KR20160056896A

KR20160056896A - Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물

Info

Publication number: KR20160056896A
Application number: KR1020167007614A
Authority: KR
Inventors: 윈-룽 리; 데이비드 엠. 번즈; 하오 펑; 타이성 황; 쑹 메이; 쥔 판; 올레그 베커킨; 하이 펀 예; 원위 주; 마리아 라팔스키; 안라이 왕; 추-뱌오 쉐
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2016-05-20
Also published as: WO2015027124A1; AU2014308703A1; US10000507B2; CL2016000398A1; EP3036238A1; AU2018278928A1; SG11201601259YA; PH12016500359A1; US9556197B2; JP2016528298A; IL244224A0; CR20160135A; TW201605866A; CN105658653A; PE20160532A1; US20150057265A1; AR097431A1; EA201690458A1; CA2921959A1; US20170190716A1

Abstract

본 개시내용은 식 (I)의 화합물의 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사마이드 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있고,
식 중,
X는 S 또는 O이고;
A⁵는 N 또는 C-R⁵이고;
Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A 를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환되고;
Cy^B는 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자의 고리 원자탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원헤테로아릴 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환되고;
R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고; 그리고 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 청구항 1에서 정의된 바와 같고;
상기 화합물은 Pim 키나제의 활성을 억제하고, 예를 들면, 암 및 다른 질환을 포함하는, Pim 키나제의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＰＩＭ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물{FURO- AND THIENO-PYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS PIM KINASE INHIBITORS}

관련 출원에 대한 상호 참조문헌

이러한 출원은 2013년 8월 23일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/869,442호의 이익을 청구하며, 이의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 출원은 약제학적으로 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 화합물 뿐만 아니라 이의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 본 화합물은 Pim 키나아제의 활성을 억제하고, 이에 따라, 예를 들어, 암 및 다른 질환을 포함하는 Pim 키나아제의 활성과 관련된 질환의 치료에서 유용하다.

단백질 키나아제는 그 중에서도 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태 발생, 신혈관 형성, 조직 회복 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나아제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 특별한 역할을 한다. 단백질 키나아제 패밀리의 하나의 예인 Pim 키나아제 패밀리의 세 가지 일원은 처음에 암의 마우스 모델에서 몰로니 백혈병 바이러스(Moloney leukemia virus)의 우선적인 통합 사이트로서 확인되었다. 대단하지 않지만 측정 가능한 종양 활성만을 지니고 있지만, 이러한 것은 전-증식 및 전-생존 종양 유전자를 강화시켜, 예를 들어 Myc-형질변환 또는 Bcl2-형질변환 마우스에서 림프형성의 급격한 가속화를 야기시킨다[Mikkers 등, Nature Genet., 2002, 32, 153-159; Shinto 등, Oncogene, 1995, 11, 1729-35].

세 가지의 비-수용체 세린/트레오닌 키나아제 Pim1, Pim2 및 Pim3은 유전자 전사 및 단백질 번역에 영향을 미침으로써 세포 증식 및 생존을 조절한다[Zippo, 등, Nature Cell Biol ., 2007, 9, 932-44; Schatz, 등, J. Exp . Med ., 2011, 208, 1799-1807]. 포스포릴화에 의해 활성화를 필요로 하는 많은 다른 단백질 키나아제와는 대조적으로, Pim 키나아제는 본질적으로 활성화되며, 패밀리 일원은 중복된 기질 표적 및 생물학적 기능을 가지며, 패밀리 일원 간의 차이는 일부, 이의 다양화된 조직 분포에 의해 좌우된다. Pim 키나아제의 발현은 시토카인 및 성장 인자에 의해 유도된다. Pim 키나아제 발현을 활성화시키는 시토카인 중에는 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 보내는 시토카인이다. Pim 키나아제는 PI3K/AKT 경로에 대해 동시에 작용하며, 이러한 것은 수 개의 포스포릴화 표적(예를 들어, pBAD, p4EBP1)을 공유한다. 이에 따라, Pim 키나아제의 억제제는 JAK 경로 또는 PI3K/AKT 경로 중 어느 하나의 억제제를 포함하는 요법을 강화시킬 수 있다.

Pim 키나아제의 과발현은 매우 다양한 혈액암 및 고형암에서 검출된다. 다양한 패밀리 일원의 과발현은 다발성 골수종, AML, 췌장 및 간세포암에서 주지되었다[Claudio 등, Blood, 2002, 100, 2175-86; Amson 등, Proc . Nat. Acad . Sci ., USA, 1989, 86, 8857-61; Mizuki 등, Blood, 2003, 101, 3164-73; Li 등, Canc . Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii 등, Int . J. Canc ., 2005, 114, 209-18]. Pim1 과발현은 외투 세포 림프종, 식도 및 두경부 암에서 불량한 예후와 관련이 있다[Hsi 등, Leuk . Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu 등, J. Surg . Oncol ., 2010,102, 683-88; Peltola 등, Neoplasia, 2009, 11, 629-36]. Pim2 과발현은 DLBCL 환자의 서브세트에서 침략적 임상적 과정과 관련이 있다[Gomez-Abad 등, Blood, 2011, 118, 5517-27]. 과발현은 종종 Myc가 과발현되는 경우 보여지며, Pim 키나아제는 전통적인 화학치료제 및 방사선에 대한 내성을 전할 수 있다.[Chen 등, Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac 등, Drug Resis . Updates, 2011, 14, 203-11; Hsu 등, Cancer Lett., 2012, 319, 214; Peltola 등, Neoplasia, 2009, 11, 629-36].

그와 같이, 이러한 데이타는 Pim 키나아제의 억제가 암 환자에서 치료 이익을 제공하기 위해 유용할 것이라는 것을 지시한다.

하나 또는 다수의 Pim 키나아제 패밀리 일원이 부족한 마우스로부터의 데이타는 pan-Pim 억제제가 바람직한 독성 프로파일을 가질 것을 시사한다. 3쌍의 녹아웃 마우스(knockout mice)는 생존 가능하지만, 이의 야생형 한배 새끼(littermate) 보다 약간 작다[Mikkers 등, Mol . Cell. Biol ., 2004, 24. 6104-15]. Pim 키나아제가 또한, 다양한 면역학적 및 염증 반응에 관련되며, 이러한 지시는 보다 적은 부작용을 갖는 약물 제제를 요구하기 때문에, Pim 키나아제 억제제는 대장염[Shen 등, Dig. Dis . Sci ., 2012, 57, 1822-31), 땅콩 알레르기[Wang 등, J. All. Clin . Immunol., 2012, 130, 932-44], 다발성 경화증 및 루푸스[Davis 등, "Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", 26^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, 13-16 October 2010, Gothenburg, Sweden, Poster P436; Robinson 등, J. Immunol ., 2012, 188, 119.9] 및 류머티스성 관절염[Yang 등, Immunol . 2010, 131, 174-182] 및 다른 면역학적 및 염증 질병을 갖는 환자를 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.

이에 따라, Pim 키나아제는 약물 개발 노력을 위한 유용한 표적으로서 확인되었다[Swords 등, Curr . Drug Targets, 2011, 12(14), 2059-66; Merkel 등, Exp . Opin. Investig . Drugs, 2012, 21, 425-38; Morwick 등, Exp . Opin . Ther . Patents, 2010, 20(2), 193-212].

이에 따라, Pim 키나아제를 억제하는 신규한 화합물이 요구된다. 본 출원은 하나 이상의 Pim 키나아제의 발현 또는 활성과 관련된 질환, 예를 들어, 암 및 다른 질환을 치료하기 위해 유용한 Pim 키나아제의 신규한 억제제를 기술한다.

요약

본 개시내용은, 특히, 식 (I)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고; 상기 변수는 아래에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용은 또한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 개시내용은 또한, 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 및 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

하나 이상의 구현예이 세부 사항은 아래의 설명에서 제시되어 있다. 다른 특징, 목적 및 이점은 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 분명할 것이다.

상세한 설명

용어들 "예를 들면" 및 "예컨대" 및 그것의 문법적 동등물에 대해, 어구 "및 비제한적으로"는 명백하게 다르게 언급되지 않으면 뒤따르는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a," "an," 및 "the", 맥락이 명확히 다르게 지시하지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 "대략" (예를 들면, 명시된 값의 플러스 또는 마이너스 대략 10%)을 의미한다.

I. 화합물

본 개시내용은, 특히, 식 (I)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:

X는 S 또는 O이고;

A⁵는 N 또는 C-R⁵이고;

Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A 를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환되고;

각각의 r^A는 R^A1, 할로겐, C_1-6할로알킬, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r^A1는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^A1를 형성하는 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

Cy^B는 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B 를 형성하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자의 고리 원자탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원헤테로아릴 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환되고;

각각의 r^B는 R^B1, R^B2, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r^B1는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^B1의 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B3로 치환되고;

각각의 r^B2는 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^B2를 형성하는 각각의 상기 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B4로 치환되고;

각각의 r^B3는 R^B2, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r^B4는 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;

R⁵는 H, 할로겐, R^5A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 또는 S(=O)₂NR^c3R^d3이고;

R^5A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 또는 S(=O)₂NR^c4R^d4이고;

R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 또는 S(=O)₂NR^c5R^d5이고;

R^7A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^7A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;

R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;

R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;

R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c4 및 R^d4는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c5 및 R^d5는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c6 및 R^d6는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고

R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6 각각은, 독립적으로, H, C_1-4알킬, CN 또는 NO₂이다.

식 (I)에서, Cy^B 및 그룹:

은 Cy^A의 인접한 탄소 원자에 부착된다.

일부 구현예에서,　X는 O이다.

일부 구현예에서,　X는 S이다.

일부 구현예에서, Cy^A는 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이루어지고 그리고 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 이것의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 피라졸릴 또는 피리디닐 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 피리딘-3-일 또는 1H-피라졸-4-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 피리디닐 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 피리딘-3-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 1H-피라졸-4-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 비치환된다.

일부 구현예에서, Cy^A는 로 치환된다 1, 2, 또는 3개의 R^A이다.

일부 구현예에서, Cy^A는 로 치환된다 1 또는 2개의 R^A이다.

일부 구현예에서, Cy^A는 로 치환된다 1개의 R^A이다.

일부 구현예에서, 각각의 r^A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐, 할로겐, C_1-6할로알킬, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 각각의 r^A는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 r^A는 메틸이다.

일부 구현예에서, Cy^A는 피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일 고리이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 C_6-10아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환된 C_6-10아릴이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 C_3-7사이클로알킬 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환된 C_3-7사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 사이클로헥실 또는 1, 2, 3, 또는 4 R^B로 치환된 사이클로헥실이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 1, 2, 3, 또는 4 R^B로 치환된 비치환된 사이클로헥실 이고, 여기서 R^B는 각 경우에 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 선택된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 5-10 원헤테로아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 R^B로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 4-7 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 R^B로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 4-7 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 또는 3개의 R^B로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 R^B로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 1,4-디아제판 고리이고, Cy^B를 형성하는 상기 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 1,4-디아제판 고리는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^B로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^B의 고리 질소 원자는 Cy^B를 분자의 나머지에 연결하는 결합을 형성한다.

일부 구현예에서, 각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OR^a2 및 NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 각각의 r^B는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 아미노 그룹에 의해 3-위치에서 치환된 피페리딘-1-일 고리이다. Cy^B는, 예를 들면, 3-아미노피페리딘-1-일, 3-아미노-4-하이드록시피페리디닐 또는 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐일 수 있다.

일부 구현예에서, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서의 탄소 원자의 입체배치는, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (S)이고, 그리고 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (R)이다. Cy^B는, 예를 들면, (3S)-아미노피페리딘-1-일, (3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리디닐, (3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리디닐, (3R,4R,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐, (3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐, (3R,4S,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐 또는 (3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐일 수 있다.

일부 구현예에서, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서의 탄소 원자의 입체배치는, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서의 탄소 원자가가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (R) 이고, 그리고 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (S)이다. Cy^B는, 예를 들면, (3R)-아미노피페리딘-1-일, (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리디닐, (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리디닐, (3S,4R,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐, (3S,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐, (3S,4S,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐 또는 (3S,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리디닐일 수 있다.

일부 구현예에서, Cy^B는 하기 식 (B-1) 의 헤테로사이클로알킬 그룹이다:

여기서:

R^c2는 H, C_1-6 알킬 또는 OC(=O)C₁ _-6 알킬이고;

R^d2는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

a는 1 또는 2이고;

b는 0, 1 또는 2이고; 그리고

a 및 b의 합은 1, 2 또는 3이고; 그리고

식 (B-1)의 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 0, 1, 2, 또는 3개의 R^B에 의해 추가로 치환되고, 여기서 R^B는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 및 메톡시로부터 선택된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 식 Cy ^B -1의 그룹이다:

여기서:

W는 N 또는 CH이고;

Y는 H 또는 OH이고; 그리고

Z는 H, C_1-6 알킬, C_1-3 할로알킬, 또는 C_3-7 사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 식 Cy ^B -2의 그룹이다:

여기서:

W는 N 또는 CH이고;

Y는 H 또는 OH이고; 그리고

일부 구현예에서, W는 N이다.

일부 구현예에서, W는 CH이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 식 Cy ^B -3의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 식 Cy ^B -4의 그룹이다:

(Cy ^B -4).

일부 구현예에서, Y는 H이다.

일부 구현예에서, Y는 OH이다.

일부 구현예에서, Z는 H이다.

일부 구현예에서, Z는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, Z는 메틸이다.

일부 구현예에서, Z는 C_1-3 할로알킬이다.

일부 구현예에서, Z는 트리플루오로메틸이다.

일부 구현예에서, Z는 C_3-7 사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, Z는 사이클로프로필이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 하기 식 (B-2) 내지 (B-12) 의 그룹으로부터 선택된 그룹이다:

및

일부 구현예에서, Cy^B는 하기 식 (B-2a) 내지 (B-8a)의 그룹으로부터 선택된 그룹이다:

및

일부 구현예에서, Cy^B는 식 (B-8a)의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 식 (B-7a)의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 식 (B-5a)의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 식 (B-4a)의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 식 (B-3a)의 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 하기 식 (B-101) 내지 (B- 130)의 그룹으로부터 선택된 그룹이다:

일부 구현예에서, Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고, 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 및 피롤리딘-1-일은 비치환되거나 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 피페리딘-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피페리딘-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 피페리딘-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피페리딘-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 아제판-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 아제판-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 아제판-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 아제판-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 1,4-디아제판-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 1,4-디아제판-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 1,4-디아제판-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 1,4-디아제판-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피롤리딘-1-일이다.

일부 구현예에서, Cy^B는 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피롤리딘-1-일이다.

일부 구현예에서, 그룹

은 하기로부터 선택된다:

및

일부 구현예에서, R²는 NH₂ 이다.

일부 구현예에서, A⁵는 N이다.

일부 구현예에서, A⁵는 CR⁵ 이다.

일부 구현예에서, R⁵는 H, 할로겐, R^5A, CN 또는 OR^a3이다.

일부 구현예에서, R^5A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN 및 OR^a3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, R^a3는 H 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, R⁵는 H, 할로겐, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-7사이클로알킬, 페닐, R^5A, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 또는 S(=O)₂NR^c3R^d3이다.

일부 구현예에서, R⁵는 H, 할로겐 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, R⁵는 H, Cl 또는 메틸이다.

일부 구현예에서, R⁵는 H이다.

일부 구현예에서, R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a4이다.

일부 구현예에서, R⁶는 R^6A이다.

일부 구현예에서, R⁶는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-, C_1-6할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 또는 S(=O)₂NR^c4R^d4이다.

일부 구현예에서, R⁶는 H, 할로겐 또는 C_1-6알킬, OH, OC_1-6 알킬, OC_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고,

일부 구현예에서, R⁶는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF₃, OH, OMe, OEt, On-Pr, Oi-Pr, O사이클로프로필, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-이소프로필아제티딘-3-일, 메톡시메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고,

일부 구현예에서, R⁶는 H이다.

일부 구현예에서, R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 R^6A를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, R^6A는 비치환된 페닐 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.

일부 구현예에서, R^6A는 비치환된 페닐 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 치환체로 2,6-2치환된 페닐이다.

일부 구현예에서, R^a4는 H 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 또는 S(=O)₂NR^c5R^d5이다.

일부 구현예에서, R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a5이다.

일부 구현예에서, R^7A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 및 페닐이고, 여기서 R7A를 형성하는 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, R^a5는 H 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, R⁷는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬 또는 O(C_1-6 알킬)이다.

일부 구현예에서, R⁷는 H, Cl, 메틸, 에틸, CF₃, OMe, OEt, On-Pr 또는 Oi-Pr이다.

일부 구현예에서, R⁷는 H이다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (I-A)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:

X는 S 또는 O이고;

Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A 를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^A로 치환되고;

각각의 r^A는 할로겐, CN, OH, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

Cy^B는 C_3-7사이클로알킬 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B 를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 C_3-7사이클로알킬 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환되고;

각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;

R^5A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R^7A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^7A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (I-A)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:

X는 S 또는 O이고;

Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A 를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^A로 치환되고;

Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 여기서 각각의 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^B로 치환되고;

각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OH, C_1-6알콕시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;

R⁵는 H, 할로겐, R^5A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a3이고;

R^5A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN 및 OR^a3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;

R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a4이고;

R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a5이고;

R^7A는 R^7A를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

각각의 r^a3는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_3-7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 r^a4는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 r^a5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.

식 (I-A) 의 화합물의 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 임의의 조합 의 구현예에 대해 상기에서 기재된 특징 중 임의의 것을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-1)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 n^RA는 0, 1 또는 2이다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-2)의 화합물:

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-3):

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 n^RA는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-4)의 화합물:

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-5)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 n^RA는 0, 1, 2 또는 3이다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II-6)의 화합물:

식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 및 (II- 6)의 화합물의 구현예는, 식 (I) 및 (I-A)의 화합물, 또는 이들의 임의의 조합의 구현예에 대해 상기에서 기재된 임의의 특징을 가질 수 있다.

식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 및 (II-6) 의 화합물의 일부 구현예에서, n^RA는 0이다.

식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 및 (II-6) 의 화합물의 일부 구현예에서, n^RA는 1이다.

상기에서 기재된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 r^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2, R^d2, R^a3, R^b3, R^c3, R^d3, R^a4, R^b4, R^c4, R^d4, R^a5, R^b5, R^c5, R^d5, R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

상기에서 기재된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 r^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

상기에서 기재된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 r^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6는 H이다.

식 (I)의 화합물은 하기 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

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2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

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2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-(4-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((4S)-4-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((4R)-4-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

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2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[ 3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[cis3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[트랜스-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[cis)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[cis)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

6-(아세틸아미노)-2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

6-(아세틸아미노)-2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(사이클로프로판카복사미도)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(사이클로프로판카복사미도)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소부티르아미도티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소부티르아미도티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;

2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 및

2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.

명백하게 하기 위하여 별도의 구체예의 상황에서 기술되는 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 추가로 인식된다(구체예는 다수의 종속 형태로 기술되는 것 처럼 조합되는 것으로 의도된다). 반대로, 간결하게 단일 구체예의 상황에 기술되는 본 발명의 다양한 특징은 또한, 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 이에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 구체예로서 기술된 특징이 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있다는 것이 고려된다.

본 명세서에서의 다양한 위치에서, 화합물의 특정한 특징은 그룹 또는 범위로 기술된다. 상세하게, 이러한 설명이 이러한 그룹 및 범위의 일원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬"은 상세하게 (비제한적으로) 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 기술하는 것으로 의도된다.

용어 "n원(n-membered)"은 n이 정수인 경우에, 통상적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로시클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10원 시클로알킬 기의 예이다.

본 명세서의 다양한 위치에, 2가 연결 기를 규정하는 변수가 기술된다. 상세하게, 각 연결 치환체가 연결 치환체의 전위 형태(forward form) 및 후위 형태(backward form) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R")_n-은 -NR(CR'R")_n- 및 -(CR'R")_nNR- 둘 모두를 포함하고, 개별적으로 각 형태를 기술하는 것으로 의도된다. 구조가 연결 기를 필요로 하는 경우에, 그러한 기에 대해 나열된 마쿠시 변수는 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결 기를 필요로 하며 그러한 변수에 대한 마쿠시 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 나열하는 경우에, "알킬" 또는 "아릴"이 각각 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.

용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 형식적으로 수소를 다른 기에 부착된 "치환체"로서 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 달리 명시하지 않는 한, 이러한 치환이 허용되는 경우, 임의 수준의 치환, 예를 들어, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에서 이루어질 수 있다. 제공된 원자에서의 치환이 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해될 것이다. 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 단일의 2가 치환체, 예를 들어, 옥소는 두 개의 수소 원자를 대체할 수 있다.

용어 "C_n _-m"은 종결점을 포함하는 범위를 명시하며, 여기서 n 및 m은 정수이고, 탄소의 수를 명시한다. 예는 C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m 알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 형식적으로 화합물의 나머지에 알킬 기의 부착점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 갖는 알칸과 일치한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 화학적 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 2차-부틸; 보다 고차의 동족체(homolog), 예를 들어, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 형식적으로 화합물의 나머지에 대한 알케닐 기의 부착점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 갖는 알켄에 해당한다. 용어 "C_n _-m 알케닐"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 2차-부테닐, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 형식적으로 화합물의 나머지에 대한 알킬 기의 부착점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 갖는 알킨에 해당한다. 용어 "C_n _-m 알키닐"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌 기는 형식적으로 화합물의 나머지에 대한 알킬렌 기의 부착점에 의해 대체된 두 개의 C-H 결합을 갖는 알칸에 해당한다. 용어 "C_n _-m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하는 것으로서, 여기서, 알킬 기는 상기에서 정의된 바와 같다. 용어 "C_n _-m 알콕시"는 알콕시 기를 지칭하는 것으로서, 이의 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시, 및 이소프로폭시), t-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m 할로알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자 및 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 한 개 내지 최대 {2(n 내지 m)+1} 개의 할로겐 원자를 갖는 C_n _-m 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로알킬 기이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하는 것으로서, 여기서 할로알킬 기는 상기에서 정의된 바와 같다. 용어 "C_n _-m 할로알콕시"는 할로알콕시 기를 지칭하며, 이의 할로알킬 기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

용어 "카바밀"은 화학식 -C(=O)NH₂의 기를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O) 기를 지칭하는데, 이는 또한 C(O)로서 표현될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭한다.

용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 기를 지칭한다.

용어 "옥소"는 2가 치환체로서의 산소를 지칭하는데, 이는 카보닐 기를 형성하거나 헤테로원자에 부착되어 설폭사이드 또는 설폰 기, 또는 N-옥사이드 기를 형성한다.

용어 "방향족"은 방향족 특징을 갖는(즉, (4n+2) 비국소 (pi) 전자를 갖는 (여기서, n은 정수임)) 하나 이상의 다중불포화된 고리를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐)일 수 있는, 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m 아릴"은 n 내지 m 개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 인데닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 페닐이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5원 내지 10원 C_1-9 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 이미다조[1,2-b]피리다진, 푸린, 푸로피리딘(예를 들어, 푸로[3,2-b]피리딘), 티에노피리딘(예를 들어, 티에노[3,2-b]피리딘), 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

5원 헤테로아릴 고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이다. 예시적인 5원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.

6원 헤테로아릴 고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 또는 3)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이다. 예시적인 6원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 및 피리다지닐이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "시클로알킬"은 환형 알킬 및 알케닐 기를 포함하는, 비-방향족, 포화된, 모노시크릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 용어 "C_n _-m 시클로알킬"은 n 내지 m개의 고리원 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 시클로알킬 기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리-형성 탄소(C_3-7)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6 고리원, 3 내지 5 고리원, 또는 3 내지 4 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 C_3-6 모노시클릭 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기는 또한 시클로알킬리덴을 포함한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또한, 시클로알킬의 정의에서, 시클로알킬 고리, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하는 것으로서, 이는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 선택적으로 함유할 수 있고, 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 가지고, 4 내지 10 고리원, 4 내지 7 고리원, 또는 4 내지 6 고리원을 갖는다. 헤테로시클로알킬에 모노시클릭 4-, 5-, 6- 및 7원 헤테로시클로알킬 기가 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 모노- 또는 비시클릭(예를 들어, 두 개의 융합된 또는 브릿징된 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 기이다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 아제판, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 디히드로푸란, 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도(예를 들어, C(=O), S(=O), C(S) 또는 S(=O)₂, 등)에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한, 헤테로시클로알킬의 정의에 헤테로시클로알킬 고리, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에(즉, 이와 공통으로 공통으로) 융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티이다. 융합된 방향족 고리를 함유한 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤조푸란, 아제티딘, 아제판, 디아제판(예를 들어, 1,4-디아제판), 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 테트라히드로푸란, 및 디- 및 테트라-히드로피란을 포함한다.

특정 위치에서, 정의 또는 구체예는 특정 고리(예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리, 등)를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 이러한 고리는 임의의 고리원에 부착될 수 있으며, 단 원자의 원자가는 초과하지 않는다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있으며, 아제티딘-3-일 고리는 3번 위치에 부착된다.

본원에 기술된 화합물은 비대칭적일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 명시하지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 분리될 수 있다. 광학적 비활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법에 대한 방법, 예를 들어, 라세믹 혼합물의 분해에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 여러 기하학적 이성질체는 또한, 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체는 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되고 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다.

화합물들의 라세믹 혼합물의 분해는 당해 분야에 공지된 임의의 여러 방법들에 의해 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학적 활성인 키랄 용해 산, 염-형성 유기산을 사용한 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해제는 예를 들어, 광학적 활성 산, 예를 들어 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 다양한 광학적 활성 캄포르설폰산, 예를 들어, β-캄포르설폰산이다. 분별 결정화 방법을 위해 적합한 다른 분해제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노레페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 등을 포함한다.

라세믹 혼합물의 분해는 또한, 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)가 패킹된 컬럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 (S)-배열을 갖는다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 화합물에서 키랄 중심들 각각은 달리 명시하지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 토토머 형태를 포함한다. 토토머 형태는 양성자의 동반 이동(concomitant migration)과 함께 단일 결합의 인접한 이중 결합으로의 교환으로부터 형성된다. 토토머 형태는 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 양성자성 토토머의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭 시스템, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태를 포함한다. 토토머 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 균형을 이루거나 입체적으로 고정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 중간체 또는 최종 화합물에서 점유하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중 수소 또는 이중 수소를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.

모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있고, 분리될 수 있다. 고체 상태로 존재할 때, 본원에 기술된 화합물, 및 이의 염은 다양한 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어, 수화물을 포함하는 용매화물의 형태를 가질 수 있다. 화합물은 임의의 고체 상태 형태, 예를 들어, 다형체 또는 용매화물로 존재할 수 있으며, 이에 따라, 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 명세서에서 화합물 및 이의 염에 대한 언급은 임의의 고체 상태 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 분질적으로 분리된다. "본질적으로 분리된(substantially isolate)"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 일부 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 일부 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물에 풍분한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유한 조성물을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 구 "약제학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 적절한 이익/위험 비에 비례하는 이러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 표현 "주변 온도" 및 "실온"은 당해 분야에서 이해되는 것으로서, 대략 반응이 수행되는 방(room)의 온도인 온도, 예를 들어 반응 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.

본 발명은 또한, 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 기술된 화합물의 유도체를 지칭하는 것으로서, 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들어 카복실산의 알칼리 또는 유기염; 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 자유 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 수중 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge 등, J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl 등, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 확인된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.

본원에서는 하기 약어가 사용될 수 있다: AcOH (아세트산); Ac₂O (아세트산 무수물); Al₂O₃ (알루미늄 옥사이드); aq. (수성); atm. (기압(들)); Boc (t-부톡시카보닐); Boc₂O (디-3차-부틸디카보네이트); BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br (브로드(broad)); c-Pr (시클로프로필); Cbz (카복시벤질); calc. (이론치); CeCl₃·7H₂O (세륨(III) 클로라이드 7수화물); Cs₂CO₃ (세슘 카보네이트); CuI (구리(I) 요오다이드); d (더블렛(doublet)); dd (더블렛의 더블렛(doublet of doublets)); DCM (디클로로메탄); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸설폭사이드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); Fmoc (9-플루오레닐메틸메톡시카보닐); g (그램(들)); h (시간(들)); H₂ (수소 가스); H₂O₂ (과산화수소); HATU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HBr (브롬화수소); HCl (염산 또는 염화수소); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); Hz (헤르츠); i-Pr (이소프로필); i-PrOH (이소프로필 알코올); J (커플링 상수); KOAc (칼륨 아세테이트); K₃PO₄ (칼륨 포스페이트); K₃PO₄·H₂O (트리칼륨 포스페이트 수화물); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광법); LiAlH₄ (리튬 테트라하이드로알루미네이트); LiBH₄ (리튬 테트라하이드로보레이트); LiOH (리튬 하이드록사이드); LiOH·H₂O (리튬 하이드록사이드 일수화물); m (멀티플렛(multiplet)); M (몰); mCPBA (m-클로로퍼벤조산); Me (메틸); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); MgSO₄ (마그네슘 설페이트); MS (질량 분광법); mg (밀리그램(들)); min. (분(들)); mL (밀리리터(들)); mmol (밀리몰(들)); N (노르말); N₂ (질소 가스); NaHCO₃ (소듐 비카보네이트); NaIO₄ (소듐 메타퍼요오데이트); NaN₃ (소듐 아지드); NaOH (소듐 하이드록사이드); Na₂SO₄ (소듐 설페이트); n-Bu (n-부틸); n-BuLi (n-부틸리튬); NH₄Cl (암모늄 클로라이드); NH₄OH (암모늄 하이드록사이드); nM (나노몰); NMR (핵자기공명 분광법); Pd (팔라듐); Pd(dppf)Cl₂ ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드); Pd(OAc)₂ (팔라듐 아세테이트); Pd(tBu₃P)₂ (비스(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐); pM (피코몰); Pd(PPh₃)₄ (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)); PPh₃ (트리페닐포스핀); psi (제곱인치당 파운드); PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); s (싱글렛(singlet)); t (트리플렛 또는 3차); tert (3차); tt (트리플렛의 트리플렛(triplet of triplets)); TBAF (테트라-n-부틸암모늄플루오라이드); t-Bu (3차-부틸); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란); ㎍ (마이크로그램(들)); ㎕ (마이크로리터(들)); ㎛ (마이크로몰); wt% (중량 퍼센트).

II. 합성

화합물의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 여러 가능한 합성 경로, 예를 들어, 하기 반응식의 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 결빙 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 제공된 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith 등, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion 등, "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem . Educ ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기술되어 있다.

반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어, 핵자기공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분광법에 의해 또는 크로마토그래픽 방법, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.

하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적인 안내를 제공한다. 당업자는 반응식에 도시된 제조가 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기 화학의 일반적인 지식을 이용하여 개질되거나 최적화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 반응식 1에 예시된 바와 같은 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에 도시된 공정에서, 화학식 1-1의 적합한 방향족 아민은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위해 아미드 결합을 형성하기 위해 적합한 조건 하에서 화학식 1-2의 산과 반응된다. 아미드 결합을 형성시키기 위한 적합한 조합은, 예를 들어, 문헌 [Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2^nd Ed., Oxford University Press, 2002; 및 Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry) (Oxford University Press, 1994)]에 기술된 바와 같이, 펩티드에서 아미드 결합을 형성시키기 위해 사용되는 방법을 포함한다. 적합한 커플링제의 예는 HATU/DIPEA이다.

반응식 1

화학식 1-2의 화합물(또는 이의 합성 균등물)은 예를 들어 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 2에서, R⁷ 기에 인접한 3번 위치에 이탈기(예를 들어, 클로로)를 갖는 적합하게 치환된 화학식 2-1의 화합물은 N-옥사이드 2-2로 산화된다. 적합한 산화제는 예를 들어, 퍼옥시 화합물, 예를 들어 과산화수소 또는 퍼옥시카복실산, 예를 들어 mCPBA를 포함한다. 이후에, N-옥사이드는 예를 들어, 트리메틸실릴 시아나이드로의 처리를 통해 2-시아노-치환된 화합물 2-3로 전환될 수 있다. 이후에, 시아나이드 2-3과 적합한 치환된 카복실산 유도체(여기서, X는 0 또는 S이며, R은 적합한 카복실산 보호기, 예를 들어, C_1-6 알칼기임)의 반응은 화합물 2-5에서 융합된 푸란 또는 티오판 고리의 형성을 야기시킨다. 이후에, 합성의 완료는 화합물 2-5의 카복실산 및 아미노 기의 화학식 1-2의 화합물의 요망되는 작용기로의 전환을 필요로 한다. 반응식 2에서, 화합물 2-5의 아미노 기는 화합물 2-5의 디아조화 및 중간체 디아조 화합물과 구리(I) 브로마이드의 반응을 통해 화합물 2-6에서 브로모 기로 전환된다. 화합물 2-6의 보호된 카복실 기는 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement) 을 통해 화합물 2-7에서 보호된 아미노 기(여기서, OCOR'는 적합한 카바메이트 보호기이며, 여기서 R'는 예를 들어, C_1-6 알킬 기, 예를 들어 3차-부틸임)로 전환된다. 화합물 2-6의 전환은 예를 들어 CO₂R 기의 탈보호에 의해(예를 들어, 염기, 예를 들어 리튬 하이드록사이드 또는 칼륨 카보네이트를 사용한 가수분해를 통해) 수행되고, 이후에 적합한 알코올(예를 들어, 3차-부탄올)의 존재 하에 얻어진 카복실산과 디페닐포스폰 아지드의 반응에 의해 수행될 수 있다. 마지막으로, 화합물 2-8의 카복실산 기는 브롬-리튬 교환(적합한 유기리튬 시약, 예를 들어, n-BuLi를 사용) 이후, 얻어진 리튬 화합물과 이산화탄소의 반응에 의해, 또는 유기금속적으로-촉매화된 카보닐화 반응(예를 들어, 적합한 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물의 존재 하에 CO/MeOH와의 반응(이후 얻어진 에스테르의 가수분해))에서 일산화탄소와의 반응을 통해 도입될 수 있다. 화합물 2-8은 화학식 1-2의 화합물(여기서, R²는 보호된 아미노 기임)에 해당한다. 화합물 2-8의 아미노 기는 아미노 기의 적합한 작용기 상호전환 반응을 통해(예를 들어, 디아조화-환원 또는 디아조화-할로겐화를 통해) 대안적인 R² 기로 전환될 수 있다.

반응식 2

X가 O인 화학식 1-2의 화합물 (또는 이의 합성 균등물)은 예를 들어, 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 3에서, R⁷ 기에 인접한 3번 위치에 히드록시를 갖는 적합하게 치환된 화학식 3-1의 화합물은 N-옥사이드 3-2로 산화된다. 적합한 산화제는 예를 들어, 퍼옥시 화합물, 예를 들어 과산화수소 또는 퍼옥시카복실산, 예를 들어 mCPBA를 포함한다. N-옥사이드는 이후에 예를 들어, 아세트산 무수물 이후 적합한 시아노아세테이트 화합물, 예를 들어 알킬 시아노아세테이트, 예를 들어 에틸 시아노아세테이트(R=C_1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)로의 처리를 통해, 치환된 화합물 3-3으로 전환될 수 있다. 화합물 3-4의 융합된 푸란 고리를 형성하기 위한 고리 닫힘은 이후에 적합한 조건 하에서, 예를 들어, 산 촉매, 예를 들어 진한 황산의 사용으로 수행될 수 있다. 화합물 3-4는 X가 O이고 R²가 보호된 아미노 기인 화학식 1-2의 화합물에 해당한다. 화합물 3-4의 아미노 기는 아미노 기의 적합한 작용기 상호전환 반응을 통해 (예를 들어, 디아조화-환원 또는 디아조화-할로겐화를 통해) 다른 R² 기로 전환될 수 있다.

반응식 3

X가 S인 화학식 1-2의 화합물 (또는 이의 합성 균등물)은 예를 들어, 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 아세토니트릴에서 칼슘 카보네이트의 존재 하에 메틸티오글리콜레이트로의 치환된 2-시아노피리딘(4-1)(여기서, Hal은 할로겐임)의 분자간 환형화는 치환된 7-아미노-6-메톡시카보닐티에노피리딘(4-2)를 제조하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 치환된 7-브로모-6-메톡시카보닐티에노피리딘(4-3)을 형성시키기 위해 48% HBr 수용액에서 예를 들어, 구리(I) 브로마이드 및 소듐 니트라이트로 처리될 수 있다. 예를 들어, 리튬 하이드록사이드로 4-3의 가수분해, 이후 쿠르티우스 재배열은 7-브로모-6-3차-부톡시카보닐아미노티에노피리딘(4-5)을 제공하기 위해 이용될 수 있으며, 이는 예를 들어, 4-5의 n-BuLi로의 처리 이후 CO₂의 처리에 의해, 또는 메탄올 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 4-5의 모노카복사이드로의 카복실화 이후 리튬 하이드록사이드로의 가수분해에 의해 치환된 티에노피리디닐 카복실산(4-7)로 전환될 수 있다.

반응식 4

시약: a: 메틸티오글리콜레이트, K₂CO₃, MeCN; b: CuBr, NaNO₂, HBr, H₂O; c: LiOH, H₂O, THF, MeOH; d: DPPA, DIEA, t-BuOH; e: (DPPF)₂PdCl₂, CO, MeOH, TEA; f: LiOH, H₂O, THF, MeOH; g: n-BuLi, 드라이 아이스.

