UA116216C2 - Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні - Google Patents

Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні Download PDF

Info

Publication number
UA116216C2
UA116216C2 UAA201503409A UAA201503409A UA116216C2 UA 116216 C2 UA116216 C2 UA 116216C2 UA A201503409 A UAA201503409 A UA A201503409A UA A201503409 A UAA201503409 A UA A201503409A UA 116216 C2 UA116216 C2 UA 116216C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
fluorinated
methyl
group
hexahydro
Prior art date
Application number
UAA201503409A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханнес КУЛМАН
Вільфрід Брайє
Хельмут Мак
Андреас ХАУПТ
Ана Люсія Рело
Карла ДРЕШЕР
Маргарета Хенріка Марія Баккер
Віктор Лакікс
Каролін Хофт
Жусюй СЮЙ
Сяона ЧЖАО
Original Assignee
Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг
Еббві Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50275085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA116216(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CN201310410951.1A external-priority patent/CN104418862A/zh
Application filed by Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг, Еббві Інк. filed Critical Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of UA116216C2 publication Critical patent/UA116216C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується трициклічних хінолінових і хіноксалінових похідних, фармацевтичної композиції, яка містить дані сполуки, їх застосування як модуляторів, особливо агоністів або часткових агоністів, 5-НТ2С-рецептора, їх застосування в одержанні лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань і розладів, які реагують на регулювання 5-НТ2С-рецептора, і способу запобігання або лікування захворювань і розладів, які реагують на регулювання 5-НТ2С-рецептора.

Description

рецептора, і способу запобігання або лікування захворювань і розладів, які реагують на регулювання 5-НТгос-рецептора. в 5--М 9 (КО а й () м-
Х в'я
Ба Бр ви
Кк
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ДАНИЙ ВИНАХІД
Даний винахід стосується трициклічних хінолінових і хіноксалінових похідних, фармацевтичної композиції, яка містить дані сполуки, їх застосування як модуляторів, зокрема агоністів або часткових агоністів, 5-НТ2С рецептора, їх застосування для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань і станів, що реагують на регулювання 5-
НТ2С рецептора, способу запобігання або лікування захворювань і розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2С рецептора, і способів одержання даних сполук і композицій.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Захворювання, розлади і стани, при яких потрібно регулювання 5-НТ2С, являють собою, наприклад, депресію, тривогу, шизофренію, біполярний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, мігрень, біль, епілепсію, токсикоманію, розлад харчової поведінки, ожиріння, цукровий діабет, еректильну дисфункцію й інші.
Серотонін (5-гідрокситриптамін, 5-НТ), моноаміновий нейромедіатор і локальний гормон, утворюється гідроксилуванням і декарбоксилуванням триптофану. Найбільшу концентрацію виявляють у ентерохромафіноцитах шлунково-кишкового тракту, причому частина, що залишилася, в основному є присутньою у тромбоцитах і центральній нервовій системі (ЦНС). 5-
НТ бере участь у великій кількості фізіологічних і патофізіологічних шляхів. У периферичних органах він скорочує ряд гладких м'язів і викликає ендотелій-залежну вазодилатацію. Вважають, що в ЦНС він залучений у широкий набір функцій, включаючи контроль апетиту, настрою, тривоги, галюцинацій, сну, нудоти і сприйняття болю.
Нейрони, які секретують 5-НТ, називають серотонінергічними. Функція 5-НТ виявляється після його взаємодії зі специфічними (серотонінергічними) нейронами. Виявлено сім типів 5-НТ рецепторів: 5-НТІ1 (з підтипами 5-НІТА, 5-НТ18, 5-НТ10, 5-НТ1Е і 5-НТ1Е), 5-НТ2 (з підтипами
Б-НТ2А, 5-НТ2В ії 5-НТ2С), 5-НТЗ, 5-НТ4, 5-НТ5 (з підтипами 5-НТ5А ії 5-НТ5В), 5-НТв і 5-НІТ7.
Більшість з даних рецепторів сполучені з (з-білками, що впливають на активності аденілатциклази або фосфоліпази Су.
Зміна активності складних систем нейротрансмітерних рецепторів (дофамін, серотонін, глутамат, ГАМК, ацетилхолін) пов'язана з проявом симптомів шизофренії. Загальновизнана "дофамінова гіпотеза шизофренії" у її найпростішій формі констатує, що позитивні симптоми
Зо даної патології пов'язані з функціональною гіперактивністю мезолімбічної дофамінергічної системи, тоді як негативні симптоми і когнітивні аспекти можна приписати функціональній гіперактивності мезолімбічних дофамінергічних шляхів. Атипічні антипсихотики блокують мезолімбічну дофамінергічну нейропередачу, за допомогою цього контролюючи позитивні симптоми, з невеликим впливом або без впливу на нігростриарну систему, приводячи до меншої індукції екстрапірамідальних побічних ефектів (ЕРБ).
Первинні негативні і когнітивні симптоми шизофренії відображають дисфункцію лобової частки ("гіпофронтальність"), яка, як вважають, викликана зниженим тонусом у мезокортикальній області дофамінергічного шляху (Оамів КІ, Капп К5, Ко с і ОСаміазоп М (1991).
Боратіпе іп 5сПпі2горпгепіа: а геміеж апа ге-сопсеріцаїїй2айоп. Ат . Рвуспіайу 148:1474-86.
МУєіпрегдег ОА апа Вептап КЕ (1996). Ргеїопіа! їмпсіОп іп 5сПпі2горнгепіа: сопіоипаз апа сопігомегвієв. РИйоб5 Тгапе НА бос опа В Віої сі 351:1495-503|. Агенти, що селективно збільшують концентрацію дофаміну в корі головного мозку, мають потенціал боротьби з негативними симптомами даного розладу. Атипічні антипсихотики не мають стійку ефективність відносно негативних і когнітивних компонентів шизофренічного симптому.
Шизофренічна симптоматологія додатково ускладнюється виникненням викликаних прийомом лікарських засобів так званих вторинних негативних симптомів і когнітивного порушення, що важко відрізнити від первинних негативних і когнітивних симптомів (Кетіпдаїп о апа Кариг 5 (2000). Агурісаї! апіїрзусноїїс5: аге зоте тоге аїуріса! їтап оїйег5? РзуспорНнаптасої 148:3-15). Виникнення вторинних негативних симптомів не тільки обмежує терапевтичну ефективність, але також, разом з даними вторинними ефектами, негативно впливає на дотримання хворим режиму і схеми лікування.
Таким чином, можна гіпотетично припустити, що новий механістичний підхід, який блокує дофамінергічну нейропередачу в лімбічній системі, але не впливає на стриарну і пітуїтарну системи передачі і стимулює фронтокортикальну систему передачі, буде забезпечувати ефективне лікування всіх частин шизофренічної патології, включаючи її позитивні негативні і когнітивні симптоми. Більше того, можна чекати, що селективна сполука, яка по суті вільна від допоміжної фармакології, що характеризує сучасні агенти, дозволить уникнути ряду нецільових побічних ефектів, які є проблемою для сучасних способів лікування, таких, як екстрапірамідальні побічні ефекти (ЕР) і набір ваги.
5-НТ2С рецептор, який раніше називався 5-НТ1С, являє собою сполучений з С-білком рецептор, що сполучений з множиною клітинних ефекторних систем, включаючи шляхи фосфоліпази С, А і ОЮ. Його виявляють в основному в мозку, і його поширення є особливо високим у бічному шлуночку, де допускають, що він контролює вироблення цереброспінальної рідини (Кашїтап МУ, Нігага Е (1996) Сусіїс СМР іппібй5 рпозрпоіпозйіае їшгпомег іп спогоїа ріехив: емідепсе ог іпіегасіоп5 Бейуеєп зесопа теззепдегтв сопситепіну піддетейа Бу 5-НТ2С гесеріогзв.
Мешйгов5сі Гей 206:153-156)Ї. Дуже високу концентрацію також виявляють у ретроспленальній, грушоподібній і енторинальній області кори головного мозку, передньому нюховому ядрі, бічному перегородковому ядрі, гіпоталамічному ядрі, мигдалинах, підставковій частині гіпокампа і ветральній частині САЗ, бічній вуздечці, компактній частині чорної речовини, декількох ядрах стовбура мозку і всій сірій речовині спинного мозку (Ротреїапо М, Раїасіо5 УМ, Мепдод со (1994). рівтішіоп ої Те зегоїопіп 5-НТ2 гесеріог Тату тАМАв: сотрагізоп Беїмжмеєп 5-НТ2А апа 5-НТ2С гесеріюог5. Вгаіп Вез Мої! Вгаїп Рез 23:163-178). Порівняння розподілу мРНК 5-НТ2С з розподілом білка 5-НТ2С у мозку мавпи і людини показало і перед- і постсинаптичну локалізацію (І орезг-
Сітепе УРЕ, Мепдоа С, Раїасіоз ОМ, Міїаго МТ (2001) Редіопаї аізтішіоп апа сеїІшШаг Іосаїї2айоп ої 5-НТ2С гесеріог тАМА іп топКеу Бгаїп: сотрагізоп м/йй ІЗНІ|тезиїегаіпе Біпаіпуд 5йез апа споїїпе асеїуйгапеотегазе тАМА. Зупарзе 42712-261І.
Очікується, що регулювання 5-НТ2С рецептора буде лікувати розлади, такі, як депресія, тривога, шизофренія, когнітивні розлади при шизофренії, обсесивно-компульсивний розлад, біполярний розлад, мігрень, епілепсія, токсикоманія, розлади харчової поведінки, ожиріння, цукровий діабет, сексуальна дисфункція/еректильна дисфункція, розлади сну, псоріаз, хвороба
Паркінсона, больові стани і розлади й ушкодження спинного мозку, відмова від паління, очна гіпертензія і хвороба Альцгеймера. Також було показано, що регулювання 5-НТ2С рецептора є придатним у регулюванні функції сечового міхура, включаючи запобігання або лікування нетримання сечі.
Існує постійна необхідність у забезпеченні сполук, що мають високу спорідненість і селективність відносно 5-НТ2с рецептора. Зокрема, сполуки повинні мати низьку спорідненість до адренергічних рецепторів, таких, як «1-адренергічний рецептор, гістамінових рецепторів, таких, як Н1-рецептор, і дофамінергічних рецепторів, таких, як Ю2-рецептор, для того, щоб
Зо уникати або послаблювати побічні ефекти, пов'язані з регулюванням даних рецепторів, такі, як постуральна гіпотензія, рефлекторна тахікардія, потенціювання антигіпертензивного ефекту празозину, теразозину, доксазозину і лабеталолу, або запаморочення, пов'язане з блокадою о1-адренергічного рецептора, збільшення ваги, седативний ефект, сонливість або потенціювання центральних заспокійливих засобів, пов'язане з блокадою НІ1-рецептора, або екстрапірамідальні рухові розлади, такі, як дистонія, паркінсонізм, акатизія, пізня дискінезія або синдром кролика, або ендокринні ефекти, такі, як підвищений рівень пролактину (галакторея, гінекомастія, менструальні зміни, сексуальна дисфункція в чоловіків), пов'язані з блокадою 02- рецептор.
Даний винахід стосується сполук, що мають спорідненість до 5-НТ2С, таким чином, забезпечуючи лікування розладів, пов'язаних з або на які впливає 5-НТ2С рецептор.
СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується трициклічних хінолінових і хіноксалінових похідних, композицій, що містять дані сполуки, їх застосування як модуляторів, особливо агоністів або часткових агоністів, 5-НТ2С рецептора, їх застосування в одержанні лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань і розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2С рецептора, способу запобігання або лікування захворювань і розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2О рецептора, і способів одержання даних сполук і композицій.
В одному аспекті даний винахід стосується сполук формули (1):
в! в-« 9 (КБ ра ? (І) м- У 46
Ба Бр Кк
Кк у якій
С являє собою (СкЗакзюв)п;
Х являє собою МЕЄ6 або СЕ7Р8;
КІ вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-
Сб-алкокси, -С(-О)К10, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50 і 502, і необов'язково також 1 або 2 С-0О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх згаданих радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К2 незалежно вибраний із групи, що складається з ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, б2-Сб-алкінілу, фторованого С2-С6б-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-08- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-С6- гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, рторованого С1-Сб-алкілтіо, С1-
Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого
С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ані25, -СН2МАтТ2анті2р, -МАТ12гасС(О)ВТО0, /-С(-0)ВА10,
ЗО2МА12анті2р, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502, СОЇ
С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
ЕЗа і КЗБ, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
Ко) С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
Е4а і К4р, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить
1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
Е4а і К4р утворюють разом групу -О або -5;
Е5Ба і Е5Б, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, б2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-
С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси,
С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалюкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-С6- алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого /С1-06- алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12аВ12Б, -
СнагМАт2ганті2гр, -МАТ2гас(о)Вт0, -С(-0)810, 5О2гМА12анті20, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками
К11; де Коба і К5р не являють одночасно гідрокси; або
Е5Ба і КБ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце (тобто спірокільце), де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з
О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і 7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11;
Кб вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С4-алкілу, фторованого С3-С8-циклоалкіл-С1-С4-алкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -
С(-0)810, -502К10, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О і 502 і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з дейтерію, галогену, ціано, нітро, гідроксилу, С1-С6б-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6- алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8- циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-С6б-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-
Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-С6б-алкілтіо, С1-С6б-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-
Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МАТ2аВт12р, -СН2МАтТ2ганв126, -
БО МАтТ2гас(оО)Вто, -С(-0)810, 5О2гМА12ан1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0,
З, МО, 5О, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; де К7 і К8 не являють одночасно гідроксил; і де К7 не є гідроксилом, якщо К8 являє собою С1-Сб-алкокси, фторований С1-Сб-алкокси, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, фенокси або бензилокси; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- бо членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце (тобто спірокільце),
де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; кожен КУ незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкенілу, фторованого С3-С8-циклоалкенілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-
С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-66- алкілсульфонілу, -«МА12аВ126, -«СН2МАтТ2ав1265, -МА12асС(С)В810, -С(-С)810, 502МА12ан1т2р,
С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або два радикали КО, з'єднані із сусідніми атомами вуглецю, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8--ленне частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; кожен К10 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, ціано, гідрокси, С1-С6- алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-06- алкенілу, С2-С6б-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -МА12ані25, -СнН2агмМА1г2анті2г6, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, С-О і С-5 як
Зо кільцевих членів, де циклічні групи в п'ятьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К11 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -СООН, -МА12ані25, -СН2гМАтТ2анті25, сС1-06- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, ЗО2МК12ак12р, С1-Сб-алкілкарбонілокси і фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси; або два радикали К11, разом з атомом (атомами), з яким вони з'єднані, утворюють насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене 3-, 4-, 5-, б- або 7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце містить 1, 2 або З гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, С-О і С-5 як кільцевих членів;
К12а і К12Б, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, СЗ-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сбб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-С6- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, фенілу і бензилу, де фенільні групи в двох останніх приведених радикалах можуть містити 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; або якщо К12а і К12р з'єднані з одним атомом азоту, разом з даним атомом азоту можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, 60 нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси;
а дорівнює 0, 1 або 2;
Ю дорівнює 0, 1, 2 або З; і п дорівнює 1 або 2; і їх М-оксидів, таутомерних форм, стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, і сполуки загальної формули І, у якій, щонайменше, один з атомів замінений його стабільним, нерадіоактивним ізотопом.
В іншому аспекті даний винахід стосується сполук формули І, як визначено вище, де
С являє собою (СкЗакзюв)п;
Х являє собою МЕ6 або СЕ78;
КІ вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-
Сб-алкокси, -С(-О)К10, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50 Її 502 і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К2 незалежно вибраний із групи, що складається з ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, б2-Сб-алкінілу, фторованого С2-С6б-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-08- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-С6- гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, рторованого С1-Сб-алкілтіо, С1-
Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого
С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ані25, -СН2МАтТ2анті2р, -МАТ12гасС(О)ВТО0, /-С(-0)ВА10,
ЗО2МА12анті2р, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502, СОЇ
С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути
Ко) заміщені одним або більше замісниками К11;
ЕЗа і КЗБ, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
Е4а і К4р, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6б-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502,
С-О ії 0-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
Е4а і К4р утворюють разом групу 50 або -5;
Е5Ба і Е5Б, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, 60 б2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-
С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси,
С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалюкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-С6- алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого /С1-06- алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12аВ12Б, -
СнНагМАтТ2анті2о, -МАТ2гас(о)Вто, -С0(-0)810, 5О2гМА12ан1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками
В11; або
Е5Ба і КБ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; або
Е5а і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з
О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і 7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11;
Кб вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С4-алкілу,
Зо фторованого С3-С8-циклоалкіл-С1-С4-алкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -
С(-0)810, -502К10, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О і 502 і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з дейтерію, галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, СЗ-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-
С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-
Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МАТ2аВт12р, -СН2МАтТ2ганв126, -
МАтТ2гас(оО)Вто, -С(-0)810, 5О2гМА12ан1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, С-0О і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; кожен КУ незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкенілу, фторованого С3-С8-циклоалкенілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-
С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, 60 фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-66-
алкілсульфонілу, -«МА12аВ126, -«СН2МАтТ2ав1265, -МА12асС(С)В810, -С(-С)810, 502МА12ан1т2р,
С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або два радикали КО, з'єднані із сусідніми атомами вуглецю, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8--ленне частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; кожен К10 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, ціано, гідрокси, С1-С6- алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-06- алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -МА12ані25, -СнН2агмМА1г2анті2г6, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, С-О і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в п'ятьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К11 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -СООН, -МА12ані25, -СН2гМАтТ2анті25, сС1-06- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Зо Сб-алкоксикарбонілу, ЗО2МА12анті2р, С1-Сб-алкілкарбонілокси і фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси;
К12а і К12Б, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, СЗ-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сбб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-С6- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, фенілу і бензилу, де фенільні групи в двох останніх приведених радикалах можуть містити 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; або якщо К12а і К12р з'єднані з одним атомом азоту, разом з даним атомом азоту можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; а дорівнює 0, 1 або 2;
Ю дорівнює 0, 1, 2 або З; і п дорівнює 1 або 2; і їх М-оксидів, таутомерних форм, стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, і сполуки загальної формули І. де, щонайменше, один з атомів замінений його стабільним, нерадіоактивним ізотопом.
Переважно, Коба і К5Б не являють одночасно гідроксил.
В іншому аспекті даний винахід стосується сполук формули І:
в! в-м 9 (КБ а ? (І) м- у 4р
Ба БЬ Кк
Кк у якій
С являє собою (СкЗакзюв)п;
Х являє собою МЕЄ6 або СЕ7Р8;
КІ вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-
Сб-алкокси, -С(-О)К10, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О і 502 і необов'язково також 1 або 2 С-0О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К2 незалежно вибраний із групи, що складається з ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, б2-Сб-алкінілу, фторованого С2-С6б-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-08- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-С6- гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, рторованого С1-Сб-алкілтіо, С1-
Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого
С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ані25, -СН2МАтТ2анті2р, -МАТ12гасС(О)ВТО0, /-С(-0)ВА10,
ЗО2гМАтТ2анвті20, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502, СОЇ
С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
ЕЗа і КЗБ, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
Ко) С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11;
Е4а і К4р, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
Е4а і К4р утворюють разом групу -О або -5;
Е5Ба і Е5Б, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, б2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-
С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси,
С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалюкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-С6- алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого /С1-06- алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12аВ12Б, -
СнагМАт2ганті2гр, -МАТ2гас(о)Вт0, -С(-0)810, 5О2гМА12анті20, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками
В11; або
Е5Ба і КБ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; або
Е5а і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з
О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і 7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може
Ко) містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11;
Кб вибраний із групи, що складається з водню, ціано, С1-С6б-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-С06- алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-
Сб-алкокси, -С0(-0)810, -502110, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50 і 502 і необов'язково також 1 або 2 С-0О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками
В11;
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з дейтерію, галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, СЗ-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-
С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілтіо, С1-С6б-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-
Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МАТ2аВт12р, -СН2МАтТ2ганв126, -
МАтТ2гас(оО)Вто, -С(-0)810, 5О2гМА12ан1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0,
З, МО, 5О, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 5О, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11;
кожен КУ незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкенілу, фторованого С3-С8-циклоалкенілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-
С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, фторованого С1-Сб-алкілті0, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-66- алкілсульфонілу, -«МА12ав1265, -«СН2МАТ2ав1265, -МА12асС(С)В810, -С(-С)810, 502МА12ан1т2р,
С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О, 502, С-0О і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або два радикали КО, з'єднані із сусідніми атомами вуглецю, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8--ленне частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; кожен К10 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, ціано, гідрокси, С1-С6- алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-06- алкенілу, С2-С6б-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -МА12ані25, -СнН2агмМА1г2анті2г6, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в п'ятьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; кожен К11 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, нітро, гідрокси,
Зо С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-Сб-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -СООН, -МА12ані25, -СН2гМАтТ2анті25, сС1-06- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, ЗО2МК12ак12р, С1-Сб-алкілкарбонілокси і фторованого С1-С6- алкілкарбонілокси;
К12а і К12Б, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з групи, що складається з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С2-Сб-алкенілу, фторованого С2-Сб-алкенілу, С2-С6-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, СЗ-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8-циклоалкілу, С1-Сбб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, С1-С6- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, фенілу і бензилу, де фенільні групи в двох останніх приведених радикалах можуть містити 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; або якщо К12а і К12Б5 з'єднані з одним атомом азоту, разом з даним атомом азоту можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; а дорівнює 0, 1 або 2;
Ю дорівнює 0, 1, 2 або З; і п дорівнює 1 або 2; і їх М-оксидів, таутомерних форм, стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, і сполуки загальної формули І. де, щонайменше, один з атомів замінений його стабільним, нерадіоактивним ізотопом.
Переважно, Коба і К5Б не являють одночасно гідроксил.
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість, щонайменше, однієї сполуки формули І або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі, або що містить, щонайменше, одну сполуку, як визначено вище або нижче, де, щонайменше, один з атомів замінений його стабільним, нерадіоактивним ізотопом, переважно, де, щонайменше, один атом водню замінений атомом дейтерію, у комбінації з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули | або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули | або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі для лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули І або її М- оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули І або її М- оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування розладів, вибраних із групи, що складається з ушкодження центральної нервової системи, розладів центральної нервової системи, розладів харчової поведінки, очної гіпертензії, серцево-судинних розладів, шлунково-кишкових розладів і цукрового діабету, і особливо з групи, що складається з біполярного розладу, депресії, атипічної депресії, епізодів паніки і депресії, порушень адаптації, тривоги, панічних розладів, посттравматичного синдрому, психозів, шизофренії, когнітивних розладів при шизофренії, втрати пам'яті, старечого слабоумства, хвороби Альцгеймера, поведінкових розладів, пов'язаних з деменцією, соціальної фобії, психічного розладу в дитячому віці, дефіциту уваги і гіперактивності, органічного психічного розладу, аутизму, мутизму, розладу соціальної поведінки, розладу контролю над спонуканнями, пограничного розладу особистості, обсесивно- компульсивного розладу, мігрені і інших станів, пов'язаних з головним болем або іншим болем, підвищеного внутрішньочерепного тиску, судомних розладів, епілепсії, розладів, викликаних вживанням психоактивних речовин, зловживання алкоголем, зловживання кокаїном, зловживання тютюном, відмови від паління, сексуальної дисфункції/еректильної дисфункції в чоловіків, сексуальної дисфункції в жінок, передменструального синдрому, синдрому пізньої лютеїнової фази, синдрому хронічної втоми, розладу сну, апне в сні, синдрому хронічної втоми, псоріазу, хвороби Паркінсона, ушкодження спинного мозку, травми, інсульту, болю, порушення функції сечового міхура/нетримання сечі, енцефаліту, менінгіту, розладів харчової поведінки, ожиріння, булімії, втрати ваги, анорексії, очної гіпертензії, серцево-судинних розладів, шлунково-кишкових розладів, нецукрового діабету, цукрового діабету, діабету І типу, діабету ЇЇ типу, діабету ЇЇ типу, цукрового діабету, вторинного відносно захворювань підшлункової залози, цукрового діабету, пов'язаного із застосуванням стероїдів, ускладнень діабету, гіперглікемії і резистентності до інсуліну.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується способу лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування, щонайменше, однієї сполуки формули І або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі.
У ще іншому аспекті даний винахід стосується способу лікування розладів, вибраних із групи, що складається з ушкодження центральної нервової системи, розладів центральної нервової системи, розладів харчової поведінки, очної гіпертензії, серцево-судинних розладів, шлунково-кишкових розладів і цукрового діабету, і особливо з групи, що складається з біполярного розладу, депресії, атипічної депресії, епізодів паніки і депресії, порушень адаптації, тривоги, панічних розладів, посттравматичного синдрому, психозів, шизофренії, когнітивних розладів при шизофренії, втрати пам'яті, старечого слабоумства, хвороби Альцгеймера, поведінкових розладів, пов'язаних з деменцією, соціальної фобії, психічного розладу в дитячому віці, дефіциту уваги і гіперактивності, органічного психічного розладу, аутизму, мутизму, розладу соціальної поведінки, розладу контролю над спонуканнями, пограничного розладу особистості, обсесивно-компульсивного розладу, мігрені й інших захворювань, пов'язаних з головним болем або іншим болем, підвищеного внутрішньочерепного тиску, судомних розладів, епілепсії, розладів, викликаних вживанням психоактивних речовин, зловживання алкоголем, зловживання кокаїном, зловживання тютюном, відмови від паління, сексуальної дисфункції/еректильної бо дисфункції в чоловіків, сексуальної дисфункції в жінок, передменструального синдрому,
синдрому пізньої лютеїнової фази, синдрому хронічної втоми, розладу сну, апне в сні, синдрому хронічної втоми, псоріазу, хвороби Паркінсона, ушкодження спинного мозку, травми, інсульту, болю, порушення функції сечового міхура/нетримання сечі, енцефаліту, менінгіту, розладів харчової поведінки, ожиріння, булімії, втрати ваги, анорексії, очної гіпертензії, серцево-судинних розладів, шлунково-кишкових розладів, нецукрового діабету, цукрового діабету, діабету І типу, діабету І типу, діабету Ш типу, цукрового діабету, вторинного відносно захворювань підшлункової залози, цукрового діабету, пов'язаного з застосуванням стероїдів, ускладнень діабету, гіперглікемії і резистентності до інсуліну, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування, щонайменше, однієї сполуки формули І або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Сполуки формули І! можуть мати різне розташування в просторі. Наприклад, якщо сполуки містять один або більше центрів асиметрії, полізаміщені кільця або подвійні зв'язки, або у вигляді різних таутомерів, даний винахід припускає можливе застосування енантіомерних сумішей, зокрема рацематів, діастереомерних сумішей і таутомерних сумішей, таких, як відповідні по суті чисті енантіомери, діастереомери і таутомери сполук формули І і/або їх солі.
Аналогічно цьому, можливе застосування фізіологічно переносимих солей сполук формули
І, особливо солей приєднання кислот з фізіологічно переносимими кислотами. Приклади придатних фізіологічно переносимих органічних і неорганічних кислот являють собою хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, С1-С4-алкілсульфокислоти, такі, як метансульфонова кислота, ароматичні сульфонові кислоти, такі, як бензолсульфонова кислота « толуолсульфонова кислота, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, адипінову кислоту і бензойну кислоту. Інші застосовні кислоти описані в
ЕогізспгЩе дег Аг2гпейтШеногзспипо |Адмапсев іп агид гезеагсп|, том 10, сторінки 224 і далі,
Вії'кпаизег Мегіад, Вазеї апа 5ішдагі, 1966.
Сполуки формули І можуть також бути присутніми у вигляді таутомерів. В одному аспекті таутомерія може виникати в сполук І, де К4а і К465 утворюють разом групу 50 і КБа або К5р являє собою Н. Наприклад, сполуки формули І можуть мати наступні таутомерні формули: в в в-м 6в-м (5 а 2 (т а 2 м- У м- в'я Н в'я
Коо) .
В іншому аспекті таутомерія може виникати в сполук І, що містять кільця, які містять одну або більше С-О груп як кільцевих членів, що є сусідніми СНАІ групі.
Органічні угруповання, приведені у визначеннях вище змінних, є, подібно терміну галоген, збірними поняттями для окремих списків окремих членів групи. Приставка Сп-Ст показує в кожному випадку можливу кількість атомів вуглецю в групі.
Термін "галоген" позначає в кожному випадку фтор, бром, хлор або йод. В одному аспекті галоген може являти собою фтор, хлор або бром.
Термін "алкіл", як застосовують у даному винаході й в алкільних групах алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу і подібних, стосується насичених нормальних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять 1-2 ("С1-С2- алкіл"), 1-3 ("С1-СЗ-алкіл"), 1-4 ("С1-С4-алкіл") або 1-6 ("С1-Сб-алкіл") атомів вуглецю. С1-б2- алкіл являє собою метил або етил. С1-С3-алкіл додатково являє собою пропіл і ізопропіл. С1-
С4-алкіл додатково являє собою бутил, 1-метилпропіл (втор-бутил), 2-метилпропіл (ізобутил) або 1,1-диметилетил (трет-бутил). С1-Сб-алкіл також додатково являє собою, наприклад, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 1,1- диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3- диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2- триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл або 1-етил-2-метилпропіл.
Термін "фторований алкіл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальних або розгалужених алкільних груп, що містять 1-2 ("фторований С1-С2-алкіл"), 1-3 ("фторований С1-
СЗ-алкіл"), 1-4 ("фторований С1-С4-алкіл") або 1-6 ("фторований С1-Сб-алкіл") атомів вуглецю (як приведено вище), де деякі або усі з атомів водню в даних групах замінені атомами фтору.
Фторований С1-С2-алкіл являє собою алкільну групу, що містить 1 або 2 атоми вуглецю (як приведено вище), де, щонайменше, один з атомів водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню в даних групах замінені атомами фтору, таку, як дифторметил, трифторметил, 1- фторетил, (К)-1-фторетил, (5)-1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил або пентафторетил. Фторований С1-С4-алкіл являє собою нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить 1-4 атоми вуглецю (як приведено вище), де, щонайменше, один з атомів водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню в даних групах замінені атомами фтору.
Приклади являють собою, крім прикладів, перерахованих вище для С1-С2-фторалкілу, 1- фторпропіл, (К)-1-фторпропіл, (5)-1-фторпропіл, 2-фторпропіл, (К)-2-фторпропіл, (5)-2- фторпропіл, З-фторпропіл, 1,1-дифторпропіл, 2,2-дифторпропіл, 1,2-дифторпропіл, 2,3- дифторпропіл, 1,3-дифторпропіл, З,З-дифторпропіл, 1,1,2-трифторпропіл, 1,2,2-трифторпропіл, 1,2,3-трифторпропіл, 2,2,3-трифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, 1,1,1-трифторпроп-2-іл, 2-фтор- 1-метилетил, (К)-2-фтор-1-метилетил, (5)-2-фтор-1-метилетил, 2,2-дифтор-1-метилетил, (К)- 2,2-дифтор-1-метилетил, (5)-2,2-дифтор-1-метилетил, 1,2-дифтор-1-метилетил, (К)-1,2-дифтор- 1-метилетил, (5)-1,2-дифтор-1-метилетил, 2,2,2-трифтор-1-метилетил, (К)-2,2,2-трифтор-1- метилетил, (5)-2,2,2-трифтор-1-метилетил, 2-фтор-1-(фторметил)етил, 1-(дифторметил)-2,2- дифторетил, 1-«трифторметил)-2,2,2-трифторетил, 1-(«трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторетил, 1- фторбутил, (К)-1-фторбутил, (5)-1-фторбутил, 2-фторбутил, (К)-2-фторбутил, (5)-2-фторбутил,
З-фторбутил, (К)-3З-фторбутил, (5)-3-фторбутил, 4-фторбутил, 1,1-дифторбутил, 2,2- дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил і подібні. Фторований С1-
Сб-алкіл являє собою нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю (як приведено вище), де, щонайменше, один з атомів водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню в даних групах замінені атомами фтору. Крім того, приклади включають для С1-
Са4-фторалкілу, 1-фторпентил, (К)-1-фторпентил, (5)-1-фторпентил, 2-фторпентил, (К)-2- фторпентил, (5)-2-фторпентил, З-фторпентил, (К)-З-фторпентил, (5)-3-фторпентил, 4- фторпентил, (К)-4-фторпентил, (5)-4-фторпентил, 5-фторпентил, (К)-5-фторпентил, (5)-5- фторпентил, 1-фторгексил, (К)-1-фторгексил, (5)-1-фторгексил, 2-фторгексил, (К)-2-
Зо фторгексил, (5)-2-фторгексил, З-фторгексил, (К)-З-фторгексил, (5)-3-фторгексил, 4-фторгексил, (А)-4-фторгексил, (5)-4-фторгексил, 5-фторгексил, (К)-5-фторгексил, (5)-5-фторгексил, 6- фторгексил, (К)-6-фторгексил, (5)-6-фторгексил і подібні.
Термін "алкеніл", як застосовують у даному винаході, стосується мононенасичених нормальних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять 2-3 ("б2-С3-алкеніл"), 2-4 ("б2-С4-алкеніл") або 2-6 ("б2-Сб-алкеніл") атомів вуглецю і подвійний зв'язок у будь-якому положенні, таких, як С2-СЗ-алкеніл, такий, як етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл або 1-метилетеніл;
С2-С4-алкеніл, такий, як етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3- бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл або 2-метил-2-пропеніл; і
С2-Сб-алкеніл, такий, як етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3- бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 1- пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, З-метил-1- бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-З-бутеніл, 2-метил-3- бутеніл, З-метил-З-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2- пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5- гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2-метил-1-пентеніл, З-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1- метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3- пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, З-метил-З-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2- метил-4-пентеніл, З-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-
З-бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-1-
БО бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-З-бутеніл, 2,2-диметил-З-бутеніл, 2,3-диметил-1- бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-З-бутеніл, З3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2- бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1- пропеніл, 1-етил-2-метил-2-пропеніл і подібні.
Термін "фторований алкеніл", як застосовують у даному винаході, стосується ненасичених нормальних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять 2-3 ("фторований С2-С3- алкеніл"), 2-4 ("фторований С2-С4-алкеніл") або 2-6 ("фторований С2-Сб-алкеніл") атомів вуглецю і подвійний зв'язок у будь-якому положенні (як приведено вище), де деякі або усі з атомів водню в даних групах замінені атомами фтору, такі, як фторвініл, фтораліл і подібні.
Термін "алкініл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальних або розгалужених вуглеводневих груп, що містять 2-3 ("б2-С3-алкініл"), 2-4 ("б2-С4-алкініл") або 2-6 ("б2-С6-алкініл") атомів вуглецю й один або два потрійні зв'язки в будь-якому положенні, таких, як С2-С3-алкініл, такий, як етиніл, 1-пропініл або 2-пропініл; С2-С4-алкініл, такий, як етиніл, 1- пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-метил-2-пропініл і подобниє, і С2-С6- алкініл, такий, як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-метил-2- пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1-метил-З-бутиніл, 2- метил-З-бутиніл, З-метил-1-бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл, 1-етил-2-пропініл, 1-гексиніл, 2- гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, 1-метил-2-пентиніл, 1-метил-З-пентиніл, 1-метил-4- пентиніл, 2-метил-3-пентиніл, 2-метил-4-пентиніл, З-метил-1-пентиніл, З-метил-4-пентиніл, 4- метил-1-пентиніл, 4-метил-2-пентиніл, 1,1-диметил-2-бутиніл, 1,1-диметил-З-бутиніл, 1,2- диметил-З-бутиніл, 2,2-диметил-З-бутиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, 1-етил-2-бутиніл, 1-етил-3- бутиніл, 2-етил-3-бутиніл, 1-етил-1-метил-2-пропініл і подібні.
Термін "фторований алкініл", як застосовують у даному винаході, стосується ненасичених нормальних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять 2-3 ("фторований С2-С3- алкініл"), 3-4 ("фторований С3-С4-алкініл") або 2-6 ("фторований С2-Сб-алкініл") атомів вуглецю й один або два потрійні зв'язки в будь-якому положенні (як приведено вище), де деякі або усі з атомів водню в даних групах замінені атомами фтору.
Термін "циклоалкіл", як застосовують у даному винаході, стосується моно- або біциклічних насичених вуглеводневих радикалів, що містять 3-8 ("23-С8-циклоалкіл"), зокрема 3-6 атомів вуглецю ("С3-Сб-циклоалкіл") або 3-5 атомів вуглецю ("С3-С5-циклоалкіл") або З або 4 атоми вуглецю ("С3-С4-циклоалкіл"). В одному аспекті С3-С4-циклоалкіл, С3-С5-циклоалкіл і С3-С6- циклоалкіл є моноциклічними. Приклади для С3-С4-циклоалкілу являють собою циклопропіл і циклобутил. Приклади моноциклічних радикалів, що містять 3-5 атомів вуглецю, являють собою циклопропіл, циклобутил і циклопентил. Приклади моноциклічних радикалів, що містять 3-6 атомів вуглецю, являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Приклади моноциклічних радикалів, що містять 3-8 атомів вуглецю, являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Приклади біциклічних радикалів, що містять 7 або 8 атомів вуглецю, включають біцикло/2.2.1|гептил,
Зо біцикло|3.1.1|)гептил, біцикло|2.2.2|октил і біцикло|3.2.1|октил. В одному аспекті термін циклоалкіл позначає моноциклічний насичений вуглеводневий радикал.
