在0℃搅拌0.5h。将混合物在室温搅拌3h,用EtOAc(100mL)稀释,用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=2/1-1/1),得到标题化合物(220mg,收率:79%)。
步骤8. 2-(2-(2-((叔丁氧羰基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸乙酯
将以上步骤7的产物(220mg,0.73mmol)、B2pin2(194mg,0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl(30mg,0.0365mmol)和KOAc(143mg,1.46mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物在80℃和N2下搅拌2h。冷却至室温后,加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg,0.0365mg)、K2CO3(202mg,1.46mmol)和二氧六环/H2O(10mL/2mL)。将混合物在氮气下于100℃搅拌过夜。冷却至室温后,将其用EtOAc(100mL)稀释,用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶,DCM/MeOH=30/1),得到标题化合物(80mg,收率:24%)。
步骤9. 2-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并
[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酸
在室温,向以上步骤8的产物(80mg,0.16mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NaOH水溶液(5N,2mL)。将混合物在室温搅拌过夜,并浓缩以除去MeOH。将残余物用冰水(5mL)稀释,用6NHCl(水溶液)调节至PH=5~6,并用DCM/MeOH(50mL)萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物(30mg,收率:50%),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z=371.0[M+H]+。
中间体12
(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺
步骤1.
(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲磺酸甲酯
向步骤2的产物的中间体1(2.0g,11.3mmol)在DCM(40mL)中的冰水冷却溶液中加入TEA(1.7g,16.96mmol),然后缓慢加入MsCl(1.5g,13.56mmol)。将混合物在0℃搅拌1h,用EtOAc(100mL)稀释,用水(30mL)、饱和Na2CO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤,用无水干燥Na2SO4并浓缩,得到粗标题化合物(3.0g),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
步骤2. 4-(叠氮甲基)-2-(三氟甲基)吡啶
向以上步骤1的产物(3.0g,粗制,~11.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(881mg,22.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,用EtOAc(200mL)稀释,用水(20mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并浓缩,得到粗标题化合物(2.5g),无需任何进一步纯化即可将其用于下一步。
步骤3.(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺
向以上步骤2的产物(2.5g,粗品,~11.3mmol)在MeOH(20mL)中的冰水冷却溶液中缓慢加入SnCl2·2H2O(7.6g,33.9mmol)。将混合物在室温搅拌2h,将其用水(5mL)稀释并用K2CO3碱化至pH 8-9。滤出固体,滤液经无水Na2SO4干燥并真空浓缩,得到粗制标题化合物(695mg,收率:35%),其无需任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z=377.1[M+H]+。
中间体13
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻
吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙醛
步骤1. 2-溴-5-(2,2-二乙氧基乙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]
吡咯-4-酮
在室温,向中间体2(4.0g,16.3mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入KHMDS(THF中1.0N,17.9mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟,然后加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.52g,16.3mmol)。将所得混合物在100℃搅拌18h,冷却至室温,用EtOAc(200mL)稀释,用水(50×2mL)和盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=4/1),得到标题化合物(4.5g,收率:51%)。
步骤2. 5-(2,2-二乙氧基乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨
基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
以上步骤1的产物(1.1g,4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(169mg,0.21mmol)和KOAc(812mg,8.3mmol)在二氧六环(8mL)中的溶液充有N2。将混合物在90℃搅拌2h。冷却至室温后,将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(781mg,3.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(151mg,0.19mmol)、K2CO3(1.0g,7.4mmol)和二氧六环/H2O(10/2mL)添加到反应混合物中,将其在100℃搅拌18h。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(100mL)稀释,用水(30×2mL)和盐水(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1),得到标题化合物(410mg,收率:24%)。
步骤3. 2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧
代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙醛
向上述步骤2的产物(410mg,0.9mmol)的THF(10mL)溶液中加入HCl水溶液(6N,5mL)。在室温搅拌3小时后,将混合物在冰水浴中冷却,通过Na2CO3(水溶液)调节至PH=8-9,并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物(280mg,收率:81%)。MS(ESI)m/z=383.2[M+H]。
实施例1
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)
吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1. 2-溴-6,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻
吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在N2保护、室温和搅拌下,向中间体2(139mg,0.565mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入KHMDS(1N,0.678mL,0.678mmol)。混合物在室温搅拌30分钟,然后加入中间体1(173mg,0.678mmol)。在LC/MS显示反应完成后,在N2下,将反应混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释,用H2O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物,用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱,得到为黄色油状物的粗标题化合物(241mg,粗收率:>100%)。
步骤2. 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-
5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向上述步骤1的产物(276mg,0.681mmol)的二氧六环(10mL)溶液中依次加入B2Pin2(182mg,0.715mmol)、乙酸钾(134mg,1.362mmol)和Pd2(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg,0.0341mmol)。将反应混合物在N2下在100℃搅拌2.5h,并且当LC/MS显示原料消耗完时冷却至室温。然后将2,4-二氯嘧啶(101mg,0.681mmol)、碳酸钾(235mg,1.703mmol)和H2O(2mL)依次加入到反应混合物中。在TLC显示反应完成后,将反应混合物在N2下在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(80mL)稀释,用H2O(60mL×2)和盐水(60mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物,用己烷/乙酸乙酯(1:1~1:2)洗脱,得到粗产物,通过制备型TLC纯化,用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱,得到为白色固体的所需化合物(50mg,收率:17%)。
步骤3. 6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三
氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向上述步骤2的产物(50mg,0.114mmol)的二氧六环(5mL)溶液中依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-胺(12mg,0.125mmol)、碳酸铯(82mg,0.251mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.0057mmol)和Xantphos(7mg,0.0114mmol)。将反应混合物在N2下在110℃搅拌2h,并且在TLC显示反应完成时将反应混合物冷却至室温。用二氯甲烷/甲醇(10:1,50mL)稀释混合物,用H2O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并真空浓缩。通过制备型TLC纯化产物,用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱,得到期望的为黄色固体的化合物(23mg,收率:41%)。MS(ESI)m/z:500.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:9.54(s,1H),8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),6.28(d,J=1.6Hz,1H),4.79(s,2H),3.68(s,3H),1.49(s,6H)。
表1列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间体和试剂按照上述实施例1所描述的方法制备的实施例。
表1
实施例8
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(2-(2-(三氟甲
基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1. 2-溴-6,6-二甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-
噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在0℃和N2下,向中间体2(810mg,3.3mmol)的THF(8mL)溶液中加入KHMDS(THF中1N,3.96mL,3.96mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h,然后加入中间体5(1.14g,3.3mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在80℃搅拌过夜,冷却至室温,用饱和NH4Cl水溶液淬灭,并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=8/1至4/1),得到标题化合物(570mg,收率:39%)。
步骤2. 6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(2-(2-
(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向上述步骤1的产物(100mg,0.24mmol)在二氧六环(0.5mL)中的溶液中依次加入B2pin2(64mg,0.25mmol)、KOAc(47mg,0.478mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(10mg,0.012mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌2.5h。冷却至室温后,将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(50mg,0.24mmol)、K2CO3(66mg,0.48mmol)和H2O(0.2mL)依次添加,反应混合物用N2冲洗并在110℃搅拌18h。将所得混合物冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,20mL)稀释,用水(15mL×2)和盐水(20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH=10/1),得到标题化合物(5.9mg,收率:5%)。MS(ESI)m/z:514.2[M+1]+;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J=4.9Hz,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J=4.9Hz,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.32(d,J=5.3Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(m,2H),3.22–3.17(m,2H),1.56(s,6H)。
实施例9
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲
基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1. 2-溴-6,6-二甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-
噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在N2和0℃下,向中间体2(5.5g,22.34mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入KHMDS(1N,26.8mL,26.8mmol)。在室温搅拌30分钟后,将中间体3(6.8g,26.8mmol)加入到反应混合物中。将反应在N2下在70℃搅拌18小时。冷却后,将混合物吸收于EtOAc(80mL)中,将其用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=8/1至3/1),得到标题化合物(6.8g,收率:73%)。
步骤2. 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙
基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将以上步骤1的产物(3.8g,9.06mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中依次加入B2pin2(2.37g,9.33mmol)、KOAc(2.66g,27.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(370mg,0.453mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌4小时。冷却至室温后,依次加入2,4-二氯嘧啶(1.35,9.06mmol)、K2CO3(2.5g,18.12mmol)和H2O(5mL),将反应混合物用N2冲洗并在110℃搅拌10h。将所得混合物冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,100mL)稀释,用水(60mL×2)和盐水(60mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至50/1),得到标题化合物(1.6g,收率:25%)。
步骤3. 6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-
(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将以上步骤2的产物(1.8g,3.97mmol)的二氧六环(40mL)溶液依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.35g,13.9mmol)、Cs2CO3(2.58g,7.94mmol)、Pd2(dba)3(182mg,0.198mmol)和Xantphos(229mg,0.397mmol)。将反应混合物在N2下在110℃搅拌10h。冷却至室温后,将混合物用DCM/甲醇(10/1,80mL)稀释,用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至10/1),得到标题化合物(1.45g,收率:71%)。MS(ESI)m/z:514.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.89(s,1H),7.73(d,J=4.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=5.3Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.02(q,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.93(d,J=7.1Hz,3H),1.75(s,3H),1.61(s,3H)。
实施例9a和9b
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三
氟甲基)吡啶)-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
和
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三
氟甲基)吡啶)-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
使用超临界流体手性色谱法在ChiralpakOJ-H柱上用15%MeOH洗脱来分离外消旋的实施例9。
实施例9a:对映异构体,RT为2.29分钟;MS(ESI)m/z:514.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.89(s,1H),7.73(d,J=4.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=5.3Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.02(q,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.93(d,J=7.1Hz,3H),1.75(s,3H),1.61(s,3H)。
实施例9b:对映异构体,RT为2.98分钟。MS(ESI)m/z:514.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.89(s,1H),7.73(d,J=4.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=5.3Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.02(q,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.93(d,J=7.1Hz,3H),1.75(s,3H),1.61(s,3H)。
实施例10
6,6-二甲基-2-(2-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟
甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1. 2-溴-6,6-二甲基-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-
噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮
在0℃,向中间体2(1.23mg,5.01mmol)的THF(20mL)溶液中加入KHMDS(THF中1N,7.52mL,7.52mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h,并加入中间体8(1.56g,6.01mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜,冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,100mL)稀释,用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=3/1),得到标题化合物(1.21g,收率:57%)。
步骤2.(4-(6,6-二甲基-4-氧代-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二
氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)嘧啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向上述步骤1的产物(1.21g,2.85mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中依次加入B2pin2(759mg,2.99mmol)、KOAc(558mg,5.69mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(116mg,0.142mmol)。将反应混合物在N2下在90℃搅拌3h。冷却至室温后,将(4-氯嘧啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(705mg,2.28mmol)、K2CO3(786mg,5.69mmol)和二氧六环/H2O(5mL/2mL)依次加入,并将反应混合物用N2冲洗并在100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温,用DCM/MeOH(10/1,120mL)稀释,用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过Na2SO4纯化,并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH=100/1至50/1),得到标题化合物(1.03g,收率:58%)。
