TW202214634A - 雜環化合物及其衍生物 - Google Patents

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TW202214634A
TW202214634A TW110120976A TW110120976A TW202214634A TW 202214634 A TW202214634 A TW 202214634A TW 110120976 A TW110120976 A TW 110120976A TW 110120976 A TW110120976 A TW 110120976A TW 202214634 A TW202214634 A TW 202214634A
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halogen
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TW110120976A
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王靜
趙樹春
李志勇
王早
胡東杰
韋學振
黃婷婷
張曉東
軍 唐
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大陸商賽諾哈勃藥業（成都）有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本申請涉及一種雜環化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，還涉及該化合物的製備方法，還涉及該化合物用於治療和預防與週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性相關的疾病的用途。

Description

雜環化合物及其衍生物
本申請是以CN申請號為202010516603.2，申請日為2020年6月9日的申請為基礎，並主張其優先權，其揭露內容在此作為整體引入本申請中。
本申請屬於醫藥技術領域，具體涉及一種新的用作細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑(Cyclin-dependent kinases，CDKs)的雜環化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其製備方法，以及其用於調節或抑制細胞週期蛋白依賴性激酶的活性、用於治療和預防與CDK活性相關的疾病及用於製備治療該疾病的藥物的用途。
細胞週期蛋白依賴性激酶是一類調節多種細胞週期進程和基因轉錄調控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。目前已報導有20個不同的CDK，它們都含有一段PSTAIRE 的同源序列，並通過該序列與相應的調節亞基——細胞週期蛋白(cyclin)結合形成有活性的異源二聚體，參與轉錄、代謝、神經分化和發育等生理過程。其中，CDK1/2/4/6參與調控細胞週期進程，CDK7/8/9/12/13參與基因轉錄調控。
CDK7由346個氨基酸組成，在組織中廣泛表達，通常與細胞週期蛋白H(Cyclin H)、MAT1結合形成細胞週期蛋白活化激酶(CAK)三聚體複合體。CDK7主要生理功能包括間接調控細胞週期、調控轉錄起始以及調控超級增強子介導的基因表達等。當作為CAK複合物時，CDK7通過磷酸化CDK1、CDK2、CDK4和CDK6等的T-loop結構域啟動其活性，從而間接參與到細胞週期的所有階段，促進細胞週期的順利進行。同時，CAK屬於通用轉錄複合物TFIIH的組成部分之一，而CDK7作為TFIIH的核心激酶，通過磷酸化RNA聚合酶II(POLR2A)的C-末端結構域(CTD)的5位-絲氨酸，從而介導轉錄起始過程。TFIIH複合物不僅在RNA轉錄過程中起作用，而且也是核苷酸切除修復(NER) 所必須的。此外，CDK7還通過超級增強子(SE)影響大量基因(如轉錄因數、訊號轉導分子)的轉錄過程。
CDK7在多種腫瘤中表達上調，典型例如三陰乳腺癌(TNBC)、高級漿液性卵巢癌(HGSOC)、小細胞肺癌(SCLC)等，並通過增強子促進基因的表達，包括原癌基因Myc等。CDK7表達上調不僅是多種腫瘤發生和進展的機制，也是癌症的不良預後生物標誌物。相反，通過RNAi、小分子藥物等手段抑制CDK7在多種PDX腫瘤模型中均表現出了顯著的抗腫瘤活性，達到腫瘤完全消退的結果。CDK7抑制劑可抑制乳腺癌和結直腸癌體內增殖，且與他莫昔芬在治療ER+乳腺癌中發揮協同作用。抑制CDK7可以阻礙細胞週期進展，抑制細胞增殖，降低原癌基因c-Myc等表達並誘導凋亡。
目前研發的標靶CDK7小分子抑制劑尚無藥物上市。進入臨床試驗的CDK7抑制劑包括Syros公司的SY-1365(已終止研發)和SY-5609(I期臨床)，Carrick公司的CT7001。SY-5609用於治療晚期實體瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌等。CT7001用於治療晚期實體瘤。此外，還有其他一些CDK7小分子抑制劑臨床前研發。
CDK7在轉錄調控和細胞週期調控中扮演關鍵角色，越來越多的研究表明，CDK7抑制劑可有效抑制惡性腫瘤體內外增殖，且與其他藥物能產生協同效應。
本申請涉及一種雜環化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，該雜環化合物的結構如式(I)所示：
Figure 02_image001
(I) X 1、X 2、X 3、X 4、X 5各自獨立地是C、CR x、N或NR x； R x、R 1獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基；較佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基； B是
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、或
Figure 02_image007
； 其中，Z為
Figure 02_image009
或不存在； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自獨立地選自：C、N、CR 2、NR 2； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； A是
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
， Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-；Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 14、Y 15、Y 16各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-； 其中：(a) Y 14、Y 15、Y 16中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 17選自CR x、NR x、N和O，或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
和-NR 3-，或者Y 22不存在； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6，經R x取代的或無取代的芳基，經R x取代的或無取代的雜芳基； n = 0、1、2、3、4、5或6； m = 0、1、3或4。
在一些實施方案中，本申請提供一種雜環化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，該雜環化合物的結構如式(I)所示：
Figure 02_image001
(I) X 1、X 2、X 3、X 4、X 5各自獨立地是C、CR x、N或NR x； R x、R 1各自獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基； B是
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
； 其中，Z為
Figure 02_image009
或不存在； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自獨立地選自：C、N、CR 2、NR 2； 各個R 2獨立選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-NR y(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； 該脂環基較佳為C 3-C 6脂環基，更佳地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基； 該脂雜環基較佳為3-6元脂雜環基； 該芳基較佳為C 6-C 14芳基，較佳為C 6-C 10芳基，更佳地選自苯基和萘基； 該雜芳基較佳為5至10元雜芳基，更佳地選自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； A是
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
， Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-；Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該二個相鄰基團的取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 14、Y 15、Y 16各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-； 其中：(a) Y 14、Y 15、Y 16中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 17選自CR x、NR x、N和O，或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
和-NR 3-，或者Y 22不存在； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基； n = 0、1、2、3、4、5或6； m = 0、1、3或4； p = 0、1、2、3、4或5。
在一些實施方案中，R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；且X 2、X 3、X 4、X 5中至少有一項為C或CR x，其他為N或NR x。較佳地，當X 1、X 2、X 5為N或NR x，X 3、X 4至少有一項為CR x。例如，在一些實施方案中，X 1、X 2、X 3、X 5為N或NR x，X 4為CR x。在另一些實施方案中，X 1、X 2、X 4、X 5為N或NR x，X 3為CR x。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的進一步實施方案中，該化合物具有如下所示的結構：
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
或
Figure 02_image034
， (II)                      (III)                       (IV)                             (V) 其中，X 3、X 4各自獨立地是CR x或N；較佳地，X 3、X 4不同時為N； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自獨立地選自C、N、CR 2、NR 2； R 1、R x獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基；較佳地，R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；在一些實施方案中，R 1是鹵素、三氟甲基或氰基；較佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、3-4元環烷基或雜環烷基；更佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的；較佳地，該芳基或雜芳基較佳為6-12元芳基或5-12元雜芳基，更佳為6-10元芳基或5-10元雜芳基，最較佳為6元芳基或5-6元雜芳基)； n = 0、1、2、3、4、5或6。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的一些實施方案中， A選自以下基團：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image015
， 其中，Y 8、Y 9、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； Y 17選自CR x、NR x、N和O，或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-和-NR 3-，或者Y 22不存在； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基；較佳地，該芳基或雜芳基可以是6-12元芳基或5-12元雜芳基，更佳為6-10元芳基或5-10元雜芳基，最較佳為6元芳基或5-6元雜芳基； n = 1、2、3、4、5或6； m = 0、1或3；較佳為1；且 該A基團不含橋環或螺環結構。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的進一步實施方案中，該化合物具有以下結構：
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或 (VI)                              (VII)                            (VIII)
Figure 02_image046
(IX) 其中，X 3、X 4各自為CR x或N，且X 3、X 4不同時為N； Y 1是CH或N； Y 8、Y 9、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15各自獨立地選自-CR 3R 4-、
Figure 02_image009
、-NR 3-； R 1、R x獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基；較佳地，R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；在一些實施方案中，R 1是鹵素、三氟甲基或氰基；較佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、3-4元環烷基或雜環烷基；更佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基或雜芳基； n = 0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，Y 9、Y 15為-NR 3-。在一些較佳實施方案中，Y 9、Y 15各自獨立地為NH或NCH 3。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的另一些實施方案中，該化合物具有以下結構：
Figure 02_image048
(X)    或
Figure 02_image050
(XI)， 其中，X 3、X 4各自獨立地為CR x或N；較佳地，X 3、X 4不同時為N； R 1、R x獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基；較佳地，R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；在一些實施方案中，R 1是鹵素、三氟甲基或氰基；較佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、3-4元環烷基或雜環烷基；更佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-、Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、H的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，較佳C 3-C 6脂環或3-6元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，較佳C 3-C 6脂環或3-6元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基； Y 13、Y 14、Y 15各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-，且其中： (a) Y 13、Y 14、Y 15中任意二個不相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、H的橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，較佳C 3-C 6脂環或3-6元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，較佳C 3-C 6脂環或3-6元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基或雜芳基； n = 0、1、2、3或4； m = 0、1、3或4。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的鹽的一些實施方案中， A選自以下基團：
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
， 其中，Y 24是CR 3或N；Y 27、Y 28各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-； Y 25不存在或是CH 2；Y 26選自CH 2、NH、O； R 5選自H、鹵素、氨基、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基； i = 1或2，i’ = 1或2，i’’ = 0或1； j、j’、j’’、j’’’各自獨立地為0、1、2、3或4，其中2 ≤ j + j’’ ≤ 6且2 ≤ j’ + j’’’ ≤ 6；較佳地，j、j’、j’’、j’’’各自獨立地為1或2； k、k’、k’’、k’’’各自獨立地為0、1、2或3，其中2 ≤ k + k’’ ≤ 5且2 ≤ k’ + k’’’ ≤ 5；較佳地，k、k’、k’’、k’’’各自獨立地為1或2； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基或雜芳基。在本申請的一些實施方案中，R 3、R 4各自獨立地選自：H、氨基、C 1-C 4烷基。
在本申請的一些實施方案中，R 2進一步選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-O-(C 1-C 4烷基)；其中該芳基、雜芳基是未取代的或經R x取代的；n = 0、1、2、3、4、5或6。在一些較佳實施方案中，n = 0、1、2、3或4。在一些實施方案中，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、3-4元環烷基或雜環烷基；更佳地，R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的另一些實施方案中，該化合物具有如式(XII)所示的結構：
Figure 02_image060
(XII) 其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4各自獨立地選自C、N、CR 2、NR 2； R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、3-4元環烷基或雜環烷基； R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、5-6元芳基或雜芳基，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數C 1-C 4烷基取代的或無取代的； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； Y 8、Y 9、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基； n = 0、1、2、3或4。
在本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的另一些實施方案中，該化合物具有以下結構：
Figure 02_image062
(XIIa)、
Figure 02_image064
(XIIb)、
Figure 02_image066
(XIIc) 或
Figure 02_image068
(XIId)。
在本申請化合物為式(XII)、(XIIa) 、(XIIb) 、(XIIc) 、或(XIId)所示結構的一些實施方案中，Y 8、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-；Y 9是-NR 3-，較佳為-NH-或-N(OH)-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基； R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基； R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIIa-1)所示結構，
Figure 02_image070
(XIIa-1)，其中R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基；R 2和R 2’各自獨立地選自H、鹵素、氰基、異氰基；R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H、甲基、乙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H和甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 3為H，R 4為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 3為甲基，R 4為甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟，氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟，氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2為環丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為氫、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2為環丙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2’為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R 1為氯。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIIa-2)所示結構，
Figure 02_image072
(XIIa-2)，其中R 3選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基；R 2和R 2’各自獨立地選自H、鹵素、氰基、異氰基；R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 3選自：H、甲基、乙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 3選自：H和甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 3為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 3為甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟、氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2為環丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為氫、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2為環丙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2’為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R 1為氯。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIIa-3)所示結構，
Figure 02_image074
(XIIa-3)，其中R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基；R 2和R 2’各自獨立地選自H、鹵素、氰基、異氰基；R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H、甲基、乙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H和甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 3為H，R 4為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 3為甲基，R 4為甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟、氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2為環丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為氫、氯、氟、氰基或二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2為環丙基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為氫。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為氯或氟。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為氰基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2’為二甲基膦醯基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地為H。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R 1為氯。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIIb-1)所示結構，
Figure 02_image076
(XIIb-1)，其中R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。在某些實施方案中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIIc-1)所示結構，
Figure 02_image078
(XIIc-1)，其中R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。在某些實施方案中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，本申請所述的化合物具有式(XIId-1)所示結構，
Figure 02_image080
(XIId-1)，其中R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基；R 2和R 2’各自獨立地選自H、鹵素、氰基、異氰基；R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H、甲基、乙基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 3、R 4各自獨立地選自：H和甲基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 3為H，R 4為H。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 3為甲基，R 4為甲基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟、氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟和3,5-二甲基異惡唑-4-基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 2為H，R 2’為氟。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 2為3,5-二甲基異惡唑-4-基，R 2’為H。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 2和R 2’各自獨立地為H。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 1為氯或三氟甲基。
在某些實施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R 1為氯。
在本申請的一些具體實施方案中，該化合物具有選自下組的結構：
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
。
在本申請的另一些具體實施方案中，該化合物具有選自下組的結構：
Figure 02_image104
Figure 02_image106
。
在本申請的另一些具體實施方案中，該化合物具有選自下組的結構：
Figure 02_image108
Figure 02_image109
在本申請的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的另一些實施方案中，該化合物具有如式(XIII)所示的結構：
Figure 02_image110
(XIII) 其中R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、3-4元環烷基或雜環烷基； R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、5-6元芳基或雜芳基，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數C 1-C 4烷基取代的或無取代的； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； Y 8、Y 9、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基； n = 0、1、2、3或4。
在本申請化合物具有式(XIII)結構的一些實施方案中，Y 8、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-；Y 9是-NR 3-，較佳為-NH-或-N(OH)-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基；R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基； R 1選自H，鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
在一些實施方案中，本申請的化合物其具有如下結構：
Figure 02_image112
。
在一些實施方案中，本申請的化合物其具有如下結構：
Figure 02_image114
(XIV)。
在另一個方面，還提供了本申請所述任意化合物的互變異構體或其混合物，或其可藥用鹽、前藥或氘代化合物。
本申請還涉及前述任意化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物用於治療或預防與細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性或表現量相關的疾病的用途，以及該化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物在製備用於治療或預防與細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性或表現量相關的疾病的藥物中的用途。
在又一個方面，還提供了本申請所述化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物用於治療或預防回應於對細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的調節(例如促進或抑制)的疾病的用途，以及該化合物或其立體異構體在製備用於治療或預防回應於對細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的調節(例如促進或抑制)的疾病的藥物中的用途。
在一些較佳的實施方案中，該CDK是選自CDK7、CDK12、CDK13的一種或多種。在一些實施方案中，該CDK為CDK7。
在又一個方面，還提供了本申請所述化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物在製備用於治療或預防細胞增殖異常相關疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，該細胞增殖異常相關疾病是腫瘤。在一些進一步的實施方案中，該腫瘤選自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(包括但不限於：小細胞肺癌，或非小細胞肺癌如肺腺癌、肺鱗癌和肺大細胞癌)、結直腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌(包括但不限於：乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌)、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、中樞或周圍神經系統腫瘤、皮膚癌、血管內皮瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病(例如急性白血病，如急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性單核細胞白血病)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括但不限於：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)。
在一些實施方案中，該腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌。在一些實施方案中，該腫瘤選自三陰乳腺癌、高級漿液性卵巢癌、小細胞肺癌。