Термін "фторований циклоалкіл", як застосовують у даному винаході, стосується моно- або біциклічних насичених вуглеводневих груп, що містять 3-8 ("С3-С8-галогенциклоалкіл") або переважно 3-6 ("С3-Сб-галогенциклоалкіл") або 3-5 ("Сб3-С05-галогенциклоалкіл") кільцевих вуглецевих членів (як приведено вище), у яких деякі або усі з атомів водню замінені атомами фтору. Приклади включають 1-фторциклопропіл, 2-фторциклопропіл, (5)- і (К)-2,2- дифторциклопропіл, 1,2-дифторциклопропіл, 2,3-дифторциклопропіл, пентафторциклопропіл, 1- фторциклобутил, 2-фторциклобутил, З-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, /3,3- дифторциклобутил, 1,2-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4- дифторциклобутил, 1,2,2-трифторциклобутил, 1-фторциклогептил, 2-фторциклогептил, 3- фторциклогептил, 4-фторциклогептил, 1,2-дифторциклогептил, 1,3-дифторциклогептил, 1,4- дифторциклогептил, 2,2-дифторциклогептил, 2,3-дифторциклогептил, 2,4-дифторциклогептил, 2,5-дифторциклогептил, 2,6-дифторциклогептил, 2,7-дифторциклогептил, 3,3- дифторциклогептил, 3,4-дифторциклогептил, З,5-дифторциклогептил, З,б6-дифторциклогептил, 4,4-дифторциклогептил, 4,5-дифторциклогептил і подібні.
Термін "циклоалкеніл", як застосовують у даному винаході, стосується моноциклічних частково ненасичених, неароматичних вуглеводневих радикалів, що містять 3-8 ("Сб3-08- циклоалкеніл"), зокрема 5-7 атомів вуглецю ("С5-С7-циклоалкеніл") або 5 або 6 атомів вуглецю ("65-С6-циклоалкеніл") і один або більше некумулятивних, переважно один, С-С подвійних зв'язків у кільці. Приклади С5-Сб-циклоалкенілу являють собою циклопент-1-ен-1-іл, циклопент- 1-ен-3-іл, циклопент-1-ен-4-іл, циклопента-1,3-дієн-1-іл, циклопента-1,3-дієн-2-іл, циклопента- 1,3-дієн-5-іл, циклогекс-1-ен-1-іл, циклогекс-1-ен-3-іл, циклогекс-1-ен-4-іл, циклогекса-1,3-дієн-1- іл, циклогекса-1,3-дієн-2-іл, циклогекса-1,3-дієн-5-іл, циклогекса-1,4-дієн-1-іл і циклогекса-1,4- дієн-3-іл. Приклади С5-С7-циклоалкенілу, крім прикладів, приведених вище, включають для С5-
Сб-циклоалкенілу, циклогепт-1-ен-1-іл, циклогепт-1-ен-З3-іл, циклогепт-1-ен-4-іл, циклогепт-1-ен-
Б-іл, циклогепта-1,3-дієн-1-іл, циклогепта-1,3-дієн-2-іл, циклогепта-1,3-дієн-5-іл, циклогепта-1,3- дієн-б-іл, циклогепта-1,4-дієн-1-іл, циклогепта-1,4-дієн-2-іл, циклогепта-1,4-дієн-3-іл і циклогепта-1,4-дієн-б-іл. Приклади С3-С8-циклоалкенілу являють собою, крім прикладів, приведених вище для С5-Сб-циклоалкенілу, циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-1-ен-3-іл, циклобут- 60 1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклоокт-1-ен-і-іл, циклоокт-1-ен-З-іл, циклоокт-1-ен-4-іл,
циклоокт-1-ен-5-іл, циклоокта-1,3-дієн-1-іл, циклоокта-1,3-дієн-2-іл, циклоокта-1,3-дієн-5-іл, циклоокта-1,3-дієн-б6-іл, циклоокта-1,4-дієн-1-іл, циклоокта-1,4-дієн-2-іл, циклоокта-1,4-дієн-З-іл, циклоокта-1,4-дієн-6-іл, циклоокта-1,4-дієн-7-іл, циклоокта-1,5-дієн-1-іл і циклоокта-1,5-дієн-З-іл.
Термін "фторований циклоалкеніл", як застосовують у даному винаході, стосується моноциклічних частково ненасичених, неароматичних вуглеводневих радикалів, що містять 3-8 (фторований С3-С8-циклоалкеніл"), зокрема 5-7 атомів вуглецю ("фторований С5-С7- циклоалкеніл") або 5 або б атомів вуглецю ("фторований С5-С6б-циклоалкеніл") і один або більше некумулятивних, переважно один, С-С подвійних зв'язків у кільці й у яких деякі або всі атоми водню замінені атомами фтору.
Термін "циклоалкіл-С1-С4-алкіл" стосується С3-С8-циклоалкільної групи ("С3-С8-циклоалкіл-
С1-С4-алкіл"), переважно С3-Сб-циклоалкільної групи ("С3-С6б-циклоалкіл-С1-С4-алкіл"), як визначено вище, що з'єднана із залишком молекули через С1-С4-алкільну групу, як визначено вище. Термін "циклоалкіл-С1-Сб2-алкіл" стосується С3-С8-циклоалкільної групи ("С3-С8- циклоалкіл-С1-С2-алкіл"), переважно С3-С6б-циклоалкільної групи ("С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2- алкіл"), як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через С1-С2-алкільну групу, як визначено вище. Приклади С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу являють собою циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклобутилетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил і циклогексилетил. Приклади С3-Сб-циклоалкіл-С1-С4-алкілу, крім прикладів, приведених для С3-С6б-циклоалкіл-С1-б2-алкілу, являють собою циклопропілпропіл, циклопропілбутил, циклобутилпропіл, циклобутилбутил, циклопентилпропіл, циклопентилбутил, циклогексилпропіл і циклогексилбутил. Приклади С3-С8-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, крім прикладів, приведених для С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, являють собою циклогептилметил, циклогептилетил, циклооктилметил і циклооктилетил. Приклади С3-С8-циклоалкіл-С1-б4- алкілу, крім прикладів, приведених для С3-С8-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, являють собою циклогептилпропіл, циклогептилбутил, циклооктилпропіл і циклооктилбутил.
Термін "фторований циклоалкіл-С1-С4-алкіл" стосується фторованої С3-С8-циклоалкільної групи ("фторованого С3-С8-циклоалкіл-С1-С4-алкілу), переважно фторованої С3-С6- циклоалкільної групі ("фторованого С3-С6б-циклоалкіл-С1-С4-алкілу"), як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через С1-С4-алкільну групу, як визначено вище. Термін
Зо "фторований циклоалкіл-С1-С2-алкіл" стосується фторованої С3-С8-циклоалкільної групи ("фторованого С3-С8-циклоалкіл-С1-С2-алкілу"), переважно фторованої С3-Сб-циклоалкільної групи ("фторованого С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу), як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через С1-С2-алкільну групу, як визначено вище.
Термін "С1-С2-алкокси" являє собою С1-С2-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. Термін "С1-СЗ-алкокси" являє собою С1-СЗ3-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. Термін "С1-С4-алкокси" являє собою С1-С4-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. Термін "С1-б6б-алкокси" являє собою С1-С6- алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. С1-С2-Алкокси являє собою метокси або етокси. С1-С3-Алкокси додатково являє собою, наприклад, н-пропокси і 1- метилетокси (ізопропокси). С1-С4-Алкокси додатково являє собою, наприклад, бутокси, 1- метилпропокси (втор-бутокси), 2-метилпропокси (ізобутокси) або 1,1-диметилетокси (трет- бутокси). С1-С6б-Алкокси додатково являє собою, наприклад, пентокси, 1-метилбутокси, 2- метилбутокси, З-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2- диметилпропокси, 1-етилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, /(/3- метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3- диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси або 1-етил-2-метилпропокси. С1-С8-Алкокси додатково являє собою, наприклад, гептилокси, октилокси, 2-етилгексилокси і їх ізомери положення.
Термін "фторований С1-С2-алкокси" являє собою фторовану С1-С2-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. Термін "фторований С1-СЗ-алкокси" являє собою фторовану С1-СЗ-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню.
Термін "фторований С1-Сб-галогеналкокси" являє собою фторовану С1-Сб-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом кисню. Фторований С1-С2-алкокси являє собою, наприклад, ОСН2Е, ОСНЕ2, ОСЕЗ, 1-фторетокси, (К)-1-фторетокси, (5)-1-фторетокси, 2- фторетокси, 1,1-дифторетокси, 1,2-дифторетокси, 2,2-дифторетокси, 1,1,2-трифторетокси, 1,2,2-трифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, 1,1,2,2-тетрафторетокси або ОС2Е5. Фторований
С1-СЗ-алкокси додатково являє собою, наприклад, 1-фторпропокси, (К)-1-фторпропокси, (5)-1- фторпропокси, 2-фторпропокси, (К)-2-фторпропокси, (5)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1- 60 дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, З,З-дифторпропокси, 3,3,3-
трифторпропокси, (К)-2-фтор-1-метилетокси, (5)-2-фтор-1-метилетокси, (К)-2,2-дифтор-1- метилетокси, (5)-2,2-дифтор-1-метилетокси, (К)-1,2-дифтор-1-метилетокси, (5)-1,2-дифтор-1- метилетокси, (К)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси, (5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси, 2-фтор-1- (фторметил)етокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторетокси, ОСН2-С2Е5, ОСЕР2-С2Е5 або 1-(СН2Е)- 2-фторетокси. Фторований С1-С4-алкокси додатково являє собою, наприклад, 1-фторбутокси, (8)-1-фторбутокси, (5)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, З-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1- дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4 4 ,4- трифторбутокси або нонафторбутокси. Фторований С1-Сб-алкокси додатково являє собою, наприклад, 5-фторпентокси, ундекафторпентокси, б6-фторгексокси або тридекафторгексокси.
Термін "С1-С4-алкоксі-С1-С4-алкіл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, як визначено вище, де один атом водню замінений С1-С4-алкокси групою, як визначено вище. Термін "С1-С6- алкоксі-С1-С4-алкіл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, як визначено вище, де один атом водню замінений С1-Сб6б-алкокси групою, як визначено вище. Приклади являють собою метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, ізопропоксиметил, н-бутоксиметил, втор- бутоксиметил, ізобутоксиметил, трет-бутоксиметил, 1-метоксіетил, 1-етоксіетил, 1-пропоксіетил, 1-ізопропоксіетил, 1-н-бутоксіетил, 1-втор-бутоксіетил, 1-ізобутоксіетил, 1-трет-бутоксіетил, 2- метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-н-бутоксіетил, 2-втор- бутоксіетил, 2-ізобутоксіетил, 2-трет-бутоксіетил, 1-метоксипропіл, 1-етоксипропіл, 1- пропоксипропіл, 1-ізопропоксипропіл, 1-н-бутоксипропіл, 1-втор-бутоксипропіл, 1- ізобутоксипропіл, 1-трет-бутоксипропіл, 2-метоксипропіл, 2-етоксипропіл, 2-пропоксипропіл, 2- ізопропоксипропіл, 2-н-бутоксипропіл, 2-втор-бутоксипропіл, 2-ізобутоксипропіл, 2-трет- бутоксипропіл, З-метоксипропіл, З-етоксипропіл, З-пропоксипропіл, З-ізопропоксипропіл, З3-н- бутоксипропіл, З-втор-бутоксипропіл, 3-ізобутоксипропіл, З-трет-бутоксипропіл і подібні.
Термін "гідроксі-С1-С4-алкіл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, як визначено вище, де один атом водню замінений гідрокси групою. Термін "гідроксі-С1-С6-алкіл", як застосовують у даному винаході, стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю, як визначено вище, де один атом водню замінений гідрокси групою. Приклади гідроксі-
С1-С4-алкілу включають гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксипропіл, 2- гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 1-гідроксипроп-2-іл, 2-гідроксипроп-2-іл, 1-гідроксибутил, 2- гідроксибутил, З-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 1-гідроксибут-2-іл, 2-гідроксибут-2-іл, 3- гідроксибут-2-іл, 4-гідроксибут-2-іл, гідрокси-трет-бутил і подібні. Приклади гідроксі-С1-С6- алкілу, крім прикладів, приведених для гідроксі-С1-С4-алкілу, включають 1-гідроксипентил, 2- гідроксипентил, З-гідроксипентил, 4-гідроксипентил, 5-гідроксипентил, 1-гідроксигексил, 2- гідроксигексил, 3-гідроксигексил, 4-гідроксигексил, 5-гідроксигексил, б-гідроксигексил і подібні.
Термін "тідроксі-С1-Сб4-алкокси", як застосовують у даному винаході, стосується С1-б4- алкокси групи, як визначено вище, де один атом водню замінений гідрокси групою. Термін "гідроксі-С1-С6б-алкокси", як застосовують у даному винаході, стосується С1-Сб-алкокси групи, як визначено вище, де один атом водню замінений гідрокси групою. Приклади гідроксі-С1-б4- алкокси включають гідроксиметокси, 1-гідроксіетокси, 2-гідроксіетокси, 1-гідроксипропокси, 2- гідроксипропокси, З-гідроксипропокси, 1-гідрокси-2-пропокси, 2-гідрокси-2-пропокси, /-1- гідроксибутокси, 2-гідроксибутокси, З3-гідроксибутокси, 4-гідроксибутокси, 1-гідрокси-2-бутокси, 2-гідрокси-2-бутокси, 3-гідрокси-2-бутокси, 4-гідрокси-2-бутокси, гідрокси-трет-бутокси і подібні.
Приклади гідроксі-С1-Сб-алкокси включають, крім прикладів, приведених для гідроксі-С1-С4- алкокси, 1-гідроксипентокси, 2-гідроксипентокси, З-гідроксипентокси, 4-гідроксипентокси, 5- гідроксипентокси, 1-гідроксигексокси, 2-гідроксигексокси, З-гідроксигексокси, 4-гідроксигексокси,
Б-гідроксигексокси, б-гідроксигексокси і подібні.
Термін "С1-С4-алкоксі-С1-С4-алкокси", як застосовують у даному винаході, стосується С1-
С4-алкокси групи, як визначено вище, де один атом водню замінений С1-С4-алкокси групою, як визначено вище. Термін "С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси", як застосовують у даному винаході, стосується С1-С4-алкокси групи, як визначено вище, де один атом водню замінений С1-С4- алкокси групою, як визначено вище. Приклади являють собою метоксиметокси, етоксиметокси, пропоксиметокси, ізопропоксиметокси, бутоксиметокси, втор-бутоксиметокси, ізобутоксиметокси, трет-бутоксиметокси, 1-метоксіетокси, 1-етоксіетокси, 1-пропоксіетокси, 1- ізопропоксіетокси, 1-бутоксіетокси, 1-втор-бутоксіетокси, 1-ізобутоксіетокси, 1-трет- бутоксіетокси, 2-метоксіетокси, 2-етоксіетокси, 2-пропоксіетокси, 2-ізопропоксіетокси, 2- бутоксіетокси, 2-втор-бутоксіетокси, 2-ізобутоксіетокси, 2-трет-бутоксіетокси, 1- бо метоксипропокси, 1-етоксипропокси, 1-пропоксипропокси, 1-ізопропоксипропокси, 1-
бутоксипропокси, 1-втор-бутоксипропокси, 1-ізобутоксипропокси, 1-трет-бутоксипропокси, 2- метоксипропокси, 2-етоксипропокси, 2-пропоксипропокси, 2-ізопропоксипропокси, 2- бутоксипропокси, 2-втор-бутоксипропокси, 2-ізобутоксипропокси, 2-трет-бутоксипропокси, 3- метоксипропокси, З-етоксипропокси, З-пропоксипропокси, З-ізопропоксипропокси, 3- бутоксипропокси, З-втор-бутоксипропокси, З-ізобутоксипропокси, З-трет-бутоксипропокси і подібні.
Термін "С1-С2-алкілтіо" являє собою С1-С2-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом сірки. Термін "С1-СЗ-алкілтіо" стосується С1-СЗ-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Термін "С1-С4-алкілтіо" являє собою С1-С4-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через атом сірки. Термін "С1-С6б-алкілтіо" стосується С1-С6- алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Термін "С1-С10-алкілтіо" стосується С1-С10-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. С1-С2- алкілтіо являє собою метилтіо або етилтіо. С1-СЗ3-алкілтіо додатково являє собою, наприклад, н-пропілтіо або 1-метилетилтіо (ізопропілтіо). С1-С4-алкілтіо додатково являє собою, наприклад, бутилтіо, 1-метилпропілтіо (втор-бутилтіо), 2-метилпропілтіо (ізобутилтіо) або 1,1- диметилетилтіо (трет-бутилтіо). С1-Сб-алкілтіо додатково являє собою, наприклад, пентилтіо, 1-метилбутилтіо, 2-метилбутилтіо, З-метилбутилтіо, 1,1-диметилпропілтіо, 1,2- диметилпропілтіо, 2,2-диметилпропілтіо, 1-етилпропілтіо, гексилтіо, 1-метилпентилтіо, 2- метилпентилтіо, З-метилпентилтіо, 4-метилпентилтіо, 1,1-диметилбутилтіо, 1,2- диметилбутилтіо, 1,3-диметилбутилтіо, 2,2-диметилбутилтіо, 2,3-диметилбутилтіо, 3,3- диметилбутилтіо, 1-етилбутилтіо, 2-етилбутилтіо, 1,1,2-триметилпропілтіо, 1,2,2- триметилпропілтіо, 1-етил-1-метилпропілтіо або 1-етил-2-метилпропілтіо.
Термін "фторований С1-С2-алкілтіо" стосується фторованої С1-С2-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Термін " фторований С1-СЗ-алкілтіо" стосується фторованої С1-СЗ-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Термін "фторований С1-С4-алкілтіо" стосується фторованої С1-С4-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Термін "фторований С1-Сб-алкілтіо" стосується фторованої С1-
Сб-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через атом сірки. Фторований С1-б2- алкілтіо стосується, наприклад, ЗСН2Е, ЗСНЕ2, ЗСЕЗ, 2-фторетилтіо, 2,2-дифторетилтіо, 2,2,2- трифторетилтіо або 5С2Е5. Фторований С1-СЗ-алкілтіо може додатково включати, наприклад, 2-фторпропілтіо, З-фторпропілтіо, 2,2-дифторпропілтіо, 2,3-дифторпропілтіо, 3,3,3- трифторпропілтіо, ЗСН2-С2Е5, ЗСЕ2-С2Е5 або 1-(СН2Е)-2-фторетилтіо. Фторований С1-С4- алкілтіо може додатково включати, наприклад, 4-фторбутилтіо або нонафторбутилтіо.
Фторований С1-Сб-алкілтіо додатково являє собою, наприклад, 5-фторпентилтіо, ундекафторпентилтіо, б-фторгексилтіо або додекафторгексилтіо.
Термін "С1-С2-алкілсульфініл" стосується С1-С2-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну І5(О)| групу. Термін "С1-С4-алкілсульфініл" являє собою С1-С4- алкільну групу, як визначено вище, приєднану через сульфінільну ІЗ(О)| групу. Термін "С1-С6- алкілсульфініл" являє собою С1-Сб-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через сульфінільну ІЗ(О)| групу. С1-С2-алкілсульфініл являє собою метилсульфініл або етилсульфініл. С1-С4-алкілсульфініл додатково являє собою, наприклад, н-пропілсульфініл, 1- метилетилсульфініл (ізопропілсульфініл)у, бутилсульфініл, 1-метилпропілсульфініл (втор- бутилсульфініл), 2-метилпропілсульфініл (ізобутилсульфініл) або 1,1-диметилетилсульфініл (трет-бутилсульфініл)у. С1-С6б-алкілсульфініл додатково являє собою, наприклад, пентилсульфініл, 1-метилбутилсульфініл, 2-метилбутилсульфініл, З-метилбутилсульфініл, 1,1- диметилпропілсульфініл, 1,2-диметилпропілсульфініл, 2,2-диметилпропілсульфініл, 1- етилпропілсульфініл, гексилсульфініл, 1-метилпентилсульфініл, 2-метилпентилсульфініл, 3- метилпентилсульфініл, 4-метилпентилсульфініл, 1,1-диметилбутилсульфініл, 1,2- диметилбутилсульфініл, 1,3-диметилбутилсульфініл, 2,2-диметилбутилсульфініл, 2,3- диметилбутилсульфініл, 3,3-диметилбутилсульфініл, 1-етилбутилсульфініл, 2- етилбутилсульфініл, 1,1,2-триметилпропілсульфініл, 1,2,2-триметилпропілсульфініл, 1-етил-1- метилпропілсульфініл або 1-етил-2-метилпропілсульфініл.
Термін "фторований С1-С2-алкілсульфініл" стосується фторованої С1-С2-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфінільну (З(О)| групу. Термін "фторований С1-С3- алкілсульфініл" стосується фторованої С1-СЗ-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфінільну |5(О)| групу. Термін "фторований С1-С4-алкілсульфініл" стосується фторованої С1-С4-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфінільну ІБ(О) групу. Термін "фторований С1-Сб-алкілсульфініл" стосується фторованої С1-Сб-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфінільну |ІЗ(О)| групу. Фторований С1-б02- бо алкілсульфініл являє собою, наприклад, 5(Ф0)СН2Е, 5Б(О)СНЕ2, 5(О)СЕЗ, 2-фторетилсульфініл,
2,2-дифторетилсульфініл, 2,2,2-трифторетилсульфініл або 5З(0)С2Е5. Фторований С1-С3- алкілсульфініл може додатково включати, наприклад, 2-фторпропілсульфініл, (3- фторпропілсульфініл, 2,2-дифторпропілсульфініл, 2,3-дифторпропілсульфініл, 3,3,3- трифторпропілсульфініл, З(0)СН2-С2Е5, 5(0)СЕ2-С2Е5 або 1-(СН2Р)-2-фторетилсульфініл.
Фторований С1-С4-алкілсульфініл може додатково включати, наприклад, 4-фторбутилсульфініл або нонафторбутилсульфініл. Фторований С1-С6б-алкілсульфініл може додатково включати, наприклад, 5-фторпентилсульфініл, ундекафторпентилсульфініл, б-фторгексилсульфініл або додекафторгексилсульфініл.
Термін "С1-С2-алкілсульфоніл" стосується С1-С2-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну І5(О)21 групу. Термін "С1-С4-алкілсульфоніл" стосується С1-С4- алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну ІЗ(О)2) групу. Термін "С1-
Сб-алкілсульфоніл" являє собою С1-Сб-алкільну групу, як визначено вище, приєднану через сульфонільну |5(0)2| групу. С1-С2-алкілсульфоніл стосується метилсульфонілу або етилсульфонілу. С1-С4-алкілсульфоніл додатково являє собою, наприклад, н-пропілсульфоніл, 1-метилетилсульфоніл (ізопропілсульфоніл), бутилсульфоніл, 1-метилпропілсульфоніл (втор- бутилсульфоніл), 2-метилпропілсульфоніл (ізобутилсульфоніл) або 1,1-диметилетилсульфоніл (трет-бутилсульфоніл). С1-Сб-алкілсульфоніл додатково являє собою, наприклад, пентилсульфоніл, 1-метилбутилсульфоніл, 2-метилбутилсульфоніл, З-метилбутилсульфоніл, 1,1-диметилпропілсульфоніл, 1,2-диметилпропілсульфоніл, 2,2-диметилпропілсульфоніл, 1- етилпропілсульфоніл, гексилсульфоніл, 1-метилпентилсульфоніл, 2-метилпентилсульфоніл, 3- метилпентилсульфоніл, 4-метилпентилсульфоніл, 1,1-диметилбутилсульфоніл, 1,2- диметилбутилсульфоніл, 1,3-диметилбутилсульфоніл, 2,2-диметилбутилсульфоніл, 2,3- диметилбутилсульфоніл, 3,3-диметилбутилсульфоніл, 1-етилбутилсульфоніл, 2- етилбутилсульфоніл, 1,1,2-триметилпропілсульфоніл, 1,2,2-триметилпропілсульфоніл, 1-етил- 1-метилпропілсульфоніл або 1-етил-2-метилпропілсульфоніл.
Термін "фторований С1-С2-алкілсульфоніл" стосується фторованої С1-С2-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну ІЗ(О)2І групу. Термін "фторований С1-С3- алкілсульфоніл" стосується фторованої С1-СЗ-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну І5(0)2| групу. Термін "фторований С1-С4-алкілсульфоніл" стосується
Зо фторованої С1-С4-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну ІБ(О)2І групу. Термін "фторований С1-Сб-алкілсульфоніл" стосується фторованої С1-Сб-алкільної групи, як визначено вище, приєднаної через сульфонільну ІЗ(О)21| групу. Фторований С1-С2- алкілсульфоніл являє собою, наприклад, 5(0)2СН2Е, 5(00)2СНЕ2, 5(О2СЕ3, 2- фторетилсульфоніл, 2,2-дифторетилсульфоніл, 2,2,2-трифторетилсульфоніл або 5(0)2С2Е5.
Фторований С1-СЗ-алкілсульфоніл додатково являє собою, наприклад, 2-фторпропілсульфоніл,
З-фторпропілсульфоніл, 2,2-дифторпропілсульфоніл, 2,3-дифторпропілсульфоніл, 3,3,3- трифторпропілсульфоніл, (0022 Н2-С2Е5, Б(О)2СЕ2-С2Е5 або 1-(СН2Е)-2-фторетилсульфоніл.
Фторований С1-С4-алкілсульфоніл додатково являє собою, наприклад, 4-фторбутилсульфоніл або нонафторбутилсульфоніл. Фторований С1-Сб-алкілсульфоніл додатково являє собою, наприклад, 5-фторпентилсульфоніл, ундекафторпентилсульфоніл, 6-фторгексилсульфоніл або додекафторгексилсульфоніл.
С1-С4-алкілкарбоніл стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1- 4 атоми вуглецю, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО), такої, як ацетил, пропіоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл і трет-бутилкарбоніл. С1-Сб-алкілкарбоніл являє собою нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО). Приклади включають, крім прикладів, перерахованих вище для С1-С4- алкілкарбонілпентилкарбонілу, гексилкарбоніл і його структурні ізомери.
Фторований С1-С4-алкілкарбоніл стосується нормальної або розгалуженої фторованої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО). Фторований С1-Сб-алкілкарбоніл являє собою нормальну або розгалужену фторовану алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО). Приклади включають трифторметилкарбоніл, 2,2,2-трифторетилкарбоніл і подібні.
С3-С6-Циклоалкілкарбоніл стосується С3-Сб-циклоалкільної групи, як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО), такої, як циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл і циклогексилкарбоніл.
С1-С6-Алкоксикарбоніл стосується нормальної або розгалуженої алкокси групи, що містить 1-6, особливо 1-4 атоми вуглецю («С1-С4-алкоксикарбоніл), зокрема 1-3 атоми вуглецю (-С1-
СЗ3-алкоксикарбоніл), що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО), такої, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропілоксикарбоніл і ізопропілоксикарбоніл.
Фторований С1-Сб-алкоксикарбоніл стосується нормальної або розгалуженої фторованої алкокси групи, що містить 1-6, особливо 1-4 атоми вуглецю (-фторований С1-С4- алкоксикарбоніл), зокрема 1-3 атоми вуглецю (-фторований С1-СЗ-алкоксикарбоніл), як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через карбонільну групу (СО). Приклади включають трифторметоксикарбоніл, 2,2,2-трифторетоксикарбоніл і подібні.
С1-С4-алкілкарбонілокси стосується нормальної або розгалуженої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, що з'єднана з залишком молекули через карбонілокси групу (С(О)-О- |, такої, як ацет(ілуокси, пропіонілокси, ізопропілкарбонілокси, бутилкарбонілокси, втор- бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси і трет-бутилкарбонілокси. С1-С6б-алкілкарбонілокси являє собою нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, що з'єднана з залишком молекули через карбонілокси групу |ІС(О0)-О-|Ї. Приклади включають, крім прикладів, перерахованих вище для С1-С4-алкілкарбонілокси, пентилкарбонілокси, гексилкарбонілокси і їх структурні ізомери.
Фторований С1-С4-алкілкарбонілокси стосується нормальної або розгалуженої фторованої алкільної групи, що містить 1-4 атоми вуглецю, як визначено вище, що з'єднана з залишком молекули через карбонілокси групу |С(О0)-О-і. Фторований С1-Сб-алкілкарбонілокси являє собою нормальну або розгалужену фторовану алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, як визначено вище, що з'єднана із залишком молекули через карбонілокси групу |С(О)-О-|.
Приклади включають трифторметилкарбонілокси, 2,2,2-трифторетилкарбонілокси і подібні.
Феніл-С1-С2-алкіл являє собою фенільну групу, з'єднану із залишком молекули через С1-
С2-алкільну групу. Приклади являють собою бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил (фенетил).
Термін "3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50 і 502, і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів" позначає 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне, переважно 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 (переважно 1, 2 або 3) гетероатоми або гетероатомні групи, вибрані з М, 0,
Зо 5, ЗО і 502, і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів.
Ненасичені кільця містять, щонайменше, один С-С і/або С-М і/або М-М подвійний зв'язок (зв'язки). Максимально ненасичені кільця містять настільки багато сполучених С-С і/або С-М імабо М-М подвійних зв'язків, наскільки дозволяє розмір кільця. Максимально ненасичені 5- або б-членні гетероциклічні кільця є ароматичними. 7- і 8-членні кільця не можуть бути ароматичними. Вони є гетероароматичними (7-членне кільце, З подвійні зв'язки) або містять 4 подвійні зв'язки (8--ленне кільце). Частково ненасичені кільця містять менше, ніж максимальну кількість С-С і/або С-М і/або М-М подвійного зв'язку (зв'язків), припустиму розміром кільця.
Гетероциклічне кільце може приєднуватися до залишку молекули через кільцевий член, що є вуглецем, або через кільцевий член, що є азотом. Як щось саме собою що розуміється, гетероциклічне кільце містить, щонайменше, один кільцевий член, що є вуглецем. Якщо кільце містить більше одного О кільцевого атома, вони не є сусідніми.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклічного кільця включають: оксираніл, тіїраніл, азиридиніл, оксетаніл, тіетаніл, азетидиніл, тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-з3-іл, тетрагідрофуран-2-он-3-іл, тетрагідрофуран-2-он-4-іл, тетрагідрофуран-2- он-5-іл, тетрагідрофуран-2-тіон-3-іл, тетрагідрофуран-2-тіон-4-іл, тетрагідрофуран-2-тіон-5-іл, тетрагідротієн-2-іл, тетрагідротієн-З-іл, тетрагідротієн-2-он-З-іл, тетрагідротієн-2-он-4-іл, тетрагідротієн-2-он-5-іл, тетрагідротієн-2-тіон-3-іл, тетрагідротієн-2-тіон-4-іл, тетрагідротієн-2- тіон-5-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піролідин-2,5-діон-1-іл, піролідин-2-тіон-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл, піролідин-2-он-3-іл, піролідин-2-он-4-іл, піролідин-2-он-5-іл, піролідин-2,5-діон-З-іл, піролідин-2-тіон-3-іл, піролідин-2-тіон-4-іл, піролідин-2-тіон-5-іл, піразолідин-1-іл, піразолідин-З-іл, піразолідин-4-іл, піразолідин-5-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-он-1-іл, імідазолідин-2-тіон-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, імідазолідин- 2-он-4-іл, імідазолідин-2-тіон-4-іл, оксазолідин-2-іл, оксазолідин-З-іл, оксазолідин-4-їіл, оксазолідин-5-іл, ізоксазолідин-2-іл, ізоксазолідин-З3-іл, ізоксазолідин-4-іл, ізоксазолідин-5-іл, тіазолідин-2-іл, тіазолідин-3-іл, тіазолідин-4-іл, тіазолідин-5-іл, ізотіазолідин-2-іл, ізотіазолідин-3- іл, ізотіазолідин-4-іл, ізотіазолідин-5-іл, 1,2,4-оксадіазолідин-З-іл, 1,2,4-оксадіазолідин-5-іл, 1,2 ,4- тіадіазолідин-З-іл, 1,2,4-тіадіазолідин-5-іл, 1,2,4-триазолідин-З-іл, 1,3,4-оксадіазолідин-2-іл, 1,3,4--тіадіазолідин-2-іл, 1,3,4-триазолідин-1-іл, 1,3,4-триазолідин-2-іл, 2-тетрагідропіраніл, 4- тетрагідропіраніл, 1,3-діоксан-о-іл, 1,4-діоксан-2-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-он-1-їіл, 60 піперидин-2,5-діон-1-іл, піперидин-2-тіон-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-2-он-3-
іл, піперидин-2,5-діон-3-іл, піперидин-2-тіон-З-іл, піперидин-4-іл, гексагідропіридазин-З-їіл, гексагідропіридазин-4-іл, гексагідропіримідин-2-іл, гексагідропіримідин-4-іл, гексагідропіримідин-
Б-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3,5-гексагідротриазин-1-іл, 1,3,5-гексагідротриазин-2-іл і 1,2,4-гексагідротриазин-3-іл, морфолін-2-іл, морфолін-3-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-2-іл, тіоморфолін-З-іл, тіоморфолін-4-іл, 1-оксотіоморфолін-2-іл, 1-оксотіоморфолін-З-іл, -/1- оксотіоморфолін-4-іл, 1,1-діоксотіоморфолін-2-іл, 1,1-діоксотіоморфолін-З-іл, 1,1- діоксотіоморфолін-4-іл, азепан-1-, 2-, 3- або -4-іл, оксепан-2-, -3-, -4- або -5-іл, гексагідро-1,3- діазепініл, гексагідро-1,4-діазепініл, гексагідро-1,3-оксазепініл, гексагідро-1,4-оксазепініл, гексагідро-1,3-діоксепініл, гексагідро-1,4-діоксепініл і подібні.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого гетероциклічного кільця додатково включають оксокан, тіокан, азокан, (1,З|діазокан, (1,4Ідіазокан, (1,5|діазокан, (|(1,5|оксазокан і подібні.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного частково ненасиченого гетероциклічного кільця включають: 2,3-дигідрофур-2-іл, 2,3-дигідрофур-З-іл, 2,4-дигідрофур-2-іл, 2,4-дигідрофур-З-іл, 2,3-дигідротієн-2-іл, 2,3-дигідротієн-З-іл, 2,4-дигідротієн-2-іл, 2,4-дигідротієн-З-іл, 2-піролін-2-іл, 2-піролін-З-іл, З-піролін-2-іл, З-піролін-3-іл, 2-ізоксазолін-З3-іл, З-ізоксазолін-З-іл, 4-ізоксазолін-3- іл, 2-ізоксазолін-4-іл, З-ізоксазолін-4-іл, 4-ізоксазолін-4-іл, 2-ізоксазолін-5-іл, З-ізоксазолін-5-іл, 4- ізоксазолін-5-іл, 2-ізотіазолін-З-іл, З-ізотіазолін-З-іл, 4-ізотіазолін-З-іл, 2-ізотіазолін-4-іл, 3- ізотіазолін-4-іл, 4-ізотіазолін-4-іл, 2-ізотіазолін-5-іл, З-ізотіазолін-5-іл, 4-ізотіазолін-5-іл, 2,3- дигідропіразол-1-іл, 2,3-дигідропіразол-2-іл, 2,3-дигідропіразол-З-іл, 2,3-дигідропіразол-4-іл, 2,3- дигідропіразол-5-іл, 3,4-дигідропіразол-1-іл, 3,4-дигідропіразол-З-іл, 3,4-дигідропіразол-4-іл, 3,4- дигідропіразол-5-іл, 4,5-дигідропіразол-1-іл, 4,5-дигідропіразол-З-іл, 4,5-дигідропіразол-4-іл, 4,5- дигідропіразол-б-іл, 2,3-дигідрооксазол-г2-іл, 2,3-дигідрооксазол-З-іл, 2,3-дигідрооксазол-4-їіл, 2,3-дигідрооксазол-5-іл, 3,4-дигідрооксазол-2-іл, 3,4-дигідрооксазол-З-іл, 3,4-дигідрооксазол-4- іл, 3,4-дигідрооксазол-5-іл, 3,4-дигідрооксазол-2-іл, 3,4-дигідрооксазол-З-іл, 3,4-дигідрооксазол- 4-іл, 2-, 3-, 4-, 5- або б-ди- або тетрагідропіридиніл, З-ди- або тетрагідропіридазиніл, 4-ди- або тетрагідропіридазиніл, 2-ди- або тетрагідропіримідиніл, 4-ди- або тетрагідропіримідиніл, 5-ди- або тетрагідропіримідиніл, ди- або тетрагідропіразиніл, 1,3,5-ди- або тетрагідротриазин-2-іл, 1,2,4-ди- або тетрагідротриазин-З-іл, 2,3,4,5-тетрагідро|1 НІазепін-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, 3,4,5,6-тетрагідро(2НІазепін-2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, 2,3,4,7-тетрагідро| 1 НІазепін-1-, -2-, -3-, - 4-, -5-, -6- або -7-іл, 2,3,6,7-тетрагідро(1Ніазепін-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, тетрагідрооксепініл, такий, як 2,3,4,5-тетрагідро| 1 Н|оксепін-2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, 2,3,4,7- тетрагідро 1 НІоксепін-2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, 2,3,6,7-тетрагідро|!1 НІ|оксепін-2-, -3-, -4-, -5-, -6- або -7-іл, тетрагідро-1,3-діазепеніл, тетрагідро-1,4-діазепеніл, тетрагідро-1,3-оксазепеніл, тетрагідро-1,4-оксазепеніл, тетрагідро-1,3-діоксепініл і тетрагідро-1,4-діоксепініл.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8-ч-ленного частково ненасиченого гетероциклічного кільця додатково включають 1,2,3,4,5,6-гексагідроазоцин, 2,3,4,5,6,7-гексагідроазоцин, 1,2,3,4,5,8- гексагідроазоцин, 1,2,3,4,7,8-гексагідроазоцин, 1,2,3,4,5,6-гексагідро-П,5|діазоцин, 1,2,3,4,7,8- гексагідро-|1,5|діазоцин і подібні.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленного максимально ненасиченого (включаючи ароматичне) гетероциклічного кільця включають 5- або б-членні гетероароматичні кільця, такі, як 2-фурил, 3- фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 5- піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 1-імідазоліл, 2- імідазоліл, 4-імідазоліл, 1,3,4-триазол-і-іл, 1,3,4-триазол-2-іл, 2-піридиніл, З-піридиніл, 4- піридиніл, 1-оксопіридин-2-іл, 1-оксопіридин-З-іл, 1-оксопіридин-4-іл, З-піридазиніл, 4- піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл і 2-піразиніл, і також гомоароматичні радикали, такі, як 1Н-азепін, 1Н-/1,З|діазепін і 1 Н-/1,4|діазепін.