X가 O인 화학식 1-2의 화합물 (또는 이의 합성 균등물)은 예를 들어, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 제조될 수 있다. 치환된 3-하이드록시피리딘(5-1)은 DCM에서 mCPBA로 처리되어 치환된 3-하이드록시피리딘 N-옥사이드(5-2)를 형성시키고, 이는 아세트산 무수물에 용해되고 이후에 에틸 시아노아세테이트 및 진한 황산으로 연속적으로 처리하여 치환된 6-아미노-7-에톡시카보닐-푸로피리딘(5-4)을 서서히 제조하였다. 화합물(5-4) 상의 아미노 기는 Boc 보호기에 의해 용이하게 보호되어 화합물(5-5)를 수득하고, 이는 리튬 하이드록시로의 처리에 의해 가수분해되어 치환된 푸로피리디닐 카복실산(5-6)을 양호한 수율로 수득하였다.

반응식 5

시약: a: mCPBA, DCM; b: (CH₃CO)₂O; c: 에틸 시아노아세테이트; d: 진한 황산; e: (Boc)₂O, DMAP, MeCN; f: LiOH, H₂O, THF, MeOH.

3-브로모-6-아미노-7-메톡시카보닐티에노피리딘(6-1)은 X가 S인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 매우 유용한 중간체로서, 이는 반응식 4에 도시된 합성 순서에 따라 용이하게 합성될 수 있다. 이러한 중간체의 일부 유용한 합성 변형은 반응식 6에 도시되어 있다. 화합물(6-1)의 Br-위치 상의 다양한 작용기 변형은 전이 금속-촉매화된 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물(6-1)은 팔라듐 촉매의 존재 하에 비닐보레이트로 처리되고 이후에 팔라듐-촉매화된 수소화로 처리되어 화합물(6-2) 및 화합물(6-6)에 도시된 바와 같이 푸로피리디닐 고리 상에 에틸 또는 테트라히드로피라닐을 도입할 수 있으며; 화합물(6-1)과 아릴보레이트 또는 헤테로아릴보레이트의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)은 비아릴 화합물(6-3)을 형성시키기 위해 사용될 수 있다. 화합물(6-1)의 네기시 커플링(Negeshi coupling)은 푸로피리디닐 고리 상에 아제티디닐 치환체를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 하이드록시메틸 기는 화합물(6-8)을 형성시키기 위해 도시된 바와 같이, 화합물(6-1)과 비닐보레이트의 스즈끼 커플링 이후 오존분해 및 소듐 보론하이드라이드로의 환원을 통해 이러한 융합된 비시클릭 시스템에 도입될 수 있다.

반응식 6

시약: a:

, [(t-Bu)₃P]₂Pd, DIPEA, 디옥산, H₂O; b: Pd/C, H₂, MeOH; c: ArB(OR)₂ 또는 ArB(OH)₂, [(t-Bu)₃P]₂Pd, DIPEA, 디옥산, H₂O; d: (Boc)₂O, DMAP, MeCN; e:

, Zn, BrCH₂CH₂Br, TMSCl, Pd(0), 트리-(2-푸릴)포스핀; f:

, [(t-Bu)₃P]₂Pd, DIPEA, 디옥산, H₂O; g: Pd/C, H₂, MeOH; h:

, [(t-Bu)₃P]₂Pd, DIPEA, 디옥산, H₂O; i: 오존분해; j: NaBH₄, THF, MeOH.

화학식(1-1)의 화합물은 예를 들어, 반응식 7에 도시된 바와 같이, 제조될 수 있다. L이 적합한 이탈기인 화학식(7-1)의 화합물과 적절한 기 Cy^B의 커플링은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, Cy^B가 질소를 통해 Cy^A에 부착될 때 직접 커플링 또는 또는 부흐발트-하트위그 커플링(Buchwald-Hartwig coupling); 또는 Cy^B가 탄소를 통해 Cy^A에 부착될 때 스즈끼 커플링으로 달성될 수 있다.

반응식 7

특정 화합물의 합성을 위하여, 상술된 일반 반응식이 개질될 수 있다. 예를 들어, 생성물 또는 중간체는 특정 작용기를 도입하기 위해 개질될 수 있다. 대안적으로, 치환체는 예를 들어, 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); 및 Katritzky 등 (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996)]에 의해 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 전체 합성의 임의의 단계에서 개질될 수 있다.

본원에 합성이 기술되지 않은 출발 물질, 시약 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 공정들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 유일한 수단이 아니며 합성 유기 반응의 광범위한 목록이 본 발명의 화합물을 합성하는데 잠재적으로 이용될 가능성이 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 당업자는 적절한 합성 경로를 선택하고 실행하는 방법을 인지하고 있다. 출발 물질, 중간체, 및 생성물의 적합한 합성 방법은 하기와 같은 참조문헌 소스를 포함하는 문헌을 참조로 하여 확인될 수 있다[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, 등 (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) 및 Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, 등 (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky 등 (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2^nd Edition, 2004); Katritzky 등 (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky 등, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith 등, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Trost 등 (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)]

III. 화합물의 용도

본 발명의 화합물은 Pim 키나아제 패밀리의 하나 이상의 일원의 활성을 억제할 수 있고, 이에 따라, Pim 키나아제의 활성과 관련된 질환 및 질병을 치료하는데 유용하다. 본원에 기술된 용도를 위하여, 임의의 구체예를 포함하는 본 발명의 임의의 화합물이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 하나 이상을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 다른 것에 비해 하나의 Pim 키나아제에 대해 선택적이다. "선택적"은 화합물이 다른 Pim 키나아제와 같은 기준 효소와 비교하여, 각각 보다 큰 친화력 또는 효능으로 Pim 키나아제에 결합하거나 이를 억제함을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 Pim2 및 Pim3에 비해 Pim1에 대해 선택적일 수 있거나, Pim1 및 Pim3에 비해 Pim2에 대해 선택적일 수 있거나, Pim1 및 Pim2에 비해 Pim3에 대해 선택적일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 모든 Pim 패밀리 일원(예를 들어, Pim1, Pim2 및 Pim3)을 억제한다. 일부 구체예에서, 화합물은 다른 키나아제, 예를 들어 수용체 및 비-수용체, 예를 들어 Ser/Thr 키나아제, 예를 들어 Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라제 키나아제, MEKK, ERK, MAPK 및 mTOR; 수용체 Tyr 키나아제, 예를 들어, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; 및 비-수용체 Tyr 키나아제, 예를 들어 Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK 또는 ABL에 비해 Pim에 대해 선택적일 수 있다. 일반적으로, 선택성은 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배일 수 있다. Pim1, Pim2 또는 Pim3 키나아제를 억제하는 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 적절한 효소를 접촉시키는 것을 포함한다.

이에 따라, 본 발명은 Pim 키나아제-관련 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 개체에 치료학적 유효량 또는 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예, 또는 이의 약제 조성물을 투여함으로써 개체(예를 들어, 환자)에서 Pim 키나아제-관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, Pim 키나아제-관련 질환 또는 질병을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예, 또는 이의 약제 조성물을 제공한다. 또한, Pim 키나아제-관련 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예, 또는 이의 약제 조성물의 용도가 제공된다.

Pim 키나아제-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는, Pim 키나아제의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 질병 또는 증상을 포함할 수 있다. 비정상 활성 수준은 정상의 건강한 조직 또는 세포에서의 활성 수준을 질환에 걸린 세포에서의 활성 수준과 비교함으로써 결정될 수 있다. Pim 키나아제-관련 질환은 또한, Pim 키나아제 활성을 조절함으로써 예방되거나, 개선되거나, 억제되거나, 치료될 수 있는 임의의 질환, 질병 또는 증상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 질환은 하나 이상의 Pim1, Pim2 및 Pim3의 비정상 활성 또는 발현(예를 들어, 과발현)에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 질환은 돌연변이 Pim1, Pim2 또는 Pim3에 의해 특징된다. Pim 키나아제 관련 질환은 또한 하나 이상의 Pim 키나아제의 발현 또는 활성을 조절하는 것이 유익한 임의의 질환, 질병 또는 증상을 지칭할 수 있다.

본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 Pim 키나아제 관련 질환은 특히 Pim 키나아제이 상향조절되거나 종양 유전자, 예를 들어 Myc 또는 BCL2가 활성화되는 암을 포함하는 암을 포함한다. Pim 키나아제 관련 질환은 고형 종양, 예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 직장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아세포종, 육종, 방광암, 등을 포함한다. Pim 키나아제 관련 질환은 또한, 혈액암, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종 및 재발 여포성 비-호지킨 림프종을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다.

본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 Pim 키나아제 관련 질환은 또한, 골수증식성 질병, 예를 들어 진성 다혈구증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 만성 골수성 백혈병(CML), 등을 포함한다. 골수증식성 질병은 골수 섬유증, 예를 들어 1차 골수섬유증(PMF), 골수화생을 갖는 골수섬유증(MMM), 포스트-진성 다혈구증/본태성 혈소판혈증 골수섬유증(Post-PV/ET MF), 포스트-본태성 혈소판혈증 골수섬유증(Post-ET MF) 또는 포스트-진성 다혈구증 골수섬유증(Post-PV MF)일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물로 처리될 수 있는 Pim 키나아제-관련 질환은 또한, 면역 질병, 예를 들어 자가면역 질환을 포함한다. 면역 질병은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 루푸스, 염증성 장 질환 및 궤양성 대장염을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물로 처리될 수 있는 Pim 키나아제-관련 질환은 또한 아테롬성 동맥 경화증을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한, 혈관형성 및 종양 전이를 포함하는 Pim-키나아제가 관여된 질환 과정을 억제하기 위해 사용될 수 있다.

Pim 키나아제가 JAK/STAT 경로에 의해 조절된다는 사실로 인하여, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호전달을 조절하는 것이 유익한 질환을 치료하기 위해 유용하다. 이에 따라, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환은 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브 질환, 소아류 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 맥관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 경피증, 전신성 경화증, 백반, 이식편대숙주 질환, 쇼그렌 증후군, 사구체 신염 및 당뇨병(제I형)을 포함한다.

교체 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게, 마우스, 랫트, 다른 설치류, 래빗, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.

구 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의료인 또는 다른 임상의에 의해 연구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제하는 것, 예를 들어 질환의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 증상 또는 질병을 억제하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 동반 증상의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 완화시키는 것; 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것과 같은 질환, 증상 또는 질병의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 증상, 또는 질환을 완화시키는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상을 역전시키는 것) 중 하나 이상을 지칭한다. 일 구체예에서, 치료하는 것 또는 치료는 질환을 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것; 예를 들어, 질환, 증상 또는 질병의 성향이 있지만 질환의 병리 또는 동반 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 증상 또는 질병을 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.

병용 치료법

암 세포 성장 및 생존은 여러 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 이에 따라, 이러한 증상을 치료하기 위해 활성을 조절하는 키나아제에서 상이한 선호를 나타내는, 상이한 키나아제 억제제들을 조합하는 것이 유용하다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 제공된 신호전달 경로에 연관된 하나 초과의 생물학적 분자)를 타겟화하는 것은 세포 집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 감소시키고/거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.

이에 따라, 본 발명의 Pim 억제제는 여러 신호전달 경로에 의해 영향을 받는, 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 하기 키나아제의 하나 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF- R, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라제 키나아제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGF R, PDGF R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 추가적으로, 본 발명의 Pim 억제제는 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 연관된 키나아제, 예를 들어, PI3K, Akt(Akt1, Akt2 및 Akt3을 포함함) 및 mTOR 키나아제의 억제제와 조합될 수 있다.

본 발명의 Pim 억제제는 예를 들어, 화학요법, 방사선 또는 수술에 의한 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여 추가로 사용될 수 있다. 화합물은 하나 이상의 항암 약물, 예를 들어, 화학치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화학치료제의 예는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 비소 트리옥사이드, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주마브, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조미브, 정맥내 부술판, 경구 부술판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시마브, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다크티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐루킨, 데닐루킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론, 프로피오네이트, 에쿨리주마브, 에피루비신, 에르로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루로우라실, 풀베스트란트, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티니브 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모마브, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무마브, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시마브, 룩솔리티니브, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스톨락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트 중 임의의 것을 포함한다.

본 발명의 Pim 억제제는 하나 이상의 소염제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료 항체와 조합하여 추가로 사용될 수 있다.

하나 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여될 때, 이러한 것은 (예를 들어, 둘 초과의 제제에 대해) 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여 투여될 수 있다.

IV. 제형, 투약 형태 및 투여

약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 임의의 구체예, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 약제 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는 지의 여부 및 치료될 구역에 따라, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안구 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로를 포함함), 폐(예를 들어, 네불라이져를 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)에 의해; 기관내 또는 비내), 경우 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추 강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 덩어리 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 살포 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌제, 스프레이, 액체 또는 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제, 등이 필수적이거나 요망될 수 있다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 함께 함유하는 약제 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여를 위해 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조 시에, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 이러한 담체로 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 둘러싸여진다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있는데, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 이에 따라, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세트(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주입 가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.

제형을 제조 시에, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 200 메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입자 크기, 예를 들어, 약 40 메시는 제형에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해 밀링에 의해 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해 그리고 다른 제형 타입을 위해 적절한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 밀링 절차, 예를 들어 습식 밀링을 이용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 조제물은 당해 분야, 예를 들어 WO 2002/000196호에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리디논, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가적으로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀젼 및 현탁화 제제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지속 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.

일부 구체예에서, 약제 조성물은 규화된 미정질 셀룰로오스(SMCC) 및 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 규화된 미정질 셀룰로오스는 약 98% 미정질 셀룰로오스 및 약 2% 이산화규소(w/w)를 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰오스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 미정질 셀룰로오스는 Avicel PH102™이다. 일부 구체예에서, 락토오스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 구체예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 K4M (예를 들어, Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 K100LV (예를 들어, Methocel K00LV™)이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105 (예를 들어, Polyox WSR 1105™)이다.

일부 구체예에서, 습식 과립화 공정은 조성물을 형성시키기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 건식 과립화 공정은 조성물을 형성시키기 위해 사용된다.

조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있으며, 각 복용량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 대개 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각 복용량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각 복용량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각 복용량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 피검체 및 다른 포유동물에 대해 단일 복용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 유닛은 적합한 약제학적 부형제와 회합하여, 요망되는 치료 효과를 형성시키는 것으로 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.

약제 조성물을 제형화하기 위해 사용된 성분들은 고순도를 가지고 여기에는 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 존재하지 않는다(예를 들어, 적어도 국내 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 통상적으로 적어도 약제학적 등급). 특히, 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게 미국 식품의약물 안정청의 적용 가능한 규제에서 규정된 바와 같이 우수 제조 실무 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성 및/또는 미국 식품의약품 안정청의 모든 우수 제조 실무 규제에 있을 수 있다.

활성 화합물은 넓은 복용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양이 대개 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 포함하는 관련 상황에 따라, 의료진에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 복용량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 복용량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유한 생리학적 완충제 수용액에 제공될 수 있다. 일부 통상적은 용량 범위는 1일 당 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 1일 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 복용량은 이러한 변수, 예를 들어 질환 또는 질병의 타입 및 진행 범위, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 관련된 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로에 따를 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성시키기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 균질한 활성 성분으로서 이러한 예비제형 조성물을 지칭할 때, 활성 성분은 통상적으로 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투약 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 이러한 고체 예비제형은 이후에 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상술된 타입의 단위 투약 형태로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 환제는 지속된 작용의 장점을 제공하는 투약 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위에 엔벨로프(envelope)의 형태를 갖는다. 두 가지 성분은 위에서의 분해를 방지하는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장으로 온전히 통과하거나 지연 방출되도록 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 폴리머 산, 및 폴리머 산과 셀락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예를 들어 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩유를 갖는 가향된 에멀젼, 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제하적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네불라이징 디바이스로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네불라이징 디바이스는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합한 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여, 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택 증상, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 증상의 선택을 위한 설명서와 선택적으로 관련된, 예를 들어 100 g의 튜브에 적합하게 패키징될 수 있다.

환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예를 들어 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식, 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 질환에 이미 걸린 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 일부 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료될 질환 증상, 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태, 등과 같은 인자에 따라 참여하는 임상의의 판단에 의해 따를 것이다.

환자에 투여되는 조성물은 상술된 약제 조성물의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균화 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 그래로 사용하기 위해 패키징될 수 있거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 조제물은 투여 이전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 조제물의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게 5 내지 9, 및 가장 바람직하게 7 내지 8일 것이다. 특정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 야기시킬 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 복용량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 복용량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유한 생리학적 완충제 수용액에 제공될 수 있다. 일부 통상적인 용량 범위는 일일당 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 일일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 복용량은 질환 또는 질병의 타입 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 및 이의 투여 경로에 따르기 쉽다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

V. 표지된 화합물 및 검정 방법

본 발명의 화합물은 정상 및 비정상 조직에서 키나아제 신호전달을 포함하는 생물학적 과정의 평가에서 추가로 유용할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 다른 양태는 인간을 포함한 조직 샘플에서 Pim 키나아제를 국소화하고 정량화하기 위해, 그리고 표지된 화합물의 억제 결합에 의해 Pim 키나아제 리간드를 동정하기 위해, 이미징 기술에서 뿐만 아니라 생체내 및 생체내 모두에서의 검정에서 유용한 본 발명의 표지된 화합물(방사선-표지된, 형광-표지된, 등)에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유한 Pim 키나아제 검정을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는(천연 발생하는) 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 ³H (또헌 삼중수소에 대해 T로서 기록됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 방사선-표지된 화합물에 도입된 방사성 핵종은 방사선-표지된 화합물의 특정 적용에 따를 것이다. 예를 들어, 시험관내 Pim 키나아제 표지 및 경쟁 검정을 위해, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S를 도입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-이미징 적용을 위해, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br은 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사선-표지된" 또는 "표지된 화합물"이 적어도 하나의 방사성 핵종을 도입한 화합물인 것으로 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화합물은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자를 포함한다. 방사선-동위원소를 유기 화합물에 도입하기 위한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.

상세하게, 본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 동정하고/거나 평가하기 위한 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로이 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지화의 추적(tracking)을 통해, Pim 키나아제와 접촉할 때 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 Pim-키나아제를 결합하는 이의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)은 Pim 키나아제에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력에 대해 평가될 수 있다. 이에 따라, Pim 키나아제에 결합하기 위한 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화력과 직접적으로 연관되어 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물은 표지되며, 시험 화합물은 표지되지 않는다. 이에 따라, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되며, 이에 따라 시험 화합물의 상대적 결합 친화력이 확인된다.

VI. 키트

본 발명은 또한, 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 이들의 구체예를 포함하는 약제 조성물을 함유한 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 암과 같은 Pim 키나아제-관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 당업자에게 자명하게 되는 바와 같은, 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가적인 용기, 등 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분들을 혼합하기 위한 가이드라인을 지시하는 삽입물 또는 라벨로서의 설명서가 또한, 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 특정 예로서 보다 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적을 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하도록 변경되거나 개질될 수 있는 다양한 비-임계적 파라미터를 용이하게 인지할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기술된 적어도 하나의 검정에 따라 Pim-키나아제 억제제인 것으로 확인된다.

실시예

본 발명의 화합물에 대한 실험 절차가 하기에 제공된다. 제조된 화합물들 중 일부의 오픈 액세스 제조용 LCMS 정제를 Waters 질량 유도 분획 시스템에서 수행하였다. 기본 장비 설정, 프로토콜, 및 이러한 시스템의 작동을 위한 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기술된다[예를 들어, 문헌 [Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LCMS", J. Combi . Chem ., 2002, 4, 295-301; Blom 등, "Optimizing Preparative LCMS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi . Chem ., 2003, 5, 670-83; 및 Blom 등, "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi . Chem ., 2004, 6, 874-883] 참조]. 분리된 화합물을 통상적으로 하기 조건 하에서 순도에 대해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)으로 처리하였다: 기기: Agilent 1100 series, LCMSD, 컬럼: Waters SunFire™ C₁₈ 5 um, 2.1 x 5.0 mm, 완충제: 이동상 수중 A: 0.025% TFA 및 이동상 B: MeCN 중 0.025% TFA; 구배 3분에 2% 내지 80%의 B, 유량 1.5 mL/min.

제조된 화합물들 중 일부를 또한 실시예에서 명시된 바와 같이 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)를 구비한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 제조용 시케일로 분리하였다. 통상적인 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 하기 방법 A 및 방법 B에 기술되어 있다.

달리 명시하지 않는 한, 실시예 화합물을 산성 조건(방법 A)을 이용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하였고, TFA 염으로서 또는 염기성 조건(방법 B)을 이용하여 얻었으며, 자유 염기로서 수득하였다.

방법 A:

컬럼: Waters SunFire™ C18, 5 ㎛ 입자 크기, 30 × 100 mm;

이동상: 물 (0.1% TFA)/MeCN

유량: 60 mL/min.

구배: 5분 또는 12분, 5% MeCN/95% 물 내지 100% MeCN

방법 B:

컬럼: Waters XBridge™ C18, 5 ㎛ 입자 크기, 30 × 100 mm;

이동상: 물 (0.15% NH₄OH)/MeCN

유량: 60 mL/min.

구배: 5분 또는 12분, 5% MeCN/95% 물 내지 100% MeCN

하나 이상의 키랄 중심을 함유한 하기 실시예 화합물 및 중간체는 달리 기술하지 않는 한, 거울상 이성질체로 순수한 형태로 또는 스칼레믹(scalemic) 또는 라세믹 혼합물로 얻어졌다.

중간체 1: tert -부틸 [1-(4-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일) 아제판 -4-일] 카바메이트

단계 A. 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸

4-니트로-1H-피라졸 (10.0　g, 88.4　mmol, Aldrich로부터 상업적으로 이용가능), 1.0　M aq. NaOH (400.0　mL, 400.0　mmol) 및 디메틸 설페이트 (62　mL, 660　mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(2 x 300 mL)으로 추출했다. 조합된 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켜 11.2　g (96.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₄H₆N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　128.1; 실측치; 128.1.

단계 B. 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸

1L 3-목 플라스크에 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (10.8　g, 85.0　mmol) 및 THF (30　mL)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 THF (222　mL) 중 1.0　M 리튬 헥사메틸디실라자이드을 부가 깔때기를 통해 20 분에 걸쳐 적가했다. 갈색 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 다음 30 분에 걸쳐 -45 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 -78 ℃로 역냉각시키고 THF(20　mL)에서 용해된 헥사클로로에탄 (26.4　g, 111　mmol)을 부가 깔때기를 통해 15 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고 그 다음 -78 ℃로부터 40 ℃로 따뜻하게 하고 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응의 완료 시, 반응을 NH₄Cl (450　mL)의 용액으로 켄칭하고 그 다음 EtOAc (300　mL)을 부가했다. 유기 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 오일 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제했다. 정제로 10.8　g (78.7% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₄H₅ClN₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　162.0; 실측치; 162.0.

단계 C. tert -부틸 [1-(1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -5-일) 아제판 -4-일] 카바메이트

5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.400　g, 2.48　mmol), tert -부틸 아제판-4-일 카바메이트 (0.58　g, 2.7　mmol), EtOH (3　mL) 및 DIPEA (1.6　mL, 9.2　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.580　g (69.0% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₁H₁₈N₅O₄ (M+H-t-Bu+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　284.2; 실측치; 284.1.

단계 D. tert -부틸 [1-(4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 아제판 -4-일] 카바메이트

tert -부틸 [1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일]카바메이트 (0.580　g, 1.71　mmol), 철 분말 (0.38　g, 6.8　mmol), NH₄Cl (0.46　g, 8.5　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1.2　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 그 다음 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.468　g (88.5% 수율)의 표제 화합물을 불그스름한 오일로서 얻었다. C₁₅H₂₈N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　310.2; 실측치; 310.2.

중간체 2: tert -부틸 [(3 S )-1-(4-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)피페리딘-3-일]카바메이트

단계 A. tert -부틸 [(3S)-1-(1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-3-일]카바메이트

EtOH (1　mL) 중 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.323　g, 2.00　mmol) (중간체 1, 단계 및 B에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), tert -부틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트 (0.400　g, 2.00　mmol) 및 DIPEA (0.632　mL, 3.63　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.488　g (75.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₁₆N₅O₄ (M+H-t-Bu+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　270.1; 실측치; 270.1.

단계 B. tert -부틸 [(3S)-1-(4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S)-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (0.480　g, 1.48　mmol), 철 분말 (0.33　g, 5.9　mmol), NH₄Cl (0.39　g, 7.4　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (0.9　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.402　g (92.2% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₆N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　296.2; 실측치; 296.2.

중간체 3: tert -부틸 [(3 R )-1-(4-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)피페리딘-3-일]카바메이트

중간체 3를 중간체 2 에 대해 기재된 바와 같아 합성했고, 단, tert -부틸 (3R)-피페리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 사용했다.

중간체 4: tert -부틸 4-(4-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-1,4- 디아제판 -1-카복실레이트

단계 A. tert -부틸 4-(1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -5-일)-1,4- 디아제판 -1- 카복실레이트

EtOH (2　mL) 중 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.403　g, 2.50　mmol) (중간체 1, 단계 및 B 에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), tert -부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트 (0.500　g, 2.50　mmol) 및 DIPEA (0.791　mL, 4.54　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.572　g (70.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. C₁₄H₂₃N₅O₄Na (M+Na)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　348.2; 실측치; 348.1.

단계 B. tert -부틸 4-(4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-1,4- 디아제판 -1- 카복실레이트

tert -부틸 4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트 (0.550　g, 1.69　mmol), 철 분말 (0.38　g, 6.8　mmol), NH₄Cl (0.45　g, 8.4　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 케이크를 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.466　g (93.3% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₆N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　296.2; 실측치; 296.2.

중간체 5: tert -부틸 [6-(4-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1 H -인덴-1-일]카바메이트

단계 A. tert-부틸 (6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트

THF (6　mL) 중 6-브로모인단-1-아민 (0.500　g, 2.36　mmol), Boc₂O (0.679　g, 3.11　mmol) 및 TEA (0.657　mL, 4.72　mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (20-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.724　g (98.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₁₁BrNO₂ (M+H-t-Bu+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　256.0; 실측치; 256.0.

단계 B. tert -부틸 [6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트

tert -부틸 (6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (0.700　g, 2.24　mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤란일] (1.14　g, 4.48　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.18　g, 0.22　mmol) 및 KOAc (0.660　g, 6.73　mmol)을 함유하는 혼합물을 130 ℃에서 밀봉된 튜브에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 20 mL의 EtOAc로 희석하고 규조토의 플러그를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-40%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.790　g (98.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₆H₂₃BNO₄ (M+H-t-Bu+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　304.2; 실측치; 304.2.

단계 C. tert -부틸 [6-(1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일]카바메이트

1,4-디옥산 (2　mL) 중 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (50.0　mg, 0.310　mmol), tert -부틸 [6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (111.2　mg, 0.3095　mmol), Pd(PPh₃)₄ (36　mg, 0.031　mmol) 및 2.0　M aq. Na₂CO₃ (0.46　mL, 0.93　mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (20-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 40　mg (40% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₈H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　359.2; 실측치; 359.2.

단계 D. tert -부틸 [6-(4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일]카바메이트

EtOH (3　mL) 및 물 (0.3　mL) 중 tert -부틸 [6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (125　mg, 0.349　mmol), 철 분말 (77.9　mg, 1.40　mmol), NH₄Cl (93.3　mg, 1.74　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 포화 aq. NaHCO_3으로pH = 9로 중화하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 린스했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 113　mg (98.6% 수율)의 표제 화합물을 불그스름한 오일로서 얻었다. C₁₈H₂₅N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　329.2; 실측치; 329.1.

중간체 6: tert -부틸 [(3 S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트

단계 A. tert -부틸 [(3S)-1-(3- 니트로피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트

EtOH (6　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.11　g, 6.99　mmol), tert -부틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트 (1.40　g, 6.99　mmol) 및 DIPEA (3.65　mL, 21.0　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 2.18　g (96.7% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　323.2; 실측치; 323.0.

단계 B. tert-부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (2.10　g, 6.51　mmol), 철 분말 (1.46　g, 26.0　mmol), NH₄Cl (1.74　g, 32.6　mmol), EtOH (40　mL) 및 물 (4.4　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, EtOAc, 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 1.78　g (93.4% 수율)의 표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₅N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.2; 실측치; 293.2.

중간체 7: tert -부틸 [(3 R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트

중간체 7을, tert -부틸 (3R)-피페리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 사용하여 중간체 6에서 기재된 것과 비슷한 절차로 합성했다.

중간체 8: tert-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1, 4-디아제판-1-카복실레이트

EtOH (4　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.500　g, 3.15　mmol), tert -부틸 1, 4-디아제판-1-카복실레이트 (0.632　g, 3.15　mmol) 및 DIPEA (2.0　mL, 12　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.818　g (80.5% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　323.2; 실측치; 323.2.

단계 B. tert-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트

tert -부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트 (0.600　g, 1.86　mmol), 철 분말 (0.42　g, 7.4　mmol), NH₄Cl (0.50　g, 9.3　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1　mL)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.524　g (96.3% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₅N₄O₂ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.2; 실측치; 293.2.

중간체 9: tert-부틸 [1-(3-아미노피리딘-4-일)아제판-4-일]카바메이트

단계 A. tert-부틸 [1-(3-니트로피리딘-4-일)아제판-4-일]카바메이트

EtOH (4　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.500　g, 3.15　mmol), tert -부틸 아제판-4-일 카바메이트 (0.676　g, 3.15　mmol) 및 DIPEA (2.0　mL, 12　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.920　g (86.7% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₆H₂₅N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　337.2; 실측치; 337.1.

단계 B. tert-부틸 [1-(3-아미노피리딘-4-일)아제판-4-일]카바메이트

tert -부틸 [1-(3-니트로피리딘-4-일)아제판-4-일]카바메이트 (0.600　g, 1.78　mmol), 철 분말 (0.40　g, 7.1　mmol), NH₄Cl (0.48　g, 8.9　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1　mL)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하여 0.518　g (94.8% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₂₇N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　307.2; 실측치; 307.2.

중간체 10: tert -부틸 [(3 R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일) 피롤리딘 -3-일] 카바메이트

단계 A. tert-부틸 [(3R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트

EtOH (4　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.500　g, 3.15　mmol), tert -부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카바메이트 (0.587　g, 3.15　mmol) 및 DIPEA (1.10　mL, 6.31　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.710　g (73.0% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₁N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　309.2; 실측치; 309.1.

단계 B. tert-부틸 [(3R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트 (0.521　g, 1.69　mmol), 철 분말 (0.38　g, 6.8　mmol), NH₄Cl (0.45　g, 8.4　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.432　g (91.8% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₃N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　279.2; 실측치; 279.2.

중간체 11: tert -부틸 [(3 S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일) 피롤리딘 -3-일] 카바메이트

단계 A. tert-부틸 [(3S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트

EtOH (4　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.500　g, 3.15　mmol), tert -부틸 (3S)-피롤리딘-3-일 카바메이트 (0.587　g, 3.15　mmol) 및 DIPEA (2.0　mL, 12　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.698　g (71.8% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₁N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =에 대한 LCMS 계산치: 309.2; 실측치; 309.2.

단계 B. tert-부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트 (0.521　g, 1.69　mmol), 철 분말 (0.38　g, 6.8　mmol), NH₄Cl (0.45　g, 8.4　mmol), EtOH (10　mL) 및 물 (1　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고 규조토 패드를 통해 여과했다. 패드를 EtOAc 및 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.428　g (91% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₂₃N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 279.2; 실측치; 279.1.

중간체 12: tert -부틸 [(3 S )-1-(3-아미노-5- 메틸 -피리딘-4-일) 피롤리딘 -3-일]카바메이트

단계 A. tert -부틸 [(3S)-1-(3-니트로-5- 메틸 -피리딘-4-일) 피롤리딘 -3-일] 카바메이트

4-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (1.0　g, 5.8　mmol), tert -부틸 (3S)-피롤리딘-3-일 카바메이트 (1.1　g, 5.8　mmol), DIPEA (2.0　mL) 및 N-메틸피롤리디논 (6.0　mL)의 혼합물을 160 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 마이크로웨이브 오븐에서. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.8　g (96% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　323.2; 실측치; 323.1.

단계 B. tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노-5- 메틸 -피리딘-4-일) 피롤리딘 -3-일] 카바메이트

tert -부틸 [(3S)-1-(3-니트로-5-메틸-피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카바메이트 (0.556　g, 1.69　mmol), 철 분말 (0.38　g, 6.8　mmol), AcOH (10　mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에서 농축하고 EtOAc로 희석했다. 수득한 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. NaOH에서 용해시키고, EtOAc(100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.435　g (91% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₅N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.1; 실측치; 293.1.

중간체 13: tert -부틸 [(3 S , 5 R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 트리플루오로메틸 -피페리딘-3-일]카바메이트

단계 A. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(3- 니트로피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

4-클로로-3-니트로피리딘 (580　mg, 3.6　mmol), tert -부틸 [(3S,5R)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (800　mg, 3　mmol), i-PrOH (5.0　mL) 및 DIPEA (1.0　mL, 6.0　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.0　g (80% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₂₂F₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 391.2; 실측치; 391.1.

단계 B. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (1　g, 2　mmol), 철 분말 (0.57　g, 10　mmol), AcOH (16　mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에서 농축하고 EtOAc로 희석했다. 수득한 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 1 M NaOH 수용액에서 용해시키고 EtOAc (100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.9　g (100% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₂₄F₃N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 361.2; 실측치; 361.1.

중간체 14: tert -부틸 [(3 S , 4 S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4- 플루오로 -피페리딘-3-일]카바메이트

단계 A. tert -부틸 [( 3S,4S )-4- 플루오로 -1-(3- 니트로피리딘 -4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

4-클로로-3-니트로피리딘 (750　mg, 4.7　mmol), tert -부틸 [(3S,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일]카바메이트 (1　g, 4　mmol), i-PrOH (5.0　mL) 및 DIPEA (1.6 mL, 9.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.9　g (95% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₂FN₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 341.2; 실측치; 341.1.

단계 B. tert -부틸 [( 3S,4S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4- 플루오로피페리딘 -3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (900　mg, 2　mmol), 철 분말 (0.57　g, 10　mmol), AcOH (16　mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에서 농축하고 EtOAc로 희석했다. 수득한 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 1 M aq. NaOH에서 용해시키고 EtOAc(100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.6　g (80% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₄FN₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 311.2; 실측치; 311.1.

중간체 15: tert -부틸 [(3 S , 5 R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸 -피페리딘-3-일]카바메이트

단계 A. 1- tert -부틸 2- 메틸 ( 2S,4R )-4- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트

THF (100 mL) 에 1-tert -부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (16.1　g, 66.2　mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각했다. THF 중 리튬 헥사메틸디실라자이드 (1.0　M; 68.2　mL, 68.2mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 -78 ℃에서 35 분 동안 교반하고, 그 다음 메틸 아이오다이드 (10.0　mL, 160mmol)을 부가했다. 반응을 서서히 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 반응을 AcOH (7.5　mL, 130mmol) 및 물 (5　mL)으로 켄칭하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 농축된 잔류물을 물로 추가로 희석하고 EtOAc 로 추출했다(3 회). 조합된 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하고 0-50% EtOAc/Hex로 45 분에 걸쳐 용출했다. 분획을 TLC (MoSO₄ 오물)로 확인하고 LCMS. 6.1　g (35% 수율)의 하위-표제 화합물을 수득했다. C₇H₁₂NO₃(M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　158.1; 실측치; 158.1.

단계 B. tert -부틸 [( 1S,3R )-4- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸부틸 ]카바메이트

THF (100 mL) 중 1-tert -부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (11.0　g, 42.8　mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 그 다음 LiBH₄ (2.8　g, 130mmol) 및 그 다음 EtOH (22　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고 4 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 그 다음 EtOAc로 추출했다(3 회). 조합된 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4.5　g (45% 수율)의 조 하위-표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다.

단계 C. tert-부틸 [(3S,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트

DCM (200 mL) 중tert -부틸 [(1S,3R)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]카바메이트 (9.50　g, 40.7　mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. TEA (23　mL, 160　mmol)을 부가하고 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (9.4　mL, 120　mmol)을 적가했다. 맑은 용액은 흐리고 황색이 되었다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 aq. NaHCO₃ 및 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압 하에서 농축하여 중간체 에실레이트를 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 즉시 사용했다.

중간체 에실레이트 및 벤질아민 (90　mL, 800　mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 조합하고, 밀봉하고 70 ℃에서 밤새 가열했다. 18 시간 후, 혼합물을 10% aq. NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 헥산으로 추출했다 (3 회). 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하고 0-40% EtOAc/헥산으로 34 분에 걸쳐 용출하여 6.0　g (49% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₈H₂₉N₂O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　305.2; 실측치; 305.1.

단계 D. tert-부틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트

EtOH (100 mL) 중 tert -부틸 [(3S,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (4.5　g, 15　mmol), AcOH (2.0　mL, 35　mmol) 및 10% 탄소상 Pd (1.6　g, 1.5　mmol)의 혼합물을 Par-진탕기에서 H₂ (50　psi) 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM(500ml)로 희석하고 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정했다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2.2　g (67% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₁H₂₃N₂O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =: 215.2; 실측치; 215.1.

단계 E. tert -부틸 [( 3S,5R )-5- 메틸 -1-(3- 니트로피리딘 -4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

4-클로로-3-니트로피리딘 (740　mg, 4.7　mmol), tert -부틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (1000.0　mg, 4.67　mmol) 및 DIPEA (2.4　mL, 14　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 130 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.21　g (80% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₆H₂₅N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　337.2; 실측치; 337.1.