本申請進一步涉及在體外或體內抑制細胞中的CDK功能的方法，其包括使該細胞與有效量的本申請化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物，或其可藥用鹽、前藥或氘代化合物接觸。
本申請還涉及在體外或體內調控(例如抑制)細胞增殖、抑制細胞週期進展、促進凋亡、或其一項或多項的組合的方法，其包括使細胞與有效量的本申請化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物，或其可藥用鹽、前藥或氘代化合物接觸。
本申請還涉及治療或預防疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的本申請化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物，或其可藥用鹽、前藥或氘代化合物；其中該疾病是與CDK相關的疾病，例如與CDK活性相關的疾病(例如由CDK活性異常所致的疾病)、與CDK基因突變相關的疾病、與CDK表達相關(例如表達異常)的疾病、與CDK的上游路徑活化相關的疾病、通過抑制CDK而得以改善的疾病、或回應於對CDK的抑制的疾病。較佳地，該疾病是與CDK活性相關的疾病、與CDK表達相關的疾病或響應於對CDK的抑制的疾病。在一些實施方案中，該CDK是選自CDK7、CDK12、CDK13的一種或多種。在一些實施方案中，該CDK為CDK7。
本申請進一步涉及治療或預防細胞增殖異常相關疾病方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的本申請化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物，或其可藥用鹽、前藥或氘代化合物。在一些實施方案中，該細胞增殖異常相關疾病是腫瘤。在一些較佳實施方案中，腫瘤選自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小細胞肺癌，或非小細胞肺癌如肺腺癌、肺鱗癌和肺大細胞癌)、結直腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌)、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、中樞或周圍神經系統腫瘤、皮膚癌、血管內皮瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病(例如急性白血病，如急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性單核細胞白血病)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)。在一些較佳的實施方案中，該腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌。在更佳的實施方案中，該腫瘤選自三陰乳腺癌、高級漿液性卵巢癌、小細胞肺癌。
本申請還涉及藥物組合物，其包含治療或預防有效量的本申請所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，以及藥學上可接受的載體或賦型劑。
本申請還涉及用於治療或預防疾病的藥物組合物，其包含本申請所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物。在一些實施方案中，該疾病為細胞增殖異常相關的疾病、回應於對細胞週期蛋白依賴性激酶的調節的疾病或與細胞週期蛋白依賴性激酶活性或表現量相關的疾病。在一些實施方案中，該週期蛋白依賴性激酶選自CDK7、CDK12、CDK13，較佳為CDK7。在一些實施方案中，該細胞增殖異常相關疾病是腫瘤，例如膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小細胞肺癌，或非小細胞肺癌如肺腺癌、肺鱗癌和肺大細胞癌)、結直腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌)、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、中樞或周圍神經系統腫瘤、皮膚癌、血管內皮瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性單核細胞白血病)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)。在一些實施方案中，該腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌。在一些實施方案中，該腫瘤選自三陰乳腺癌、高級漿液性卵巢癌、小細胞肺癌。
本申請進一步涉及本申請所述化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其用於治療或預防疾病，該疾病為細胞增殖異常相關的疾病、回應於對細胞週期蛋白依賴性激酶的調節的疾病或與細胞週期蛋白依賴性激酶活性或表現量相關的疾病。在一些實施方案中，該週期蛋白依賴性激酶選自CDK7、CDK12、CDK13，較佳為CDK7。在一些實施方案中，該細胞增殖異常相關疾病是腫瘤，例如膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小細胞肺癌，或非小細胞肺癌如肺腺癌、肺鱗癌和肺大細胞癌)、結直腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌)、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、中樞或周圍神經系統腫瘤、皮膚癌、血管內皮瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性單核細胞白血病)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)。在一些實施方案中，該腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌。在一些實施方案中，該腫瘤選自三陰乳腺癌、高級漿液性卵巢癌、小細胞肺癌。 定義和一般術語
除非另有說明，在本申請說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義： “烷基”是指脂肪族烴基團，指飽和烴基。烷基部分可以是直鏈烷基，亦可以是支鏈烷基。例如，C 1-6烷基。C 1-6烷基指具有1至6個碳原子的烷基，例如具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的烷基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。該烷基可以是非取代的或被一或複數取代基所取代，該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、羥基、羰基、羧基、芳基、雜芳基、胺基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、膦醯基等。
本申請中使用的C 1-n包括C 1-2、C 1-3……C 1-q。q為大於1的整數。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
“烯基”是指烷基的起始的兩個原子形成雙鍵，即烯基為-C(R)=C(R)-R’，其中，R’是指烯基的其餘部分，各R可以相同或不同。烯基可以是任意取代的，包括但不限於-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3、-CH=CHCH2-等。烯基可具有2至6個碳原子，例如具有2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的烯基。
“炔基”是指烷基起始的兩個原子形成三鍵，即炔基為-C≡C-R，其中，R是指炔基的其餘部分。炔基可以是任意取代的，包括但不限於-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-等。炔基可具有2至6個碳原子，例如具有2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的炔基。
“醯胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學結構，其中R可以為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基等。
“酯”是指具有式-COOR的化學結構，其中R可以為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基等。
“環”是指任意的共價封閉結構，包括例如碳環(例如芳基或環烷基)、雜環(例如雜芳基或雜環烷基)、芳香基(如芳基或雜芳基)、非芳香基(如環烷基或雜環烷基)。環可以是任選取代的，可以是單環或多環。典型的多環一般包括二環、三環。本申請的環通常具有1-20個環原子，例如1個環原子、2個環原子、3個環原子、4個環原子、5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子、11個環原子、12個環原子、13個環原子、14個環原子、15個環原子、16個環原子、17個環原子、18個環原子、19個環原子或20個環原子。
“元”是表示構成環的骨架原子的個數。典型的5元環包括例如環戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元環包括例如環己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、噠嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有雜原子的環，即為雜環；含有雜原子的芳香基為雜芳基；含有雜原子的非芳香性基團為雜環基，其包括雜環烷基。
“雜原子”是指除了碳或氫以外的原子。本申請的雜環中的一或複數雜原子可獨立地選自O、S、N、Si和P，但不限於此。
本文所用術語“脂環基”是指包含飽和或部分不飽和(包含一或複數雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系，不具有芳香性)的包含一或複數環的環狀烴取代基。脂環基包括下位概念“環烷基”，即飽和的脂環基。環烷基進一步包括單環烷基和多環烷基，其包含3-20個可形成環的碳原子，較佳3-10個碳原子。環烷基的例子包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷、環十二烷基、環己烯基等；多環烷基還包括含有螺環、稠環和橋環結構的環烷基。典型的脂環包括但不限於：
Figure 02_image116
典型的脂環基包括但不限於上述脂環形成的基團。
本文所稱的術語“脂雜環基”是指包含飽和或部分不飽和(包含一或複數雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系，不具有芳香性)的包含一或複數環的環狀取代基，且其環原子除碳以外還包含一或複數(例如，1個、2個、3個或4個)雜原子，其中該雜原子可為N、O、S或SO 2(
Figure 02_image118
)。脂雜環基可以為單環、稠環、橋環和螺環結構。脂雜環基包括下位概念“雜環烷基”，即飽和的脂雜環基。雜環烷基可為3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，例如包含3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個環原子)的單環或雙環或三環。典型的脂雜環包括但不限於：
Figure 02_image120
典型的脂雜環基包括但不限於上述脂雜環形成的基團。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的具有6至14個碳原子(6至14元)的單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳具有6至10個原子，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3或4個)雜原子、5至14個環原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個)的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10元，含1至3個雜原子；更佳為5元或6元，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。
在本申請上下文中，圖示如
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、或其以任意組合方式稠合成多環的結構，表示該結構具有芳香性，即為芳環體系。根據本申請定義容易理解地，將該圖示的芳環結構上任意碳原子替換為雜原子的表達方式，表示對應的雜芳環。例如，式(1)的結構中，當環原子X 1、X 2、X 3、X 4、X 5均為碳時，該結構為芳基；當X 1、X 2、X 3、X 4、X 5至少有一項為雜原子(例如N)時，則該結構為雜芳基。
Figure 02_image126
(1)
進一步地，本申請上下文所描述的芳環(或芳基)或雜芳環(或雜芳基)的互變異構形式(例如酮式-烯醇式互變異構體)，均納入上述圖示及術語定義所涵蓋的範圍內。舉例而言，對於通式如式(2)所示的結構，可以理解在本申請定義內，Z可任選限定為COH(式2a)，也可限定為羰基(式2b)，二者互為互變異構體；而當Z限定為不存在時，可表示式2c所示基團。此類結構均落入式2可涵蓋範圍之內。
Figure 02_image128
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
(2)               (2a)                    (2b)                 (2c)
“取代的”指基團中的一或複數氫原子，較佳為最多5個(例如1、2、3、4、5個)，更佳為1至3個氫原子可彼此獨立地被相應數目的取代基所取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。本申請中取代的基團可被選自如下的基團取代：C 1-6烷基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、醯基、鹵素、鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、酯基、羧基、醯胺基、-C=O、鹵代C 1-6烷基、氨基取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、鹵代C 1-6雜烷基、氨基取代的C 1-6雜烷基、羥基取代的C 1-6雜烷基、烷基取代的C 3-6環烷基、鹵代C 3-6環烷基、羥基取代的C 3-6環烷基、氨基取代的C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基、烷基取代的C 3-6雜環烷基、鹵代C 3-6雜環烷基、羥基取代的C 3-6雜環烷基、和氨基取代的C 3-6雜環烷基等。
“抑制劑”，是指使酶活性下降的物質。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選取代的”表示可以被取代也可以不被取代；“任選被烷基取代的雜環烷基”意味著烷基可以但不必須存在，包括雜環烷基被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
術語“取代或非取代的”在本文中是指任何基團由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學上允許的程度，每一取代基可以位於該基團上任何可利用的位置，且可以通過該取代基上任何可利用的原子連接。“任何可利用的位置”是指藉由本領域已知的方法或本文教導的方法可化學得到，並且不產生過度不穩定的分子的該基團上的任何位置。當在任何基團上有兩個或複數取代基時，每一取代基獨立於任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘取代基。
術語“鹵代烷基”指的是其中一或複數氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實例包括-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CH 2CCl 3等。
術語“C 1-6烷氧基”是指如下基團：R’-O-，其中R’是C 1-6烷基。
術語“立體異構體”指具有相同的化學結構，但是在原子或基團的空間排列方面有所不同的化合物。本申請上下文所屬化合物的立體異構體包括但不限於其對映異構體、非對映異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體或其混合物形式。
當在本申請的結構式中將至手性碳的鍵描繪為直線時，應理解的是，該結構式包含手性碳的(R)和(S)構型，並因此也包含兩種對映異構體及其混合物。類似地，當描述化合物名稱時沒有指定手性碳的手性時，應理解該名稱包括手性碳的(R)和(S)構型，由此也包含單獨的對映異構體及其混合物。具體的立體異構體或其混合物的生成可在獲得這種立體異構體或混合物的實施例中進行鑒定，但這絕不是限制所有立體異構體及其混合物不包含在本申請的範圍內。
本申請包括所有可能的對映異構體和非對映異構體以及兩種或更多種立體異構體的所有比例的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體的混合物。因此，對映異構體是以下形式的本申請的主題：對映體純的形式(左旋和右旋對映體)、外消旋體的形式以及兩種對映體所有比例的混合物形式。在順式/反式異構體的情況下，本申請包括順式和反式兩種形式以及這些形式的所有比例的混合物。如果需要，可以通過以下進行單獨的立體異構體的製備：用常規方法分離混合物，例如通過色譜法或結晶法；通過使用合成用的立體化學上均質的起始原料；或通過立體選擇性合成。任選地，可以在分離立體異構體之前進行衍生化。立體異構體混合物的分離可以在目標化合物的合成的中間步驟進行，或者可以使用最終的外消旋產物進行。絕對立體化學可以通過結晶產物或衍生化的結晶中間體的X射線晶體學測定，如果需要，使用含有立體異構中心的、已知構型的試劑。當本申請的化合物能夠互變異構時，所有單獨的互變異構體及其混合物都包括在本申請的範圍內。除非指明了這種外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體的特定異構體、鹽、溶劑化物(包括水合物)或溶劑化的鹽，否則本申請包括這種外消旋體、對映異構體、非對映異構體和互變異構體及其混合物的所有這類異構體、鹽、溶劑化物(包括水合物)或溶劑化的鹽。
本文所用的術語“稠環”指5至20元，系統中的每一環與體系中的其他環共用毗鄰的一對環原子的多環結構，其中一或複數環可以含有一或複數雙鍵。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或更多環的稠環，較佳為雙環或三環，更佳為5元/5元或5元/6元雙環。本申請上下文中所定義的術語“稠環”包括稠碳環和稠雜環。該稠雜環是成環原子中除碳外還含有一或複數選自O、S、N的雜原子的稠環，包括例如稠脂雜環和稠雜芳環。稠環可以是芳香性或非芳香性的，常見的典型稠環芳香化合物包括但不限於萘、蒽、菲等；稠環雜環化合物包括但不限於吲哚、喹啉、嘌呤等。
術語“橋環”指5至20元，任意兩個環共用兩個不相鄰(即“不直接連接的”)環原子的多環結構，其可以含有一或複數雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環的橋環，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。本申請上下文中所定義的術語“橋環”包括橋碳環和橋雜環。該橋雜環，即成環原子中除碳外還含有一或複數選自O、S、N的雜原子。
術語“螺環”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環結構，其可以含有一或複數雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。本申請上下文中所定義的術語“螺環”包括螺碳環和螺雜環。該螺雜環，即成環原子中除碳外還含有一或複數選自O，S，N的雜原子。
本申請中使用的術語“受試者”包括哺乳動物。
本申請所述哺乳動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、科動物、犬科動物、科動物、齧齒類動物、靈長類動物，其中較佳的哺乳動物為人。
本申請中所使用的術語“有效量”是指，足以獲得或至少部分獲得期望的效果的量。例如，治療有效量是指，足以治癒或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其併發症的量。預防有效量是指，能夠有效預防、阻止或延遲疾病的發生的量。測定這樣的有效量完全在本領域技術人員的能力範圍之內。例如，對於治療用途有效的量將取決於待治療的疾病的嚴重度，患者自己的免疫系統的總體狀態，患者的一般情況例如年齡、體重和性別，藥物的施用方式，以及同時施用的其他治療等等。
對受試者給予的本申請所述化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物的量取決於該疾病或病況的類型和嚴重程度以及受試者的特徵，如一般健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受度，還取決於製劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥週期或時間間隔等因素。本領域技術人員能夠根據這些因素和其它因素來確定適當的劑量。一般而言，本申請所述化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物用於治療日劑量可為大約0.0001～1000 mg/kg體重/天，該日劑量可以視情況一次或分多次給予。
根據本申請的某些實施方案，本申請所述藥學上可接受的鹽包括該化合物的無機或有機酸鹽，以及無機或有機鹼鹽。例如該藥學上可接受的鹽包括但不限於：該化合物的包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；包括鈣鹽、鎂鹽的鹼土金屬鹽；包括鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等的金屬鹽；葡甲胺鹽、銨鹽、叔辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’－二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-苯乙胺鹽、呱嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等胺鹽；該化合物與包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等無機或有機酸形成的鹽。
本申請所述的載體包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蜂蠟、羊毛脂。
本申請中使用的術語“賦形劑”是指在藥物製劑中除主藥以外的附加物。其性質穩定，與主藥無配伍禁忌，不產生副作用，不影響療效，在常溫下不易變形、乾裂、黴變、蟲蛀、對人體無害、無生理作用，不與主藥產生化學或物理作用，不影響主藥的含量測定等。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；口服液體製劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等均可稱為賦形劑，等等。
本申請中，對於同一化合物而言，若化合物名稱與結構式不一致，以化合物結構式為準。
為了進一步說明本申請，以下結合具體實施例對本申請的細胞週期蛋白依賴性激酶抑制活性化合物及其製備方法和應用作進一步的描述，但本申請的保護範圍不限於此。
縮寫術語釋義： BOC表示叔丁氧羰基； ACN表示乙腈； (Boc) 2O表示二碳酸二叔丁酯； Cs 2CO 3表示碳酸銫； DMF表示N,N-二甲基甲醯胺； DMSO表示二甲基亞碸； NMP 表示N-甲基吡咯烷酮； NBS 表示N-溴代丁二醯亞胺； DCM表示二氯甲烷； DIPEA表示N,N-二異丙基乙胺； DMAP 表示4-N,N-二甲氨基吡啶； THF表示四氫呋喃； TFA表示三氟乙酸； KOAc表示乙酸鉀； Pd(dppf)Cl 2表示[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀； Pd 2(dba) 3表示三二亞苄基丙酮二鈀； PCy 3表示三環己基膦； DIAD表示偶氮二羧酸二異丙酯； PPh 3表示三苯基膦； Xantphos表示4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽； Pd(OAc) 2表示乙酸鈀； SEM表示2-(三甲矽烷基)乙氧甲基； EA表示乙酸乙酯； Pd(PCy) 2Cl 2表示二環己基膦二氯化鈀； Xphos Pd G3表示甲磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)； Zn(CN) 2表示氰化鋅； Pd(TFA) 2表示三氟乙酸鈀； HATU表示2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； EDCI表示1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺； DIEA表示N,N-二異丙基乙胺； Py表示吡啶； NIS表示N-碘代丁二醯亞胺。 本申請化合物的合成方法
本申請還提供了該化合物的合成方法，本申請的合成方法主要從化學文獻中報導的製備方法或者以市售化學試劑為起始物料進行相關合成。
部分化合物的示例性合成路線概述
Figure 02_image136
其中R為芳基、雜芳基，在高溫鹼性條件下，可以由中間體c 與相應硼酸或是硼酯催化劑的作用下通過Suzuki偶聯反應制得中間體d，該反應的鹼試劑較佳為Cs 2CO 3。中間體d再溶於DCM中，向其中加入HCl的1,4-二氧六環溶液或是TFA最終得到示例性化合物。 實施例 1 ： ( S)-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image138
具體步驟 步驟 1 ：3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(化合物1A)的製備
將原料2-氨基-6-氯吡嗪 (50.0 g，386 mmol)溶解到乙腈 (350 mL)中，冰浴下分批加入NBS (171.7 g，965 mmol)，室溫攪拌反應至原料消失。減壓濃縮反應液，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 L)洗滌3次，有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾，所得濾液減壓除去溶劑，粗品經柱層析分離得到化合物1A。
Figure 02_image140
MS (ESI) m/z 271 (M+H) +。 步驟 2：6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(化合物1B)的製備
將原料3,5-二溴-6-氯-2-吡嗪-2-胺(14 g，48.72 mmol)溶解到1,4-二氧六環和水的混合液(1：4(v/v)，100 mL)中，加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(12.35 g，73.08 mmol)，110 ℃下攪拌反應至原料消失。反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得到化合物1B。
Figure 02_image142
MS (ESI) m/z 310.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.2 Hz, 1H) 。 步驟 3：(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑[1, 2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1C)的製備
將原料6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(6.0 g，19.27 mmol)溶解到NMP (20 mL)中，向其中加入 (S)-3-氨基呱啶-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(4.25 g，21.20 mol)，升溫至90 ℃攪拌16 h。反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得到化合物1C。
Figure 02_image144
MS (ESI) m/z 430.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.20 – 1.96 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) 。 步驟 4 ：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物1D)的製備
將原料(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑[1, 2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.4 g，3.25 mmol)溶解到1,4-二氧六環和水的混合液(4：1(v/v)，25 mL)中，向其中加入1-Boc-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯(1.34 g，3.90 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(238 mg，325 umol)、Cs 2CO 3(1.33 g，9.75 mmol)，氬氣置換三次，升溫至70 ℃攪拌反應至原料消失。將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮、粗品經柱層析分離純化，得到化合物1D。
Figure 02_image146
MS (ESI) m/z 567.2 (M+H) +。 步驟 5：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(呱啶-3-基)咪唑並[1, 2-a]吡嗪-8-胺的製備
將原料(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0 g，1.76 mmol)溶解到DCM (5mL)中，向其中加入TFA (5mL)，室溫攪拌16 h。將反應液減壓濃縮，得到的粗品直接用高效液相色譜分離純化，得到實施例1化合物。
Figure 02_image148
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 – 11.25 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 1H), 4.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 9.9, 5.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.59 – 2.50 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.67 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 1.55 – 1.35 (m, 1H) 。 實施例 2 ： (S)-5- 氯 -N-( 呱啶 -3- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 咪唑 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用4-吡啶硼酸替代1-BOC-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例2化合物。
Figure 02_image150
MS (ESI) m/z 329.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 – 8.61 (m, 2H), 8.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.04 (dd, J= 11.8, 3.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 2H), 1.86 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.76 – 1.56 (m, 1H), 1.50 – 1.34 (m, 1H) 。 實施例 3 ： (S)-5- 氯 -N-( 呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑並 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯替代1-BOC-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例3化合物。
Figure 02_image152
MS (ESI) m/z 318.1 (M+H) + 1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.09 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.63 – 2.50 (m, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.67 (dd, J= 16.9, 9.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 10.0 Hz, 2H) 。 實施例 4 ： (S)-5- 氯 -N-( 呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吡咯並 [2, 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image154
具體步驟 步驟 1：3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4A)的製備
將3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4 g，20.5 mmol) 、DMAP (0.3 g，2.46 mmol)溶於THF (80 mL)，在-20 ℃向其中滴加Boc 2O (5 g，22.96 mmol)，室溫攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得化合物4A。
Figure 02_image156
MS (ESI) m/z 296 (M+H) +。 步驟 2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2, 3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4B)的製備
在氬氣保護下，將3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2 g，6.76 mmol)、雙聯頻哪醇基二硼烷(1.88 g，7.43 mmol)、KOAc (0.99 g，10.34 mmol)、PCy 3(0.23 g, 0.81 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.31 g，0.338 mmol)、1,4-二氧六環(40 mL)加入反應瓶，100 ℃反應過夜。加水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得化合物4B。