步骤3. 6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-
(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向上述步骤2的产物(1.03g,1.66mmol)在DCM/MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(二氧六环中4N,6mL)。在室温搅拌2h后,将反应混合物浓缩至小体积,并加入饱和Na2CO3水溶液直至pH为8~9。将混合物用DCM/MeOH(10/1,100mL)萃取。将萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过反相快速柱色谱法纯化(H2O/MeOH=80/20至20/80),得到标题化合物(617mg,收率:71%)。MS(ESI)m/z:520.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.36(d,J=1.7Hz,1H),6.29(d,J=1.4Hz,1H),5.27(q,J=6.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.66(d,J=3.6Hz,6H)。
实施例10a和10b
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三
氟甲基)噻唑)-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
和
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三
氟甲基)噻唑)-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
使用超临界流体手性色谱法在纤维素-SC柱上用25%MeOH洗脱来分离外消旋实施例10。
实施例10a:对映异构体,RT为1.92分钟;MS(ESI)m/z=520.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),6.29(d,J=1.7Hz,1H),5.27(q,J=6.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.67(s,3H),1.66(s,3H)。
实施例10b:对映异构体,RT为2.46分钟;MS(ESI)m/z=520.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),6.29(d,J=1.7Hz,1H),5.27(q,J=6.7Hz,1H),3.69(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.67(s,3H),1.66(s,3H)。
实施例11
(S)-5-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)
氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮
步骤1.(S)-2-溴-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6,
6-二甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在室温向中间体2(156mg,0.63mmol)的THF(5mL)溶液中添加KHMDS(THF中1N,0.75mL,0.75mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h,并加入中间体4(300mg,0.548mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在80℃搅拌过夜,冷却至室温,用EtOAc(50mL)稀释,用水(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EtOAc=4/1),得到标题化合物(125mg,收率:43%)。
步骤2.(S)-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6,6-二
甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
咯-4-酮
向上述步骤1的产物(125mg,0.24mmol)的二氧六环(2mL)溶液中依次加入B2pin2(65mg,0.25mmol)、KOAc(125mg,27.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(10mg,0.012mmol)。将反应混合物在N2下在100℃搅拌2h。冷却至室温后,将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(50mg,0.24mmol)、碳酸钠(50mg,0.48mmol)和二氧六环/H2O(2mL/0.4mL)依次添加,并将反应混合物用N2冲洗并在100℃搅拌18h。将所得混合物冷却至室温,用EtOAc(50mL)稀释,用H2O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(PE/EtOAc=1/2),得到标题化合物(55mg,收率:38%)。
步骤3.(S)-5-(1-(3-(氯苯基)-2-羟乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡
唑-5-基)氨基))嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在室温,向以上步骤2的产物(55mg,0.09mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HCl(MeOH中4N,1mL)。将混合物在室温搅拌18h并浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH(10/1,50mL)中,用饱和Na2CO3水溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH=10/1),得到标题化合物(26mg,收率:58%)。MS(ESI)m/z:495.3[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J=5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.62(s,1H),7.45(dd,J=10.7,4.7Hz,2H),7.34–7.24(m,3H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),4.70–4.54(m,2H),4.03(m,1H),3.76(s,3H),1.70(s,3H),1.40(s,3H)。
表2列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间体和试剂按照实施例9-11所描述的方法制备的实施例。
表2
实施例14
(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-
基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酰胺