Приклади 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленного максимально ненасиченого гетероциклічного кільця додатково включають (|1,З|діазоцин, (1,5|діазоцин і (1,5|)діазоцин. 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 5О, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, або є насиченим, частково ненасиченим і карбоциклічним (якщо воно містить тільки С-О і/або С-5 як гетероатомну групу і без додаткових гетероатомів або гетероатомних груп), або насиченим, частково ненасиченим або максимально ненасиченим гетероциклічним. Приклади являють собою, на додаток до гетероциклічних кілець, приведених вище, карбоциклічні кільця, такі, як циклопропаноніл, циклобутаноніл, циклопентаноніл, циклогексаноніл, циклогександіонил, циклогептаноніл, циклооктаноніл, циклопропантіоніл, циклобутантіоніл, циклопентантіоніл, циклогексантіоніл, циклогександитіоніл, циклогептантіоніл, циклооктантіоніл, циклопропеноніл, циклопентеноніл, 60 циклогексеноніл і подібні.
Примітки, зроблені вище і далі відносно переважних аспектів даного винаходу, наприклад, переважних значень змінних К1, К2, КЗа, КЗ, К4а, К4р, К5а, К5Б, Кб, К7, К8, КУ, а,ріп сполук І, переважних сполук І і переважних варіантів здійснення способу або застосування згідно із даногом винаходу, застосовують у кожному випадку самі по собі або, зокрема, до їх комбінацій.
У переважному варіанті здійснення К1 вибраний з водню, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого
С1-Сб-алкілу, -С(-О)К10, фенілу і бензилу, де фенільна група в двох останніх приведених радикалах може містити 1, 2 або З радикали К11, де К10 і К11 мають одне із загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
У групі вище -С(-О)К10 як значення для К1, К10 переважно вибраний з С1-С4-алкілу і С1-
С4-алкокси і більш переважно з С1-С2-алкілу і трет-бутокси.
Більш переважно, К1 вибраний з водню і С1-Сб-алкілу, зокрема з водню і метилу, і особливо являє собою водень.
У переважному варіанті здійснення К2 вибраний з ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого
С1-Сб-алкілу, С1-С6б-алкокси і фторованого С1-С6б-алкокси, більш переважно з С1-Сб-алкілу, зокрема з метилу, етилу, пропілу і ізопропілу, більш конкретно з метилу і етилу, і особливо являє собою метил.
У переважному варіанті здійснення КЗа і КЗБ, незалежно один від одного, вибрані з водню, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-С6- алкокси. Більш переважно, КЗа вибраний з водню, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-
Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси, і КЗр являє собою водень. Навіть більш переважно, КЗа вибраний з водню і метилу, і КЗр являє собою водень. Зокрема, обоє КЗа і ЗБ являють собою водень.
У переважному варіанті здійснення Кл4а і К4Бб, незалежно один від одного, вибрані з водню,
С1-Сб-алкілу і фторованого С1-Сб-алкілу або утворюють разом групу -О. Більш переважно, вони являють собою водень або утворюють разом групу -О. В іншому варіанті здійснення один з К4а і К4Б5 являє собою водень, і інший являє собою метил; особливо якщо Х являє собою
СК7КВ. Зокрема, обоє Ка4а і К4р являють собою водень.
У переважному варіанті здійснення,
Ко) Е5Ба вибраний з водню, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-
Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; і у випадку, коли Х являє собою СК7К8, додатково вибраний з галогену; або
ЕБа і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з
О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а їі К7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б- або 7- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11;і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Більш переважно,
К5ба вибраний з водню, С1-Сб-алкілу і фторованого С1-Сб-алкілу; і у випадку, коли Х являє собою СК7К8, додатково вибраний з галогену; і переважно вибраний з водню і метилу, або
Е5а і Кб утворюють разом групу (СН2г)г, коли г дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2, З або 4; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2, З або 4; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень.
В альтернативному більш переважному варіанті здійснення,
К5ба вибраний з водню, С1-Сб-алкілу і фторованого С1-Сб-алкілу; і у випадку, коли Х являє собою СК7К8, додатково вибраний з галогену; і переважно вибраний з водню і метилу, або
Е5а і Кб утворюють разом групу (СН2)г, коли г дорівнює 2, 3, 4 або 5, де два атоми водню, з'єднані із сусідніми СН2 групами, можна замістити радикалами К11, де радикали К11 утворюють разом групу (СНІ), коли ї дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, переважно 1, 2 або 3; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2, З або 4; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень.
Зокрема,
КБа являє собою водень; і у випадку, коли Х являє собою СК7К8, вибраний з водню і метилу і являє собою зокрема водень; або
Е5Ба і Кб утворюють разом групу (СН2)г, коли г дорівнює 3, 4 або 5, де два атоми водню, з'єднані із сусідніми СН2 групами, можна замістити радикалами К11, де радикали К11 утворюють разом групу (СН2З), коли ї дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, переважно 1, 2 або З і особливо 1; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, З або 4, зокрема 3; і
В5бр являє собою водень.
В альтернативному переважному варіанті здійснення, Коба і К5ББ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; і утворює зокрема 5- або б-ч-ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11.
В одному варіанті здійснення Х являє собою МК, коли Кб має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Переважно,
Кб вибраний із групи, що складається з водню, С1-С6б-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, -
С(-0)810, -502К10, фенілу і бензилу, де фенільна група в двох останніх приведених радикалах може містити 1, 2 або З радикали К11; або
ЕБа і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з
О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або
Ко) більше замісниками К11; де К10 і К11 мають одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
У групі, вище, -С(-О)К10, Кб, К10 переважно вибраний з С1-С4-алкілу і С1-С4-алкокси і більш переважно з С1-С2-алкілу і трет-бутокси.
У групі, вище, -502К10, Кб, К10 переважно вибраний з С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу і фенілу, де феніл може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5, переважно 1, 2 або 3, зокрема 1, радикалами К11, де К11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
В одномий більш переважному варіанті здійснення, Кб являє собою -502К10, де К10 має одне з загальних значень, зазначених вище, або переважно вибраний з С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу і фенілу, де феніл може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5, переважно 1, 2 або 3, зокрема 1, радикалами К11, де К11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
В іншому переважному варіанті здійснення, Кб вибраний з водню, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, фторованого С3-Сб-циклоалкілу, С3-06- циклоалкіл-С1-С4-алкілу, фторованого С3-Сб-циклоалкіл-С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, фторованого С1-С4-алкокси, -С(-О)К10, де К10 вибраний з С1-Сб-алкілу і С3-Сб-циклоалкілу; фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5- або б-членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50 і 5О2, і необов'язково також 1 або 2 С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками
В11.
В іншому переважному варіанті здійснення, Кб вибраний з С1-Сб-алкілу, фторованого С1-
Сб-алкілу, С3-С6-циклоалкілу, фторованого С3-Сб-циклоалкілу, СЗ3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, фторованого С3-С6б-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5- або 6- членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 5О і 502, і необов'язково також 1 або 2
С-О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11.
У більш переважному варіанті здійснення, Кб являє собою феніл-С1-С2-алкіл, зокрема бензил.
В іншому більш переважному варіанті здійснення, Кб вибраний з С1-Сб-алкілу, фторованого
С1-Сб-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, фторованого С3-С6-циклоалкілу, С3-Сб-циклоалкіл-С1-02- алкілу і фторованого С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, і зокрема з С1-С4-алкілу, фторованого
С1-С4-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, фторованого С3-Сб-циклоалкілу, С3-С6-циклоалкілметилу і фторованого С3-Сб-циклоалкілметилу.
В іншомий більш переважному варіанті здійснення, Кб являє собою 3-, 4-, 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50 і 5052, і необов'язково також 1 або 2 С-0О і/або С-5 групи як кільцевих членів, де циклічні групи в трьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11. Навіть більш переважно, Кб являє собою 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де гетероциклічне кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, вибраними з галогену і С1-С4-алкілу, і зокрема являє собою оксетаніл, що може містити один або два замісники, вибрані з галогену і С1-С4-алкілу й особливо з Е.
В іншомий більш переважному варіанті здійснення, Кб вибраний з водню, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, С3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу, С3-С06- циклоалкілкарбонілу, С1-С4-алкокси, фторованого С1-С4-алкокси, феніл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5- або б-членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50 і 502 як кільцевих членів; і зокрема вибраний з С1-С4-алкілу, С3-С6-циклоалкілу, СЗ3-Сб-циклоалкіл-С1-С2-алкілу і 3-, 4-, 5- або 6- членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, ОО, 5, МО, 5О і 502 як кільцевих членів, де насичене гетероциклічне кільце переважно містить 1 гетероатом, вибраний з О і 5 як кільцевий член.
Конкретно, Кб вибраний з С1-С4-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу й оксетанілу і дуже конкретно з етилу, н-пропілу, циклопропілу, циклобутилу і З-оксетанілу.
В іншому більш переважному варіанті здійснення, К5ба і Кб, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502, С-0О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Зокрема, Коба і Кб утворюють разом групу (СН2)г, коли г дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2,
З або 4 або, зокрема, 3, 4 або 5. Альтернативно, Кба і Кб утворюють разом групу (СН2)г, коли г дорівнює 2, 3, 4 або 5 і зокрема 3, 4 або 5, де два атоми водню, з'єднані із сусідніми СН2 групами, можна замістити радикалами К11, де радикали К11 утворюють разом групу (СНІ, коли ї дорівнює 1, 2, З, 4 або 5, зокрема 1, 2 або З і особливо 1.
В альтернативному варіанті здійснення, Х являє собою СК7К8, коли К7 і К8 мають одне із загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
У випадку, коли К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють кільце, дане кільце є спіроз'єднаним з атомом вуглецю, що несе К7 і К8.
Переважно,
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з галогену, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С2-С6-алкенілу, фторованого б2-Сб-алкенілу, С2-Сб-алкінілу, фторованого С2-Сб-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого
С3-С8-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-С6б-алкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкілу,
БО С1-Сб-гідроксіалкокси, С1-Сб-алкоксі-С1-С4-алкокси, С1-Сб-алкілтіо, Ффторованого С1-С6- алкілтіо, С1-Сб-алкілсульфінілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфінілу, С1-С6б-алкілсульфонілу, фторованого С1-Сб-алкілсульфонілу, -МА12ант125, -СН2аМАт2анті2р, -МА12ас(О)В10, Щ - с(-0)810, 5О2МА12анв1і25, С1-Сб-алкілкарбонілокси, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, фенілсульфонілу, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, О, 5, МО, 50, 502,
С-О ії С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в шести останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- 60 членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; або
Е5а і 7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; у даному випадку К8 має одне зі значень вище або являє собою дейтерій; де К11 має одне із загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Більш переважно,
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з галогену, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого
С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, бензилокси і 3-, 4-, 5- або б-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, 0-0 і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в чотирьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; або
Е5а їі К7, разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б- або 7- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502,
С-О і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11; у даному випадку К8 має одне зі значень вище або являє собою дейтерій; і
Ко) Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Навіть більш переважно,
К7 і К8, незалежно один від одного, вибрані з галогену, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб6б-алкілу і фенілу, або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або 5 і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2, З або 4; у даному випадку К8 має одне зі значень вище або являє собою дейтерій; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
Зокрема,
К8 вибраний з галогену, ціано, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу і фенілу; і
К7 вибраний з С1-Сб-алкілу і фторованого С1-Сб-алкілу, переважно з метилу і СЕЗ, і зокрема являє собою метил; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- або 8- членне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене кільце, де кільце може
БО бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, 3, 4 або 5, переважно 2, З або 4; у даному випадку К8 має одне зі значень вище або являє собою дейтерій; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію і переважно являє собою водень; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
В альтернативному конкретному варіанті здійснення,
К7 являє собою С1-Сб-алкіл і зокрема являє собою метил;
К8 вибраний з гідроксилу, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С3-Сб6-циклоалкілу, фторованого С3-Сб-циклоалкілу, С1-С6б-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси і фенілу і зокрема з С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, фторованого С1-С4-алкокси і фенілу; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками Р11; або
Е5Ба і 7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, З або 4 і коли К8 являє собою метил; і
В5бр являє собою водень.
Конкретно,
К8 вибраний з С1-С4-алкілу, фторованого С1-С2-алкілу і фенілу й особливо з метилу, СЕЗ і фенілу; і 27 являє собою метил; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками Р11; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює З або 4, особливо 3; у даному випадку К8 вибраний з метилу і дейтерію; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію й особливо являє собою водень; коли К11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
В альтернативному конкретному варіанті здійснення, 7 являє собою метил;
Е8 вибраний з гідроксилу, метилу, етилу, СЕЗ, метокси і фенілу; або
К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює 2, З або 4 і, зокрема, коли К8 являє собою метил; і
В5бр являє собою водень.
Зо Дуже конкретно,
Е8 вибраний з метилу, СЕЗ і фенілу; і 27 являє собою метил; або
К7 ії К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 4, 5- або б-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або утворюють 3-членне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11; або
Е5а і К7 утворюють разом групу (СН2)5, коли 5 дорівнює З або 4, особливо 3; у даному випадку К8 вибраний з метилу і дейтерію і зокрема метилу; і
Е5БЬ вибраний з водню і дейтерію й особливо являє собою водень; де КІ11 має одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче.
В одному конкретному варіанті здійснення, кільце, утворене К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, являє собою карбоциклічне кільце, переважно насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, зокрема насичене карбоциклічне кільце.
Якщо К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоциклічне кільце, воно, зокрема, являє собою переважно 4- або 5--ленне насичене карбоциклічне кільце (тобто К7 і К8 утворюють разом групу -"СН2)3- або -(СНг)4-) і, зокрема, 4-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце (тобто К7 і К8 утворюють разом групу -(СН2)3-), де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11. Конкретно, кільце не є заміщеним.
Альтернативно, карбоциклічне кільце є З--ленним (тобто К7 і К8 утворюють разом групу - (СНг)2-), де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11. Конкретно, кільце не є заміщеним.
В альтернативному конкретному варіанті здійснення, кільце, утворене К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, являє собою гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 50 і 502 як кільцевих членів, що переважно містить 1 або 2 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з 0, 5, М, 5О і 502 як кільцевих членів. Переважно, гетероциклічне кільце є 3-, 4-, 5- або б-ч-ленним і насиченим і може містити один або більше замісників К11. Зокрема, гетероциклічне кільце являє собою оксетаніл, що може містити один або більше замісників К11.
Конкретно, К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3- або 4- членне насичене карбоциклічне кільце (тобто К7 і К8 утворюють разом групу -"СН2)2- або - (СНг)3-), і зокрема 4-членне насичене карбоциклічне кільце (тобто К7 і К8 утворюють разом групу -«СН2г)3-); причому кільце не є заміщеним.
У переважному варіанті здійснення, кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С3-Сб-циклоалкілу, фторованого С3-С6- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси і 3-, 4-, 5- або б--ленного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50 їі 502 як кільцевих членів, де гетероциклічне кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11. Гетероциклічне кільце особливо являє собою оксетаніл.
Більш переважно, кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-С6- алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-С6б-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси, навіть більш переважно з галогену, ціано, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси і фторованого С1-С4-алкокси, і зокрема вибраний з галогену, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6- алкілу, С3-Сб-циклоалкілу і С1-Сб-алкокси, більш конкретно з галогену, С1-Сб-алкілу і С1-С6- алкокси, і особливо являє собою галоген, особливо Е або СІ, і більш конкретно РЕ.
У випадку, коли Х являє собою МКб, в альтернативномий більш переважному варіанті здійснення, кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, СЗ3-Сб6-циклоалкілу, фторованого СЗ3-Сб-циклоалкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси, навіть більш переважно з галогену, С1-Сб-алкілу і С3-С6- циклоалкілу, і зокрема з галогену і С1-Сб-алкілу.
У переважному варіанті здійснення К1О0 вибраний з водню, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-гідроксіалкілу, С3-С8-циклоалкілу, фторованого С3-С8- циклоалкілу, С1-Сб-алкокси, фторованого С1-Сб-алкокси, -МА12ані25, -СнН2агмМА1г2анті2г6, фенілу, феніл-С1-С2-алкілу, фенокси, бензилокси і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ч-ленного насиченого, частково ненасиченого або максимально ненасиченого кільця, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з М, 0, 5, МО, 50, 502, С-О і С-5 як кільцевих членів, де циклічні групи в п'ятьох останніх приведених радикалах можуть бути заміщені одним або більше замісниками К11, де К11, К12а і К1І25 мають одне з загальних значень, зазначених вище, або, зокрема, одне з переважних значень, зазначених нижче. Більш переважно, К10 вибраний з водню, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси, і навіть більш переважно з С1-С4-алкілу і С1-С4-алкокси. Зокрема,
К10 вибраний з С1-С2-алкілу і трет-бутокси.
У переважному варіанті здійснення кожен К11 незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси, і являє собою зокрема галоген або С1-С4-алкіл. Альтернативно, два радикали КІ11, з'єднані із сусідніми кільцевими атомами, утворюють разом групу (СНІ), коли ї дорівнює 1, 2, 3,4 або 5 і зокрема 1, 2 або 3.
У переважному варіанті здійснення, К12а і К12р, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з водню, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-С6- алкілкарбонілу, фторованого С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, фторованого С1-
Сб-алкоксикарбонілу, фенілу і бензилу, де фенільні групи в двох останніх приведених радикалах можуть містити 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, ціано, нітро, С1-Сб-алкілу, фторованого С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси; або, якщо К12а і К12Б5 з'єднані з одним атомом азоту, разом з даним атомом азоту можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленне насичене, частково ненасичене або максимально ненасичене гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1 або 2 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 50, 502, СО і С-5 як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро,
С1-Сб-алкілу, фторованого С1-С6б-алкілу, С1-Сб-алкокси і фторованого С1-Сб-алкокси.
Більш переважно, К12а і К12Б, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з водню, С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкілкарбонілу, С1-С6б-алкоксикарбонілу і бензилу, де фенільна група в останньому приведеному радикалі може містити 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, ціано, нітро, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси і фторованого
С1-С4-алкокси; або, якщо К12а і К12Б5 з'єднані з одним атомом азоту, разом з даним атомом азоту можуть утворювати 5- або б--ленне насичене або ароматичне гетероциклічне кільце, де кільце може додатково містити 1 або 2 гетероатоми або групи, які містять гетероатом, вибрані з О, 5, М, 5О, бо 502 і С-О як кільцевих членів, і де кільце може бути заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси і фторованого
С1-С4-алкокси.
Зокрема, К12а і К12р, незалежно один від одного і незалежно з кожною появою, вибрані з водню і С1-Сб-алкілу.
У переважному варіанті здійснення, а дорівнює 0 або 1 і зокрема 0.
У конкретному варіанті здійснення, а дорівнює 1 і К2 приєднаний у р-положенні до кільцевого атома азоту, що несе К1 (а саме, наприклад, положення К2Б у формулі, нижче, 1.2).
У переважному варіанті здійснення, Б дорівнює 0, 1 або 2 і зокрема 0 або 1.
У переважному варіанті здійснення п дорівнює 1.
У конкретному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули 1.1:
Н
,/
М
9 (КБ В, (11)
М
Я в'я в де Х, К5ба, К5Б, КУ і р мають одне із загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
У конкретному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули 1.1.1: 9. (ву Н 7
М
(1.1) в'я М ве те ; де
КЗа вибраний з Н, галогену, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, СЗ3-Сб-циклоалкілу і фторованого С3-Сб-циклоалкілу, особливо з Н або Е; і
Вба, 85, Нб, НО і р мають одне з загальних значень вище, або, зокрема, одне з переважних значень вище.
В іншому конкретному варіанті здійснення, сполука формули І являє собою сполуку формули 1.1.2: 9 (і Н 74
М
В, (1.1.2) 9 в" М 7
Кк еЗ де
К7 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу;
К8 вибраний з С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, фторованого С1-
С4-алкокси і фенілу; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б- або 7-членне, зокрема 3- або 4-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, особливо насичене
Зо карбоциклічне кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками КІ11, і утворюють особливо 3- або 4-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце;
ЕЗа являє собою Н, СІ, Е або метил, особливо Н, СІ або Е; і
КУ ії Б мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
В альтернативному варіанті здійснення, у сполуках 1.1.2,
К7 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу, переважно фз метилу і СЕЗ, і являє собою зокрема метил;
Е8 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу, і переважно з метилу і СЕЗ; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11, і утворюють переважно 5- або б-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце;
КЗа являє собою Н або ЕК; і
КУ ії Б мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
В іншому конкретному варіанті здійснення, сполука формули | являє собою сполуку формули 1.1.3:
Н
4
М
В, (1.1.3)
М ві де К8 вибраний з дейтерію, Е, СІ, СМ і СНЗ, зокрема з дейтерію, Е, СТІ СМ.
Серед них, переважними є транс-сполуки, тобто формули 1.1.3-транс:
Н Н
4 /
М М
2 І в в: (І.1.З-транс) з де К8 вибраний з дейтерію, Е, СІ, СМ їі СНЗ, зокрема з дейтерію, Е, СІї СМ.
В іншому конкретному варіанті здійснення, сполука формули І являє собою сполуку формули 1.2: за
Кк
Н
/
М
9 га (Кк) вд (І.2)
М в с в' в де Х, КбБа, К5р, КУ і б мають одне з загальних значень вище, або, зокрема, одне з переважних значень вище.
В іншому конкретному варіанті здійснення, сполука формули І являє собою сполуку формули 1.2.1:
9 За (К вил Кк Н 74
М га і (1.2.1)
За
Кк М 26
М Кк 6 е р Я
БЬ ев де
Кг2га, 225 і КЗа, незалежно один від одного, вибрані з водню і метилу; і де зокрема найбільше один з Е2а, К2Б і ЕЗа являє собою метил; 5 КЗа вибраний з Н, галогену, С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, СЗ3-Сб-циклоалкілу і фторованого С3-Сб-циклоалкілу; і
ЕБа, Е5Б, б, КЗ і 5 мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
Зокрема, у сполуках 1.2.1,
ВЗа являє собою Н або ЕК; і
Е5Ба, Е5Б, б, КЗ і 5 мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
Зокрема, у сполуках 1.2.1, К265 являє собою метил і Кга і КЗа являють собою водень.
В іншому конкретному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули
І.2.2: 9 За
Ан 74
М га і (1.2.2)
За
Кк 7 М в
Кк 8 й: Ба
Кк де
Вга, В2Б, ВЗа і К5а, незалежно один від одного, вибрані з водню, метилу і етилу, зокрема з водню і метилу;
К7 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу, зокрема з метилу і СЕЗ, і являє собою особливо метил;
К8 вибраний з С1-С4-алкілу, фторованого С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, фторованого С1-
С4-алкокси і фенілу; і зокрема з метилу і СЕЗ; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б- або 7-членне, зокрема 3- або 4--ленне насичене або частково ненасичене, особливо насичене карбоциклічне кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11, і утворюють особливо 3- або 4-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце;
ЕЗа являє собою Н, СІ, Е або метил, особливо Н, СІ або Е; і
КУ ї Б мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень
Зо вище.
Зокрема, у сполуці 1.2.2,
Ега, К2Б, КЗа і К5а, незалежно один від одного, вибрані з водню і метилу;
К7 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу, переважно з метилу і СЕЗ, і являє собою зокрема метил;
В8 вибраний з С1-С4-алкілу і фторованого С1-С4-алкілу, і переважно з метилу і СЕЗ; або
К?7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене або частково ненасичене кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками К11;
Зо
КЗа являє собою Н або ЕК; і
КУ ії Б мають одне з загальних значень вище або, зокрема, одне з переважних значень вище.
Зокрема, у сполуці І.2.2, К26 являє собою метил і Кг2а, КЗа і К5а являють собою водень.
У формулах вище 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1 і 1.2.2, (6-1) переважно дорівнює 0.
Переважно, у формулах вище 1.2, 1.2.1 і 1.2.2, К2а, Н2Ь, КЗа і Е5а вибрані з водню і метилу, за умови, що найбільше два, переважно найбільше один, із замісників К2а, 2250, КЗа і Кба являють собою метил. Зокрема, К2Б5 являє собою водень, і Кг2а, КЗа і К5Ба вибрані з водню і метилу, за умови, що найбільше два, переважно найбільше один, із замісників К2а, КЗа і К5а являють собою метил. Однак, більш конкретно, К20 являє собою водень або метил, особливо метил, і К2а, КЗа і К5а являють собою водень (якщо останній не утворює кільце разом з Кб або
К?7 і атомами, з якими вони з'єднані).
Переважно, у формулах вище 1.2, 1.2.1 і 1.2.2, К7 і К8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б6-ч-ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, переважно 3-, 4- або 5--ленне насичене карбоциклічне кільце, зокрема 4-членне насичене карбоциклічне кільце, де кільце може бути заміщене одним або більше замісниками
В11.
Приклади переважних сполук являють собою сполуки наступних формул І.а-І.її, де змінні мають одне з загальних або переважних значень, зазначених вище. Приклади переважних сполук являють собою окремі сполуки, зібрані в таблицях 1-36, нижче. Більше того: значення, приведені нижче для конкретних змінних, у таблицях є рег 5е, незалежно від комбінації, у якій вони приводяться, особливо переважним варіантом здійснення розглянутих замісників.
За л 9 л її; дл
М в М М в що С що ек во елек вла; в ле в в'я в
Іа І. Ї.с
За уд о; В уд
М во М М в" що С С вледто вето вледто в' в в'я Гей в'я в
Іа Іе ІХ да
Н Н н н 7 да / /
М в М М в що що що в: в: в: 8. 8 8 й Ба Бо й Ба 5 К Ба 5 еВ еВ АВ
Ід І.п Гі да
Н Н в Н / да 7 /
М в М М в" 7 в; 7 с 7 с в в в
У Ба 5 о БУ Ба 5 о т Ба 5 й ев ев Ге і
І.) ІК ГІ да
Н Н в Н / да , ,
М в М М
Б 7 М 7 М 7 М в в в
У Ба 5 У ва 5 Бо Ба 5 ев - ее Ге гі іт Гп ІК) да
Н Н в Н / да 7 ,
М в М М в. в- в-
У Ба 5 Ба Ба оо т Ба р
ВЕ в' вв
І.р ке Ї.г
За
Н Н н Н , За , 7
М в М М
Ви 7 - 7 - 7 - в в в т Ба Б « Ба Б т Ба 5 ев "В Ге гі
І.в І ми
За
Н Н й Н / 9а / /
М ЕЕ М М я 7 о 7 о 7 о
Кк Кк Кк 8 8 8
В дб Гежи В Ге в і; в' Ге
Їм Ім Їх да р о. А В А
М во М М ви 7 с 7 с 7 в,
Кк Кк Кк в в в в'є в вле Ге в'я в
Гу І.2 Ї.27
За
Н Н в Н / да / И
М Ів М М ря Що І І вик ек вик дя р ве р ве р
Ї.аа ее) Ї.сс
За у да ух ій уд
М Кк М М
Тез /- с/- с/- елек ель лок в в в'я в вл в
І.аа І.ее І. да н Н в Н / 9а / /
М Кк М М 9 в - - - ел елек вик в в в р в р
І.д9 І.пп Ії
Таблиця 1 Сполуки формули І.а, в якій комбінація Коба, К5Б, Кб і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 2 Сполуки формули І.Б, в якій комбінація К5ба, К5Б, Кб і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця З Сполуки формули І.с, в якій комбінація К5Ба, К5Б, б і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 4 Сполуки формули І.й, в якій комбінація Коба, К5Б, Кб і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 5 Сполуки формули І/.е, в якій комбінація Коба, К5Б, Кб і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 6 Сполуки формули Ії, в якій комбінація К5ба, К5Б, Кб і КЗОа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 7 Сполуки формули 1.9, в якій комбінація Кба, К5р, 7, К8 і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 8 Сполуки формули І/.й, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 9 Сполуки формули /.ї, в якій комбінація КБа, К5р, 7, К8 і КЗ9а для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 10 Сполуки формули І.), в якій комбінація Кба, 5, К7, 8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 11 Сполуки формули І.К, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 12 Сполуки формули І.І, в якій комбінація Кба, 5, К7, 8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 13 Сполуки формули /.т, в якій комбінація К5ба, К5Ь, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 14 Сполуки формули і.п, в якій комбінація Кба, 50, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 15 Сполуки формули 1.0, в якій комбінація Кба, КБ, К7, К8 і КЗа для сполуки
Зо відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 16 Сполуки формули І.р, в якій комбінація Кба, 50, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 17 Сполуки формули 1.4, в якій комбінація Кба, 50, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 18 Сполуки формули І.Г, в якій комбінація КБа, К5р, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 19 Сполуки формули 1.5, в якій комбінація Кба, К5Ь, К7, К8 і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 20 Сполуки формули Ії, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і КОа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 21 Сполуки формули 1.0, в якій комбінація Кба, 50, К7, К8 і КЗа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 22 Сполуки формули І.м, в якій комбінація Кба, К5Ь, К7, К8 і К9Уа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 23 Сполуки формули Ім, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і К9Уа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 24 Сполуки формули І.х, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 25 Сполуки формули І.у, в якій комбінація Кба, К5Б, К7, К8 і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 26 Сполуки формули 1.7, в якій комбінація К5ба, 250, К7, К8 і КОа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 27 Сполуки формули 1.27, в якій комбінація КБа, К5Ь, К7, 8 і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці В.
Таблиця 28 Сполуки формули І.аа, в якій комбінація КБа, К5Ь, Кб і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 29 Сполуки формули І.Бб, в якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 30 Сполуки формули І.сс, в якій комбінація К5а, К5р, Кб і КЗУа для сполуки бо відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 31 Сполуки формули І.ай, в якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 32 Сполуки формули І.ее, в якій комбінація К5ба, 50, Кб і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 33 Сполуки формули І.Я, в якій комбінація Кба, К5Ь, Кб і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 34 Сполуки формули І.д99, в якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 35 Сполуки формули І.П, в якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КЗУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця 36 Сполуки формули І.її, в якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КУа для сполуки відповідає в кожному випадку одному ряду таблиці А.
Таблиця А ав
ОА Е нн Н -80»СН»
ГАЗ с тн Кт -50УсН
СА Вг н н -БО2-СНе
Аа тн ноу
(ме КЕ ши пи, нн
ГА ща "ин Я Г5бис їй /х ж: нн в, по м п то п
А циклепропя (|В Н 0» СН,
А книг, м а
ДМ Ре тв ДИ нон шшНи
ОА»ІХ і цикрогексил н Н -СН, нини Мини пора нан пен пи юн нн нан ізн я рентних
САЛІ Н СН Н Бокс
ГАЛЯ К; сн, у БОУСН,
АЛЕ СНІ шин нини ШИ
ГАЛІ СН; С, й ВО-с,
Ї Ж. Ї 5 Є Ум вн нин Ес
Ай нн ет ецитт нин неп т
А-жі Чпиклогунхтя Си. В ОСС В. : ре ним и пом рон
Ї удрдуннннннннннннння ПОКИ ОН ут т тт т тт тт т т тт т то тот тт то тот тт тот т т то тот тт тк тт т т тт тт жк жьжтя панечннннкннсненс
СА зрибленентяя С, й Осі, жк інн ей; пптклятянння миши пиши: ши б пекреседродреетттотстсі нн пн п мово 4
АКТ сн СН, ВОРОН, 7 я п ЛЕаатт во вен нн п п п : пт т ви
САС СІ СВ, св. Осн. деки ВЕ СН. СН | «МАС,
Бере фра нн п нн п нн
САС сь си СН. Осн,
Вед пра аа нм ши и
А-б Сі Ст в 5ОКОв
Мед вада нн нн пн вин
А-З ОС, СВ, | СН і «НАС, п Ушш п еще 7 Й г б
АХ оциклопропій СТЬ (СН. Ост. : й по нини для рняннннннтнтттттттттятттятя Поп Кн ! ге Ї цикпобутии ІС; ОС ВОЮ Сть !