Figure 02_image158
MS (ESI) m/z 345 (M+H) +。 步驟 3：(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-6-基)-1H-吡咯 [2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4C)的製備
在氬氣保護下，將步驟2所得3-(4,4,5,5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(320 mg, 0.93 mmol)、(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg，0.46 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(38 mg，0.05 mmol)、Cs 2CO 3(452 mg，1.39 mmol)、1,4-二氧六環(10 mL) 、水(2.5 mL)加入反應瓶中，100 ℃攪拌過夜。加水淬滅反應，DCM萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得化合物4C。
Figure 02_image160
MS (ESI) m/z 568 (M+H) +。 步驟 4：(S)-5-氯-N-(呱啶-3-基)-6-(1H-吡咯並[2, 3-b]吡啶-3-基)咪唑並[1, 2-a]吡嗪-8-胺的製備
將步驟3所得化合物(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吡咯 [2, 3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.177 mmol)溶於DCM(5 mL)中，向上述混合溶液中加入TFA(5 mL)，室溫反應1.5 h，將反應液減壓濃縮，所得粗品經高壓液相製備色譜純化得實施例4化合物。
Figure 02_image162
MS (ESI) m/z 368 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 3.8, 1.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 11.5, 8.7 Hz, 1H), 2.58 – 2.53 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H) 1.69 (q, J= 9.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 1H) 。 實施例 5 ： (S)-5- 氯 -6-(1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)硼酸替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例5化合物。
Figure 02_image164
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 – 8.61 (m, 2H), 8.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.04 (dd, J= 11.8, 3.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 2H), 1.86 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.76 – 1.56 (m, 1H), 1.50 – 1.34 (m, 1H) 。 實施例 6 ： (S)-5- 氯 -N-( 呱啶 -3- 基 )-6-( 吡唑並 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例6化合物。
Figure 02_image166
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (dd, J= 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.34 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.86 – 2.75 (m, 1H), 2.64 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.95 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.54 – 1.39 (m, 1H) 。 實施例 7 ： (S)-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 吡咯烷 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image167
具體步驟 步驟 1：(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(化合物7A)的製備
將6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(300 mg，963 umol)溶解到NMP (5 mL)中，加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(197 mg，1.06 mmol)，升溫至100 ℃攪拌4 h，加水淬滅反應。反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗滌五次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得到化合物7A。
Figure 02_image168
MS (ESI) m/z 416.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 – 3.39 (m, 2H), 3.35 – 3.24 (m, 1H), 2.29 (m, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.47 (s, 9H) 。 步驟 2：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基) 吡咯烷基-3-基) 氨基) 5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-6-基) 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的製備
將(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(271 mg，650 μmol)溶解到1,4-二氧六環和水的混合液(4：1(v/v)，10 mL)中，加入1-Boc-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯(268 mg，780μmol)、Pd(dppf)Cl 2(48 mg，65μmol)、Cs 2CO 3(265 mg，1.95 mmol)，氬氣置換三次，升溫至70 ℃攪拌反應4 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得到化合物7B。
Figure 02_image170
MS (ESI) m/z 553.2 (M+H) +。 步驟 3：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡咯烷基-3-基) 咪唑並[1, 2-a]吡嗪-8-氨的製備
將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基) 吡咯烷基-3-基) 氨基) 5-氯咪唑並 [1, 2-a]吡嗪-6-基) 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150 mg，271μmol)溶解到DCM中(3 mL)中，加入TFA(1mL)，室溫攪拌3 h。將反應液減壓濃縮，得到的粗品直接用高效液相色譜分離純化得到實施例7化合物。
Figure 02_image172
MS (ESI) m/z 353.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.19 – 7.98 (m, 2H), 7.87 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 7.70 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 – 7.00 (m, 2H), 4.65 (d, J= 37.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.08 – 2.94 (m, 2H), 2.88 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.27 – 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。 實施例 8 ： (S)-5- 氯 -N-(5,5- 二氟呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(S)-5-氨基-3,3-二氟呱啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例8化合物。
Figure 02_image173
MS (ESI) m/z 403.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (m, J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 – 7.05 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.04 (t, J= 14.9 Hz, 2H), 2.89 – 2.62 (m, 3H), 2.30 – 2.08 (m, 2H)。 實施例 9 ： (3R ， 5S)-5-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -3- 醇的製備：
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image174
具體步驟 步驟 1：(3S,5R)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-5-羥基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物9A)的製備
將6,8-二溴-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪(300 mg，963 umol)溶解到NMP (5 mL)中，向其中加入原料(3S,5R)-3-氨基-5-羥基呱啶-1-甲酸叔丁酯(187 mg，867 μmol)，升溫至100 ℃攪拌4 h。反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗滌五次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓除去溶劑，粗品經柱層析分離純化得到化合物9A。
Figure 02_image175
MS (ESI) m/z 446.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.80 – 7.63 (m, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 1H), 4.33 (d, J= 41.5 Hz, 1H), 4.25 – 4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.44 (d, J= 21.7 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H) 。 步驟 2：3-(8-(((3S,5R)-1-(1-(叔丁氧羰基)-5-羥基呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1, 2-a]吡嗪-6-基)- 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物9B)的製備
將(3S,5R)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-5-羥基呱啶-1-甲酸叔丁酯(186 mg，416 μmol)溶解到1,4-二氧六環和水的混合液(4：1(v/v)，5 mL)中，然後向其中加入1-Boc-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯(171 mg，500 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(30 mg，42 μmol)、Cs 2CO 3(170 mg，1.25 mmol) ，氬氣置換三次，升溫至70 ℃反應4 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，粗品經柱層析分離純化得到化合物9B。
Figure 02_image177
MS (ESI) m/z 583.2 (M+H) +。 步驟 3：(3R,5S)-5-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-3-醇的製備
將3-(8-(((3S,5R)-1-(1-(叔丁氧羰基)-5-羥基呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130 mg，223 μmol)溶解到DCM (3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫攪拌3 h。將反應液減壓濃縮，得到的粗品直接用高效液相色譜分離純化得到實施例9化合物。
Figure 02_image179
MS (ESI) m/z 383.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (m, J= 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.28 – 4.11 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.94 (m, J= 39.3, 11.9, 4.0 Hz, 2H), 2.32 – 2.08 (m, 2H), 1.55 (m, J= 10.5 Hz, 2H)。 實施例 10 ： (R)-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1, 2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(R)-3-氨基呱啶-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例10化合物。
Figure 02_image180
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H) +。 實施例 11 ： (N 2-(5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2,6- 二胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例11化合物。
Figure 02_image181
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 – 11.25 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 1H), 4.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 9.9, 5.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.59 – 2.50 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.67 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 1.55 – 1.35 (m, 1H)。 實施例 12 ： 5- 氯 -N-(((3S,4S)-4- 氟呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3S,4S)-3-氨基-4-氟呱啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例12化合物。
Figure 02_image182
MS (ESI) m/z 385.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (dd, J= 12.5, 9.5 Hz, 1H), 2.50 – 2.43 (m, 2H), 2.09 (m, 4.6 Hz, 1H), 1.67 – 1.50 (m, 1H)。 實施例 13 ： 5- 氯 -N-(((3S,4R)-4- 氟呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3S,4R)-3-氨基-4-氟呱啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例13化合物。
Figure 02_image183
MS (ESI) m/z 385.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.57 – 11.44 (m, 1H), 8.12 – 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.61 – 4.41 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.99 – 2.88 (m, 2H), 2.79 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.01 – 1.69 (m, 2H)。 實施例 14 ： N 1-(5- 氯 -6-(1 H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1,3- 二胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3-氨基雙環[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例14化合物。
Figure 02_image184
MS (ESI) m/z 365.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.11 (s, 6H)。 實施例 15 ： (3R,4S)-3-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -4- 醇的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3R,4S)-3-氨基-4-羥基呱啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例15化合物。
Figure 02_image185
MS (ESI) m/z 383.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 – 11.38 (m, 1H), 8.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.28 (dd, J= 12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.49 – 1.34 (m, 1H)。 實施例 16 ： N 1-(5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1,4- 二胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(4-氨基雙環[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例16化合物。
Figure 02_image186
MS (ESI) m/z 407.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.5 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.49 – 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 2H),7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 6H)。 實施例 17 ： (S)-5-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -2- 酮的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(S)-5-氨基呱啶-2-酮替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例17化合物。
Figure 02_image187
MS (ESI) m/z 381.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 – 11.43 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.94 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.23 – 2.06 (m, 3H), 1.91 – 1.77 (m, 1H)。 實施例 18 ： N-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用3-氨基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例18化合物。
Figure 02_image188
MS (ESI) m/z 339.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.83 – 7.65 (m, 2H), 7.60 – 7.40 (m, 4H), 7.26 – 7.01 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.72 – 2.57 (m, 2H)。 實施例 19 ： 5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(((3aR ， 5r ， 6aS)- 八氫環戊 [c] 吡咯 -5- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3aR，5r，6aS)-5-氨基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例19化合物。
Figure 02_image189
MS (ESI) m/z 393.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.77 – 2.63 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。 實施例 20 ： (S)-N-( 氮雜環庚烷 -3- 基 )-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用((S)-3-氨基氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例20化合物。
Figure 02_image190
MS (ESI) m/z 381.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.1, 3.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 13.5, 3.8 Hz, 2H), 2.84 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.80 – 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。 實施例 21 ： (1S,3S)-N 1-(5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 環己烷 -1,3- 二胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用((1S,3S)-3-氨基環己基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例21化合物。
Figure 02_image191
MS (ESI) m/z 381.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 – 11.41 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 7.07 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.24 – 3.22 (m, 1H), 1.87 (m,2H), 1.80 – 1.66 (m, 2H), 1.62 – 1.46 (m, 3H), 1.38 (t, J= 7.8 Hz, 3H)。 實施例 22 ： N-(5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 奎寧環 -3- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用3-氨基奎寧環胺鹽酸鹽替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例22化合物。
Figure 02_image192
MS (ESI) m/z 393.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.11 – 7.99 (m, 2H), 7.92 – 7.82 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 11.7, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.03 (m, 2H), 5.85 – 5.64 (m, 1H), 3.42 –3.22 (m, 1H), 3.02 – 2.73 (m, 4H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.04 – 1.80 (m, 2H), 1.53 – 1.19 (m, 3H)。 實施例 23 ： (1s,4s)-4-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 環己 -1- 醇的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(1s,4s)-4-氨基環己-1-醇替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例23化合物。
Figure 02_image193
MS (ESI) m/z 382.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.39 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.28 – 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.56 (m, 2H)。 實施例 24 ： (1r,4r)-4-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 環己 -1- 醇的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(1r,4r)-4-氨基環己-1-醇替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例24化合物。
Figure 02_image194
MS (ESI) m/z 382.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.58 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.21 – 4.05 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.62 – 1.47 (m, 2H), 1.37 – 1.22 (m, 2H)。 實施例 25 ： (S)-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(1- 甲基呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(S)-1-甲基呱啶-3-胺替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例25化合物。
Figure 02_image195
MS (ESI) m/z 381.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.55 (d, J= 18.3 Hz, 2H)。 實施例 26 ： 5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-((3S,4S)-4- 甲基呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例7中的製備方法，其中步驟1用(3S,4S)-3-氨基-4-甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步驟及原料與實施例7相同，製備得到實施例26化合物。
Figure 02_image196
MS (ESI) m/z 381.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 – 11.42 (m, 1H), 8.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 11.8, 3.9 Hz, 2H), 2.75 (dd, J= 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.02 – 1.81 (m, 1H), 1.52 – 1.34 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實施例 27 ： (2S,4S)-4-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 吡咯烷 -2- 羧酸乙酯的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image197
具體步驟 步驟 1：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27A)的製備
將(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸乙酯 (2.0 g，10.22 mmol) 溶解到乙醇和水的混合溶液(1：1(v/v)) (50mL)中，隨後加入Na 2CO 3(2.4 g，22.49 mmol)。將所得混合物降溫至0 ℃，隨後緩慢滴加(Boc) 2O (2.7 g，12.27 mmol)，並控制溫度不高於10 ℃，滴加完畢，自然升溫至室溫下攪拌3 h。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，通過層析柱分離得化合物27A。
Figure 02_image198
MS (ESI) m/z 260.1 (M+H) +。 步驟 2：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的製備
將1-(叔丁基)2-乙基(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (2.5 g，9.64 mmol) 溶解到THF(40 mL)中，隨後加入鄰苯二甲醯胺 (1.7 g，11.57 mmol)、PPh 3(3.0 g，11.57 mmol)，將所得混合物降溫至10 ℃以下，緩慢滴加DIAD (2.9 g，14.46 mmol)和K 2CO 3(261 mg，1.89 mmol)，滴加完畢氬氣置換三次並在室溫下反應16 h。將反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物27B。
Figure 02_image200
MS (ESI) m/z 389.2 (M+H) +。 步驟 3：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27C)的製備
將1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.6 g，14.42 mmol)溶解到乙醇中，緩慢加入水合肼，所得混合物在室溫下攪拌16 h。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得化合物27C。
Figure 02_image202
MS (ESI) m/z 259.2 (M+H) +。 步驟 4：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27D)的製備
將 1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.39 g，5.40 mmol)和6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(1.4 g，4.50 mmol)溶解到NMP(20 mL)中，將所得混合物升溫至100 ℃攪拌16 h。將反應液冷卻至室溫，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相水洗三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得化合物27D。
Figure 02_image204
MS (ESI) m/z 488.1 (M+H) +。 步驟 5：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27E)的製備
將1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(580 mg，1.19 mmol)溶解到1,4-二氧六環和水的混合溶液(4：1(v/v))(10 mL)中，隨後依次加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(407 mg，1.19 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(87 mg，0.12 mmol)和Cs 2CO 3(1.16 g，3.56 mmol)，滴加完畢後將所得混合物升溫至80 ℃攪拌6 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，柱層析純化得化合物27E。