向中间体9(100mg,0.25mg)和(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(47mg,0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中添加HATU(142mg,0.38mmol)和DIPEA(96mg,0.75mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH(10/1,60mL),用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶,DCM/MeOH=10/1),得到标题化合物(102mg,收率:74%)。MS(ESI)m/z:552.3[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.48(d,J=5.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J=1.6Hz,1H),6.28(d,J=1.4Hz,1H),4.92(t,J=5.5Hz,1H),4.84(dd,J=13.8,6.1Hz,1H),4.09(s,2H),3.68(s,3H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),1.49(s,3H),1.45(s,3H)。
实施例15
N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-
基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺
向中间体10(100mg,0.242mg)和(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(46mg,0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(138mg,0.363mmol)和DIPEA(94mg,0.726mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH(10/1,60mL)中,用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶,DCM/MeOH=10/1),得到标题化合物(50mg,收率:37%)。MS(ESI)m/z:566.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,0.5H),8.14(s,0.5H),7.83(d,J=7.9Hz,0.5H),7.73(d,J=8.0Hz,0.5H),7.50(t,J=5.1Hz,1H),7.41(s,0.5H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.33–7.22(m,3.5H),6.28(d,J=1.5Hz,1H),4.92–4.72(m,2H),4.40–4.17(m,1H),3.69(s,3H),3.57(dd,J=9.4,5.3Hz,2H),1.61–1.52(m,9H)。
实施例16
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻
吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)乙酰胺
用中间体12代替(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇,根据实施例14中所述的方法制备化合物。MS(ESI)m/z:557.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.68(d,J=5.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.60(d,J=4.8Hz,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.35(d,J=1.7Hz,1H),6.28(s,1H),4.42(d,J=5.9Hz,2H),4.10(s,2H),3.69(s,3H),1.53(s,6H)。
实施例17
(S)-5-(2-((1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-
1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向中间体13(76mg,0.20mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(34mg,0.20mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(85mg,0.40mmol),然后是AcOH(40mg,0.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,用DCM/MeOH(10/1,50mL)稀释,用H2O(15mL×3)和盐水(15mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH=10/1)冲洗,得到标题化合物(45mg,收率:42%)。MS(ESI)m/z:538.3[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.47(d,J=5.2Hz,2H),7.36(d,J=1.7Hz,4H),6.28(d,J=1.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.49(m,4H),2.67(m,2H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)。
酶促测定
在来自Invitrogen的LanthaScreenTM时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)酶测定中测试化合物。测定使用重组表达为从大肠杆菌纯化的GST-标记的全长蛋白且经MAP2K1体外活化的人ERK2(有丝分裂原活化激酶1,Invitrogen目录号:PV3311)。底物是与绿色荧光蛋白(Invitrogen目录号:PV4445)融合的ATF2的重组截短版(残基19-96)。制备测试化合物,并且在DMSO中以3倍连续稀释稀释至最终检测浓度的100×。然后用激酶反应缓冲液(Invitrogen目录号:PV3189)将化合物进一步稀释至4×。用于化合物测试的酶促反应在白色384孔聚丙烯板(Packard目录号:6005214)中进行,总反应体积为10μl,其含有20ng/mlERK2、400nM底物和大约为其Km的5μM ATP。测定开始时将2.5μl在激酶反应缓冲液中稀释的ERK2加入孔中,然后加入等体积的4×化合物,在室温孵育15分钟用于预处理。通过加入5μl在激酶反应缓冲液中制备的底物和ATP的混合物以启动酶促反应。反应1小时后,加入10μlEDTA(终浓度10mM)和在TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen目录号:PV3574)中制备的铽标记的抗-pATF2(pThr71)抗体(终浓度2nM)(Invitrogen目录号:PV4451)的混合物以终止酶促反应并且产生TR-FRET信号。在室温孵育30分钟后,在具有如下设置:激发:340nm(30)/发射1495nm(10)/发射2520nm(25)的Tecan Infinite F200 Pro中读取板。TR-FRET值是按照受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比率计算的无量纲数。对照的百分比按照经处理的化合物相对经空白处理的1%的DMSO百分比计算。生成剂量-反应曲线,并且使用GraphPadPrism通过非线性S形曲线拟合计算IC50。
表3中列出了所公开化合物对ERK2的抑制作用的IC50值,A:≤10nM;B:>10nM且≤100nM;C:>100nM且≤1uM;D:>1μM。
Colo205细胞增殖测定