ши Сашн н НН СМ гени шини я олонюю
Бош нн нини и сти р нини ннш шт ши г: ни с ними г ин сне ке ШШ г: ни: нини нн п сне тк НИ
АТ ше пз аа кос й кн шшшшнн: нишшшни шш рела ЧИ кни: ши: ше но сворен г: ШИ ее китаю ат воуеве
АВ а ав чо слнисвини сни сли с
АВ | цикпобутий | СН; | Мн | СТВ,
АСВ циклечю ОО ЄЩ 0000000 ши т сннилинни: линнислн Н с: нини й гжбєн, в пат вет вбоевет в К ннннх іч Е ГКУ в ! Ех ивкеови : ран 4. с ШЕ Ян нн Ще ду С Е Б ня : сеекекекеююиєяя | Що | й ; / ке У З я мами а Коня ще Нелі гесеесогео тетя їх ггоггооттеті : - ще ле я КЖ гетеееететскою : ссеккєкєкуєєєкєкюсх Н Е ня е і | о о ххтктккєкиєкя. Н й ХАККХКМКМКМКК Н я ї С й Те з Ще мана р й пеефнтн : СВ У ши Се | ТА. Но ххххуккєютвхкия І ХЕ пече | ЕЕ ех дл і сення : ше ке У
Анни Н ще Н соєю НЯ реч 3. Н ання З Не : НУ ; С г: ї ше Ч З тлжялни Е с з мин Ку з ге Ї; ї а й сюкжюююя Н спжжннля ї пляж ! | й
КЗ ті пасткою Н - шин Її. йо | - й / - ! ак. дхкххкккккккаккк ОК: плляжяя | І З них : Си. | : і Ї З ї Ї ї КК неркринивин Н пттттчттннтнтяя | | | ; : ; : -ї 1: ше ще КЕ 3 шия сем ї ї Ки Що сен в Бе 3. Ї» БІ : пити уми тя С й пиляння Н (о ко деку | ЩІ | | ; те х 5 /пнкою рома Дононтннон ши Їх Н ку. с се Їх то дали Н і ЖІ, ши ТЕ: мм я, --- г ї ї пАААУАУУЄАТАМ Е С тю пе Е й Б се ! : тили КУ: пек Й а ах ї інн ї ій сх мере як ! пиклев Я і АЛААААААААХ | | й їх | | : сх | ; й ПЕКАЛЕКИ 7 жен ІЗ панни З ЕН їз т г йе С Й ллчхнчлчнях : : ше її це ванн гУ й ка пеню З гиттетиттиня | ; Ж ; : | шо й Е пня хмепрмомомох М ложки т г вне: : К; и, Вин шк іККвагне я ер, ення | Ко шо | 5 ; шт : пигинициииия Ї ром ЩО пеикиктетстикю і пляж : оон реле ух Ї мевавови гаки З А ппепикитике пляхнфкекнкня Кх я - : ШІ | " Що І шк линии ' Я ми г 4 МІ ше мин :
Ал ! пкиккнюккю ВІ й пляж дня : зни СЕ есенненн т ЩІ н паж ше калжжкх ш Н р щСь - (щ: 5 мини ї
І. пднкхкхнн ТЕЗ. ех ї Е і АААЖАЖААТАТИ УУУУУУУУУ УТ УУУУ | й : редеа їй | пААЖААААКААААТИ : пит тА ЕН КЕ ; рр й ЩЕ шк
ЕН шк: ше Х 3 пу | М пжжжжн | о, С о ї. м Н нн о ле дення Е вся Ех. Що о х в ех : ЕУ! су ! М ї У шк: Се й шо
Я Н ій су Н плжяжях тилу куиих Е чан :
ІЗ З ше Н сухху і соди Кооккксттнння В ш : - і п | Е ххх - «ВН син х сууухууумух Н спппппляннтя ! ЩО | 5 ! З о Кі й НК КЕ ши хогфххужхх хх се |З Х ше ше Щі Е З ШИ ; ї Е Є Ж ХК КХК я ххх ї ЖЕ палала Е - ке Ж Шо ї неси ро жк ххх, Е плклклялялнх І сон І ї сі ї І дах нене ех і пхужютя з З й й ! же у з г тЕ й ХА ул ї Ї палала ї І | ще г і ШИ
І 23 ро- ххляляттня Щи паж ІЗ ення ї сенс ! : ї | пофрсюєссююое й т 3 скхкккккєккюк, : 2 7 ще ! Є СВ ЗХ ння Я : й п -Кї іх ї. ши
Н соня Н пили ї пежккиюююкю Н неон У ї сн Я Н ера шюнй зок | з і - ' я ше (7 га г пек кнюнтю І В пжккжкж : я я Т ї пня
Н пписнииииио м щ- ще сижкюктююютю | я їн ання З Н ск З скик Кк | Фа ; ув Ї! : ЗУ пн З пжкжнх ї Е ї ЖОВ, плит і Н УНК сохх кю : 1 жжкжкжккижжиюх Що й сЗ й пак ДНІ ІЗ ікнннння сен пол ме Е їх - ша
З й . пишне са ї я г екю ї І | : х я - -
Н соски вою 5 т Ка Ї 7 енер Н вони ! Й похогостетх схкк ве Я В чне ї зи жхх лей т гегегеттсх що их ЕК Шо др З пня ї 3 іМ щи І ммс т В вання Н І І м шк КЗ Є 5 Й нм, ї рого хі вони Н я - ; ; - | ьо ох фоогемиееяя Н пеєєя умо Й СТЕ. пон ко ни ши СЕ ЕЙ С т пет ичячея Е З Ї пит і «Бе щи й СУУУУУМУ : - ? Що Н пеня ооохммхмих ї хх | | ! пре Що ще пед І: сь сх І й Я Шк Я ї ри мете й їх вах Н Ен. сеуукухухи хів з й во
Ж ї Щі погоеитиоот : й. пиття Н покути . ще ша АЖ ї ук В погииітти : пошани пуху т я К Е 2 --к я ж ; шк, | | ше ї "їз пок МУ У УМ УУм я Я і І виш ще я ння : : МС не ша То пуху | ЩІ | я
Метрична ї ї пеня Н ех 4 платах о; і і я ши пумухмух СВ, пла Н ї З ши я у Же С ще нн : / і й ех я ї хижих о, соня, ї х стр НИ сукУхуУхУМУМ ром ллллялялях ЩІ | ; г - Ж ї 5 УУУУХУУУУУМ ня поло ІЗ піжнілня я СЕ К: ші ї о м х сууУхУм й се шини г" М 3 пилинки Н |: сікнжнжя ї е 7 шини
Я Ух І В пллллллнлнх Н ЕЙ о зом
З -й я зї | лляна Й оожининн нн ння | й : -
Ян ТЕН ту Не сокккккккккєккх, ; 5 в ст С кр | паМоТо Ро то тет о ! ссокеккккскекеккккк як В ого і - й в я нн ке Е ї ссххххкккккккхккя й ії нн Кі ААЛАЛААААТ вк І ; шк : й | | -- тт ТУШ | ШО сс ! ех Щі ПАЛАТА 4 оон ї У: ту шк й яки шин й КО кппжжжжжннн і сн 3 зн Е М ми - - СГь- кал 1 серкк сек фо- енннннининики і се пеня ї Пон ї Уч й
ЕЙ Я |! пінних 7 сефнння нн й І. огесесоесссстес ре З шо
С. ре нннннннннннннни ! Ї| го, с ; сх і : їЛ 7 плит Е Й стекти : о ; в ій не ри Еї її ГУК сн КО ин і |! І Ше
Н поеяччяоя Н Пика х поеаннннння і ЕЙ І їз пегтетеитит ї - Що ; ях і | х й пекокеку ї знятих й я кеккя ЗЕ КН Н зони жуйних ' ех ще | щі КК А дит її Шо
М | сл ЗВУ і ж і5 | | | ші Щщ ; жи х | Ї й зжжжжюеєеютиивнях й | зжжжжюююююююю й й Е сежжжжюююююю о коня і зхяжжня фен
Н ї : ї Я : п и п в зум и о п Б
АСВ оцемтатеих 000 СВ В оС :
Н Н Н й ї : за ! : олеЗї Н СВ ОС: СЕ : пед нини неон ни КО п в саАкУк "ТЕ ОС ОС СК, :
ОВ КЕ СО СН. СН; СК, : нин нн пн а пп пн
САУНІ ве СН. ОСИ»; ОС
Ас Гей її ОКО ї ї ї Й М Н шин нин а пн и в КК
ОА СЕ Си, СН, ен
САТ КЬ ОСЕ: ОС СН, СОС, Е киев і ; ие ек У : . Аа /кінковопреій : СЯ; | С | «ех :
Бонкрнкрдднннкнннннкню кн пн пп М В ОВ
АХ цнклеойутни СН, ОСІ; От еп МА сних ЕЕ ОС 50. СЕ Е
АТЦ пиклеввееМИ СЯ ОСЬ кас :
САХНО ЕЕ М Н в сСьВьх
Н і Н Н ІЗ ї
АТ ТЕ нн нн пе сей : : ї Н х ї ї
ОАЕ Ве В нн ВО: :
САНЯ і СВ. Ех: В пане Е : ї ї т Н : нн нн нн пк ПЛ
САНТЕ СЕ ШЕ НЕ з. Хе ней Їх ї
Н роя ро Н ре вкя :
АЗІЯ Осн; нн НН пес; :
СА-а бос не Мн ее : і І і ї ї :
ОА оцивловровія нн Он сєН.
ОАЕ : Виклебутни В В «БО СЬЙ»
АХ з однкрольнтяя В АСУ :
І Н Її Я т гі «т ее нн нн нн нн нн нн нн
АТОМ ії цихмегекснй :н ЩЕ і нен сш
АН М ОС; ЩЕ! | «ОН. ! хі Ба Її кх їжи З жук ру У кх М ої І СВ, В | С УВ» ши; ши нини: пон п нин В с вин
Ані еЗ а ОС, з ! -БОБ-С НИХ : оАніжя Ве СВ. М «а -СеНе :
Ї ОКУ зай ще Тк зх хе у
ОАКТІХ СН. СВ н «БОС
Мк ЕЕ" Ки " е ши; ши ши Ж Ї езпиннннн нн шику и г; нини т кі С Е 3 СЕ І 53 х каСЬ-Сейх Н ке ОСВ; с н Око; ій 12В пОоСе, СН, :н і ле
АРІЯ одехасютренія З, Н есе пн ПИВ Мн МИ пов
ПАМ : диклобитих СН; ІН -5ОБ-СЕеВ, / аа ! ЦЕН С. і н «Бе Свв ї реве ії никлеменоня ОС; ЩЕ -05-С58 и у НЯ іа ЗЕ ск К Н сАСІЛА нн ОО, ОСТ ОС і ! а- ІК СВ; ОС «ех :
САЛІ ОЇ ей; Ьь ВОАС, і й-130 : р : СИ, Е СВ. Н «Бех і
САС св СН, сь ВО сСь В»
Н у родино дану хоека тоже ск я
АРІ : СК В СЕ Н С. Я -ВОн СВ
А 1 осВ, СВ сн БО СЬЕ
АК ПОС, СВ СН, не ех !
ПАЙ ват ЕІ ета іннклОопуєвія 0-ЖВ БК ер
АНЯ - Ввеобутих СВ сн. ЗО Сей ; ше нини МЕН АНА нн пе нн У нини З нн т мини лк І : цех ПеНеа не : СН. : ЕК ' «СЬН
БО : дкеоехими СВ : С; | -М5-СЗНе
САСЕЯХ Н НН В бно
АК ТЕ ЩІ В СОСНИ :
ОА Ес ІН НМ ОБО СеНСН» :
Га пед кт нини нин нн нн Мн пом оцннк ння
САЛЕВ й н БОНН : а нн нн
АС ОСТ ВН Н ані
ОА ОС ІМ нн ОСЕНІ : ен нн нн нн нн нн
ОА СОС В В ОСС» ! па ша ТЕ ! У ХУ і і внїчк СасСЕ, НМ їн ОСА, і
ОА днкловооною В Н ВАС ЄНАСТ. і
Олі ії цнкробутня ІВ нн ЗАСН і нн нн нн нн пн п пАніВХ родеклолентня ОД :н НН СИ Е
ОА 11 б 216 С2
Ме ТЕ
С Дт хе рок й ше С т ХУ семи наш | а фан Н КЕ Ура ев шо се ї- пппнинненннмотнтнняенятннняя | К ШИ нення й | шани пост гл : - : Ж- пт я | СО ЩІ | ї ква - виш ї кх тече | й й | і й ЩІ | х пе пити Н | го й | п в Ї їх нн | "Ок с с СВ шу вини ЗО вій щ | па ц пні м Й Ш ек т пис Анни СИ ай ож че Я вон зннонниния і Із ккхккккккккк КК ї й Я ; ; | й | нн ї з пе г : золота вн Осн, ЕВ в рюхна її ся и. пеєєєєдттттсиююкю. ї щ- хкхкккккккккккКККК 1 | м СН іа | дев ни нення | й ШИ, ти й | і с | | | С Й и. : | | Богеня і | Е т ш хи пуусхесфессуенкееееететене | кс Е СО и сн ДКВС се бу пе й ' я ї ; й стететеосесеке ех, | й й і СН» тт | он нн Й о | веде 'кі я пшшші Е ЖК ення Н «ВИ он нн Н хе | | во о винну соти п
Вед ж лосефююєєєєюю : І сплалалалалой клю ЗОМ ! ї Б су шини Н ШИ | -- ;
Еддттня ж: зінннннннннннний» В фонд | інно 7 м; ; ТЕО | ст ШЕ ї
М СЕ ; ЕН СІ обоє ї й | те ' за Ї Поля ; шк шк й ш ш їй | ; нення КК клтия . ; ШИ з Ї ! - х ви і-й ах МИ : повні ші мой НИ п шш : СН Ш й бе ї с | Баваннн | Не ще пн м у нн Зогена ; ій С її вона я | оно я Е зооовоко С вк шк - : пит шнн вд ІК шин - і м й Пр ' Й ШО з | | їй ШИ! ие зн | | ши ше
! КО | ЕК ІБ : В й Ди фея . К. її й ве ши у: нин З днтнтнннтняя ! ! ї тн ко ї ШЕ : ! я ! нн нн сю ШИ : н нн Ванзнл Е ї 7 З БЕН Тіт Х гу п рилддинининн нкнннаянняняи тннннннняяннннни
ОО бекаспропя В Н /Вензкл шин ши . н і бензки т
МИ. 7 не вен Що
А її п фідера дент ша ши нини р Кам Е
Ме КК З з Шо на : с ОСИ ІН с ї
НИ І Н Ве и нини му вин есе :
Шо ї А : С МН» | М чен: пе ! МеВ . ТИ, ! СИ, пн мих пи ко. ду ен пек кн Я ї х Я Н п ї Я кН ї ї ї Ах З се І Я Й у еко пи нннннннннннннннн Е :
ШИ В кн еВ СИ» и ее др . Аа 1 щйкНобутИЙй : пн нини нин ши ЯМИ ра нн "бензна : я і І : СИ, Ін у бенажи пн:
Я т коня нин нн з з нн Н х Я ї АБ ії МеКЛЕеКеВ оС пн пов в і : НИ ГОЯВ і НН ден полон фертордрдннннсфн : 7 ЩЕ Бек: Я жи СН. св СВЕия . жк Е СІ ! СИ ши тини Кн. пн і ? Кі : МЕН : ха пек нн п пн : Я рол НЕК НЕ ШЕ у ен нн ни і : СТЬ ЄВ, : Бензші !
Гах нед др | Е :
І г НЕ НИК ке ЗА УА ис е пен ПО Н пул дпа дндяяадялндянний Б ТЯ і бана : й : ОС В СВ. : т. п девевтнннннннн пт ЕВ х КТ. Уик нн пив ук шний й : Се; СН, Пеня ше ши Ен і : СТ ОСИ, Бена: ши гстттюттетсстя ї р ЛЬ і Бензит п пики к нн:
ме. В" ЕЕ ЕЙ КЗ / оАкі|й некпогенени СВ | СИ, : менама Е
А Н Н н н фоскрсня нн нан а пи п и ше ТЕ г М ІН нн по п а пи п
АК ще В нн | Н
АНА І ве її г нн ни нн пр а М п і Дек Е С В І. Е Мн г! ї
АНА ОСЬ н нн КІ : се ОСЬ В нн В :
ТЕ ! й ЩЕ ТЕ ЕН !
Ася о нвклопронія В Н /Н :
САсоев о Макловеня В нн В! : оАнай Іо Никнолени нн тн і о ВИШІ цикзогевс п ш нн т ,"
НЕ КОТ. НЕК и т т ї
Я Деко ! М ОС ї М М В
ОАСА Е ОС Н Нн !
Оле С СИ нн Мн :
АСА В СН «Н В :
Ана СЕ, СВ Н М : ой СЕ СВ Н НН : ря ек : СН» ! Я ЩЕ. : йод ЄСВ. ОС; Ще В :
Аа оциклопроля СН, Ін В : і д-кав 1 цекпожутии СВ. їн ЕЕ: : пн ше ПикНшнеНА геци пад, Н х. її яння них нин нн нон п п пп обі . циклогексм ЕЕ Ін Н :
ОАЗАА НН ОСТ СН нн
АСЕТТТТЕ В. СН, Н
АНА Ве ОСИ. СН нн :
Аня Ст ОСТ СН. :н :
і они: ни зво За «Чина зн тини
В ге кт КАНА А Анни ! те ши их : і і
ХЕ | її З ї урни ши туш сеерененююя й си СЕ ! г; В ї КАААААААААААМАВАВН НН КУКА фену ес КО У ую кни. ї сеуххххх с. сш і
ГШ я Кот КК КК ККУ У ух у ут ААЛАЛУМУХ і і :
Н є у - Кс Е; : СК Ка ї Є ч М й ие ї І ї промова ваввванннни : : Тен, ! ку рин МИ т Ки лапки фоидчиторрх ПО : І М й г
Н йо Н однин ння МИ нн і і :
КК: | й пр ке а нн нн і ; ЦІ, : ї : Мене зххуєтстєттккктюєткккки о М і о 7 М
Кк ті Ї 7 нн В ОВ мне І : вне | Є ї. і и; нення є т неон век дохо кана я Й с. | й | і ре ї; І ! нИКЕВІ з ге Е роя ї ши о ндчнддхдрнннннннн Е й : й Що і и Ї п Н НИ
КБ т пЕНтм 7 сто кн Е ец. Кт фе п
Генуя пи, ле ще і ще їй М | Й ї зи я серію і і : хі Я ! їх пре лада | : ї г них ля нн ння нин
Беру ще однини оон. | пи | М | й ї Я Шч 5 ! х нн В БО ще . ! де | те мте тет - па ша поки і ; , Що ї Б я кЕ : Її х а пух пддяняддлАнн А АН А ОО Ат РР ТАРА ни ттААА АКТА как к АПА ААЛАЛАЛАА : у | Ї ! я сет плн фею сота и пон 3 : щ шк "Ж жа ! су ще фетр еенноек овес ековоове доро ннитннничи А кекестксекесеккссесоосвоевесс -я :
Донор пункт фентттютттттютих нкктнннння г Ве ї й Кк Й : ЕК тона фасккж тк тнє нкттюкткжтюютн я ви зи щ ; .
З х і тт ун нин че: нини ши Н о Є і й
З ж гани Поп КН и нн нн Я
ІВ З Є Тй | ці ЕМ в пи
Кедр тес : плчтлтт | й ій ! М вет и нави -. у Н :
У | ; - гу нн нене м ин пи В
Ї дян | : Й і І | ій ій ШО
І в ї о Й . ШИ В КЕ рак піннннннняннянянняняннянї се у нини шт : . Що | я Й х ! ЕША, ве ик юки к Е а і й | к З ут фея - пен нн: плям ) : 7 ді . пон нищис | х ! у пи п х й: ї Я ї | нку у мя : я нин нн пон ння с і п НК і Б Ши й я У кед п тюю фе уже ї і і
Де КК х. : МЕ зудижа Ех леж нок п с ! . ті ЕВКЗ МУ пжжжжжжюююююююююююююююю ююююююююю юю есери пи пи ї | | й Щ х се ; парних и ен син ши | й : в про нани й Я Енн с пннннннннннн В
М. адрдудчннн нн даллллллтучАХМАХ . | І | т ши
Х яв ЖЕ - ще у пи км І І д | т т сен ДддллллаклдлллллалАлААААААААААКААААААААНА АНА ооонддкдвчю жк ї пляж | т й | | й ї
Н д Ба З й нн пвааанннни с а | шлнну
КВ Геї НЕ» пон кв З : ик ! Ї р р ї пу фер тд Я Й | І | й і Ме «Я Є ї в і перен неон поки і й : оч ї : ! ї я хх Ко УК УМ УМ і
Доки Н ро а Н у В | Є Не мн ! Х се др меру мед і и
ГАЛН ! Є п г КК КК ААУ ААУ КУЛАКА АХА А АКА ко клляляняя ї з | ї; І гу пк зпллаах ут УА А ї
КХоамедчимх о Що осн. й
Н хи ї ви ду нооннпнсонномнонн мист ровно коннкннннн» що і : ш :
САС щі | Є Є | ї й нн Зони : а з рі. Га Веодюнях по ок
Кеш: пишне ще сх де . й . й й , ї КО ї і Щек " поле пак ки і мов що Ї і ї | щі ї ЕЙ І х зе пи:
В Де Ко) Які Мк Тех нн о нн В | Й
Е Кік ЕЕ, г з не ни заодно ан зав внннннний і
ОК у нн иннннни МР нн ви нин : ! на :к 5. : пнке я е їй Є В. пи пе нн В нн І
ШК В о кн М нь нн : шин
Де - й і Зір: моб з у и ки ох :
ЗУ й гр ЗШ ЛА КАКАКААААКАКЄАТВКЮХ шо шини іпеннктюнтчннткткттттктннтті : Ш . й Що : І ща ї ж Ї | сен МИ т ОТ нн їх сни гу ; і В Я «Катею непу
ШИ | З І їх Е В ї КІ - шия отетеееннн
МААДУНН НУК Ж Ж ЖУК плели кя тях В | Щ ї нама а)
з тон нан пплллллянялялжинлчичжия
Е хх Ж ї кн ! р плити охачер 3 плжжжжжкжтжквжжетежтя Я І п с В ж | Є КАВА іниея хх Я Є СЕ гетессетеееететт ето ЩІ пииилтититяух "Зх ї я щі Ї С
М | 7 пофотоотонсттестттся і і й ши |-3 І ї- Ж к ро ко зе НС | й і ; тен ше КП ТТ і с х їз пк кКуккк куки Е й М З 4 анна : ша : 7 ши ТЕЦ; пит ТАТА ТАКА схе й й м: Ж дух ї сек кя ж ААААКАААКА ААУ ї й Я гост ши уч і СЕ я ння ! У хухріднчнткчхкхккккя. У В ї і4 шетеєтєтетєєтюттткттттитят Го М пчновнфоитдорнвенопенютни у- ж ї пня Ще С ш В я ї Ге у з щі вікі ВІ пикоитею яких З ВЕ. ення ння ї ге ШИ : гегеетететоде стен й петтетииииииииииииия Нй ; й | ЩО ї ни ! г геегесетсеттетсетия її ! ше ! у А ТК - ен: С Н. : пеєтюєюєєютютєєтня і зр з шк хз Во БІ ве и ей ро птятяттятятятятянтня ї
Н нні Й ї зжююююююєюююня Е Є Кх 3 ! м
Кеди В І з ненфнити зееююююння ох линии кі ; Й
А "за к не и | СИ; ПОН Я | Гй " в
Бай | : г ТЕ ве; пн: ен. й І й в | | БО | ї їй І і ження де Н С ЖЕ ХАЛАТА ТАТ ш ї сення Баа т 5 ро лляних ї. и: Е ХЕ ще ан Н ке | ; : Їг НИ С; суку Я С ї пит
І й пеню й Ка Мне її ї, | й дою Е Н. Е Бк склеюють рин Е Що ие що : й чик пооеежжююююююєююья г ТЕ а щи дея її -лТ ке юе. Й Няня : Ї " М. ша пеюеееуеюю | ех У оогфрогоиос ск її Ех
Бі | | ; ях ен СН. ше ія Й : С ї і 3 ЖК я ав : УЛ еКЯ їй - інн ї Її Не ї АКА
КК ІЧ щі я ї лодегеютоводк те Ї
Ж жк. НА БХЕХХ поклккмннноня І ЖК ї дохо : г х ШО ! о ІЗ пи Ше в пр у чий се КВ, летючих ї їн ї ї сени "КЕ" ! цк й и зорю : шк й о - я ге | сепжужюютьвчжююья Ка І. ще их З т ши я я . пненненед нення пентТих : С Ше жують юютя : ЯК 4 В | маш ; ву | | ЩІ н ї плели КИ А х шен ; я | СЕН ! Го й х не ї Го; о» зжжеяяжююююяянння ї
І я шини ВИМИ ЗРК. ї ше по : щ ОН
Н ер ї цик долоолєоомоом : шк ! й Кто : ни: Ї фени Н ІК І 3 пня ож. чн ї зе : ГК | А
Н ев; нання І53 Ї дупи : ши пек вен "Ко : т Щ пи М п ння Ся й шк ; нині аа и штйиєкитикиюкию Н 3 | Си ї и ан ї КЕ : шежиютюкєюиютютюних | ші; ; " | шк ши ше І І ЗЕ їх пененнтнтентнн : с А на - т : ЕВ Н ох 2
КИ і й Мін роя гогогоооотогосвссо Й з сі, Е ь / з | ше й пннинин вени ни (а ЗЕ я лжжижчучютююєюєюєютьюєютьюєььь і : з нини ня у і я : г5. ШЕ а ий х ї хе і нет тттх. ша пеофоенмннннкннних Е С ГЕ з шк ї й фути Н | х т Її Ї | ШО ї хара веутх Ж. і сеть Ії ше
КІВ з; : ї Я С ЇЇ -Е ІЗ пон пе - 2 уттжтнлнжжнют» нини : й і Ей ШО ше Є Н дя ж Н М нееевеввекк ення Що ї оф т і | я ее гй т. Н ІІІ их : І | ТЕ, З
Док не Д НК й нн ння шо Ь не -
Я же ї злити ники Н І і знов Е с кожне сш й ІІ х ен: і й зкжююююююююєююююююнюняю : М ї днднлтчтцнттттнняттито ! г Ше Я ЕК пнекфентннннння м лили отити Ж й і
Н тях Ко Н зжжююююююююя Н І Ї плити ЕК жАЯх ШИ ін зи мин ! М нини н | АННИ ше Ме КИ Н й УА М Й ни Ї Сх 45 шк я зажили Су ід і й зжжююжєкєюююєюєююююня Н н СІ ї ад З едьколечя Бу фо з Н петюкюююютюняя у ШІ:
КВ ї Я ЕК І пяти ам ! пи АКТ ї | їх і; ші ї А як Н есте тутетчнтння як Н Із ен І її з ШИ х Ко НЕ нн я СЕ КИх і па НК КК ТК : І й Бо кв Мк, ро нен нин | ШО | ! : -
З А зе ки Н пек ТЗ Н пеню фтння : Ей .. зі Їх ши
ШЕ палети І Н пев ююююююююююююя : ЯН о нннннннянннняннняя ус Н ЕХ, п : нен й ! ї ши рнннкнжняонянутиняннннннх Е Ся Ї: пи, її вк КУ і пня житя і Кк 4 пееююююю юю юююююєюя
А | й хждеюююютхх ї дежююююююююююя їожх Н. я й Е є с ЯКЕ : уж ї Ей З ї не и ши : ВЕН ШИ
Зх пежеюннфююювяюююю БАОЖЕ дежчючючютючючючючючююючюючюн : з. | Он
Я пе дк крук юнь : М Н пяти чючечячечжчянчяня ОК пн ви шт. ше Ки Ї ЩЕ ЯКЯ пути ї она г Ей ЩІ і Ди - з ши С пиши : С М і де полллнннннннк ях Н ПИТ НИ Й І її
Клод ї Е пилинки лих Шо т - : зо г нин ' СТЬ тд : С Ко. нт : зеупурдютяя Н їз Ї Н зн І ЕХ нини Мине фену Ї Н ї Кк те І т вевоввевненененх ї ній ЩІ ; | ! Гл | с ни : С 7 чллняннннннннняжях ї рити Н виш і селу
Берк Н 25 шия І ШИ І і й Ах, і леєюжюнюкж княжни ! зр ; ШИ. леєежух кни я Я : | чо ки | нт
Ме. тони нин сн ших п в М : Ка нн нн каша а а нн Е й т То. ку р ши ее нини и: ект екуснедииии ни иииииии их Щ В В ран : фудялитятттт Е Й Я Ше М пи они нн :
А 1 НЕеКпКИНеКеХ Те ттнтннстя : Ст, І ї " І цик ВЕНИ Трдднрднни ни ктктокотмто т олонпополявитно: ї і і а-Я 1 шин нини роя СВ н:
КИ ши нин ис ян от ТСН ет
Я АЗІЇ едддиннннненненнннунтн Що рт | КН Щ : : Яра Ї і | де дру ! не СВ. Е
Я НЕ ЛК Ге дччхххєєчххххкстттееккссткдктєтетектттттектия 7 й :
КО м нон с нн ря СН Ше й 1 ЛЕВА ЕКЗ Н Си. пн ше нн р нини
Керр фен ШИ СН. о
САУ ї па нн і й «ЗБ; і
Н Е це кати пучех п що Я п Н ххх Н ї Н СЯ; п ом рі ун Н ! екс шнни шин й КН, ОД. ння і Кк Її цишнмексий нн Е СН;
АКА Ки а п М (СВ; ро ЯКУ ї Н коооотннннАнннняААнАнняААннни янв Її ЕРИ
НИ ї Й ЕЕ ЕК м т. пппннно рн оттоетсетсстсотссткссссссу ТК і щи Й екккекееюекех
АКАМІ Се дядя ШИ а Ї
З і пи ЗБ В : х ен: ж-ехМ : СС; пря пд | НеНОНит
Кучми ї ОК Ку неон :
А З пан кх нин о То рентних шо окон у иклеп рани НН нн нон ї у никлобутел | ГХЇ пи нн і спренку Е
АХА т цихлалактня песни у Н к-проніх и а п ї і Велес ТТН їх пен нн нн нн нн нн нн
Хе В г ЕЕ гу ї ї ї ї 1 : : А о чиклегенсня нн локон :
АНАЛІ Н ОС; "Н зирені : ж а! СН; нн | пеню ! ї : В і Н " і ше нини несу ШЕУ ння ПЕ НН нин 1 : Н ї ІЗ ї і АБИ і С Н С | Н ке ревкех Я
Н Н Н у З й ї
Гострнкнвх снення они МЕ ння -- «В уник юку ктююююк нина
А-МЕ ОСЕ, ОСТ В їО00зеиржннх ї
Н : : : З й В
Гак ння рн р нин М он Пенн Мов пе Осн, СТЬ В і пісним
В Н Ї Н Ї Н ик У нини спр свиня ОХ мо З кн п
А пООоСе ОС В і лм
Ас ошнюжнзвевіх СН Н о чржнняа
А о велебутв о ОСЬ нн вно
Ан? і цишюлеєни ОСИ, НН 000 я-кромія
Ба і цекловеенн СМ, В О00оячпрецій ; А-З46 нн ОС», ОСЬ | їаоенії !
І: Н ї Н Н " :
Аа ЖЕ ОСН, СЕ О00льнрежіа : : І зх подих ТЕ Н я ї
САНЯХ СІ Си, СН. 00 аю :
ОАЕ це ОСИ; СЕ Со йбяравій ї ї Н Н " ї ї й СИ. : СН. Е С: : веж ;
Меуеюдюрнняя кана а па па "М ша сх НУ у ек ї й З
САКЖМ СЕ ОС; ОС о жьндонія !
ОА ОС, ОС СН, о змиронія ' Ве аВ СОСВ ОС, СН, покров
АеЖУ оннклопря СЕ СНІ Е щі
АСК оониквобутья СВ, се 0 зваронія ' АКТ : диклеентя оС : СМ, ! неживий !
АЮ о Якастксвй СИ, ОС | пенуювія
Кл н Н В о Вевропів
АЖ В не: ни 0000 Заеропіл
Оле С н | нн 00 бопровід
Ам ог і. М С Верротія
СТА І сю ЖЕ ї Н кій : ! Кен ОС: н и Го окуня лев СЕ, нн н 00 Вкиропіл і
СА-АВІ ОСТ Ех: М 000 іювропій
АЛ Се М нн іхотретя !
АЗОВ о цикленровія н І овровія
АНТ - цнедобутня Ін ТЕ |! ізвзвчежегев ;
АК оонжкповеннй 1 «Н 00 Вопроції :
Ал оо циклесанони В нн - ізкувуджгЕ
АБ НН ОСТ І Е зе : : ї ї ї : х ї
Ася Ж ОС, що 1 бенпропі
САКЕ с СН нн її Вонрепія Е дир ішея Ко якк Й : оксуриотв Н
АКТ Ве ОС М с Вовронех ! ше и ШК з у ї мя З : т. М Н
ОКУ СВ, ! СН; Ін | Кантреніх і ! КУТ Се СЕ н Со опрати : ї х Що чи ї ге т К Й х с КИ Н Й с М . Й Н
А ТУ ОСТ СН» | й Со івзиромія і
Е АСК ГГ ОСВ; Си; | н со Вопревіз : ен нн нин в В п В М п В ПОВ ВВ оАДАКІ овеюжвмерике СВ» їв! ! їзанловіл В х тт нини но вив ни Мр нн нн пек ння пен
ОАСЗКЕ у цивлебитих СИ: ВІ о ізавропіл :
Е А | чиквепентяя ! СИ; і Із ; вопоовія : дн Н цихуевЕеиМ Н СИ: ! ВЗ : молропія : не ту нан мм пана ання пре ун й нн висо нн нн
ОАСаНА М СЕ Се; 00 ізовропі :
ОА-ААЮ ІВ ОСИ. СВ, То Бопровій В ла С Св | СВ. 00 мене :
ОА-ЗВИК Не СН. СВ, і гвхераліл і і ІН х Я Н :
Гх Ст НН шоу и ис пон ро ну ми зро вн
Ан ! С. СВ. СН; Її Вовровнї Е
АСК СЕ» СН Осн; ї ізаптролій і
САС Осн; СН; СН, о Ізапровій : пед ПИпон В нн Р У З УНН п пн п нн:
А і вкМмеройКЕ С Я Си. і ісьтерел Е
ОАСЖМ с Виклебутня с ОСИ; | ізенпрювня !
НН ПК В В ПИ
А / виклопентий ЗБ Я НІ : :
А-5 робнввовентн; СВ; ПОСТЬ Со бвюренія Е с нНншншни нн нини нини
БИ Пенн СОМИ ЗННН СсоННННН нт тн нини нн ки ше ши у: ним м пмнввнни МАЕ задня нини вени: чинни поли то Ме сн
САЖВЕОСВ ІН "Я явити авт тя пт ие ему пн КИ Ми м кни: ни, нн нн и пет акт кеш г ши г м, ух повна поем, за ек лю ля
Е : : : Я і келихи нн пон м т киш ши: ши пон ти
Ач с СН ев; оовбутьй киш ни: нин: нн и тн
Мо пе Пе ее їв
Ї А СЕ СН ОСЕ; КО ЕДЕЕАт ! йо ОС. СИ. осн. | квіти ! п аСЕ, СН. ОСЕ, зону : : і : : В одн унттт тя нт А А АЛЛА АЛЛА КАК М Ми Ин тс ет А УЖ Ж кити а УЕ ї 5 ї Я З їх х МАПЖТНі ї
А о пнкзопровів СВ, СН; чне
Ана о никлебутия СВ; СН; р бутни
КУ І щиклопектимй 1, ке г онбутни : А : ї Сх : щ 1Х Н ї пн пи и ЛИ КИ Я Пп КК : пек: ОО НекЛОгееТА ШЕ СЕ СоеБутеп
Аа НН ІН М диклепренів
А ЖЕ н Н циклопровія
АВ с нн І Із. циклогропія.
АсЯже ШЕ В ж пекло : КУ ОСТ м | М вакхетЯ :
НЕ ШК АЖ Ну ТЕЖ ж В х : оАСЯЛЕ СЕ, нн | н цнеЖеТереТі. -Я ОСВ. нн й вика : я нн пн ння ; м пен пн ше ОС нн її пеклопревія :
АНА о мнкловрате В Н внклетровіх '
Ан о циклобутктх и н і деклопревій :
АН оонивовентяя нн квилевровій . Ан | о днюзогеюсня нн "пвкленренія
СА В ОН. йх . й :
А Н СВ, -Н і циклопреоться :
Ана КЕ ОС Н дикзевренкеї : не ус нишшник мо нини ЗвКсю в нн піку нн нн М о
ОА не сь М і цнклопрепій :
ОАЕ НЕ Осн, Мн ; миклопропів : їх ВАЗА ГТ овчр НК : В Й Й я : : АЮ С а нн : пЕТНОКУДТ : : Я ОС ОС В цвКлОоВесія :
І: А: Кк тв усу їі Та І ж ї
ОАНТО ОСТ: ОСИ нн внжскттречія :
АНА цеклепроній ЄСТЬ ІН миклетврліт ! на Г цикловутня ОС, нн пиклОве : ен нн НН нн п а п ох | чен СН, н с нхтпрогіл :
Ко. ви ЕЕ КЕ | В п пи Пон сля нн п В ї : : Е ІУ : шив т ин Ек Мо рн ння о З піни понині нннннн
Аа нн ОСИ, Сн, пикловрвеЕ ішкекк шини нин и нн пис нн пон
АСК ЕЕ СН. ОС; . веклОопровія ! А не СЕ; СВ. циклон овія :
Ед ду дв
Б п на рек 1 ЯСНЕ і век у вний МИке нн ОККО вин Кр нини рон нні нн
АК ОС СЕ, Се | мкс нн нн нн нн нн пон нн
Аг . Сг : СИ; : СЕ; і нахлелреія : ро що ОСТ : Си; : СН, її никлетуєтия :
А ГОСЕ ОСТ СТЬ ннклопровій о АнЯв оциклеовровіх СН ОСИ, с виклепропія : . в-Яое о цеклабутия | Си; | СН і мінклепремті : ее М тм пи вн Мн
АС; роОщЕКАе ве КОГО ї анкліррмЕкі я
А-ЯО ооцижоокня СН, ст виклопровія : МЕ В НН З ї цена уТИМ : ї Н Н Н : Н
АНЯ З : Н Її вкиейутий :
ОА-ЯЛ С н нн Шен :
ОАНЯЯЕ Ве НН В о циклобутаи ! ач св Ії н | цнклевутьи : ен ОС ЕК В Її щикпобутия ! ей осн. М М - циклобутих :
ГА-ТІЬ ось н В у иклобутий
А о цекаспромія В оо Вккорня ! ке нини нон нн п нн нн пон
САН о меклобутя (ВН Н . няклюбуєви
Ви МИ ПИК КИ ня КИ і аеиа о анкнкенення В В р динновутн і х : ! і :
МК тт; МНН НИ Мк НИ З зн моно о н нннннх
Аж ї нихлогеюкя ІН и Її дикплобутви Ї ее ення шо нм нн нн
АСК В ССМх ше о неклойутив :
Ае В СВ. ГВ о мехпобутни :
АК С ОС, н ї виклобутии : пня «ОК ИН пон НИКИ,
АКА Ве СН, ЕВ Її нжкпокутнл 4 д-чнх ОСЬ | СН. НН ши !