Figure 02_image206
MS (ESI) m/z 625.3 (M+H) +。 步驟 6：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的製備
將1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(46 mg，0.07 mmol)溶解到DCM(10 mL)中，緩慢滴加TFA(1 mL)。滴加完畢後在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮，殘餘物經高壓製備色譜分離得到實施例 27化合物。
Figure 02_image208
MS (ESI) m/z 425.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 1H), 4.62 (q, J= 6.1, 5.4 Hz, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 2H), 3.74 (dd, J= 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.50 – 2.44 (m, 2H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實施例 28 ： (2S,4S)-4-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 )-N- 甲基吡咯烷 -2- 羧醯胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image209
具體步驟 步驟 1：3-(8-(((3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物28A)的製備
將1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(40 mg，0.06 mmol)溶解到甲胺的THF溶液中。置於封管中於80 ℃下攪拌48 h。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得到化合物28A直接用於下一步反應。
Figure 02_image210
MS (ESI) m/z 610.3 (M+H) +。 步驟 2：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-N-甲基吡咯烷-2-羧醯胺的製備
將3-(8-(((3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(40 mg，0.06 mmol)溶解到DCM(10 mL)中，緩慢滴加TFA(1 mL)。滴加完畢後在室溫下攪拌1 h。反應液減壓濃縮，殘餘物經高壓製備色譜分離得到實施例 28化合物。
Figure 02_image212
MS (ESI) m/z 410.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 1H), 7.16 (m, J= 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (m, J= 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 11.3, 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 10.9, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.46 – 2.41 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.25 (d, J= 3.7 Hz, 1H)。 實施例 29 ： (S)-N-(5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image213
具體步驟 步驟 1：(S)-3-氨基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(化合物29A)的製備
將(S)-2-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸(600mg，2.85mmol)溶解到甲醇(10 mL)中，加入濕鈀碳(1.0 g，10% purity)和濃鹽酸(198 μL)，用氫氣置換三次，保持壓力50 Psi，反應4 h。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物29A，直接用於下一步反應。
Figure 02_image214
MS (ESI) m/z 163.1 (M+H) +。 步驟 2：(S)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(化合物29B)的製備
將(S)-3-氨基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(380 mg，2.34 mmol)溶解到THF (10 mL)中，0 ℃下分批加入氫化鋁鋰 (445 mg，11.71 mmol)，加完後緩慢升溫至40 ℃， 攪拌2 h。將反應液冷卻至小於5 ℃，緩慢滴加水(0.45 mL)，後滴加1N的氫氧化鈉水溶液(0.45 mL) ，再緩慢滴加水(1.3 mL)，攪拌10 min，過濾，濾液用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮, 柱層析純化得化合物29B。
Figure 02_image216
MS (ESI) m/z 149.1 (M+H) +。 步驟 3：(S)-N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(化合物29C)的製備
將6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪 (300 mg，963 umol)溶解到NMP(10 mL)中,加入(S)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(214.2 mg，1.45 mmol)，升溫至80 ℃攪拌4 h。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌五次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得化合物29C。
Figure 02_image218
MS (ESI) m/z 378.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 1H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 – 6.63 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 3.62 – 3.45 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 16.7, 5.0 Hz, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H)。 步驟 4：(S)-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H -吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物29D)的製備
將(S)-N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(320 mg，845 μmol)溶解到二氧六環和水的混合液(4：1(v/v))(10 mL)中，加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(435 mg，1.27 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(62 mg，84 μmol)和Cs 2CO 3(826 mg，2.54 mmol)，氬氣置換三次，升溫至60 ℃反應3 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得化合物29D。
Figure 02_image220
MS (ESI) m/z 515.0 (M+H) +。 步驟 5：(S)-N-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺的製備
將(S)-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120 mg，233 μmol)溶解到DCM中(3 mL)中，加入TFA(1 mL)，室溫攪拌3 h。將反應液減壓濃縮，殘餘物經高壓製備色譜分離得到實施例 29化合物。
Figure 02_image222
MS (ESI) m/z 415.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  δ 11.49 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.21 – 7.10 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.56 – 6.52 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.47 (dd, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 3.11 – 2.95 (m, 2H)。 實施例 30 ： N-(5- 氯 -6-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -3- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image223
具體步驟 步驟 1：(Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯(化合物30A)的製備
將2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(25.56 g，85.98 mmol)溶解到THF(200 mL)中，上述溶液降溫至-60 ℃，滴加DBU(13.71g，90.07mmol)，滴加完在此溫度攪拌20 min，然後將2-氨基煙鹼(10 g，81.88 mmol)的THF(40 mL)溶液滴加進去，緩慢升溫至室溫，攪拌16 h。 將反應液體減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離純化得化合物30A。
Figure 02_image224
MS (ESI) m/z 294.1 (M+H) +。 步驟 2：(2-氧代-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物30B)的製備
將(Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯(10 g，34.09 mmol)溶解到甲醇(30 mL)中，加入濕鈀碳(1 g，10% purity)，氫氣置換三次，保持氣壓15 psi，升溫50 ℃， 反應16 h。將反應液體過濾，濾液減壓濃縮得化合物30B。
Figure 02_image226
MS (ESI) m/z 264.1 (M+H) +。 步驟 3：3-氨基-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(化合物30C)的製備
將(2-氧代-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，7.60mmol)溶解到DCM(5 mL)中，加入4 mol/L的HCl的二氧六環溶液(5 mL) ，室溫攪拌反應2 h。將反應液減壓濃縮，得化合物30C直接用於下一步反應。
Figure 02_image228
MS (ESI) m/z 164.1 (M+H) +。 步驟 4：1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-胺(化合物30D)的製備
將3-氨基-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(865 mg，5.30mmol)溶解到THF(20 mL)中，0 ℃下，分批加入氫化鋁鋰(1.41 g，37.11 mmol)，加完後緩慢升溫至室溫攪拌0.5 h，然後升溫50 ℃反應2 h。將反應液冷卻至小於5 ℃，緩慢滴加水(0.45 mL)，後滴加1M 氫氧化鈉水溶液(0.45 mL)和水(1.3 mL)，攪拌10min，過濾，濾液用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮, 柱層析純化得化合物30D。
Figure 02_image230
MS (ESI) m/z 150.1 (M+H) +。 步驟 5：N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-胺(化合物30E)的製備
將6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(200 mg，642 μmol)溶解到NMP (5 mL)中，加入原料1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-胺 (115 mg，770μmol) 升溫至60 ℃攪拌4 h。加水淬滅反應，用乙酸乙酯稀釋，水洗滌五次，飽和食鹽水洗滌一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離得到化合物30E。
Figure 02_image232
MS (ESI) m/z 378.9 (M+H) +。 步驟 6：6-氯-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物30F)的製備
將N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-胺(190 mg，500μmol)溶解到二氧六環和水的混合液(4：1(v/v))(12 mL)中，加入(1-(叔丁氧羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)硼酸(227 mg，601 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(37mg，50 μmol)和Cs 2CO 3(489mg，1.50 mmol) ，氬氣置換三次，升溫80 ℃攪拌反應3 h。加水淬滅反應，用乙酸乙酯稀釋，水洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離得到化合物30F。
Figure 02_image234
MS (ESI) m/z 550.2 (M+H) +。 步驟 7：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-胺的製備
將6-氯-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪- 6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120 mg，218μmol)溶解到DCM中(3 mL)中，冰浴下加入TFA(1 mL)，室溫攪拌2 h。將反應液減壓濃縮，殘餘物經高壓製備分離得到實施例 30化合物。
Figure 02_image236
MS (ESI) m/z 450.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 7.2, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 1H), 3.05 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。 實施例 31 ： N-(5- 氯 -6-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 )-6,7- 二氟 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image237
具體步驟 步驟 1：6,7-二氟喹啉(化合物31A)的製備
將甘油(21.40g，232.36 mmol)加入三口瓶中，0 ℃下滴加濃硫酸 (34.18 g，348.54 mmol)，然後加入3,4-二氟苯胺(10 g，77.45 mmol)，升溫至90 ℃反應40 min， 然後冷至0 ℃，加入碘化鉀(643 mg，3.87 mmol)和碘(885mg，3.49 mmol)，隨後滴加水(3.8 mL)，滴完升溫至130 ℃反應4 h。將反應液倒入1mol/L的氫氧化鈉水溶液中，淬滅反應，調節pH=9，過濾，濾液用DCM萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，柱層析分離純化得化合物31A。
Figure 02_image238
MS (ESI) m/z 166.1 (M+H) +。 步驟 2：3-溴-6,7-二氟喹啉(化合物31B)的製備
將6,7-二氟喹啉 (6 g，36.33 mmol)溶解到醋酸 (20 mL)中，升溫100 ℃，分批加入NBS(7.11 g，39.97 mmol)，加完後反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用1mol/L的氫氧化鈉水溶液調節PH=8，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離純化得化合物31B。
Figure 02_image240
MS (ESI) m/z 243.9，245.9 (M+H) +。 步驟 3：(6,7-二氟喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物31C)的製備
將3-溴-6,7-二氟喹啉 (3g，12.29mmol)溶解到二氧六環 (20 mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(1.73g，14.75 mmol)、Pd(OAc) 2(276 mg，1.23 mmol)、Xantphos (711 mg，1.23 mmol)和Cs 2CO 3(12.02 g，36.88 mmol)， 氬氣置換三次，升溫90 ℃反應4 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，柱層析分離純化得化合物31C。
Figure 02_image242
MS (ESI) m/z 281.1 (M+H) +。 步驟 4：(6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物31D)的製備
將(6,7-二氟喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，3.57 mmol)溶解到乙醇和醋酸的混合液(8：1(v/v))(10 mL)中，加入PtO 2(405 mg，1.78 mmol)，氫氣置換三次，室溫反應16 h。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得化合物31D。
Figure 02_image244
MS (ESI) m/z 285.1 (M+H) +。 步驟 5：6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(化合物31E)的製備
將(6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg，1.06 mmol)溶解到DCM(5 mL)中，加入4M的HCl的1,4-二氧六環溶液(5 mL)，室溫攪拌反應2 h。將反應液減壓濃縮得到化合物31E。
Figure 02_image246
MS (ESI) m/z 185.1 (M+H) +。 步驟 6：N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(化合物31F)的製備
將6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺 (250 mg，1.6 mmol)溶解到NMP (10 mL)中，加入原料6,8-二溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪 (177 mg，963 μmol) 升溫至70 ℃攪拌3 h。反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗滌五次，食鹽水洗滌一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離得到化合物31F。
Figure 02_image248
MS (ESI) m/z 414.1 (M+H) +。 步驟 7：6-氯-3-(5-氯-8-(((6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪- 6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物31G)的製備
將N-(6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺 (150 mg，362μmol)溶解到二氧六環和水的混合液(4：1(v/v))(10 mL)中，加入(1-(叔丁氧羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)硼酸(164 mg，434 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(26 mg，36 μmol)和Cs 2CO 3(354mg，1.09 mmol)， 氬氣置換三次，升溫80 ℃反應3 h。將反應液體減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離純化得到化合物31G。
Figure 02_image250
MS (ESI) m/z 585.2 (M+H) +。 步驟 8：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺的製備
將6-氯-3-(5-氯-8-(((6,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪- 6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120 mg，205 μmol)溶解到DCM(3 mL)中，冰浴下加入TFA(1 mL)，室溫攪拌2 h。將反應液體減壓濃縮，殘餘物經高壓製備分離得到實施例 31化合物。
Figure 02_image252
MS (ESI) m/z 485.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  δ 11.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 – 6.93 (m, 2H), 6.49 (dd, J= 12.9, 7.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.24 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 6.6 Hz, 2H) 。 實施例 32 ： (S)-5- 氯 -6-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用叔丁基6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 32化合物。
Figure 02_image253
MS (ESI) m/z 385.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.9, 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.08 (dd, J= 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.65 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 9.3, 2.9 Hz, 1H), 2.01 – 1.90 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)。 實施例 33 ： (S)-5- 氯 -6-(7- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用(7-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)硼酸替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 33化合物。
Figure 02_image254
MS (ESI) m/z 386.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.10-8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.73-7.72 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.59-3.55 (dd, J= 12.0 Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83-1.79 (q, J= 16.0 Hz, 2H)。 實施例 34 ： (S)-5- 氯 -6-(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 34化合物。
Figure 02_image255
MS (ESI) m/z 385. (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.72 – 11.66 (m, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.79 (dd, J= 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.85 – 2.64 (m, 1H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 1.94 – 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.53 – 1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。 實施例 35 ： (S)-5- 氯 -6-(4- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 35化合物。
Figure 02_image256
MS (ESI) m/z 401.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  δ 11.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.06 (dd, J= 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 11.7, 8.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.43 (m, 1H).。 實施例 36 ： (S)-5- 氯 -6-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 36化合物。
Figure 02_image257
MS (ESI) m/z 401.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.08 (dd, J= 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.70 – 2.54 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.46 (d, J= 12.1 Hz, 1H)。 實施例 37 ： (S)-3-(5- 氯 -8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1H- 吲哚 -6- 腈的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例 37化合物。
Figure 02_image258
MS (ESI) m/z 392.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (dd, J= 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.76 – 1.59 (m, 2H), 1.45 (m, 1H)。 實施例 38 ： (S)-(3-(5- 氯 -8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 二甲基氧化膦的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image259
具體步驟 步驟 1：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物38A)的製備
氬氣保護下，將(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-羧酸叔丁酯 (160 mg，0.37 mmol) 和6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯 (168.34 mg，0.45 mmol) 溶於二氧六環 (8 mL)和水 (2 mL) 的混合液中，然後依次加入Cs 2CO 3(241.10 mg，0.74 mmol) 和Pd(dppf)Cl 2(27.0 mg，0.1 mmol) 於80 ℃下攪拌4 h。反應液降溫，向反應液中加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物38A。
Figure 02_image260
MS (ESI) m/z 601.1 (M+H) +。 步驟 2：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物38B)的製備
氬氣保護下，將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (153.0 mg，0.25 mmol)和二甲基氧化磷 (39.70 mg，0.51 mmol) 溶於無水DMF (5 mL) 中，然後依次加入Pd(OAc) 2(15.0 mg，0.067 mmol)、Xantphos (28.9 mg，0.05 mmol)和三乙胺 (50.6 mg，0.50 mmol)，於130 ℃下攪拌4 h。反應液降溫，向反應液中加入水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物38B。
Figure 02_image262
MS (ESI) m/z 616.1 (M+H) +。 步驟 3：(S)-(3-(5-氯-8-(呱啶-3-基氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的製備
氬氣保護下將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (100 mg，0.16 mmol) 溶於DCM(5 mL) 中，然後加入三氟甲磺酸三甲基矽酯 (106.68 mg，0.48 mmol)，於0 ℃下攪拌1 h。將反應液減壓濃縮得到粗品，粗品經高壓製備色譜分離得到實施例 38化合物。
Figure 02_image264
MS (ESI) m/z 443.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.61 (s, 1H), 7.66-7.63 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (d, J=16.0 Hz, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.15-7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35-1.31 (m, 1H)。 實施例 39 ： (S)-5- 氯 -6-(6-(3,5- 二甲基異惡唑 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑 [1,2-a ] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image265
具體步驟 步驟 1：4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(化合物39A)的製備
將6-溴-1H-吲唑 (5 g，25.38 mmol)溶解到乙腈和水的混合液(3：1(v/v)) (20 mL)中，加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異惡唑(6.79 g，30.45mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.86 g，2.54 mmol)和K 2CO 3(10.52g，76.13 mmol) ，氬氣置換三次，升溫至85 ℃反應16 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離純化得化合物39A。
Figure 02_image266
MS (ESI) m/z 214.2 (M+H) +。 步驟 2：4-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異惡唑(化合物39B)的製備
將4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異惡唑(2.5 g，9.85 mmol)溶解到DMF(10 mL)中，加入氫氧化鉀(1.66 g，29.54 mmol)，冰浴下分批加入碘(3.75 g，14.77mmol)，加完自然升溫至室溫攪拌2 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，殘留物柱層析分離純化得化合物39B。
Figure 02_image268
MS (ESI) m/z 339.8 (M+H) +。 步驟 3：4-(3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異惡唑(化合物39C)的製備
將4-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異惡唑(2.5 g，7.37mol)溶解到乙酸乙酯 (20mL)中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(1.24 g，14.74 mmol)和對甲苯磺酸 (127 mg，737.17μmol)，升溫至60 ℃反應4 h。將反應液減壓濃縮，殘留物柱層析分離純化得化合物39C。