通过俗称MTT测定的Colo205细胞增殖测定测试本文公开的化合物对ERK2的抑制。在该测定中,通过将10%胎牛血清加入RPMI-1640培养基(Life technology)中制备完整的培养基。将结肠癌细胞(Colo205细胞系)以5000细胞/孔/90μL的接种密度加入96孔板的88个孔的每个中。通过在37℃孵育24小时,使细胞附着至板上。将化合物溶于DMSO(SIGMA)中。通过连续稀释在完整的培养基中制备测试化合物的溶液,以获得下列浓度:500μM、150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM和0.05μM。将测试化合物溶液(10μL)加入80个含有细胞的孔的每个中。化合物的终浓度如下:50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM、0.05μM、0.015μM和0.005μM。DMSO的终浓度是0.5%。仅将完整的培养基(含有0.5%DMSO)加入至8个剩余的含有细胞的孔中,以形成对照组以便测量最大增殖。将完整的培养基加入剩余的8个空孔中,以形成空白对照组以便测量背景。将板在37℃孵育72小时。将10μLWST-8溶液(DOJINDO,CellCounting KIT-8)加入每个孔。将板在37℃进一步孵育2小时,然后使用酶标仪在450nM下读取吸收率。
表3列出了所公开的化合物对Colo205细胞生长抑制的IC50值,A’:≤0.5μM;B’:>0.5μM且≤1μM;C’:>1.0μM且≤5μM;D’:>5μM。
表3
*A:≤10nm;B:>10nm且≤100nm;C:>100nm且≤1um;D:>1μM。
**A’:≤0.5μM;B’:>0.5μM且≤1μM;C’:>1.0μM且≤5μM;D’:>5μM。
Claims (25)
1.一种式I的化合物:
和/或所述式I的化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或者药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X1和X2的定义如下:
R1选自可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,并且其中R1的可选的取代基是1-4个取代基,所述1-4个取代基独立地选自D、卤素、-OH、氧代、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R7、-C(O)N(R8aR8b)、-C(=NR9)N(R8aR8b)、-C(O)R7、-SO0-2R10、-SO(=NR9)R10、-SO1-2N(R8aR8b)、-N(R8aR8b)、-N(R8a)C(O)R10、-N(R8a)C(=NR9)R10、-N(R8a)SO1-2R10、-N(R8c)C(O)N(R8aR8b)、-N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b)、-N(R8c)SO1-2N(R8aR8b)和-N(R8a)CO2R10,其中R7、R8a、R8b和R8c独立地是H、或可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;R9独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R10是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基;并且在R1的相同或相邻的碳原子上的两个取代基能够可选地被连起来以形成5-6元环,所述5-6元环能够是饱和的或者是芳族的,并且可选地含有1-2个选自N、O和S的杂原子,并且能够可选地用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、氧代、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代;
R2选自芳基和含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基,其中R2可选地用1-3个取代基取代,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、=O、CN、N3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、-CO2R11、-C(O)N(R12aR12b)、-C(=NR13)N(R12aR12b)、-C(O)R11、-SO0-2R14、-SO(=NR13)R14、-SO1-2N(R12aR12b)、-N(R12aR12b)、-N(R12a)C(O)R11、-N(R12a)C(=NR13)R11、-N(R12a)SO1-2R14、-N(R12c)C(O)N(R12aR12b)、-N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b)、-N(R12c)SO1-2N(R12aR12b)和-N(R12a)CO2R14;其中R11、R12a、R12b和R12c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R13独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R14是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R3选自H、D和F;
R4选自H、D、F和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、-OH、=O、-CN、N3、-CO2R15、-C(O)N(R16aR16b)、-C(=NR17)N(R16aR16b)、-C(O)R15、-SO0-2R18、-SO(=NR17)R18、-SO1-2N(R16aR16b)、-N(R16aR16b)、-N(R16a)C(O)R18、-N(R16a)C(=NR17)R18、-N(R16a)SO1- 2R18、-N(R16c)C(O)N(R16aR16b)、-N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b)、-N(R16c)SO1-2N(R16aR16b)和-N(R16a)CO2R18的基团取代;其中R15、R16a、R16b和R16c独立地选自H和C1-C4烷基,所述C1-C4烷基可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代;R17独立地选自H、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;R18是可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基;
R2和R4能够可选地环化以形成附加的C5-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环;
R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;
L1选自键、-C(R19aR19b)-、-C(O)NR20-和-C(R19aR19b)NR20,其中R19a、R19b和R20独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
L2选自键和-C(R21aR21b)-,其中R21a和R21b独立地选自H和可选地用1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe、NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基;
X1选自CR22a和N;其中R22a选自H、卤素、CN和C1-C3烷基;
X2选自CR22b和N,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中X1和X2是N。
3.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中X1是CH,并且X2是CR22b,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中X1是N,并且X2是CR22b,其中R22b选自H、卤素、CN和C1-C3烷基。
5.根据权利要求1-4所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中R1选自苯基、吡啶、吡啶酮、吡嗪、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、咪唑、异噻唑、异恶唑、呋喃、1,2,5-恶二唑(呋咱)和噻吩,其各自可选地用一个或两个独立地选自氧代、D、卤素、CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基的基团取代。