ОА
Ед ря ш ШИ ст : ї оон Ш ша нами сте р ЕЕ нини ми зу й | | - їй ШИ: я не, зни Май й й аю пон і -- ни шк ши о внкаспре НИ сепренсееттеенннссснн їй ше : їй лк нт "Ей ксооосесокосососссссос пен Й х | | щ чех т ШЕ НИ . ле й ше ї ! ЖЕ ї доня чячячячяеяя яю о ТЕЗ: сосок ї Е: ЕК ЗБУТ ши : пен з -д : ОЙ хе | сен дв т ї нн дк сут шо ше я Мк х ї і | | -- їз ее сі; ння | зей т ду У УУххя Е | сн | - й і й | рон дя ее й Ї | і ШИ | СН; ее кон пе
САН кед СЕ, ПО НН пи за | | й 9 Е ОО | й шо ши : хе ЕД ї Не 7 джклевут їзій ша СИ, ИЙ КУКИ ТТН : С | гли хе | 5 тт св ; ши: ит ше й | шення Я. ши - : не нач | ДЕ З ЕД | укл еутих ши ка : дурня» шк й Шин іме і циклев воски в | | сне - я Е пила А. фест і еч ча
Мн Н У иКЕрутиЕх схоофохххухххухх їх ШИ ше я ї
І ; | ПЕС й й 7 ШІ | ; танк "КВ Е: ен ни Ми сн | я - й М : й ї ИН У, Що Й Про ша ше пе и МИСТ НИ еВ шин я м ш
Е І 5 ІН снення няння ЖЖ нон ША о ха і зняв | шо шо | - | я . і ши ше дя Ст Іа ке А р ки ККУ к ок; жжжжжжжжжжіх й і " фечднтв. ї Е пон я М сані . ли ше : кс ши ги нн ЩІ ие : їй нн ї КУ ши пас ! -- | й" Що СУМУ ЖЖ ик і
ЕТ о ї Ше Уж Ууууччуу ї |. Кі КА ик " і Ш мой й планований . й ання ; Ед ШІ ШИ Ж нн й що ! щі | : - | | : | ; - війн з Е У ВИ | й ШЕ -е їй ; роман . Що Шо | по й о З кни и иа ити і постк й сх Денне і ШИ | - о шестешни і СН» ее й пи 7
Е їх шк НЕ шо ппннннюнтоснноснтотнсони
ГК І икос що нин сх Аж | -- : - гаки пееронн м ; - т зо | тс | ї ШІ Ї ель . ь | ; | х Й щ пн | | . й С хвиля шин н ши нн и : а | и Ж і й ШІ | | | с ред ртюе третин
КУ Ех Те тод В
Ме Е Е В ІК : : Е ї
ЕН петтюнннння - они нн ШЕ нин ШЕ М ння
В ІЙ : ; - їж КЕ Ж Е ЦцеиКА ІК сАІВ диклагехєп М В: с пКеолентия : і ї ї ї п Й Й х ее в зання Знані кн ЕК КК о вки
Ред ; ше й 1 ШККЛЕИНТНИ Е ке : ЕІ І н Ех ВКМ пеНтТН В
Не ше ЩЕ З Е.А ЩЕ :
І гЯ Е о їх ї
ІЗ Е ї 1 Щ х ек нка З Кн кн кв ум м и ів ов кон н клин Енн ВЕНУ ранки он ке к а-зі1х 5 Є Кт пиклоленткй , пов пе ї поли я х фот КУ і ї ї я ї ша и НК НК ке пе от нти й а їж хе НК зЕКВ яти З оА-ВІВ с ОС: НН миклапенятни і г ї т Н З пт з Сх 1 ЖЖ їх зінхглі вант с А-ЗЕВ ДЕ СВ: В 1 зінкпевантив
Ї А й : З
Беру и по НН ооо ке ж оч К Х З зл іх
Ай СВ ОСН. Ще: 1 Вмклевантях ї пух ро 7 З ї ї ї 1 екшн нн нн пн п ор те ЕЕ ЕС З не
АНЯ СЕ» СНІ н у Чиклопантит ! Й ря | і
Ех пе Й в Ок ї 1 зв ях свевай ан» СНУ ц | некпанентих
ІЗ й з ї і Н Е поети нн пн п п ЕЕ а їх хом ї жк пе о у
Ана оС ОС гг пикполентиах : ї Ії ших нини вим Шк нн Ме нин - ОО ; ак ї 2 пок З них ижеТи
Венкея Ж укечатнок т тях га КС. Ге цих пекти й онеклепроемніх З СВ | ;
ГИ і ї Н - пон нн нн нн нн нн вах І З ЕК КО мів всей о циклони СВ н у ннкленентня
Н х 7 т х М і р їх С, ї ї і. нн нин нн нн нн пн НН
Ві Код КО ух. с. в ї я
І дна і циклопентня СН, В ї ект пентКИ і
Що ї фол в : 7 нн нн КК НН нн ап
І де вай Н ПЕЕстеия роди ї ра ібн ії цихпогехеел ПЕК: НН хо цнКкАснВеЕноВ ї
ІЗ З ій ї вия й ї
Е ЕІ і ї
К-т в ин шин и п и пп В ї чо Е КЗ сег ге Я хх: с в ще
САСБАЯ В СН. СН. ї цикпалентих
Е З ї м т ІЗ т З З ї де Ек ооо СЕК о ок кекенкнкя о ев кв Кен екреєнннкя їх 'щИк чи Е з ї ку Н зер дю зах т Ана г Син. ОКХ І цисюлентях Е ї Макс поту З х ї ІЗ Н х фннюютя пу а Ви а а В о ї7Е 5 не 1 ж ї сок 1 кожен ИХ ї ї ри С Н СН. ї С. фо БУ се ЯК ЕІ : -х ронику роя і : х Н ї З ї фетр дв ЕРЕКЕКЕККІ МКУ ен ЕКККККК БЕКОН КК ккнев вн ва и о НН ПН п і вна и це ОСИ. СН, 1 цикровантем ї фо ях ож пок жА ! й ї ї : Н х нн я нн в х ще пожеж цк х ке ше ЄВ ки | пиклалектаг х ІЗ Н нен нон Во нн т нин я Мом нн зі ІЗ ії Ж Кк й - не
НЕ Св СВ: СН ї внелюолентня ! : і я ДЕ оду Кодак ен п а а В ж 15 Тож Е ОЦЕ соч : : Н веій саєн. ет СН " цнхденентня х Е І і Я пи суши Ши ши Інн нн В ВИ ИН НН "й. з Е чЯкя ож ї - дна ; СС: ОСТ СЕ; ї црвтапентікл ! ї Ії
ЕЗ КУ КН еени Ек т й: я т ї: її кед ї ре циклопреапій СН» ОС Ши і ї і х ї й і Б :
Еш. хх : Рожа ок її о срще нище
Аа И | цнквобукня ши шт й у Микпрпентня ї Н ї 1 4 ї інн -жнній ТУХ З они о оо век вквиди ЛАТ есе нако внннвнннкккнн НЕ кни анна ванн кн : Я 1 Н х Н ! А- їх циклогаксня ОСИ, ше їі невикчантх Ні
І: і ї і З шен шт вин нн а м п пп а а
ГАС Н нн ІН / змеевнткя феоунетеусхх пн нн и
БАН Е ІМ и Е ї : ї З о ПИ НОМ НИ ОК НН КОКО А НК га БЕ Я х | векнсвавоюя Ї роки Н Гі; м й 5 МНК Н
У Н ї ї
Теж ей Ч ін Ії Внихувьки Е . : ї Н 1 фен я рек рен А вин а пи ї ї ж х т тот УКХ, со іінкнжнннис і КК бе. К В пвусую : В і: ще Ж ХО ЕЕ цесі ї ї й ї і Й ї ве ши и нн нн ння пи : Же ОС, Ч н - циклом ;
Аля ОН, М . цркпоевкеня
ГАЗ (СЕ ВН нн ії цикпргексни !
А "цикловрвовіх Я нн 1 МИКЛОГЕКСиХ Е
Аква о аваклобутия М нн ї неклреКеМ, Е
І 1 циклолентей ВН ЩЕ | кінкпоевкенн : й 1 цеклтаав НК в: і цикпоесВИ : її, ї щл ШИЯ І У Н й ї : Еш. В СВ; нн 1 виквогекоюо :
АНА (ЖЕ СЕ; нн і цмкпогексил :
Ах С ОС Мн Її цмкпогексеВ :
АН НЕ сн. В чиююлиснй
АБ СВ. СН. НН - цінЕпегекснх а мин нн пе нн ме нн пом нн нон ій ОСТ, ОСИ, М ї цмкРОРеМсНИ і ой Оси, ОСТ Кк ї вряклютексних : Е ! і Н : з с сс ник КВК Св КвКв кв Но со вве ск о ЗВ ни но во во соссв іск кс секс
СА-ВОМ ООСЕ СЕ В ії цмююмиексвя : ї М М х ї й ї
З и У Н Н ї Щ Я ще ї зак хокує. 1 ре щі інкасо Нія | СЕ кі 1 пклагенсм : с Аеж с цикпобуни СН В І Чцеклевеки :
АВ со Меклюленей 0 В . ніКнегекекн :
ІА і цеаювозесни СВ, В 1 цінкнонкове :
А М оС, ОСИ, 1 пвикінекеня :
ОА-НЮ ЕЕ СВ, СВ» | никппгеюєнт : : лев ЕЕ СВ ОС; 1 звикрнаєевснх ! с А-ОК Ве си, ОСИ; і ценепогекони : ; ви ПК ОХ ПИ пох
АСУ СЕ; СЕ, ОС; 1 цінилаеекеня і
В Я і Н й Н й : :А-ЯЯ ОС Сн; ОСИ: кЕмКлег ЕКС !
ОК | СИ; іАсЯ А паст ПСИ; ОН сеКРК ЕКС і
ОАНЛІЯ Ж СН, ОСТ цекелегекои
ОА-ЗІХ о накзовройею СВ» ОСИ; цмкисеенеми і : А цикпобутих Сів ОСИ, ! свклогекски :
ОАЄ о обикпопеняє В, ОСИ; | цРпегевия Ї киш нишшшни, нин, ин нн ке ши ши шин тей; ппипнтдодилянтднння 7 ее нин т рій ан КА о нн
АЮ мя : сі уШ ТЕ ни нн вені к: нг нш нннННи мити т
ПА ювровія ОН а
КК: ши нн нн у и пен
А дденяя ЗТ
КЕ: ше шишшшшшк ши ши есе
В "Ж Ї лляних г сш нн ен КАЖАНИ т щ п ке : І ши: шин у ни ке кр: ш: ишшши нишншншншш ние
КИ ши: и г а пен
ОК нки 00000100 ожевюмя 00 ни ши: нин ши сен " Х й ЇЇ » Е вен Сон сни с зн сс
АХ | КЕ СИ» СИ, екеетан-З- дя
АШІ те Ст» с ект кн ши ши ши отннннн
КЕ ЕВ дня 000
Мо. В" В С Е
А ще СЕ, ОСВ, ОС сокостаняя»їя : ше нини нини ення пон, ле ОСИ; СВ, ОС токеетжннЯнія : ї Н і Н Н : ен нн нн нн Овни ПО вн пон нн,
Е А-БИВ : С ! СИ; : с гоксеханеЯнї :
АК оорюсвовря Кока оС с ккеетан-Яи : : А-БІЙ їО щиКлОцуРал Си С гокевтан-З- ія
Еш ШИ ки кн из по Пон те,
АСВ ще СВ Св : аксетанея-ії Е
А-ВІ1Х То нкиоеексии СН СН с весетян-З-ів ! раз щу М НН С Певнклолровія і Н ї : і ке на в В в М п
Н і | «З НО її тор КЕ дк х Н ' А Б | у Кг «Сб цнклевре
А-Х С нн Кк о ЄВеваюнитртіл пе и винне пн ни вн п нн мно дев Ве ! ЕВ нн СН ецнюцкния |! ж- й З ТЕ А і жи ще : ке СВ, -Н н СНецикавнропія
Ши же шини мису нн У МНН нан пе вн НЕО нн ання
ОАЕ ОС В о СКоепнкзевооп
А-ІВ "а НН В СВ цветов : АЙ ОК нн не! СМПецивлевеснно
АН о виклопроті Й ІК СК Невнкаюпронї вро С цінклобетай н | " СНУ ун логвеее : шиє ши Ши у нини Кк З нн нн нини нин пиронн оннни
ОК оочилопектня В нн бе миклопреті
Ася о мнхлюгекомя В 5. АЛ еколо ії чі ок і ж їж Її еж«кк - :
Леди щх НЕК КЯ з! СТ укцвктевевія ї : лей з | ї ! | з : : меми ї і С: | М Мел веинв !
АН с ОС М Он цнинове ши о | СИ. | М ОСМецвклонинно ря ОСТ СН, нн оС о
АК Се ОСЬ «н ОС анклевванм
С А- ОС; ОС, І СН пнказевропь : йеоде ОсЕ, СН, В о -СМонаклепренія
АК оцнклопропіл 3 СВ, нн ЄПецнюєнцювтія ! Ав з НКлеТЬХ СВ (Н ОСПепеклопропю два | цкклопентя СВ» г н Не цневевроню
Ко. Ех а ЕЙ Ге два у онкрогаксь ОС, М С едикт ща М | СЕ. . СВ М СНоввклопратія -АК КЕ ось СЕ, ОСВКоециклевронію
ПА ШК: ШЕ Те Ах : Е а що а с ОС; «СВ пввкстевесо : о о ВЕ ОС, СН ОС Мециююпрій : А К СН, ОС, оСНецнкаореонія
А Со сн. осн; ОКСБоцнклопвен . АВ Ос | СЕ СН, о СНецикловаонія ї пох То Еш ее ж їх скуфррь я яв ї
Ач о ОСЕ» СВ» Си СВКепнювоцралія
ІД: к с ТВННИ МИ Кк ши пишне
Олота : МЕЗО ЕІ ех г Свв ОС еннкловроя ев о неклобутня С Ст. оСНоннклапровія
А-Я о Меюлолентки СВ | СН ет те НН ве нн нон ння земними кро нн вин нини лова : цик екенИ СТЬ : СЕ СВ ково ретьсь : и Мн У Н Не -цикиовутни : нн нин нн п п п ВВ В В В
КВТ Кз І Гбекловиня яке С ж: В 1 СМ -диклабутня нин нн нн и
Е леалх Ве З Мн АТМ циеповуєня : їй А НУ ТЕ їх з Й Й КАН :
САМ СН, Ін нн | «Саух : фетр сеєхх ооо сек вин ни п НЯ Метт рони на сосен
ОА ОО М нн | «СН циклобупел : ка п п п ПК ве Ома Осн. В М «КМ -цнююбуєни :
А-ББЬ О0ОСЕ: нн М | «СНхецеклобутия : нн их пен -- «днанкнкку сек мис кана кс
Е АБ овнюеиренія п : а зчінкловтня !
САВА с цихлобутих ше М СБ уециклобутня :
ГАО чикревнтя КЕ гео цкневутии і ! й ; : ем Я и Й сикоогЕнеМ й пи нших т пн МИСТ ен
АН роикаагексня ше: В ЄВ циевойутих полкові Кн СН. Е СЕ ва нки сьо ІВ Си, В ОК цекнобуєни : : т ІЗ : Н Е нео нини МЕН о нн нн нн ни Кс нн сн
Аква ЕЕ ОС М века нові Ве ОСЯ, В СС ре цнклей ен х і у х Н ї нн о нин Ме нин М нн нн нин в нн нн ех ОСИ, ОС, ІН На» циклоитив Е
(Мо. С ОК (ви | в о А-Нй Св СЯ: нн Не цеклобетни : ї : Н Н Я шт ї
Ач ОМС. СН» Ін І «СНаоциклабутил ї
СН; | о «СТіецеклов р АсОМ ас, ОС. Н «СТоециклавутноа ! п ПИ КК МИМО М
АВ КО діневобетей ОСИ. ЩЕ. і Се цикзаовутих і шт шини шт нс с пн з пн ШК ПН вен ще я зо нмжпоалентяй СН нн Ст еомлеваня :
А-ІЯ ї МЕР гакСНИХ СН ше СТ -цихлайутня
Аа Н сн, СН, СМ у цивпобутий : поши: вини кмин нн пу нн Шх ними вен а нн
Ав КЕ СН СЕ, | "СЮПучиквобутих
ОАЕ С Ст, ОСТ; СБ -викпофти : : довів і ВЕ ОСВ, ОСИ, ЕК зе цикловувеи : ве ОСИ, ОС, СМ, СЛ -цкпофутил
АБ ОС. СС. ОС Су цикподутим ! нн НИК І В З вет Оси, СН, ОСИ, КН зем клсюутий і ше) с ОСе, Сн, ОС З Сг зецвкловулки : . АСК о цвкжетювії СН» СВ ЄВ чиквобутей : рн миня во оон п нення Мои нн вен нн : АЯНИ і цикнобинА СН. СН, С оецнкмод ут Е п нн МН не нн с А-ОКУ оочешнентя СН. СН. «СМ целевугал ке ії цикпопеКомхИ ОС ОСН, ЕАКЛЕе цикланутви і
ДЕД рр ре рр др нн
Аква но Н М СН цвнлетантки
С Аоже В нн М ОК вкпевентмя
САНОК с Н Нн рей Воецнклеєнтия
А-вНК «Вк В ін Р «У огреклетентнх Е
ОА СН, нн ін Ки ее ШЕ
А-Ф9О ще н Ін ОК панпелентий 1
Ач Осн. ІМ Н ОЯСБоео-цекмоват а СОС, НН Н ОС оециклопентяи
ОА оцикляцювія М Н оСБоуиклєвентий
ОА щикуобутил І! іх «КВ ецнкмелентяи 1 ери пекан нн ПК НН 1 АНЯ Ци Нал ен НУ; н ни і-КМ-цикновентня па пн ТЕ нини с жжжЛжЛжлжЛжЛжлЛлЛлЛнтнЛНЛН а ІІІ о:
Ме. ОВ В" ЕЕ Е
АВТ и ї ОСМеикленентня
КЕ Її : Н | :
АН Е СЕ; нг Ое«СВКецнкпєнентий
АС С ОС Ен ОС щеиквовемтия
САН Вк ОС, ЕЕ. ІК о-квеклогантии Е
ОА ЕЕ СВ ЕН «Со никлолантних !
ОА СЕ, СВ» 5: О«ЄСВоцикловеютя (1 : А Я ОС ОСЕ, Н СН; цикловантий нн ння п нн
А-ТОВ АК СН; :К СН у-циклопантия
ГААТОВ оцикасиропій 0 СН; В ГЛ цикпопентил : в-Н . пихлебутня ОСЬ :Н ОСНоенилопентя
АН ї циклоплевтим СЕ нн ! СН. -циклопентий :
АД Її цежлееий ОСТ нн СВ хциктовентми :
САТ ІН ОСТ СН о цвкаовантив :
А ле ЩІ ОСЬ поСН. ОСКеуецнюзопенй
ЛЕ ОС ОСТ, ОК; З о-Чикволенти і ой Я Ву ОС Си, | СТеумкполантег ! ТІЇ ОСТ ОС, : Сх З СЛ циклопентия і
А-ЛЯ ОС, СН, ОС, «СТ»х-циювулантия !
ОАХТІВ Осн; ОСИ СВ «СКооцихплолентя оАТІВ СЕ; ОСИ» СН, (ТО Нукавлентня :
КТЗ оннклопропіях СВ ОС, о СВбрецнклолентнй пен НН НВ НИ НН НН В ПВ В о НК ОО са-ті1х . цеклебутив ОС; ОСЬ оС цнклопентяя
В | о : Й | : ех их МНН МИ Ав я М он Мун МИ о оон
АРІ ровопення СН, СВ, | «СНоомклевентя
САС і щиклогексня ОСТ; ОКСН, | «СК цикловани
АК ч ЩІ М : «КН з вреалі : встик Е нн нн ОС аецихволевски :
АТ СІ Мн ще ЕОМ. -цеклогековл :
ОА т н СС Неоециклетксяй ї Н Е ї й ї одер раси Мене ння рон ПН у ванн инанни
САСТІЗ СВ; нн НН АСВ -цикпогекс
Ме. й Що І; й В
ОА СЕ Ін | М ОВ з-циклогекоки ! т І Н 3
АН ОСИ; Ж НН СС уецивлогоксни
ОАКТЛВ ПО ОСЕ, КЕ «Н СВ внкпогексни
НЕ: ИН КІ - Я ОК їжу де й : АВ зіконехурнит ж! М Я циклогекрн
Ана цикловутня ЕВ, Н С е-циелогекізних
САНТА 1 цакваРеюеия 3 хі ТАС -цихлогексих ;
Ал СН, нн обеяеитени ' Кві Е СВ и! ЕК цинку ев я
А-ТАВ іс ОСИ; М «СМ дикпогененя іннрехрх винна нн п и В пед : А і НЕ СН, Ву «С уециклогаксни ;
КІ ОС СН. ІН «СМ цихлогекрни
А СК, ООН; Ін СВ. еиювогаксви і : Я Н Н і :
КЕ ОС ОСЬ Н ІС о-вкпогаввия : ! оці ОУКСЕ; ОС 5 | «Ср цикастеюня Е
А нкловвопі СВ нн | «СИ» -чекпогенсиня
Ах 1 циєлобутни ОС. нн | «зе циклогевсня :
АНА і обеклененни СВ, нн З СВоецнклогексв лі а ї фнкРБОгеКеН ОК, :н а пло гаки і пики: нини тин и: НН З Дн
Аа В ОСВ, Си. 1 СВ пиклогексву і прав ЕЕ си ОС; О-СТо-нюнегаюви
АНЯ с СН; СН, і «СВіо-виклогененя :
ОА-ТЯВ Не СН СВ О«Сбециквомневйя шен нин нн п шо ОС СН. СН СВ у-циклоганени :
АЛ СЕ, СН; СВ ши не
І і і Е ! В
Анд | ОС. ОС С м хециквогексил Е
Е Ал ОС. ОСИ. ша і «СН -иклеексия і
Ба: цнкловронн СР СЕ ТС зецяклогексни ! ва вика цу ТМ Н СН 5 і С і: ЗЕ і «й г аеЩНКу се і і ва-їа дихленентии Є І з Е СН. : - Ії -миклаРекееЙ І бо
Мо. ЕЙ Ви ВЕ В
Ах ї НИКА ЯНОКА СВ ОСН. СВБ зецикпоевкеня і
Керетфрвренннннння Їнплня в и и ВН сне : дн
ОСТ нн В Н ДО ункловретія оди ід дру пен нн нн нн пп пп В В ВО
ОАЕ Е В НН КС» цикловеоня
Ах 9 (а нн й СО циклом: фер дин пе нн с нн Пн ння їх
АН Не В НН Я Слникжоврх
СА-ТВІ С В нн Пт анювнеюнія
АКТ Ст, їн ІН еко есккі
В Я С ііі ЕЕ НЯ оче софккевнчї й
А ОСИ, Ін М ДОМ цикжопреній
САС ОС, М нн С внкннцюмія
ДИ: Ме : І і иа: КИ я Її і д-Тиз минає ! І ! Ем! Р тчонлрия : фоссроссв днк Ккя Енн нн нн и нн нн нн
ОА-ле циклобутил М нн ОКО вне нн п он поп нн в НК НТ ВО
САС оленя Я и Сббнвкаєтрюлій З ред поки ку нн нн он оАгІВВ обиклелеи М М ОК цнкловея
САН В ОС нн Обл инклейровія
АНУ ТЕ СТЬ нн С(Юицнклеттювій
АНТИ Б С н СО пнкаснрою
ГАСТИ ОК СЮ Н СО цнкзеврові оАМ С. КН, МК вліво ! . | : й і :
Керечрвя пн пен ЗВУ нин і в она закон вв - промов
АН ОС, ОСИ: нн СО нпнклевасніх ї : ІЗ : Н Й : шен нний р ВН МР Пн ПЕ вн ВОНИ : ЕКУИИН і СЕ : СИХ | Н СС втекти Е оА-ТІВ ООСТ А Щ СО нижній
ОАТІї о пвклепленія | СТ не «Сб дню
ОАКТИК То циклафутий СИ» ши «Се цикневаовія шин пп нн нн пеня
СК ББЕВЯ Тен» КІ «Сфспнннквовроій
САСТКЕ зо ниювагексьсх | СА нн ДО внкепропів ше пиши ше пн фс нн проф нннннннненнн
АСВ нн є М СВ; СОМ пнкнеротня
АЗК ТЕ (с ОСЬ СО пнклопетя
Ак С СЕ ОС ССКСп-цнютчерснтії
АНЯ ВЕ | С, СН, СДС пнклоютреій
САБУНо СВ. за СН, пе Сп дика
Мо. В" КЕ" пе Є оА-ТКА ОС, | СН; СХ кв !
ПАНЕ; Оси; СН СН СО анюютроній однин ж я в А ван пон ни пох пакунки нн клани. хх. А ін БЕ, Еш "Не ПАМ. , і
АК С БЕ ! СЕ : це цнклогерОКя
АС омнклобровіх | ТВ СТ СЮ дднкововерють не нин нн пон ин нн нн ння
АК век говуй СИ. | СН, БТ еле З ї Н ї ї й В соски пет ан ння нилкеетх стекти не зи нку ст
Аа : це еле ьтя СН. | СЕ, Е «ХОкцяклепо сені
ОКХ оолоевени ОСТЬ | СТЬ ОМ днклоюросв еннтдиесрн доданих дестоння нн сессефеесия вн в в р ООН певен
АС В ІН НН ие НЕ рани ТЕ | ЕВ Н ССО нунклобетип :
АНЯ МК | ШИ «СТО циклобутил '
Е 1 їх В ї : ее орви вина ниннни о нев Зако отв ом інн ! АВ і Ве Ін НН АС авхловмти шин п п о ЛОВ
САНУ ОС НН не ОС цвялебити шк нини нини з зн ПС п ОН нон
Ан Б В :н СЕС вики сети : : В й ї : : ше : ек нн нн нн нн нн нн нн в ман нишнн
Ах Кай М М ше а кт : АК ПОС, ІН МН і «СД ециклобетия :
АБИ і нмилюеренНяЯ | Н нн С Я(Ю кавловутил : фею нн он З ПА во Он
АХ з чихлобуне В ІН ву кс з: МИ
А і щкклопентая В ше: СЯЄ цикловбутна :
А-К с циклочкня (НН нн о(ЯОилебути нн п пп а не нн оо
АВ В СН н ОО цнниовутя
Кк шин пн кн нн нн нн : АСВ ТЕ ОС. ЕН ЕС цнхпобуткя и КЕ ОС, НН ЛО цивловетив і
ОА : ЕЕ ОСИ, М КД нцмкпоіетни: Е
АНІ ОСЬ, св :Н мате
ОКО СЕ ОС н ОСКО вкпобутя
СА ООСВ, ООН. НН Ре виклю
ОА-НІЗ Б, ОС нн КЛ ецихообутия
АЖ ошикюневропе СН, ІН ОД икнобути шини нан пан нн п пу кум
С АКІЯ то улов ОСВ, нн СС цихлобутив пики нм А ни мин нн ни нн
І Ка. ОК ВЕ" КГ У : . айв , цехпогекснх | СН: | й | «СЕ икаобутий пиши нон нн М се и ин
А ІН СН» СН КеСЯ СМ пихлевутим шин п п п
ОАСКІК ЕЕ: Се. ОС Р СДС цикаовитии
Е А-КТВ но СН. ОС Оббпикаобитий
АК ве СН, сн. Кен
АСК ОС СН; СН; ов внкасбутни
АМС с С. еп ОО вена Ост С СН, СА См ещикевобутьи : ши ши и в змн ин туди нн оАСКеЯ ОМСЕх ОСТ осн, СТО нвкпабутки Е я ! ; Тк Тк ЕЕ пакети !
ОлеІО омнкаоврови СН СН, ОО цеквовиня ртуттю ТЕ. вин пн В нн еВ і циклофутня ОСИ. ОС, ОСС дкклобуєки :
Олика роникаосятни ОСЬ, оси, ТАКО унзловбутня і олАопек ро щиклРОгаксм: ОСТ СН, ТК СН циклову і кн по В я М подяки сккснаскнкинєнннннй сАенеМ нн шо нн ОС ОПциелопентм лев М ТЕ Ін :н ес НЕ
Енн ще нн пн й нн нн : А-КЗІ Б Ен КК ТКС цинаопентня : З З Н : й Н
Са, ин мех МИ пе пн Му: ПИМИИ олевж І НЕ ІН Н ГСК цихпопентияй ( а ОСЬ н Я оеСЯОрециюволенн
А | С І | н Ге цикловенуня фехкцркссваух пимннннннннни оон ння 3 пен в В В
Олеж ОСТ, М ги Я Оцнкповануви : левів ЕСЕ, В Н | «СУОЛЧикпопентал нн нн нн нн В НК А В НН Не
У внз У Те ї Н сет є НН І
АК пнхлетренех В Н Те цнклееннй
Н І! : ї і титру ом ові зок еп Мав во іо зок оп о мМ ий сн
АСК пикЛОбутал В НІ Се аккиолектя і і : В фоєедтнекух ення Зоо вн кепі сксоктхсюккккксєюкнннжннжнанжянах фенннннннях неон і АК ункколектит | М ІН С СХСбіцякпопентий ! ен ВехПС ВККС ЕН : в ї «КЛОН цехлоечтий і їз» ши нини ооо пн поп виннни ишиинннннннна на н н н ви
АА М СН. Н Де:
СА Е С ші Те унклоленями (
ГЕО хек др ЕТ Ек 1
ОАСКЯХ с Ст В. ОД циююлентия лек ВЕ СН нн ПКС цакшннентня не СВ. СИ. Н ОД налення
Ме. КЕ" ЕЕ" В їєе
Мерсуух пон пен нн нон ння
АН ОСЕ, СН; нн | «СКС. вкклевентня
АОС, ЕН; В | ке ик фак рат пре рент ех орки
ЕМ : Ст СН: Ін | «СЕ циклом
ОА освклапровій СТ В ОО цеклотентвт тА її цнклебутия ОС: Ії КК циклелентий
Е век о онеклевененя Є, нн | «СКМ чмклодентия : д-йле 1 дихлоРексня ОС. В Об ьцикполатит
АНА НН ОСТ ОСІВ «СО циклопаєтия пн рн нн нн пн нн пряної ! Аля ! Її ! СТЬ : СЕ ; А «цик сети !
ОАЗКОУ сс ОС; Се ООинновення
КдодЕЕ пре де Кедр Кент тент : А-КЯІ ОС ОСТ: с ОКО ннклопентий
Гек с с СЕ» он икнопентия
АК асн; сн. с СКК днкнолентим
Д-т : СС ! 5 : Їх ОК неленни
А з циклоювееовіх у СМ ОчСбрцнкленентя ше хм нини фен Вих ПІН нн ШИ пон пи си щини ре 1 цклебутих СН; Осн ОКО циклова
АовЕЯ 7 диваенентня фр др дн : д-коя ї цихлегексия ОСИ, ЕС. КД цнклевенНя жна нн нн нн нн п п
А-Ва «н НН Ше СК онкастексяя
А-Ков ; нн Н ОО иклелексвя
ОАьв га ц ВН а о А-ков ВЕ нн В КМ цнеланн
А-кеа | СН Ще ші РКК денне
ОАЕ БСК» Мн ЕВ. ОД Оіцнелогавени . АК ЕК ЕЕ 5: НН шу Уек ке НИ фер уд нн нн п НН ж НН
АНЯ | ОСЕ; нн ІН СО, клея
АК і вкл нн В ее НЕ
Е м я : Н і І ї
ПАЯДО нн чав и зняли пи ен хх ще ке нн
Об Мк сУте нн НН ДО цеклогексия і ї кі т щихИ тт З її Коти Й
ОА о оннклолентня В Н ОС рцнкволненя
(Мо. пе п с КЕ
С АСКІВ о онаклогаеюни М КС еклегесня
АКТ І! СВ, шт САС инкрогексня
АК КЕ: Св В «СО цнкиюенй
У ОСІ ОС, ІН «КК дивани в п а п и вен дурнем
В о Не ОСЬ, В «СКС вна хек Си, ЩЕ ЩЕ ін «ККУ цненерекеви / ши я
Еш ВИ ВИНИ Мн Кен кі нн зовн опор в оон : АК ПСЕ СН, нн «СО цивааеюми хА-БКА ОСС ОС, Н «СО цемент
АСК ОСТ СН, нн «С(Оіднютинемя : - | зінслізнеючліх | СТ | Я | -ч0 ДАЦІНКЕеог : нин нн и нн п ПК рана о Викл еветИ : СВ і УЗ | «КАМ циклогекоми ши ни ши: тини пеня ик Пн
АВК ооБилонений СВ, ща: ЯК ецекпогекосми
А-КНЕ ї циклагеюсмо СД : КЛ снкиовекеви
ОА-КХО ще ОСЕ, С ДО унклегененя о А-КОЇ ТЕ ЄВ. с. СТО цикпогаєтил
АСК СК СН, ОС; і СЕС ецеклогексн
Бкоднсюе х ин нн нт о
АСК о ЕЖ ше СН. ГСК нижекивевкеи
Е ї ї Й ІЗ : . З
САН ОС. С, Сн, КЛЕМ цеекпсекойех
ІЯ з х Іо ЖЖ: пов ра : я.
ОАСКМ Сх СВ СН, СО нжелогекема ї ї ї І : Й ана Осн: ОС; СВ ОКУ ню лев ОСС; СН; СЕ, екв цивлогакснИ си нини нин нн оон пи нн : А-кУ ЕЕ ге Ж СИ; СМ : «ЗК цихлогаксий
ДеЕчА Її цневобуєки СМ, СЕ, гак С диклогекоки З п ни в и тв он вн
СА-КТІ очвклонентяи С; | СН «СЯ унЕмерекенй
С АБОЦО Її никпсеКемА СВ СИ, КеСЯКК Мих логЕксСНИ
АЯ КЕ В «СН
АН І В «СВ Е пиши нн нн в В ВО нн нн нн
Аа В ! «СНув-
АСК ВЕ нн : «СИ» й си, НН . ЯСНУ»
Ме Ї ї : нишшшш: Е: зони онов ов зоссн сом овіи р дв ААУ ТУ У хх тлтлтттИ феод днях 1 З й й І В п
Кей З ши нин шин ; й
А СЕ, | х ша на В ; Х леї - ни -е | ї як і леж дежжжюююююююютяь ше
В віх ІЗ ї С с І з ТИ па ОК я ; кдд дра тре ! - й й Но. ше -е Е 7 | а ! ї нн ий М й
КЕ Но її ши ком нн пт нини і "5 СН х пн
ШИ | 4 ноз за ; піз Е нн сон Що лето й й : | І | не Ш й - Ж ши й І І й | «М В» з Лиття сенсі пе лк щи пААХХАЛАЛАХУААА УЧ пн нн сх пАлАлАДАА АХ тля ш і ее нн НН ОА и і | | й 7 ї» д. Бо 1 ІЗ | їх: ; ке дин денннннтннн ( ші Й
Кз - ши ше і 1 пеки я в хв. ; трикх юю : г 5 Ї і ! ПИКлХ зкеми офорт ях: не ще ШИ шо я і | й | пон и нн ння ! ї - Е ; ! хх ї гм Шу и уеерквнквквкк ЕК к Ек ккккк й і з т и | й З у я ще є й пн у кн
А - Ї й ів нини ми пон ня : КО 7 КЕ о Шо : й ШИ : х : : ши ВАНН ххеккт, ши
З я дрон дер щ . 4 ГИ ЕВ ув ххххххусттєсккк ! й | | | г х й й нини у ни ння ге : ! з | с пен и НН . Е і й ші Й х : ї у нн
Ш | ве | З, ї нн нн Е ; ї Ї ; ! е З па п . Ї 7 що КК текти І й . р, її ! ни я ; і В хх | нн нин я І СЕ " " зняло І х Й | ; те її я нина і
Х КВ нн з мими і . М і ко 7 : ЕН, ; ко
К Ки на я Й ї - Ї і. : 9 ЗЕ пекетккюхккєкєюххкхччкактютюнкки х і Й Кр ср А нин хх чи : х жу 53 У ще поп ни мих Пн ї й йо 7 і ши ше
Киян З щі іЖ ЕЕ її ; зу Н С Її нн нн ЩІ
ІЗ у 5 фр трести : стен сумумУхУх й Й | С ЩІ Щ й З г о щ с зві ! Ще с и я й й їй й ї | | | й я ний не ання пек й щ | І й : і й п ш МшшшН | «Е ї. й: 5. Х ї пре ех пк пат пежжжня | рання Є ши щу ук ши Вилки Е Й Тени х ії І ї | еНегекох ни нн ї М ' йо с | і нев | й; тк нн ї ї А в. о | КЕ Моне осонні ; ТУ зв . ші
Й й Б вовни зано ун
АЗИ ще дя ер : «С Ї з їв - ї
Ї | с В пон пн сс плисти /
В КУ ще ї що шк хи нших с ин : ІС Е і зіже п -е - "в ! " ом КОХ 4 ше: ши кни | | (- А ій сла І хх : ; а Я МЕ не пен Н Ши Й фимилинтня Н Н Ї ХЕ форт текти . ї її ЧЕ ух гогогогтеод дення й Я Н « Не ни ! д. х З Те | Є я по ин ц ШИ з ШІ а г. Її: 5 що пе со с рн . й. ї і й |! й пн м: нин ; я і й пжжжячкх Що як
Біло | її В Мк нив ке - : у . шу ! й : х й Ї ни о : : й ше. |! Н СМ нин: і й вк т СЕ ! не пн «хх. : і с У и Пи устя ! | нин | ші їх сеєююх Й уже : Др Я ех | ОС Ї ш порід нн с ій й й й пивних в 4 : НИ. ; сек ПУ Кт тю й ще і т. ! : пон чинни : іх З я І: й пенні о й ; ножни м т | У ви пон ши . Ес: кН пики фани ; | сни х х їх сесЕлия пек чн що г ГА у Е Я с КН виовних | | сно : г - їх КЗ м | ц ННЯ нт ТО фр тя і Й що їй Ш Що Ш
Й; шо | кі ни і сккккккксккакххнккккккик вання ва и І НИ ця ве Її ве ке Ши в
А-ЗАВ ше в : «СН. :
АВ нн «(Снев-
АК н «СНае :
ПАРКУ Ка нн | «СНуве
ГАМ Ве Я | «СН» : ї ЗБЕ ро ТЕХ : З ШЕ Н
АБИ сн | В | «СН :
СА ев, г а
ОА се. нн : ЯСНЕже : о Пи ПК
Ані ОВ В: : не і ! Н ; : І І і ши Ми У ни пи Ми і йон зі ск нів ій ій
А о ввклопропій В «Сн: не
Ач з цнклобутви В . «СНЬ- !