Figure 02_image270
MS (ESI) m/z 424.1 (M+H) +。 步驟 4：3,5-二甲基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑-6-基)異惡唑(化合物39D)的製備
將4-(3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基異惡唑(1.0 g，2.36 mmol)溶解到二氧六環 (10 mL)中，加入六甲基二錫烷(1.16 g，3.54 mmol)和Pd(PPh 3) 4(273 mg，236 μmol)，氬氣置換三次，升溫至100 ℃反應4 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，用10%氟化銫溶液洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，殘留物柱層析分離純化得化合物39D。
Figure 02_image272
MS (ESI) m/z 462.1 (M+H) +。 步驟 5：(S)-3-((5-氯-6-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑- 3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物39E)的製備
將(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg，464μmol)溶解到DMF (5 mL)中，加入3,5-二甲基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑-6-基)異惡唑(320 mg，696 umol)，Pd(dppf)Cl 2(68 mg，93 μmol)和三乙烯二胺 (31 mg，279 μmol) ，氬氣置換三次，升溫至80 ℃反應5 h。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，殘留物柱層析分離純化得化合物39E。
Figure 02_image274
MS (ESI) m/z 647.1 (M+H) +。 步驟 6：(S)-5-氯-6-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(呱啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡嗪-8-胺的製備
將(S)-3-((5-氯-6-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑- 3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(120 mg，185.42 μmol)溶解到DCM(3 mL)中，加入TFA(1 mL)，室溫攪拌3 h。 將反應液減壓濃縮，粗品經高壓製備色譜分離得到實施例 39化合物。
Figure 02_image276
MS (ESI) m/z 463.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.29 – 4.09 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (dd, J= 11.7, 8.3 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.82 – 1.58 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H)。 實施例 40 ： (S)-3-(5- 氯 -8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-N- 甲基 -1H- 吡咯並 [2,3-b] 吡啶 -6- 羧醯胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image277
Figure 02_image278
具體步驟 步驟 1：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-腈(化合物40A)的製備
氬氣保護下將6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(6.0 g，30.45mmol), 氰化鋅(5.36g，45.68 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.23g，3.05mmol) ，鋅粉(199.09 mg，3.05 mmol)和K 2CO 3(8.42 g，60.90 mmol)溶於DMF(100 mL)中，氬氣置換體系三次，於120 ℃下反應6 h。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，飽和食鹽水洗，Na 2SO 4乾燥，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物40A。
Figure 02_image279
MS (ESI) m/z 144.1 (M+H) +。 步驟 2：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸(化合物40B)的製備
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-腈(2.7 g，18.86 mmol)溶於10 mL乙醇中，加入氫氧化鉀(3.17 g，56.38 mmol)的水溶液(5 mL)，升溫至80 ℃攪拌過夜，減壓濃縮，用1N的稀鹽酸調節PH=3， 用DCM萃取，有機層用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物40B。
Figure 02_image281
MS (ESI) m/z 163.2 (M+H) +。 步驟 3：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40C)的製備
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸(2.0 g，12.33 mmol)溶於10 mL 甲醇中，加入濃硫酸(2 mL)，於65 ℃下攪拌16 h，將反應液濃縮，DCM萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，柱層析分離純化得化合物40C。
Figure 02_image283
MS (ESI) m/z 176.8 (M+H) +。 步驟 4：3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40D)的製備
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.4g，7.95 mmol)溶解到DMF (10 mL)中，分批加入NIS(2.15 g，9.54 mmol)，加完攪拌0.5 h，將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40D。
Figure 02_image285
MS (ESI) m/z 303.1 (M+H) +。 步驟 5：3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40E)的製備
將3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.2 g，3.97 mmol)溶解到THF (10 mL)中，降溫至0 ℃， 慢加入NaH(238 mg，4.37 mmol)，加完攪拌0.5 h，再滴加2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯(728.54 mg，4.37 mmol)，自然升溫至室溫，反應1 h。將反應液減壓濃縮，加入水稀釋，用EA萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40E。
Figure 02_image287
MS (ESI) m/z 403.3 (M+H) +。 步驟 6：甲基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40F)的製備
將3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯 (300 mg，693.91μmol)溶解到DMSO (5 mL)中，加入Pd(PCy) 2Cl 2(51.22 mg，69.39μmol) 、雙聯硼酸頻那醇酯(264.32mg，1.04 mmol)和KOAc(136.20 mg，1.39mmol)，氬氣置換體系三次，在氬氣的保護下，升溫至80 ℃攪拌72 h。將反應液減壓濃縮，用水淬滅反應，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40F。
Figure 02_image289
MS (ESI) m/z 403.2 (M+H) +。 步驟 7：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2 -(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40G)的製備
將(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基)氨基]呱啶-1-甲酸叔丁酯 (200 mg，464.33 μmol)溶解到二氧六環和水的混合溶液(10 mL)(4：1)中，加入甲基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(240.93mg，557.19 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(33.98 mg，46.43 μmol)和Cs 2CO 3(302.57 mg，3 mmol) ，氬氣置換三次，升溫至80 ℃反應5 h。將反應液減壓濃縮，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40G。
Figure 02_image291
MS (ESI) m/z 656.2 (M+H) +。 步驟 8：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸(化合物40H)的製備
將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2 -(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯 (99 mg，150.86 μmol)溶解到THF和水的混合溶液(4 mL)(1：1(v/v))中，加入氫氧化鋰 (10.84 mg，452.57 μmol)，室溫下攪拌1 h。將反應液減壓濃縮，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40H。
Figure 02_image293
MS (ESI) m/z 642.2 (M+H) +。 步驟 9：(S)-3-((5-氯-6-(6-(甲基氨基羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物40I)的製備
將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-羧酸 (95 mg，147.92μmol)溶解到DMF(4 mL)中，加入甲胺鹽酸鹽 (9.19 mg，295.84 μmol)、HATU(84.37 mg，221.88 μmol)和DIPEA(38.24 mg，295.84μmol)，室溫下攪拌1 h。將反應液減壓濃縮，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物40I。
Figure 02_image295
MS (ESI) m/z 655.2 (M+H) +。 步驟 10：(S)-3-(5-氯-8-(呱啶-3-基氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-羧醯胺的製備
將(S)-3-((5-氯-6-(6-(甲基氨基羰基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶- 3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(80 mg，122.09 μmol)溶解到DCM中(3 mL)中，冰浴下加入TFA(1 mL)，室溫攪拌5 h。減壓濃縮，殘留物經高壓製備分離得到實施例 40化合物。
Figure 02_image297
MS (ESI) m/z 425.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.45 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 2.77 – 2.65 (m, 1H), 2.58 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.00 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 – 1.41 (m, 1H) 。 實施例 41 ： (S)-6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -5- 腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image298
具體步驟 步驟 1：(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物41A)的製備
將(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(0.1 g，176.34 μmol)、二叔丁基-[1-(1-萘基)-2-萘基]膦(7.03 mg，17.63 μmol)、Zn(CN) 2(11.60 mg，98.75 μmol)、Pd(TFA) 2(5.86 mg，17.63 umol)和鋅粉(2.31 mg，35.27 μmol)加入到DMA(1 mL)中，所得混合物在90 ℃下反應2 h，然後升到130 ℃，繼續加熱攪拌10 h。將反應液冷卻到室溫，過濾，將濾液直接用於高壓製備色譜分離純化得化合物41A。
Figure 02_image299
MS (ESI) m/z 458.2 (M+H) +。 步驟 2：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-8-(呱啶-3-基氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-腈的製備
將(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(6 mg，13.11 μmol，1 eq)，三乙基矽烷(3.05 mg，26.23 μmol，4.19 uL)和TFA(29.91 mg，262.28 μmol，19.42 μL)溶於DCM(1.00 mL)中，將反應液減壓濃縮，殘留物經高壓製備色譜分離得到實施例 41化合物。
Figure 02_image301
MS (ESI) m/z 358.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ11.76 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.22 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H) 。 實施例 42 ： (S)-5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 異丙基 -N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image302
具體步驟 步驟 1：(S)-3-((6-溴-5-氯-3-碘咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42A)的製備
將(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg，464.3 μmol)溶於DMF(4 mL)中，然後將NIS(208.9 mg，928.6 μmol)加入上述溶液中，所得混合物在100 ℃下攪拌反應1 h。反應完全後，向反應液中加入水稀釋，然後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物42A。
Figure 02_image303
MS (ESI) m/z 577.8 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.94 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.20 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) 。 步驟 2：(S)-3-((6-溴-5-氯-3-(丙烯基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42B)的製備
將(S)-3-((6-溴-5-氯-3-碘咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(600 mg，1.08 mmol)和異丙烯基硼酸頻哪醇酯(190.2 mg，1.13 mmol)溶於二氧六環(6 mL)和水(1.2 mL)的混合液中，然後加入Pd(dppf)Cl 2(78.8 mg，07.8 μmol)和K 3PO 4(457.6 mg，2.16 mmol)，所得混合物在氮氣保護下於70 ℃攪拌反應16 h。反應完全後，向反應液中加入水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾減壓濃縮，殘餘物經高壓製備分離純化得化合物42B。
Figure 02_image305
MS (ESI) m/z 472.1 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.17 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.46 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (dd, J= 3.1, 6.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 。 步驟 3：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯-3-(丙烯基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物42C)的製備
將(S)-3-((6-溴-5-氯-3-(丙烯基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg，212.4 μmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(66.5 mg，254.9 μmol)溶於二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)的混合液中，然後加入K 3PO 4(90.2 mg，424.8 μmol)和Pd(dppf)Cl 2(15.5 mg，21.2 μmol)，所得混合物在80 ℃下攪拌反應6 h。反應完全後，向反應液中加入水稀釋，然後乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物42C。
Figure 02_image307
MS (ESI) m/z 607.4 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) 。 步驟 4：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯-3-異丙基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物42D)的製備
將銠碳(400 mg，5% purity)加入到100 mL的單口瓶中，然後加入溶劑甲醇(40 mL)，得到懸浮液，將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯-3-(丙烯基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(60.0 mg，98.8 μmol)溶於甲醇(10 mL)並加入上述懸浮液中，用氫氣置換3次，然後在氫氣氛圍(15 psi)下於25 ℃反應1 h。反應完成後，反應液墊矽藻土過濾，濾餅用甲醇(10 mL/次)沖洗兩次，將濾液旋乾得化合物42D。
Figure 02_image309
MS (ESI) m/z 609.4 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.61 (s, 6H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 9H), 1.37 - 1.32 (m, 2H) 。 步驟 5：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-3-異丙基-N-(呱啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺的製備
將TFA(0.2 mL)溶於DCM(1.8 mL)中，然後將(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-氯-3-異丙基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(35.0 mg，57.4 μmol)加入上述溶液中，所得混合物在25 ℃下攪拌反應2h。反應完成後，反應液減壓濃縮，殘留物經高壓製備分離得到實施例 42化合物。
Figure 02_image311
MS (ESI) m/z 409.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 11.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.19 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.38 (d, J= 6.7 Hz, 6H) 。 實施例 43 ： (S)-6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image312
具體步驟 步驟 1：6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(化合物43A)的製備
將1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(10.0 g，37.1 mmol)和乙酸鈉(10.5 g，127 mmol)加入到水(115 mL)中，所得混合物在100 ℃下反應10 min，然後反應液冷卻至-30 ℃，將氨基乙脒二溴酸鹽(9.07 g，38.6 mmol)溶於甲醇(125 mL)中並在-30 ℃下滴加進上述反應體系，滴加時溫度不得超過-30 ℃，滴加完畢後，將氫氧化鈉(5.71 g，143 mmol)溶於水(100 mL)中滴加進反應體系，反應自行恢復到25 ℃，並在25 ℃下反應3 h。反應液在真空下濃縮除去甲醇，用乙酸乙酯萃取反應液3次，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮，柱層析分離純化得化合物43A。
Figure 02_image313
MS (ESI) m/z 162.1 (M+H) +。 步驟 2：3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(化合物43B)的製備
將6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(4.00 g，24.5 mmol)溶於THF(40.0 mL)中，所得溶液降溫至0 ℃，將NBS(17.5 g，98.1 mmol)在0 ℃下加入上述溶液中，所得混合物在氮氣保護下於25 ℃反應3 h。反應液在真空下直接濃縮至乾，所得粗品經高壓製備色譜分離純化得化合物43B。
Figure 02_image315
MS (ESI) m/z 472.1 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.24-5.55 (m, 2H) 。 步驟 3：(S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物43C)的製備
將3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(3.00 g，9.35 mmol)，(S)-3-氨基呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.87 g，9.35 mmol)和DIPEA(2.42 g，18.70 mmol)溶於NMP(30.0 mL)中，上述混合物在90 ℃下反應12 h。反應完全後，向反應液中加入乙酸乙酯稀釋，有機相用水洗滌3次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物43C。
Figure 02_image317
MS (ESI) m/z 442.1 (M+H) +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 6.84 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 1.53-1.97 (m, 3H), 1.22-1.49 (m, 10H) 。 步驟 4：(S)-6-溴-N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物43D)的製備
將(S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.50 g，3.41 mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.73 g，10.2 mmol)溶於水(16.0 mL)和二氧六環(4.00 mL)的混合液中，所得混合物在100 ℃下反應12 h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至PH＞7，用乙酸乙酯萃取3次，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空下濃縮得化合物43D。
Figure 02_image319
MS (ESI) m/z 363.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ =7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 2.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 1H) 。 步驟 5：(S)- 3-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物43E)的製備
將(S)-6-溴-N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.30 g，3.57 mmol)，Boc 2O1.17 g，5.35 mmol)和DIPEA(923 mg，7.14 mmol)加入到DCM(13.0 mL)中，所得混合物在25 ℃下反應12 h。將反應液真空濃縮至乾, 所得粗品經柱層析分離純化得化合物43E。
Figure 02_image321
MS (ESI) m/z 464.1，466.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ=8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.65-4.08 (m, 3H), 2.74-3.15 (m, 2H), 1.18-1.94 (m, 13H) 。 步驟 6：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物43F)的製備
將(S)-3-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(412 mg，887 umol)，(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(463 mg，1.77 mmol)、K 3PO 4(376 mg，1.77 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(64.9 mg，88.7 μmol)加入到二氧六環(5.00 mL)和水(1.00 mL)的混合物中，所得混合物在氮氣保護下於70 ℃下反應12 h。將反應液真空濃縮至乾，所得粗品經柱層析分離純化得化合物43F。
Figure 02_image323
MS (ESI) m/z 601.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.60-3.96 (m, 2H), 2.81-3.16 (m, 2H), 1.63-2.05 (m, 12H), 1.30-1.54 (m, 4H), 1.06 (d, J=7.5 Hz, 5H) 。 步驟 7：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺的製備
將(S)-3-(8-((1-(叔-丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350 mg，583 μmol)溶於DCM(0.90 mL)中，將TFA(0.10 mL)在25 ℃下滴加進上述所得混合物，在25 ℃下反應2 h。反應完成後，反應液減壓濃縮，殘留物經高壓製備色譜分離得到實施例 43化合物。
Figure 02_image325
MS (ESI) m/z 401.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ= 11.42 (s, 1H), 7.85-7.98 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.02-7.17 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 2.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.59 (d, J=9.9 Hz, 3H), 1.56-1.90 (m, 3H), 1.38 (s, 1H) 。 實施例 44 ： (S)-(3-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 )(2- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 基 ) 甲酮的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image326
將(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(呱啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(50 mg，136.29溶解到DMF(5 mL)中，向上述溶液中依次加入2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸(28.81mg，163.55mg)、DIPEA(35.23mg，272.59mg)和HATU(77.74mg，204.44μmol) ，所得混合物在室溫下攪拌2 h。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌五次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經高壓製備色譜分離純化得實施例 44化合物。
Figure 02_image327
MS (ESI) m/z 525.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.34 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.13 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (dd, J= 12.9, 4.9 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H) 。 實施例 45 ： (S)-(3-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮的製備
參照實施例44中的製備方法，用2-吡啶甲酸替代2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸，製備得到實施例 45化合物。
Figure 02_image328
MS (ESI) m/z 472.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 14.8, 1.1 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.61 (m, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 2H), 7.27 – 7.01 (m, 2H), 4.63 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.78 – 3.48 (m, 3H), 3.17 – 2.99 (m, 1H), 2.19 – 1.68 (m, 1H), 1.65 – 1.46 (m, 1H) 。 實施例 46 ： (S)-(5- 氨基吡啶 -2- 基 )(3-((5- 氯 -6-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 ) 甲酮的製備
參照實施例44中的製備方法，用5-氨基吡啶甲酸替代2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸，製備得到實施例 46化合物。
Figure 02_image329
MS (ESI) m/z 487.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J= 22.8 Hz, 2H), 7.94 – 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.54 (dd, J= 8.9, 4.0 Hz, 1H)。 實施例 47 ： ( S)-(2- 氨基惡唑 -4- 基 )(3-((5- 氯 -6-(1 H- 吲哚 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 ) 甲酮的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image330