6.根据权利要求1-5所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中R1选自R1a,其中R1a选自环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻喃(硫杂环己烷)和四氢噻吩(硫杂环戊烷),其各自可选地用一个或两个独立地选自氧代、D、卤素、CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-COOR23、-SO2R24、-N(R25aR25b)、-N(R25a)C(O)R24、-N(R25a)SO2R24、-N(R25a)COOR24、-CON(R25aR25b)和-SO2N(R25aR25b)的基团取代,其中R23、R25a和R25b各自独立地选自H和C1-C4烷基;并且R24是C1-C4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中R2是苯基,并且可选地用多达三个独立地选自卤素、D、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-SR26、-SO2R26、-N(R27aR27b)、-N(R27a)C(O)R26和-SO2N(R27aR27b)的基团取代,其中R27a和R27b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基;并且R26是C1-C4烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中R2是噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或者哒嗪,并且可选地用多达三个独立地选自D、卤素、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R28、-N(R29aR29b)、-N(R29a)C(O)R28和-SO2N(R29aR29b)的基团取代,其中R29a和R29b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基;并且R28是C1-C4烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中R3是H;L1和L2是键;R4是甲基或者乙基,并且可选地用氟、氨基、羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、-OP(O)(OH)2、甲氧基或者乙氧基取代。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中L1和L2是键;R3和R4是H或者D。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,其中L1是-C(O)NH-。
12.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,所述化合物是式IA的化合物:
其中,
R1是苯基、吡啶、嘧啶、三嗪、吡唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、恶二唑、三唑或者噻唑,R1能够用多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、MeO、EtO、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代;
或者R1是非芳族环烷基或者杂环基,如环戊基、环己基、四氢吡喃基(例如,4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫杂环戊烷或4-硫杂环戊烷、3-硫杂环己烷、3-四氢呋喃等,其中环硫能够被氧化成亚砜或者砜氧化态,并且这些环能够各自用1-3个独立地选自D、F、Cl、CN、氨基、NHMe、NMe2、Me、Et、异丙基、环丙基、NHSO2Me、NHCOMe、氧代、OH、OMe、-CH2OH和CF3的基团取代;1,4-二取代的环己基能够在连接在1位和4位的基团之间具有顺式或反式的相对立体化学,例如在这些基团之间具有反式的相对取向;
R2是苯基、吡啶或噻吩基,可选地用1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CF3、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR30、-SO2R31、-N(R32aR32b)、-N(R32a)C(O)R31、-SO2N(R32aR32b)和-N(R32a)SO2R31的基团取代,其中R30、R32a和R32b各自独立地选自H和C1-C4烷基;R31是C1-C4烷基;
R4选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe;
R5和R6独立选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;其中R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;并且
R22b选自H、卤素和C1-C3烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,所述化合物是式IB的化合物:
其中,
R1是苯基、吡啶、嘧啶、三嗪、吡唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、恶二唑、三唑或者噻唑,R1能够用多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、MeO、EtO、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代;
或者R1是非芳族环烷基或者杂环基,如环戊基、环己基、四氢吡喃基(例如,4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫杂环戊烷或4-硫杂环戊烷、3-硫杂环己烷、3-四氢呋喃等,其中环硫能够被氧化成亚砜或者砜氧化态,并且这些环能够各自用1-3个独立地选自D、F、Cl、CN、氨基、NHMe、NMe2、Me、Et、异丙基、环丙基、NHSO2Me、NHCOMe、氧代、OH、OMe、-CH2OH和CF3的基团取代;1,4-二取代的环己基能够在连接在1位和4位的基团之间具有顺式或反式的相对立体化学,例如在这些基团之间具有反式的相对取向;
R2是苯基、吡啶或噻吩基,可选地用1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CF3、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR30、-SO2R31、-N(R32aR32b)、-N(R32a)C(O)R31、-SO2N(R32aR32b)和-N(R32a)SO2R31的基团取代,其中R30、R32a和R32b各自独立地选自H和C1-C4烷基;R31是C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;其中R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;并且
R22b选自H、卤素和C1-C3烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐,所述化合物是式IC的化合物:
其中,
R33选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H和C1-C4烷基;
R34选自H、D和-CH2R*,其中R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe;
Z是O或者2H;
R1是苯基、吡啶、嘧啶、三嗪、吡唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、恶二唑、三唑或者噻唑,R1能够用多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、MeO、EtO、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代;