ОА с мнкпотлентєт ОВ Е «СЕ Е
АСВ с цикнотненй ! «СН и о
ОАЗМУ М СН; | МСА хе . кий ві, | ле : В І Й і м : ення орі: ман, пен кн и ЗОВ п в кн
ГАМ ОСИ, СН | «Я» / ї Н | : й Її
Енн с зник КН КО нн НН КБУ Кн існон нн Зк Зв винна : А ОС | СН: : «СВ не Е хни ге чини пит; тен
Аа ОоСЕ СИ; «СВ
АН | екон Ж (Снів
Ееенрнттттттттннтя ана ПИ вве шин ан
ГА Е | чиклескти С ЯСНІ ;
ОА | НИКлелЕНтиЙ | С СН.
АЮ | ункрегякеня СН | «СН»
КОВІ Й о | «СН» ! па Пе ше оАСУВЕ Ів о | «СН
Ам те В | СН !
АНЯ Ве о «СНІ : АХ ОС, їх : «СТ не Е нин нн НН НН Ж В (Мо. їх ВЕ" ОВ | В ї Е Н ї Н
АСВ Се В | «СВ
Ал гОСИ, о | ЯН
АК ас В | «дя
АВ ї і ! : ЕК
АОЖЮ оциклопропй | АСВ : А-ТЯ ії циквобулей ще : «Си» .
ГАЗИ ораленентй В | чен : АЖ ТО МЕЛЕ юю а . АС ета ; пн зо чин ЗМ нн нн нн спо и с З
СА нн НН ! «СН» ї ! : : І І Ї мак у мини нн зання ЗМ нан нина нн
АНЯ ВЕ нн | «СН»
АВТ не У ! «СНУ ї ї Н ї
АК ВЕ нн | «Мне і : Н | !
Гурт пврдрву нннкннкекдикукснккжкннжкнннжккюєкнкєкн ення мон ни ен нн
САН СН В | «Сан» ї : Ц ! ї он пи В в
САС ОС, ГЕ ! «ВС .
АСУ з ОС, НН «хів» і ї : 1 і
В дути ЕЕ ЗЕБРА на нн наван: НЕ НИ ПИНннннннннх Змін ок ор спон пон
АЗК ОС В і «СН ї Н ! у фоссорсо ооо донині АХА АХА ХХХ КАХ КАК КАХ Х КАХ КАК АКА КК КК КК КК АХ АХА АХА ААХААХ АХА АК АХА А А тн
ГАСОВЇ : : З ЯН»
От : вх лекс М СЕ іон у нм мно ін нн пжжмжжажжжмжн нн нжажааввлннлнаоонтавнвютьнииин ПА АХ У У А А У У КК
А-НКИ СО вивлобутия НН «СН .
А-УКі ! дики ч «КН»
І: : Й х фогседус роду декняхжихєх укутати В в во а нини ення пннчнннннтянннкнннянннкнснннжнннннннях
Аня ї Миклагекски ГІ АС о А-УНУ М СН : ЯН хх і ; ї і х ! кни кн нин Мини нн Зони зн нор нн ння
ОА-Ь Кк ОС ! ЯН ;
АН Те! с «СТ
СА-ЗКЕ : Вк ОС. . АСВ»
Аа СН, СН» , «СНе
ОА я с | «СНИ ї і сх ЗУ ; КО : Ку Н
ОАМОЇ ОСТ Сх | «Сх ї Ї Й Ї й ІЗ ій і ! їі КК рив Ех ія уки М Н
АН О0СК, ОСТ, : ЯНВ !
ПАС В и 7 ТЕ ! ' АК і цекелровія СН : ЯСНКе
АК с циквобутки ОСЕ . СТ К- ! : КУ і з і: Кит 5 ення Й
БО оЧипопентии Сх . «Св»
кош нин нини пт ке кни ни шини пит ке склав ет дв
КЛЮЄ шани Бе сосна Сан НИ сан
САД Е арт тенет
АД ин ше и НИ р сини
АВТ НО ЯЄНУСНЯнвННЮОС кеш и нини тя ШИ
САСІбТУ т дея Й поепоедкєейе кава ет певний рег: ши нн: нини и ет ткхе НН
Мо. 7 а В Е :
САС ОСТ: СЕ. Очне СНя СВ .
САНИ ОосСе СЕ ЯН еСН еВ СН .
КІНО В Ї понжлопретія СИ» АС НеСН СТ !
ОА 0010 пикпойутня ОСТ С ЯСНеСНЯ СТЬ і
КЛ М оВНЕюПеЄНя СН Очне Сен : пи и й х ух ах нт кат до у юс тт т ттттттттнни
ОАСММІ 0 чиквогвкеня СВ ОО ЯСНАСНАСНЬСНЬ
АЗЩІ Н Іс ОО ЯСНАСНАаСНСНЬ
Мер я В «фон чи нн и нн В В
АКНЕ 1 ВВ) ОО ЯСНеАСН ВССУ :
А В ОО яСНАСНчН ВУС
АН Ве В ЯСНО СМН ВС СтЬ : ок 1Ссн; В 0 ЯСНеСНЯ СС :
АНЯ Се В ОО ЯСНАСТ Я АС Е
АВ Ос В «СНеСЕ че ;
ОА ОС, Ще «СНАСТЬ»
ОАЗНККК ОО о пнкосюрові | яенеСНЯЬСЬнОМе : : А-ЛЯ і чиклобутни Щя: Я СВАСВ АСВ СВ :
ОАСННО о вело о ГО ЯСНнеСНчСНсн : фехретдттдути нини ПОН кекс нн ЕЕ ЕЕн Бк ку ни курси тв зв вв НЕК
ОАСІВЯХ ої о циклочненя 0 НА СНА СНАСТЬ . бе вед
ОО СОНУСВ; с а-мевнафенія пе-теі ек ЯСНА СНЯ СВ (Ж - місце приєднання до атомів, що несуть Кб (ліворуч Ж) і К5ба (праворуч 9)
Таблиця В сл зн м о и лют, в м зо в Е й я сн; Св ваз се ун нин ги: нини: и "ва сн її сії СН; вл тов пишу: и 0000 вл її сі; СИ ві с в її ст сн;
Вл Ос Б Н сн; сн ви св а Н сн. сн ви об с Н сії; сн: ге: шишки св шт во лв св сн, вл с св; сі; взг о тося; св тн Сн СН.
СНИ КИ СА Сон
ВМ иИ и СВ КЗ з ва аж: ЛИН ЛИН НО: НН Є: ЗАНННННЯ
Сосни СЛИНІ НН: НИ С; ЗНННННЯ ва в фол азс: ЛИН СЛИНІ НИ: ЗННННННИ :; ТИН в в вк |7к асоннсз. ЗНСЛИННО Н ЗНО С: ЗНННННЯ в лю в осли СЛИНИ НО: ЗВ ЗОН
Бас СНО НО: ЗНО в ал фа вк з роя іс: ЗНВ СНО НО: ЗВ ПНЯ вової |оожяю 17711 роси ст: ЗАСЛ НИ ННЯ СЛОН зн сх сс НИ НН СИНЯ оси СЛИНИ СЛИНИ НН з: НЯ СЛОН сл СЛИНИ СЛИНИ НО ННЯ СЛИННННЯ зам СИС НО с ЗННННЯ СИНЯ сс СТИСЛО НО ННЯ СЛИННННЯ роли СН СлИННИ НО з: ВН СПАННННЯ роли СС СЛИНИ НИ ЗИ СЛИНИ воно жн в з схо СЛИНИ НИ НЯ СЛОН в 65 1жяк рю ее 851 росли СЛИНИ СЛИНИ НИ ННЯ СТ тав жк рн зл сс СЛИННИ НО ТЯ С: ЗНННННЯ
Сол СС СЛИНИ НИ сс ССЗ зо з: НО НН СУА зо СОСНИ НН НЯ С: ЗНО зо СЛИНИ СИНИ НН ННЯ СЛОН зал СЛИНИ СНИ НО НЯ СПИННННЯ зад СИС НО НЯ СЛИННННЯ ріс СИНИ СЛИНИ НО ВН САНЯ плаву тт по п п п
В-573 СН н «СНІ о
В-575 ОСТ Н ! «С о р шк ши нн п о па жу у ж жжммюммммжмжашжашжящющющяю панна нн нн и п в-577 Н 18) : «СЕ В. в-578 РЕ ІВ) ' -СНЗм- В
ВИТ! явні в-552 СЕ, ІВ; ' «Снзм- В даним ото п п по у км пх
МИ Шо і; ж СеН: «Феніл
У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук І, вибраних зі сполук прикладів, або у вигляді вільних основ або будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі або їх стереоізомера.
Сполуки за даним винаходом можна одержати, застосовуючи стандартні способи, відомі фахівцю в даній галузі техніки. Зокрема, сполуки формули | можна одержати відповідно до наступних схем, де змінні, якщо не зазначено інакше, являють собою, як визначено вище.
Сполуки формули І, де Х являє собою СК7К8 і 255 являє собою Н («сполуки І), можна одержати, як описано на схемі 1 нижче. Захищений тетрагідробензодіазепін або тетрагідрохіноксалін 1, де 7 являє собою водень або атом галогену, такий, як СІ, Вг або І, і РО являє собою стандартну захисну групу, таку, як карбамат, особливо рос, адцилюють похідним акрилової кислоти 2, де ЇЗ являє собою придатну відхідну групу, таку, як СІ або ангідрид або хлорформіат, у присутності основи, такої, як триетиламін або основа Хуніга, в органічному розчиннику, такому, як ефір або метиленхлорид. Реакція З з кислотою Льюїса або кислотою
Бренстеда НА або опромінення придатної довгої хвилі, звичайно одержуваною ртутною лампою в придатному розчиннику, такому, як ацетон або толуол, у стандартній фотореакції забезпечує циклізацію до 4. Відновлення карбонільної групи стандартними відновними агентами, подібними боргідридам, таким, як боргідрид натрію або боран-тетрагідрофурановий комплекс, дає 5, що деблокують, застосовуючи придатні реагенти, такі, як сильні основи або кислоти, до !, де К4а їі
К46р ії К5р являють собою Н. Сполуки І, де К4а і К465 утворюють разом 50, можна одержати, пропускаючи стадію відновлення до 5 і деблокування 4.
Схема 1
РО в «З -м в. во ів) ц я М ше М воно (Фе що жовж 0 йюабо НА що им За то жва І : пн; яв ФоотчяН - у о ша 2 з Й до зв!
РО РО в! хі ВМ лхі Ве стхо ВОМ в Пот Я наш шк пи ях паща винний Кк пеню п во ву в рок дров дра 4 5 Е
При необхідності замісники КІ, відмінні від водню, можна вводити, наприклад, алкілуванням у стандартних умовах, таких, як перемішування в придатному розчиннику в присутності алкілгалогеніду і основи, або іншими стандартними реакціями заміщення.
Сполуки І, де К5р є відмінним від Н, можна одержати, наприклад, реакцією сполуки 4 зі сполукою І -К5Ь у присутності основи, де С являє собою придатну відхідну групу, таку, як Сі або ВГ.
Сполуки І, де К5Ь є відмінним від Н і 8 являє собою СНЗ («сполуки І"), можна одержати, наприклад, як показано на схемі 2 нижче. Ацилування 1 похідним алілової кислоти 6, де! о являє собою придатну відхідну групу, таку, як СІ або ангідрид або хлорформіат, у присутності основи, такої, як триетиламін або основа Хуніга, в органічному розчиннику, такому, як ефір або хлористий метилен, дає 7, що реагує в реакції типу Хека, наприклад, застосовуючи ацетат паладію в присутності основи, такої, як карбонат калію, даючи продукт циклізації 8. Відновлення карбонільної групи стандартними відновними агентами, подібними боргідридам, таким, як боргідрид натрію або боран-тетрагідрофурановий комплекс, дає 9, що деблокують, застосовуючи придатні реагенти, такі, як сильні основи або кислоти, до І", де К4а і К4б являють собою Н. Сполуки І, де К4а і К465 утворюють разом 50, можна одержати, пропускаючи стадію відновлення до 9 і деблокування 8. При необхідності замісники МК, відмінні від водню, можна вводити, наприклад, алкілуванням у стандартних умовах, таких, як перемішування в придатному розчиннику в присутності алкілгалогеніду і основи, або іншими стандартними реакціями заміщення.
Схема 2 в РО
РО ра ан! , (в) ни ко ВАМ К яю Ї у 9 т Х хх /-ї8 сл» т лад хи Ох -- - Зм в, ---- зо и ч(ВУ т/ Терра | | ве
Т М а в ве 7 КАК овь 7 7 07 ---п
На 6 7 Ї яв йне РО ін р /8-м дл ВМ хх /8-М т зни НШ ее
Во АА тж-. Ь - вд ь - ко
Зк (В, вв), (З, ваш ч не не не тяж "о 77 Кк 7 к
Кк в "де й; ве ве: й; в де 8 9 І"
Сполуки І, де Х являє собою МКб («сполуки І"), можна одержати, як показано на схемі З нижче. Ацилування 1 похідним р-амінокислоти 10, де РО" являє собою захисну групу, відмінну від РО, і Сб являє собою придатну відхідну групу, таку, як СІ або ангідрид або хлорформіат, у присутності основи, такої, як триетиламін або основа Хуніга, в органічному розчиннику, такому, як ефір або хлористий метилен, дає 11. Це в першу чергу селективно деблокує при аміногрупі
МАбРО!'. Потім частково деблокована сполука реагує в реакції циклізації до 12 в умовах реакції
Бухвальда-Хартвіга, таких, як застосування ра каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладію, у присутності основи, такої, як трет-бутилат натрію і карбонат калію. Відновлення карбонільної групи 12 стандартними відновними агентами, подібними боргідридам, таким, як боргідрид натрію або боран-тетрагідрофурановий комплекс, дає 13, що деблокують, застосовуючи придатні реагенти, такі, як сильні основи або кислоти, до
І", де К4а і К4р являють собою Н. Сполуки І. де К4а і К46б утворюють разом -О, можна одержати, пропускаючи стадію відновлення до 13 і деблокування 12. При необхідності, замісники КІ, відмінні від водню, можна вводити, наприклад, алкілуванням у стандартних умовах, таких, як перемішування в придатному розчиннику в присутності алкілгалогеніду і основи, або іншими стандартними реакціями заміщення.
Схема З
РО с РО о ту лом й Я М РО, рас ФЕ А А. 2 и в ВИ нн в МК Ні нн
Т т (5, вк 2 Ж. Аве 2 он 1 10 11 ої
М. в
РО В
Ро во НН слі им п лм г 8-м 5 пф че
Що ще ие ть а т ть ша т 6иМ. и 6иМ и вами й щи 5 о в ввї 5Ь й ва! У Бь к Кк к іі к Кк 12 13 щи
Альтернативно способу, показаному на схемі 1, сполуки І, де Х являє собою СК7К8 і К5р являє собою Н («сполуки ГГ), можна одержати, як описано на схемі 4 нижче. Легко доступні аніліни 14 дериватизують карбонільними групами 15 способами ацилування, застосовуючи придатні відхідні групи Ї, такі, як хлориди або ангідриди, у присутності основи, такої, як триетиламін або основа Хуніга, в органічному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або хлористий метилен, одержуючи 16. Продукти циклізації 17 одержують опроміненням придатної довгої хвилі, звичайно одержуваної ртутною лампою в придатному розчиннику, такому, як ацетон або толуол, у стандартній фотореакції, відомій фахівцю в даній галузі техніки.
Відновлення стандартними відновними агентами, подібними боргідридам, таким, як боргідрид натрію або боран-тетрагідрофурановий комплекс, дає придатні проміжні сполуки 18, що алкілують алкіламідами 19, застосовуючи придатні відхідні групи С, такі, як хлориди або броміди. Після відновлення до відповідних амінів 20 циклізацію проводять у придатному
Зо розчиннику, подібному ацетонітрилу або метанолу, при кімнатній температурі або більшій температурі додаванням кислоти і заміщених кетонів або альдегідів, одержуючи сполуки 1.
Схема 4 е- 4 днини МН зе т, | МН
МН, в? в'я о в
Вв' в) 7. 8 Ба 14 15 16. Кк й: 17 Й (о , (у ОМ (В (0. мн 2 ники 8 ----
Ше 19 в? - о а в в? Ба 18 20 г
З о в'з Е. Н (В) М во а
Но Й в, де (У; га
М (Кк во т 7 21 во в в в' вл 20 "
Альтернативно способу, показаному на схемі 3, сполуки І, де Х являє собою МК («сполуки
І"), можна одержати, як показано на схемі 5 нижче.
Легко доступні вихідні сполуки 22 алкілують алкіламідами 19, застосовуючи придатні відхідні групи І С, такі, як хлориди або броміди, одержуючи 23. Після відновлення до відповідних амінів 24 циклізацію проводять у придатному розчиннику, подібному ацетонітрилу або метанолу, при кімнатній температурі або більшій температурі додаванням кислоти і заміщених кетонів або альдегідів 21, одержуючи сполуках 1".
Схема 5 (8о в в о. МН, 9 р 2 (в 5 ва
МН - 62020 а -- 65-А-- - в 19 І в" в? ви М ви во ре Кк в ва в 22 23 ве в мн, о М 9 (я Се, аа шу за в в (87)
М ж М а да в"? ув 21 пий в'я в в: в 24 І"
Сполуки І, де К4а і К4Бб не є Н або не утворюють разом групу 5О, можна одержати стандартними способами дериватизації сполук, де К4а і К4б утворюють разом групу 50.
Наприклад, сполуки, де К4а і К46б утворюють разом групу -5, можна одержати реакцією із сульфуючим агентом, таким, як реагент Лоусона або Р255. Алкільну і споріднені групи, такі, як радикали Каа і К4Б, можна уводити відновленням за Гриньяром. Аміно і споріднені групи можна уводити відновлювальним амінуванням. Гідроксильну групу К4а або К40б можна уводити відновленням карбонільної групи. Її можна алкілувати, одержуючи алкокси і споріднені групи
Е4а і К4р або заміщати різними групами.
Якщо не зазначено інше, описані вище реакції звичайно проводять у розчиннику при температурах від кімнатної температури до температури кипіння застосовуваного розчинника.
Альтернативно, енергію активації, що потрібна для реакції, можна вводити в реакційну суміш, застосовуючи мікрохвилі, як доведено, що іноді є дорогими, зокрема, у випадку реакцій, каталізованих перехідними металами (що стосується реакцій, застосовуючи мікрохвилі, дивитися Теїгапейгоп 2001, 57, р. 9199 Ії. р. 9225 І. і також у загальному в "Місгожмамез іп огдапіс
Зупіпевів", Апаге І оиру (Ед.), УМіІеу-УСН 2002.
Солі приєднання кислоти сполук | одержують звичайним способом, змішанням вільної основи з відповідною кислотою, у випадку потреби в розчині в органічному розчиннику, наприклад, нижчому спирті, такому, як метанол, етанол або пропанол, ефірі, такому, як трет- бутилметиловий ефір або діізопропіловий ефір, кетоні, такому, як ацетон або метилетилкетон, або ефірі, такому, як етилацетат.
Стандартні експерименти, включаючи придатні маніпуляції з умовами реакції, реагентами і послідовністю шляху одержання, захистом будь-якої хімічної функціональної групи, що може бути несумісною з умовами реакції, і деблокуванням у придатний момент у реакційній послідовності способів одержання, знаходиться в межах стандартних способів.
Придатні захисні групи і способи захисту і деблокування різних замісників, застосовуючи дані придатні захисні групи, є добре відомоми фахівцю в даній галузі техніки; приклади яких можна знайти в Т. сгеепе апа Р. УУцї5, Ргоїесіїме Стгоирз іп огдапіс З5упіпевів (Зга єд.), допп У/ієу а 5оп5, МУ (1999), що включена в даний винахід за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Одержання сполук за даним винаходом можна здійснювати способами, аналогічними способам,
Зо описаним на схемах одержання, описаних у даному винаході вище й у конкретних прикладах.
Вихідні сполуки, якщо вони не є наявними в продажі, можна одержати способами, вибраними зі стандартних способів органічної хімії, способами, що є аналогічними одержанню відомих, структурно аналогічних сполук, або способами, що є аналогічними описаним вище схемам або способам, описаним у параграфі прикладів одержання.
Коли потрібно оптично активна форма сполуки за даним винаходом, її можна одержати здійсненням одного зі способів, описаних у даному винаході, застосовуючи оптично активну вихідну сполуку (отриману, наприклад, асиметричною індукцією придатної реакційної стадії), або поділом суміші стереоізомерів сполуки або проміжних сполук, застосовуючи стандартний спосіб (такий, як хроматографічний поділ, перекристалізація або ферментативний поділ).
Аналогічно, коли потрібен чистий геометричний ізомер сполуки за даним винаходом, його можна одержати здійсненням одного зі способів вище, застосовуючи чистий геометричний ізомер як вихідну сполуку, або поділом суміші геометричних ізомерів сполуки або проміжних сполук, застосовуючи стандартний спосіб, такий, як хроматографічний поділ.
Більше того: даний винахід стосується сполук формули !Ї, як визначено вище, де, щонайменше, один з атомів замінений його стабільним нерадіоактивним ізотопом (наприклад, водень дейтерієм, 12С на 13С, 14М на 15М, 160 на 1809) і, переважно, де, щонайменше, один атом водню замінений атомом дейтерію.
Крім того, сполуки за даним винаходом містять більше відповідного ізотопу, ніж зустрічається в природі і що присутній в сполуках І.
Придатні ізотопи (наприклад, дейтерій, 13С, 15М, 180) являють собою нерадісоактивні ізотопи, що містять один додатковий нейтрон порівняно зі звичайно розповсюдженим ізотопом відповідного атома. Дейтеровані сполуки застосовують у фармацевтичних дослідженнях, для вивчення іп мімо метаболічного шляху сполук оцінкою механізму дії і метаболічного шляху недейтерованої вихідної сполуки (ВіаКе еї аїЇ. У. РПапт. Зсі. 64, 3, 367-391 (1975)). Дані метаболічні дослідження є важливими при розробці безпечних, ефективних терапевтичних засобів, або тому, що виявилося, що іп мімо активна сполука, що вводиться пацієнту, або метаболіти, отримані з вихідної сполуки, є токсичними або канцерогенними (Ровзієг еї аї.,
Адмуапсез іп Огид Незеагсі Мої. 14, рр. 2-36, Асадетіс ргев5, Гопаоп, 1985; Кап 6ї аї., у. І абеїїєд
Сотр. Вадіорнаптасеці., 36(10):927-932 (1995); КивНпег вї а!., Сап. У. Рнузіої. Рнаптасої., 77, 79- бо 88 (1999)).
Введення важкого атома, зокрема заміщення водню дейтерієм, може приводити до ізотопного ефекту, що може змінювати фармакокінетичні властивості лікарського засобу.
Придатний ізотоп, що мітить лікарський засіб, може змінювати його фізико-хімічні властивості, такі, як рКа і жиророзчинність. Дані зміни можуть впливати на метаболічний шлях лікарського засобу на різних стадіях у міру його проходження через тіло. Поглинання, розподіл, метаболізм або екскреція можуть змінюватися. Поглинання і розподіл являють собою процеси, що залежать, у першу чергу, від розміру молекули і ліпофільності даної речовини. Дані ефекти і зміни можуть впливати на фармакодинамічну відповідь лікарської молекули, якщо ізотопне заміщення впливає на область, залученну у взаємодію ліганду і рецептора.
Метаболізм лікарського засобу може зумовлювати більший ізотопний ефект, якщо руйнування хімічного зв'язку з атомом дейтерію являє собою стадію, що обмежує швидкість у даному процесі. Тоді як деякі фізичні властивості придатної ізотопно-міченої молекули є відмінними від властивостей неміченої молекули, хімічні і біологічні властивості є однаковими, з одним важливим виключенням: через підвищену масу важкого ізотопу будь-який зв'язок за участю важкого ізотопу й іншого атома буде більш міцний, ніж той же зв'язок між легким ізотопом і тим же атомом. У будь-якій реакції, у якій руйнування даного зв'язку являє собою стадію, що обмежує швидкість, реакція буде протікати повільніше для молекули з важким ізотопом через "кінетичний ізотопний ефект". Реакція, що супроводжується руйнуванням С-ЮО зв'язку, може бути аж до на 700 відсотків повільнішою, ніж аналогічна реакція, що супроводжується руйнуванням С-Н зв'язку. Якщо С-ЮО зв'язок не бере участь у будь-якій зі стадій, яка приводить до метаболітів, може і не бути будь-якого ефекту, що змінює поведінки лікарського засобу. Якщо дейтерій поміщають у положення, що бере участь у метаболізмі лікарського засобу, ізотопний ефект будуть спостерігати, тільки якщо руйнування С-О зв'язку являє собою стадію, що обмежує швидкість. Є дані, які дозволяють припустити, що коли б не протікало руйнування аліфатичного С-Н зв'язку, звичайно окислюванням, каталізованим оксидазою зі змішаною функцією, заміщення водню дейтерієм буде приводити до ізотопного ефекту, що спостерігається. Також є важливим розуміння того, що введення дейтерію в сайт метаболізму сповільнює його швидкість до моменту, коли інший метаболіт, отриманий атакою по атому вуглецю, не заміщеного дейтерієм, стає головним шляхом виведення, процес, який
Зо називається "метаболічним переключенням".
Мічені дейтерієм речовини, такі, як мічені дейтерієм лікарські засоби і дози, у деяких випадках неодноразово, тисяч міліграмів дейтерованої води, також застосовують на здорових людях усіх віків, включаючи новонароджених і вагітних жінок, без повідомлення про які-небудь нещасні випадки (наприклад, Роп5 Об апа Кеу Е, Реаіаїйгіс5 1999 104: 633; Сомжага У А еї аї.,
І апсеї 1979 7:13; 5спулагся Н Р, Сопігої. Сіїп. Т/аІє 1984 5(4 Зиррі):573; Нодемаїа І. Е еї аї., У.
Реадіаїг. 1989 114: 885; Вице М ЕК еї аї. Вт. У. Миїг. 1991 65:3; Масі еппап А Н єї а). Ат. У). Орзієї
Супесої. 1981 139:948). Таким чином, зрозуміло, що будь-який дейтерій, який вивільняється, наприклад, у процесі метаболізму сполук за даним винаходом, не викликає ризик для здоров'я.
Ваговий відсоток водню в ссавця (приблизно 995) і природне поширення дейтерію (приблизно 0,01595) показує, що 70-кг людина звичайно містить приблизно грам дейтерію.
Більше того: заміну аж до приблизно 1595 нормального водню дейтерієм здійснюють і зберігають протягом періоду від днів до тижнів у ссавців, включаючи гризунів і собак, з мінімальними несприятливими ефектами, що спостерігаються (С7аЇКа О М апа Ріпкеї А У, Апп.
М.У. Асад. сі. 1960 84:770; Тнпотвоп У Е, Апп. Мем Моїк Асад. 5сі 1960 84:736; СгаКіа Ю М еї аї.,
Ат. у). Рпузіої. 1961 201:357). Великі концентрації дейтерію, звичайно з надлишком 2095, можуть бути токсичними для тварин. Однак виявлено, що короткочасна заміна аж до 1595-2395 водню в рідинах людей дейтерієм не викликає токсичності (Віадо|еміс М еї аї. іп "СОозітеїгу 5 Тгеайтепі
Ріаппіпу Тог Мешгоп Сарійге ТНегару", гатепної К, Зоіаге5 С і Нагіпуд О Ед». 1994. Адмапсей
Меадіса! Рибріїєпіпу, Мадізоп У/і5. рр.125-134; Оіареїте5 Меїаб. 23:251 (1997)).
Підвищення кількості дейтерію, що присутній у сполуці вище його природного поширення, називають збагаченням або збагаченням дейтерієм. Приклади ступеня збагачення включають від приблизно 0,5,1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизно 10095 моль.
Водні, що є присутніми у конкретній органічній сполуці, мають різну здатність обмінюватися на дейтерій. Визначені атоми водню є легко взаємозамінними у фізіологічних умовах, і, при заміщенні атомами дейтерію, очікують, що вони будуть легко обмінюватися на протони після введення пацієнту. Визначені атоми водню можна обміняти на атоми дейтерію дією дейтерованої кислоти, такої, як 02504/020. Альтернативно, атоми дейтерію можна ввести в різних комбінаціях при одержанні сполук за даним винаходом. Визначені атоми водню нелегко 60 замінити атомами дейтерію. Однак атоми дейтерію в положення, що залишилися, можна ввести застосуванням дейтерованих вихідних сполук або проміжних сполук у процесі одержання сполук за даним винаходом.
Дейтеровані і збагачені дейтерієм сполуки за даним винаходом можна одержати, застосовуючи відомі способи, описані в літературі. Дані способи можна проводити, застосовуючи відповідні дейтеровані і необов'язково інші, такі, що містять ізотоп, реагенти і/або проміжні сполуки, одержуючи сполуки, зазначені в даному винаході, або застосовуючи стандартні протоколи одержання, відомі в даній галузі техніки для введення ізотопних атомів у хімічну структуру. Придатні способи і проміжні сполуки описані, наприклад, у І і2опао, У еї аї.,
Огид5 Еш, 21(11), 1116 (1996); Вгіскпег, 5 У єї а!., У Мей Спет, 39(3), 673 (1996); МаІПезнат, В єї аІ., Огу Гей, 5(7), 963 (2003); РСТ публікаціях МУМО1997010223, УМО2005099353, ММО1995007271,
УМО2006008754; патентах США МоМо 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; і опублікованих патентних заявках США МоМо 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, причому способи включені в даний винахід з допомогою посилання.
Даний винахід додатково стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість щонайменше, однієї сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі, або яка містить, щонайменше, одну сполуку, як визначено в будь-якому з попередніх пунктів, де, щонайменше, один 3 атомів замінений його стабільним, нерадіоактивним ізотопом, переважно, де, щонайменше, один атом водню замінений атомом дейтерію, у комбінації, щонайменше, з одним фармацевтично прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною.
Даний винахід додатково стосується сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоїзомера і фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу.
Даний винахід також стосується сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі для лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора.
Даний винахід також стосується застосування сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду,
Зо таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора, і способу лікування розладів, що реагують на регулювання 5-НТ2с рецептора, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування, щонайменше, однієї сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки за даним винаходом являють собою модулятори 5-НТ2С рецептора. Конкретно, сполуки формули | являють собою агоністи або часткові агоністи 5-НТ2С рецептора. Таким чином, у конкретному варіанті здійснення, даний винахід стосується сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі для лікування розладів, що реагують на агоністи 5-НТ2с рецептора, додатково застосування сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування розладів, що реагують на агоністи 5-НТ2с рецептора, і способу лікування розладів, що реагують на агоністи 5-НТ2с рецептора, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування, щонайменше, однієї сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі.
У межах значення даного винаходу, термін "розлад" позначає порушення і/або відхилення від норми, що, як правило, розглядають як такі, що є патологічними станами або функціями, і які можуть виявляти себе у вигляді конкретних проявів, симптомів і/або дисфункцій. Тоді як лікування за даним винаходом може бути спрямоване на конкретні розлади, тобто відхилення від норми або патологічні стани, також можна поєднувати в комбінації кілька відхилень від норми, що можуть бути причинно зв'язаними один з одним, тобто синдроми, які можна лікувати згідно із даним винаходом.
В одному аспекті даного винаходу, розлади, що будуть лікувати, являють собою ушкодження центральної нервової системи, розлади центральної нервової системи, розлади харчової поведінки, очну гіпертензію, серцево-судинні захворювання, шлунково-кишкові розлади і діабет.
Зрозуміло, що розлади або захворювання центральної нервової системи позначають розлади, що впливають на спинний мозок і, зокрема, головний мозок. Вони являють собою, наприклад, когнітивну дисфункцію, синдром дефіциту уваги/синдром гіперактивності і бо когнітивних розладів, пов'язані із шизофренією, синдромом дефіциту уваги/синдромом гіперактивності, особистісні розлади, афективні розлади, рухові або моторні розлади, біль, мігрень, розлади сну (включаючи порушення циркадного ритму), розлади прийому їжі, захворювання, пов'язані з нейродегенерацією, наркотичну залежність, ожиріння або псоріаз.
Приклади когнітивної дисфункції являють собою порушення пам'яті, пізнання і навчання, хвороба Альцгеймера, пов'язане з віком зниження когнітивної функції і помірні когнітивні порушення, або їх будь-які комбінації. Приклади особистісних розладів являють собою шизофренію і когнітивний розлад, пов'язаний із шизофренією. Приклади афективних розладів являють собою депресію, тривогу, біполярний розлад і обсесивно-компульсивні розлади, або будь-яку їхню комбінацію. Приклади рухових або моторних розладів являють собою хворобу
Паркінсона й епілепсію. Приклади розладів прийому їжі являють собою ожиріння, булімію, анорексію і втрату ваги й особливо нервову анорексію. Приклади захворювань, пов'язаних з нейродегенерацією, являють собою інсульт, травму спини або голови, черепно-мозкову травму й ушкодження голови, такі, як гідроцефалія.
Больовий стан включає ноцицептивний біль, невропатичний біль або їхню комбінацію. Дані больові захворювання або розлади можуть включати, але не обмежуються, післяопераційний біль, біль при остеоартриті, біль у результаті запалення, біль при ревматоїдному артриті, м'язовоскелетний біль, біль при опіках (включаючи сонячні опіки), очний біль, біль, пов'язаний із захворюваннями зубів (наприклад, карієсом і гінгівітом), післяпологовий біль, перелом кісток, герпес, ВІЛ, травматичне ушкодження нерва, інсульт, постішемічний біль, фіброміалгію, рефлекторну симпатичну дистрофію, рефлекторну симпатичну дистрофію, травму спинного мозку, попереково-крижовий радикуліт, фантомний біль в ампутованих кінцівках, діабетичну невропатію, гіпералгезію і рак.
У визначених інших варіантах здійснення хворобливий стан являє собою порушення сечового міхура, включаючи нетримання сечі при напруженні.
Діабет включає нецукровий діабет, цукровий діабет, діабет І типу, діабет І! типу, діабет ЇЇ типу, діабет, вторинний до захворювання підшлункової залози, діабет, пов'язаний із застосуванням стероїдів, діабетичні ускладнення, гіперглікемію і резистентність до інсуліну.
Захворювання, пов'язані із залежністю, включають психічні розлади і порушення поведінки, що викликані зловживанням психотропними речовинами, такими, як фармацевтичні засоби або
Зо наркотики, і також інші наркотичні захворювання, такі, як пристрасть до азартних ігор (розлад імпульсного контролю, ніде більше не класифіковані). Приклади наркотичних речовин являють собою: опіоїди (наприклад, морфін, героїн і кодеїн), кокаїн; нікотин; спирт; речовини, що взаємодіють з комплексом ГАМК/каналу-переносника для іонів хлору, седативні речовини, снотворні засоби і транквілізатори, наприклад, бензодіазепіни; І 50; канабіноїди; психомоторні стимулятори, такі, як З,4-метилендіокси-М-метиламфетамін (екстази); амфетамін, амфетамін- подібні речовини, такі, як метилфенідат, інші стимулятори, включаючи кофеїн і нікотин.
Наркотичні речовини, що заслуговують розгляду, являють собою опіоїди, кокаїн, амфетамін або подібні амфетаміну речовини, нікотин і алкоголь. Залежності особливо включають алкогольну залежність, зловживання кокаїном, зловживання тютюном і припинення паління.
Що стосується лікування залежностей, переважними є ті сполуки за даним винаходом формули (І), що самі не мають будь-якого психотропного ефекту. Це можна також спостерігати у випробуванні, застосовуючи щурів, що, після введення їм сполук, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, послаблюють їх самостійне поглинання психотропних речовин, наприклад, кокаїну.
Приклади шлунково-кишкових розладів являють собою синдром подразненого кишечнику.
Переважно, розлади вибрані з групи, яка складається з біполярного розладу, депресії, атипічної депресії, епізодів манії і депресії, порушень адаптації, тривоги, панічних розладів, посттравматичного синдрому, психозів, шизофренії, когнітивних порушень при шизофренії, втрати пам'яті, старечого слабоумства, хвороби Альцгеймера, поведінкових розладів, пов'язаних з деменцією, соціальної фобії, психічних розладів у дитячому віці, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, органічних психічних розладів, аутизму, мутизму, розладу соціальної поведінки, розладу імпульсного контролю, пограничного розладу особистості, обсесивно-компульсивного розладу, мігрені й інших захворювань, пов'язаних з головним болем або іншим болем, підвищеного внутрішньочерепного тиску, судомних розладів, епілепсії, розладів, пов'язаних із застосуванням психоактивних речовин, зловживання алкоголем, зловживання кокатном, зловживання тютюном, відмови від паління, сексуальної дисфункції/еректильної дисфункції в чоловіків, сексуальної дисфункції у жінок, передменструального синдрому, синдрому пізньої лютеїнової фази, синдрому хронічної втоми, розладів сну, апне в сні, синдрому хронічної втоми, псоріазу, хвороби Паркінсона, ушкодження бо спинного мозку, травми, інсульту, болю, порушення функції сечового міхура/нетримання сечі,
енцефаліту, менінгіту, розладів харчової поведінки, ожиріння, булімії, втрати ваги, анорексії, очної гіпертензії, серцево-судинних захворювань, шлунково-кишкових розладів, нецукрового діабету, цукрового діабету, діабету І типу, діабету ІЇ типу, діабету І типу, діабету, вторинного відносно захворювань підшлункової залози, діабету, пов'язаного з вживанням стероїдів, діабетичних ускладнень, гіперглікемії і резистентності до інсуліну, і особливо являють собою шизофренію, депресію, біполярні розлади, ожиріння або розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин.