將( S)-5-氯-6-(1 H-吲哚-3-基)- N-(呱啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(90.0 mg，245μmol)和2-氨基惡唑-4-羧酸(31.4 mg，245μmol)溶於吡啶(1 mL)中，然後加入EDCI (10.4 mg，54.5μmol)，所得混合物在110 ℃下反應12 h。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌五次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經高壓製備色譜分離純化得實施例 47化合物。
Figure 02_image332
MS (ESI) m/z 477.1 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ11.45 (s, 1H), 10.16 (s, 2H), 8.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.11 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.18 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.02 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=12.6 Hz, 1H) 。 實施例 48 ： (S)-5- 氯 -6-(5-( 環丙基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image333
具體步驟 步驟 1：環丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(化合物48A)的製備
在氮氣保護下，將(1-甲基-1H-吡唑 (3.0 g，36.53 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (90 mL) 中，然後降溫到-78 ℃， 緩慢滴加LDA (23.7 mL)，滴加完畢後繼續在此溫度下反應1 h，隨後向反應液中緩慢滴加環丙基甲醛 (2.81 g，40.18 mmol) , 滴加完畢後將反應液緩慢升至室溫攪拌過夜。反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物48A。
Figure 02_image334
MS (ESI) m/z 153.1 (M+H) +。 步驟 2：5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(化合物48B)的製備。
在氮氣保護下，將環丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇 (4.6 g，30.22 mmol) 溶於無水DCM (100 mL) 中，然後依次加三乙基矽氫 (7.03 g，60.44 mmol) 和TFA (6.89 g，60.44 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應完全後，向反應液中加入飽和碳酸鈉調節pH到中性，然後用DCM萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品經高壓製備色譜分離純化得化合物48B。
Figure 02_image336
MS (ESI) m/z 137.1 (M+H) +。 步驟 3：5-(環丙基甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑(化合物48C)的製備
在氮氣保護下，將5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑 (2.0 g，14.71 mmol) 溶於(40 mL) 無水DCM中，然後加入NIS (3.97 g，17.65 mmol)，所得混合物在20 ℃下攪拌過夜。反應完全後，向反應液加入硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用DCM萃取兩次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物48C。
Figure 02_image338
MS (ESI) m/z 263.0 (M+H) +。 步驟 4：(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物48D)的製備
在氮氣保護下，將5-(環丙基甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑 (0.8 g，3.05 mmol) 溶於 (20 mL) 無水THF中，所得混合物被降溫至-78 ℃，隨後將丁基鋰(1.4mL，3.35mmol)緩慢滴加到上述混合物中，並於-78 ℃下攪拌0.5 h，然後加入異丙醇頻哪醇硼酸酯 (0.68 g，3.66 mmol)，加完後所得混合物繼續在-78 ℃下攪拌1 h，然後升至室溫攪拌過夜。反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，將粗品化合物層析柱純化得化合物48D。
Figure 02_image340
MS (ESI) m/z 263.2 (M+H) +。 步驟 5： (S)-3-((5-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基) 氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物48E)的製備
在氮氣保護下，將(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑 (0.13 g，0.49 mmol) 和(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯 (200.5 mg，0.47 mmol) 溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，然後加入K 2CO 3(135.24 mg，0.98mmol)和Pd(dppf)Cl 2(35.8 mg，0.05 mmol)，所得混合物於100 ℃下攪拌4 h。反應完全後，將反應液降溫到室溫，減壓濃縮，殘留物經層析柱純化得化合物48E。
Figure 02_image342
MS (ESI) m/z 486.2 (M+H) +。 步驟 6：(S)-5-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(呱啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺的製備
將(S)-3-((5-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基) 氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯 (100 mg，0.21 mmol) 溶於無水DCM(5 mL)中，然後加入TFA (2 mL) ，所得混合物於20 ℃下攪拌1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮得到粗品，粗品經高壓製備色譜分離純化得到實施例 48化合物。
Figure 02_image344
MS (ESI) m/z 386.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.11-4.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.36-0.34 (m, 2H), 0.08-0.07 (m, 2H)。 實施例 49 ： ((S)-5- 氯 -6-(6- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例1中的製備方法，其中步驟4用(6-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯替代1-Boc-吲哚-3-硼酸頻哪醇酯，其他步驟及原料與實施例1相同，製備得到實施例49化合物。
Figure 02_image345
MS (ESI) m/z 407.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.30 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.82-7.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)。 實施例 50 ： (S)-7- 氯 -3-(5- 氯 -8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1H- 吲哚 -6- 腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image346
具體步驟 步驟 1：7-氯-1H-吲哚-6-甲酸(化合物50A)的製備
在氮氣保護下，將2-氯-3-硝基苯甲酸(20 g，99.23 mmol)溶於THF(400 mL)中，降溫至-85 ℃，緩慢滴加乙烯基格式試劑(400 mL，396.90 mmol)，滴完後升至室溫繼續攪拌16 h。反應完全後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(200 mL)中淬滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，然後加入適量DCM分散，過濾得化合物50A。
Figure 02_image347
MS (ESI) m/z 196.0 (M+H) +。 步驟 2：7-氯-1 H-吲哚-6-甲醯胺(化合物50B)的製備
在氮氣保護下，將7-氯-1H-吲哚-6-甲酸(8.00 g，40.9 mmol)溶於四氫呋喃(80.0 mL)中，將所得溶液降溫至0 ℃，然後將CDI(19.9 g，123 mmol)加入到上述溶液中，加完後繼續在0 ℃下攪拌1 h。隨後將氨水(40.1 g，286 mmol, 44.1 mL，25 % purity)在0 ℃下滴加進反應體系中，滴完後繼續在0 ℃下反應3 h。反應完成後，向反應液中加入檸檬酸水溶液調節PH=4，用乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物50B。
Figure 02_image349
MS (ESI) m/z 195.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm. 11.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1H) 。 步驟 3：7-氯-1 H-吲哚-6-甲腈(化合物50C)的製備
將7-氯-1 H-吲哚-6-甲醯胺(6.50 g, 33.4 mmol)溶於THF(65.0 mL)中，然後將三乙胺(10.1 g，100 mmol)加入上述溶液中並降溫至0℃，將三正丙基環磷酸酐的50%乙酸乙酯溶液(53.1 g，83.5 mmol)在0 ℃下滴加進反應體系中，隨後體系升至室溫反應12 h。反應完全後，將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL)中淬滅反應，淬滅後的反應液用乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物50C。
Figure 02_image351
MS (ESI) m/z 177.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.13 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.9, 1.3 Hz, 1H) 。 步驟 4：7-氯-3-碘-1 H-吲哚-6-甲腈(化合物50D)的製備
在氮氣保護下，將7-氯-1 H-吲哚-6-甲腈(500 mg，2.83 mmol)溶於DMF(10.0 mL)中，將反應體系降溫至0 ℃，然後將NIS(764 mg，3.40 mmol)加入反應體系中，反應體系在0 ℃下反應1 h。反應完全後，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取淬滅的反應液，有機相用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物50D。
Figure 02_image353
MS (ESI) m/z 302.9 (M+H) +。 步驟 5： 7-氯-6-氰基-3-碘-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物50E)的製備
將7-氯-3-碘-1 H-吲哚-6-甲腈(760 mg，2.51 mmol)溶於乙腈(5.00 mL)中，然後向上述溶液中依次加入三乙胺(508 mg，5.02 mmol)、Boc 2O(658 mg，3.01 mmol)和DMAP(30.7 mg，251 μmol)，加完後所得混合物在室溫下反應12 h。反應完全後，濃縮反應液，殘留物經層析柱純化得化合物50E。
Figure 02_image355
MS (ESI) m/z 403.0 (M+H) +。 步驟 6：(1-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-3-基)硼酸(化合物50F)的製備
在氮氣保護下，將7-氯-6-氰基-3-碘-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(850 mg，2.11 mmol)和硼酸三異丙酯(595 mg，3.17 mmol)溶於THF(50.0 mL)中，然後降溫至-78 ℃，將叔丁基鋰(1.3 M，3.25 mL)滴加進反應體系中，反應體系在-78 ℃下反應10 min。反應完全後，向反應液中緩慢加入20.0 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取淬滅的反應液3次，合併有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品經高壓製備色譜分離純化得化合物50F。
Figure 02_image357
MS (ESI) m/z 321.1 (M+H) +。 步驟 7：(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物50G)的製備
在氮氣保護下，將(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg，464.33μmol)溶解到二氧六環與水的混合溶液(10 mL)(4：1)中，然後加入(1-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)硼酸 (223.25 mg，696.49 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(33.98 mg，46.43μmol)和Cs 2CO 3(302.57 mg，46.43μmol)，隨後將所得混合物升溫至80 ℃反應3 h。反應完全後，用水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經層析柱純化得化合物50G。
Figure 02_image359
MS (ESI) m/z 526.1 (M+H) +。 步驟 8：(S)-7-氯-3-(5-氯-8-(呱啶-3-基氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-腈的製備
將(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯 (20 mg，31.92μmol)溶解到DCM(3 mL)中，冰浴下加入TFA(1 mL)，所得混合物在室溫攪拌2 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮，粗品經高壓製備色譜分離純化得到實施例50化合物。
Figure 02_image361
MS (ESI) m/z 426.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 – 8.19 (m, 2H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.27 – 4.05 (m, 1H), 3.14 – 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.73 – 2.59 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.93 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.76 – 1.58 (m, 2H), 1.57 – 1.39 (m, 1H)。 實施例 51 ： (S)-3-(5- 氯 -8-( 呱啶 -3- 基氨基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-7-( 二甲基磷醯基 )-1H- 吲哚 -6- 腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image362
具體步驟 步驟 1：(S)-3-((5-氯-6-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物51A)的製備
在氮氣保護下，將(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(250 mg，399.02 μmol)溶解到DMF(15 mL)中，隨後加入二甲基氧化膦(77.86 mg，997.54 μmol)、醋酸鈀(8.96 mg，39.90 μmol)、Xantphos(23.09 mg，39.90 μmol)和三乙胺 (44.42 mg，438.92 μmol)，然後將所得混合物升溫至150 ℃反應2 h。反應完全後， 加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取淬滅的反應液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物51A。
Figure 02_image363
MS (ESI) m/z 568.2 (M+H) +。 步驟 2：(S)-3-(5-氯-8-(呱啶-3-基氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈的製備
將三氟甲磺酸三甲基矽酯(31.30 mg，140.84 μmol)稀釋到DCM(10 mL)中，降溫至0 ℃，將其滴加到(S)-3-((5-氯-6-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基) 氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(40 mg，70.42 μmol)的DCM溶液(3 mL)中，0 ℃下攪拌10 min。反應完全後，加入碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取淬滅的反應液兩次，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經高壓製備分離色譜純化得到實施例51化合物。
Figure 02_image365
MS (ESI) m/z 468.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.00 (dd, J= 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 11.7, 8.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.76 – 1.50 (m, 2H), 1.37 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 1H)。 實施例 52 ： ( S)-1-(3-((6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 ) 乙烷 -1- 酮的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image366
將( S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺 (10 mg，0.025 mmol)溶於DCM中，然後依次加入醋酸酐 (2.8 µL，0.03 mmol)、三乙胺(7.0 µL，0.05 mmol)和HATU (3.1 mg，0.025 mmol)，加完後，所得混合物在室溫反應2 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮，粗品經高壓製備分離色譜純化得到實施例52化合物。
Figure 02_image367
MS (ESI) m/z 443.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 35.8, 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.75 – 7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 16.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 1H), 7.03 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.27 – 3.96 (m, 2H), 3.69 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.05 – 2.78 (m, 1H), 2.06 – 1.63 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.52 – 1.26 (m, 1H)。 實施例 53 ： ( S)-6-(1 H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基 - N-( 呱啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image368
具體步驟 步驟 1：( S)-6-溴-3-甲基- N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物53A)的製備
將( S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg，1.14 mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(623.6 mg，3.41 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，然後加入一水合對甲苯磺酸(43.2 mg，227.1 μmol)，所得混合物在80 ℃下攪拌反應16 h。 反應完全後，反應液濃縮得化合物53A，直接用於下一步反應。
Figure 02_image369
MS (ESI) m/z 378.0 (M+H) +。 步驟 2：(S)-3-((6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物53B)的製備
將( S)-6-溴-3-甲基- N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺(380 mg，1.00 mmol)和三乙胺(203.3 mg，2.01 mmol)溶於DCM(10 mL)中，然後加入Boc 2O(328.9 mg，1.51 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌反應16 h。反應完全後，反應液濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物53B。
Figure 02_image371
MS (ESI) m/z 478.0 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.45 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 1.90 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。 步驟 3：( S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物53C)的製備
在氮氣保護下，將( S)-3-((6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(290 mg，606 umol)和(1-(叔丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基)硼酸(174.1 mg，667μmol)溶於二氧六環(4 mL)和水(0.8 mL)的混合液中，然後加入K 3PO 4(257.4 mg，1.21 mmol),和Pd(dppf)Cl 2(44.4 mg，60.6 μmol)，所得混合物於80 ℃反應16 h。反應完全後，向反應液中加入水，然後用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物53C。
Figure 02_image373
MS (ESI) m/z 615.3 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.53 (s, 9H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.38 (s, 2H)。 步驟 4：( S)-6-(1 H-吲哚-3-基)-3-甲基- N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺的製備
將( S)-3-(8-((1-(叔-丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(55.0 mg，89.5 μmol)溶於甲酸(2 mL)中，在20 ℃下攪拌反應2 h。反應完全後，將反應液濃縮，殘留物經高壓製備色譜分離純化得到實施例53化合物。
Figure 02_image375
MS (ESI) m/z 415.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.17 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 1.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.54 (s, 1H)。 實施例 54 ： ( S)-7-( 二甲基膦醯基 )-3-(8-((6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image376
具體步驟 步驟 1：( S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-羥基戊酸甲酯(化合物54A)的製備
將(S)-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸5-甲酯(30.0 g，114 mmol)溶於THF(420 mL)中，在-10 ℃下將4-甲基嗎啉(11.6 g, 114 mmol，12.6 mL)滴加進反應體系中，然後將氯甲酸乙酯(13.0 g，120 mmol，11.4 mL)滴加進反應體系中並攪拌30 min，然後將硼氫化鈉(13.0 g，344 mmol)加入反應體系，加完後將甲醇(1008 mL)在0 ℃下緩慢滴加進反應體系中，滴加完成後體系在室溫反應3 h。反應完全後，向反應液中加入200 mL 1M的硫酸氫鉀水溶液，反應液用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液在真空下濃縮，所得粗品經柱層析分離純化得化合物54A。
Figure 02_image377
MS (ESI) m/z 248.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 4.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.60-3.64 (m, 3H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 1.66-1.93 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 2：( S)-4-((叔丁氧羰基)-氨基)-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸甲基酯(化合物54B)的製備
在0 °C下，將甲基磺醯氯(15.8 g, 138 mmol，10.6 mL)滴加進( S)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-羥基戊酸甲酯(27.2 g，110 mmol)、三乙胺(22.3 g，220 mmol，30.6 mL)和二氯甲烷(270 mL)的混合溶液中，滴加完後所得混合物在室溫下反應1 h。反應完全後，加入100 mL水淬滅，用二氯甲烷萃取反應液，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得粗品直接用於下一步。
Figure 02_image379
MS (ESI) m/z 326.1 (M+H) +。 步驟 3：( S)-5-疊氮-4-((叔-丁氧羰基)氨基)戊酸甲酯(化合物54C)的製備
在氮氣保護下，將( S)-4-((叔丁氧羰基)-氨基)-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸甲酯(35.8 g，110.0 mmol)溶於DMF(350 mL)中，在室溫下將疊氮鈉(7.43 g，114 mmol)緩慢加入反應體系中，然後反應體系在65 ℃下反應12 h。反應完全後，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取反應液三次，合併有機相用水洗滌，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品直接溶於甲醇中用於下一步反應。
Figure 02_image381
MS (ESI) m/z 273.1 (M+H) +。 步驟 4：( S)-(6-氧代呱啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物54D)的製備
將( S)-5-疊氮-4-((叔-丁氧羰基)氨基)戊酸甲酯(29.9 g, 110 mmol)溶於甲醇(200 mL)中，然後將濕鈀碳(200 mg, 10% purity)加入體系中，反應在氫氣氛圍35 psi下於室溫下反應12 h。反應完全後，反應液經矽藻土過濾，濾液在真空下濃縮至乾，得粗品。所得粗品用乙酸乙酯分散，過濾所得濾餅即為化合物54D。
Figure 02_image383
MS (ESI) m/z 215.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.17 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.06-2.27 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。 步驟 5：( S)-(6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物54E)的製備
將( S)-6-氧代呱啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00 g，9.33 mmol)溶於THF(94.0 mL)中，然後在-10℃下將四氯化鋯(5.22 g，22.4 mmol)加入到上述溶液中，所得混合液在-10 ℃攪拌反應0.5 h，然後在-10 ℃下將甲基溴化鎂(3 M，46.7 mL)緩慢滴入上述混合液中，所得混合物緩慢升溫至20 ℃並繼續攪拌反應16 h。反應完成後，在0 ℃下將反應液緩慢倒入到30 %的氫氧化鈉水溶液(200 mL)中，充分攪拌淬滅後，加矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物經高壓製備分離得化合物54E。
Figure 02_image385
MS (ESI) m/z 229.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ.ppm 6.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (s, 5H)。 步驟 6：( S)-6,6-二甲基呱啶-3-胺(化合物54F)的製備
將TFA(1.00 mL)加入到DCM(9.00 mL)中，然後加入( S)-(6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600 mg，2.63 mmol)，所得混合物在20 ℃下攪拌反應2 h。反應完全後，將反應液濃縮得到化合物54F的TFA鹽。
Figure 02_image387
MS (ESI) m/z 129.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ.ppm = 3.28 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 6H) 。 步驟 7：( S)-6-溴- N-2-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2,3-二胺(化合物54G)的製備
將3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(720 mg，2.24 mmol)，( S)-6,6-二甲基呱啶-3-胺(597 mg，2.47 mmol，TFA)和K 2CO 3(930 mg，6.73 mmol)溶於NMP(2.00 mL)中，所得混合物在80 ℃下反應4 h。反應完全後，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取反應液，有機相用水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，所得粗品未經純化直接用於下一步。
Figure 02_image389
MS (ESI) m/z 368.1 (M+H) +。 步驟 8：( S) -5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54H)的製備
將( S)-6-溴- N-2-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2,3-二胺(830 mg，2.25 mmol)、Boc 2O (738 mg，3.38 mmol)和NaHCO 3(379 mg，4.51 mmol)加入到THF(2.5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，上述混合物在25 ℃下反應8 h。反應完全後，用乙酸乙酯萃取反應液，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，所得粗品經柱層析分離純化得化合物54H。
Figure 02_image391