단계 F. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸피페리딘 -3-일]카바메이트

tert -부틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (100　mg, 0.3　mmol), 철 분말 (0.072　g, 1.3　mmol), AcOH (2.0　mL, 35　mmol) 및 물 (0.2 mL, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, EtOAc로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 수성 NaHCO₃ 용액, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 60　mg (60% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₂₇N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　307.1; 실측치; 307.1.

중간체 16: tert -부틸 (( 3 R ,4 R ,5 S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4-{[ tert - 부틸 (디메틸)실릴 ]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

단계 A. tert -부틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

DCM (300　mL) (0.13　M) 중 (R)-3-(1-옥소프로필)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (12　g, 51　mmol)의 용액에, DCM (51　mL, 51　mmol) 중 1.0　M 티타늄 테트라클로라이드를 -40 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -40 ℃에서 10 분 동안 교반했다. (황색 서스펜션), 그 다음 DIPEA (22　mL, 130　mmol)을 부가했다 (암적색 용액). 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 그 다음 DCM (100　mL) (0.5　M) 중 tert-부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (12　g, 51　mmol)을 적가하고 수득한 혼합물을 1.5 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. LCMS는 원하는 질량, 하나의 대량 및 다른 소량 (5:2)을 갖는 제2 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 aq. NH₄Cl 용액의 부가로 켄칭하고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 8　g (30% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₂₄H₃₅N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =463.2; 실측치; 463.1.

단계 B. tert -부틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

DCM (260　mL) (0.1　M) 중 tert -부틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (12.1　g, 26.2　mmol) 및 2,6-루티딘 (5.4　mL, 47　mmol)의 용액에 tert -부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (8.41　mL, 36.6　mmol)을 -40 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -40 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 14　g (92.8% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 겔로서 얻었다. C₂₅H₄₁N₂O₅Si(M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　477.3; 실측치; 477.1.

단계 C. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2S )-1-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-3- 하이드록시 -2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

THF (300　mL) (0.09　M) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (14.0　g, 24.3　mmol) 및 EtOH (4.2　mL, 73　mmol)의 용액에 LiBH₄ (1.6　g, 73　mmol)을 -30 ℃에서 부가했다. 혼합물 0 ℃로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 1　M NaOH를 부가했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 4.1　g (42% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₅H₃₄NO₃Si(M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　304.2; 실측치; 304.1.

단계 D. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2S )-3- 아지도 -1-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

THF (100　mL) (0.18　M) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (8.20　g, 20.3　mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (8.0　mL, 41　mmol) 및 PPh₃ (11　g, 41　mmol)의 혼합물에, 디페닐포스폰 아자이드 (8.8　mL, 41　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 5.2　g (60% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₂₀H₄₁N₄O₄Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　429.3; 실측치; 429.1.

단계 E. tert -부틸 [( 1R,2R,3S )-4- 아지도 -2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]카바메이트

EtOH (70　mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (10.5　g, 24.5　mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (12.3　g, 49.0　mmol)을 부가하고 혼합물을 환류 하에서 2 일 동안 가열했다.

휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 DCM (200 mL) (0.1 M)에서 용해시켰다. 수득한 용액에 DIPEA (8.53　mL, 49.0　mmol) 및 Boc₂O (6.42　g, 29.4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 5.8　g (61% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₂H₂₉N₄O₂Si(M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　289.2; 실측치; 289.1.

단계 F. ( 2R,3R,4S )-5- 아지도 -2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-3-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-4-메틸펜틸 메탄설포네이트

피리딘 (75 mL) 중 tert -부틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]카바메이트 (5.80　g, 14.9　mmol)의 용액에 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.50　mL, 19.4　mmol) 및 DMAP (0.36　g, 3.0　mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세정하고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 4.8　g (69% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₃H₃₁N₄O₄SSi(M+H-Boc)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.2; 실측치; 367.2.

단계 G. tert -부틸 (( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 메틸피페리딘 -3-일)카바메이트

MeOH (100　mL) (0.09M) 중 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜틸 메탄설포네이트 (4.25　g, 9.11　mmol)의 용액을 N₂의 스트림으로 20 분 동안 탈산소화했다. DIPEA (4.0　mL, 23　mmol)을 부가하고, 그 다음 f 10% 탄소상 팔라듐 (0.97　g, 0.91　mmol)의 혼합물을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂을 함유하는 밸룬 하에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeOH으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 2.10　g (66% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₇H₃₇N₂O₃Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　345.3; 실측치; 345.1.

단계 H. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 메틸 -1-(3- 니트로피리딘 -4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

i-PrOH (10.0　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (150.0　mg, 0.9461　mmol) 및 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (300.0　mg, 0.8707　mmol) 및 TEA (0.3763　mL, 2.700　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 100　mg (24% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₂₂H₃₉N₄O₅Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　467.3; 실측치; 467.1.

단계 I. tert -부틸 (( 3R,4R,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

tert -부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert - 부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (100.00　mg, 0.27858　mmol), AcOH (10.00　mL) 및 철 분말 (558.4　mg, 9.999　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석하고 규조토의 패드를 통해 여과했다. 조합된 유기 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 aq. Na₂CO₃ 용액 및 0.2　M NaOH로 세정했다. 유기 상을 감압 하에서 농축하여 50　mg (47% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. C₂₂H₄₁N₄O₃Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.3; 실측치; 437.1.

중간체 17: tert -부틸 (( 3 R ,4 R ,5 S )-1-(3-아미노-5- 메틸 -피리딘-4-일)-4-{[ tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

단계 A. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 메틸 -1-(3-니트로-5-메틸-피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

i-PrOH (10.0　mL, 131　mmol) 중 4-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (110.2　mg, 0.6385　mmol), tert -부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (200.00　mg, 0.58044　mmol) 및 TEA (0.243　mL, 1.74　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 178　mg (64% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₄₁N₄O₅Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　481.3; 실측치; 481.1.

단계 B. tert -부틸 (( 3R,4R,5S )-1-(3-아미노-5- 메틸 -피리딘-4-일)-4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

AcOH (20　mL) 및 물 (2 mL) 중 tert -부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸-1-(3-메틸-5-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (150.0　mg, 0.3121　mmol)의 용액에 철 (174.3　mg, 3.121　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고 농축된 20 ℃에서 감압 하에서. 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 다시 희석하고 1 M NaOH 수용액으로 세정했다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 120mg (85% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₄₃N₄O₃Si(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =451.3; 실측치; 451.1.

실시예 1

2-아미노- N - [5- (4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일] 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

HBr (24　mL, 210　mmol) 중 구리 (I) 브로마이드 (1.450　g, 10.10　mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃에서, 메틸 3-아미노티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (2.00　g, 9.60　mmol)을 부가했다. 혼합물에 이 온도에서 물 (12　mL) 중 아질산나트륨 (0.796　g, 11.5　mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 20 g의 NaHCO₃를 함유하는 빙수에 서서히 부었고 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2.41　g (92.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₉H₇BrNO₂S(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　271.9; 실측치; 272.0.

단계 B. 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산

메틸 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (2.41　g, 8.86　mmol), LiOH (0.800　g, 33.4　mmol), THF (60　mL), 물 (10　mL) 및 MeOH (10　mL)의 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1　M HCl로 pH=6으로 조정했다. 형성된 고형물을 여과하여 2.09　g (91.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₈H₅BrNO₂S(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　257.9; 실측치; 258.0.

단계 C. tert-부틸 (3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

tert -부틸 알코올 (20　mL) 중 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (2.060　g, 7.982　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (2.13　mL, 9.89　mmol) 및 DIPEA (1.53　mL, 8.81　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.71　g (65.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₂H₁₄BrN₂O₂S(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　329.0; 실측치; 329.0.

단계 D. 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산

THF (5　mL) 중 tert -부틸 (3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (0.400　g, 1.22　mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (1.90　mL, 3.04　mmol) 중 1.6　M n-BuLi을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 드라이아이스에 부었다. 혼합물을 1 M aq. HCl 용액으로 pH = 6으로 조정하고 DCM으로 추출했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=10)로 정제했다. 정제로 35　mg (9.8% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₃H₁₅N₂O₄S(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　295.1; 실측치; 295.0.

단계 E. 2-아미노-N- [5- (4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일] 티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.9　mL) 중 tert -부틸 [1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일]카바메이트 (26.3　mg, 0.0849　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (25.0　mg, 0.0849　mmol), HATU (42.0　mg, 0.110　mmol) 및 DIPEA (44　μL, 0.25　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 상을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 중간체, tert -부틸 (3-{[(5-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]아제판-1-일}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. C₂₈H₄₀N₇O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　586.3; 실측치; 586.1.

정제된 중간체에, DCM (0.4　mL) 및 TFA (0.4　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₈H₂₄N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　386.2; 실측치; 386.1.

실시예 2

2-아미노- N - {5-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일] -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일} 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 2를, 실시예 1에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했고, 단, 중간체 2를 단계 E (실시예 1)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₁₇H₂₂N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　372.2; 실측치;　372.1.

실시예 3

2-아미노- N - {5-[(3 R )-3-아미노피페리딘-1-일] -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일} 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 3을, 실시예 1에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 3를 단계 E (실시예 1)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₁₇H₂₂N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　372.2; 실측치;　372.1.

실시예 4

2-아미노- N - [5-(1,4-디아제판-1-일) -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일] 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 4를 실시예 1에서 기재된 것과 비슷한 절차로 합성했고, 단, 중간체 4를 단계 E (실시예 1)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₁₇H₂₂N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　372.2; 실측치;　372.1.

실시예 5

2-아미노- N - [5- (3-아미노-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -5-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 5을, 실시예 1에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 5를 단계 E (실시예 1)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₂₁H₂₁N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.1; 실측치;　405.1

실시예 6

2-아미노- N - {4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일] 피리딘-3-일} 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.8　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (49.7　mg, 0.170　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (50.0　mg, 0.170　mmol), HATU (83.97　mg, 0.2208　mmol) 및 DIPEA (0.089　mL, 0.51　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응을 염수로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 (3-{[(4-{(3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. C₂₈H₃₇N₆O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　569.3; 실측치; 569.1

정제된 중간체에 DCM (0.8　mL), 그 다음 TFA (0.8　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 60 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₈H₂₁N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　369.1; 실측치; 369.1.

실시예 7

2-아미노- N - {4-[(3 R )-3-아미노피페리딘-1-일] 피리딘-3-일} 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 7을, 실시예 6에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 7를 중간체 6 (실시예 6) 대신에 사용했다. C₁₈H₂₁N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　369.1; 실측치; 369.1.

실시예 8

2-아미노- N - [4-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일]티에노[3,2- b ]피리딘 -3- 카복사마이드

실시예 8을, 실시예 6에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 8를 중간체 6 (실시예 6) 대신에 사용했다. C₁₈H₂₁N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　369.1; 실측치; 369.1.

실시예 9

2-아미노- N - [4- (4- 아미노아제판 -1-일)피리딘-3-일] 티에노[3,2- b ]피리딘 -3- 카복사마이드

실시예 9을, 실시예 6에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 9를 중간체 6 (실시예 6) 대신에 사용했다. C₁₉H₂₃N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　383.2; 실측치; 383.1.

실시예 12

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 메톡시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 3-클로로-5-메톡시피리딘 1-옥사이드

AcOH (8　mL) 중 3-클로로-5-메톡시피리딘 (2.00　g, 13.9　mmol) 및 aq. H₂O₂ (30%, 4.0　mL, 39　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고 NaHSO₃ 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 포화 aq. NaHCO₃ (30　mL)을 잔류물에 부가했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 상들을 포화 aq. NaHCO₃, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 2.12　g (95.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 핑크색 고형물로서 얻었다. C₆H₇ClNO₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　160.0; 실측치; 160.1.

단계 B. 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카보니트릴

MeCN (20 mL) 중 3-클로로-5-메톡시피리딘 1-옥사이드 (2.20　g, 13.8　mmol), 트리메틸실릴 시아나이드 (4.41　mL, 33.1　mmol) 및 TEA (3.84　mL, 27.6　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 10% 수성 Na₂CO₃ 사이에서 분할했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 2.2　g (94.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. C₇H₆ClN₂O (M+H)^{+에 대한} ^LCMS ^계산치: m/z　=　169.0; 실측치; 169.1.

단계 C. 메틸 3-아미노-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeCN (20 mL) 중 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카보니트릴 (2.10　g, 12.4　mmol)의 용액에 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (1.18　mL, 13.1　mmol) 및 탄산칼륨 (3.44　g, 24.9　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하고, 그 다음 여과하고 MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 2.6　g (87.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₁₁N₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　239.0; 실측치; 239.1.

단계 D. 메틸 3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

HBr (26　mL, 230　mmol) 중 구리 (I) 브로마이드 (1.58　g, 11.0　mmol)의 서스펜션에 0 내지 5 ℃에서 메틸 3-아미노-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (2.50　g, 10.5　mmol)을 부가했다. 혼합물에 이 온도에서 물 (13　mL) 중 아질산나트륨 (0.870　g, 12.6　mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 20 g의 NaHCO₃를 함유하는 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.25　g (7.9% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₉BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　301.9; 실측치; 301.9.

단계 E. 3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산

메틸 3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.250　g, 0.827　mmol), LiOH (0.158　g, 6.62　mmol), 물 (3　mL), THF (6　mL) 및 MeOH (3　mL)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH = 4-5로 중화했다. 형성된 고형물을 여과하여 0.175　g (73.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. C₉H₇BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　287.9; 실측치; 287.9.

단계 F. tert-부틸 (3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

tert -부틸 알코올 (4　mL) 중 3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (175.0　mg, 0.6074　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (0.162　mL, 0.753　mmol) 및 DIPEA (117　μL, 0.670　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 85.7　mg (40.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₃H₁₆BrN₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　359.0; 실측치; 359.0.

단계 G. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 메톡시티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (3　mL) 중 tert -부틸 (3-브로모-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (87.0　mg, 0.242　mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 중 1.6　M n-BuLi (0.378　mL, 0.605　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 드라이아이스에 부었다. 혼합물을 1 M HCl로 pH=4-5로 조정하고 DCM으로 추출했다. 유기 상을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=10)로 정제했다. 정제로 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₁₇N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　325.1; 실측치; 325.1.

단계 H. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 메톡시티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (1　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (7.89　mg, 0.0270　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (8.76　mg, 0.0270　mmol), HATU (13.34　mg, 0.03509　mmol) 및 DIPEA (0.014　mL, 0.081　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 상을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₂₉H₃₉N₆O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　599.1; 실측치; 599.1.

상기 정제된 중간체에 DCM (1　mL) 및 TFA (1　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 60 분 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH으로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₀H₂₃N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　399.2; 실측치; 399.1.

실시예 13

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6- 메톡시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 13을, 실시예 12에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 H (실시예 12)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₁₉H₂₆N₇O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　416.2; 실측치; 416.1.

실시예 14

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 사이클로프로폭시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 14을, 실시예 12에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 3-클로로-5-사이클로프로폭시피리딘를 단계 A (실시예 12)에서의 3-클로로-5-메톡시피리딘 대신에 사용했다. C₂₁H₂₅N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　425.2; 실측치; 425.1.

실시예 15

2-아미노- N -{4-[(3 S , 5 R )-3-아미노-5- 메틸 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}- 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 15을, 실시예 12에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 15를 단계 H (실시예 12)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₁₉H₂₃N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　383.2; 실측치; 383.1; ¹H NMR (400　MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J　=　3.6　Hz, 1H), 8.16 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.14 (d, J　=　7.9　Hz, 1H), 7.13 (dd, J　=　7.9, 4.9　Hz, 1H), 7.09 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.44 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.32 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 0.92 (m, 1H), 0.82 (d, J　=　6.4　Hz, 3H).

실시예 16

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 메톡시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 3-클로로-4-메톡시피리딘

헥산 (21.9　mL, 43.8　mmol) 중 2.0　M 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 톨루엔 (213.9　mL) 및 MeOH (32.1　mL) 중 3-클로로피리딘-4-올 (4.00　g, 30.9　mmol)의 서스펜션에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 30 분 후 0 ℃에서, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 64 시간 동안 교반했다. 수성 AcOH을 부가하고 그 다음 충분한 포화 aq. Na₂CO₃를 부가하여 Ph를 7.5가 되도록 했다.

층들을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 갈색 오일을 40 g 실리카겔 (2:1 DCM/EtOAc) 상에서 정제하여 2.5　g (56% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₆H₇ClNO (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　144.0; 실측치; 144.1.

단계 B. 3-클로로-4-메톡시피리딘 1-옥사이드

DCM (100　mL) 중 3-클로로-4-메톡시피리딘 (2.5　g, 17　mmol) 및 mCPBA (5.87　g, 34.0　mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1　M aq. NaOH (3 회), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 2.2　g (79% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₆H₇ClNO₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　160.0; 실측치; 160.1.

단계 C. 3-클로로-4-메톡시피리딘-2-카보니트릴

MeCN (33　mL) 중 3-클로로-4-메톡시피리딘 1-옥사이드 (2.0　g, 12.5　mmol), 트리메틸실릴 시아나이드 (4.178　mL, 31.33　mmol) 및 TEA (3.717　mL, 26.67　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 10% 수성 Na₂CO₃ 사이에서 분할했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 1.95　g (92.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. C₇H₆ClN₂O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　169.0; 실측치; 169.1.

단계 D. 메틸 3-아미노-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeCN (50.0　mL, 957　mmol) 중 3-클로로-4-메톡시피리딘-2-카보니트릴 (3.0　g, 17.8mmol)의 용액에 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (1.76　mL, 19.58　mmol) 및 탄산칼륨 (4.975　g, 36.00　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하고, 그 다음 여과하고 MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 3.5　g (82% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₁₁N₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　239.0; 실측치; 239.1.

단계 E. 메틸 3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

48% HBr (15.79　mL,139.6　mmol) 중 구리 (I) 브로마이드 (0.949　g, 6.62mmol)의 서스펜션에 0 내지 5 ℃에서 메틸 3-아미노-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.5　g, 6.3　mmol)을 부가했다. 혼합물에 이 온도에서 물 (13　mL) 중 아질산나트륨 (522　mg, 7.57mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 20 g의 NaHCO₃을 함유하는 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.5　g (79% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₉BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　301.9; 실측치; 302.0.

단계 F. 3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산

THF (51.0　mL, 629　mmol), MeOH (25.50　mL, 629.5　mmol) 및 물 (8.50　mL, 472　mmol) 중 메틸 3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.7　g, 5.6　mmol), LiOHㆍH₂O (1.181　g, 28.14　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M HCl로 pH=4-5로 중화했다. 형성된 고형물을 여과하여 1.5　g (92% 수율)의 하위-표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. C₉H₇BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　287.9; 실측치; 287.9.

단계 G. tert-부틸 (3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

tert -부틸 알코올 (19　mL) 중 3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (600　mg, 2.08　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (0.5385　mL, 2.499　mmol) 및 DIPEA (0.3988　mL, 2.290　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 531　mg (71% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₃H₁₆BrN₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　359.0; 실측치; 359.0.

단계 H. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-7- 메톡시티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (60mL) 중 tert -부틸 (3-브로모-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (1.2　g, 3.34mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 중 1.6　M n-BuLi (5.2　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 드라이아이스에 부었다. 혼합물을 1 M HCl로 pH=4-5로 조정하고 DCM으로 추출했다. 유기 상을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=10)로 정제했다. 정제로 311　mg (28.7% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₁₇N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　325.1; 실측치; 325.1.

단계 I: 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 메톡시티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (2.0　mL, 26　mmol) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (16.33　mg, 0.05035　mmol), HATU (23.08　mg, 0.06070　mmol), tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (14.72　mg, 0.05035　mmol) 및 DIPEA (13.01　mg, 0.1007　mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC (pH=10) 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert-부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₂₉H₃₉N₆O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　599.3; 실측치; 599.1.

상기 정제된 중간체를 TFA (1.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 분취 HPLC (pH=10) 상에서 직접적으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₁₉H₂₃N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　399.2; 실측치; 399.1.

실시예 17

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-7- 메톡시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 17를, 실시예 16에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했고, 단, 중간체 1를 단계 H (실시예 12)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₁₉H₂₆N₇O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　416.2; 실측치; 416.1.

실시예 18

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 이소프로폭시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 3-클로로-4-이소프로폭시피리딘 1-옥사이드

i-PrOH (240　mL, 3100　mmol) 중 나트륨 이소프로폭사이드 (5.64　g, 68.8　mmol)의 용액에 3-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (8.00　g, 45.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물로 희석했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 8.5　g (98.8% 수율)의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₈H₁₁ClNO₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　188.0; 실측치; 188.1.

단계 B. 3-클로로-4-이소프로폭시피리딘-2-카보니트릴

MeCN (70　mL, 1000　mmol) 중 3-클로로-4-이소프로폭시피리딘 1-옥사이드 (8.50　g, 45.3　mmol), 트리메틸실릴 시아나이드 (14.5　mL, 109　mmol) 및 TEA (12.6　mL, 90.6　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 10% 수성 Na₂CO₃ 사이에서 분할했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 8.75　g (98.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₉H₁₀ClN₂O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　197.0; 실측치; 197.1.

단계 C. 메틸 3-아미노-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeCN (70　mL, 1000　mmol) 중 3-클로로-4-이소프로폭시피리딘-2-카보니트릴 (8.75　g, 44.5　mmol)의 용액에 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (4.20　mL, 46.7　mmol) 및 탄산칼륨 (12.3　g, 89.0　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하고 여과하고, MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 3.98　g (33.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₂H₁₅N₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　267.1; 실측치; 267.1.

단계 D. 메틸 3-브로모-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

HBr (40　mL, 400　mmol) 중 메틸 3-아미노-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (3.40　g, 12.8　mmol)의 혼합물에 0 내지 5 ℃에서 구리 (I) 브로마이드 (1.92　g, 13.4　mmol)을 부가했다. 혼합물에 0 내지 5 ℃에서 물 (32　mL, 1800　mmol) 중 아질산나트륨 (1.06　g, 15.3　mmol)의 용액을 30 분 내에 부가했다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 30 g의 NaHCO₃을 함유하는 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 2.25　g (53.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₂H₁₃BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　330.0; 실측치; 330.0.

단계 E. 3-브로모-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산

메틸 3-브로모-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (2.25　g, 6.81　mmol), LiOH (1.63　g, 68.1　mmol), THF (30　mL, 400　mmol), MeOH (15　mL, 370　mmol) 및 물 (15　mL, 830　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 제거하고 잔류물을 1 M HCl로 pH=4-5로 조정했다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 린스하고 감압 하에서 건조하여 1.82　g (84.5% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₁H₁₁BrNO₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　316.0; 실측치; 316.0.

단계 F. tert -부틸 (3- 브로모 -7- 이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘 -2-일) 카바메이트

tert -부틸 알코올 (10　mL, 100　mmol) 중 3-브로모-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (1.30　g, 4.11　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (1.10　mL, 5.10　mmol) 및 DIPEA (0.790　mL, 4.54　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.05　g (65.9% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₂₀BrN₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.0; 실측치; 387.0.

단계 G. 메틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-7- 이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeOH (10　mL, 300　mmol) 중 tert -부틸 (3-브로모-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (0.600　g, 1.55　mmol)의 혼합물에 TEA (0.432　mL, 3.10　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.126　g, 0.155　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 CO 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-70%)로 용출된 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.412　g (72.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₇H₂₃N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.1; 실측치; 367.1.

단계 H. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-7- 이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (0.410　g, 1.12　mmol), LiOH (0.5　g, 20　mmol), THF (10　mL, 100　mmol), MeOH (5　mL, 100　mmol) 및 물 (5　mL, 300　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제했다. 정제로 150　mg (38% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₆H₂₁N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　353.1; 실측치; 353.1.

단계 I. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.5　mL, 6　mmol) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (8.30　mg, 0.0284　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.0284　mmol), HATU (14.03　mg, 0.03689　mmol) 및 DIPEA (0.015　mL, 0.085　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 상들을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₃₁H₄₃N₆O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　627.3; 실측치; 627.1.

상기 정제된 중간체에 DCM (0.5　mL, 8　mmol) 및 TFA (0.5　mL, 6　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₁H₂₇N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　427.2; 실측치;　427.0.

실시예 19

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-7- 이소프로폭시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 19를, 실시예 18에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했고, 단, 중간체 1를 단계 I (실시예 18)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₁H₃₀N₇O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =444.2; 실측치;　444.1.

실시예 20

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 에톡시티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 20을, 실시예 18에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 나트륨 에톡사이드를 단계 A (실시예 18)에서의 나트륨 이소프로폭사이드 대신에 사용했다. C₂₀H₂₅N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　413.2; 실측치;　413.0; ¹H NMR (300　MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J　=　5.8　Hz, 1H), 8.40 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.30 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.13 (d, J　=　5.9　Hz, 1H), 4.54 (q, J　=　7.0　Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (t, J　=　7.0　Hz, 3H), 1.44 - 1.21 (m, 1H).

실시예 22

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 에틸티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-아미노-6-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

DMF (10　mL, 100　mmol) 중 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카보니트릴 (1.00　g, 4.38　mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (0.414　mL, 4.60　mmol) 그 다음 물 (1　mL, 60　mmol) 중 수산화칼륨 (0.492　g, 8.77　mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (30　mL)을 혼합물에 부가했다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 0.990　g (78.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₉H₈BrN₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　286.9; 실측치; 287.1.

단계 B. 메틸 3-아미노-6-비닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

1,4-디옥산 (8　mL, 100　mmol) 및 물 (0.400　mL, 22.2　mmol) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.269　mL, 1.59　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.14　g, 0.26　mmol), 메틸 3-아미노-6-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.380　g, 1.32　mmol) 및 DIPEA (0.461　mL, 2.65　mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 40 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)으로 용출된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.308　g (99.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₁H₁₁N₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　235.1; 실측치; 235.0.

단계 C. 메틸 3-아미노-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeOH (10　mL, 200　mmol) 중 메틸 3-아미노-6-비닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (281.4　mg, 1.201　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (70　mg, 0.06　mmol)의 혼합물을 H₂ 하에서 주위 온도에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 린스하고, 감압 하에서 농축하여 0.28　g (99.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₁H₁₃N₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　237.1; 실측치; 237.1.

단계 D. 메틸 3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeCN (20　mL, 400　mmol) 중 메틸 3-아미노-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.280　g, 1.18　mmol), tert -부틸 니트라이트 (0.282　mL, 2.37　mmol) 및 구리 (II) 브로마이드 (0.397　g, 1.78　mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.104　g (29.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₁H₁₁BrNO₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =300.0; 실측치; 300.0.

단계 E: 3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산

메틸 3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.103　g, 0.343　mmol), LiOH (0.0780　g, 3.26　mmol), THF (3　mL, 40　mmol), MeOH (2　mL, 40　mmol) 및 물 (2　mL, 80　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 수득한 용액을 EtOAc 로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 96.2　mg (98% 수율)의 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. C₁₀H₉BrNO₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =286.0; 실측치; 285.9.

단계 F. tert-부틸 (3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

tert -부틸 알코올 (2　mL, 20　mmol) 중 3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (96.0　mg, 0.335　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (89.6　μL, 0.416　mmol) 및 DIPEA (64.5　μL, 0.370　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-30%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 96.2　mg (80.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₄H₁₈BrN₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =357.0; 실측치; 357.0.

단계 G. 메틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 에틸티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeOH (10　mL, 300　mmol) 중 tert -부틸 (3-브로모-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (90.0　mg, 0.252　mmol)의 혼합물에 TEA (73.7　μL, 0.529　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (22　mg, 0.026　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 CO 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-70%)로 용출된 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 34.5　mg (40.7% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₆H₂₁N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =337.1; 실측치; 337.1

단계 H: 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 에틸티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (34.0　mg, 0.101　mmol), LiOH (24.2　mg, 1.01　mmol), THF (2　mL, 20　mmol), MeOH (1　mL, 20　mmol) 및 물 (1　mL, 60　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 핑크색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =323.1; 실측치; 323.1.

단계 I. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 에틸티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.7　mL, 9　mmol) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (10.9　mg, 0.0372　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (12.0　mg, 0.0372　mmol), HATU (18.4　mg, 0.0484　mmol) 및 DIPEA (19　μL, 0.11　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응을 염수로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상들을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₃₀H₄₁N₆O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =597.3; 실측치; 597.2.

정제된 중간체에 DCM (1　mL, 20　mmol) 및 TFA (1　mL, 20　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 조정했다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₀H₂₅N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =397.2; 실측치; 397.2.

실시예 23

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6- 에틸티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 23을 실시예 22에서 기재된 것과 비슷한 절차로 합성했고, 단, 중간체 1를 단계 I (실시예 22)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₀H₂₈N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =414.2; 실측치;　414.1.

실시예 24

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 페닐티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-아미노-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

1,4-디옥산 (10　mL, 200　mmol) 및 물 (0.7　mL, 40　mmol) 중 페닐보론산 (0.510　g, 4.18　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.356　g, 0.696　mmol), 메틸 3-아미노-6-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.00　g, 3.48　mmol) 및 DIPEA (1.21　mL, 6.96　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃에서 40 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.812　g (82% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₁₃N₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =285.1; 실측치; 285.0.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 페닐티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

HBr (10　mL, 100　mmol) 중 구리 (I) 브로마이드 (0.429　g, 2.99　mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃에서 메틸 3-아미노-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.810　g, 2.85　mmol)을 부가했다. 혼합물에 이 온도에서 물 (4.0　mL, 220　mmol) 중 아질산나트륨 (0.236　g, 3.42　mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 10 g의 NaHCO₃을 함유하는 빙수에 서서히 부었고 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-40%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.146　g (14.7% 수율)의 중간체, 메틸 3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를, 황색 고형물로서 얻었다. C₁₅H₁₁BrNO₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.9; 실측치; 347.9.

메틸 3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.146　g, 0.419　mmol), LiOH (0.0780　g, 3.26　mmol), THF (3　mL, 40　mmol), MeOH (2　mL, 40　mmol) 및 물 (2　mL, 80　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 75　mg (53.5% 수율)의 중간체, 3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산을, 황색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₉BrNO₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =333.9; 실측치; 333.9.

tert -부틸 알코올 (1　mL, 10　mmol) 중 3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (75.0　mg, 0.224　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (59.9　μL, 0.278　mmol) 및 DIPEA (43.2　μL, 0.248　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 76.1　mg (83.7% 수율)의 중간체, tert -부틸 (3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트를, 황색 고형물로서 얻었다. C₁₄H₉BrNO₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =405.0; 실측치; 405.0.

THF (4　mL, 50　mmol) 중 tert -부틸 (3-브로모-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (76.0　mg, 0.188　mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (0.293　mL, 0.469　mmol) 중 1.6　M n-BuLi을 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액에 드라이-아이스를 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정하고, DCM으로 추출했다. 유기 상들을 물로 세정하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=10)로 정제했다. 정제로 18.7　mg (27% 수율)의 하위-표제 화합물, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산을, 백색 고형물로서 얻었다. C₁₉H₁₉N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =371.1; 실측치; 371.1.

단계 C. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 페닐티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.1　mL, 2　mmol) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (7.89　mg, 0.0270　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.0270　mmol), HATU (13.34　mg, 0.03509　mmol) 및 DIPEA (0.014　mL, 0.081　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 상들을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₃₄H₄₁N₆O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z= 645.3; 실측치; 645.1.

정제된 중간체에 DCM (0.1　mL, 2　mmol) 및 TFA (0.1　mL, 2　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₄H₂₅N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =445.2; 실측치; 445.1.

실시예 25

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6- 페닐티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 25을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 C (실시예 24)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₄H₂₈N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　462.2; 실측치; 462.1.

실시예 26

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6- 디플루오로페닐 )-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 26을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고,

단, 2,6-디플루오로페닐보론산을 단계 A ( 실시예 24)에서의 페닐보론산 대신에 사용했다. C₂₄H₂₃F₂N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =481.2; 실측치; 481.1.

실시예 27

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6-(2,6- 디플루오로페닐 )-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 27을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 2,6-디플루오로페닐보론산을 단계 A ( 실시예 24)에서의 페닐보론산 대신에 사용하고 중간체 1를 단계 C (실시예 24)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₄H₂₆F₂N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z =498.2; 실측치; 498.1.

실시예 28

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 28을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 단계 A ( 실시예 24)에서의 페닐보론산 대신에 사용했다. C₂₃H₂₆N₇O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　464.2; 실측치; 464.1.

실시예 29

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 29을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 단계 A ( 실시예 24)에서의 페닐보론산 대신에 사용하고 중간체 1를 단계 C (실시예 24)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₃H₂₉N₈O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　481.2; 실측치; 481.1.

실시예 30

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 30을, 실시예 24에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸을 단계 A ( 실시예 24)에서의 페닐보론산 대신에 사용하고 중간체 1를 단계 C (실시예 24)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₁H₂₅N₈OS₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　469.2; 실측치; 469.1.

실시예 31

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2- b ] 피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 메틸 6- 브로모 -3- [(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

THF (120　mL, 1500　mmol) 중 메틸 3-아미노-6-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (6.00　g, 20.9　mmol), Boc₂O (27.4　g, 125　mmol), DMAP (2.55　g, 20.9　mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc (20　mL)에서 재슬러리화했다. 형성된 고형물을 여과하고 EtOAc로 린스했다. 8.05　g (99.5% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 수득했다. C₁₄H₁₆BrN₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.0; 실측치; 387.0.

단계 B. 메틸 6-{1-[( 벤질옥시 ) 카보닐 ] 아제티딘 -3-일}-3- [(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

아연 (1.93　g, 29.5　mmol)을 DMF (35　mL, 450　mmol) 중 1,2-디브로모에탄 (0.169　mL, 1.96　mmol)과 함께 현탁시켰다. 혼합물을 70 ℃로 10 분 동안 가열, 그 다음 주위 온도로 냉각했다. 클로로트리메틸실란 (0.31　mL, 2.4　mmol)을 적가하고 교반을 계속된 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 DMF (20　mL, 200　mmol) 중 벤질 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (7.80　g, 24.6　mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 메틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (10.00　g, 25.82　mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.90　g, 0.98　mmol) 및 트리-(2-퓨릴)포스핀 (0.46　g, 2.0　mmol)의 혼합물을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 에테르 및 포화된 NH₄Cl 수용액 사이에서 분할했다. 유기 층을 물로 세정하고, NaSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 7.38　g (60.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₂₅H₂₈N₃O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2; 실측치; 498.2.

단계 C. 메틸 3-아미노-6- {1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

DCM (40　mL, 600　mmol) 중 메틸 6-{1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (7.36　g, 14.8　mmol)의 용액에 TFA (40　mL, 500　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 pH=8-9로 조정하고 그 다음 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (20-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다를 얻었다. C₂₀H₂₀N₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　398.1; 실측치; 398.1.

단계 D. 메틸 6-{1-[( 벤질옥시 ) 카보닐 ] 아제티딘 -3-일}-3- 브로모티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

MeCN (70　mL, 1000　mmol) 중 메틸 3-아미노-6-{1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (5.10　g, 12.8　mmol), tert -부틸 니트라이트 (3.39　mL, 25.7　mmol) 및 구리 (II) 브로마이드 (4.30　g, 19.2　mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 상을 물 중 2　M NH₄OH (3 회)로 세정하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 3.80　g (64.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₂₀H₁₈BrN₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　461.0; 실측치; 461.0.

단계 E. 6-{1-[( 벤질옥시 ) 카보닐 ] 아제티딘 -3-일}-3- 브로모티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실산

메틸 6-{1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}-3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (3.80　g, 8.24　mmol), LiOH (1.97　g, 82.4　mmol), THF (60　mL, 700　mmol), MeOH (30　mL, 700　mmol) 및 물 (30　mL, 2000　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 3.51　g (95.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₉H₁₆BrN₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　447.0; 실측치; 447.0.

단계 F. 벤질 3-{3- 브로모 -2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-6-일}아제티딘-1-카복실레이트

tert -부틸 알코올 (40　mL) 중 6-{1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}-3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (3.50　g, 7.82　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (2.09　mL, 9.70　mmol) 및 DIPEA (1.50　mL, 8.64　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 2.62　g (64.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. C₂₃H₂₅BrN₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　518.1; 실측치; 518.0.

단계 G. 메틸 6-{1-[( 벤질옥시 ) 카보닐 ] 아제티딘 -3-일}-2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

MeOH (50　mL) 중 벤질 3-{3-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}아제티딘-1-카복실레이트 (2.60　g, 5.02　mmol)의 혼합물에 부가된 TEA (1.47　mL, 10.5　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.43　g, 0.53　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 CO 하에서1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (30-100%)로 용출된 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.88　g (75.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 불그스름한 고형물로서 얻었다. C₂₅H₂₈N₃O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2; 실측치; 498.1.

단계 H. 메틸 6- 아제티딘 -3-일-2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

MeOH (20　mL) 중 메틸 6-{1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-일}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (500.0　mg, 1.005　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (100　mg)의 혼합물을 H₂ (밸룬) 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeOH으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 304　mg (83.2% 수율)의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₁₇H₂₂N₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　364.1; 실측치; 364.1.

단계 I. 메틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b] 피리딘-3-카복실레이트

THF (1　mL) 중 메틸 6-아제티딘-3-일-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (0.150　g, 0.413　mmol), 포름알데하이드 (0.092　mL, 1.2　mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.262　g, 1.24　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃으로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 MeOH/EtOAc (0-30%) 중 10% NH₄OH로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 90　mg (58% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₈H₂₄N₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　378.1; 실측치; 378.0.