或者R1是非芳族环烷基或者杂环基,如环戊基、环己基、四氢吡喃基(例如,4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫杂环戊烷或4-硫杂环戊烷、3-硫杂环己烷、3-四氢呋喃等,其中环硫能够被氧化成亚砜或者砜氧化态,并且这些环能够各自用1-3个独立地选自D、F、Cl、CN、氨基、NHMe、NMe2、Me、Et、异丙基、环丙基、NHSO2Me、NHCOMe、氧代、OH、OMe、-CH2OH和CF3的基团取代;1,4-二取代的环己基能够在连接在1位和4位的基团之间具有顺式或反式的相对立体化学,例如在这些基团之间具有反式的相对取向;
R2是苯基、吡啶或噻吩基,可选地用1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CF3、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR30、-SO2R31、-N(R32aR32b)、-N(R32a)C(O)R31、-SO2N(R32aR32b)和-N(R32a)SO2R31的基团取代,其中R30、R32a和R32b各自独立地选自H和C1-C4烷基;R31是C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;其中R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;并且
R22b选自H、卤素和C1-C3烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物是式ID的化合物:
其中,
R35和R36独立地选自H、F、CN、-CF3、OMe、OCF3、SMe和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基,其中可选的取代基是1-3个独立地选自卤素的取代基;
Z1和Z2独立地选自CH和N;
其中,
R1是苯基、吡啶、嘧啶、三嗪、吡唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、恶唑、恶二唑、三唑或者噻唑,R1能够用多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、MeO、EtO、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代;
或者R1是非芳族环烷基或者杂环基,如环戊基、环己基、四氢吡喃基(例如,4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫杂环戊烷或4-硫杂环戊烷、3-硫杂环己烷、3-四氢呋喃等,其中环硫能够被氧化成亚砜或者砜氧化态,并且这些环能够各自用1-3个独立地选自D、F、Cl、CN、氨基、NHMe、NMe2、Me、Et、异丙基、环丙基、NHSO2Me、NHCOMe、氧代、OH、OMe、-CH2OH和-CF3的基团取代;1,4-二取代的环己基能够在连接在1位和4位的基团之间具有顺式或反式的相对立体化学,例如在这些基团之间具有反式的相对取向;
R2是苯基、吡啶或噻吩基,可选地用1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CF3、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR30、-SO2R31、-N(R32aR32b)、-N(R32a)C(O)R31、-SO2N(R32aR32b)和-N(R32a)SO2R31的基团取代,其中R30、R32a和R32b各自独立地选自H和C1-C4烷基;R31是C1-C4烷基;
R5和R6独立地选自H和可选地被取代的基团,所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基,其中R5和R6的可选的取代基是1-3个取代基,所述1-3个取代基独立地选自D、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;其中R5和R6能够可选地环化以形成C3-C6环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环;并且
R22b选自H、卤素和C1-C3烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自下列化合物以及下列化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素和药学上可接受的盐:
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
5-(3-氯苄基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-((3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(R)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-5-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮、
6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮、
(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)乙酰胺、
N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺、
2-(6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)乙酰胺、以及
(S)-5-(2-((1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)乙基)-6,6-二甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮。
18.一种药物组合物,所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的赋形剂掺和的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,所述药物组合物还包括治疗活性助剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其中所述治疗活性助剂选自抗癌化合物、镇痛剂和抗炎化合物。
21.一种用于治疗癌症的方法,所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或者根据权利要求18-20中任一项所述的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述癌症选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、头颈癌、肾癌、诸如小细胞肺癌或非小细胞肺癌的肺癌、诸如AML或CML的白血病、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物在药物中的应用。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的应用;或者根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐在医学上的应用。
25.一种用于治疗患者中的炎性疾病的方法,所述方法向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或者根据权利要求18-20中任一项所述的药物组合物、和/或所述化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体,其中所述炎性疾病选自风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
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