MS (ESI) m/z 468.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 6.93 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.05 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.59-1.73 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.37 (s, 9H) 。 步驟 9：( S)-6-溴- N-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物54I)的製備
將( S)- 5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg，1.07 mmol)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(541 mg，3.20 mmol)加入到水(2.0mL)和1,4-二氧六環(0.5 mL)的混合溶劑中，所得混合物在120 ℃下反應4 h。反應完全後，反應液直接用於下一步。
Figure 02_image393
MS (ESI) m/z 392.1 (M+H) +。 步驟 10：( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物54J)的製備
將( S)-6-溴- N-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-胺(418 mg，1.07 mmol)，碳酸氫鈉(179 mg，2.13 mmol)和Boc 2O(349 mg，1.60 mmol)加入到水(2.0 mL)和二氧六環(0.5 mL)的混合溶劑中，所得混合物在25 ℃下反應8 h。反應完全後，用乙酸乙酯萃取反應液，合併有機相用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，得粗品，粗品經柱層析分離純化得化合物54J。
Figure 02_image395
MS (ESI) m/z 492.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.15-4.31 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 3.21 (dd, J=13.3, 8.9 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.23-1.39 (m, 12H)。 步驟 11：( S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54K)的製備
在氮氣保護下，將( S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(161 mg，327 μmol)、( S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(171 mg，490 μmol)、Cs 2CO 3(213 mg，654 μmol)和Pd(dppf)Cl 2(23.9 mg，32.7 μmol)溶於1,4-二氧六環(2.00 mL)和水(0.50 mL)的混合溶劑中，所得混合物於80 ℃反應3 h。反應完全後，將反應液濃縮，殘留物經柱層析分離純化得化合物54K。
Figure 02_image397
MS (ESI) m/z 588.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.55 (s, 1H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 13.3, 4.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 12.9, 8.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51 (dd, J= 14.4, 7.1 Hz, 2H), 1.33-1.41 (m, 6H), 1.25(s, 9H)。 步驟 12：( S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦醯基)-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54L)的製備
在氮氣保護下，將( S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(59.0 mg，100 μmol)、二甲基氧化膦(19.6 mg，251 μmol)、K 3PO 4(23.4 mg，110 μmol)、Xantphos(11.6 mg，20.1μmol)和Pd 2(dba) 3(9.19 mg，10.0 μmol)加入到DMF(2.00 mL)中，所得混合物於微波150 ℃下反應50 min。反應完成後，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘留物經柱層析分離純化得化合物54L。
Figure 02_image399
MS (ESI) m/z 630.2 (M+H) +。 步驟 13：( S)-7-(二甲基膦醯基)-3-(8-((6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-6-甲腈的製備
將( S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦醯基)-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(30.0 mg，47.6 μmol)溶於DCM(4.50 mL)中，將上述溶液降溫至0 ℃，在0 ℃下將TFA(0.50 mL)滴加進反應體系中，滴加完後，反應體系在0 ℃下繼續反應4 h。反應完全後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使PH＞7，用二氯甲烷萃取反應液3次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，所得粗品經高壓製備色譜分離純化得到實施例54化合物。
Figure 02_image401
MS (ESI) m/z 530.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.87 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.05 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) 。 實施例 55 ： ( S)-3-(8-((6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image402
將( S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(30.0 mg，51.0 μmol)溶於DCM(4.50 mL)中，然後將TFA(0.50 mL)滴加到上述溶液中，所得混合物在25 ℃下反應4 h。反應完全後，向反應液中加入 N,N-二異丙基乙胺(2.00 Ml)調節pH值至PH＞7，真空下濃縮反應液，殘留物經高壓製備色譜分離純化得到實施例55化合物。
Figure 02_image403
MS (ESI) m/z 488.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.90-13.24 (m, 1H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.75-2.93 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.077(s, 3H), 1.012(s, 3H) 。 實施例 56 ： ( S)- N-(6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 )-6-(1 H- 吲哚 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image404
具體步驟 步驟1：( S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物56A)的製備
在氮氣保護下，將( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg，203 μmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基)硼酸(79.5 mg，305 μmol)溶於水(2 mL)和二氧六環(10 mL)的混合溶劑中，然後加入Cs 2CO 3(199 mg，609 μmol)和Pd(dppf)Cl 2(14.8 mg，20.3 μmol)，所得混合物在80 ℃下攪拌反應4 h。反應完全後，反應液加水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，殘留物經柱層析分離純化得化合物56A。
Figure 02_image405
MS (ESI) m/z 629.3 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 8.26 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 4.8, 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 8.7, 13.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 9H) 。 步驟2：( S)- N-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-6-(1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺的製備
將TFA(0.2 mL)溶於DCM(1.8 mL)中，然後加入( S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50.0 mg，79.5μmol)，所得混合物在20 ℃下攪拌反應6 h。反應完全後，反應液真空濃縮，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH=7-8，然後加入乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘留物經高壓製備色譜分離純化得到實施例56化合物。
Figure 02_image407
MS (ESI) m/z 429.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.43 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.41 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 實施例 57 ： ( S)- N-(6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 )-6-(1H- 吡咯並 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例56中的製備方法，其中步驟1用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1 H-吡咯並[2,3- b]吡啶-1-甲酸叔丁酯替代(1-(叔丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基)硼酸，其他步驟及原料與實施例56相同，製備得到實施例 57化合物。
Figure 02_image408
MS (ESI) m/z 430.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.28 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.14 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 6H)。 實施例 58 ： ( S)-6-(5-( 環丙基甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-(6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑 [1,2 - a] 吡嗪 -8- 胺的製備
參照實施例56中的製備方法，其中步驟1用5-(環丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑替代(1-(叔-丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基)硼酸，其他步驟及原料與實施例56相同，製備得到實施例 58化合物。
Figure 02_image409
MS (ESI) m/z 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.68 - 2.85 (m, 4 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 1.47 (m, 1 H) 1.21 - 1.34 (m, 1 H) 1.07 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H) 0.29 - 0.37 (m, 2 H) 0.03 (q, J=4.90 Hz, 2 H)。 實施例 59 ： ( S)-2- 氯 -5-(8-((6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-3-( 甲基氨基 ) 苯甲腈的製備
參照實施例56中的製備方法，其中步驟1用2-氯-3-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯甲腈替代(1-(叔-丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基)硼酸，其他步驟及原料與實施例56相同，製備得到實施例 59化合物。
Figure 02_image410
MS (ESI) m/z 478.2 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 8.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.17 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.25 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.47 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 5H)。 實施例 60 ： ( S)- N-(6,6- 二甲基呱啶 -3- 基 )-6-(7- 氟 -1 H- 吲唑 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image411
具體步驟 步驟1：3-溴-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑(化合物60A)的製備
將3-溴-7-氟-1 H-吲唑(500 mg，2.33 mmol)溶於THF(10 mL)中，降溫至0 ℃，然後緩慢分批加入NaH(112 mg，2.79 mmol，60 % purity)，加完後繼續在0 ℃下攪拌反應0.5 h，然後將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(582 mg，3.49 mmol)在0 ℃下緩慢滴入上述混合液中，所得混合物在25 ℃下攪拌反應2 h。反應完成後，在0 ℃下，向反應液加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯洗萃反應液兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物60A。
Figure 02_image412
MS (ESI) m/z 345.0 (M+H) +。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.54 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.8 Hz, 2H), -0.11 - -0.16 (m, 9H) 。 步驟2：(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑-3-基)硼酸(化合物60B)的製備
在氮氣保護下，將3-溴-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑(600 mg，1.74 mmol)和雙聯嚬哪醇硼酸酯(662 mg，2.61 mmol)溶於二氧六環(12 mL)中，然後加入Pd(OAc) 2(39.0 mg，173.7μmol)、PCy 3(97.4 mg，348μmol)和新戊酸銫(813 mg，3.48 mmol)，所得混合物在65 ℃下攪拌反應3 h。反應完全後，反應液加入水稀釋，然後乙酸乙酯萃取反應液兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物60B。
Figure 02_image414
MS (ESI) m/z 311.1 (M+H) +。 步驟3：( S)-5-((6-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物60C)的製備
在氮氣保護下，將( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(70.0 mg，142μmol)和(7-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑-3-基)硼酸(66.1 mg，213μmol)溶於二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)的混合溶劑中，然後加入Cs 2CO 3(92.6 mg，284μmol)和Pd(dppf)Cl 2(10.4 mg，14.2 μmol)，所得混合物在85 ℃下攪拌反應6 h。反應完全後，反應液加入水稀釋，然後乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品經高壓製備色譜分離純化得化合物60C。
Figure 02_image416
MS (ESI) m/z 678.3 (M+H) +。 1HNMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。 步驟4： ( S)-(3-(8-((6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-7-氟-1 H-吲唑-1-基)甲醇(化合物60D)的製備
將TFA(1 mL)溶於DCM(1 mL)中，然後加入( S)-5-((6-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(24.0 mg，35.4μmol)，所得混合物在20 ℃攪拌反應6 h。反應完全後，將反應液濃縮得化合物60D。
Figure 02_image418
MS (ESI) m/z 478.2 (M+H) +。 步驟5： ( S)- N-(6,6-二甲基呱啶-3-基)-6-(7-氟-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺的製備
將( S)-(3-(8-((6,6-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-7-氟-1 H-吲唑-1-基)甲醇(20.0 mg，41.9 umol)溶於乙醇(1 mL)和水(0.2 mL)中，然後加入K 2CO 3(28.9 mg，209 μmol)，在20 ℃下攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液濃縮，所得粗品經高壓製備色譜分離純化得到實施例 60化合物。
Figure 02_image420
MS (ESI) m/z 448.2 (M+H) +。 1HNMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 13.94 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.7, 11.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.81 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 6H) 。 實施例 61 ： ( S)-7-( 二甲基膦醯基 )-3-(8-((5,5- 二甲基呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲腈的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image422
具體步驟 步驟1：( S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸苄酯(化合物61A)的製備
將3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(600 mg，1.87 mmol)，( S)-5-氨基-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸苄酯(559 mg，1.87 mmol, HCl)和K 2CO 3(775 mg，5.61 mmol)加入到NMP(6.00 mL)中，所得混合物在80 ℃下反應4 h。反應完全後，向反應液加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相用水洗滌2次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，所得粗品經柱層析分離純化得化合物61A。
Figure 02_image423
MS (ESI) m/z 502.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.21-7.59 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.97-5.28 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.64-4.56 (m, 3H), 2.57-2.77 (m, 1H), 1.77 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.02-1.24 (m, 1H), 0.93 (d, J= 19.3 Hz, 6H)。 步驟2：( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸苄酯(化合物61B)的製備
將( S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸苄酯(200 mg，398 μmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(202 mg，1.19 mmol)溶於二氧六環(0.5 mL)和水(2.00 mL)得混合溶劑中，所得混合物在130 ℃下反應12 h。反應完全後，向反應液中加入碳酸鉀調節pH值至PH＞7，用乙酸乙酯萃取反應液3次，濃縮有機相，得粗品，經柱層析分離純化得化合物61B。
Figure 02_image425
MS (ESI) m/z 526.1 (M+H) +。 步驟3：( S)-6-溴- N-(5,5-二甲基呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺(化合物61C)的製備
將( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸苄酯(500 mg，950 μmol)加入到溴化氫水溶液(2.00 mL)中，所得混合物在35 ℃下反應12 h。反應完畢後，真空下濃縮反應液，得粗品化合物61C。所得粗品直接用於下一步反應。
Figure 02_image427
MS (ESI) m/z 392.1 (M+H) +。 步驟4：( S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物61D)的製備
參照實施例54中步驟10的方法製備得到化合物61D。
Figure 02_image429
MS (ESI) m/z 492.1 (M+H) + 1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.07-4.31 (m, 2H), 3.44-3.74 (m, 2H), 2.65 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.91 (s, 6H) 。 步驟5：( S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-5,5-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-7-氯-6-氰基-1 H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物61E)的製備
參照實施例54中步驟11的製備方法得化合物61E。
Figure 02_image431
MS (ESI) m/z 688.3 (M+H) +。 步驟6：( S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦醯基)-1 H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物61F)的製備
參照實施例54中步驟12的方法製備得化合物61F。
Figure 02_image433
MS (ESI) m/z 630.2 (M+H) +。 步驟7：( S)-7-(二甲基膦醯基)-3-(8-((5,5-二甲基呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-1 H-吲哚-6-甲腈的製備
參照實施例54中步驟13的方法製備得實施例 61化合物。
Figure 02_image435
MS (ESI) m/z 530.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.90 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.3, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.26 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.01-2.11 (m, 6H), 1.71 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.46 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。 實施例 62 ： (S)-6-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-( 呱啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image436
具體步驟 步驟1：5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物62A)的製備
在氮氣保護下，將6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (5.0 g，30.8 mmol) 溶於無水DMF (50 mL)中，然後依次加入高碘酸 (2 mL) 和NCS (4.94 g，37.0 mmol)，所得混合物在20 ℃下攪拌過夜。反應完全後，向反應液中加入水稀釋，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，得到化合物62A粗品直接進行下一步反應。
Figure 02_image437
MS (ESI) m/z 197.0 (M+H) +。 步驟2：3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物62B)的製備
在氮氣保護下，將5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (5.5 g，28.0 mmol)溶於無水DCM (100 mL)中，然後分批加入溴素 (5.82 g，36.4 mmol)，所得混合物在40 ℃下攪拌過夜。反應完全後，反應液降溫，向反應液中加入亞硫酸鈉水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，得粗品，經層析柱分離純化得化合物62B。
Figure 02_image439
MS (ESI) m/z 274.9 (M+H) +。 步驟3：(8-溴6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶(化合物62C)的製備
在氮氣保護下，將3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (6.0 g，21.8 mmol) 溶於(30 mL) 無水乙醇中，然後加入碳酸氫鈉 (3.7 g，43.6 mmol) 和氯乙醛水溶液 (8.6 g，43.6 mmol)， 於封管中110 ℃下攪拌過夜。反應完全後，將反應液降溫到室溫，減壓濃縮得到殘餘物，向殘餘物中加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，所得粗品經層析柱分離純化得化合物62C。
Figure 02_image441
MS (ESI) m/z 298.9 (M+H) +。 步驟4： (S)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物62D)的製備
在氮氣保護下，將(8-溴6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶 (1.67 g，5.6 mmol) 和(S)-3-氨基呱啶-1-甲酸叔丁酯 (1.35 g，6.7 mmol) 溶於NMP(10 mL)中，所得混合物在110 ℃下攪拌過夜。反應完全後，降至室溫，向反應液中加入水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濃縮濾液，所得粗品經層析柱分離純化得化合物62D。
Figure 02_image443
MS (ESI) m/z 419.1 (M+H) +。 步驟5： (S)-3-(8-(((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)- 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物62E)的製備
在氮氣保護下，將(S)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯 (100 mg，0.24 mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (98.3 mg，0.29 mmol) 溶於二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，然後將無水K 2CO 3(66.2 mg，0.48 mmol)和Xphos Pd G3 (10 mg)加入到上述體系中，所得混合物在100 ℃下攪拌過夜。反應完全後，將反應液降至室溫，減壓濃縮得到粗品，粗品經層析柱分離純化得化合物62E。
Figure 02_image445
MS (ESI) m/z 600.3 (M+H) +。 步驟6： (S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺的製備
將(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧羰基)呱啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (97 mg，0.15 mmol) 溶於無水DCM(5 mL)中，然後加入TFA(2 mL)到上述溶液中，所得混合物於20 ℃下反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮得到粗品，粗品經高壓製備色譜分離純化得實施例 62化合物。
Figure 02_image447
MS (ESI) m/z 400.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.40 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.45(d, J=12.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.6-6.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H)。 實施例 63 ： ( S)-6-(3-( 環丁基氨基 ) 苯基 )- N-( 呱啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 胺的製備
標題化合物合成路線如下：
Figure 02_image448
具體步驟 步驟1：3-溴- N-環丁基苯胺(化合物63A)的製備
在0 ℃下，將環丁酮(3.06 g，43.6 mmol)加入到3-溴苯胺(5.00 g，29.1 mmol)的1, 2-二氯乙烷(50 mL)溶液中，然後加入冰乙酸(175 mg，2.91 mmol)，加完後，然後在20 ℃攪拌1h，隨後將醋酸硼氫化鈉(9.24 g，43.6 mmol)加入到反應體系中。加完後反應體系在20 ℃反應12h。反應完全後，向反應液中加水淬滅反應，用DCM萃取兩次，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，所得粗品經層析柱分離純化得化合物63A。
Figure 02_image449
MS (ESI) m/z 226.0 (M+H) +。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.00 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.68 (t, J=2.02 Hz, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H),2.37 - 2.50 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H)。 步驟2： N-環丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(化合物63B)的製備
在氮氣保護下，將3-溴- N-環丁基苯胺(1.00 g，4.42 mmol)溶於DMF (30 mL)中，然後加入雙聯頻哪醇硼酸酯(1.68 g，6.63 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(323 mg，442 μmol)和KOAc(1.30 g，13.3 mmol)。加完後，所得混合物在90 ℃反應 12 h。反應完全後，將反應液降至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併母液，真空濃縮，所得粗品經層析柱分離純化得化合物63B。