단계 J. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b] 피리딘-3-카복실산

THF (2 mL), MeOH (1　mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (90.0　mg, 0.238　mmol), LiOH (0.100　g, 4.18　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고 pH=6-7으로 중화했다. 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 36　mg (41.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₇H₂₂N₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　364.1; 실측치; 364.0.

단계 K. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b] 피리딘-3-카복사마이드

DMF (0.5　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (8.04　mg, 0.0275　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.0275　mmol), HATU (13.60　mg, 0.03577　mmol) 및 DIPEA (0.014　mL, 0.082　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC로 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 {(3S)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트를 얻었다. C₃₂H₄₄N₇O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　638.3; 실측치; 638.1.

정제된 중간체에, DCM (1　mL) 및 TFA (1　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=7-8로 조정했다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₂H₂₈N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　438.2; 실측치; 438.1.

실시예 32

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6- (1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2- b ] 피리딘-3-카복사마이드

실시예 32을, 실시예 31에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 K (실시예 30)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₂₂H₃₁N₈OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　455.2; 실측치; 455.1.

실시예 33

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노 [3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 33을, 실시예 31에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 아세톤을 단계 I ( 실시예 31)에서의 포름알데하이드 대신에 사용했다. C₂₄H₃₂N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　466.2; 실측치; 466.1.

실시예 34

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (메톡시메틸)티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 비닐티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

1,4-디옥산 (10　mL) 및 물 (0.50　mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (2.63　mL, 15.5　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.66　g, 1.3　mmol), 메틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (5.00　g, 12.9　mmol) 및 DIPEA (4.50　mL, 25.8　mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 40 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 4.3　g (99.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₁₉N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　335.1; 실측치; 335.1.

단계 B. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 포르밀티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

1-목 둥근바닥 플라스크에 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-비닐티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.40　g, 4.19　mmol) 및 DCM (40　mL, 600　mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 -78 ℃로 냉각했다. 오존 (0.41　g, 8.5　mmol) 가스로, 용액의 색상이 청색이 될 때까지 오존 발생기로부터 반응 혼합물에 거품을 일으키고 (약 10 분), 그 다음 N₂를, 무색이 될 때까지 반응 혼합물에 통과시켰다. 20　mL의 TEA를 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.91　g (64.6% 수율)의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₁₅H₁₇N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　337.1; 실측치; 337.0.

단계 C. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

MeOH (20　mL) 중 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (900.0　mg, 2.676　mmol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트 (111　mg, 2.94　mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 aq. NH₄Cl으로 켄칭하고 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 0.882 g의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　339.1; 실측치; 339.0.

단계 D. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

클로로포름 (10　mL) 중 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(하이드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (800.0　mg, 2.364　mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.47　mL, 6.5　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열했다. TLC는 반응의 완료를 명시했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH (6　mL) 및 나트륨 메톡사이드 (2　mL, 9　mmol)으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭하고, 1 M aq. HCl로 pH=6-7로 조정하고, DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.148　g (17.8% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₆H₂₁N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　353.1; 실측치; 353.1.

단계 E. 메틸 3-아미노-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

DCM (1　mL, 20　mmol) 중 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.148　g, 0.420　mmol) 및 TFA (1　mL, 10　mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM으로 희석했다. 유기 상을 포화 aq. NaHCO₃ 용액, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 0.101　g (95.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₁H₁₃N₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　253.1; 실측치; 253.1.

단계 F. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

MeCN (2　mL) 중 메틸 3-아미노-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (100.0　mg, 0.3964　mmol), tert -부틸 니트라이트 (0.105　mL, 0.793　mmol) 및 구리 (II) 브로마이드 (0.133　g, 0.594　mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 이것을 그 다음 MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 상을 물 중 2　M NH₄OH (3 회), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 62　mg (49% 수율)의 중간체 화합물, 메틸 3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를, 황색 고형물로서 얻었다. LCMS 실측치; 315.9 (M+H).

메틸 3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (60.0　mg, 0.190　mmol), LiOH (200　mg, 8　mmol), THF (2　mL), MeOH (1　mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 중화했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 41　mg (72% 수율)의 중간체 화합물, 3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산을, 황색을 띤 고형물로서 얻었다. LCMS 실측치; 301.9(M+H).

tert -부틸 알코올 (2　mL) 중 3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (41　mg, 0.14　mmol), 디페닐포스폰 아자이드 (36.2　μL, 0.168　mmol) 및 DIPEA (26.1　μL, 0.150　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 수득한 용액을 1 M aq. NaOH, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 25　mg (49% 수율)의 중간체, tert -부틸 [3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트를, 황색 고형물로서 얻었다. LCMS 실측치; 373.0 (M+H).

MeOH (2　mL) 중 tert -부틸 [3-브로모-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트 (24.0　mg, 0.0643　mmol)의 혼합물에 TEA (17.9　μL, 0.128　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (5.5　mg, 0.0068　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 CO 하에서4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제했다. 정제로 17　mg (75% 수율)의 중간체, 메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트를, 황색을 띤 고형물로서 얻었다. LCMS 실측치; 353.1 (M+H).

메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (17.0　mg, 0.0482　mmol), LiOH (10　mg, 0.5　mmol), THF (2　mL), MeOH (1　mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다(2 회). 유기 상을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (pH=2)로 정제했다. 정제로 12　mg (74% 수율)의 하위-표제 화합물, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산을, 핑크색 분말로서 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　339.1; 실측치; 339.1.

단계 G. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.6　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (10.4　mg, 0.0355　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (12.0　mg, 0.0355　mmol), HATU (17.53　mg, 0.04610　mmol) 및 DIPEA (0.018　mL, 0.11　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC에 의한 직접적인 정제로 중간체 화합물, tert -부틸 {(3S)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트를 얻었다. C₃₀H₄₁N₆O₆S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　613.3; 실측치; 613.1.

정제된 중간체에 DCM (1　mL) 및 TFA (1　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=7-8로 조정했다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₀H₂₅N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　413.2; 실측치; 413.2.

실시예 35

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (테트라하이드로-2 H -피란-4-일)티에노 [3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노 [3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

1,4-디옥산 (8　mL) 및 물 (0.50　mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란 (0.716　g, 3.41　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.14　g, 0.28　mmol), 메틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.10　g, 2.84　mmol) 및 DIPEA (0.990　mL, 5.68　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 0.902　g (81.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₉H₂₃N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.0; 실측치; 391.0.

단계 B. 메틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노 [3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeOH 중 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.900　g, 2.30　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.18　g, 0.17　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 H₂의 밸룬 하에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 이것을 그 다음 MeOH으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₉H₂₅N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　393.1; 실측치; 393.1.

단계 C. 메틸 3-아미노-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노 [3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

DCM (2　mL) 중 메틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.590　g, 1.50　mmol) 및 TFA (2　mL)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 aq. NaHCO₃ 로 pH=7-8로 조정하고 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 0.340　g (77.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다. C₁₄H₁₇N₂O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.1; 실측치; 293.1.

단계 D. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실산

하위-표제 카복실산을, 실시예 34의 단계 F에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₈H₂₃N₂O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.1; 실측치; 379.1.

단계 E. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DMF (0.5　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (7.72　mg, 0.0264　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.0264　mmol), HATU (13.06　mg, 0.03435　mmol) 및 DIPEA (0.014　mL, 0.079　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 [3-{[(4-{(3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트를 얻었다. LCMS 실측치; 653.2 (M+1).

중간체에 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)을 얻었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=7-8로 조정했다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₃H₂₉N₆O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　453.2; 실측치; 453.2.

실시예 36

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 플루오로 - 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 메틸 3-아미노-6-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

DMF (30 mL) 중 5-플루오로-3-니트로피리딘-2-카보니트릴 (2.00　g, 12.0　mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (1.13　mL, 12.6　mmol) 그 다음 물 (3.0　mL) 중 수산화칼륨 (1.34　g, 23.9　mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 2.68　g (99% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₉H₈FN₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　227.0; 실측치; 227.1.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 플루오로티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

하위-표제 카복실산을, 실시예 34의 단계 F에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₃H₁₄FN₂O₄S (M+H)에 대한 LCMS 계산치: 313.1; 실측치; 313.1.

단계 C. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 플루오로티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.8　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (14.0　mg, 0.0480　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (15.0　mg, 0.0480　mmol), HATU (23.74　mg, 0.06244　mmol) 및 DIPEA (0.025　mL, 0.14　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC (pH=2) 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. LCMS 실측치; 587.1(M+1).

정제된 중간체에 DCM (0.8　mL) 및 TFA (0.8　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₈H₂₀FN₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.1; 실측치; 387.1.

실시예 37

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-6- 플루오로 - 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 37을, 실시예 36에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 C (실시예 36)에서의 중간체 6 대신에 부가했다. C₁₈H₂₃FN₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 실측치; 404.1.

실시예 38

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 트리플루오로메 틸-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드

AcOH (6　mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.00　g, 11.0　mmol) 및 H₂O₂ (3.2　mL, 31　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고 NaHSO₃ 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물에 포화된 NaHCO₃ 용액 (30　mL)을 부가했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 상들을 aq. NaHCO₃, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 2.11　g (97% 수율)의 하위-표제 화합물을 핑크색 고형물로서 얻었다. C₆H₄ClF₃NO (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　198.0; 실측치; 198.0.

단계 B. 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴

MeCN (20 mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 (2.10　g, 10.6　mmol), 트리메틸실릴 시아나이드 (3.40　mL, 25.5　mmol) 및 TEA (2.96　mL, 21.3　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 10% aq. Na₂CO₃ 사이에서 분할했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 2.18　g (99.3% 수율)의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₇H₃ClF₃N₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　207.0; 실측치; 207.1.

단계 C. 메틸 3-아미노-7- (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -2- 카복실레이트

MeCN (20 mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (2.18　g, 10.6　mmol)의 용액에 부가된 2-머캅토아세트산 메틸 에스테르 (1.14　mL, 12.7　mmol) 및 탄산칼륨 (2.92　g, 21.1　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 가열하고, 그 다음 여과하고, MeCN로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.82　g (62.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₀H₈F₃N₂O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　277.0; 실측치; 277.0.

단계 D. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-7- (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

하위-표제 카복실산을, 실시예 34의 단계 F에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₄H₁₄F₃N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　363.1; 실측치: 363.1.

단계 E. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 트리플루오로메틸 -티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물 (실시예 38)을, 실시예 34의 단계 G에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₉H₂₀F₃N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.1; 실측치: 437.1.

실시예 39

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-5- 클로로티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeCN 중 에틸 2-아미노-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.0　g, 3.9　mmol)의 용액에 DMAP (5　mg, 0.04　mmol), 그 다음 Boc₂O (0.85　g, 3.9　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (20-70%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제로 1.0　g (70% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색을 띤 고형물로서 얻었다. C₁₅H₁₈ClN₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　357.1; 실측치; 357.0.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (6　mL), MeOH (3　mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.0　g, 2.9　mmol), LiOHㆍH₂O (600　mg, 15　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 pH=6-7으로 중화했다. 형성된 고형물을 여과하고 감압 하에서 건조하여 910　mg (99% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₃H₁₄ClN₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　329.0; 실측치; 329.1.

단계 C. 2-아미노-N-[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-5- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (1　mL) 중 tert -부틸 [1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일]카바메이트 (20　mg, 6.5mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (21　mg, 6.5　mmol), HATU (29　mg, 0.078　mmol) 및 DIPEA (34　μL, 0.19　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 분취 HPLC (pH=2) 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물을 얻었다. C₂₈H₃₉ClN₇O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　620.2; 실측치; 621.1.

정제된 중간체에 DCM (0.8 mL) 및 TFA (0.8 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₈H₂₃ClN₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　420.1; 실측치; 420.1.

실시예 40

2-아미노- N -[4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-5- 클로로티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 40을, 실시예 39에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 6를 단계 c (실시예 39)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₁₈H₂₀ClN₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　403.1; 실측치; 403.1.

실시예 41

2-아미노- N -{5-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일}-5- 클로로티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 41을, 실시예 39에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 2를 단계 c (실시예 39)에서의 중간체 1 대신에 사용했다. C₁₇H₂₁ClN₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　406.1; 실측치; 406.1.

실시예 42

2-아미노- N -[4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-5- 메틸티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 메틸티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

THF (0.21　mL, 0.42　mmol) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (100　mg, 0.3　mmol), 2.0　M 메틸아연 클로라이드 및 THF (2.0　mL) Pd(PPh₃)₄ (40　mg, 0.035　mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 63　mg (70% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₆H₂₁N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　337.1; 실측치; 337.1.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 메틸티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (6　mL), MeOH (3　mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (63　mg, 0.187　mmol), LiOHㆍH₂O (37.6　mg, 0.94　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 pH=6-7으로 중화했다. 분취 HPLC를 사용하는 직접적인 정제로 34.7　mg (60% 수율)의 하위-표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₄H₁₇N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　309.1; 실측치; 309.1.

단계 C. 2-아미노-N-[4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-5- 메틸티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (1 mL) 중 tert -부틸 [1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (20　mg, 0.065　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (21　mg, 0.065　mmol), HATU (29　mg, 0.078　mmol) 및 DIPEA (34　μL, 0.19　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 HPLC (pH=2)로 정제하여 tert -부틸옥시카보닐-보호된 중간체를 얻었다. C₂₉H₃₈N₆O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　583.3; 실측치; 583.1.

정제된 중간체에 DCM (0.8 mL) 및 TFA (0.8 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 중화시켰다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₁₉H₂₃N₆OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　383.2; 실측치; 383.1.

실시예 43

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-5- 메틸티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 43을, 실시예 42에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 C (실시예 42)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₁₉H₂₆N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　400.2; 실측치; 400.1.

실시예 44

2-아미노- N -[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일]-5- 페닐티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 페닐티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

1,4-디옥산 (1　mL) 및 물 (50　μL) 중 페닐보론산 (41.0　mg, 0.336　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (28.6　mg, 0.0560　mmol), 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (100.0　mg, 0.2802　mmol) 및 DIPEA (97.6　μL, 0.560　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃에서 40 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0-50%)로 용출된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 77　mg (69% 수율)의 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₂₁H₂₃N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　399.1; 실측치; 399.1.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 페닐티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (75　mg, 0.19　mmol), LiOH (22　mg, 0.94　mmol), THF (4　mL), MeOH (2　mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 M aq. HCl로 pH=4-5로 조정하고 용액을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. C₁₉H₁₉N₂O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　371.1; 실측치; 371.1_.

단계 C. 2-아미노-N-[5-(4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-5- 페닐티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (1 mL) 중 tert -부틸 [1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일]카바메이트 (16.7　mg, 0.0540　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (20.0　mg, 0.0540　mmol), HATU (26.7　mg, 0.0702　mmol) 및 DIPEA (28　μL, 0.16　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 LCMS (pH=2)로 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 (3-{[(5-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]아제판-1-일}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카보닐}-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. C₃₄H₄₄N₇O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　662.3; 실측치; 662.1.

정제된 중간체에 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 중 1 방울의 NH₄OH로 pH=8-9로 조정했다. 분취 LCMS (pH=10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₄H₂₈N₇OS (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　462.2; 실측치; 462.2.

실시예 45

2-아미노- N - {4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일] 피리딘-3-일} 푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 에틸 [3-(아세틸옥시)피리딘-2-일](시아노)아세테이트

3-하이드록시 피리딘 N-옥사이드 (5　g, 45　mmol)을 부드럽게 가열하면서 20　mL의 Ac₂O에서 용해시켰다. 냉각 후, 5.3　mL의 에틸 시아노아세테이트를 용액에 부가하고 혼합물을 N₂ 하에서 어둠 속에서 3 일 동안 실온에서 정치했다. 결정성 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EtOAc로부터 재결정화하여 3.5　g (31.8% 수율)의 순수한 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₂H₁₃N₂O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　249.1; 실측치; 249.1.

단계 B. 에틸 2-아미노푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

3.5　g (14.1　mmol)의 에틸 [3-(아세틸옥시)피리딘-2-일](시아노)아세테이트를 20　mL의 냉각된 농축된 황산에서 나누어서 용해시켰다. 2 시간 후 혼합물을 얼음에 부었고 pH를 2　M NH₄OH로 ca. 6으로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고 일부의 물로로 세정했다. 수용액을 클로로포름으로 추출했다. 침전물과 조합된 잔류물을 클로로포름으로 결정화하여 1　g (34% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₀H₁₁N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　207.1; 실측치; 207.1.

단계 C. 에틸 2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로 [3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트

MeCN (30.0　mL) 중 에틸 2-아미노푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.00　g, 4.85　mmol), Boc₂O (1.27　g, 5.82　mmol) 및 DMAP (29.7　mg, 0.243　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1　g (74% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　307.1; 실측치; 307.1.

단계 D. 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산

THF (12　mL), MeOH (6　mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (350.0　mg, 1.143　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (239.7　mg, 5.712　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 pH=6로 조정했다. 형성된 고형물을 여과하고 감압 하에서 건조하여 300　mg (94% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₃H₁₅N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　279.1; 실측치; 279.1.

단계 E. 2-아미노-N- {4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일] 피리딘-3-일} 푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (2.0　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (9.849　mg, 0.03368　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (9.409　mg, 0.03381　mmol), HATU (13.8　mg, 0.0362　mmol) 및 DIPEA (0.00630　mL, 0.0362　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert -부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₂₈H₃₇N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　553.3; 실측치; 553.1.

정제된 중간체를 DCM (1.0　mL) 및 TFA (1.0　mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 60 분 동안 교반했다. 분취 HPLC 상에서 직접적으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₁₈H₂₁N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　353.2; 실측치; 353.1.

실시예 46

2-아미노- N - [5- (4- 아미노아제판 -1-일)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일] 푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 46을, 실시예 45에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성하고, 단, 중간체 1를 단계 E (실시예 45)에서의 중간체 6 대신에 사용했다. C₁₈H₂₄N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　370.2; 실측치; 370.1.

실시예 47

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 에틸푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 A. 5-브로모피리딘-3-올 1-옥사이드

DCM (400　mL) 중 5-브로모피리딘-3-올 (8.00　g, 46.0　mmol) 및 mCPBA (15.9　g, 92.0　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 형성된 고형물을 여과하고 감압 하에서 건조하여 6　g (69% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₅H₅BrNO₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　189.9; 실측치; 190.1.

단계 B. 에틸 2-아미노-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

Ac₂O (20.0　mL, 212　mmol) 중 5-브로모피리딘-3-올 1-옥사이드 (3.0　g, 16　mmol)의 혼합물을 최대 100 ℃에서 10 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 했다. 그 다음, 반응 혼합물에 시아노아세트산, 에틸 에스테르 (2.05　mL, 19.3　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 황산 (20.0　mL, 375　mmol)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 2　M aq. NH₄OH을 사용하여 pH=6으로 조정했다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 1.0　g (22% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₀H₁₀BrN₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　285.0; 실측치; 285.1.

단계 C. 에틸 6- 브로모 -2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

MeCN (30.0　mL) 중 에틸 2-아미노-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (260　mg, 0.91　mmol), Boc₂O (240.0　mg, 1.100　mmol) 및 DMAP (10.0　mg, 0.0818　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 300　mg (85% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₅H₁₈BrN₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　385.0; 실측치; 385.1.

단계 D. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 에틸푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실레이트

THF (2 mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (100.0　mg, 0.2596　mmol)의 용액에 N₂ 하에서 주위 온도에서 부가된 Pd(PPh₃)₄ (15.0　mg, 0.0130　mmol)을 부가했다. 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 진공처리하고 N₂으로 몇 번 재충전하고, 그 다음 헥산 (2.60　mL, 2.60　mmol) 중1.0　M 디에틸 아연을 주위 온도에서 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 여과 및 감압 하에서 증발 후, 잔류물을 소량의 물로 켄칭했다. 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 60　mg (69.1% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₇H₂₃N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　335.2; 실측치; 335.1.

단계 E. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 에틸푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (12.0　mL), 물 (2.0　mL) 및 MeOH (6.0　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (60.0　mg, 0.179　mmol)의 용액에 부가된 LiOHㆍH₂O (83.9　mg, 2.00　mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 pH=6로 조정했다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고 감압 하에서 건조하여 31　mg (56.4% 수율)의 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　307.1; 실측치; 307.1_.

단계 F. 2-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 에틸푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (2.0　mL) 중 tert -부틸 [(3S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (10.00　mg, 0.03420　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.52　mg, 0.03433　mmol), HATU (14.0　mg, 0.0367　mmol) 및 DIPEA (0.00640　mL, 0.0368　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC 상에서 직접적으로 정제하여 중간체 화합물, tert-부틸 ((3S)-1-{3-[({2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}피페리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. C₃₀H₄₁N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　581.3; 실측치; 581.1.

정제된 중간체를 DCM (1.0　mL) 및 TFA (1.0　mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 분취 HPLC 상에서 직접적으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₀H₂₅N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　381.2; 실측치; 381.1.

표 1에서의 하기 화합물을, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다.

실시예 67

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 3-아미노-6- [(1Z)-프로프-1-엔-1-일]푸로 [3,2-b]피리딘-2- 카복실레이트

1,4-디옥산 (2　mL) 및 물 (0.2　mL) 중 에틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (실시예 47 단계 C로부터, 1.0　g, 2.6　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.0757　g, 0.148　mmol), (1Z)-프로프-1-엔-1-일보론산 (0.512　g, 5.96　mmol) 및 DIPEA (0.54　mL, 3.1　mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 40 분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 하위-표제 화합물 (0.45g, 70% 수율)을 얻었다. C₁₃H₁₅N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　247.1; 실측치; 247.1.

단계 B. 에틸 3-아미노-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

EtOH (70　mL) 중 에틸 3-아미노-6-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (498　mg, 2.02　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (430　mg)의 혼합물을 2 시간 동안 H₂ 5　psi 하에서 진탕했다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 증발시켜 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₃H₁₇N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　249.1; 실측치; 249.1.

단계 C. 에틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 프로필푸로[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

MeCN (300　mL) 중 에틸 3-아미노-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (3.0　g, 12　mmol), Boc₂O (3.15　g, 14.4　mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.073　g, 0.60　mmol) 및 TEA (5.1　mL, 36　mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 하위-표제 화합물 (3.0　g, 73% 수율)을 얻었다.

단계 D. 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 프로필푸로[3,2-b]피리딘 -2- 카복실산

에틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (0.6　g, 2　mmol), LiOH (0.6　g, 20　mmol), THF (6.0　mL), MeOH (4.0　mL) 및 물 (2.0　mL)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 pH을 1 M HCl로 5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 얻었다. (0.3　g, 55% 수율)을 얻었다.

단계 E. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (30　mL) 중 tert -부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (1.5　g, 3.4　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (1.3　mg, 4.1　mmol), 분자체 (2　g) 및 DIPEA (1.2　mL, 6.9　mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 HATU (0.21　g, 0.55　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 분취 HPLC (방법 A) 상에서 정제하여 중간체를 얻었고, 이것을 디옥산 (4　M HCl; 1　mL) 중에서 24 시간 동안 교반하여 최종 생성물을 얻었고, 이것을 감압 하에서 농축하고 분취 HPLC 정제 (방법 B) (160　mg)로 정제했다. C₂₂H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　425.1; 실측치; 425.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.16 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 4.75 (d, J　=　4.4　Hz, 1H), 3.14 (d, J　=　9.5　Hz, 1H), 3.06 (d, J　=　11.0　Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (t, J　=　7.5　Hz, 2H), 2.41 (q, J　=　11.0　Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J　=　7.3　Hz, 3H), 0.86 (d, J　=　6.6　Hz, 3H) ppm.

실시예 68

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [3-({[4-(( 3R,4R,5S )-3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]아미노} 카보닐 )-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.5　mL) 중 2-(tert -부톡시카보닐아미노)-6-(트리플루오로메틸)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산 (19　mg, 0.055　mmol), HATU (16　mg, 0.041　mmol), 및 DIPEA (19　μL, 0.11　mmol)의 전-교반된 용액에 1,2-디클로로에탄 (0.3　mL) 중 tert -부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert - 부틸(디메틸)실릴] 옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (15　mg, 0.034　mmol)의 용액을 부가하고, 수득한 용액을 50 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (24　g 실리카겔 칼럼, 0-100% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₃₆H₅₂F₃N₆O₇Si(M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　765.4, 실측치 765.3.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드 트리플루오로아세테이트

tert -부틸 [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert - 부틸(디메틸)실릴] 옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}카보닐)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트 (22　mg, 0.029　mmol)을 MeCN (1.2　mL) 및 물 중 1.7　M 플루오로규산 (0.4　mL, 0.680　mmol)에서 용해시키고 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 그 다음 분취-HPLC (방법 A)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₀H₂₂F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　451.2, 실측치 451.2.

실시예 69

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 69를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₂H₂₆F₃N₆O₂ (M+H)⁺: m/z　=　463.2 실측치; 463.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 8.11 (d, J　=　1.3　Hz, 1H), 7.63 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.19 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.61 (t, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.06 (m, 1H), 0.87 (t, J　=　7.3　Hz, 3H) ppm.

실시예 70

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6- 프로필푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 70를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₂H₂₉N₆O₂ (M+H)⁺: m/z　=　409.2. 실측치; 409.1

¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.16 (d, J　=　5.0　Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.40 - 1.06 (m, 2H), 0.89 (t, J　=　7.4　Hz, 3H), 0.82 (d, J　=　6.6　Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, 1H) ppm.

실시예 71

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6- 플루오로푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 71를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₉H₂₂FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z　=　385.2. 실측치; 385.1.

실시예 72

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6- 클로로푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 72를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₉H₂₂ClN₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　401.1. 실측치; 401.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.19 (d, J　=　1.9　Hz, 1H), 8.12 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.96 (d, J　=　1.9　Hz, 1H), 7.07 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 0.79 (d, J　=　6.4　Hz, 3H), 0.76 - 0.65 (m, 1H) ppm.

실시예 73

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-( 트리플루오로메틸 )-푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 73를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₀H₂₂F₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　435.2. 실측치; 435.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.13 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.10 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.35 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.08 - 0.86 (m, 1H), 0.81 (d, J　=　6.3　Hz, 3H) ppm.

실시예 74

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 74를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₉H₂₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　383.2. 실측치; 383.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.22 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.23 (d, J　=　5.1　Hz, 1H), 8.12 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.67 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 7.09 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.02 (dd, J　=　8.0, 5.1　Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 0.84 (d, J　=　6.5　Hz, 3H) ppm.

실시예 75

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 이소프로페닐푸로[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

1,4-디옥산 (5.0　mL) 및 물 (1.0　mL) 중 에틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.0　g, 2.6　mmol), 탄산칼륨 (1.0　g, 7.2　mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.3　g, 0.2　mmol) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.87　g, 5.2　mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 180 분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 칼럼 (헥산 중 45% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.45g, 70% 수율)을 얻었다.

단계 B. 에틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 이소프로필푸로[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

에틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로페닐푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (4.5　g, 13　mmol), MeOH (30　mL), 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.06　g)의 혼합물을 15　psi의 H₂ 하에서 2 시간 동안 진탕했다. 혼합물을 여과하고 수득한 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (4.3g, 96% 수율)을 얻었다.

단계 C. 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 이소프로필푸로[3,2-b]피리딘 -2-카복실산

에틸 3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (4.3　g, 12　mmol), LiOH (4　g, 0.4　mol), THF (43　mL), 물 (14　mL) 및 MeOH (28　mL)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 pH를 5로 조정했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 헥산 중 0-100% EtOAc로 용출하는 실리카겔 상에서 추가로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.8g, 20% 수율)을 얻었다.

단계 D. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (30　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (0.8　g, 2　mmol), tert -부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)아세테이트 (1.1　g, 2.5　mmol), 분자체 (10.0　g) 및 DIPEA (1.3　mL, 7.5　mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. HATU (1.2　g, 3.2　mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반했다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 HPLC (방법 A)로 정제하여 아미드 커플링 중간체 (0.4g, 22% 수율)을 얻었다. 중간체 (0.4g)을 디옥산 중 HCl (4　M; 10　mL)에서 용해시켰다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 수득한 잔류물을 분취 HPLC (방법 B)로 정제하여 최종 생성물 (120　mg, 50% 수율)을 얻었다. C₂₂H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　425.2. 실측치; 425.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.19 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 8.16 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 7.67 (d, J　=　1.3　Hz, 1H), 7.12 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.16 (d, J　=　9.4　Hz, 0H), 3.11 - 2.91 (m, 4H), 2.74 (s, 0H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 1H), 1.25 (d, J　=　6.9　Hz, 7H), 0.88 (d, J　=　6.6　Hz, 3H) ppm.

실시예 76

2-아미노- N -{5- 메틸 -4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 76를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₀H₂₅N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　397.2. 실측치; 397.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.40 (d, J　=　5.0　Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 7.07 (dd, J　=　8.0, 5.1　Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.49 - 3.18 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 0.90 (d, J　=　6.5　Hz, 3H) ppm.

실시예 77

2-아미노- N -{5- 메틸 -4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 77를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₃H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　439.2. 실측치; 439.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 4H), 1.79 - 1.40 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.88 (d, 3H) ppm.

실시예 78

2-아미노- N -{5- 메틸 -4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 78를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C ₂₀H₂₄N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　431.2. 실측치; 431.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.47 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.42 (d, J　=　1.9　Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.69 (m, 4H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 0.89 (d, J　=　6.5　Hz, 3H) ppm.

실시예 79

2-아미노- N -{5- 메틸 -4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 79를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₁H₂₄F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　465.2. 실측치; 465.1. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 0.89 (d, J　=　6.5　Hz, 3H) ppm.

실시예 80

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R )-3-아미노-4- 플루오로 -피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 80를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₁H₂₆FN₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　413.2. 실측치; 413.1.

실시예 81

2-아미노- N -{4-[(3 S )-3- 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-7- 클로로 - 푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

실시예 81를, 실시예 45, 46 및 47에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₁₈H₂₀ClN₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.1. 실측치; 387.1. ¹H NMR (300　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.18 (d, J　=　5.6　Hz, 1H), 8.16 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.6　Hz, 1H), 7.10 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 1H) ppm.

실시예 82

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 (4R)-4-{( 1R,2R )-3-[(4R)-4- 벤질 -2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일]- 2- 사이클로프로필 -1- 하이드록시 -3- 옥소프로필 }-2,2-디메틸-1,3- 옥사졸리딘 -3-카복실레이트

무수 DCM (45　mL) 중 (4R)-4-벤질-3-(사이클로프로필아세틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.0　g, 7.7　mmol)의 용액에 -40 ℃에서 DCM (9.3　mL) 중 1.0　M 티타늄 테트라클로라이드의 용액을 N₂의 분위기 하에서 적가하여 황색 슬러리를 형성했다. 10 분 후, DIPEA (3.36　mL, 19.3　mmol)을 적가하고, 색상은 황색에서 진자주색으로 변했다. 반응 혼합물을, 1 시간에 걸쳐 교반하면서 -20 ℃로 서서히 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 -40 ℃로 냉각한 후 무수 DCM (5　mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.8　g, 7.85　mmol) (Aldrich cat# 462063)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃로 서서히 따뜻하게 하고 그 다음 추가의 1.5 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 포화 aq. NH₄Cl (15　mL)의 부가로 켄칭했다. 형성된 2개의 층의 분리 후, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (120　g 실리카겔, 0-60% EtOAc/헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.9　g, 50%)를 얻었다. C₂₆H₃₆N₂O₇Na (M+Na)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　511.2, 실측치 511.1.

단계 2. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2R )-3-[(4R)-4- 벤질 -2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일]-1- {[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 사이클로프로필 -3- 옥소프로필 )-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

무수 DCM (10 mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 3-일]-2-사이클로프로필-1-하이드록시-3-옥소프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.80　g, 3.68　mmol)의 용액에 -40 ℃에서, 2,6-루티딘 (0.85　mL, 7.3　mmol)을 N₂의 분위기 하에서 부가했다. 10 분 후, 무수 DCM (1　mL) 중 tert -부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (1.1　mL, 4.9　mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을, 밤새 교반하면서 주위 온도로 서서히 따뜻하게 했다. 조 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄으로 희석하고 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 포화 aq. NaHCO₃으로 켄칭했다. 2개의 층의 분리 후, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (120　g 실리카겔, 0-30% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (2.1　g, 95%)를 얻었다. C₃₂H₅₀N₂O₇SiNa (M+Na)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　625.3, 실측치 625.1.

단계 3. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2S )-1-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2- 사이클로프로필 -3- 하이드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

무수 THF (50　mL) 및 EtOH (1　mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1- {[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (3.3　g, 5.5　mmol)의 용액을 LiBH₄ (0.24　g, 11　mmol)의 부가 전에 N₂의 분위기 하에서 -30 ℃로 냉각했다. 반응 혼합물을, 20 시간 동안 교반하면서 주위 온도로 서서히 따뜻하게 했다. 조 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (36 mL)로 희석하고 1　M aq. NaOH (36　mL)의 부가 전에 0 ℃로 냉각했다. 층의 분리 후, 수성 층을 EtOAc로 몇 번 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (120　g 실리카겔, 0-40% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.27　g, 54%)를 얻었다. C₂₂H₄₃NO₅SiNa (M+Na)⁺에 대한 LCMS (ESI): 452.3, 실측치 452.0.

단계 4. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2S )-3- 아지도 -1-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2-사이클로프로필프로필)- 2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

무수 THF (20 mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert - 부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3- 하이드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.3　g, 3.0　mmol) 및 PPh₃ (1.6　g, 6.1　mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.2　mL, 5.9　mmol)을 N₂의 분위기 하에서 적가했다. 부가의 완료 시 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (1.0　mL) 중 디페닐포스폰 아자이드 (1.3　mL, 6.2　mmol)의 용액을 부가했다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 휘발성 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (120 g의 실리카겔, 0-15 % EtOAc-헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 오일 (1.18　g, 86 %)로서 얻었다. C₁₇H₃₅N₄O₂Si (M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): 355.30, 실측치 355.1.

단계 5. tert -부틸 [( 1R,2R,3S )-4- 아지도 -2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-3-사이클로프로필-1- (하이드록시메틸)부틸]카바메이트

MeOH (5　mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert - 부틸(디메틸)실릴]옥시}-2- 사이클로프로필프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.16　g, 2.55　mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA (4.9　mL, 64　mmol)을 부가하고 수득한 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔 (2　x　3　mL)로 공비로 세정했다. 잔류물을 무수 DCM (18 mL)에서 용해시키고, DIPEA (0.99　g, 7.6　mmol) 및 Boc₂O (0.84　g, 3.8　mmol)을 부가하고 수득한 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (120　g 실리카겔, 0-100% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.57　g, 54 %) 및 탈실릴화된 생성물 (0.2　g, 26 %)을 얻었다. C₁₄H₃₁N₄O₂Si (M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　315.3, 실측치 315.0.

단계 6. tert -부틸-( 2R,3R,4S )-5- 아지도 -2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시}-4-사이클로프로필펜틸 메탄설포네이트

무수 피리딘 (2.0　mL) 중 tert -부틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert -부틸(디메틸)-14-설파닐] 옥시}-3-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)부틸]카바메이트 (0.240　g, 0.573　mmol)의 용액에 -20 ℃에서 DMAP (0.014　g, 0.11　mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.044　mL, 0.57　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 5 ℃로 서서히 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 감압 하에서 실리카겔 상에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (24　g 실리카겔, 0-20 % EtOAc-헥산로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.240　g, 86%)를 얻었다. C₁₅H₃₃N₄O₄SSi (M+H-Boc+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　393.2; 실측치 393.0.

단계 7. (( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 사이클로프로필피페리딘 -3-일)카바메이트

MeOH (8.0　mL) 중 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-3-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-4-사이클로프로필펜틸 메탄설포네이트 (0.250　g, 0.507　mmol) 및 DIPEA (0.26　mL, 1.5　mmol)의 용액을 N₂로 퍼지한 후, 활성탄상 10% 팔라듐 (건조 기준), 습성 데구싸 유형 E101 NE/W (0.080　g, 0.076　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂의 분위기 하에서 밸룬을 통해 2 시간 동안 교반했다. 무기물을 여과 제거하고, MeOH 및 EtOAc로 철저히 린스하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (0.244　g)을 얻었다. C₁₉H₃₉N₂O₃Si (M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　371.3, 실측치 371.1. ¹H NMR (500　MHz, CDCl₃) δ 4.56 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 3.04 (dd, J　=　13.0, 3.1　Hz, 1H), 2.35 (ddd, J　=　14.7, 12.5, 11.0　Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.75 (tt, J　=　9.4, 4.7　Hz, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.47 (ddt, J　=　13.0, 8.2, 4.1　Hz, 1H), 0.38 (qd, J　=　9.2, 5.5　Hz, 2H), 0.08 - -0.02 (m, 1H) ppm.

단계 8. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 사이클로프로필 -1- (3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

i-PrOH (1.8　mL) 중 tert -부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5- 사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트 (0.180　g, 0.486　mmol), 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.10　g, 0.63　mmol) 및 TEA (0.20　mL, 1.4　mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 밀봉된 바이알에서 1 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL) 및 물 (3 mL)로 희석했다. 형성된 층을 분리하고, 유기 층을 물 (2 x 3 mL)로 세정하고 조합된 수성 상들을 EtOAc (3 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20　g 실리카겔 칼럼, 0-20% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.135　g, 56%)를 얻었다. C₂₄H₄₁N₄O₅Si (M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　493.3, 실측치 493.1.