Сполуки за даним винаходом можна застосовувати для превентивного лікування (профілактики), зокрема, як профілактику рецидивів або фазової профілактики, але переважно застосовують для лікування в його даному змісті, тобто для лікування гострих або хронічних ознак, симптомів і/або проявів. Лікування можна орієнтувати симптоматично, наприклад, як пригнічення симптомів. Його можна здійснювати протягом короткого періоду часу, орієнтувати у вигляді середнього за часом, або воно може являти собою тривале лікування, наприклад, у контексті підтримуючої терапії.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для запобігання (розвитку) хворобливого стану, як описано вище, і способу запобігання (розвитку) хворобливого стану, як описано вище, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування (наприклад, ссавцю, такому, як людина), терапевтично ефективної кількості сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоіїзомера і фармацевтично прийнятної солі. Як застосовують у даному винаході, термін "запобігати" хворобливому стану введенням будь-якої зі сполук, описаних у даному винаході, позначає те, що фізичні характеристики, що виявляються, або симптоми захворювання або стану не розвиваються після введення сполуки, описаної в даному винаході. Альтернативно, спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного лікарського засобу, що підсилює когнітивну функцію.
У ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки Ї, як
Зо визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоіїзомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для запобігання розвитку (наприклад, погіршення) захворювання і способу запобігання розвитку (наприклад, погіршення) захворювання, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування (наприклад, ссавцю, такому, як людина), терапевтично ефективної кількості сполуки І, як визначено вище, або її М-оксиду, таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі.
Є кілька наборів даних, що вказують на те, що 5-НТ2С агоністи або часткові агоністи будуть мати терапевтичне застосування при ряді захворювань, розладів і станів.
Моделі нокаутних мишей, що не містять 5-НТ2С рецептора, показують гіперфагію, ожиріння і велику схильність до судом і раптової смерті (ГТесой ІН, Б!ип ІМ, АКапа 5Е, 5ігаск АМ,
Гомепвівїп ОН, ОаПтап МЕ, диїйи5 О (1995) Еаїіпд аізогаєг апа ерііеєрзу іп тісе Іаскіпд 5-НТ2С зегоїюпіп гесеріогз. Маїште 374:542-546)|. Вони також показують поведінку, подібну нав'язливості
ІСпош-Стееп УМ, Ноїзснег ТО, Оаїтап МЕ, АКапа 5Е (2003). Сотриївіме репаміог іп Ше 5-НТ2О гесеріог КпосКоцйії тоивзе. Рпуз. Вепам. 78:641-649|, гіперчутливість до повторюваного стресу
ІСпои-Стеєп ОМ, Ноїзснег ТО, ОаїІтап МЕ, АКапа 5Е (2003). Вереаїеа 5ігев5 іп усипд апа оїа 5-
НТ2С гесеріюг КпосКоці тоизе. Рпуз. Вепам. 79:217-226)|, безсоння (Егапк Ма, Згукег МР, Тесой
ІН (2002). Зієєер апа 5Іеєер пПотеовіабзіз іп тісе ЇІасКіпд Ше 5-НТ2С /гесеріог.
Мешйгорзуспорпаптасоїоду 27:869-873|, гіперактивність і лікарську залежність (Воспа ВА,
Сошіаїпо ЕН, О'Оеєї! ГЕ, Меай АМ, Соша! Ма, Рагзопз ІН, Тесої І Н (2002). Епнапсейд Іосотойог, геіпіогсіпд апа пешгосНетісаї! еПесів ої сосаїпе іп зегоюпіп 5-пудгохугуріатіпе 2С гесеріогї тшапі тісе. у). Мешговсі. 22:10039-100451). 5-НТ2С є унікальним серед інших сполучених з (1-білюом рецепторів (4РСВ), тому що його пре-мРНК являє собою субстрат для модифікації основ гідролітичним дезамінуванням аденозинів, даючи інозини. П'ять аденозинів, розташованих у послідовності, що кодує передбачуваний другий внутрішньоклітинний домен, можуть перетворюватися в інозини. Дане коректування може змінювати кодуючий потенціал триплетних кодонів і створювати можливість для генерування декількох різних ізоформ рецептора. Показано, що "відредаговані" ізоформи рецептора мають ослаблену здатність взаємодіяти з (З-білками під час відсутності стимулювання агоністом (Умеггу, ТО, ІГоїасопо К, 5ехіоп РА, Спгізіорошоз А (2008). АМА едйіпд ої Ше зегоїопіп 5-НТ2С гесеріог апа її еПесів оп сеї! відпаїїпо, рпаптасоіоду апа бгаїп тТпсііоп. (510) Рпаптас. ТНегар. 119:7-23).
"Відредаговані" 5-НТ2С ізоформи з ослабленою функцією в значній мірі експресуються в мозку депресивних жертв, схильних до самогубства |Зсптаивв С (2003) Зегоїюпіп 20 гесеріогв: вцісіде, зегоїопіп, апа гипажау АМА еєайіпа. Мешйгозсіепіїві 9:237-242. Іматоїо К, Каїо Т (2003).
АМА еайіпд ої взегоїюпіп 2С гесеріог іп питап розітопет бБгаіїп5 ої та|ог тепіа! аїівогаегв.
Мешговзсі. І ей. 346:169-1721, і в навчених безпомічних щурів (загальновизнана тваринна модель депресії) Пматоїса К, МакКаїапів М, Випдоа М, Мо5пікамаб Т, Каїса Т (2005). АМегей АМА едйіпд ої зегоїопіп 2С гесеріог іп а гаї тоаеї! ої дергеззіоп. Мешйгозсі. Ве5. 53:69-76), передбачаючи зв'язок між 5-НТ2С функцією і депресією. Спостерігається також залученість "відредагованих" 5-
НТ2С ізоформ у просторову пам'ять |0и М, їазКо М, Совіа АС, Раміззопе МТ, Сагаіпег КУ (2007). Едіїйпд ої Ше зегоїопіпе 2С гесеріог рге-тАМА ЕНесів ої Ше Могїтіз УУаїег Має. Сепе 391:186-197|. Крім того, повністю "відредаговані" ізоформи людського 5-НТ2С рецептора показують разюче зниження чутливості до діетиламіду лізергінової кислоти (ЛОД) і атипічних нейролептиків, клозапіну і локсапіну, передбачаючи можливу роль рецептора в етіології і фармакології шизофренії (Мізууепаєг СМ, Не!тіск-Оамі5 К,. ОШеу СЕ, Мейтег НУ, Ометої!5ег Ус, 5іІосКтеїєг СА, Етезоп ВВ, Запаеєг5-Вивп Е (2001). АМА Еадйіпу ої те Нитап 5егоюпіп 5-НТ2О
Весеріог: АМегайопе іп о Зиісіде апа Ітріїсайоп5 бог бегоїюпегдіє РНагтасоїНегару.
Мепйгорзуспорпагтт. 24:478--491).
Нещодавно доступність ефективних і селективних агоністів 5-НТ2С рецептора уможливила безпосереднє дослідження ефектів 5-НТ2С агоністів і їхні терапевтичні потенціали. Таким чином, нещодавні дослідження показали, що селективні 5-НТ2С агоністи приводять до зниження поглинання їжі і набирання ваги тіла в нормальних і гладких щурів (тій ВМ, еї аї. (2008). Оівсомегу апа 5ігисіиге-асіїмну геІайопвпір ої (1 8)-8-спіого-2,3,4,5-тетапуаго-1-теїйуІ-1 Н-
З-Бепгагеріпе (І огсазепіп), а зеїІесіїме зегоїопіпе 5-НТ2С гесеріог адопіві ог Ше ігеаїтепі ої орезіїу. У Мей Спет 51:305-313. Тпотвеп МУ, СтойціскК А, Мепгадні Е, Веуез-ЗаЇдапа Н, Ез5рійа
З, МивКіп 0, МУНеїап К, Мапйіп М, Могдап М, Спеп М/, АІ-Зната Н, тій В, СНаІтег!в 0, Вепап 0 (2008) І огсазегіп, А Моме! ЗеІесіїме Нитап 5-НТ2С Адопіві: п Міго апа Іп Мімо Рпагтасоіодісаї
Спагасієгігайоп. У Рнаптасої Ехр Тег. 325:577-587. Нозепгмеїд-І ірвоп 5, 2Напд у, Магапаагапі
Н, Нагтізоп ВІ., зарь А, Завбаї5Кі У, єїаск г, М/еІтакКег С, Ваїітей УЕ, Юипіор У (2006) Апііобезіу-ІїКе ейесів ої Ше 5-НТ2С гесеріог адопівї МАУ-161503. Вгаїп Нез. 1073-1074:240-251. Юипіор У, Зарр
АЇ, Маапаагапі Н, 7Напа .), КаІдаопКег 5, ЗпиКпіпа Е, Зикой 5, Модеї! ВІ, еіаскК г, Зспеснпіег І,
Наттізоп ВІ, НКозепгмеїд-Гірвоп 5 (2005). ММАМ-163909 1976, 1Т0а)-1,2,3,4,8,9,10,10а-осіапуаго- 7ЬН-сусіорепіа-(Б51(1,Чаїагеріпої6,71 пЦіпаоіє), а поме! 5-нудгохуїгуріатіпе 20 гесеріог - зеЇІесіїме адопівї м/їп апогесіїс асіїмпу. У Рпаптасої Ехр ТНег. 313:862-869.|.
Більше того: селективні агоністи 5-НТ2С рецептора ослаблюють антидепресантний ефект у тваринних моделях депресії, порівнянний з ефектом 55ВІ, але з набагато більш швидким початком дії і терапевтичним вікном, що уникає сексуальної дисфункції, викликаної антидепресантами. Дані агоністи також були ефективними у тваринних моделях компульсивої поведінки, такої як заплановано викликана полідипсія, і вони також показали зниження гіперактивності й агресії в гризунів |Возеп2меід-І ірзоп 5, зарь А, єїаскК С, Міїснеї! Р, І скі І, Маїрегуд УЕ, Стацег 5, Вгтеппап У, Стуап УЕ, ЗИиКой Ві2г2о 5), Юипіор У, Вагтей УЕ, Магаців КІ. (2007) Апіідергеззапі-ЇКе епПесів ої їШйе помеї, зеІєсіїме, 5-НТ2С гесеріог адопізі М/АМ-163909 іп годепів. РвуспорНнаптасоїоду (Вепіп) 192:159-170. Возепгуеід-Іірвоп 5, Юипіор У, Магаців КІ (2007) 5-НТ2С гесеріюг адопівів аз ап іппомаїїме арргоасі ог рзусніайніс адібогаєтв. Оп пем/в
Реггресі, 20:565-571. Стуап, УР, І искі І (2000). Апіідергеззапі-ЇїїКе репаміога! енесів теаіаїва Бу 5-
Нуагохугуріатіпе 2С гесеріогв. У. Рнагт. Ехр. Тег. 29511120-1126.|.
Однократне або постійне введення 5-НТ2С агоністів знижує частоту пульсації дофамінових нейронів вентральної області покришки, але не нейрони чорної речовини. Крім того, 5-НТ2О агоністи знижують концентрацію дофаміну в прилеглому ядрі, але не в смугастому тілі (область мозку, головним чином пов'язана з екстрапірамідальними побічними ефектами) (Сі Манйео, М., Оі
Сіомаппі, Сх., Оі Мазсіо, М., й Еврозію, Е. (1999). 5В 242084, а зеїІесіїме зегоїюпіпе 2С гесеріог апіадопіві, іпстеазе5 дорамінгадіс ігапетіввіоп іп Ше тезоїїтріс вубієт. Меигорпагтасоіоду З8, 1195-1205. і Сіомаппі, с., Оі Майео, М., Сі Мазсіо, М., 5 Евровйо, Е. (2000). Ргетегепііаї тоацшіайоп ої тезоїїтрбіс м5. підтозігіаїа!Р доратіпегаіс типсійп Бу зегоюпіп2С/28 гесеріог адопівів: а сотбіпей іп мімо еІесігорпузіоІодіса! апа тісгодіаіузіє вішау. зупарзе 35, 53-61. Магані5 КІ, Зарр АЇ, І одне 5Е, Вгеппап ЗА, Рієзіа МУ, Сотегу ТА, Стацег ЗМ, АзпПру СВ, уг., Модцуеп НО,
Рам/зоп І А, Ваїтей УЕ, їаск С, Меїег НУ, Наїгтізоп ВІ, Козепгмувід-Г ірзоп 5 (2007) М АмХ-163909
К7БА,1бав)-1,2,3,4,68,9,10,10а-осіапуаго-7БН-сусіорепіа-І(Б1(1,4аїагеріпої6,7,1 Ціпао!є|): А помеї 5-
Нудгохуїуріатіпе 20 тгесеріог-5еіеєсіїме адопівї м/ййп ргесіїпіса! апіїрзуспоїйс-іКе асіїмйу. У
РіПаптасо!ї Ехр ТНнег 320:486-496.4. Отже, очікують, що агоністи 5-НТ2С рецептора будуть бо селективно знижувати мезолімбічні концентрації дофаміну без впливу на нігростриарний шлях,
у такий спосіб уникаючи ЕРБ5 побічних ефектів стандартних нейролептиків. Декілька агоністів 5-
НТ2С рецептора показали антипсихотичну активність у тваринних моделях шизофренії без
ЕРЗ, на основі відсутності ефекту каталепсії (Магоців КІ, Забб АГ, І одне 5Е, Вгеппап ОА, Рієзіа
МУ, Сотегу ТА, Стацег ЗМ, Азпбу СВ, уг., Мднуєп НО, Оамзоп І А, Ваттен УЕ, єїаск С, Мейгег
НУ, Наїтізоп ВІ, Козепгмувїд-Гірзоп 5 (2007) МАМ-163909 |((7Б5,10а)-1,2,3,4,8,9,10,10а-осіануаго- 7ЬН-сусіорепіа-(Б51(1,Чаїагеріпої6,71 пЦіпао!є): А поме! 5-нуайгохуїгуріатіпе 2С гесеріог - зеІесіїме адопівї м/йй ргесіїпіса! апіїрзуспоїїс-ІКе асіїмпу. ) Рпаптасої Ехр ТНег 320:486-496. Біисіак ОА,
СНнаріп 05, МсСапну 5А, СцапомубКу МУ, Вгоулп .), Спіапу Р, Магаїа В, Рацеггоп Т, 5еутоиг РА, зЗуіск А, Ігедаіє РА (2007) СР-809,101, а зеІвесіїме 5-НТ2С адопіві, впому5 асіїміїу іп апіта! тодеїв ої апіїрзуспоїїйс асіїміу. МешгорпаптасоЇіоду 52:279-290|. Антипсихотична активність агоністів 5-
НТ2С рецептора без ЕРБ у сполученні з їхніми корисними ефектами при розладах настрою і когнітивних розладаї і їхні ефекти, що перешкоджають ожирінню, роблять агоністи 5-НТ2О рецепторів унікальними агентами для лікування шизофренії |Нозепгмеід-Іірвоп 5, Юипіор /,
Магаців КІ. (2007) 5-НТ2С гесеріог адопівів аз ап іппомаїме арргоасі ог рзуспіайіс аібзогдегв.
Огид пемув Реггересі, 20:565-571. Юипіор У, Магаців КІ, іт НК, Гешпа ГІ, Као У), Спеезтап С,
Возепгмеїд-Гірвоп 5 (2006). Рнпаптасоіодіса! ргойе ої Те 5-НТ2С гесеріог адопізї УМАУ-163909;
Іегарешіс роїепійа! іп тийіріє іпаісайопв. СМ5 Од Вемум. 12:167-177 |.
Крім того, регулювання 5-НТ2С залучено в епілепсію (Ізаас М (2005). бегоїюпегдіс 5-НТ2С гесеріог5 аз а роїепійа! Шегарешііс їагдеї ог Ше апіієріеріїс дипав. Сцт. Торісз Мед. Снет. 5:59:67|), псоріаз |Ппогвіпа К, Могаїйпа К (2007). бЗегоїюпегдіс дгидб5 - а розвіріе гоїє іп Ше іг'єаітенпі ої рзогіавзіє? ЮОгид Мемув Регзресі 20:521-525), хворобу Паркінсона і споріднені моторні розлади Г(Езрозію Е, Оі Майеєо У, Рієегиссі М, Вепідпо А, бі Сіамаппі, Сї (2007). Воїе ої сепіга! 5-
НТ2С гесерог іп їйе сопігої ої База! дапдіїа Типсіопв. Те Ваза! Сапдіїа Раїйорпузіоіоду: Весепі
Адуапсез 97-127)|, розлади поведінки |Ва!т АМ, Іайтапп-Мавієп У, Рашив М, Саїіпеїдіпом ВР, Сатоп Ма, Сеуєг МА (2004). Тпе зеїесіїме зегоїюпіпе-2А гесеріог апіадопізї М100907 гемегзев5 репаміогаї! аеїїісії5 іп доратіпе ШМапзропег КпосКоці тісе. Меигорзуспорпаптасоїоду 29:221-2281І, тривогу |ОеКеупе А, Маппошйгу Іа Соц С, Сореп А, Вгоссо М, І є|їнепе Е, Беїтев Е, Зпа!р Т,
Разгша А, боштієг А, Рарр М, Вімеї УМ, РІЇК г, Стетегв ТІ, Миїег О, І амієїе Ссї, Міїап МУ (2208). 32006, а поме! 5-НТ2С гесеріог апіадопівів аігріауіпа Бгоаа-разей апіідергеззапі апа апхіоуїйс
Зо ргорепієевз іп годепі тодеї!в. Рзуспорнаптасоїоду 199:549-568. Мипе5-де-501и72а М, Мипез-де-501и72а
ВІ, Водадегз ВУ, Сапіо-де-5о0!йга А (2008). 5-НТ2 гесеріог асіїмайіоп іп їйе тідьгаїп регіадоєдисітаї дгеу (РАС) гедисез апхієїу-ЇїКе реНаміог іп тісе. ВеНау. Вгаїіп Рез. 187:72-79.|, мігрень (еопе М,
Відатопії А, Б'Атісо О, Стазі Ї, Оваї 5, Виз5зопе С (2001). ТНе зегоїопегаіс зувієт іп тідгаїпе.
Уоштаї ої Неадаснє апа Раїп 2(Зиррі. 1):543-546), хворобу Альцгеймера Ц(Агіопа АА, Рооїег АМ,
Ї ее АК, МУиптап НУ (2002). Емесі ої а 5-НТ2С 5егоїопіп адопіві, дехпопепПшгатіпе, оп ату/оід ргесигзог ргоїєїп теїабоїїзт іп диїпєа рід. Вгаіп Вев. 951:135-140), біль і ушкодження спинного мозку (МаКає А, МакКаї К, ТапакКа Т, Надініга 5, 5Ніраїа М, Оєда К, Мавіто Т (2008). Тне гоїє ої
ВМА еадійіпо ої їйе зегоїюпіп 20 гесеріог іп а гаї тодеї ої ого-Тасіа! пешгораїіс раїп. Те Епгореап
Уоитаї! ої Мешйгозсіепсе 27:2373-2379. МаКає А, МаКаї К, ТапаКка Т, ТаКавпіпа М, Надініга 5,
ЗПібаїа М, Оєда К, Мавпіто Т (2008). Зегоїюпіп 2С гесеріої тАМА еайіпд іп пеигорайніс раїп тодеї. Мецговзсі. Вез. 60:228-231. Као Т, ЗпитвКу 95, дасор-Мадакої 5, Тітоїйу НВ, Митау М,
Мохоп, КА (2006). Воїє ої Те 5-НТ2С гесеріог іп ітргоміпд меіднпі-зирропеа віерріпа іп адиїй гаїв зріпаїї;ед аз пеопаїев. Вгаіїп Нез.1112:159-168.), сексуальну дисфункцію (Моїюїєї їй (2008). А аца! рпузіоІодіса! спагасієг Тог зехцаї! Тпсіоп: їйе гоїЇє ої зегоїопегдіс гесеріогв. ВО Іпіегпаїййопа! 101:531-534. 5пітада І, Маєпо К, Копаонй У, КаКи Н, 5идазаума К, Кітига У, НаїапакКа К,; Майои
У, Мапірисні Е, Закатою 5,; ТеиКкатоїю 5 (2008). Зупіпевів апа вігисіиге-асіїмну геіайопепірбх ої а зепевз ої репгаеріпе дегмаїїмев5 аз 5-НТ2С гесеріог адопівів. Віоогду. Мед. Спет. 16:3309-3320.|, відмову від паління (Рієїснег РУ), Ге АБ, Ніддіпо СА (2008). Зегоїюпіп гесеріогв аз роїепіа! Тагдеїв
Тог тоашіайноп ої пісоїїпе изе апа дерепаепсе. Ргодге55 Вгаіп Нев. 172:361-83|), залежність від наркотичних речовин |Вибаг МУ, Сиппіпдпат КА (2008). Рго5ресів їог взегоїопіп 5-НТ2А рпаптасоїпегару іп рзусповійтшціапі арибе. Ргодге55 Вгаіп Нев. 172:319-46) і очну гіпертензію
ІЗпагії МА, Мсіацдпіїп МА, Кеїу СА (2006). АІ -34662: а роїепі, зеїІесіїме, апа ейісасіои5 осшіаг
Нпуроїепвзіме зегоїопіп-2 гесеріог адопіві. У Оси! Рнаптасої ТНег. 231-131).
Крім того, БНТ регулювання може бути корисним у лікуванні болю, і невропатичного, і ноцицептивного болю, див., наприклад, опубліковану патентну заявку США 05 2007/0225277.
ОБбаїа, Ніаєакі; Ко, Маоті; ЗазакКі, Мазауикі; Зайо, Зпідеги; ою, Ритіо. Розвіріє іпухоїметепі ої 5ріпа! погадгепегдіє теспапізт5 іп Ше апііанйоадупіс ейесі ої іпігаїпесапу адтіпівіетей 5-НТ2С гесеріюог адопівів іп Пе гаїв мій регірпега! пегме іпішгу. Єпгореап Уошгпаї ої Рнаптасоїоду (2007), 567(1-2), 89-94. Бегоюпіп 2С гесеріог тАМА еайнпу іп пеигораїніс раїп тодеї. МаКає, Ауа; Макаї, 60 Кипійіго; ТапакКа, Таїзиуа; ТаКазпіпа, Мавзакі; Надініга, Зайозні; Зпібайа, Мазаніко; Оєда, Коісні;
Мавпіто, ТаКазнпі. Оерайтепі ої Апезіпезіоіоду 4 Іпієепзіме Саге Меадісіпе, Стадиаїє спосо! ої
Меадісіпе, ОзакКка Опімегейу, Мешгозсіеєпсе Везеагсі (Атвієгдат, МейїШепапавз) (2008), 60(2), 228- 231. АпііаІоаупіс еМесів ої іпігаїпесану адтіпівіегед 5-НТ2С гесеріог адопівів іп гаїб м/їй пегує іпічгу. Обаїа, Ніаєакі; Зайо, Зпідеги; ЗаКкигагама, Зпіповри; Зазакі, Мазауикі; Овиї, Тадавні; Сою,
Еитіо. Оераптепі ої Апезіпезіоїоду, Сипта Опімегейу Стадцаїє 5споо! ої Медісіпе, Маебавні,
Сюипта, дарап. Раїп (2004), 108(1-2), 163-169. ІпЯнепсе ої 5,7-дінуагохууріатіпе (5,7-ОНТ) оп
Те апііпосісеріїме еМесі ої зегоюпіп (5-НТ) 5-НТ2С гесеріог адопіві іп тає апа тетаїйе гаїв. Вгив,
Вузага; КазрегзКа, Аїісіа; Овм/есітеКа, доаппа; 52КіІпік, Вузлага. Оерайтенпі ої Рпаптасо!оау,
Зііезіап Медіса! Опімегойу, 7абгге, Рої. Медіса! Зсіепсе Мопіюг (1997), 3(5), 654-656.
Регулювання 5НТ2 рецепторів може бути корисним у лікуванні захворювань, пов'язаних з функціонуванням сечового міхура, зокрема, нетримання сечі при напруженні. (Оізсомегу ої а поме! агеріпе зепез ої роїєпі апа 5еїесіїме 5-НТ2С адопівів аз роїепіа! ігєаїтепів ог Шгіпагу іпсопіїпепсе. Втеппап, Раці Е.; М/пйШосК, Саміп А.; Но, ЮОаппу К. Н.; Сопіоп, КеПу; МеМиттау,
Сюогаоп. Віоогдапіс 5 Медісіпа! Спетівігу І ейегв (2009), 19(17), 4999-5003. Іпмезіїдайноп ої Те гоїЇе ої 5-НТ2 гесеріог зибіурез іп Ше сопіго! ої їйе ріадаєг апа Пе игеїйга іп Ште апезіпеїйгеай їТетаїеє гаї. Міакі, У.; Ватаде, А. а. Оєерайтепі ої Рпагтасоїоду, Опіметейу СоПеде Гопаоп, І опдоп, ОК.
Війївй доштаї ої Рпнаптасоіоду (2008), 155(3), 343-356). Зокрема, було показано, що сполуки з агоністичною активністю відносно 5-НТ2ОС є придатними в лікуванні нетримання сечі при напруженні, див., наприклад, опубліковані патентні заявки США 05 2008/0146583 їі 05 2007/0225274.
При застосуванні й у способі за даним винаходом, ефективну кількість однієї або більше сполук, як правило, сформульованих відповідно до фармацевтичної і ветеринарної практики, вводять індивіду, якого піддають лікуванню, переважно ссавцю, зокрема людській істоті, продуктивній тваринній або домашній тварині. Чи показане дане лікування, і в якій формі воно буде здійснюватися, залежить від індивідуального випадку і є предметом медичної оцінки (діагнозу), що бере до уваги ознаки, симптоми і/або прояви, що присутні, ризик розвитку конкретних ознак, симптомів і/або проявів і інші фактори.
Фактичну дозу активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можна змінювати так, щоб одержати кількість активної сполуки (сполук), що є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта (наприклад, ссавця, переважно людини (пацієнта)), композиції і шляху введення. Вибрана доза буде залежати від активності конкретної сполуки, шляху введення, важкості захворювання, що піддається лікуванню, і стану і попередньої медичної історії пацієнта, якого лікують. Однак у межах компетенції фахівця в даній галузі техніки почати дозування сполуки в кількостях, менших, ніж потрібно для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дозування до досягнення необхідного терапевтичного ефекту.
Сполуки за даним винаходом можна також уводити суб'єкту у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, що становлять інтерес, у комбінації, щонайменше, з одним фармацевтично прийнятним носієм. Фраза "терапевтично ефективна кількість" сполуки за даним винаходом означає достатню кількість сполуки для лікування розладу, при прийнятному співвідношенні ризик/користь, застосовному для будь-якого медичного лікування. Однак зрозуміло, що сумарна денна доза сполук і композиції за даним винаходом буде визначатися лікуючим лікарем за результатами ретельної медичної оцінки. Конкретна терапевтично ефективна доза для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від ряду факторів, включаючи розлад, який будуть лікувати, і важкість розладу; активність конкретної застосовуваної сполуки; конкретну застосовувану композицію; вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать і раціон пацієнта; час введення, шлях введення і швидкість виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, застосовувані в комбінації або разом з конкретною застосовуваною сполукою; і подібні фактори, відомі в медичній галузі техніки. Наприклад, у межах компетенції фахівців у даній галузі техніки починати дози сполуки в кількостях, менших, ніж потрібно для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дози до досягнення необхідного ефекту.
Сумарна денна доза сполук за даним винаходом, що вводяться суб'єкту (а саме - ссавцю, такому, як людина), знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 100 мг/кг ваги тіла. Більш переважно, дози можуть бути в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 30 мг/кг ваги тіла. При необхідності ефективну денну дозу можна розділити на кілька доз для цілей введення. Таким чином, однократні композиції можуть містити дані кількості або їхні частки, складаючи денну дозу.
В одному аспекті даний винахід стосується фармацевтичних композицій. Фармацевтичні 60 композиції за даним винаходом містять сполуки за даним винаходом або їх М-оксид, таутомерну форму, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль або сольват. Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуки за даним винаходом, які можна формулювати разом, щонайменше, з одним нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм.
У ще іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуки за даним винаходом або їх М-оксид, таутомерну форму, стереоізомер і фармацевтично прийнятну сіль, і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, окремо або в комбінації з однією або більше сполуками, що не є сполуками за даним винаходом.
Приклади однієї або більше сполук, які можна комбінувати зі сполуками за даним винаходом у фармацевтичних композиціях, включають, але не обмежуються ними, один або більше лікарських засобів, що підсилюють когнітивну функцію.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити суб'єкту (наприклад, ссавцю, такому, як людина) перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально або у вигляді перорального або назального спрею. Термін "парентерально", як застосовують у даному винаході, стосується способів введення, які включають внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне, інтрастернальне, підшкірне і внутрішньосуглобне введення і вливання.
Термін "фармацевтично прийнятний носій", як застосовують у даному винаході, позначає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, інкапсулюючий матеріал або допоміжну речовину для формулювання будь-якого типу. Деякі приклади матеріалів, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, являють собою цукри, такі, як, але не обмежуючи ними, лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі, як, але не обмежуючи ними, кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі, як, але не обмежуючи ними, карбоксиметилцелюлоза натрію, егилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі, як, але не обмежуючи ними, олія какао і віск для супозиторіїв; олії, такі, як, але не обмежуючи ними, арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі, як пропіленгліколь; складні ефіри, такі, як, але не обмежуючи ними, етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі, як, але не обмежуючи ними, гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт, і фосфатно-буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні змащувальні речовини, такі, як, але не обмежуючи ними, лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, вивільняючі агенти, покривні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори й віддушки, консерванти й антиоксиданти можуть бути присутніми у композиції, відповідно до рішення розробника рецептур.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом для парентеральної ін'єкції містять фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для розчинення в стерильних ін'єктованих розчинах або дисперсіях безпосередньо перед застосуванням. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або середовищ включають воду, етанол, поліоли (такі, як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і подібні), рослинні олії (такі, як оливкова олія), ін'єктовані органічні ефіри (такі, як етилолеат) і їх придатні суміші. Придатну плинність можна підтримувати, наприклад, застосовуючи матеріали для покриття, такі, як лецитин, підтримкою необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і застосовуючи поверхнево-активні речовини.
Дані композиції можуть також містити ад'юванти, такі, як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори і диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене шляхом включення різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і подібних. Може також бути бажано включати ізотонічні агенти, такі, як цукри, хлорид натрію і подібні. Тривале поглинання ін'єктованої фармацевтичної форми може бути викликано включенням агентів, що сповільнюють абсорбцію, таких, як моностеарат алюмінію і желатин.
У деяких випадках, для того, щоб продовжити ефект лікарського засобу, потрібно сповільнити поглинання лікарського засобу в результаті підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснювати, застосовуючи рідку суспензію кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Потім швидкість поглинання лікарського засобу буде залежати від швидкості його розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене поглинання лікарської форми, що вводиться парентерально, здійснюють розчиненням або суспендуванням лікарського засобу в масляному середовищі.
Ін'єкговані депо-форми одержують створенням матриксу для мікроінкапсулювання лікарського засобу в біорозкладаних полімерах, таких, як полілактид-полігліколід. Залежно від відношення лікарського засобу до полімеру і властивостей застосовуваного полімеру, швидкість вивільнення лікарського засобу можна контролювати. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо ін'єктовані склади також одержують захопленням лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, що є сумісними з тканинами тіла.
Ін'єктговані склади можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр або включенням стерилізуючих агентів у вигляді стерильних твердих композицій, які можна розчиняти або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному ін'єктованому середовищі безпосередньо перед застосуванням.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У даних твердих лікарських формах активну сполуку можна змішувати, щонайменше, з однією інертною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким, як цитрат натрію або фосфат дикальцію, і/або а) наповнювачами або розріджувачами, такими, як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; Б) зв'язувальними речовинами, такими, як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, сахароза, полівінілпліролідон і аравійська камедь; с) зволожувачами, такими, як гліцерин; 94) розпушувачами, такими, як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, певні силікати і карбонат натрію; е) агентами, що сповільнюють розчинення, такими, як парафін; У прискорювачами абсорбції, такими, як четвертинні амонієві сполуки; 9) змочувальними агентами, такими, як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; Й) абсорбентами, такими, як каолін і бентонітова глина; і ї) змащувальними речовинами, такими, як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти.
Тверді композиції аналогічного типу можна також застосовувати як наповнювачі у м'якій і твердій желатиновій капсулах, застосовуючи такі носії, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і подібні.
Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержати з покриттями й оболонками, такими, як ентеросолюбільні покриття й інші покриття, добре відомі в галузі фармацевтичного складання рецептур. Вони можуть необов'язково містити замутнювальні компоненти і можуть також мати такий склад, що вони вивільняють тільки активний інгредієнт (інгредієнти), або переважно, у визначеній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково уповільненим способом. Приклади заливальних композицій, які можна застосовувати, включають полімерні речовини і віск.
Активні сполуки можуть також бути в мікроїнкапсульованому вигляді, у випадку потреби, з одним або більше приведеними вище носіями.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в даній галузі техніки, такі, як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі, як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану і їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також містити ад'юванти, такі, як змочувальні агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори й віддушки.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі, як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліетиленсорбітол і ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, трагакант і їх суміші.
Композиції для ректального або вагінального застосування переважно являють собою супозиторії, які можна одержати змішанням сполук за даним винаходом з придатними неподразнювальними носіями, такими, як олія какао, поліетиленгліколь або віск для свічок, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, отже, плавиться в прямій кишці або вагінальній порожнині і вивільняє активну сполуку.
Сполуки за даним винаходом можна також вводити у вигляді ліпосом. Як відомо в даній галузі техніки, ліпосоми звичайно одержують з фосфоліпідів або інших ліпідних речовин. бо Ліпсоми утворені моно- або багатошаровими гідратованими рідкими кристалами, що дисперговані у водному середовищі. Можна застосовувати будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний і такий, що піддається метаболізму, ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції у вигляді ліпосом можуть містити, на додаток до сполуки за даним винаходом, стабілізатори, консерванти, допоміжні речовини і подібні. Переважні ліпіди являють собою природні і синтетичні фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитини), застосовувані окремо або разом.
Способи одержання ліпосом є відомими в даній галузі техніки. Див., наприклад, Ргезсоїй, Ед.,
Меїносв іп Сеї! Віоіоду, Моїште ХІМ, Асадетіс Ргез5, Мем мок, М.У. (1976), стор. 33 і далі.
Лікарські форми для місцевого застосування сполуки за даним винаходом включають порошки, спреї, мазі і лікарські форми для інгаляції. Активну сполуку можна змішувати в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами, що можуть вимагатися. Офтальмічні склади, очні мазі, порошки і розчини також передбачаються включеними в об'єм даного винаходу.
Сполуки за даним винаходом можна застосовувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, отриманих з неорганічних або органічних кислот. Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" означає ті солі, що є, за результатами ретельної медичної оцінки, придатними для застосування в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без неспецифічної активності, подразнення, алергійної реакції і подібні, і мають адекватне прийнятне співвідношення ризик/користь.
Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими в даній галузі техніки. Наприклад, 5. М.
Вегде еї а. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в (У. Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 1977, 66:1 і далі). Солі можна одержати іп зйи у процесі кінцевого виділення й очищення сполук за даним винаходом або окремо реакцією вільної основи з придатною органічною кислотою.
Репрезентативні солі приєднання кислоти включають, але не обмежуються ними, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат (ізотіонат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмітоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глутамат, бікарбонат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Крім того, основні групи, що містять азот, можна кватернізувати такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі, як, але не обмежуючи ними, метил, етил, пропіл і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, подібні диметилу, діетилу, дибутилу і діамілсульфатам; довголанцюжкові алкілгалогеніди, такі, як, але не обмежуючи ними, децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди; арилалкілгалогеніди, подібні бензилу і фенетилбромідам, і інші. Таким чином, одержують водорозчинні або розчинні в олії або дисперговані продукти. Приклади кислот, які можна застосовувати в одержанні фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, включають такі неорганічні солі, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, 4-метилбензосульфокислота, бурштинова кислота і лимонна кислота.
Солі приєднання основи можна одержати іп 5йи у процесі кінцевого виділення й очищення сполук за даним винаходом реакцією групи, що містить карбоксильну групу, із придатною основою, такою, як, але не обмежуючи ними, гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, або аміак або органічний первинний, вторинний або третинний амін. Фармацевтично прийнятні солі містять, але не обмежуються ними, катіони на основі лужних металів або лужноземельних металів, такі, як, але не обмежуючи ними, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію і подібні, і нетоксичні четвертинні амонієві катіони і катіони амінів, включаючи аміак, тетраметиламоній, тетраеєтиламоній, метиламоній, диметиламоній, триметиламоній, триетиламоній, діетиламоній, етиламоній і подібні. Інші репрезентативні органічні аміни, придатні для одержання солей приєднання основи, включають етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин, піперазин і подібні.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованих, а також сольватованих формах, включаючи гідратні форми, такі, як гемігідрати. Загалом, сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими, як вода і етанол, серед інших, є еквівалентними несольватованим формам для цілей даного винаходу.
Наступні приклади служать для пояснення даного винаходу без його обмеження.
Приклади
Сполуки охарактеризовували або протонним ЯМР у аб-диметилсульфоксиді або а- хлороформі або а4-метанолі на 400 МГц або 500 МГц ЯМР приладі (Вгикег АМАМСЕ), або мас- спектрометрією, звичайно реєстрованою як НРІ С-М5 у швидкому градієнті на С18-матеріалі бо (режим електроспрей іонізації (Е5І)).