Figure 02_image451
MS (ESI) m/z 274.2 (M+H) +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 6.59 (d, J=4.64 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=5.90 Hz, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 4 H), 1.26 ( d, J=5.65 Hz, 12 H)。 步驟3：( S)-3-(((6-(3-(環丁基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(化合物63C)的製備
在氮氣保護下，將( S)3-(((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg，1.08 mmol)溶解於1,4-二氧六環(10 mL)/ H 2O (2 mL) 的混合溶液中，然後加入 N-環丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(353 mg，1.29 mmol)、1,1'-雙(二-叔丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(70.2 mg，108 umol)和K 3PO 4(457 mg，2.15 mmol)。加完後，所得混合物在80 °C反應12h。反應完全後，將反應液降至室溫，然後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併母液，真空濃縮，所得粗品經層析柱分離純化得化合物63C。
Figure 02_image453
MS (ESI) m/z 531.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.76 (s, 1 H), 7.59 (d, J=0.95 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.39 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.43 - 6.60 (m, 1 H), 4.32 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 3.79 - 4.02 (m, 1 H), 3.46 - 3.71 (m, 1 H), 3.16 - 3.42 (m, 1 H), 3.05 - 3.46 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 1.67 - 1.96 (m, 4 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.27 - 1.39 (m, 4 H), 1.24 - 1.27 (m, 9 H)。 步驟4： ( S)-6-(3-(環丁基氨基)苯基)- N-(呱啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-胺的製備
將三氟乙酸(3 mL)滴加到( S)3-(((6-(3-(環丁基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(300 mg，565 umol)的DCM(3 mL)溶液中。滴加完畢後，所得混合物在室溫反應5 h。反應完全後，將反應液真空濃縮，所得粗品經高壓製備色譜分離純化得實施例 63化合物。
Figure 02_image455
MS (ESI) m/z 431.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.03 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H) 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.62 (m, 3 H), 6.01 (d, J=6.39 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=0.66 Hz, 1 H),3.76 - 3.89 (m, 1 H), 3.04 (d, J=9.48 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=11.69 Hz, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 1.59 - 1.90 (m, 7 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H)。 生物實驗 試驗例 1 ：體外 CDK7 激酶抑制活性實驗 實驗目的
利用微流體晶片技術的遷移率檢測(Mobility-Shift Assay)的方法測試激酶活性，以待測化合物的IC 50值為指標，評價化合物對週期蛋白依賴性激酶7 (CDK7)的抑制作用。待測化合物為實施例1-63所製備得化合物1-63。 實驗材料
CDK7/CycH/MAT1 (Carna，貨號：04-108)、Kinase substrate CTD3 (GL, 貨號：0346885) 、Caliper substrate C (GL，貨號：738989) 、DMSO (Sigma，貨號：D8418-1L) 、384孔板(Corning，貨號：3573)。 實驗方法
利用Mobility shift assay檢測待測化合物在CDK7激酶上的IC 50值。待測化合物的測試濃度為10000 nM起始，3倍稀釋、10個濃度、單孔檢測。 化合物配製
待測化合物溶解在100 % DMSO中，配製成10 mM儲存液，氮氣櫃中避光儲存。 激酶反應過程(1) 配製1×激酶緩衝液(Kinase buffer)。 (2) 化合物濃度梯度的配製：待測化合物起始濃度為10000 nM，3倍稀釋、10個濃度、單孔。在384 source板中將待測化合物稀釋成100倍終濃度的100 % DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384孔板轉移250 nL 100倍終濃度的化合物。 (3) 用1×Kinase buffer配製2.5倍終濃度的激酶溶液。 (4) 在待測化合物孔和陽性對照孔分別加10 μL的2.5倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10 μL的1×Kinase buffer。陽性對照孔不加待測化合物，只加激酶溶液。陰性對照空不加待測化合物和激酶溶液，只加激酶緩衝液。 (5) 1000 rpm離心30秒，反應板振盪混勻後室溫孵育10分鐘。 (6) 用1×Kinase buffer配製
Figure 02_image456
倍終濃度的ATP和激酶底物(Kinase substrate)的混合溶液。 (7) 向所有孔加入15 μL的
Figure 02_image456
倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應。 (8) 將384孔板1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育相應的時間。 (9) 向所有孔加入30 μL終止檢測液停止激酶反應，1000 rpm離心30秒，振盪混勻。 (10)               用Caliper EZ酶標儀(Caliper EZ Reader)讀取轉化率。 資料分析計算公式
Figure 02_image458
其中：% Inhibition代表百分比抑制率，Conversion%_sample是待測化合物樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。 擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log (抑制劑) vs.回應-變數斜率(log(inhibitor) vs. response –Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個待測化合物對酶活性的IC 50值。 計算公式是Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)) 實驗結果
實驗結果見表1。 表1
製備化合物的實施例編號 CDK7  IC 50(nM) 製備化合物的實施例編號 CDK7  IC 50(nM)
1 A 2 B
3 B 4 A
5 A 6 A
7 B 8 B
9 A 10 C
11 B 12 B
13 C 14 A
15 B 16 C
17 C 18 C
19 C 20 A
21 B 22 C
23 C 24 B
25 A 26 C
27 C 28 C
29 B 30 B
31 C 32 A
33 A 34 A
35 A 36 A
37 A 38 C
39 A 40 B
41 A 42 C
43 A 44 C
45 C 46 C
47 C 48 C
49 A 50 A
51 C 52 C
53 A 54 A
55 A 56 A
57 A 58 C
59 C 60 A
61 A 62 A
63 A    
備註：IC 50值在0-10nM標記為A；10-100nM標記為B；100-50000 nM標記為C。
從上述資料可以看出本申請的化合物對於CDK7活性具有明顯的抑制作用。揭示了本申請所設計的化合物可以用作CDK7抑制劑，應用於例如以乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌為代表的腫瘤治療領域，具有廣闊的抗抗癌藥物應用前景。 試驗例 2 ：體外增殖抑制實驗 實驗目的
通過檢測待測化合物作用後腫瘤細胞活力，以IC 50值為指標，評價化合物對卵巢癌細胞A2780的體外增殖抑制作用。 實驗材料
A2780細胞(南京科佰，貨號：CBP60224)、CellCounting-LiteTM2.0 (諾唯贊，貨號：0346885)、DMSO (西亞試劑，貨號：20190701)、RPMI 1640(HyClone，貨號：SH30809.01)、胰酶(HyClone，貨號：J190002)、多功能酶標儀(BMG，型號：PHERAstar® FSX)、CO 2培養箱(Thermo Scientific，型號：RI-250)。 實驗方法(1) 取對數生長期細胞A2780，胰酶消化，1000 rpm離心3分鐘，棄上清，培養基重懸後計數，按約5*10 3個/每孔接種到96孔板中，於37 ℃、5 % CO 2培養箱中培養24h。 (2) 將待測化合物溶解在100 % DMSO中，配製成10 mM儲存液，4 ℃避光儲存。取化合物儲存液進行3倍梯度稀釋，取稀釋後的化合物溶液加入到接種後的96孔板中，此時藥物終濃度分別為30000 nM、10000 nM、3333 nM、1111 nM、370 nM、123 nM、41 nM、14 nM和5 nM。設置對照孔和空白孔，對照孔包含細胞，不含化合物，空白孔僅包含培養基，且所有孔DMSO含量為0.5 %。於37 ℃、5 % CO 2培養箱繼續培養72 h。 (3) 取出待測細胞培養板，室溫平衡30分鐘，加入與待測細胞培養物等體積的CellCounting-LiteTM2.0，振盪混勻5分鐘充分裂解細胞，靜置10分鐘後採用多功能酶標儀檢測發光訊號。 資料分析計算公式 細胞活力=
Figure 02_image460
其中：Ls代表實驗孔發光值、Lb代表空白孔發光值、Lc代表對照孔發光值。 擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比細胞活力為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log (抑制劑) vs.回應-變數斜率(log(inhibitor) vs. response –Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個待測化合物對腫瘤細胞A2780的IC 50值。 計算公式是Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)) 實驗結果
實驗結果見表2。 表2
待測化合物的實施例編號 72h IC 50(nM) 待測化合物的實施例編號 72h IC 50(nM)
1 253 4 499
5 242 6 467
9 468 32 161
36 278 39 451
41 62 43 21
從細胞增殖實驗資料可以看出，本申請的化合物對腫瘤細胞具有增殖抑制作用。
以上實施例、試驗例為具體闡述本申請的示例性實例，並非意欲限制本申請的保護範圍範圍，凡是利用本申請原理及說明書內容，所作的改進、修飾、等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關的技術領域，均同理包括在本申請的專利保護範圍內。
Figure 110120976-A0101-11-0001-1

Claims (23)

  1. 一種式(I)所示化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，
    Figure 03_image001
    (I) X 1、X 2、X 3、X 4、X 5各自獨立地是C、CR x、N或NR x； R x、R 1各自獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基； B是
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、或
    Figure 03_image007
    ； 其中，Z為
    Figure 03_image009
    或不存在； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自獨立地選自：C、N、CR 2、NR 2； 每一R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y) 、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； 每一R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； A是
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、或
    Figure 03_image015
    ， Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-；Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該二個相鄰基團的取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 14、Y 15、Y 16各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-； 其中：(a) Y 14、Y 15、Y 16中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 17選自CR x、NR x、N和O，或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    和-NR 3-，或者Y 22不存在； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基； n = 0、1、2、3、4、5或6； m = 0、1、3或4。
  2. 一種式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，
    Figure 03_image001
    (I) X 1、X 2、X 3、X 4、X 5各自獨立地是C、CR x、N或NR x； R x、R 1各自獨立選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基； B是
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    或
    Figure 03_image024
    ； 其中，Z為
    Figure 03_image009
    或不存在； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自獨立地選自：C、N、CR 2、NR 2； 各個R 2獨立選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、 -(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-NR y(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； 該脂環基較佳為C 3-C 6脂環基，更佳地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基； 該脂雜環基較佳為3-6元脂雜環基； 該芳基較佳為C 6-C 14芳基，較佳為C 6-C 10芳基，更佳地選自苯基和萘基； 該雜芳基較佳為5至10元雜芳基，更佳地選自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； A是
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    或
    Figure 03_image015
    ， Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-；Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該二個相鄰基團的取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 8、Y 9、Y 10、Y 12、Y 13中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 14、Y 15、Y 16各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-； 其中：(a) Y 14、Y 15、Y 16中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、N的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d) A基團不含橋環、螺環或稠環結構； Y 17選自CR x、NR x、N和O，或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、和-NR 3-，或者Y 22不存在； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基； n = 0、1、2、3、4、5或6； m =  0、1、3或4； p = 0、1、2、3、4或5。
  3. 如請求項1或請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；且X 2、X 3、X 4、X 5中至少有一項為C或CR x，其他為N或NR x。
  4. 如請求項1或請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中該化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示結構：
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    ， (II)                        (III)                        (IV)                                (V) 其中，X 3、X 4各自獨立地是CR x或N； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y各自獨立地選自C、N、CR 2、NR 2； R x、R 1各自獨立選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基、3-4元環烷基或雜環烷基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； n = 0、1、2、3、4、5或6。
  5. 如請求項4所述的化合物、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中A選自以下基團：
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image015
    ， 其中，Y 8、Y 9、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； Y 17選自CR x、NR x、N、O或者Y 17不存在；Y 18、Y 19、Y 20各自獨立選自CR x、NR x、N、O；Y 21、Y 23各自獨立選自-CR 3R 4-、-NR 3-；Y 22選自-CR 3R 4-、-NR 3-或者Y 22不存在； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基； n =1、2、3、4、5或6； m = 0、1或3；且 該A基團不含橋環或螺環結構。
  6. 如請求項5所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中該化合物具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示結構：
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、 (VI)                                  (VII)                             (VIII)
    Figure 03_image046
    ， (IX) 其中，X 3、X 4各自為CR x或N，且X 3、X 4不同時為N； Y 1是CH或N Y 8、Y 9、Y 12、Y 13、Y 14、Y 1各自獨立地選自-CR 3R 4-、
    Figure 03_image009
    、-NR 3-； R 1選自鹵素、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基；較佳地R 1選自鹵素、三氟甲基、氰基； R x選自鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、3-4元環烷基或雜環烷基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基或雜芳基； n = 0、1、2、3或4。
  7. 如請求項6所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物， 其中Y 9、Y 15為-NR 3-，較佳為NH或NCH 3。
  8. 如請求項1至請求項4中任一項所述的化合物、互變異構體或其混合物、其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其特徵在於該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image048
    (X)    或
    Figure 03_image050
    (XI)， 其中，X 3、X 4各自為CR x或N，且X 3、X 4不同時為N； R x、R 1各自獨立選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、3-4元環烷基或雜環烷基、氰基、異氰基、氨基、羥基、硝基； R 2選自H、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-S(O) 2R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、-(CH 2) n-脂環基、-(CH 2) n-脂雜環基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-C(O)-脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)-雜芳基、-O(CH 2) n-R y、-O(CH 2) n-脂環基、-O(CH 2) n-脂雜環基、-O(CH 2) n-芳基、-O(CH 2) n-雜芳基、芳基、雜芳基、-O-(C 2-C 4亞烯基)-苯基、-S(O) 2R y、-S(O)R y、-S-R y，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數R x取代的或無取代的； Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-、Y 11是CR 3； 其中：(a) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、H的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10中任意二個相鄰基團當存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 7、Y 8、Y 9、Y 10中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基； Y 13、Y 14、Y 15各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-，且其中： (a) Y 13、Y 14、Y 15中任意二個不相鄰基團當存在一取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成一橋環，其中該橋環中除橋頭原子之外可包含1、2、3、4或5個選自C、O、H的一橋原子，該橋原子在橋環中形成一或複數選自-CH 2-、-O-、-NH-的二價基團；或(b) 當Y 14、Y 15均存在取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c) Y 14、Y 15中任意一個基團當存在2個取代基時，該取代基與其所連接的基團共同形成C 3-C 8脂環或3-8元脂雜環，且該脂環或脂雜環是未取代的或具有1或2個選自下組的取代基：鹵素、C 1-C 4烷基、氨基； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基或雜芳基； n = 0、1、2、3或4； m = 0、1、2、3或4。
  9. 如請求項1至請求項4和請求項8中任一項所述的化合物、互變異構體或其混合物、其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中A選自如下基團：
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    ， 其中，Y 24是CR 3或N；Y 27、Y 28各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-； Y 25為CH 2或不存在；Y 26選自CH 2、NH、O； R 5選自H、鹵素、氨基、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基； i = 1或2，i’ = 1或2，i’’ = 0或1； j、j’、j’’、j’’’各自獨立地為0、1、2、3或4，其中2 ≤ j + j’’ ≤ 6且2 ≤ j’ + j’’’ ≤ 6；較佳地，j、j’、j’’、j’’’各自獨立地為1或2； k、k’、k’’、k’’’各自獨立地為0、1、2或3，其中2 ≤ k + k’’ ≤ 5且2 ≤ k’ + k’’’ ≤ 5；較佳地，k、k’、k’’、k’’’各自獨立地為1或2； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、硝基、氰基、異氰基、-NR aR b、-(CH 2) n-R a、-(CH 2) n-NR aR b、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a； R a、R b各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、經R x取代的或無取代的芳基、經R x取代的或無取代的雜芳基。
  10. 如請求項1至請求項9中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中該R 2選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、-(CH 2) n-芳基、-(CH 2) n-雜芳基、-(CH 2) n-O-(C 1-C 4烷基)；其中該芳基、雜芳基是未取代的或經R x取代的；n =  0、1、2、3或4。
  11. 如請求項4所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中該化合物具有式(XII)所示的結構：
    Figure 03_image060
    (XII) 其中Y 1、Y 2、Y 3，Y 4各自獨立地選自C、N、CR 2、NR 2； R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6脂環基、3-6元脂雜環基、-(CH 2) n-C(O)OR y、-(CH 2) n-C(O)R y、-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2、-(CH 2) n-P(O)(R y) 2、-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)、5-6元芳基或雜芳基，其中該脂環基、脂雜環基、芳基、雜芳基是經一或複數C 1-C 4烷基取代的或無取代的； R y選自H、羥基、C 1-C 4烷基、-NR 3R 4； Y 8、Y 9、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-或-NR 3-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基； n = 0、1、2、3或4。
  12. 如請求項11所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中化合物具有式(XIIa) 式(XIIb)、式(XIIc)或式(XIId)所示結構：
    Figure 03_image062
    (XIIa) 、
    Figure 03_image064
    (XIIb)、
    Figure 03_image066
    (XIIc) 、
    Figure 03_image068
    (XIId) 其中： Y 8、Y 12、Y 13各自獨立地是-CR 3R 4-；Y 9是-NR 3-，較佳為-NH-或-N(OH)-； R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基、-OR a； R a是H或C 1-C 6烷基； R 2選自H、鹵素、氰基、異氰基； R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基。
  13. 如請求項11所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中化合物具有式(XIIa-1)、式(XIIa-2)、式(XIIa-3)、式(XIIb-1)、式(XIIc-1)或式(XIId-1)所示結構，
    Figure 03_image070
    (XIIa-1)、
    Figure 03_image072
    (XIIa-2)、
    Figure 03_image074
    (XIIa-3)、
    Figure 03_image076
    (XIIb-1)、
    Figure 03_image078
    (XIIc-1)、
    Figure 03_image080
    (XIId-1) 其中， R 3、R 4各自獨立地選自：H、鹵素、C 1-C 4烷基、氰基； R 2和R 2’各自獨立地選自H、鹵素、氰基、異氰基； R 1選自H、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、氰基； 較佳地，R 3、R 4各自獨立地選自：H和甲基； 較佳地，R 2和R 2’各自獨立地選自H、氟、氯、氰基、環丙基、二甲基膦醯基和3,5-二甲基異惡唑-4-基； 較佳地，R 1為氯、三氟甲基。
  14. 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image082
    Figure 03_image084
    Figure 03_image086
    Figure 03_image088
    Figure 03_image090
    Figure 03_image092
    Figure 03_image482
    Figure 03_image096
    Figure 03_image098
    Figure 03_image484
    Figure 03_image485
  15. 如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物在製備用於治療或預防與細胞週期蛋白依賴性激酶活性或表現量相關的疾病的藥物中的用途。
  16. 如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物在製備用於治療或預防回應於對細胞週期蛋白依賴性激酶的調節的疾病的藥物中的用途。
  17. 如請求項15或請求項16所述的用途，其中該週期蛋白依賴性激酶選自CDK7、CDK12、CDK13，較佳為CDK7。
  18. 如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物在製備用於治療或預防一細胞增殖異常相關疾病的藥物中的用途。
  19. 如請求項18所述的用途，其中該細胞增殖異常相關疾病是一腫瘤。
  20. 如請求項19所述的用途，其中該腫瘤選自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小細胞肺癌，或非小細胞肺癌如肺腺癌、肺鱗癌和肺大細胞癌)、結直腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌)、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、中樞或周圍神經系統腫瘤、皮膚癌、血管內皮瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性單核細胞白血病)、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)。
  21. 如請求項20所述的用途，其中該腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌。
  22. 如請求項21所述的用途，其中該腫瘤選自三陰乳腺癌、高級漿液性卵巢癌、小細胞肺癌。
  23. 一種藥物組合物，其包含治療或預防有效量的如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體或其混合物、藥學上可接受的鹽、前藥或氘代化合物，以及藥學上可接受的載體或賦型劑。
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