단계 9. tert -부틸 (( 3R,4R,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-5- 사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트

MeOH (3.5　mL) 및 EtOAc (0.5　mL) 중 tert -부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert - 부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-사이클로프로필-1- (3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (0.140　g, 0.284　mmol) 및 활성탄상 10% 팔라듐 (건조 기준), 습성 데구싸 유형 E101 NE/W (0.040　g, 0.038　mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지한 후, H₂의 분위기 (밸룬을 통해 도입) 하에서 밤새 교반했다. 조 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 무기물을 EtOAc로 철저히 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 하위-표제 화합물 (0.125　g, 95%)를 얻었다. C₂₄H₄₃N₄O₃Si (M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　463.3, 실측치 463.1.

단계 10. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

무수 1,2-디클로로에탄 (0.4　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (0.024　g, 0.075　mmol), HATU (0.043　g, 0.11　mmol) 및 DIPEA (0.039　mL, 0.22　mmol)의 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 무수1,2-디클로로에탄 (0.2　mL) 중 tert -부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}- 5-사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트 (0.042　g, 0.091　mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 44 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL) 및 물 (3 mL)로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물 (3 x 3 mL)로 세정하고 조합된 수성 상들을 EtOAc (3 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12　g 실리카겔 칼럼, 0-20% EtOAc/ 헥산으로 용출함)로 정제하여 중간체 (8　mg, 14%). 중간체를 MeCN (0.2　mL) 및 물 중 1.7　M 헥사플루오로규산 (0.3　mL, 0.51　mmol)에서 용해시키고 45 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 휘발성 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH (5　mL)에서 재-용해시키고 포화된 NH₄OH의 부가로 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 질량 유발된 분취-HPLC (방법 B)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₄H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS (ESI): m/z　=　451.2, 실측치 451.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) 9.98 (1H, s), 9.40 (1H, s), 8.17 (1H, d, J　=　5.0　Hz), 8.09 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.08 (1H, d, J　=　5.0　Hz), 4.73 (1H, br s), 3.16 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.59 (3H, m), 2.36 (1H, dd, J　=　12.0 및 12.0　Hz), 1.61 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.90 (3H, t, J　=　7.5　Hz), 0.39 (1H, m), 0.34 (1H, m), 0.06 (1H, m), -0.01 (1H, m), -0.65 (1H, m) ppm.

실시예 83

2-아미노- N - (4-((1 R ,3 R ,4 R ,5 S ) -3-아미노-4- 하이드록시 -4,5- 디메틸사이클로헥실 )피리딘-3-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 5-메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트

DCM (100　mL) 중 5-메틸사이클로헥산-1,3-디온 (8.00　g, 63.4　mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 (7.39　g, 69.8　mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 DCM (100　mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (10.7　mL, 63.4　mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 여과하고 여과물을, pH　=　7까지, 포화된 NaHCO₃의 주의깊은 부가로 켄칭했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 그 다음 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 물질을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. C₈H₁₀F₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치 m/z: 259.0; 실측치; 259.1.

단계 2. 5- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-온

탈산소화된 1,4-디옥산 (70　mL) 중 5-메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (12.40　g, 48.02　mmol)의 용액에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤란일] (24.4　g, 96.0　mmol), KOAc (14.1　g, 144　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (3.1　g, 3.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각하고 규조토의 패드를 통해 여과했다. 여과물 용액을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.

단계 3. 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온

1,4-디옥산 (80　mL), 4-클로로-3-니트로피리딘 (6.34　g, 40.0　mmol), 2.0　M aq. Na₂CO₃ (38.3　mL, 76.6　mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (2.61　g, 3.20　mmol) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (11.30　g, 47.86　mmol)의 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고 규조토의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. 2개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc/헥산 (0-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다. C₁₂H₁₃N₂O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 233.1; 실측치; 233.1.

단계 4. 4-{5- 메틸 -3-[( 트리메틸실릴 ) 옥시 ] 사이클로헥사 -1,3- 디엔 -1-일}-3-니트로피리딘

THF (38　mL) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (7.70　g, 33.2　mmol) 및 클로로트리메틸실란 (16.8　mL, 133　mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃에서 1.0　M THF 중 리튬 헥사메틸디실라자이드 (133　mL, 133　mmol)을 적가했다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. ¹H NMR은 반응의 완료를 명시했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 침전된 고형물을 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 수득한 용액을 다음 단계를 위해 사용했다.

단계 5. ( 5S)-6-[(디메틸아미노) 메틸 ]-5- 메틸 -3-(3- 니트로피리딘 -4-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-온

DCM (200 mL) 중 N-메틸-N-메틸렌메탄아미늄 아이오다이드 (18.4　g, 99.5　mmol)의 용액에 0 ℃에서 DCM (200 mL) 중 4-{5-메틸-3-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥사-1,3-디엔-1-일}-3-니트로피리딘 (10.1　g, 33.2　mmol)의 용액을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 하고 18 시간 동안 교반했다. 0 ℃로 다시 냉각한 후, 물 중 1.0 M HCl (200　mL, 200　mmol)을 반응 혼합물에 부가하고, 수득한 혼합물을 20 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 그 다음 물 중 1.0 M NaOH (300　mL, 300　mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출했다(2 회). 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 9.50 g의 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₁₅H₂₀N₃O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 290.1; 실측치; 290.2.

단계 6. (5S)-5- 메틸 -6-메틸렌-3-(3- 니트로피리딘 -4-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-온

THF (110　mL) 중 (5S)-6-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (9.50　g, 32.8　mmol)의 용액에 0 ℃에서 메틸 아이오다이드 (2.66　mL, 42.7　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 포화 aq. NaHCO₃를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 유기 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. C₁₃H₁₃N₂O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 245.1; 실측치; 245.1.

단계 7. ( 1R,5S )-5- 메틸 -6-메틸렌-3-(3- 니트로피리딘 -4-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-올

MeOH (110 mL) 중 (5S)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (8.00　g, 32.8　mmol)의 용액에 CeCl_3ㆍ7H₂O (13.4　g, 36.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 0 ℃로 냉각한 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.24　g, 32.8　mmol)을 서서히 부가하고 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 휘발성 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 포화 aq. NaHCO₃를 잔류물에 부가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다(3 회). 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (20-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₃H₁₅N₂O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 247.1; 실측치; 247.1.

단계 8. ( 1R,2R,6S )-1-( 브로모메틸 )-6- 메틸 -4-(3- 니트로피리딘 -4-일) 사이클로헥스 -3-엔-1,2-디올

THF (13　mL) 및 물 (13　mL) 중 (1R,5S)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-올 (2.060　g, 8.365　mmol)의 혼합물에 N-브로모석신이미드 (2.23　g, 12.5　mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 티오황산나트륨으로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (3.1　g)을 갈색 고형물로서 얻었다. C₁₃H₁₆BrN₂O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 343.0; 실측치; 343.0.

단계 9. 4-[( 1S,5S,6R )-6-( 브로모메틸 )-5- 메틸 -7- 옥사바이사이클로[4.1.0]헵트 -2-엔-3-일]-3-니트로피리딘

DCM (60 mL) 중 (1R,2R,6S)-1-(브로모메틸)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1,2-디올 (2.80　g, 8.16　mmol)의 용액에 0 ℃에서 TEA (2.27　mL, 16.3　mmol), 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (0.884　mL, 11.4　mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 갈색 고형물 (3.5　g)로서 얻었다. C₁₃H₁₄BrN₂O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 325.0; 실측치; 325.0.

단계 10. 4-[( 3R,4R,8S )-4- 아지도 -8- 메틸 -1- 옥사스피로[2.5]옥트 -5-엔-6-일]-3-니트로피리딘

EtOH (24　mL) 및 물 (8　mL) 중 4-[(1S,5S,6R)-6-(브로모메틸)-5-메틸-7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일]-3-니트로피리딘 (2.65　g, 8.15　mmol)의 혼합물에 NH₄Cl (0.654　g, 12.2　mmol) 및 NaN₃ (0.795　g, 12.2　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 동등 용적의 포화 aq. NaHCO₃ 및 MeCN으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고/헥산 (0-20%)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. C₁₃H₁₄N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 288.1; 실측치; 288.1.

단계 11. tert -부틸 [( 1R,2R,3S,5R )-5-(3- 아미노피리딘 -4-일)-2- 하이드록시 -2,3-디메틸사이클로헥실]카바메이트

EtOH (60　mL) 중 4-[(3R,4R,8S)-4-아지도-8-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]-3-니트로피리딘 (1.00　g, 3.48　mmol)의 용액을 10 분 동안 탈산소화했다. 피리딘 (2.82　mL, 34.8　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (1.1　g, 1.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 H₂의 밸룬 압력 하에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 패드를 DCM/MeOH로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물에 EtOH (30　mL) 및 Boc₂O (0.912　g, 4.18　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (방법 B)로 정제하여 283　mg의 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₁₈H₃₀N₃O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 336.2; 실측치; 336.3.

단계 12. 2-아미노-N- (4-((1R,3R,4R,5S) -3-아미노-4- 하이드록시 -4,5- 디메틸사이클로헥실 )피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DMF (99　μL) 중 tert -부틸 [(1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-하이드록시-2,3-디메틸사이클로헥실]카바메이트 (20　mg, 0.060　mmol)의 용액에 부가된 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (100　mg, 0.36　mmol), DIPEA (10　μL, 0.060　mmol), 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 (182　mg, 0.716　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취 LCMS (방법 B)로 정제하여 아미드 중간체를 얻었다. 중간체를 DCM (1　mL) 및 TFA (1　mL, 10　mmol)으로 처리했다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 NH₄OH로 pH = 7-8로 중화하고 분취 LCMS (방법 B)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₁H₂₆N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 396.2; 실측치; 396.3.

실시예 84

2-아미노- N -(4-(( 1 R ,3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -4,5- 디메틸사이클로헥실 )피리딘-3-일)-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

DMF (1.0　mL) 중 tert -부틸 [(1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-하이드록시-2,3-디메틸사이클로헥실]카바메이트 (40　mg, 0.12　mmol)의 용액에 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (114　mg, 0.358　mmol), DIPEA (62　μL, 0.36　mmol), 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 (182　mg, 0.715　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 45 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분취 LCMS (방법 B)로 정제하여 아미드 중간체를 얻었다. 중간체를 DCM (2　mL) 및 TFA (2　mL, 20　mmol)으로 처리했다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (방법 B)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₄H₃₂N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치: 438.2; 실측치; 438.3.

실시예 85

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 벤질 -( 3R,4R,5S )-3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트

DCM (25　mL) 중 tert -부틸-((3R,4R,5S)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (3.2　g, 9.4　mmol) (40% 순도)의 용액에, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (2.6　g, 10　mmol)을 부가하고, 그 다음 TEA (1.4　mL, 10　mmol)을 부가했다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 하위-표제 화합물을 백색 고형물 (1.71g, 38%)로서 얻었다. C₂₅H₄₂N₂O₅SiNa (M+Na)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.3; 실측치 501.0.

단계 2. 벤질 -( 3R,4R,5S )-3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-카복실레이트

벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-(1,1,2,2-테트라메틸프로폭시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.88　g, 4.06　mmol)을 THF (20　mL)에서 용해시키고 THF 중 TBAF의 1.0 M 용액 (4.7　mL, 4.7　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 염수로 2회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득한 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물 (1.48　g, 82%)를 얻었다. C₁₉H₂₈N₂NaO₅ (M+Na)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.2; 실측치 387.0.

단계 3. 벤질 -3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5- 메틸 -4- 옥소피페리딘 -1- 카복실레이트

DCM (20　mL) 중 벤질-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.22　g, 3.35　mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 피리딘 (0.8　mL, 10　mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (1.8　g, 4.4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. NaHCO₃ 및 Na₂S₂O₃의 혼합물을 함유하는 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 그 다음 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (1.15　g, 95%)를 얻었다. C₁₉H₂₆N₂NaO₅ (M+Na)⁺ m/z에 대한 LCMS 계산치　=　385.2; 실측치 385.0.

단계 4. 벤질 -( 3R,5S )-3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트

THF (30 mL) 중 벤질-(3R,5S)-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.61　g, 4.44　mmol)의 용액에 -78 ℃에서 에테르 (4.4　mL, 13　mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0　M 용액을 부가했다. 반응을 NH₄Cl의 용액으로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 생성물의 혼합물을 무색 오일 (0.95　g, 56%)로서 얻었다. C₂₀H₃₀N₂NaO₅ (M+Na)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　401.2; 실측치 401.0. 미반응된 개시 물질의 40%을 또한 단리했다.

단계 5. tert -부틸-[( 3R,5S )-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-3-일] 카바메이트

MeOH (10　mL) 중 벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (414　mg, 1.09　mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (100　mg)의 혼합물을 H₂을 갖는 밸룬 하에서 실온에서 밤새 수소화했다. 탄소상 팔라듐을 여과 제거하고 여과물을 증발시켜 하위-표제 화합물을 무색 오일 (245　mg, 92%)로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C₁₂H₂₅N₂O₃ (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　245.2; 실측치 245.1.

단계 6. tert -부틸-[( 3R,5S )-4- 하이드록시 -4,5-디메틸-1-(3- 니트로피리딘 -4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

i-PrOH (1　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (160　mg, 1.0　mmol), tert -부틸-[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (245　mg, 1.00　mmol) 및 TEA (284　μL, 2.04　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 (365　mg, 99%)를 얻었다. C₁₇H₂₇N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.2; 실측치 367.1.

단계 7. tert -부틸-[( 3R,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-3-일]카바메이트

tert -부틸-[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-4,5-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (312　mg, 0.851　mmol)을 아세트산 (5.7　mL)에서 용해시키고 철 분말 (716　mg, 12.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 10 mL의 EtOAc로 희석하고 규조토의 플러그를 통해 여과했다. 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 aq. NaHCO₃로 pH 8-9로 중화시켰다. 층들을 분리하고 수상을 EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 약간 황색 고형물 (260　mg, 91%)로서 얻었다. C₁₇H₂₉N₄O₃ (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　337.2; 실측치 337.2.

단계 8. tert-부틸-(3-{[(4-{(3R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (15　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (100　mg, 0.4　mmol), tert -부틸-[(3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-3-일]아세테이트 (120　mg, 0.36　mmol), HATU (330　mg, 0.88　mmol), DIPEA (180　μL, 1.0　mmol) 및 4Å 분자체의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응을 aq. NaHCO₃으로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 2개의 부분입체이성질체를 정제하고 RP-HPLC (Waters SunFire^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분) 로 서로 분리했다. C₃₃H₄₇N₆O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　639.3; 실측치 639.3.

단계 9. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

디옥산 중 HCl (4.0　M; 1　mL, 4　mmol)을 tert-부틸 (3-{[(4-{(3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (10　mg, 0.02　mmol)에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 표제 화합물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 1.5　mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₃H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　439.2; 실측치 439.0. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.14 (dd, J　=　10.9, 4.1　Hz, 1H), 3.03 (d, J　=　11.9　Hz, 1H), 2.96 (d, J　=　10.5　Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.61 (q, J　=　7.4　Hz, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (t, J　=　7.3　Hz, 3H), 0.76 (d, J　=　6.8　Hz, 3H) ppm.

실시예 86

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 S ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

디옥산 중 HCl (4.0　M; 1　mL, 4　mmol)을 tert-부틸 (3-{[(4-{(3R,4S,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (10　mg, 0.02　mmol)에 부가하고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 생성물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 1.7　mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₃H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　439.2; 실측치 439.2.

실시예 87

2-아미노- N - {4-[(3 R ,4 R ,5 S ) -3-아미노-4- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-[( 1R,2R )-3,3,3- 트리플루오로 -1- 하이드록시 -2-(메톡시카보닐)프로필]-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

DCM (50　mL) (0.13　M) 중 메틸 3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (5.0　g, 35　mmol)의 용액에 -78 ℃에서 DCM (70　mL, 70　mmol) 중 1.0　M 디부틸붕소 트리플레이트, 그 다음 DIPEA (18　mL, 1.02　mmol)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안, 0 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 그 다음 -78 ℃로 냉각했다. 10　mL DCM 중 tert-부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (8.1　g, 35　mmol)의 용액을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 pH 7 포스페이트　완충 용액 (20ml)의 부가로 켄칭하고 MeOH(50 mL)로 희석하고 30% H₂O₂ (5　mL)로 밤새 산성화했다. 혼합물을 물로 희석하고, 그 다음 DCM으로 추출했다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산으로 용출하는)로 정제하여　5.8　g (44%) 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. TLC R_f 　=　0.45 (25%EtOAc/헥산). C₁₅H₂₄F₃NO₆Na (M+Na)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치=　394.2; 실측치; 394.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 1S,2S- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 2. tert -부틸 (4R)-4-[(1R,2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로-2-(메톡시카보닐)프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

DCM (140 mL) (0.1 M) 중 tert-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-[(1R,2R)-3,3,3-트리플루오로-1-하이드록시-2-(메톡시카보닐)프로필]-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (5.3　g, 14　mmol) 및 2,6-루티딘 (3.0　mL, 26　mmol)의 용액에 부가된 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (4.6　mL, 20　mmol)을 -40 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고, 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일 (3.5 g, 51%)로서 얻었다. TLC R_f 　=　0.85 (25% EtOAc/헥산). C₁₆H₃₀F₃NO₄Si (M+H-Boc+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　386.2; 실측치; 386.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 1S,2S- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 3. tert -부틸 (4R)-4-[(1R,2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

THF (80　mL) (0.09　M) 중 tert-부틸 (4R)-4-[(1R,2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로-2-(메톡시카보닐)프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (3.5　g, 7.2　mmol) 및 EtOH (1.3　mL, 22　mmol)의 용액에 LiBH₄ (0.47　g, 22　mmol)을 -30 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃까지 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 1　M NaOH를 부가했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 하위-표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (1.1g, 33%, 무색 오일)로서 얻었다. TLC R_f 　=　0.9 및 0.75. C₁₅H₃₁F₃NO₃Si (M+H-Boc+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　358.2; 실측치; 358.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 1S,2R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 4. tert -부틸 (4R)-4-(( 1R,2S )-2-( 아지도메틸 )-1-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-3,3,3-트리플루오로프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트

THF (10　mL) (0.18　M) 중 tert-부틸 (4R)-4-[(1R,2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.1　g, 2.4　mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.95　mL, 4.8　mmol) 및 PPh₃ (1.3　g, 4.8　mmol)의 용액에 디페닐포스폰 아자이드 (1.0　mL, 4.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 휘발성 용매를 제거한 다음에, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.35　g)을 무색 오일로서 얻었다. TLC　R_f 　=　0.80, (25% EtOAc/헥산), C₁₅H₃₀F₃N₄O₂Si (M+H-Boc+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　383.2; 실측치; 383.2. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 1S,2R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 5. tert -부틸 [( 1R,2R,3S )-3-( 아지도메틸 )-2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-4,4,4-트리플루오로-1-(하이드록시메틸)부틸]카바메이트

EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-((1R,2S)-2-(아지도메틸)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3,3-트리플루오로프로필)-2,2-_디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (0.30　g, 0.62　mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.31　g, 1.2　mmol) 및 DIPEA (0.12　g, 0.93　mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류 하에서 2 일 동안 가열하여 (2R,3R,4S)-2-아미노-4-(아지도메틸)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로펜탄-1-올을 얻었다. C₁₂H₂₆F₃N₄O₂Si (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　343.2; 실측치; 343.2. 대부분의 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후,　5　mL DCM 및 0.50　g (Boc)₂O를 부가하고, 그 다음 0.35g DIPEA. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 0-30% EtOAc/헥산로 용출하는 CombiFlash^® 장치(40 g 실리카겔 칼럼)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g의 하위-표제 화합물을 오일로서 얻었다. C₁₂H₂₆F₃N₄O₂Si (M+H-Boc+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　343.2; 실측치; 343.2. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 1R,2S,3R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 6. ( 2R,3R,4S )-4-( 아지도메틸 )-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로펜틸 메탄설포네이트

피리딘 (2.5　mL, 31　mmol) 중 tert-부틸 [(1R,2R,3S)-3-(아지도메틸)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4,4,4-트리플루오로-1-(하이드록시메틸)부틸]카바메이트 (0.22　g, 0.50　mmol)의 용액에 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.057　mL, 0.74　mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01　g, 0.1　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc로 희석하고, 포화 aq. NaHCO₃으로 세정하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.30　g)을 무색 오일로서 얻었다. TLC R_f 　=　0.45 (25% EtOAc/헥산), C₁₃H₂₈F₃N₄O₄SSi (M+H-Boc+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　421.2; 실측치; 421.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 2R,3S,4R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 7. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

MeOH (18　mL) (0.09M) 중 (2R,3R,4S)-4-(아지도메틸)-2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로펜틸 메탄설포네이트 (0.30　g, 0.58　mmol)의 용액을 N₂로 20 분 동안 탈산소화했다. DIPEA (0.30　mL, 1.7　mmol)을 부가하고, 그 다음 10% 탄소상 팔라듐 (0.31　g)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂을 함유하는 밸룬 하에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여　0.30 g의 하위-표제 화합물을 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. C₁₇H₃₄F₃N₂O₃Si (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　399.2; 실측치; 399.0. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 3R,4S,5R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 8. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-1-(3- 니트로피리딘 -4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

i-PrOH (2.2　mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.120　g, 0.755　mmol), tert-부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (0.45　g, 1.1　mmol) 및 TEA (0.4　mL, 3　mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 EtOAc/헥산 (10-60%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (215　mg)을 얻었다. C₂₂H₃₆F₃N₄O₅Si (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　521.2; 실측치; 521.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 3R,4S,5R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 9. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (0.060　g, 0.12　mmol), 아세트산 (2　mL) 및 철 (0.20　g, 3.6　mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 그 다음 규조토 플러그를 통해 여과했다. 잔류물을 신선한 EtOAc로 린스했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 응축시키고, EtOAc로 희석하고 그 다음 0.5 M NaOH로 빠르게 세정했다. 유기 상을 물 및 염수로 추가 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조하여 40　mg의 갈색 고형물을 얻었다. C₂₂H₃₈F₃N₄O₃Si (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　521.2; 실측치; 491.1. 생성물은 하위-표제 화합물 및 그것의 상응하는 3R,4S,5R- 부분입체이성질체의 혼합물이었다.

단계 10. 2-아미노-N- {4-[(3R,4R,5S) -3-아미노-4- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (2　mL) 및 분자체 중 tert-부틸 [(3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (20　mg, 0.04　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (26　mg, 0.095　mmol) 및 DIPEA (20　mg, 0.2　mmol)의 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안 교반했다. 그 다음 HATU (0.031　g, 0.082　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매의 제거 후, 수득한 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 tert-부틸 {3-[({4-[(3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)카보닐]푸로[3,2-b]피리딘-2-일}카바메이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. C₃₅H₅₀F₃N₆O₇Si (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　751.3; 실측치; 751.1. 부분입체이성질체 혼합물을 HBr (3　mL)에서 용해시키고 85 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 수득한 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 2개의 생성물을 얻었다.

부분입체이성질체 1. 제1 피크는 상응하는 3R,4S,5R- 부분입체이성질체이다: 정체 시간 1.067분. C₁₉H₂₀F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.2; 실측치; 437.1. ¹H NMR (500　MHz, CD₃OH) δ 9.45 (1H, s), 8.37 (1H, d, J　=　5.5　Hz), 8.26 (1H, d, J　=　5.5　Hz), 7.65 (1H, d, J　=　8.0　Hz), 7.29 (1H, d, J　=　5.5　Hz), 7.14 (1H, dd, J　=　8.0 및 5.5　Hz), 4.27 (1H, dd, J　=　9.0 및 4.3　Hz), 3.82 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J　=　12.6 및 2.5　Hz), 3.31 (1H, dd, J　=　10.26 및 12.38　Hz), 3.23 (1H, m), 2.88 (1H, m) ppm.

부분입체이성질체 2. 제2 피크는 표제 화합물이다: 정체 시간 1.380분. C₁₉H₂₀F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.2; 실측치; 437.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.34 (1H, d, J　=　6.0　Hz), 8.25 (1H, d, J　=　5.5　Hz), 7.74 (1H, d, J　=　8.0　Hz), 7.26 (1H, d, J　=　5.5　Hz), 7.09 (1H, dd, J　=　8.0 및 6.0　Hz), 6.25 (1H, d, J　=　6.0　Hz), 4.47 (1H, d, J　=　5.9　Hz), 3.65 (1H, br d, J　=　11.1　Hz), 3.46 (1H, m), 3.20 (1H, d, J　=　11.6　Hz), 3.13 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J　=　10.9 및 11.2　Hz) ppm.

실시예 88

2-아미노- N - {5-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸 -4-일} 티에노[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

DMF (0.47　mL) 및 DIPEA (0.036　g, 0.28　mmol) 중 tert-부틸 [(3S)-1-(4-아미노이소티아졸-5-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (0.020　g, 0.068　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (0.022　g, 0.075　mmol), 및 HATU (0.10　g, 0.27　mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용출하는 12 g의 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 8　mg의 tert-부틸 (3-{[(5-{(3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}이소티아졸-4-일)아미노]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. 아미드에 디옥산 중 HCl (4.0　M; 7.9　mL, 31　mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, NH₄OH 용액으로 중화하고, 정제된 on RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₁₆H₁₉N₆OS₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.1; 실측치; 375.1.

실시예 89

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (0.654　mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트 (0.144　g, 0.312　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (0.100　g, 0.312　mmol), DIPEA (0.163　mL, 0.936　mmol) 및 분자체 4A (0.3　g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. HATU (0.237　g, 0.624　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 규조토의 패드를 통해 여과하고 DCM으로 린스했다. 여과물을 1　M NaOH, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 EtOAc로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고/헥산 (0-100%)로 정제하여 tert-부틸 [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-사이클로프로필피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}카보닐)-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트 (67　mg)을 밝은 녹색 오일로서 얻었다. 이러한 오일을 디옥산 중 HCl (4.0　M; 2　mL, 8　mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 19　mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₄H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　451.2; 실측치; 451.2. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 10.05 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.22 (1H, d, J　=　5.2　Hz), 8.18 (1H, d, J　=　1.6　Hz), 7.73 (1H, d, J　=　1.6　Hz), 7.13 (1H, d, J　=　5.2　Hz), 4.71 (1H, br d, J　=　5.2　Hz), 3.20 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.93 (1H, td, J　=　2.4 및 10.0　Hz), 2.61 (1H, dd, J　=　10.8 및 10.8　Hz), 2.37 (1H, dd, J　=　11.6 및 11.6　Hz), 1.37 (1H, m), 1.31 (3H, d, J　=　6.8　Hz), 1.29 (3H, d, J　=　6.8　Hz), 0.39 (2H, m), 0.06 (1H, m), 0.01 (1H, m), -0.71 (1H, m) ppm.

실시예 90

2-아미노- N -{5-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]-1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

자석 교반 막대가 구비된 스크류-캡 바이알에 부가된 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.041　g, 2.702　mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란 (755.1　mg, 3.594　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, Aldrich, 305.2　mg, 0.3879　mmol), 및 K₃PO₄ (1.754　g, 8.263　mmol)을 부가했다. 바이알을 PTFE-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 N₂ 로 역충전했다 (이러한 과정은 총 3회 반복되었다). 1,4-디옥산 (9.00　mL)을 부가하고 그 다음 탈산소화된 물 (3.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40　g, 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 갈색 포말성 고형물 (1.012　g, 77%)로서 얻었다. C ₂₀H₂₅N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　389.2; 실측치 389.2.

단계 2. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

MeOH (24.0　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1012　mg, 2.605　mmol)의 용액에 10　wt% 탄소상 Pd (252.4　mg, 0.2372　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 (1 atm.) 하에서 5 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (MeOH로 용출했다). 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 포말성 고형물 (913.2　mg, 90%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C ₂₀H₂₇N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.2; 실측치 391.2.

단계 3. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산

THF (6.00　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (913.2　mg, 2.339　mmol)의 용액에 LiOHㆍH₂O (805.4　mg, 19.19　mmol), 그 다음 MeOH (6.00　mL) 및 물 (3.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석했다. 그 다음 그것을 1 M HCl로 pH 4로 조정했다. 수성 층을 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 포말성 고형물 (595.3　mg, 70%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C ₁₈H₂₃N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　363.2; 실측치 363.1.

단계 4. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (266.5　mg, 1.650　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (388.5　mg, 1.448　mmol)의 혼합물에 n-부탄올 (4.00　mL), 그 다음 DIPEA (616.8　mg, 4.772　mmol)을 부가했다. 140 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40g, 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (432.2　mg, 76%)를 얻었다. C ₁₅H₂₃F₃N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　394.2; 실측치 394.1.

단계 5. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (432.2　mg, 1.099　mmol), Fe 분말 (700.5　mg, 12.54　mmol) 및 NH₄Cl (1201　mg, 22.45　mmol)의 혼합물에, EtOH (7.50　mL) 그 다음 물 (1.50　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 1.0 M　Na₂CO₃ (aq.), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 하위-표제 화합물을 갈색 포말성 고형물 (344.5　mg, 86%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C ₁₅H₂₅F₃N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　364.2; 실측치 364.1.

단계 6. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (58.6　mg, 0.161　mmol) 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (51.9　mg, 0.143　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (1.00　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (67.6　mg, 0.178　mmol)을 부가하고, 그 다음 DIPEA (55.0　μL, 0.316　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (20g, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (74.0　mg, 73%)를 얻었다. C₃₃H₄₅F₃N₇O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　708.3; 실측치 708.4.

단계 7. 2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (74.0　mg, 0.104　mmol)의 용액에 TFA (2.00　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (23.0　mg, 43%)오거 얻었다. C₂₃H₂₉F₃N₇O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　508.2; 실측치 508.3.¹H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.12 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.22 (m, 1H) ppm.

실시예 91

2-아미노- N -{5-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일] 이소티아졸 -4-일}-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(4- 니트로이소티아졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

5-브로모-4-니트로이소티아졸 (258.5　mg, 1.237　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (361.3　mg, 1.347　mmol)의 혼합물에 i-PrOH (4.00　mL) 그 다음 DIPEA (488.9　mg, 3.783　mmol)을 부가했다. 110 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40g, 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 (471.5　mg, 96%)로서 얻었다. C₁₄H₂₀F₃N₄O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　397.1; 실측치 397.1.

단계 2. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(4- 아미노이소티아졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(4-니트로이소티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (471.5　mg, 1.189　mmol), Fe 분말 (1156　mg, 20.70　mmol) 및 NH₄Cl (1389　mg, 25.97　mmol)의 혼합물에 EtOH (8.00　mL) 그 다음 물 (2.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 1.0 M Na₂CO₃ (aq.), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물 (445.1 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₄H₂₂F₃N₄O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.1; 실측치 367.1.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)이소티아졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(4-아미노이소티아졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (62.6　mg, 0.171　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (74.1　mg, 0.204　mmol), 및 HATU (96.6　mg, 0.254　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (1.00　mL) 그 다음 DIPEA (75.0　μL, 0.430　mmol)을 부가했다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40　g, 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (64.8　mg, 53%)를 얻었다. C₃₂H₄₂F₃N₆O₇S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　711.3; 실측치 711.1.

단계 4. 2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[4-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)이소티아졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (64.8　mg, 0.0912　mmol)의 용액에 TFA (2.00　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (22.5　mg, 48%)로서 얻었다. C₂₂H₂₆F₃N₆O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　511.2; 실측치 511.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.21 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.70 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.24 (m, 1H) ppm.

실시예 92

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (62.4　mg, 0.173　mmol) 및 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (51.9　mg, 0.143　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (1.00　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (68.0　mg, 0.179　mmol)을 부가하고, 그 다음 DIPEA (55.0　μL, 0.316　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (20g, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (45.9　mg, 46%)를 얻었다. C₃₄H₄₄F₃N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　705.3; 실측치 705.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (45.9　mg, 0.0651　mmol)의 용액에 TFA (2.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30　mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (10.9　mg, 33%)로서 얻었다. C₂₄H₂₈F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　505.2; 실측치 505.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.18 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.71 (d, J　=　1.6　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.19 (m, 1H) ppm.

실시예 93

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

자석 교반 막대가 구비된 스크류-캡 바이알에 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1021　mg, 2.650　mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (709.8　mg, 3.181　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, Aldrich, 314.7　mg, 0.4000　mmol), 및 K₃PO₄ (2.097　g, 9.879　mmol)을 부가했다. 바이알을 PTFE-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 N₂로 역충전했다 (이러한 과정은 총 3회 반복되었다). 1,4-디옥산 (9.00　mL)을 부가하고, 그 다음 탈산소화된 물 (3.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40　g, 1% Et₃N을 함유하는 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 생성물을 황색 포말성 고형물 (875.2　mg, 82%)로서 얻었다. C₂₁H₂₈N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　402.2; 실측치 402.1.

단계 2. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeOH (20.0 mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (875.2　mg, 2.180　mmol)의 용액에 10 wt% 탄소상 Pd (362.0　mg, 0.3402　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 (1 atm.) 하에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (MeOH로 용출했다). 여과물을 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 포말성 고형물 (789.2　mg, 90%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₂₁H₃₀N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 실측치 404.2.

단계 3. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산 [1.0]-트리플루오로아세트산

THF (4.00 mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (722.0　mg, 1.789　mmol)의 용액에 LiOHㆍH₂O (302.7　mg, 7.213　mmol), 그 다음 MeOH (4.00　mL) 및 물 (2.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 M HCl로 pH 4로 조정했다. 혼합물을 RP-HPLC (Waters SunFire^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (562.4　mg, 64%)를 얻었다. C₁₉H₂₆N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　376.2; 실측치 376.3.

단계 4. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (322.9　mg, 0.8960　mmol) 및 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 [1.0]-트리플루오로아세트산 (562.4　mg, 1.149　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (3.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (479.7　mg, 1.262　mmol)을 부가하고, 그 다음 DIPEA (354.3　mg, 2.741　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (350.8　mg, 55%)를 얻었다. C₃₅H₄₇F₃N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　718.4; 실측치 718.5.

단계 5. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (350.8　mg, 0.4887　mmol)의 용액에 TFA (2.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (45.9 mg, 18%)로서 얻었다. C₂₅H₃₁F₃N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　518.2; 실측치 518.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.16 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.67 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.19 (m, 1H) ppm.

실시예 94

2-아미노- N -{5-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]-1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (105.9　mg, 0.2914　mmol) 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 [1.0]-트리플루오로아세트산 (144.3　mg, 0.2948　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (2.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (137.7　mg, 0.3621　mmol)을 하고, 그 다음 DIPEA (194.6　mg, 1.506　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 아미드 커플링 생성물을 얻었다.

커플링 생성물에 DCM (2.00　mL) 그 다음 TFA (2.00　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (33.4　mg, 22%)로서 얻었다. C₂₄H₃₂F₃N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　521.3; 실측치 521.2.

실시예 95

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (테트라하이드로-2 H -피란-4-일)푸로 [3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (56.4　mg, 0.184　mmol) 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (84.7　mg, 0.234　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (1.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (98.2　mg, 0.258　mmol)을 부가하고, 그 다음 DIPEA (75.0　μL, 0.430　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (20　g, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (92.8　mg, 78%)를 얻었다. C₃₄H₄₇N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　651.4; 실측치 651.3.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 [3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트 (92.8　mg, 0.143　mmol)의 용액에 TFA (2.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (9.5　mg, 15%)로서 얻었다. C₂₄H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　451.2; 실측치 451.3.

실시예 96

2-아미노- N -{5-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일] 이소티아졸 -4-일}-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [( 3S,5R )-5- 메틸 -1-(4- 니트로이소티아졸 -5-일)피페리딘-3-일]카바메이트

5-브로모-4-니트로이소티아졸 (253.5　mg, 1.213　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (294.0　mg, 1.372　mmol)의 혼합물에 i-PrOH (4.00　mL) 그 다음 DIPEA (509.2　mg, 3.940　mmol)을 부가했다. 110 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40　g, 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 (377.9　mg, 91%)로서 얻었다. C₁₄H₂₃N₄O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　343.1; 실측치 343.1.

단계 2. tert -부틸 [( 3S,5R )-1-(4- 아미노이소티아졸 -5-일)-5- 메틸피페리딘 -3-일] 카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(4-니트로이소티아졸-5-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (377.9　mg, 1.104　mmol), Fe 분말 (1265　mg, 22.65　mmol) 및 NH₄Cl (1513　mg, 28.28　mmol)의 혼합물에 EtOH (8.00　mL) 그 다음 물 (2.00　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 1.0 M Na₂CO₃ (aq.), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물 (330.3　mg, 96%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₄H₂₅N₄O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　313.2; 실측치 313.1.

단계 3. 2-아미노-N-{5-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일] 이소티아졸 -4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(4-아미노이소티아졸-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (52.4　mg, 0.168　mmol) 및 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (73.9　mg, 0.204　mmol)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (1.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. HATU (96.3　mg, 0.253　mmol)을 하고, 그 다음 DIPEA (75.0　μL, 0.430　mmol)을 부가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (20　g, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 커플링 생성물을 얻었다. 커플링 생성물에 DCM (2.00 mL) 그 다음 TFA (2.00 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (Waters XBridge^™ C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.15% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (23.8　mg, 31%)로서 얻었다. C₂₂H₂₉N₆O₃S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　457.2; 실측치 457.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.16 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.70 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 0.83 (m, 4H) ppm.

실시예 97

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 사이클로부틸푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

THF (5.0　mL), Pd(OAc)₂ (15　mg, 0.07　mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (32　mg, 0.08　mmol) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (300　mg, 0.8　mmol), 0.5 M 브로모(사이클로부틸)아연의 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 그 다음 60 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 조 혼합물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다. C₁₉H₂₅N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　361.2. 실측치; 361.3.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (2.2　mL), MeOH (2.2　mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (110　mg, 0.30　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (90　mg, 2.1　mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 밀봉된 바이알에서 18 시간 동안 가열했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 1 M HCl로 pH = 7로 중화했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다(3 회). 조합된 유기 층들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다. C₁₇H₂₁N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　333.2. 실측치; 333.2.

단계 3. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (0.53　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (49.5　mg, 0.16　mmol) 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (40　mg, 0.1　mmol)의 혼합물에 부가된 차후에 HATU (88　mg, 0.23　mmol) 및 DIPEA (38　mg, 0.29　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1　M NaOH를 부가했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다(3 회). 조합된 유기 층들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 순수한 중간체를 백색 분말로서 얻었다. 그 다음 중간체를 MeOH (0.40　mL)에서 용해시키고, 그 다음 4.0 M 디옥산 중 HCl (2.0　mL, 8.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH로 희석하고 암모니아 용액의 부가로 중화시키고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₂₉N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　421.1. 실측치; 421.3.

실시예 98

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, 하기 2개의 개시 물질, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (100　mg, 0.30　mmol) (실시예 97, 단계 2에서 제조됨) 및 tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (145　mg, 0.4　mmol)을 사용하여 실시예 97에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다. C₂₃H₂₆F₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　475.1. 실측치; 475.1.

실시예 99

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- 비닐푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

1,4-디옥산 (7.1　mL) 및 물 (1.6　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.10　g, 2.3　mmol),　4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.69　mL, 4.1　mmol),　디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (267　mg, 0.34　mmol) 및 K₃PO₄ (0.96　g, 4.5　mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 밝은 갈색 분말 (980　mg,　98%)로서 얻었다. C₂₂H₂₉N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　433.1. 실측치; 433.1.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 비닐푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (10　mL), MeOH (7　mL) 및 물 (4　mL)에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (800　mg, 1.85　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (540　mg, 13　mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 플라스크에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하여 미반응된 LiOH를 제거하고 6 M HCl로 중화했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거한 후, 빙수를 잔류물에 부가하고, 침전물을 진공 여과로 수집했다. 밝은 황색 케이크를 냉수로 세정하고, 감압 하에서 밤새 건조하여 하위-표제 화합물을 밝은 갈색 분말 (466　mg, 83%)로서 제공했다. C₁₅H₁₇N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　305.1. 실측치; 305.1.

단계 3. tert -부틸 {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)카보닐]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일}카바메이트

1,2-디클로로에탄 (17.9　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (911　mg, 2.53　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (846　mg, 2.78　mmol) 및 분자체 (2.26　g, 10.1　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (1.32　mL, 7.6　mmol) 및 HATU (4.8　g, 12.6　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 수득된 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (622　mg, 38%)로서 얻었다. C₃₁H₃₈F₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　647.2. 실측치; 647.2.

단계 4. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)카보닐]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일}카바메이트 (500　mg, 0.77　mmol)을 THF (9.4　mL), 물 중 오스뮴 테트록사이드의 0.16 M 용액 (1.4　mL, 0.23　mmol) (4% 수용액), NaIO₄ (780　mg, 3.6　mmol) 및 물 (0.7　mL)과 혼합했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 40 분 동안 교반했다. 조 혼합물을 여과하고, 신선한 THF로 린스했다. 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 실리카겔 칼럼 정제 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 분말 (279　mg, 56%)로서 얻었다. C₃₀H₃₆F₃N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　649.2. 실측치; 649.2.

단계 5. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.10　mL) 중 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (3　mg, 0.03　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (16.0　mg, 0.024　mmol)의 혼합물을 DIPEA (5.0　μL, 0.03　mmol)으로 처리하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (10.4　mg, 0.05　mmol)을 부가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₃H₄₂F₄N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　708.2. 실측치; 708.2.

단계 6. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.10　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (8.7　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.25　mL, 0.98　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (3　mg, 40%)를 얻었다. C₂₃H₂₆F₄N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　508.3. 실측치; 508.2.

실시예 100

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 메틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- 비닐푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

압력 플라스크에 메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (3.0　g, 6.4　mmol), K₃PO₄ (2.70　g, 12.7　mmol), 1,4-디옥산 (15　mL), 물 (3.4　mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8　g, 11　mmol)을 부가했다. 혼합물을 N₂로 10 분 동안 씻어나고, 그 다음 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (0.40　g, 0.51　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 85 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 조 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 점성 오일로서 얻었다. C₂₁H₂₇N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　419.1. 실측치; 419.1.

단계 2. 메틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- 포르밀푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.66　g, 3.1　mmol)을 THF (37　mL), 물 중 오스뮴 테트록사이드의 0.16 M 용액 (5.6　mL, 0.9　mmol), NaIO₄ (3.0　g, 14　mmol) 및 물 (3　mL)와 혼합했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 신선한 THF로 린스했다. 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 실리카겔 칼럼 정제 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 분말 (1.27　g, 98%)로서 얻었다. C₂₀H₂₅N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　421.1. 실측치; 421.1.

단계 3. 메틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- [(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸] 푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (150　mg, 0.36　mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 HCl (51　mg, 0.39　mmol) 및 DCM (1.9　mL)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (290　mg, 0.66　mmol)의 수지를 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C₂₃H₃₀F₂N₃O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.3. 실측치; 498.3.

단계 4. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- [(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸] 푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산

메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (0.15　g, 0.30　mmol), LiOHㆍH₂O (87　mg, 2.1　mmol), 물 (0.33　mL), THF (0.40　mL) 및 MeOH (0.40　mL)의 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 pH = 5로 중화했다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기 층들을 조합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₇H₂₀F₂N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　384.2. 실측치; 384.2.

단계 5. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.53　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (25　mg, 0.07　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (25　mg, 0.07　mmol) 및 분자체 (0.063　g, 0.28　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 25 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (0.048　mL, 0.27　mmol) 및 HATU (80　mg, 0.21　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반했다. 조 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₃₃H₄₁F₅N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　726.3. 실측치; 726.3.

단계 6. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (4　mg, 0.005　mmol)을 MeOH (0.5　mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.0　mL, 4.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₂₅F₅N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　526.3. 실측치; 526.3.

실시예 101

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.20　mL) 중 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (6　mg, 0.06　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (32.0　mg, 0.05　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (20.8　mg, 0.10　mmol)으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₃H₄₃F₃N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　706.3. 실측치; 706.3.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (9　mg, 0.01　mmol)을 MeOH (0.5 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.0　mL, 4.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₂₇F₃N₇O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　506.3. 실측치; 506.3.

실시예 102

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 S ,5 S )-3-아미노-5- 메틸 -4-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [( 3R,4R,5S )-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-5- 메틸 -1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트

4-클로로-3-니트로피리딘 (5.11　g, 32.2　mmol), tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 [0.5]-옥살산 (13.2　g, 33.8　mmol) 및 i-PrOH (63.0　mL)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다(3 회). 조합된 유기 층들을 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 분말 (13.4　g, 89%)로서 얻었다. C₂₂H₃₈N₄O₅Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　467.3. 실측치; 467.3.

단계 2. tert -부틸 (( 3R,4R,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-4-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

tert-부틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (13.4　g, 28.7　mmol)을 MeOH (80　mL)에서 용해시키고, N₂로 씻어내고, 그 다음 10 wt%의 탄소상 팔라듐 (4.6　g, 4.3　mmol)와 혼합하고 H₂ 60 psi 하에서 16 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (12.5　g, 99%)를 얻었다. C₂₂H₄₀N₄O₃Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.4. 실측치; 437.4.

단계 3. 디-tert-부틸 [4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]이미도디카보네이트

DCM (5.5　mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (1.20　g, 2.75　mmol)의 용액에 실온에서 Boc₂O (3.60　g, 16.5　mmol), 그 다음 DMAP (0.671　g, 5.50　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하고 (헥산 중 0-50% EtOAc로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 갈색 검 (1.05　g, 60%)으로서 얻었다. C₃₂H₅₆N₄O₇Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　637.4. 실측치; 637.3.

단계 4. 디-tert-부틸 (4-{(3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)이미도디카보네이트

THF (7.90　mL) 중 디-tert-부틸 [4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]이미도디카보네이트 (1.01　g, 1.58　mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 1.0 M TBAF (1.66　mL, 1.66　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하고 (헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (771　mg, 93%)를 얻었다. C₂₆H₄₂N₄O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　523.2. 실측치; 523.2.

단계 5. ( 3R,4R,5S )-1-{3-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]피리딘-4-일}-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 메탄설포네이트

DCM (4.5　mL) 중 디-tert-부틸 (4-{(3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)이미도디카보네이트 (500　mg, 0.957　mmol)의 용액에 TEA (0.227　mL, 1.63　mmol), 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (0.096　mL, 1.24　mmol)을 부가했다. 수득된 용액을 폐쇄된 바이알에서 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ (aq.)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 분말 (574　mg, 100%)로서 얻었다. C₂₇H₄₄N₄O₉S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　601.2. 실측치; 601.2.

단계 6. 디-tert-부틸 (4-{(3R,4S,5S)-4-아지도-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)이미도디카보네이트

DMF (5.0　mL) 중 (3R,4R,5S)-1-{3-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]피리딘-4-일}-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 메탄설포네이트 (0.57　g, 0.96　mmol)의 용액에 NaN₃ (0.31　g, 4.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 Na₂CO₃, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (0.52　g, 99%)를 얻었다. C₂₆H₄₁N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　548.3. 실측치; 548.4.

단계 7. 디-tert-부틸 {4-[(3R,4S,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}이미도디카보네이트

아세트산 에테닐 에스테르 (4.2　mL, 46　mmol) 중 디-tert-부틸 (4-{(3R,4S,5S)-4-아지도-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)이미도디카보네이트 (0.28　g, 0.51　mmol)의 용액을 밀봉된 플라스크에서 115 ℃에서 96 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 (헥산 중 50 내지 100% EtOAc로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (97　mg, 33%)를 얻었다. C₂₈H₄₃N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　574.4. 실측치; 574.4.

단계 8. tert -부틸 [( 3R,4S,5S )-1-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸 -4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일]카바메이트

디-tert-부틸 {4-[(3R,4S,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}이미도디카보네이트 (97　mg, 0.17　mmol)에 부가된 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.27　mL, 5.1　mmol)을 부가했다. 1 시간 후, 휘발성 용매를 감압 하에서 제거했다. 그 다음 잔류물 (HCl 염)을 고진공 하에서 20 분 동안 건조시켰다. 그 다음 DCM (1.1　mL)에서 용해시키고 DIPEA (0.44　mL, 2.5　mmol), 및 1-[(tert -부톡시카보닐)옥시]피롤리딘-2,5-디온 (36.4　mg, 0.17　mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 실온에서 교반 90 분 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ (aq.)으로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 황색 잔류물을 얻었고, 이것을 (EtOAc 중 0 내지 25% MeOH로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 분말 (40　mg, 63%)로서 얻었다. C₁₈H₂₇N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　374.2. 실측치; 374.2.

단계 9. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4S,5S )-3-아미노-5- 메틸 -4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (0.8　mL) 중 tert-부틸 [(3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (40.0　mg, 0.107　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (51.5　mg, 0.16　mmol) 및 분자체 (96.0　mg, 0.43　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA (56.0　μL, 0.32　mmol) 및 HATU (102　mg, 0.27　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 순수한 중간체 (9.0　mg, 12%)를 얻었다. 중간체를 MeOH (0.10 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (2.7　mL, 10.7　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (3.5　mg, 7% 수율)을 얻었다. C₂₄H₃₀N₉O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　476.2. 실측치; 476.2.

실시예 103

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 메틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- [(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

DCM (1.9　mL) 중 메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (150　mg, 0.36　mmol) (실시예 100, 단계 2에서 제조됨) 및 3-메톡시피롤리딘 HCl (56　mg, 0.4　mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (290　mg, 0.66　mmol)의 수지를 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C₂₅H₃₆N₃O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　506.2. 실측치; 506.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- [(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산

메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (0.15　g, 0.30　mmol), LiOHㆍH₂O (87　mg, 2.1　mmol), 물 (0.33　mL), THF (0.40　mL) 및 MeOH (0.40　mL)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 용액을 여과하고 그 다음 MeOH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₉H₂₆N₃O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　392.2. 실측치; 392.2.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (1.5　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (72　mg, 0.20　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (72　mg, 0.18　mmol) 및 분자체 (0.16　g, 0.71　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 25 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (80.0　mg, 0.62　mmol) 및 HATU (0.25　g, 0.66　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₃₅H₄₇F₃N₇O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　734.4. 실측치; 734.4.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (10　mg, 0.014　mmol)을 MeOH (0.5 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.0　mL, 4.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₅H₃₁F₃N₇O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　534.3. 실측치; 534.3.

실시예 104

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.10　mL) 중 3-에톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (4　mg, 0.03　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (16.0　mg, 0.024　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (10.4　mg, 0.05　mmol)으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₆H₄₉F₃N₇O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　748.4. 실측치; 748.4.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (9　mg, 0.01　mmol)을 MeOH (0.5 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.0　mL, 4.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₆H₃₃F₃N₇O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　548.3. 실측치; 548.3.

실시예 105

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.66　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (90.0　mg, 0.14　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨) 및 (3R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (20.9　mg, 0.17　mmol)의 혼합물을 DIPEA (31.4　μL, 0.18　mmol)으로 처리하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (58.8　mg, 0.28　mmol)을 부가하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₄H₄₄F₄N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　722.2. 실측치; 722.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.22　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (96.0　mg, 0.13　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (2.66　mL, 10.6　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (33　mg, 48%)를 얻었다. C₂₄H₂₈F₄N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　522.2. 실측치; 522.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.21 (d, J　=　5.3　Hz, 2H), 7.66 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 5.24 (t, J　=　5.8　Hz, 1H), 5.13 (t, J　=　5.8　Hz, 1H), 3.68 (d, J　=　4.9　Hz, 2H), 3.19 (d, J　=　10.8　Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (t, J　=　10.6　Hz, 1H), 2.34 (d, J　=　7.7　Hz, 1H), 2.12 (ddd, J　=　27.4, 13.6, 7.6　Hz, 3H), 1.86 (ddt, J　=　28.6, 14.3, 6.8　Hz, 2H), 1.19 (q, J　=　12.3　Hz, 2H) ppm.

실시예 106

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3 S )-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.07　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (10.0　mg, 0.015　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (2.3　mg, 0.02　mmol)의 혼합물을 DIPEA (4　μL, 0.02　mmol), 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (6.5　mg, 0.03　mmol)으로 처리했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₄H₄₄F₄N₇O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　722.2. 실측치; 722.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.10　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (11.1　mg, 0.015　mmol)의 용액에 부가된 4.0 M 디옥산 중 HCl (0.31　mL, 1.2　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 그 다음 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (4.8　mg, 60%)를 얻었다. C₂₄H₂₈F₄N₇O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　522.2. 실측치; 522.2.

실시예 107

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.10　mL, 1.3　mmol) 중 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 (2.1　mg, 0.014　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (8.0　mg, 0.01　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (5.2　mg, 0.025　mmol)으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₆H₄₉F₃N₇O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　748.4. 실측치; 748.4.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (9　mg, 0.01　mmol)을 MeOH (0.20　mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (1.0　mL, 4.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₆H₃₃F₃N₇O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　548.3. 실측치; 548.3.

실시예 108

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

건조 1,2-디클로로에탄 (0.66　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-포르밀푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (90.0　mg, 0.14　mmol) (실시예 99, 단계 4에서 제조됨) 및 1-메틸피페라진 (16.7　mg, 0.17　mmol)의 혼합물을 t 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (58.8　mg, 0.28　mmol)의 부가로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C₃₅H₄₈F₃N₈O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　733.2. 실측치; 733.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.23　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (102　mg, 0.14　mmol)의 용액에 부가된 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (2.78　mL, 11　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (41.4　mg, 56%)를 얻었다. C₂₅H₃₂F₃N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　533.2. 실측치; 533.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.00 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.56 (d, J　=　6.6　Hz, 3H), 8.39 (d, J　=　13.4　Hz, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.70 (d, J　=　6.6　Hz, 3H), 3.90 (dd, J　=　43.3, 9.0　Hz, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.10 (d, J　=　8.0　Hz, 3H), 2.95 (t, J　=　11.8　Hz, 3H), 2.43 (d, J　=　11.9　Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (q, J　=　11.8　Hz, 2H) ppm.

실시예 109

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

1,4-디옥산 (1.22　mL) 및 물 (0.28　mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (150　mg, 0.39　mmol),　1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (97.2　mg, 0.47　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (49.0　mg, 0.062　mmol) 및 K₃PO₄ (165　mg, 0.78　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반했다. 조 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (69　mg, 46%)로서 얻었다. C₁₉H₂₃N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　387.2. 실측치; 387.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산

에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (69.0　mg, 0.18　mmol), LiOHㆍH₂O (42.8　mg, 1.8　mmol), THF (0.46　mL), 물 (0.15　mL) 및 MeCN (0.35　mL)의 혼합물을 70 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 pH를 3 M HCl로 7로 조정했다. 조 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (44　mg, 69%)로서 얻었다. C₁₇H₁₉N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　359.2. 실측치; 359.2.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.25　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (16.9　mg, 0.047　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (14.0　mg, 0.039　mmol) 및 분자체 (35.0　mg, 0.16　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (20.4　μL, 0.12　mmol) 및 HATU (74.3　mg, 0.20　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (4　mg, 10%)로서 얻었다. C₃₃H₄₀F₃N₈O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　701.3. 실측치; 701.3.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (4　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.11　mL, 0.43　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2　mg, 74%)를 얻었다. C₂₃H₂₄F₃N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치; 501.2.

실시예 110

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (1-메틸-1 H -피라졸-4-일)푸로 [3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 [3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.22　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (14.4　mg, 0.047　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (14.0　mg, 0.039　mmol) (실시예 109, 단계 2에서 제조됨) 및 분자체 (35.0　mg, 0.16　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (20.4　μL, 0.12　mmol) 및 HATU (74.3　mg, 0.20　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (4.3　mg, 17%)로서 얻었다. C₃₃H₄₃N₈O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　647.3. 실측치; 647.3.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.05　mL) 중 tert-부틸 [3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트 (4.3　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.13　mL, 0.53　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (3　mg, 84%)를 얻었다. C₂₃H₂₇N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　447.2. 실측치; 447.2.

실시예 111

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 메틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6-피리미딘-5- 일푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

1,4-디옥산 (1.99　mL) 및 물 (0.46　mL) 중 메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (300　mg, 0.64　mmol),　피리미딘-5-일보론산 (94.6　mg, 0.76　mmol),　디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (80.1　mg, 0.10　mmol) 및 K₃PO₄ (270　mg, 1.27　mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반했다. 조 생성물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 분말 (108　mg, 36%)로서 얻었다. C₂₃H₂₇N₄O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　471.2. 실측치; 471.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-피리미딘-5- 일푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (0.60　mL), 물 (0.20　mL) 및 MeOH (0.30　mL) 중 메틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (108　mg, 0.23　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (44　mg, 1.8　mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 pH를 3 M HCl로 7로 조정했다. 조 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (24　mg, 29%)로서 얻었다. C₁₇H₁₇N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　357.2. 실측치; 357.2.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.155　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (12.1　mg, 0.034　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.03　mmol) 및 분자체 (25.1　mg, 0.11　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (14.7　μL, 0.08　mmol) 및 HATU (53.4　mg, 0.14　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (3.0　mg, 15%)로서 얻었다. C₃₃H₃₈F₃N₈O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　699.2. 실측치; 699.2.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.04　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (3.0　mg, 0.004　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.1　mL, 0.4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2　mg, 94%)를 얻었다. C₂₃H₂₂F₃N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　499.2. 실측치; 499.2.

실시예 112

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.16　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (10.3　mg, 0.03　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (10.0　mg, 0.03　mmol) 및 분자체 (25　mg, 0.11　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (14.7　μL, 0.08　mmol) 및 HATU (53.4　mg, 0.14　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (10 mg)로서 얻었다. C₃₃H₄₁N₈O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　645.3. 실측치; 645.3.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (10.0　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.12　mL, 0.5　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2　mg, 54%)를 얻었다. C₂₃H₂₅N₈O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　445.3. 실측치; 445.3.

실시예 113

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

마이크로웨이브 바이알에 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (300　mg, 0.78　mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (210　mg, 1.4　mmol), Cs₂CO₃ (761　mg, 2.34　mmol), Pd(OAc)₂ (35　mg, 0.16　mmol) 및 디-1-아다만틸(부틸)포스핀 (42　mg, 0.12　mmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고, 진공처리하고 N₂　로 3 회 충전했다. 톨루엔 (2.86　mL) 및 물 (0.28　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 26 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 THF (3　mL)에서 용해시키고, 그 다음 Boc₂O (0.13 g) 및 DMAP (13 mg)의 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 폼으로서 얻었다. C₁₈H₂₃N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.2. 실측치; 347.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (1.7　mL), 물 (0.57　mL) 및 MeOH (1.1　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (157　mg, 0.45　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (59　mg, 2.5　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 pH를 3 M HCl로 7로 조정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 밝은 갈색 분말 (103　mg, 71%)로서 얻었다. C₁₆H₁₉N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　319.2. 실측치; 319.2.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.26 m) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (20.4　mg, 0.06　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (15.0　mg, 0.05　mmol) 및 분자체 (42　mg, 0.19　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (25　μL, 0.14　mmol) 및 HATU (89.6　mg, 0.24　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (7.0　mg, 22%)로서 얻었다. C₃₂H₄₀F₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　661.2. 실측치; 661.2.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (6.1　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.19　mL, 0.74　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후 감압 하에서, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2.0　mg, 47%)를 얻었다. C₂₂H₂₄F₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　461.3. 실측치; 461.3.

실시예 114

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 사이클로프로필푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.26　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (17.3　mg, 0.06　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (15　mg, 0.05　mmol) (실시예 113, 단계 2에서 제조됨) 및 분자체 (42　mg, 0.19　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (25　μL, 0.14　mmol) 및 HATU (89.6　mg, 0.24　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (3　mg, 10%)로서 얻었다. C₃₂H₄₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　607.2. 실측치; 607.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (6.0　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.20　mL, 0.79　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2.3　mg, 57%)를 얻었다. C₂₂H₂₇N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　407.2. 실측치; 407.2. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.09 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 7.34 (d, J　=　1.6　Hz, 1H), 7.10 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.15 (d, J　=　10.4　Hz, 2H), 3.06 (t, J　=　10.6　Hz, 2H), 2.16 (q, J　=　10.8　Hz, 2H), 2.06 (dq, J　=　8.4, 4.2, 3.3　Hz, 3H), 1.96 (d, J　=　12.4　Hz, 1H), 0.97 (dd, J　=　8.3, 2.1　Hz, 3H), 0.83 (d, J　=　6.5　Hz, 4H), 0.77 - 0.63 (m, 3H) ppm.

실시예 115

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 메틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 메틸푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실레이트

1,4-디옥산 (3.0　mL) 및 물 (0.40　mL) 중 메틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (150　mg, 0.40　mmol), 트리메틸보록신 (0.12　mL, 0.83　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (32　mg, 0.04　mmol) 및 Cs₂CO₃ (330　mg, 1.0　mmol)의 혼합물을 진공처리하고 N₂로 3 회 역충전했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 여과하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (113　mg, 91%)를 얻었다. C₁₅H₁₉N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　307.1. 실측치; 307.1.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 메틸푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (5.3　mL), 물 (1.8　mL) 및 MeOH (3.5　mL) 중 메틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (429　mg, 1.4　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (270　mg, 11　mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 pH를 6 M HCl로 7로 조정했다. 조 혼합물을 THF 및 MeOH로 희석했다. 혼합물을 냉장고에 두었고 하위-표제 화합물은 주말에 걸쳐 침전되었다. 그것을 진공 여과로 수집하고, 냉수로 2회 세정했다. 케이크를 감압 하에서 밤새 건조시켜 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (240.3　mg,　59%)로서 얻었다. C₁₄H₁₇N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.1. 실측치; 293.1.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (4.4　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (342　mg, 0.95　mmol), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (231　mg, 0.79　mmol) 및 분자체 (710　mg, 3.2　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (0.41　mL, 2.4　mmol) 및 HATU (1.50　g, 3.95　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용출하는) CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (133.6　mg, 27%)로서 얻었다. C₃₀H₃₈F₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　635.2. 실측치; 635.2.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.34　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (133　mg, 0.21　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (4.2　mL, 16.8　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (53　mg, 58%)를 얻었다. C₂₀H₂₂F₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　435.2. 실측치; 425.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.18 (d, J　=　1.5, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.28 (d, J　=　5.3, 1H), 7.14 (d, J　=　5.4, 1H), 7.01 (d, J　=　10.1, 2H), 4.60 (d, J　=　6.0, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.59 (t, J　=　10.8, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.30 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.04 (m, 2H) ppm.

실시예 116

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 메틸푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.28　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (18.9　mg, 0.06　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (15　mg, 0.05　mmol) (실시예 115, 단계 2에서 제조됨) 및 분자체 (46　mg, 0.21　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (27　μL, 0.15　mmol) 및 HATU (97.6　mg, 0.26　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (6　mg, 20%)로서 얻었다. C₃₀H₄₁N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　581.2. 실측치; 581.2.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (6.0　mg, 0.01　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.10　mL, 0.4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2　mg, 51%)를 얻었다. C₂₀H₂₅N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　381.2. 실측치; 381.2.

실시예 117

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 에틸푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

1,4-디옥산 (7.1　mL) 및 물 (1.6　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.10　g, 2.3　mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.69　mL, 4.1　mmol),　디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (267　mg, 0.34　mmol) 및 K₃PO₄ (0.96　g, 4.5　mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 밝은 갈색 분말 (980　mg,　98%)로서 얻었다. C₂₂H₂₉N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　433.1. 실측치; 433.1.

THF (10　mL), MeOH (7　mL), 및 물 (4　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (800　mg, 1.85　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (540　mg, 13　mmol)의 용액을 70 ℃에서 플라스크에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하여 미반응된 LiOH를 제거하고 6 M HCl로 중화했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 빙수와 혼합하고, 수득한 침전물을 진공 여과로 수집했다. 밝은 황색 케이크를 냉수로 세정하고, 감압 하에서 밤새 건조하여 하위-표제 화합물을 솜털 같은 밝은 갈색 분말 (466　mg, 83%)로서 제공했다. C₁₅H₁₇N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　305.1. 실측치; 305.1.

단계 3. tert -부틸 (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (5.4　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (362　mg, 1.2　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (300　mg, 0.99　mmol) 및 분자체 (0.88　g, 3.9　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (0.52　mL, 3.0　mmol) 및 HATU (1.87　g, 4.9　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 격렬하게 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (167　mg, 29%)로서 얻었다. C₃₁H₄₁N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　593.2. 실측치; 593.2.

단계 4. tert -부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

MeOH (1.00　mL) 중 tert-부틸 (3-{[(4-{(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}피리딘-3-일)아미노]카보닐}-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일)카바메이트 (167　mg, 0.28　mmol)의 용액에 N₂ 하에서 5 wt%의 탄소상 Pd (46　mg, 0.04　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂ 밸룬 1 atm 하에서 16 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과물을 농축하고 고진공 하에서 건조시켜 하위-표제 화합물을 황백색 폼성 분말 (125　mg, 75%)로서 얻었다. C₃₁H₄₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　595.3. 실측치; 595.3.

단계 5. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.34　mL) 중 tert-부틸 ((3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (125　mg, 0.21　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (4.2　mL, 17　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (44.0　mg, 53%)를 얻었다. C₂₁H₂₇N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　395.2. 실측치; 395.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.11 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.16 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.09 (d, J　=　1.1　Hz, 2H), 7.62 (d, J　=　1.3　Hz, 2H), 7.10 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.15 (d, J　=　10.8　Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 4H), 2.68 (q, J　=　7.5　Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 1.95 (d, J　=　12.5　Hz, 2H), 1.21 (t, J　=　7.6　Hz, 3H), 0.82 (d, J　=　6.6　Hz, 3H) ppm.

실시예 118

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)카보닐]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일}카바메이트

1,2-디클로로에탄 (17.9　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (911　mg, 2.5　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (846　mg, 2.78　mmol) (실시예 117, 단계 2에서 제조됨) 및 분자체 (2.26　g, 10.1　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (1.32　mL, 7.6　mmol) 및 HATU (4.80　g, 12.6　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (622　mg, 38%)로서 얻었다. C₃₁H₃₈F₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　647.2. 실측치; 647.2.

단계 2. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

MeOH (0.15　mL) 중 tert-부틸 {3-[({4-[(3S,5R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)카보닐]-6-비닐푸로[3,2-b]피리딘-2-일}카바메이트 (12　mg, 0.019　mmol)의 용액에 N₂ 하에서 5 wt%의 탄소상 Pd (4　mg, 0.01　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂ 밸룬 1 atm 하에서 16 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과물을 농축하고 고진공 하에서 건조시켜 하위-표제 화합물을 황백색 폼성 분말 (11.8　mg, 98%)로서 얻었다. C₃₁H₄₀F₃N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　649.3. 실측치; 649.3.

단계 3. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (11.8　mg, 0.02　mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 (0.23　mL, 0.9　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (3.7　mg, 45%)를 얻었다. C₂₁H₂₄F₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　449.2. 실측치; 449.2.

실시예 119

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

1,4-디옥산 (1.62　mL) 및 물 (0.38　mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (200　mg, 0.52　mmol), (2,6-디플루오로페닐)보론산 (98　mg, 0.62　mmol),　디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (65.4　mg, 0.083　mmol) 및 K₃PO₄ (220　mg, 1.04　mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다 (단지 낮은 전환이 달성되었다). 조 생성물을 여과하여 K₃PO₄를 제거하고, 그 다음 Pd(tBu₃P)₂ (60 mg) 및 DIPEA (230　μL)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 반응이 완료되었다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 검 (189　mg, 87%)으로서 얻었다. C₂₁H₂₁F₂N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　419.1. 실측치; 419.1.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (1.2　mL), MeOH (0.87　mL) 및 물 (0.39　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (188　mg, 0.45　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (108　mg, 4.5　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 pH를 6 M HCl로 4-5로 조정했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 수집했다. 케이크를 냉수로 세정하고 감압 하에서 밤새 건조하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 분말 (137.4　mg, 78%)로서 얻었다. C₁₉H₁₇F₂N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.1. 실측치; 391.1.

단계 3. tert -부틸 {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트

1,2-디클로로에탄 (0.28　mL) 중 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (18.8　mg, 0.062　mmol), 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (20　mg, 0.05　mmol) 및 분자체 (46　mg, 0.21　mmol) (4Å)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 그 다음 DIPEA (27　μL, 0.15　mmol) 및 HATU (97.4　mg, 0.26　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 격렬하게 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 THF로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS MS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 분말 (4.0　mg, 12%)로서 얻었다. C₃₅H₄₁F₂N₆O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　679.3. 실측치; 679.3.

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

MeOH (0.02 mL) 중 tert-부틸 {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트 (3.0　mg, 0.004　mmol)의 용액에 4.0　M 디옥산 중 HCl (0.10　mL, 0.5　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 MeOH 및 NH₄OH로 희석하고, 분취 LCMS MS (pH　=　10 방법; XBridge™ PrepC18 5　μm OBD™ 칼럼, 30　x　10　mm, 60　mL/분, NH₄OH와 함께 MeCN 및 물의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 (2　mg, 80%)를 얻었다. C₂₅H₂₅F₂N₆O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　479.2. 실측치; 479.2.

실시예 120

2-아미노- N -(4-(( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (디플루오로메톡시)푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 에틸 6- 브로모 -2- (tert-부톡시카보닐아미노)푸로[3,2-b] 피리딘-3- 카복실레이트

디옥산 (66.7　mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리딘-3-올 (3.00　g, 10.0　mmol), 에틸 시아노아세테이트 (2.26　g, 20.0　mmol), 구리(I) 아이오다이드 (343　mg, 1.80　mmol), 2-피리딘카복실산 (443　mg, 3.60　mmol) 및 Cs₂CO₃ (11.7　g, 36.0　mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 1 M aq. HCl 용액으로 pH 8로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고리화 생성물을 얻었다.

상기 고리화 생성물에 DMAP (122　mg, 1.00　mmol) 그 다음 THF (40.5　mL)을 부가했다. 그 다음 DCM (32.0　mL) 중 Boc₂O (3.05　g, 14.0　mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 추가의 Boc₂O (1.52　g, 7.00　mmol)을 부가했다. 2 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물 (2.61　g, 68% 수율, 2 단계)을 얻었다. C₁₅H₁₈BrN₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　385.0. 실측치; 385.2. ¹H NMR (300　MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J　=　1.9　Hz, 1H), 4.52 (q, J　=　7.1　Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.46 (t, J　=　7.1　Hz, 3H) ppm.

단계 2. 에틸 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-6- 하이드록시푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

KOAc (1.72　g, 17.5　mmol), 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (2.50　g, 5.84　mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (2.37　g, 9.34　mmol)의 혼합물에 디옥산 (29.2　mL)을 부가하고, 그 다음 Pd(dppf)Cl₂-DCM complex (477　mg, 584　μmol)을 부가했다. 90 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 붕소산 에스테르를 얻었다.

붕소산 에스테르에 중성 Al₂O₃ (200 mg), DCM (28.5　mL) 및 물 (28.5　mL), 그 다음 물 중 H₂O₂ (30%) (11.9　mL, 116　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40-80% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물 (1.10　g, 59% 수율, 2 단계)을 얻었다. R_f　=　0.15 (50% EtOAc/Hex). C₁₅H₁₉N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　323.1. 실측치; 323.2. ¹H NMR (500　MHz, CDCl₃) δ 9.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.43 (d, J　=　6.9　Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.36 (t, J　=　6.7　Hz, 3H) ppm.

단계 3. 에틸 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-6- (디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-하이드록시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (660　mg, 2.05　mmol) 및 수산화칼륨 (1620　mg, 24.6　mmol)의 혼합물에 MeCN (10.3　mL), 그 다음 H₂O (10.3　mL)을 부가햇다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. 디에틸 [브로모(디플루오로)메틸]포스포네이트 (1.46　mL, 8.19　mmol)을 그 다음 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 반응을 aq. HCl (1　M)로 pH 7로 켄칭하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (10-25% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물 (458　mg, 60% 수율)을 얻었다. R_f　=　0.70 (50% EtOAc/Hex). C₁₆H₁₉F₂N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.1. 실측치; 373.2.

단계 4. 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-6- (디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (3.92　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (450　mg, 1.21　mmol)의 용액에 물 (2.61　mL), MeOH (2.94　mL), 및 LiOH (347　mg, 14.5　mmol을 부가했다. 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl (1 M)의 수용액으로 pH 5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물 (378　mg, 91% 수율)을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₄H₁₅F₂N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　345.1. 실측치; 345.1.

단계 5. 2-아미노-N-(4-(( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

HATU (223　mg, 0.586　mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1.12　mL) 중 tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (157　mg, 0.512　mmol) 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (126　mg, 0.366　mmol)의 용액에 부가하고, 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (153　μL, 0.878　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (40-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 커플링 생성물을 황색 오일 (116　mg, 50% 수율)로서 얻었다. R_f　=　0.12 (50% EtOAc/헥산).

디옥산 중 HCl (4 M, 2.75　mL)의 용액을 MeOH (0.371　mL) 중 커플링 생성물 (116　mg, 0.183　mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고 RP-HPLC (Waters XBridge C18 칼럼, 30 mm　x　100 mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% NH₄OH을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₀H₂₃F₂N₆O₃ (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　433.2; 실측치; 433.3. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.83 (d, J　=　2.1　Hz, 1H), 7.21 (t, J　=　73.9　Hz, 1H), 7.11 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.18 (ddd, J　=　10.7, 5.5, 5.5　Hz, 1H), 2.16 (ddd, J　=　10.7, 5.5, 5.5　Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 0.82 (d, J　=　6.5　Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 1H).

실시예 121

2-아미노- N -(4-(( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- 이소프로폭시푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-( 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 )-6- 브로모푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

이러한 화합물을, 과잉의 Boc₂O와 함께 실시예 120 (단계 1)에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₀H₂₆BrN₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　485.1. 실측치; 485.2.

단계 2. 에틸 2-( 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 )-6- 하이드록시푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

이러한 화합물을, 실시예 120 (단계 2)에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₀H₂₇N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　423.1. 실측치; 422.8.

단계 3. 에틸 2-( 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 )-6- 이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

PPh₃ (0.149　g, 0.567　mmol)을 THF (1.26　mL) 중 에틸 2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노]- 6-하이드록시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (79.8　mg, 0.189　mmol) 및 i-PrOH (43.4　μL, 0.567　mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 디이소프로필 아조디카복실레이트 (112　μL, 0.567　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (20-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물 (75.5　mg, 86% 수율)로서 얻었다. C₂₃H₃₃N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　465.2. 실측치; 464.8.

단계 4. 2-아미노-N-(4-(( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

이러한 화합물을, 실시예 120 (단계 4 및 5)에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 합성했다. C₂₂H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　425.2. 실측치; 425.3.

실시예 122

2-아미노- N -(4-(( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (4,5-디하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실레이트

1,4-디옥산 (19　mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트 (1.82　g, 4.7　mmol), 2-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 (1.38　g, 7.03　mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (340　mg, 0.47　mmol), 및 탄산칼륨 (2.0　g, 14　mmol)의 혼합물을 탈기하고 N₂ (g)로 몇 번 퍼지한 후, 90 ℃에서 밀봉된 바이알에서 12 시간 동안 가열했다. 조 반응 혼합물을, 규조토의 패드를 통해 여과한 후 주위 온도로 냉각되도록 했다. 무기물을 EtOAc로 철저히 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH/DCM (0-10%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.77 g의 하위-표제 화합물 (100% 수율)을 얻었다. C₁₉H₂₃N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.2; 실측치; 375.2.

단계 B. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- (4,5-디하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실레이트

THF (10　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(4,5-디하이드로푸란-3-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.77　g, 4.73　mmol) 및 DMAP (87　mg, 0.71　mmol)의 용액에 Boc₂O (1.6　mL, 7.1　mmol)을 부가하고 수득한 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH/DCM (0-5%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.38 g의 하위-표제 화합물 (62% 수율)을 얻었다. C₂₄H₃₁N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　475.2; 실측치; 475.2.

단계 C. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보일)아미노 ]-6- (테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실레이트

MeOH (10　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(4,5-디하이드로푸란-3-일)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.38　g, 2.91　mmol) 및 10% 탄소상 Pd (0.31　g, 0.29　mmol)의 혼합물을 밸룬을 통해 H₂ (g)의 분위기 하에서 4 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 무기물을 EtOAc로 철저히 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 0.975 g의 하위-표제 화합물 (71% 수율)을 얻었다. C₂₄H₃₃N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　477.2; 실측치; 477.3.

단계 D. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- [테트라하이드로푸란-3-일]푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실산

THF (1.2　mL), MeOH (0.8　mL), 및 물 (0.4　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[테트라하이드로푸란-3-일]푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (377　mg, 0.79　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (260　mg, 6.3　mmol)의 용액을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 1 M HCl (aq.)로 pH = 7로 중화했다. 층들을 분리하고 유기 층을 H₂O (3　mL)로 세정했다. 조합된 수성 상들을 EtOAc (5　mL)으로 역추출하고 조합된 유기 층들을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 281 mg의 하위-표제 화합물 (100% 수율)을 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 차후의 반응에서 사용했다. C₁₇H₂₁N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 실측치; 349.1.

단계 E. 2-아미노-N-(4-(( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (0.8　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-[테트라하이드로푸란-3-일]푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실산 (67　mg, 0.19　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)- 5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (66　mg, 0.22　mmol)의 용액에 HATU (88　mg, 0.23　mmol) 및 DIPEA (84　μL, 0.48　mmol)을 순차적으로 부가했다. 수득한 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH/DCM (0-10%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 126 mg의 표제 화합물을 얻었고, 이것은 DIPEA 로 오염되었다. C₃₃H₄₅N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　637.3; 실측치; 637.0.

정제된 중간체에 DCM (1　mL) 및 TFA (1　mL)을 부가하고 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₃H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.2; 실측치; 437.3.

실시예 123

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (1　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실산 (221　mg, 0.634　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘- 4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (320　mg, 0.89　mmol)의 용액에 HATU (290　mg, 0.76　mmol) 및 DIPEA (330　μL, 1.9　mmol)을 순차적으로 부가하고 수득한 용액을 주위 온도에서 밤새 교반했다. HATU (150　mg, 0.39　mmol) 및 DIPEA (110　μL, 0.63　mmol)을 부가하고, 교반을 3 시간 동안 계속했다. 조 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH/DCM (0-10%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 281 mg의 표제 화합물을 얻었고, 이것은 완전히 순수한 것은 아니었다. C₃₃H₄₂F₃N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　691.3; 실측치; 691.3.

정제된 중간체에 1,4-디옥산 (4　mL) 및 MeOH (0.2　mL) 중4　M HCl을 부가하고 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (pH=2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. C₂₃H₂₆F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　491.2; 실측치; 491.3.

실시예 124

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트 (250　mg,　0.65　mmol), THF (2.0　mL, 0.98　mmol) 중 0.5 M 브로모(사이클로부틸)아연, Pd(OAc)₂ (7　mg, 0.05　mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'- 디메톡시-1,1'- 바이페닐 (26　mg, 0.06　mmol)의 혼합물을 탈기하고 N₂로 몇 번 퍼지한 후, 주위 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 MeOH/DCM (0-5%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 157 mg의 하위-표제 화합물 (68% 수율)을 얻었다. C₁₉H₂₅N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　361.2; 실측치; 361.1.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (1.2　mL), MeOH (0.8　mL), 및 물 (0.4　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실레이트 (203　mg, 0.56　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (160　mg, 3.9　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 pH =7에 도달할 때까지 물 중 1.0 M HCl의 부가로 중화시켰다. 층들을 분리하고 유기 층을 H₂O (4　mL)로 세정하고 조합된 수성 상들을 EtOAc (5 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (5　mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 192 mg의 하위-표제 화합물 (100% 수율)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₇H₂₁N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　333.1; 실측치; 333.1.

단계 C. 2-아미노-N-{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- 사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

실시예 122에서 기재된 것과 비슷한 아미드 커플링 및 차후의 탈보호 절차를 사용했고, 단, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실산 및 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-5- 메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₃H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　437.2; 실측치; 437.2.

실시예 125

2-아미노- N -{4-[( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 123에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용했고, 단, tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5- 사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로부틸푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산을 아미드 커플링/ 탈보호 순서로 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₅H₃₁N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　463.2; 실측치; 463.3.

실시예 126

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-{6-[( 메틸아미노 ) 카보닐 ]피리딘-3-일} 푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

1,4-디옥산 (4　mL) 및 물 (0.2　mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트 (0.300　g, 0.779　mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-2-카복사마이드 (0.2654　g, 1.012　mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복사마이드, DIPEA (0.27　mL, 1.6　mmol)의 혼합물을 탈산소화하고 N₂로 몇 번 퍼지한 후, Pd(tBu₃P)₂ (0.0796　g, 0.16　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각 시 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토의 패드를 통해 여과했다. 수득한 여과물을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0-100%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 285 mg의 하위-표제 화합물 (83% 수율)을 얻었다. C₂₂H₂₅N₄O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　441.2; 실측치; 441.2.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-{6-[( 메틸아미노 ) 카보닐 ]피리딘-3-일} 푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산

단계 A로부터의 중간체를 THF (3　mL), MeOH (2　mL), 및 물 (1　mL)에서 용해시켰다. LiOHㆍH₂O (0.13　g, 5.4　mmol)을 부가하고 수득한 용액을 62 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 pH =7까지 물 중 1.0 M HCl의 부가로 중화시켰다. 층들을 분리하고 유기 층을 H₂O (4　mL)로 세정하고 그 다음 조합된 수성 상들을 EtOAc (5 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (5 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (285　mg, 89% 수율)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₂₀H₂₁N₄O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　413.1; 실측치; 413.3.

단계 C. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘- 3-일}-6- {6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복사마이드

실시예 122에서 기재된 것과 비슷한 아미드 커플링 및 차후의 탈-보호 절차를 사용했고, 단, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-{6-[(메틸아미노) 카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3- 아미노피리딘- 4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트를 개시 물질로서 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₆H₂₆F₃N₈O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　555.2; 실측치; 555.3.

실시예 127

2-아미노- N -(4-(( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로 [3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 122에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용했고, 단, tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)- 5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 및 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘- 3-카복실산을 개시 물질로서 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₆H₂₉N₈O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2; 실측치; 501.3.

실시예 128

2-아미노- N -(4-(( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 A. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로 [3,2-b 피리딘-3-카복실레이트

톨루엔 (3　mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘- 3-카복실레이트 (300. mg, 0.779　mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (340　mg, 2.3　mmol), K₃PO₄ (500　mg, 2.3　mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (45　mg, 0.039　mmol)의 혼합물을 탈기하고 N₂로 몇 번 퍼지한 후, 100 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeOH/DCM (0-10%)로 용출하는 CombiFlash^® 장치를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 183　mg의 하위-표제 화합물 (95% 수율)을 얻었다. C₁₈H₂₃N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.2; 실측치; 347.1.

단계 B. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (2.0　mL), MeOH (1.8　mL), 및 물 (0.8　mL) 중 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘- 3-카복실레이트 (183　mg, 0.53　mmol) 및 LiOHㆍH₂O (135　mg, 3.22　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 pH =7까지 물 중 1.0 M HCl의 부가로 중화시켰다. 층들을 분리하고 유기 층을 H₂O (4　mL)로 세정하고 조합된 수성 상들을 EtOAc (5 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (5 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 122　mg의 하위-표제 화합물 (73% 수율)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₆H₁₉N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　319.1; 실측치; 319.1.

단계 C. 2-아미노-N-(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일)피리딘- 3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

실시예 122에서 기재된 것과 비슷한 아미드 커플링 및 차후의 탈-보호 절차를 사용했고, 단, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b] 피리딘-3-카복실산 및 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-5-사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트를 개시 물질로서 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₄H₂₉N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　449.2; 실측치; 449.2.

실시예 129

2-아미노- N -(4-(( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5- 사이클로프로필 -4- 하이드록시피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

실시예 122에서 기재된 것과 비슷한 아미드 커플링 및 차후의 탈-보호 절차를 사용했고, 단, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(트리플루오르메틸)푸로 [3,2-b]피리딘-3-카복실산 및 tert-부틸((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4- {[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-5-사이클로프로필피페리딘-3-일)카바메이트를 개시 물질로서 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C₂₂H₂₄F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　477.2; 실측치; 477.1.

실시예 130

2-아미노- N -{4-[( 1R,3S,5S )-3-아미노-5- 메틸사이클로헥실 ]피리딘-3-일}-6- 이소프로필푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 5-메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트

DCM (700　mL) 중 5-메틸사이클로헥산-1,3-디온 (50.1　g, 397　mmol)의 용액에 탄산나트륨 (46.3　g, 437　mmol)을 부가하고 0 ℃로 냉각했다. DCM (600　mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (66.8　mL, 397　mmol)의 용액을 반응 플라스크에 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 여과하고 여과물을 pH=7까지 포화된 NaHCO₃의 주의 깊은 부가로 켄칭했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 정제없이 사용했다. C₈H₁₀F₃O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　259.0; 실측치; 259.1.

단계 2. 5- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-온

의 혼합물에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤란일] (77.6　g, 306　mmol), KOAc (77.1　g, 785　mmol) 및 DCM과 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (8.6　g, 10.0　mmol)의 혼합물에 N₂ 하에서 1,4-디옥산 (420　mL) 중 5-메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (67.6　g, 262　mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 N₂로 탈산소화했다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 용출했다). 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.

단계 3. 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온

1,4-디옥산 (120　mL), 4-클로로-3-니트로피리딘 (10.0　g, 63.1　mmol), 2.0　M aq. Na₂CO₃ (63.1　mL, 126　mmol) 및 DCM과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (2.58　g, 3.15　mmol) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (20.0　g, 84.7　mmol)의 용액을 환류 하에서 N₂ 분위기 하에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 그 다음 규조토의 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc로 세정했다. 2개의 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다(2 회). 조합된 유기 상들을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 (헥산 중 0-60% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 오렌지색 오일 (6.6　g, 45%)로서 얻었다. C₁₂H₁₃N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　233.1; 실측치; 233.1.

단계 4. 시스 -(±)-5- 메틸 -3-(3- 니트로피리딘 -4-일) 사이클로헥스 -2-엔-1-올

EtOH (93　mL) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 (6.6　g, 28　mmol)의 용액에 CeCl_3ㆍ7H₂O (12.7　g, 34.1　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.29　g, 34.1　mmol)을 나누어서 부가했다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 EtOH를 제거하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (헥산 중 20-90% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 라세미 혼합물 (6.4　g, 96%)로서 얻었다. C₁₂H₁₅N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　235.1; 실측치; 235.1.

단계 5. 4-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-5- 메틸사이클로헥스 -1- 에닐 )3- 니트로피리딘

DMF (51　mL) 중 시스(±)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-올 (6.4　g, 27　mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (3.7　g, 55　mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.8　g, 38　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기 층을 물 (2 회), 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. C₁₈H₂₉N₂O₃Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.2; 실측치; 349.2.

단계 6. 4-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-5- 메틸사이클로헥스 -1- 에닐 )피리딘-3-아민

4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)3-니트로피리딘 (9.3　g, 27　mmol), 철 (8.9　g, 160　mmol) 및 AcOH (67　mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 휘발성 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 포화된 Na₂CO₃, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 오일 (7.7　g, 90%)로서 얻었다. C₁₈H₃₁N₂OSi (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　319.2; 실측치; 319.2.

단계 7. 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-아민

MeOH (203　mL) 중 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민 (7.7　g, 24　mmol)의 서스펜션에 N₂ 하에서 부가된 10% 탄소상 Pd (2.64　g, 2.48　mmol)을 부가했다. 혼합물을 H₂ 로 퍼지하고 H₂의 밸룬 하에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 MeOH로 용출했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 폼성 고형물 (7.3　g, 93%)로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₁₈H₃₃N₂OSi (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　321.2; 실측치; 321.3.

단계 8. 시스 (±) 벤질 4--3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-5- 메틸사이클로헥실피리딘 -3-일카바메이트

DCM (50　mL) 중 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-아민 (7.3　g, 23　mmol)의 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (6.5　g, 26　mmol) 및 DMAP (0.14　g, 1.2　mmol)을 부가했다. 16 시간 동안 교반한 후, 또 하나의 부분의 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (3.1　g, 12　mmol)을 부가하고, 그 다음 DMAP을 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 용액을 EtOAc 및 포화 aq. Na₂CO₃ 사이에서 분할했다. 유기 층을 포화 aq. Na₂CO₃ 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 갈색 오일 (7.0　g, 68%)로서 얻었다. C₂₆H₃₉N₂O₃Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　455.3; 실측치; 455.2.

단계 9. 시스 -(±) 벤질 4-(-3- 하이드록시 -5- 메틸사이클로헥실 )피리딘-3-일카바메이트

MeOH (100　mL) 중 시스 (±) 벤질 4--3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸사이클로헥실피리딘-3-일카바메이트 (7.0　g, 15　mmol)의 용액에 물 중 6.0　M HCl (50.0　mL, 300　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 그 다음 pH를 6　M NaOH의 부가로 pH　=　7로 조정하고 휘발성 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다 (4.8　g, 92%). C₂₀H₂₅N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　341.2; 실측치; 341.1.

단계 10. 시스 -(±)- 벤질 4-(3- 메틸 -5- 옥소사이클로헥실 )피리딘-3- 일카바메이트

DCM (90. mL) 중 시스-(±)벤질 4-(-3-하이드록시-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일카바메이트 (4.8　g, 14　mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (8.97　g, 21.2　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에테르 및 포화 aq. NaHCO₃로 희석하고 30 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (2.5　g, 52%)를 얻었다. C₂₀H₂₃N₂O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　339.2; 실측치; 339.1.

단계 11. 시스 -(±)- 벤질 4-(3-( 벤질아미노 )-5- 메틸사이클로헥실 )피리딘-3-일카바메이트

MeOH (30. mL) 중 시스-(±)-벤질 4-(3-메틸-5-옥소사이클로헥실)피리딘-3-일카바메이트 (2.50　g, 7.39　mmol)의 용액에 벤질아민 (2.42　mL, 22.2　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. -78 ℃로 냉각한 후, THF (4.1　mL, 8.1　mmol) 중2.0　M LiBH₄을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 용액을 EtOAc 및 포화 aq. NaHCO₃ 사이에서 분할하고, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 포화 aq. NaHCO₃ 및 염수로 추가로 세정하고, 그 다음 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 사용했다 (3.1　g, 98%). C₂₇H₃₂N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　430.2; 실측치; 430.2.

단계 12. 4 tert -부틸 [( 1S,3R,5S )-3-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸사이클로헥실 ]카바메이트 및 4 tert -부틸 [( 1R,3S,5R )-3-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸사이클로헥실 ]카바메이트

MeOH (100　mL) 중 시스-(±)-벤질 4-(3-(벤질아미노)-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일카바메이트 (3.10　g, 7.22　mmol)의 용액에 20% 수산화팔라듐 (1.0　g, 1.4　mmol)을 부가했다. 수득한 이종성 용액을 H₂의 분위기 하에 두었고 14 시간 동안 교반했다. 이때 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, Boc₂O (1.6　g, 7.2　mmol)을 부가하고 용액을 7 시간 동안 교반했다. 추가의 Boc₂O (1.6　g, 7.2　mmol)을 부가하고 용액을 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 (헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물을 얻었다.

라세미 혼합물을 키랄 칼럼 (CHIRALPAK IA Col, 15% EtOH/85% Hex, 12 ml/분)로 분리하여 2개의 피크를 얻었다.

피크 1 정체 시간: 14.3분. C₁₇H₂₈N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　306.2; 실측치; 306.2. 이러한 화합물을 (1R,3S,5R) 거울상이성질체로서 시험적으로 확인했다.

피크 2 정체 시간: 18.6분. C₁₇H₂₈N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　306.2; 실측치; 306.2. 이러한 화합물을 (1S,3R,5S) 거울상이성질체로서 시험적으로 확인했다.

단계 13. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- 이소프로페닐푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

1,4-디옥산 (8.0　mL) 및 물 (2.7　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.40　g, 2.88　mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.582　mL, 3.46　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (2.0　mg, 0.25　mmol) 및 K₃PO_4ㆍH₂O (1.46　g, 6.35　mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 15-40% EtOAc의 구배로 용출하는) 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.20　g, 98% 수율)을 얻었다. C₂₃H₃₁N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　447.2; 실측치; 447.2.

단계 14. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- 이소프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeOH (34　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로페닐푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.50　g, 3.36　mmol)를 함유하는 플라스크에 N₂ 분위기 하에서 10% 탄소상 Pd (540　mg, 0.50　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂ 로 퍼지하고 H₂ 분위기 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 (MeOH로 용출했다). 여과물을 감압 하에서 농축하여 생성물을 갈색 포말성 고형물 (1.27　g, 84%)로서 얻었다. C₂₃H₃₃N₂O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　449.2; 실측치; 449.2.

단계 15. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 이소프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

THF (11　mL)/물 (3.8　mL)/MeOH (7.5　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.50　g, 3.34　mmol), LiOH (440　mg, 18　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 물을 부가했다. pH를 HCl의 1 M 수용액으로 7로 조정했다. 수성 층을 EtOAc(2 회)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 하위-표제 화합물 (0.78　g, 73%)를 얻었다. C₁₆H₂₁N₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　321.1; 실측치; 321.1.

단계 16. tert -부틸 ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸사이클로헥실)카바메이트

1,2-디클로로에탄 (6.24　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (893　mg, 2.37　mmol) 및 tert-부틸 [(1S,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸사이클로헥실]카바메이트 (603　mg, 1.97　mmol) (단계 12, 피크 2)의 용액에 HATU (1.13　g, 2.96　mmol) 및 DIPEA (760　μL, 4.3　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.48　g, 40%)를 얻었다. C₃₃H₄₆N₅O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　608.3; 실측치; 608.3.

단계 17. 2-아미노-N-{4-[( 1R,3S,5S )-3-아미노-5- 메틸사이클로헥실 ]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸사이클로헥실)카바메이트 (0.48　g, 0.79　mmol)을 1: 1 TFA/DCM (6　mL)으로 1 시간 동안 처리했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 트리스 (트리플루오로아세테이트) 염 (305　mg, 51%)을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₃H₃₀N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　408.2; 실측치; 408.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.48 (d, J　=　5.5　Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.18 (d, J　=　1.3　Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.76 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.65 (d, J　=　5.6　Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (t, J　=　12.0　Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.06 (m, 8H), 1.02 (d, J　=　6.4　Hz, 3H).

2-아미노-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드를 단계 16에서 개시 물질의 대안적인 거울상이성질체를 사용하는 비슷한 경로로 제조한다.

실시예 131

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- [ (1E)-3- 메톡시프로프 -1-엔-1-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

1,4-디옥산 (47.8　mL) 및 물 (11.0　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (7.30　g, 15.0　mmol), 칼륨 트리플루오로[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]보레이트(1-) (2.80　g, 15.7　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (960　mg, 1.2　mmol) 및 K₃PO_4ㆍH₂O (7.06　g, 30.6　mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 N₂ 분위기 하에서 6 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 15-40% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (6.3　g, 88% 수율)을 얻었다. C₂₄H₃₃N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　477.2; 실측치; 477.2.

단계 2. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- (3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

MeOH (100　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (6.3　g, 13　mmol)의 용액에 10% 탄소상 Pd (2.1　g, 2.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 H₂의 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 생성물을 황색 고형물 (6.1　g, 96%)를 얻었다. C₂₄H₃₅N₂O₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　479.2; 실측치; 479.2.

단계 3. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (48　mL)/물 (16　mL)/MeOH (32　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (6.10　g, 12.7　mmol), LiOH (1.5　g, 64　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. LiOH (0.61　g, 25　mmol)을 부가하고 60 ℃에서 추가 6 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 물 부가했다. 용액을 1 M HCl로 pH 7로 중화했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물 (3.8　g, 85%)로서 얻었다. C₁₇H₂₃N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　351.2; 실측치; 351.2.

단계 4. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

1,2-디클로로에탄 (7.3　mL) 중 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (1.07　g, 3.06　mmol) 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (849　mg, 2.36　mmol)의 용액에 HATU (1.25　g, 3.30　mmol) 및 DIPEA (820　μL, 4.7　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 50-100% EtOAc 및 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.3　g, 80%)를 얻었다. C₃₃H₄₄F₃N₆O₇ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　693.3; 실측치; 693.3.

단계 5. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (1.3　g, 1.89　mmol)을 1:1 (DCM/TFA) (10　mL)으로 1.5 시간 동안 처리했다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH로 희석하고 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% NH₄OH를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (0.32　g, 34%)로서 얻었다. C₂₃H₂₈F₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　493.2; 실측치; 493.2,¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.2　Hz, 1H), 8.10 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.63 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.30 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.55 (t, J　=　11.3　Hz, 1H), 2.40 (t, J　=　10.5　Hz, 1H), 2.18 (d, J　=　12.2　Hz, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.19 (q, J　=　12.3　Hz, 1H).

실시예 132

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- ((1E)-3-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}프로프-1-엔-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

1,4-디옥산 (68.2　mL) 및 물 (15.7　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (10.6　g, 21.8　mmol), tert-부틸(디메틸){[(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시}실란 (10.0　mL, 30.6　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (1.7　g, 2.2　mmol) 및 K₃PO_4ㆍH₂O (10.0　g, 43.7　mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 N₂ 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 15 내지 40% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피 로 정제하여 하위-표제 화합물 (13.0　g, 100%)를 얻었다. C₂₉H₄₅N₂O₈Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　577.3; 실측치; 577.3.

단계 2. 에틸 2-[ 비스(tert-부톡시카보닐)아미노 ]-6- (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

MeOH (50　mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-((1E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-엔-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (12.6　g, 21.8　mmol)의 용액에 10% 탄소상 Pd (2.1　g, 2.0　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물 (12.5　g, 99%)로서 얻었다. C₂₉H₄₇N₂O₈Si (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　579.3; 실측치; 579.4.

단계 3. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-하이드록시프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

THF (100 mL) 중 에틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (12.6　g, 21.8　mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M TBAF (26.3　mL, 26.3　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (5.0　g, 63%)를 얻었다. C₁₈H₂₅N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　365.2; 실측치; 365.2.

단계 4. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-옥소프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

DCM (110　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-하이드록시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (4.99　g, 13.7　mmol)의 용액에 부가된 데스-마틴 페리오디난 (6.97　g, 16.4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 에테르 및 포화 aq. NaHCO₃ 용액으로 희석하고 30 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. C₁₈H₂₃N₂O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　363.2; 실측치; 363.1.

단계 5. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

DCM (95　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-옥소프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (4.60　g, 12.7　mmol), 및 모폴린 (1.3　mL, 15　mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 수지 (10　g, 23　mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (헥산 중 30%-100% EtOAc, 그 다음 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피 로 정제하여 하위-표제 화합물 (4.5　g, 82%)를 얻었다. C₂₂H₃₂N₃O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　434.2; 실측치; 434.2.

단계 6. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (39　mL), 물 (13　mL) 및 MeOH (26　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (4.4　g, 10. mmol), LiOH (1.3　g, 55　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물을 부가했다. 용액을 1 M HCl로 pH 7로 중화했다. 혼합물을 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% NH₄OH를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물 (3.6　g, 87%)로서 얻었다. C₂₀H₂₈N₃O₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　406.2; 실측치; 406.1.

단계 7. tert -부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

하위-표제 화합물을, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (실시예 3, 단계 6로부터)를 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 2, 단계 4에서 기재된 것과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₆H₄₉F₃N₇O₇ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　748.4; 실측치; 748.3

단계 8. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

이러한 화합물을, tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 5에서 기재된 것과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₆H₃₃F₃N₇O₃ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　548.3; 실측치; 548.3. ¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.10 (d, J　=　1.3　Hz, 1H), 7.64 (d, J　=　1.4　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.22 - 2.91 (m, 3H), 2.67 (t, J　=　7.4　Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 7H), 1.74 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).

실시예 133

2-아미노- N -{4-[( 1 R ,3 S ,5 S )-3-아미노-5- 메틸사이클로헥실 ]피리딘-3-일}-6- 사이클로프로필푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. 에틸 3-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘 -2-카복실레이트

마이크로웨이브 바이알에 에틸 6-브로모-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.05　g, 2.72　mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (480　mg, 3.3　mmol), Cs₂CO₃ (2.66　g, 8.18　mmol), Pd(OAc)₂ (61.2　mg, 0.272　mmol) 및 디-1-아다만틸(부틸)포스핀 (150　mg, 0.41　mmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 진공처리하고 N₂로 3 회 충전했다. 톨루엔 (10.0　mL, 93.9　mmol) 및 물 (1.0　mL, 56　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 THF (10 mL)에서 용해시키고, Boc₂O (0.40 g)을 부가하고, 그 다음 DMAP (40 mg)을 부가했다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 (헥산 중 0-30% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 폼 (0.91　g, 96%)으로서 얻었다. C₁₈H₂₃N₂O₅ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.2; 실측치; 346.9.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- 사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

THF (7.5　mL)/물 (2.5　mL)/MeOH (5.0　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (703　mg, 2.03　mmol), LiOH (330　mg, 14　mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물을 부가했다. 용액의 pH을 1 M aq. HCl 용액으로 pH = 6으로 조정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물 (0.51　g, 78%)로서 얻었다. C₁₆H₁₉N₂O₅ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　319.1; 실측치; 319.1.

단계 3. tert -부틸 ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸사이클로헥실)카바메이트

이러한 화합물을, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (실시예 133, 단계 2로부터)를 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 130, 단계 16에서 기재된 것과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₃H₄₄N₅O₆ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　606.3; 실측치; 606.3

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 1R,3S,5S )-3-아미노-5- 메틸사이클로헥실 ]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸사이클로헥실)카바메이트 (실시예 133, 단계 3로부터)를 tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸사이클로헥실)카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 130, 단계 17에서 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 트리스 (트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조했다. C₂₃H₂₈N₅O₂ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　406.2; 실측치; 406.2. ¹H NMR (400　MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.52 - 8.25 (m, 3H), 8.19 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.22 - 1.87 (m, 5H), 1.52 (m, 1H), 1.35 - 0.87 (m, 7H), 0.74 (m, 2H).

2-아미노-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드는 비슷한 절차로 제조된다.

실시예 134

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6- (3-메톡시프로필)푸로[3,2- b ]피리딘 -3-카복사마이드

단계 1. tert -부틸 {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트

하위-표제 화합물을, tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 4에서 기재된 것과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₃H₄₇N₆O₇ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　639.4; 실측치; 639.5.

단계 2. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, tert-부틸 {(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트 (마지막 단계로부터)를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 5에서 기재된 것과 비슷한 절차로 제조했다. C₂₃H₃₁N₆O₃ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　439.2; 실측치; 439.2. ¹H NMR (500　MHz, CD₃OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.45 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.16 (d, J　=　5.5　Hz, 1H), 3.47 - 3.24 (m, 6H), 3.20 (m, 1H), 2.76 (t, J　=　7.7　Hz, 2H), 2.38 - 2.14 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 4H).

실시예 135

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

이러한 화합물을, 디메틸아민를 모폴린을 개시 물질로서 사용하여 실시예 132, 단계 5와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₀H₃₀N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　392.2; 실측치; 392.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산

하위-표제 화합물을, 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트를 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 132, 단계 6과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₁₈H₂₆N₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　364.2; 실측치; 364.2.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

하위-표제 화합물을, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산을 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 4와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₄H₄₇F₃N₇O₆ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　706.4; 실측치; 706.4

단계 4. 2-아미노-N-{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

하위-표제 화합물을, tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 5와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₄H₃₁F₃N₇O₂ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　506.2; 실측치; 506.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 8.10 (d, J　=　1.2　Hz, 1H), 7.63 (d, J　=　1.3　Hz, 1H), 7.18 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (t, J　=　10.5　Hz, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.70 (m, 3H), 1.19 (m, 1H).

실시예 136

2-아미노- N - {4-[(1 R ,3 R ,5 S )-3-아미노-5- ( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]피리딘-3-일}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 3-옥소-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트

DCM (1000　mL) 중 5-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,3-디온 (50.0　g, 278　mmol) (Anichem, Inc.)의 서스펜션에 TEA (46.4　mL, 333　mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 DCM (300　mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (49.0　mL, 291　mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석했다. 유기 층을 물, aq. NaHCO₃, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. C₈H₇F₆O₄S (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　313.0; 실측치; 313.0.

단계 2. 3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-5-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥스-2-엔-1-온

1,4-디옥산 (1000　mL) 중 3-옥소-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (86.6　g, 277　mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤란일] (84.5　g, 333　mmol) 및 나트륨 아세테이트 (68.3　g, 832　mmol)의 혼합물에 대해 N₂ 가스로 10 분 동안 거품을 발생시켜 탈산소화했다. DCM과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (22.6　g, 27.7　mmol)을 부가했다. 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 거친 미세 유리 깔때기를 통해 여과하고, 케이크를 1,4-디옥산으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.

단계 3. 3-(3- 니트로피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -2-엔-1-온

3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-2-엔-1-온 (80.5　g, 278　mmol) 및 4-클로로-3-니트로피리딘 (52.8　g, 333　mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1000　mL) 그 다음 2.0 M aq. Na₂CO₃ (278　mL, 555　mmol)을 부가했다. 혼합물에 대해 N₂ 가스로 10 분 동안 거품을 발생시켜 탈산소화했다. DCM과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (22.7　g, 27.8　mmol)을 부가했다. 혼합물을 1000 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 규조토 패드를 EtOAc로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 분리된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 0-70% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일 (41.2　g, 52%)로서 얻었다. C₁₂H₁₀F₃N₂O₃ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　287.1; 실측치; 287.1.

단계 4. ( 1S,5S )-3-(3- 니트로피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -2-엔-1-올

EtOH (300　mL) 중 3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-2-엔-1-온 (16.6　g, 58.0　mmol)의 혼합물에 CeCl_3ㆍ7H₂O (21.6　g, 58.0　mmol)을 부가했다. 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 나트륨 테트라하이드로보레이트 (2.63　g, 69.6　mmol)을 나누어서 부가했다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 20-90% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 라세미 혼합물 (11.7　g, 70%)로서 얻었다. C₁₂H₁₂F₃N₂O₃ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　289.1; 실측치; 289.0.

단계 5. 4-[( 3S,5S )-3- 아지도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -1-엔-1-일]-3-니트로피리딘

DCM (200 mL) 중 (1S,5S)-3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-2-엔-1-올 (11.7　g, 40.6　mmol)의 용액에 0 ℃에서 TEA (14.1　mL, 101　mmol), 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (5.66　mL, 73.1　mmol)을 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DMF (70　mL)에서 용해시키고, NaN₃ (6.33　g, 97.4　mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 0-70% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일 (4.1　g, 32%)로서 얻었다. C₁₂H₁₁F₃N₅O₂ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　314.1; 실측치; 314.0.

단계 6. tert -부틸 [( 1S,3R,5R )-3-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]카바메이트

tert -부틸 [( 1R,3R,5S )-3-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]카바메이트

시스-4-[(3S,5S)-3-아지도-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]-3-니트로피리딘 (4.10　g, 13.1　mmol) 및 Boc₂O (4.28　g, 19.6　mmol)의 혼합물에 N₂ 하에서 MeOH (70　mL) 그 다음 20 wt% 수산화팔라듐 (1.84　g, 2.62　mmol)을 부가했다. 혼합물을 H₂ 분위기 (1 atm.) 하에서 밤새 H₂로 퍼지했다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 규조토 패드를 MeOH으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (XBridge™ C18 칼럼, 0.1% NH₄OH를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 220 mg의 화합물 C (라세미) 및 450 mg의 화합물 D (라세미)를 얻었다. 화합물 D의 2개의 거울상이성질체를 키랄 칼럼을 사용하여 분리했다 (CHIRALPAK IA Col, 10% EtOH/90% Hex, 16 ml/분).

피크 1: 정체 시간: 12.6 분, C₁₇H₂₅F₃N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　360.2; 실측치; 360.2. 생성물을 (1S,3S,5R) 거울상이성질체로서 시험적으로 배정했다.

피크 2: 정체 시간: 17.2 분, C₁₇H₂₅F₃N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　360.2; 실측치; 360.2. 생성물을 [(1R,3R,5S)-거울상이성질체로서 시험적으로 배정했다.

단계 7. 2-아미노-N- {4-[(1R,3R,5S)-3-아미노-5- ( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

1,2-디클로로에탄 (0.6　mL) 중 tert-부틸 [(1R,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바메이트 (70.0　mg, 0.195　mmol) (화합물 D의 마지막 단계 피르 2로부터), 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (75.9　mg, 0.273　mmol), HATU (133.3　mg, 0.3506　mmol) 및 DIPEA (67.8　μL, 0.390　mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 규조토 패드를 DCM으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 커플링 생성물을 얻었다.

아미드에 DCM (2　mL) 그 다음 TFA (2　mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 LCMS (XBridge™ C18 칼럼, 0.1% NH₄OH를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 60　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (15.8　mg, 19%)로서 얻었다. C₂₀H₂₁F₃N₅O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　420.2; 실측치; 420.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J　=　5.1　Hz, 1H), 7.08 (dd, J　=　8.0, 5.2　Hz, 1H), 3.13 (t, J　=　12.2　Hz, 1H), 2.91 (t, J　=　11.0　Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.13 (m, 1H).

2-아미노-N-{4-[(1S,3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드는 비슷한 절차로 제조된다.

실시예 137

2-아미노- N -(4-(( 3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

DCM (5.0　mL) 중 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-하이드록시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (500.0　mg, 1.372　mmol)의 혼합물에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.31　mL, 2.3　mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 0-45% EtOAc의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.4　g, 80%)를 얻었다. C₁₈H₂₄FN₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.2; 실측치; 367.2.

단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실산

하위-표제 화합물을, 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트를 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 132, 단계 6과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₁₆H₂₀FN₂O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　339.1; 실측치; 338.1

단계 3. tert -부틸 [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}카보닐)-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트

하위-표제 화합물을, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 및 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 및 tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 4와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₈H₅₈FN₆O₇Si (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　757.4; 실측치; 757.4.

단계 4. 2-아미노-N-(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, tert-부틸 [3-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}카보닐)-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-2-일]카바메이트를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여실시예 131, 단계 5와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₂H₂₈FN₆O₃ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　443.2; 실측치; 443.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.65 (d, J　=　1.5　Hz, 1H), 7.11 (d, J　=　5.3　Hz, 1H), 4.52 (t, J　=　6.0　Hz, 1H), 4.42 (t, J　=　6.0　Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 0.87 (d, J　=　6.6　Hz, 3H).

실시예 138

2-아미노- N -{4-[( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 6-알릴-2- [(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로 [3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트

Pd(PPh₃)₄ (340　mg, 0.29　mmol) 에틸 6-브로모-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.12　g, 2.91　mmol)의 혼합물을 감압 하에서 진공처리하고 N₂ (3 회 반복)로 역충전했다. 알릴트리부틸주석 (1.17　mL, 3.77　mmol) 및 톨루엔 (11.0　mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 얻었다. C₁₈H₂₃N₂O₅ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.2; 실측치; 347.1. ¹H NMR (400　MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.41 (d, J　=　1.7　Hz, 1H), 7.56 (d, J　=　1.7　Hz, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.46 (d, J　=　6.5　Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.50 - 1.29 (m, 3H).

단계 2. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- (2-옥소에틸)푸로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

THF (40　mL) 및 물 (7　mL) 중 에틸 6-알릴-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (2.6　g, 7.5　mmol)의 용액에 5% 오스뮴 테트록사이드 (3.8　mL, 0.61　mmol), 그 다음 N-메틸모폴린 N-옥사이드 (1.8　g, 15　mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 그 다음 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물에 10% aq. 아황산나트륨 및 30 분 동안 부가했다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 회)로 추출하고 조합된 유기 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 THF (20　mL) 및 물 (12　mL)에서 용해시켰다. 반응 플라스크에 AcOH (60　μL) 및 NaIO₄ (5.3　g, 25　mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 물을 반응 플라스크에 부가하고 DCM으로 추출했다(3 회). 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물 (1.6　g, 61%)를 얻었다. C₁₇H₂₁N₂O₆ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 실측치; 349.1.

단계 3. 에틸 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- {2- [(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

하위-표제 화합물을, 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(2-옥소에틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (3R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-옥소프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 및 모폴린 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 132, 단계 5와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₁H₂₉FN₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　422.2; 실측치; 422.2.

단계 4. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-6- {2- [(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산

하위-표제 화합물을, 에틸 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트를 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 132, 단계 6과 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₁₉H₂₅FN₃O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　394.2; 실측치; 394.1

단계 5. tert -부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

하위-표제 화합물을, 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산을 2-[(tert -부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 131, 단계 4와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₃₅H₄₆F₄N₇O₆ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　736.3; 실측치; 736.3

단계 6. 2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-{[(2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트를 tert-부틸 [(3S,5R)-1-[3-({[2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여실시예 131, 단계 5와 비슷한 절차에 따라 제조했다. C₂₅H₃₀F₄N₇O₂ (M+ H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　536.2; 실측치; 536.2.

실시예 139

2-아미노- N -(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert-부틸 에틸 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트

5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (3.23　g, 16.6　mmol, Matrix Scientific) 및 tert-부틸 에틸 프로판-1,3-디오에이트 (3.4　mL, 18　mmol, Sigma-Aldrich)을 디메틸 설폭사이드 (40　mL)에서 용해시켰다. Cs₂CO₃ (11　g, 33　mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 pH를 1 M aq. HCl의 부가로 7로 조정했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 증발 후, 액체 생성물을 수득했고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C₁₀H₁₀BrFNO₄ (M-tBu+2H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　306.0 및 308.0; 실측치; 306.0 및 308.0.

단계 2. 에틸 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트

tert-부틸 에틸 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트 (이전의 단계로부터)을 DCM (50　mL) 및 TFA (10　mL, 200　mmol)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 실온에서 교반했다 (약 4　h). 그 다음 용매를 감압 하에서 증발시키고 DCM를 다시 부가했다. 수득한 용액을 포화 aq. NaHCO₃의 부가로 중화시키고 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (4.26　g, 98%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. C₉H₁₀BrFNO₂ (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　262.0 및 264.0; 실측치; 262.0 및 264.0.

단계 3. 에틸 6- 브로모 -2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트

에틸 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트 (4.08　g, 15.6　mmol)을 디메틸 설폭사이드 (60　mL)에서 용해시키고 NaH (미네랄 오일 중 60%) (750　mg, 19　mmol)을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이 다음에, 1-(이소티오시아네이토메틸)-4-메톡시벤젠 (3.1　g, 17　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 120 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물을 부가했다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 증발 후, 조 생성물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물 (3.2　g, 49%)로서 얻었다. C₁₈H₁₈BrN₂O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　421.0 및 423.0; 실측치; 421.0 및 423.0.

단계 4. 에틸 6- 이소프로페닐 -2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

에틸 6-브로모-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (880　mg, 2.1　mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (160　mg, 0.21　mmol), K₃PO₄ (1000　mg, 6　mmol) 및 자석 교반 막대를 격막이 있는 바이알에 두었다. 그 다음 바이알을 진공처리하고 N₂로 3 회 역충전했다. 1,4-디옥산 (8　mL) 및 탈산소화된 물 (3　mL)을 부가하고, 그 다음 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (700　μL, 4.2　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (725　mg, 91%)를 얻었다. C₂₁H₂₃N₂O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　383.1; 실측치; 383.1.

단계 5. 에틸 6-이소프로필-2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

에틸 6-이소프로페닐-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (725　mg, 1.90　mmol)을 MeOH (10.0　mL)에서 용해시키고 5 wt%의 탄소상 팔라듐 (150　mg, 0.070　mmol)을 부가했다. 바이알을 격막으로 폐쇄하고 수소와 함께 밸룬에 연결되었고 실온에서 밤새 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완료된 전환을 보여주었다. 그 다음 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (652　mg, 89%)를 얻었다. C₂₁H₂₅N₂O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　385.2; 실측치; 385.1.

단계 6. 6-이소프로필-2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3- 카복실산

에틸 6-이소프로필-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (652　mg, 1.70　mmol)을 THF (12　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 물 (4.3　mL) 및 MeOH (8.6　mL)을 부가했다. LiOH (300　mg, 10　mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 1 M aq. HCl로 pH 5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (604　mg, 99%)를 얻었다. C₁₉H₂₁N₂O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　357.1; 실측치; 357.1.

단계 7. tert -부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-{3-[({6-이소프로필-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (1.60　mg, 0.367　mmol) 및 6-이소프로필-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (140　mg, 0.40　mmol)을 DMF (10　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 DIPEA (130　μL, 0.73　mmol) 및 HATU (210　mg, 0.55　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 개시 물질의 완전한 전환이 달성된 후, 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO_3으로켄칭했다.혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 그 다음 Na₂SO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 생성물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (315　mg, 99%)를 얻었다. C₄₁H₅₉N₆O₅SSi (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　775.4; 실측치; 775.3.

단계 8. 2-아미노-N-(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-{3-[({6-이소프로필-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (208　mg, 0.268　mmol)을 DCM (2.0 mL) 및 TFA (2 mL, 14 mmol)에서 용해시켰다. 그 다음 4.0　M 디옥산 중 HCl (2　mL, 4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고 RP-HPLC (Waters SunFire™ C18 칼럼, 19 mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₂H₂₉N₆O₂S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　441.2; 실측치 441.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.43 (d, J　=　6.5　Hz, 1H), 8.34 (d, J　=　1.8　Hz, 1H), 8.14 (d, J　=　1.8　Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.53 (d, J　=　6.5　Hz, 1H), 3.97 (d, J　=　11.7　Hz, 1H), 3.62 (d, J　=　12.4　Hz, 1H), 3.20 (d, J　=　9.0　Hz, 2H), 3.00 (dt, J　=　13.8, 7.1　Hz, 2H), 2.87 (t, J　=　12.4　Hz, 1H), 1.99 1.84 (m, 1H), 1.26 (dd, J　=　6.9, 3.0　Hz, 6H), 0.95 (d, J　=　6.5　Hz, 3H).

실시예 140

2-아미노- N -(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-프로필티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, (Z)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란를 개시 물질로서 사용하여 실시예 139와 비슷한 절차에 따라 합성했다. C₂₂H₂₉N₆O₂S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　441.2; 실측치; 441.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.40 (d, J　=　6.3　Hz, 1H), 8.29 (d, J　=　1.7　Hz, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 3H), 7.47 (d, J　=　6.3　Hz, 1H), 3.91 (d, J　=　11.8　Hz, 1H), 3.56 (d, J　=　11.9　Hz, 1H), 3.19 (d, J　=　8.3　Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.82 (t, J　=　12.2　Hz, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.62 (q, J　=　7.4　Hz, 2H), 0.95 (d, J　=　6.5　Hz, 3H), 0.91 (t, J　=　7.3　Hz, 3H).

실시예 141

6-( 아세틸아미노 )-2-아미노- N - {4-[( 3R,4R,5S ) -3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. tert-부틸 에틸 (3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트

2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (1.78　g, 9.22　mmol, Matrix Scientific) 및 tert-부틸 에틸 프로판-1,3-디오에이트 (1.9　mL, 10　mmol, Sigma-Aldrich)을 디메틸 설폭사이드 (20　mL)에서 용해시켰다. K₂CO₃ (2.5　g, 18　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 물을 부가하고 pH를 1 M aq. HCl로 pH 7로 조정했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 증발 후, 액체 생성물을 수득했고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C₁₀H₁₀ClN₂O₆ (M-tBu+2H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　289.0; 실측치; 289.0.

단계 2. 에틸 (3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트

tert-부틸 에틸 (3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (DCM (30　mL) 및 TFA (7　mL, 100　mmol에서 용해시킴)을 부가했다. 반응 혼합물을 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 실온에서 교반했다 (약 4　h). 그 다음 용매를 감압 하에서 증발시키고 DCM를 다시 부가했다. 수득한 용액을 포화 aq. NaHCO₃의 부가로 중화시키고 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.83　g, 81%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. C₉H₁₀ClN₂O₄ (M+H)⁺ m/z 에 대한 LCMS 계산치　=　245.0; 실측치; 245.1.

단계 3. 에틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실레이트

에틸 (3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (1.82　g, 7.42　mmol)을 디메틸 설폭사이드 (30　mL)에서 용해시키고 NaH (미네랄 오일 중 60%) (360　mg, 8.9　mmol)을 서서히 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이 다음에, 1-(이소티오시아네이토메틸)-4-메톡시벤젠 (1.5　g, 8.2　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 120 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물을 부가했다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 증발 후, 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물 (1.14　g, 41%)를 얻었다. C₁₈H₁₈N₃O₅S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　388.1; 실측치; 388.1.

단계 4. 에틸 6-아미노-2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3- 카복실레이트

에틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (1.187　g, 3.064　mmol)을 AcOH (40　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 Fe 분말 (2　g, 30　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 모든 고형물을 규조토로 여과 제거했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 증발시키고 신선한 EtOAc를 부가했다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃ 로 중화했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 증발 후, 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.74　g, 68%)를 얻었다. C₁₈H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　358.1; 실측치; 358.1.

단계 5. 에틸 6-( 아세틸아미노 )-2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실레이트

에틸 6-아미노-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (245　mg, 0.685　mmol)을 DCM (3　mL)에서 용해시키고 Ac₂O (67.9　μL, 0.720　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 포화 aq. NaHCO₃의 부가로 켄칭했다. 그 다음 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 증발 후, 순수한 생성물을 수득했고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (215　mg, 79%)를 얻었다. C₂₀H₂₂N₃O₄S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　400.1; 실측치; 400.1.

단계 6. 6-( 아세틸아미노 )-2- [(4-메톡시벤질)아미노]티에노 [3,2-b]피리딘-3-카복실산

에틸 6-(아세틸아미노)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (205　mg, 0.513　mmol)을 THF (3.6　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 물 (1.3　mL) 및 MeOH (2.6　mL)을 부가했다. LiOH (90　mg, 4　mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 pH를 1 M aq. HCl의 부가로 5로 조정했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (175　mg, 92%)를 얻었다. C₁₈H₁₈N₃O₄S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　372.1; 실측치; 372.1.

단계 7. tert -부틸 ((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(아세틸아미노)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트

tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (182　mg, 0.416　mmol) 및 6-(아세틸아미노)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (170　mg, 0.46　mmol)을 DMF (12　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 DIPEA (140　μL, 0.83　mmol) 및 HATU (240　mg, 0.62　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 개시 물질의 완전한 전환이 달성된 후, 반응을 포화 aq. NaHCO_3으로켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (212　mg, 65%)를 얻었다. C₄₀H₅₆N₇O₆SSi (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　790.4; 실측치; 790.3.

단계 8. 6-( 아세틸아미노 )-2-아미노-N- {4-[(3R,4R,5S) -3-아미노-4- 하이드록시 -5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-{3-[({6-(아세틸아미노)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (212　mg, 0.268　mmol)을 DCM (2.0 mL) 및 TFA (2 mL, 14 mmol)에서 용해시켰다. 그 다음 4.0 M 디옥산 중 HCl (2　mL, 4　mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고 RP-HPLC (Waters SunFire™ C18 칼럼, 19 mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₁H₂₆N₇O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　456.2; 실측치 456.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.63 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.49 (d, J　=　6.5　Hz, 1H), 8.37 (d, J　=　6.1　Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.43 (d, J　=　6.1　Hz, 1H), 3.88 (d, J　=　12.0　Hz, 1H), 3.54 (d, J　=　11.7　Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (t, J　=　12.1　Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 0.99 (d, J　=　6.4　Hz, 3H).

실시예 142

2-아미노- N -(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(사이클로프로판카복사미도)티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 개시 물질로서 사용하여 실시예 141과 비슷한 방법으로 제조했다. C₂₃H₂₈N₇O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　482.2; 실측치; 482.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.63 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.52 (d, J　=　2.1　Hz, 1H), 8.49 (d, J　=　2.0　Hz, 1H), 8.39 (d, J　=　6.3　Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.46 (d, J　=　6.3　Hz, 1H), 3.93 (d, J　=　11.7　Hz, 1H), 3.58 (d, J　=　12.6　Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 0.99 (d, J　=　6.5　Hz, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 4H).

실시예 143

2-아미노- N -(4-(( 3R,4R,5S )-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-이소부티르아미도티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

표제 화합물을, 이소부티릴 클로라이드을 사용하여 실시예 141과 비슷한 방법으로 제조했다. C₂₃H₃₀N₇O₃S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　484.2; 실측치; 484.2. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.63 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.55 (d, J　=　2.1　Hz, 1H), 8.50 (d, J　=　2.0　Hz, 1H), 8.40 (d, J　=　6.4　Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.48 (d, J　=　6.4　Hz, 1H), 3.96 (d, J　=　11.1　Hz, 1H), 3.62 (d, J　=　11.6　Hz, 1H), 3.18 (t, J　=　9.8　Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (p, J　=　6.8　Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.12 (dd, J　=　6.8, 1.2　Hz, 6H), 0.98 (d, J　=　6.5　Hz, 3H).

실시예 144

2-아미노- N -(4-(( 3 S ,5 R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복사마이드

단계 1. 에틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6- 모폴린 -4- 일티에노[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트

에틸 6-브로모-2-[(4-메톡시벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (250　mg, 0.59　mmol, 실시예 1로부터), Cs₂CO₃ (390　mg, 1.2　mmol) 및 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-22,62-디이소프로폭시-1,12-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (48　mg, 0.059　mmol)을 바이알에 두었다. 그 다음 바이알을 진공처리하고 N₂로 3 회 역충전했다. 그 다음 톨루엔 (10　mL) 및 모폴린 (100　μL, 1.2　mmol)을 격막을 통해 부가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 EtOAc로 희석하고 염수로 2회 세정했다. 그 다음 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (130　mg, 51%)를 얻었다. C₂₂H₂₆N₃O₄S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　428.2; 실측치 428.2.

단계 2. 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6- 모폴린 -4- 일티에노[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산

에틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-모폴린-4-일티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 (130　mg, 0.30　mmol)을 THF (2.1　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 물 (0.77　mL) 및 MeOH (1.5　mL)을 부가했다. LiOH (50　mg, 2　mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 pH를 1 M aq. HCl의 부가로 pH 5로 조정했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (110　mg, 90%)를 얻었다. C₂₀H₂₂N₃O₄S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　400.1; 실측치; 400.1.

단계 3. tert -부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-피페리딘-1-일티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트

tert-부틸 [(3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (45.1　mg, 0.125　mmol) 및 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-모폴린-4-일티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (55　mg, 0.14　mmol)을 DMF (2.7　mL)에서 용해시켰다. 그 다음 DIPEA (44　μL, 0.25　mmol) 및 HATU (95　mg, 0.25　mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 완전한 전환이 달성된 후, 반응을 포화 aq. NaHCO₃의 부가로 켄칭하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용매를 증발시키고, 그 다음 생성물을 Biotage Isolera™ 장치를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (71　mg, 77%)를 얻었다. C₃₆H₄₃F₃N₇O₅S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　742.3; 실측치; 742.2.

단계 4. 2-아미노-N-(4-(( 3S,5R )-3-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드

tert-부틸 [(3S,5R)-1-{3-[({2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-모폴린-4-일티에노[3,2-b]피리딘-3-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (40　mg, 0.06　mmol)을 DCM (2.0 mL) 및 TFA (2 mL, 14 mmol)에서 용해시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 동안 교반했다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고 RP-HPLC (Waters SunFire™ C18 칼럼, 19 mm　x　100　mm, 5　μm 입자 크기, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물의 구배로 용출함, 유속: 30　mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. C₂₃H₂₇F₃N₇O₂S (M+H)⁺ m/z　에 대한 LCMS 계산치 =　522.2; 실측치 522.1. ¹H NMR (500　MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.91 (d, J　=　2.5　Hz, 1H), 7.53 (d, J　=　6.4　Hz, 1H), 3.94 (d, J　=　9.8　Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 5H), 3.22 - 3.03 (m, 7H), 2.92 (t, J　=　11.7　Hz, 1H), 2.35 (d, J　=　11.2　Hz, 1H).

실시예 A. Pim 효소 검정

Pim-1 및 Pim-3 키나아제 검정- 20 ㎕ 반응을 25℃에서 1시간 동안 0.05 ㎛ 바이오틴-표지된 BAD 펩티드 기질(AnaSpec 62269), 1 mM ATP, 및 2.5 pM(Pim-1, Invitrogen PV3503) 또는 1.25 pM(Pim-3, Millipore 14-738) 효소를 함유한 검정 완충제(50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 5 mM MgCl₂, 0.01% BSA, 5 mM DTT)에서 0.8 ㎕ 화합물/DMSO로 도팅된 백색의 384 웰 폴리스티렌 플레이트에서 수행하였다. 각각 15 ㎍/mL에서 단백질-A 수용체 비드(PerkinElmer 6760137)와 함께 스트렙타비딘 도너 비드(PerkinElmer 6760002) 및 666배 희석된 Phospho-Bad (Ser112) 항체(Cell Signaling 9291)가 보충된 10 ㎕ STOP 완충제(150 mM Tris, pH=7.5, 150 mM NaCl, 75 mM EDTA, 0.01% Tween-20, 0.3% BSA)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 비드와 함께 정지 완충제의 보충 및 반응의 정지를 감소된 광 하에서 수행하였다. 정지 반응 전에 비드와 함께 정지 완충제를 실온의 어두운 곳에서 1시간 동안 사전-인큐베이션하였다. 반응을 정지시킨 후에, 플레이트를 감소된 광 하에서 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech) 상에서 판독하기 전에 실온의 어두운 곳에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.

Pim-2 키나아제 검정- 20 ㎕ 반응을 25℃에서 2시간 동안 0.05 ㎛ 플루오레세인-표지된 CREBtide 펩티드 기질(Invitrogen PV3508), 1 mM ATP, 및 1 nM 효소(Invitrogen PV3649)를 함유한 검정 완충제(50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 5 mM MgCl₂, 0.01% BSA, 5 mM DTT)에서 0.8 ㎕ 화합물/DMSO로 도팅된 백색의 384 웰 폴리스티렌 플레이트에서 수행하였다. 30 mM EDTA 및 1.5 nM LanthaScreen Tb-CREB pSer133 항체(Invitrogen PV3566)와 함께 10 ㎕ TR-FRET 희석 완충제(Invitrogen PV3574)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 30분 인큐베이션 후에, 플레이트를 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech) 상에서 판독하였다.

상술된 검정 조건 하에서 PIM 키나아제 활성에 대해 시험될 때 2 ㎛ 또는 그 미만의 IC₅₀을 갖는 본 발명의 화합물은 활성인 것으로 여겨진다.

시험관내 검정에서 1mM에서 수행되지만, 화합물은 또한 K_m 조건을 사용하는 PIM 타겟에 대한 효능 및 시험관내 활성에 대해 평가될 수 있으며, 여기서, ATP의 농도는 K_m 수치로 설정되며, 검정은 PIM 억제 활성에 대해 더욱 민감하다.

실시예 B. Pim 세포 검정

본 발명의 하나 이상의 화합물을 하기 세포 검정들 중 적어도 하나에 따라 PIM의 억제 활성에 대해 시험하였다. 하기 기술된 세포 검정 조건 하에서 PIM 키나아제 활성에 대해 시험할 때 10 ㎛ 이하의 IC₅₀을 갖는 본 발명의 화합물은 활성적일 것이고 활성적인 것으로 여겨진다.

Pim 세포 증식 검정

KG-1A 세포를 ATCC (Manassas, VA)로부터 구매하였으며, KMS.12.BM 세포를 NIBIO, JCRB 세포 은행(Tokyo, Japan)으로부터 구매하였고, 제안된 배양 배지, 각각 RPMI, 10% FBS (각각 10% 우태아혈청이 보충된 Roswell Park Memorial Institute 1640 배지) 및 IMDM 20% FBS (20% 우태아혈청을 갖는 Iscove's 변형된 둘베코 배지(MDM))(Mediatech, Manassas, VA)에서 유지하였다. 시험 화합물의 항-증식 활성을 측정하기 위해, 두 개의 세포주 모두를 농도 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 96-웰 폴리스티렌 매우 낮은 결합 (Costar^®)으로 배양 배지(2 x 10³ 세포/웰/200 ㎕에 플레이팅하였다. 4일 후, 0.3% 폴리에틸렌이민 예비-습윤화된 유리 섬유 GF/B 필터 플레이트(Packard Bioscience/PerkinElmer, Boston, MA)를 통해 물과 함께 Packard 마이크로플레이트 수확기(Packard Microplate Harvester)로의 여과에 의해 도입된 방사선활성을 분리하기 전에, [³H]-티미딘, 배양 배지 중 1 μCi/10 ㎕/웰(PerkinElmer, Boston, MA)을 이후에 추가 16시간 동안 세포 배양물에 첨가하였다. TopCount^® 섬광 사운터(scintillation sounter)(PerkinElmer)로의 액체 섬광 카운터에 의해 플레이트를 측정하였다. GraphPad Prism^® 5.0 소프트웨어를 이용하여 억제제 농도의 log에 대한 억제율의 곡선을 피팅함으로써 IC₅₀ 결정을 수행하였다.

Pim 세포 증식 검정

MOLM-16 세포를 DSMZ (Germany)로부터 구매한 것으로서, 제안된 배양 배지, RPMI, 20% FBS에서 유지시켰다. 시험 화합물의 항-증식 활성을 측정하기 위하여, 세포를 소정 농도 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하의 96-웰 폴리스티렌 초저 결합 플레이트(Costar)에 RPMI, 10 % FBS(1x10⁴ 세포/웰/200 ㎕ 중)와 함께 플레이팅하였다. 4일 후에, RPMI, 10 % FBS 중의 [³H]-티미딘, 1 μCi/10 ㎕/웰(PerkinElmer, Boston, MA)을 이후에 추가 16시간 동안 세포 배양물에 첨가하고, 이후에 0.3% PEI 사전 습식된 GF/B 필터 플레이트(Packard Bioscience/PerkinElmer, Boston, MA)를 통해 물과 함께 Packard Micro plate Harvester로 여과에 의해 도입된 방사성을 분리하였다. TopCount (PerkinElmer)를 구비한 액체 섬광 카운팅에 의해 플레이트를 측정하였다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제 농도의 log에 대한 억제율의 곡선을 피팅함으로써 IC₅₀ 결정을 수행하였다.

Pim pBAD 신호전달 검정

KG-1A 세포를 ATCC (Manassas, VA)로부터 고매하였고, KMS.12.BM 세포를 NIBIO, JCRB 세포 은행 (Tokyo, Japan)으로부터 구매한 것으로서, 각각 제안된 배양 배지, RPMI, 10% FBS 및 IMDM 20% FBS (Mediatech, Manassas, VA)에 유지시켰다. 화합물의 pBAD 억제 활성을 측정하기 위해, 두 개의 세포주 모두를 96-웰 V 바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Matrix, Thermo Fisher, USA)에 배양 배지(KG1A에 대해 1x10⁶/웰//100 ㎕ 및 KMS12BM에 대해 4x10⁵ 세포/웰/100 ㎕ 중)과 함께 플레이팅하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 조작으로부터 세포 신호전달을 일반화하였다. 시험 화합물을 적절한 농도 범위로 첨가하고, KMS.12.BM 세포에 대해 2.5시간 동안 및 KG1-A 세포에 대해 4시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 10분 동안 2000 RPM으로 원심분리하고, 상청액을 흡입하였다. 프로테아제 억제제(Cell Signaling Technologies, Danver, MA, Sigma, St Louis MO, EMD, USA)를 갖는 100 ㎕ 용해 완충제를 펠렛에 첨가하고, 잘 혼합하고, 얼음 상에 30분 동안 셋팅하였다. 용해물을 -80℃에서 밤새 냉동시켰다. pBAD 활성을 측정하기 위해, 세포 신호전달 ELISA (효소-연결 면역흡착제 검정) 키트(Cell Signaling Path Scan 인광체 pBAD ELISA)를 사용하였다. 50 ㎕의 용해물을 ELISA 프로토콜에 따라 시험하고, 데이타 분석을 SpectraMax^® M5 플레이트 판독기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상의 소프트웨어에 의해 수행하였다. GraphPad Prism^® 5.0 소프트웨어를 이용하여 억제제 농도의 log에 대한 억제율의 곡선을 피팅하여 IC₅₀ 결정을 수행하였다.

실시예 A에 기술된 방법을 이용하여 얻어진, 실시예 화합물에 대해 얻어진 데이타는 하기 표 2에 제공하였다.

본 발명의 다양한 변형은, 본원에 기술된 것 이외에, 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 또한, 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 비제한적으로 본 출원에서 인용되는 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문을 포함하는 각 참조문헌은 본원에서 이의 전문이 참고로 포함된다.

Claims

식 (I)의 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
X는 S 또는 O이고;
A⁵는 N 또는 C-R⁵이고;
Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^A를 형성하는 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 - 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환되고;
각각의 r^A는 R^A1, 할로겐, C_1-6할로알킬, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r^A1은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^A1를 형성하는 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
Cy^B는 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자의 고리 원자탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원헤테로아릴 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환되고;
각각의 r^B는 R^B1, R^B2, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r^B1은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^B1의 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B3로 치환되고;
각각의 r^B2는 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^B2를 형성하는 각각의 상기 C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B4로 치환되고;
각각의 r^B3는 R^B2, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r^B4는 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;
R⁵는 H, 할로겐, R^5A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 또는 S(=O)₂NR^c3R^d3이고;
R^5A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 또는 S(=O)₂NR^c4R^d4이고;
R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 또는 S(=O)₂NR^c5R^d5이고;
R^7A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^7A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c4 및 R^d4는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c5 및 R^d5는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c6 및 R^d6는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6 각각은, 독립적으로, H, C_1-4알킬, CN 또는 NO₂이다.
청구항 1에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, X는 S인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이루어지고 그리고 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 4에 있어서, Cy^A는 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 이것의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 피라졸릴 또는 피리디닐 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 피리딘-3-일 또는 1H-피라졸-4-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 피리디닐 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 피리딘-3-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 1H-피라졸-4-일 고리이고, 여기서 Cy^A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 비치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A는 1, 2, 또는 3개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 12에 있어서, Cy^A는 1 또는 2개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 13에 있어서, Cy^A는 1개의 R^A 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 r^A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐, 할로겐, C_1-6할로알킬, CN, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 15에 있어서, 각각의 r^A는 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 15에 있어서, 각각의 r^A는 메틸인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, Cy^A는 피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 C_6-10아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B 로 치환된 C_6-10아릴인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 C_3-7사이클로알킬 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B 로 치환된 C_3-7사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 5-10 원헤테로아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B 로 치환된 5-10 원헤테로아릴인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B 로 치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 R^B 로 치환된 4-10 원헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 비치환된 4-7 원헤테로사이클로알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 R^B로 치환된 4-7 원헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 R^B 로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 1,4-디아제판 고리이고, Cy^B를 형성하는 상기 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 1,4-디아제판 고리는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^B로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 22 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B의 고리 질소 원자는 Cy^B를 분자의 나머지에 연결하는 결합을 형성하는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OR^a2 및 NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 28에 있어서, 각각의 r^B는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OR^a2 및 NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 28에 있어서, 각각의 r^B는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 27에 있어서, Cy^B는 아미노 그룹에 의해 3-위치에서 치환된 피페리딘-1-일 고리인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 31에 있어서, 상기 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서의 탄소 원자의 입체배치는, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (S)이고, 그리고 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (R)인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 31에 있어서, 상기 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서의 탄소 원자의 입체배치는, Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (R) 이고, 그리고 Cy^B를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서의 탄소 원자가 4-위치에서의 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선권을 가질 때 (S) 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 하기 식 (B- 1)의 헤테로사이클로알킬 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

여기서:
R^c2는 H, C_1-6 알킬 또는 OC(=O)C_1-6 알킬이고;
R^d2는 H 또는 C_1-6 알킬이고;
a는 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고; 및
a 및 b의 합은 1, 2 또는 3이고; 그리고
상기 식 (B- 1)의 헤테로사이클로알킬 그룹은 0, 1, 2, 또는 3개의 R^B 에 의해 추가로 치환되고, 여기서 R^B는 독립적으로, 각 경우에, F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 및 메톡시로부터 선택된다.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 식 Cy ^B -1의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

여기서:
W는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 OH이고; 그리고
Z는 H, C_1-6 알킬, C_1-3 할로알킬, 또는 C_3-7 사이클로알킬이다.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 식 Cy ^B -2의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

여기서:
W는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 OH이고; 그리고
Z는 H, C_1-6 알킬, C_1-3 할로알킬, 또는 C_3-7 사이클로알킬이다.
청구항 35 또는 36에 있어서, W는 N인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 또는 36에 있어서, W는 CH인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 36에 있어서, Cy^B는 식 Cy ^B -3의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

( Cy ^B -3)
청구항 36에 있어서, Cy^B는 식 Cy ^B -4의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 35 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, Y는 OH인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 44에 있어서, Z는 메틸인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C_1-3 할로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 46에 있어서, Z는 트리플루오로메틸인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 35 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C_3-7 사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 48에 있어서, Z는 사이클로프로필인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 하기 식 (B-2) 내지 (B-12)의 그룹으로부터 선택된 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

및
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 하기 식 (B-2a) 내지 (B-8a)의 그룹으로부터 선택된 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

및
청구항 51에 있어서, Cy^B는 식 (B-8a)의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 51에 있어서, Cy^B는 식 (B-7a)의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 51에 있어서, Cy^B는 식 (B-5a)의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 51에 있어서, Cy^B는 식 (B-4a)의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 51에 있어서, Cy^B는 식 (B-3a)의 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 하기 식 (B-101) 내지 (B-130)의 그룹으로부터 선택된 그룹인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 58에 있어서, Cy^B는 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고, 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일 및 피롤리딘-1-일은 비치환되거나 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 59에 있어서, Cy^B는 비치환된 피페리딘-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피페리딘-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 60에 있어서, Cy^B는 비치환된 피페리딘-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피페리딘-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 59에 있어서, Cy^B는 비치환된 아제판-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 아제판-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 62에 있어서, Cy^B는 비치환된 아제판-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 아제판-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 59에 있어서, Cy^B는 비치환된 1,4-디아제판-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 1,4-디아제판-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 64에 있어서, Cy^B는 비치환된 1,4-디아제판-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 1,4-디아제판-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 59에 있어서, Cy^B는 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CF₃, CN, OH, 메톡시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피롤리딘-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 66에 있어서, Cy^B는 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 메틸, 사이클로프로필, CF₃, OH 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 피롤리딘-1-일인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 그룹
은 하기의 식 (Cy-1) 내지 (Cy - 25)의 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

및
청구항 1 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, R²는 NH₂인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, A⁵는 N인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, A⁵는 CR⁵ 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 71에 있어서, R⁵는 H, 할로겐, R^5A, CN 또는 OR^a3 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, R^5A는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN 및 OR^a3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 72 또는 73에 있어서, R^a3는 H 또는 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 71에 있어서, R⁵는 H, 할로겐, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-7사이클로알킬, 페닐, R^5A, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 또는 S(=O)₂NR^c3R^d3 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 71에 있어서, R⁵는 H, 할로겐 또는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 71에 있어서, R⁵는 H, Cl 또는 메틸인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 71에 있어서, R⁵는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a4 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 R^6A 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, C_1-6할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 또는 S(=O)₂NR^c4R^d4 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 H, 할로겐 또는 C_1-6알킬, OH, OC_1-6 알킬, OC_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF₃, OH, OMe, OEt, On-Pr, Oi-Pr, O사이클로프로필, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-이소프로필아제티딘-3-일, 메톡시메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 상기 R^6A를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 85에 있어서, R^6A는 비치환된 페닐 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 85에 있어서, R^6A는 비치환된 페닐 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 치환체로 2,6-2치환된 페닐인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 85 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, R^a4는 H 또는 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 또는 S(=O)₂NR^c5R^d5 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a5 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, R^7A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 및 페닐이고, 여기서 R^7A를 형성하는 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, R^a5는 H 또는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, 또는 O(C_1-6 알킬)인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H, Cl, 메틸, 에틸, CF₃, OMe, OEt, On-Pr 또는 Oi-Pr인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 식 (I-A)로 표시되는 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
X는 S 또는 O이고;
Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^A로 치환되고;
각각의 r^A는 할로겐, CN, OH, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Cy^B는 C_3-7사이클로알킬 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 Cy^B를 형성하는 각각의 상기 C_3-7사이클로알킬 또는 4-10 원헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^B로 치환되고;
각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, OC(=O)R^b2, OC(=O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)R^b2, NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, NR^c2C(=O)OR^a2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(=O)R^b2, S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)₂R^b2, NR^c2S(=O)₂R^b2 및 S(=O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;
R⁵는 H, 할로겐, R^5A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 또는 S(=O)₂NR^c3R^d3이고;
R^5A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 또는 S(=O)₂NR^c4R^d4이고;
R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 또는 S(=O)₂NR^c5R^d5이고;
R^7A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬-이고, 여기서 R^7A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬-, C_6-10 아릴-C_1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-4알킬- 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬-은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c4 및 R^d4는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10아릴, C_3-7사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴-C_1-3알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3알킬, C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c5 및 R^d5는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 각각을 형성하는 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-7사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자가 부착된 R^c6 및 R^d6는, 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6　알킬)₂, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬 및 C_1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6 각각은, 독립적으로, H, C_1-4알킬, CN 또는 NO₂이다.
청구항 96에 있어서, 식 (I-A)로 나타내는 화합물:

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
X는 S 또는 O이고;
Cy^A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 상기 Cy^A를 형성하는 헤테로아릴 그룹의 고리 원자는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 원자로 이루어지고, 그리고 상기 Cy^A를 형성하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^A로 치환되고;
각각의 r^A는 할로겐, CN, OH, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Cy^B는 4-7 원헤테로사이클로알킬이고, 상기 Cy^B를 형성하는 헤테로사이클로알킬의 고리 원자는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자로 이루어지고, 여기서 각각의 상기 Cy^B를 형성하는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R^B로 치환되고;
각각의 r^B는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7사이클로알킬, CN, OH, C_1-6알콕시 및 NH₂로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 H, 할로겐 또는 NH₂이고;
R⁵는 H, 할로겐, R^5A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a3이고;
R^5A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 R^5A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, CN 및 OR^a3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R⁶는 H, 할로겐, R^6A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a4이고;
R^6A는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 R^6A를 형성하는 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R⁷는 H, 할로겐, R^7A, C_1-6할로알킬, CN 또는 OR^a5이고;
R^7A는 R^7A를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 및 OR^a5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
각각의 r^a3는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_3-7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r^a4는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 r^a5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다..
청구항 1, 2, 4 내지 7, 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-1)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0, 1 또는 2이다.
청구항 1, 3 내지 7, 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-2)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0, 1 또는 2이다.
청구항 1, 2, 8 내지 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-3)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0 또는 1이다.
청구항 1, 3, 8 내지 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-4)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0 또는 1이다.
청구항 1, 2, 4 내지 7, 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-5)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0, 1, 2 또는 3이다.
청구항 1, 3 내지 7, 11 또는 14 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II-6)로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, n^RA는 0, 1, 2 또는 3이다.
청구항 98 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, n^RA는 0인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 98 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, n^RA는 1 인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 105 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 r^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2, R^d2, R^a3, R^b3, R^c3, R^d3, R^a4, R^b4, R^c4, R^d4, R^a5, R^b5, R^c5, R^d5, R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 r^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 107에 있어서, 각각의 r^e1, R^e2, R^e3, R^e4, R^e5 및 R^e6는 H인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물:
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2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-에톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2,6-디플루오로페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(1-메틸아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-이소프로필아제티딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[ 3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-플루오로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-페닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(이소-프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4S)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-[5-((4R)-4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-트리플루오로메틸-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-플루오로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[cis3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-클로로푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-메틸-4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(트리플루오로메틸)-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[트랜스-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-디메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[트랜스-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸피페리딘-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{5-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]이소티아졸-4-일}-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(3-에톡시피롤리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[cis)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-피리미딘-5-일푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[cis)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(2,6-디플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(디플루오로메톡시)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로폭시푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(테트라하이드로푸란-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-사이클로부틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{6-[(메틸아미노)카보닐]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-이소프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-모폴린-4-일프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실]피리딘-3-일}-6-사이클로프로필푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-메톡시프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-[3-(디메틸아미노)프로필]푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(1R,3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘-3-일}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-(3-플루오로프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}푸로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
6-(아세틸아미노)-2-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
6-(아세틸아미노)-2-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(사이클로프로판카복사미도)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(사이클로프로판카복사미도)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소부티르아미도티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-이소부티르아미도티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
2-아미노-N-(4-(시스 -3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 및
2-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-모폴리노티에노[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
Pim1, Pim2 또는 Pim3 효소를 억제하는 방법으로서, 상기 효소를 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 하나의 상승된 발현 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
암을 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 113에 있어서, 상기 암은, Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 하나의 발현 또는 활성이 상향조절된 암인, 방법.
청구항 113 또는 114에 있어서, 상기 암은, 종양유전자가 활성화된 암인, 방법.
청구항 113 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은, Myc 또는 BCL2가 활성화된 암인, 방법.
청구항 113 내지 116 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액 암인, 방법.
청구항 113 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막 암, 난소암, 자궁암, 신장 암, 간 암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암, 림프종, 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 미만성 큰-B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
골수증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 119에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 진성 혈소판증가증, 만성적 골수성 백혈병, 골수섬유증, 일차 골수섬유증, 골수 화생을 갖는 골수섬유증, 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증, 후-진성 혈소판증가증 골수섬유증 또는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증인, 방법.
면역 장애를 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 121에 있어서, 상기 면역 장애는 자가면역 질환인, 방법.
청구항 121 또는 122 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 장애는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알러지, 음식 알러지, 천식, 낭창, 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 경피증, 전신 경화증, 백반증, 이식편 대 숙주 질환, 쇼그렌 증후군, 사구체신염 또는 I형 임신 당뇨병인, 방법.
죽상경화증을 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
신생혈관형성 또는 종양 전이를 감소시키는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.