Спектральні властивості ядерного магнітного резонансу (ЯМР) стосуються хімічних зсувів (б), виражених у мільйонних частках (ррт). Відносна площа зрувів у ТІН-ЯМР спектрі відповідає кількості атомів водню для конкретного функціонального типу молекули. Тип зсуву, що стосується мультиплетності, показаний як синглет (с), уширений синглет (уш.с), дуплет (д), уширений дуплет (уш.д), триплет (т), уширений триплет (уш.т), квартет (кв.), квінтет (квінт.) і мультиплет (м).
Енантіомери розділяли/очищували або хіральною суперкритичною рідинною хроматографією (ЗЕС) (спосіб А), або хіральною ВЕРХ (спосіб В).
Спосіб А - хіральна аналітична 5ЕС
Аналітичну 5ЕС здійснювали на Айгога А5 5ЕС Ризіоп і Адіїепі 1100 системі, що функціонує під контролем програмного забезпечення Адійепі СПпетвбхіайоп. 5ЕС система включала колонковий перемикач з 10 положеннями, СО2-насос, насос-модифікатор, термостат і регулятор зворотного тиску. Рухома фаза складалася з надкритичного СО2, що доставляється
СО2 циліндром питної якості із модифікуючою сумішшю метанолу при швидкості потоку З мл/хв.
Температуру термостата встановлювали на 35"С і тиск на виході - 150 бар. Уф-детектор установлювали на відбір при довжинах хвиль 220 нм і 254 нм. Градієнт рухомої фази починали з 595 модифікатора і витримували його протягом 0,1 хвилини при швидкості потоку 1 мл/хв., потім швидкість потоку збільшували до З мл/хв. і витримували протягом 0,4 хвилин.
Модифікатор збільшували від 595 до 1595 протягом наступних 8 хвилин при З мл/хв., потім витримували протягом 1 хвилини при 1595 модифікатора (З мл/хв.). Градієнт знижували з 1590 до 595 модифікатора протягом 0,5 хвилини (3 мл/хв). Прилад з'єднували з СпВігаїрак АБ-Н колонкою з розмірами 4,6 мм в.д.х150 мм довжиною з частинками 5 мкм.
Спосіб В - хіральна ВЕРХ система: КМАШЕК препаративна ВЕРХ насос: препаративний насос 1800 детектор: Зтагійпе УФ-детектор 2600 257 нм пробовідбірний насос: Кпацег НРІ С-Ритр К-120 колектор фракцій: Зтапіїпе Маїме5 Огіме 56 програмне забезпечення: Спготсаїет У3.1.7, КМАЦШЕК Іпзігитепі Сопігої
Зо колонка: М/неїкК О 4,6 мм Іх250 мм температура колонки: 2570 рухома фаза: гексан/ізопропіламін 95/5 швидкість потоку: 1 мл/хв.
Ї. Приклади одержання
Приклад 1 8,8-Диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-П1,4Ідіазепіноїб, 7,1-і)хінолін (сполука формули 1.4, І.п або І.ї, у якій комбінація К5а, К5Б, 7, 8 і КЗа являє собою, як у ряді В-1 таблиці В) 11 Одержання трет-бутил 1-(3-метилбут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|е|/1,4|діазепін-4(5Н)- карбоксилату 1 г (4,04 ммоль) трет-бутил 2,3-дигідро-1 Н-бензо(е)|/1,4|діазепін-4(5Н)-карбоксилату розчиняли в 20 мл дихлорметану й обробляли 1,54 мл (8,86 мл) триетиламіну, з наступною обробкою 0,53 мл (4,83 ммоль) З3-метилбут-2-еноїлхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду (50 мл) і екстрагували три рази 50 мл дихлорметану щоразу. Органічні фази поєднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 5-1095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 1,27 г заявленої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 275,10 (100, (М-С4НО-АНІ м). 12 Одержання трет-бутил 8,8-диметил-б-оксо-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-(1,4|діазепіної6,7,1- ідхінолін-2(6Н)-карбоксилату
Розчин 0,33 г (1,0 ммоль); трет-бутил 1-(3-метилбут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|е|(1,4)діазепін-4(5Н)-карбоксилату стадії 1.1 опромінювали 150-Вт ртутною лампою в реакторі зі стінками, що занурюються, з пірексним фільтром у 20 мл ацетону до завершення реакції, що відслідковується рідинною хроматографією. Розчин концентрували у вакуумі, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-3095 етилацетату в гептані), одержуючи 202 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 275,10 (100, (М-С4НО-АНІ м). 1.3 Одержання трет-бутил 8,8-диметил-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-(1,4|діазепіної6,7,1-іхінолін- 2(6Н)-карбоксилату
Розчин 38 мг (0,115 ммоль) трет-бутил 8,8-диметил-6б-оксо-3,4,7 ,8-тетрагідро-1 Н-
П,4Ідіазепіної|6,7,1-і)хінолін-2(6Н)-карбоксилату стадії 1.2 у 1 мл тетрагідрофурану обробляли 0,46 мл 1-молярного розчину боргідрид-тетрагідрофуранового комплексу в тетрагідрофурані.
Суміш перемішували протягом ночі і потім гасили водою і розведеною хлористоводневою кислотою. рН доводили до 9 додаванням водного розчину гідроксиду натрію, і суміш екстрагували три рази 10 мл дихлорметану щоразу. Розчин сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 20-3095 етилацетату в гептані), одержуючи 21 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла.
ЕБІ-М5: т/ (У): 317,20 (100, (МАНІ кю). 1.4 Одержання 8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіноїб, 7,1-|)хіноліну 287 мг (0,9 ммоль) трет-бутил 8,8-диметил-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-П1,4|діазепіно!|б, 7,1- іДхінолін-2(6Н)-карбоксилату стадії 1.3 розчиняли в 5 мл дихлорметану й обробляли 2,5 мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім екстрагували один раз водою (10 мл). Потім органічну фазу екстрагували двічі розведеним розчином гідроксиду натрію (10 мл щоразу), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-3090 метанолу в дихлорметані), одержуючи 141 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ЕБІ-М5: т/ (У): 217,15 (100, (МАНІ кю). 1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-7,15 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,00 (с, АН), 1,65 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
Приклад 2 2,2,2- Трифторацетат 1,2,3,4-тетрагідроспіро|(1,4|діазепіноїб,7,1-|хінолін-8,1"- циклопент(|2|енІ-6(7Н)-ону (сполука формули І.), І.К або І.І, у якій комбінація К5ба, Е5Б, К7, К8 і
КОа являє собою, як у ряді В-481 таблиці В) 2.1 Одержання трет-бутил 6-оксо-3,4,6,7-тетрагідроспіро(П1 4|діазепіної|б, 7,1-їхінолін-8,1"- циклопент(І2ІенІ-2(1Н)-карбоксилату (сполука формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація Е5Ба, К5Б,
К7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-401 таблиці В, де, однак, КІ є не Н, але Вос)
Зо Розчин 50 мг (0,128 ммоль) трет-бутил 9-хлор-1-(2-циклопентенілацетил)-2,3-дигідро-1 Н- бензо(ге|П1 4Ідіазепін-4(5Н)-карбоксилату розчиняли в 1 мл дегазованого сухого ацетонітрилу в атмосфері аргону, обробляли 1,4 мг (0,006 ммоль) ацетату паладію, 6,10 мг (0,013 ммоль) дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-іл)уфосфіну і 53 мг (0,384 ммоль) карбонату калію.
Суміш перемішували протягом 10 годин при 120"7С у системі для мікрохвильового синтезу. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через целіт, розбавляли дихлорметаном і потім екстрагували двічі розведеним розчином хлориду натрію (10 мл щоразу), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-3095 етилацетату в гептані), одержуючи 40 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ЕБІ-М5: т/ (У): 299,10 (100, (М-С4НО-АНІ м). 2.2 Одержання 2,2,2-трифторацетату 1,2,3,4-тетрагідроспіро((1,4)діазепіно|6б,7,1-іхінолін- 8,1-циклопент(2|ен|-6(7Н)-ону
Вос-деблокування сполуки, отриманої на стадії 2.1, аналогічно прикладу 1,4, давало заявлену в заголовку сполуку.
ЕБІ-М5: т/ (У): 255 (100, (М-АНІ кю).
Приклад З
Гідрохлорид 8-метил-8-феніл-3,4,7,8-тетрагідро-1Н-П1,4|діазепіної6, 7,1-ї)хінолін-6(2Н)-ону (сполука формули 1.), І.К або І.І, у якій комбінація К5Ба, К5Бр, К7, К8 і КЗУа являє собою, як у ряді
В-161 таблиці В) 392 мг (1 ммоль) трет-бутил 1-(3-фенілбут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|е|/1,4|діазепін- 4(5Н)-карбоксилату обробляли 1 г поліфосфорної кислоти. Суміш гріли при 907С протягом 2 годин і потім гасили насиченим розчином карбонату калію при 0"С. Суміш екстрагували три рази етилацетатом (20 мл щоразу), об'єднані органічні фракції сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-3095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 86 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді жовтої піни.
ЕБІ-М5: т/ (У): 293,1 (100, (МАНІ). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 6-10,05 (уш.с, 1Н), 9,85 (уш.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,25 60 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН).
Наступний приклад одержували аналогічно прикладу 1.
Приклад 4 8,8-Диметил-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-/(1,4|діазепіної6, 7,1-ії))хінолін-б(2Н)-он (сполука формули
І.), І.К або І.І, у якій комбінація К5а, К5Б, "7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-1 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 231 (100, (М-АНІ кю). 1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-7,20 (д, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 4,10 (с, АН), 3,20 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,30 (с, 6Н).
Наступні приклади 5 і 6 одержували аналогічно прикладу 2.
Приклад 5 1,2,3,4-Тетрагідроспіро|(1,4|діазепіної6,7,1-хінолін-8,1-циклопентан|-6(7Н)-он (сполука формули І.), І.К або І.І, у якій комбінація КБа, К5р, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-361 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 257 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 6 1,2,3,4,6,7-Гексагідроспіро|(1,4|діазепіної|6,7,1-1|)Їхінолін-8,1--циклопентан| (сполука формули
І.Д, І.й або І.і, у якій комбінація К5Ба, К5р, К7, 8 і КУа являє собою, як у ряді В-361 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 243 (100, (М-АНІ кю). 1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-7,15 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 1,95-1,65 (м, 1ОН).
Наступні приклади 7-13 одержували аналогічно прикладу 1.
Приклад 7 12а-Метил-4,5,6,7,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї!|сІ|(1,4|діазепіної|б, 7,1-)хінолін-У(ЗаН)-он (рацемічний цис-діастереомер сполуки формули 1.), І.К або І.І, у якій комбінація К5ба, К5б, К7, 8 і КУа являє собою, як у ряді В-521 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 257 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 8 8-Метил-8-(трифторметил)-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіної6,7,1-і)|Їхінолін (один енантіомер сполуки формули 1.9, І.п або І.ї, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-81 таблиці В)
Зо ЕБІ-М5: т/ (У): 271 (100, (М-АНІ кю).
Час утримання відповідно до способу А дорівнює 1,396 хвилин.
Приклад 9 8-Метил-8-(трифторметил)-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіної6,7,1-і)|Їхінолін (один енантіомер сполуки формули 1.9, І.п або І.ї, у якій комбінація К5ба, К5р, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-81 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 271 (100, (М-АНІ кю).
Час утримання відповідно до способу А дорівнює 1,543 хв.
Приклад 10 12а-Метил-4,5,6,7,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї!|сІ(1,4|діазепіної|6,7,1-)хінолін-У(ЗаН)-он (рацемічний транс-діастереомер сполуки формули 1.), І.К або І.І, у якій комбінація КБа, Е5Б, К7,
К8 і Ка являє собою, як у ряді В-521 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 257 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 11 12а-Метил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|сІ|/1,4діазепіної6б, 7,1-іхінолін (рацемічний цис-діастереомер сполуки формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація К5а, К5Б, К7,
К8 і Ка являє собою, як у ряді В-521 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 243 (100, (М-АНІ кю). 1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-7,15 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,05 (м, ЗН), 2,95 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН).
Приклад 12 8-Метил-8-(трифторметил)-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-(1,4|діазепіної6,7,1-і)хінолін-б(2Н)-он (рацемічна суміш сполуки формули 1.), І.К або І.І, у якій комбінація К5ба, 55, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-81 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 285 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 13
Гідрохлорид 12а-метил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї!|с)|(1,4|діазепіно-(6,7,1-
Ц)хіноліну (рацемічний транс-діастереомер сполуки формули 1.9, І.Й або І.ї, у якій комбінація Кз5а, 5, К7, К8 і Ка являє собою, як у ряді В-521 таблиці В) 60 ЕБІ-М5: т/ (У): 243 (100, (М--НІ кю).
1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-9,45 (уш.с, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 0,90 (с, ЗН).
Наступні приклади 14 і 15 одержували аналогічно прикладу 3.
Приклад 14
Гідрохлорид 8-метил-8-феніл-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіноїб, 7,1-|)хіноліну (рацемічна суміш у вигляді солі сполуки формули 1.49, І.й або І.ї, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7,
К8 і Ка являє собою, як у ряді В-161 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 279 (100, (М-АНІ») 1Н-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ): 6-7,22-7,27 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, ЗН), 6,95-7,04 (м, 2Н), 6,78 (дд,
У-8,0, 7,5 Гц, 1Н), 3,99 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,87 99 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,20-3,26 (м, 1Н), 3,01-3,08 (м, 4Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 2,09-2,15 (м, 1Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 1,73 (с, ЗН) м. ч.
Приклад 15 8-Метил-8-феніл-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіної6,7,1-ї))хінолін (рацемічна суміш сполуки формули 1.9, І.А або І.ї, у якій комбінація К5а, К5Б, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді
В-161 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 279 (100, (М-АНІ кю). 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): Ім. ч.І: 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,75 (с, ЗН).
Приклад 16 2,2,2-Грифторацетат (К)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(И1,4|діазепіно(/1,7,6-де|піроло!|1,2- а)хіноксаліну (К-енантіомер сполуки формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5а, К5Б, К7, К8 і
КОа являє собою, як у ряді А-865 таблиці А) 16.1 Одержання (К)-трет-бутил 9-оксо-6,7,9а,10,11,12-гексагідро-4Н-/1,4|діазепіної/1,7,6- ае|піроло|(1,2-а)хіноксалін-5(9Н)-карбоксилату 65 мг (К)-трет-бутил 9-хлор-1-(піролідин-2-карбоніл)-2,3-дигідро-1Н-бензо(е|/1 4|діазепін- 4(5Н)-карбоксилату перемішували разом з 01,8 мг 2'-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М- диметилбіфеніл-2-аміну, 2,5 мг Раг(ара)З і 1,9 мг 2-метилпропан-2-олату натрію при 100"7С
Зо протягом 10 годин у толуолі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й упарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-2595 етилацетату в гептані), одержуючи 20 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 344,20 (100, (МАНІ кю). 16.2 Одержання (КО-трет-бутил 6,7,9а,10,11,12-гексагідро-4Н-|/1,4|діазепіної/1,7,6- ае|піроло|(1,2-а)хіноксалін-5(9Н)-карбоксилату (К-енантіомер сполуки формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді А-121 таблиці А, де, однак, К1 являє собою не Н, але Вос).
Відновлення сполуки, отриманої на стадії 16.1 аналогічно прикладу 1.3, давало заявлену в заголовку сполуку.
ЕБІ-М5: т/ (в): 330,20 (100, (МАНІ кю). 16.3 Одержання біс(2,2,2-трифторацетату) (КО)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну (К-енантіомер сполуки формули І.а, І.6 або І.с, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді А-121 таблиці А)
Вос-деблокування сполуки, отриманої на стадії 16.2 аналогічно прикладу 1.4, давало заявлену в заголовку сполуку.
ЕБІ-М5: т/ (Ув): 230,15 (100, (МАНІ кю).
Приклад 17 одержували аналогічно прикладу 16, застосовуючи (5)-трет-бутил 9-хлор-1- (піролідин-2-карбоніл)-2,3-дигідро-1 Н-бензо(Г(е|1,4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат як вихідну сполуку, яку одержували з (К)-1-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)піролідин-2-карбонової кислоти.
Приклад 17 2,2,2-Грифторацетат (5)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(И1,4|діазепіно(/1,7,6-де|піроло!|1,2- а)хіноксаліну (З-енантіомер сполуки формули І.а, І.6 або І.с, у якій комбінація К5ба, 5, К7, Нв і
КЗа являє собою, як у ряді А-865 таблиці А)
ЕБІ-М5: т/ (У): 230 (100, (М-АНІ кю).
Наступні приклади 18-23 одержували аналогічно прикладу 1.
Приклад 18
2,2,2- Трифторацетат 9-хлор-8,86-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1 4А|діазепіноїб, 7,1-
Ц)хіноліну (сполука формули 1.49, у якій комбінація К5а, К5Ь, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-3 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 251 (100, (М-АНІ кю). 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 8,95 (уш.с, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,30-3,20 (м, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Приклад 19 2,2,2- Трифторацетат 10-хлор-8,8-диметил-2,3,4,6,7 ,6-гексагідро-1 Н-П1,4|діазепіноїб, 7,1-
Ц)хіноліну (сполука формули І.П, у якій комбінація Кба, К5бр, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-3 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 251 (100, (М-АНІ кю). 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 9,10 («уш.с, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,30-3,20 (м, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Приклад 20 2,2,2-Грифторацетат 9-хлор-8,86-диметил-3,4,7,8-тетрагідро-1Н-1П1,4|діазепіноїб,7,1-їхінолін- 6(2Н)-ону (сполука формули І.), у якій комбінація К5а, 5, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді
В-3 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 265 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 21 2,2,2- Трифторацетат 10-хлор-8,8-диметил-3,4,7 ,6-тетрагідро-1 Н-П,4|діазепіної6,7,1- іДхінолін-6(2Н)-ону (сполука формули І.К, у якій комбінація К5а, К5Ь, К7, К8 і К9Уа являє собою, як у ряді В-3 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 265 (100, (М-АНІ кю).
Приклад 22 9-Фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-П1,4|діазепіноїб,7,1-іхінолін (сполука формули
І.д, у якій комбінація К5а, К5Ь, К7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-2 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 235 (100, (М-АНІ кю). 1ТН ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,95 (м, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,20-3,10 (м, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
Приклад 23 2,2,2- Трифторацетат 10-фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіноїб, 7,1-
Ц)хіноліну (сполука формули І.П, у якій комбінація К5а, К5Ь, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-2 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 235 (100, (М-АНІ кю). 1ТН ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 6 |м. ч.1: 9,05 (уш.с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,30 (м, 3,25), 3,25 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,30 (с, 6Н).
Наступні приклади 24-26 одержували аналогічно прикладу 2.
Приклад 24 2,2,2- Трифторацетат 1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(1,4|діазепіноїб,7,1-іДхінолін-8,1"- циклогексану)| (сполука формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація К5ба, К5р, К7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-401 таблиці В)
ЕБІ-М5: т/ (У): 257,2 (100, (МАНІ). 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): м. ч.І: 8,85 (уш.с, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1,55 (м, 4Н), 1,30 (м, 2Н).
Приклад 25
Гідрохлорид 12,34,6,7-гексагідроспіроЇциклобутан-1,8'-(1,4|діазепіної|6,7,1-іїхіноліну) (сполука формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація К5ба, 55, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-321 таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН-І-229,20 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): м. ч.І: 8,80 (уш.с, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н).
Приклад 26
Гідрохлорид 9-фтор-12,524,6,7-гексагідроспіроЇциклобутан-1,8-П1,4|діазепіноїб, 7,1-
Ц)хіноліну)| (сполука формули 1.9, у якій комбінація К5ба, К5бБ, 7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-322 таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-247,15 1ТН ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): м. ч.|: 9,00 (уш.с, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,00 (м, 4Н), 1,85 (м, 2Н).
Наступні приклади 27 і 28 одержували аналогічно прикладу 1. 60 Приклад 27
Енантіомер 7,8,8-триметил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіно!| 6, 7,1-ї)хіноліну (енантіомер сполуки формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація Кба, 250, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-25 таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): м. ч.І: 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,15 (м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 0,95 (д, ЗН).
Час утримання Вос-захищеного попередника відповідно до способу В дорівнює 10,363.
Приклад 28
Енантіомер 7,8,8-триметил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіно!| 6, 7,1-ї)хіноліну (енантіомер сполуки формули 1.9, І.й або І.ї, у якій комбінація К5а, К5р, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-25 таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): м. ч.І: 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,15 (м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 0,95 (д, ЗН).
Час утримання Вос-захищеного попередника відповідно до способу В дорівнює 11,410 хв.
Наступний приклад 29 одержували аналогічно прикладу 1.
Приклад 29
Гідрохлорид З-метил-1"2,3,4,6,7-гексагідроспіро|Їциклобутан-1,8-11,4|діазепіноїб,7,1- йхіноліну| (сполука формули .р, І.д або І.Г, у якій комбінація К5ба, К5Ь, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-321 таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-243,20 1ТН ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): м. ч.1: 9,30 (уш.с, 1Н), 8,55 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 6Н), 1,2 (д, ЗН).
Приклад 30
З-Бензил-2",3,7,8,9,10'-гексагідро-1Н-3,8".10а-триазациклогепта|де|нафталін (сполука формули І.а, І.6 або І.с, у якій комбінація КБа, 5, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді А-181 таблиці А) 30.1 Одержання 2-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іл)-ацетаміду
Зо Розчин 1 г (4,46 ммоль) 1-бензил-1,2,3,4-тетрагідрохіноксаліну в 10 мл диметилформаміду обробляли 3,14 мл (18,15 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну, і потім додавали 863 мг (9ж23 ммоль) 2-хлорацетаміду. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007 протягом чотирьох годин. Отриману в результаті суміш гасили водою й екстрагували один раз етилацетатом. Водну фазу доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, упарювали досуха і безпосередньо очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: починаючи з гептану, і потім аж до 10095 етилацетату), одержуючи 1,224 г заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5: т/ (У): 28210 (100, (МАНІ кю). 30.2 Одержання 2-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іл)-етиламіну
До 1,224 г (4,35 ммоль) 2-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іллуацетаміду додавали 10,88 мл (21,75 ммоль) ТНЕ-розчину боран-диметилсульфіду і потім нагрівали при 60"С протягом шести годин у мікрохвильовій системі. Суміш гасили 1 молярною хлористоводневою кислотою і метанолом і нагрівали протягом 15 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували Зх 1-молярною хлористоводневою кислотою.
Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили й упарювали, одержуючи 1,089 г заявленої в заголовку сполуки у вигляді масла.
ЕБІ-М5: т/ (У): 268,15 (100, (МАНІ кю). 30.3 Одержання З3-бензил-2,3,7,8,9,10-гексагідро-1Н-3,8,10а-триазациклогепта|ае|нафталіну
Розчин 1,089 г (4,07 ммоль) 2-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іл)оетиламіну і 20 мл етанолу обробляли 122 мг (4,07 ммоль) формальдегіду і 511 мг (4,48 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник упарювали і додавали до неочищеної суміші дихлорметан. Органічну фазу промивали 1-молярним розчином гідроксиду натрію. Органічну фазу сушили й очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: починаючи з дихлорметану, і потім аж до 100 95 метанолу), одержуючи 448 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-| - 280,10 (100, (М--НІ кю). 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): м. ч.І: 7,35 (м, ЗН), 7,30 (м, 2Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 3,25 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н). 60 Приклад 31
Сіль 9-фтор-1-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(1,4|діазепіноїб, 7,1-іДхінолін-8,1"- циклобутану)| і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.т, у якій комбінація К5ба, К5Б, 7,
К8 і Ка являє собою, як у ряді В-322 таблиці В) 31.1 Одержання 2-циклобутиліден-М-(З-фторфеніл)ацетаміду 1,5 г (13,50 ммоль) 3-фтораніліну розчиняли в 20 мл дихлорметану й обробляли 5,19 г (29,7 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну. У межах 10 хвилин додавали при 0"С 12,82 г (16,20 ммоль) 2-циклобутиліденацетилхлориду, і розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш виливали на крижану воду й екстрагували 2х дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили Мо5о4 і упарювали у вакуумі. Неочищене масло обробляли гептаном і декантували двічі, перерозчиняли в суміші ефір-дихлорметан і обробляли гептаном до кристалізації, одержуючи 2,2 г (1795) бежевої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 206 (100, (М-АНІ кю). 31.2 Одержання 5'-фтор-1'"Н-спіроЇциклобутан-1,4"-хінолін|-2'(З'Н)-ону
Розчин 400 мг (1,94 ммоль) 2-циклобутиліден-М-(3-фторфеніл)ацетаміду, отриманого на стадії 31.1, розчиняли в 19,5 мл толуолу й опромінювали На лампою середнього тиску в придатному пристрої до завершення реакції, що визначається рідинною хроматографією.
Неочищений розчин концентрували у вакуумі, і залишок оочищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10-3095 етилацетату в гептані), одержуючи 55 мг (14905) заявленої в заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 206 (100, (М-АНІ кю). 31.3 Одержання 5'-фтор-2",3'-дигідро-1'Н-спіро|циклобутан-1,4-хіноліну)
Розчин 50 мг (0,244 ммоль) 5'-фтор-1'Н-спіро|циклобутан-1,4-хінолін|-2'(3'Н)-ону, отриманого на стадії 31.2, у 1 мл тетрагідрофурану обробляли 0,73 мл 1 М розчину боргідрид- тетрагідрофуранового комплексу в тетрагідрофурані. Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин, гасили водою й упарювали досуха. Неочищену сполуку застосовували в наступній стадії без очищення.
ЕБІ-М5: т/ (Ув): 192 (100, (М-АНІ кю). 31.4 Одержання 2-(5'-фтор-2",3'-дигідро-1'Н-спіро|циклобутан-1,4"-хінолін|-1-іллуацетаміду
Зо Розчин 50 мг (0,26 ммоль) 5'-фтор-2",3'-дигідро-1'Н-спіро(циклобутан-1 4"-хіноліну)|, отриманого на стадії 31.3, у 1 мл диметилформаміду обробляли 6,2 мг (0,26 ммоль) гідриду натрію, з наступним додаванням 72 мг (0,52 ммоль) 2-бромацетаміду і нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007С протягом однієї години. Отриману в результаті суміш гасили водою, упарювали досуха і безпосередньо очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 10906 метанолу в дихлорметані), одержуючи 70 мг заявленої в заголовку сполуки з приблизно 8095 чистотою, визначеною І СМ5.
ЕБІ-М5: т/ (Ув): 249 (100, (М-АНІ кю). 31.5 Одержання 2-(5'-фтор-2",3'-дигідро-1'Н-спіро|циклобутан-1,4"-хінолін|-1-іл/етанаміну
Розчин 40 мг (0,16 ммоль) 2-(5'-фтор-2'3'-дигідро-1'Н-спіро(циклобутан-1,4-хінолін(|-1"- іллуацетаміду, отриманого на стадії 31.4, у 1 мл тетрагідрофурану обробляли 38 мкл (0,38 ммоль) борандиметилсульфіду і нагрівали при 70"С протягом двох годин. Суміш гасили водою і хлористоводневою кислотою, розбавляли дихлорметаном і екстрагували двічі водою. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили й упарювали, одержуючи 10 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді масла.
ЕБІ-М5: т/ (У): 235 (100, (М-АНІ кю). 31.6 Одержання солі 9-фтор-1-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(1,4|діазепіноїб, 7,1-іхінолін- 8,1-циклобутану)| і трифтороцтової кислоти
Розчин 10 мг (0,043 ммоль) 2-(5'-фтор-2'3'-дигідро-1'Н-спіро(циклобутан-1,4-хінолін(|-1"- іл)етанаміну, отриманого на стадії 31.5, у 0,4 мл ацетонітрилу/метанолу обробляли 3,8 мг (0,085 ммоль) ацетальдегіду і 6,5 мкл (0,085 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник упарювали, і неочищену суміш очищували обернено- фазовою рідинною хроматографією, одержуючи 1,5 мг заявленої в заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
ЕБІ-М5: т/ (У): 261 (100, (М-АНІ кю). 1Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-а»5): 6-7,05 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 4,20 (кв., 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,90-1,70 (м, 4Н), 1,50 (д, ЗН) м. ч.
Приклад 32 2,3,5,6,7,8-Гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіно|1,7 б-де)хіноксалін (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у 60 якій комбінація К5а, К5Ь, 6 і КЗа являє собою, як у ряді А-217 таблиці А)
32.1 Одержання трет-бутил 1-бензил-2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-И,4|діазепіно|1, 7,6-де)хіноксалін- 7(8Н)-карбоксилату
До розчину 388 мг (1,39 ммоль) 1-бензил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіно!/1,7,6- деЇхіноксаліну (сполука прикладу 30) у 15 мл дихлорметану обробляли 0,49 мл (2,78 ммоль)
М,М-діїзопропілетиламіну. Повільно додавали до реакційної суміші 333 мг (1,53 ммоль) ди-трет- бутилдикарбонату, розчиненого в 5 мл дихлорметану, і потім розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляли дихлорметаном і обробляли двічі 1095 водним розчином лимонної кислоти. Органічну фазу промивали один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили Мд50О04 і концентрували у вакуумі, одержуючи 559 мг неочищеного продукту. Неочищену сполуку застосовували в наступній стадії без очищення.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-380,20 32.2 Одержання трет-бутил 2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-/1,4|діазепіно|1,7,6-де|)хіноксалін-7(8Н)- карбоксилату 559 мг (147 ммоль) трет-бутил 1-бензил-2,3,5,6-тетрагідро-1Н-(1,4|діазепіної/1,7,6- де)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату (559 мг, 1,473 ммоль) (зі стадії 32.1) розчиняли в 10 мл метанолу. Розчин гідрували 1095 Ра/С картриджем, застосовуючи Н-Сире прилад (від Таїе5
Мапо) при 80 бар і 702 зі швидкістю потоку 0,5 мл/хв. протягом 6 годин. Розчин концентрували у вакуумі, одержуючи 320 мг неочищеного продукту. Неочищену сполуку застосовували в наступній стадії без очищення.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-290,20 32.3 Одержання 2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(/1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксаліну 30 мг (0,104 ммоль) трет-бутил 2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-/1,4|діазепіно|1,7,6-де|хіноксалін- 7(8Н)- карбоксилату (зі стадії 32.2) розчиняли в 2 мл дихлорметану й обробляли 0,20 мл (2,59 ммоль) трифтороцтової кислоти при 0"С. Розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і екстрагували один раз 1- молярним водним розчином гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували Зх етилацетатом.
Об'єднані органічні фази сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи 14 мг (0,076 ммоль) заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-190,10
Зо 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 6,75 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н).
Приклад 33 2,2,2- Трифторацетат 1-циклобутил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-ИП 4|діазепіної/1, 7,6- деЇхіноксаліну (сполука формули І.а, І.6 або І.с, у якій комбінація К5а, К5Ь, Кб і КУа являє собою, як у ряді А-433 таблиці А) 33.1 Одержання // трет-бутил 1-циклобутил-2,3,5,6-тетрагідро-1Н-Г1,4|)діазепіної|1,7,6- де)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату
Розчин 79 мг (0,237 ммоль) трет-бутил 2,3,5,6-тетрагідро-1Н-(П1,4|діазепіної|1,7,6- де)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату (зі стадії 32.2) у 2 мл ТНЕ обробляли 38,3 мг (0,546 ммоль) циклобутанону і молекулярними ситами (4А). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 231 мг (1,09 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували один раз 1-молярним водним розчином гідроксиду натрію. Органічну фазу сушили сульфатом магнію, концентрували у вакуумі, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-10956 метанолу в дихлорметані), одержуючи 78 мг (0,205 ммоль) заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-344 20 33.2 Одержання 2,2,2-трифторацетату 1-циклобутил-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-ае|)хіноксаліну 78,4 мг (0,228 ммоль) трет-бутил 1-циклобутил-2,3,5,6-тетрагідро-1Н-/1,4|)діазепіно|1,7,6- де)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату (зі стадії 33.1) розчиняли в 1 мл дихлорметану й обробляли 0,53 мл (6,85 ммоль) трифтороцтової кислоти при 0"С. Розчин перемішували протягом 2 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-30956 метанолу в дихлорметані), одержуючи 69 мг неочищеного продукту, що очищували знову препаративною ВЕРХ, одержуючи 46 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-244 20 1ТН ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 м. ч.І: 8,70 (уш.с, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н). 60 Приклад 34
1-Метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-П1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксалін (сполука формули І.а, І.р або І.с, у якій комбінація К5а, Е5Б, б і КУа являє собою, як у ряді А-253 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, формальдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-204,10 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 6,85 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 5Н).
Приклад 35 2,2,2- Трифторацетат 1-(оксетан-З3-іл)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіної|1,7,6- де)хіноксаліну (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5а, К5р, Кб і КУа являє собою, як у ряді А-541 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, оксетан-3-он замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|І-246,15 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 5 |м. ч.|: 8,80 (м, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 6,30 (д, 1Н), 4,80 (м, 2Н), 4,65 (м, ЗН), 4,10 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 3,10 (м, 2Н).
Приклад 36 1--"Циклопропілметил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіно|1,7,6-ае|хіноксалін (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація Кба, К5р, Кб і КЗУа являє собою, як у ряді А-577 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, циклопропанкарбоксальдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-244 20 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,85 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,35-3,15 (м, 8Н), 3,00 (м, 2Н), 1,05 (м, 1Н), 0,50 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н).
Приклад 37 1-"Циклопентилметил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіної|1, 7,6-де)хіноксалін (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація Кба, К5р, Кб і КЗУа являє собою, як у ряді А-649 таблиці А)
Зо Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, циклопентанкарбоксальдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 МАН-Я-272,20 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,80 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,30-3,20 (м, 6Н), 3,15 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,90-1,55 (м, 6Н), 1,25 (м, 2Н).
Приклад 38
Циклопропіл(2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіної|1, 7,6-де)хіноксалін-1-іл)уметанон (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5ба, К5Б, Мб і Кба являє собою, як у ряді А- 121 таблиці А) 38.1 Одержання трет-бутил 1-(циклопропанкарбоніл)-2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-де|)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату
До 50 мг (0,173 ммоль) трет-бутил 2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-П,4|діазепіно|1,7,6-де|)хіноксалін- 7(8Н)-карбоксилату, розчиненого в 1 мл дихлорметану, додавали 0,77 мл (4,43 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну в інертній атмосфері при 0"Сб. 19 мкл (021 ммоль) циклопропанкарбонілхлориду розчиняли в 1 мл дихлорметану і повільно додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин.
Розчин розбавляли дихлорметаном і обробляли двічі 1095 водним розчином лимонної кислоти.
Органічну фазу промивали один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили Мозо4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-10956 метанолу в дихлорметані), одержуючи 35 мг (0,098 ммоль) заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 |М-трет-бутиляНя-302,10 38.2 Одержання циклопропіл(2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіно|1, 7,6-де)хіноксалін-1- іл)уметанону 35 мг (0,098 ммоль) трет-бутил 1-(циклопропанкарбоніл)-2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-де|хіноксалін-7(8Н)-карбоксилату розчиняли в 2 мл дихлорметану й обробляли 150 мкл (1,Р96 ммоль) трифтороцтової кислоти при 0"С. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали 100 мкл (1,31 ммоль) трифтороцтової кислоти і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш обробляли Зх підкисленною водою. Об'єднану водну фазу підлуговували Ін розчином гідроксиду натрію й екстрагували 5х дихлорметаном. Об'єднану органічну фазу сушили Мдо504 і концентрували у вакуумі, одержуючи 23 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-258,20 1ТН ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 Ім. ч.1: 7,30 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,15 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н).
Приклад 39
Циклопентилі(2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-/1 ,4|діазепіно(|1, 7,6-де|хіноксалін-1-іл)уметанон (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5ба, К5Б, Мб і Кба являє собою, як у ряді А- 793 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 38, застосовуючи циклопентанкарбонілхлорид.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-286,20 1ТН ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 Ім. ч.І: 7,00 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,45-3,20 (м, 7Н), 1,80 (м, 6Н), 1,55 (м, 2Н).
Приклад 40 1-Циклопропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно|1,7 б-де|хіноксалін (сполука формули
Ї.а, І.Б. або І.с, у якій комбінація К5ба, К5р, Кб і Ка являє собою, як у ряді А-397 таблиці А) 40.1 Одержання 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)яацетаміду
Розчин 500 мг (2,87 ммоль) 1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідрохіноксаліну в 5 мл диметилформаміду обробляли 2,0 мл (11,68 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну, і потім додавали 555 мг (5,94 ммоль) 2-хлорацетаміду. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007"С протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили водою і підлуговували ін розчином гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-20956 метанолу в дихлорметані), одержуючи 620 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-232,20 40.2 Одержання 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)етанаміну
До 620 мг (2,68 ммоль) 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)яацетаміду в 2 мл ТНЕ
Зо додавали 5,4 мл (10,80 ммоль) 2-молярні ТНЕ-розчини борандиметилсульфіду і потім нагрівали протягом 7 годин при 60"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали додаткові 2,1 мл (5,40 ммоль) 2-молярні ТНЕ-розчини борандиметилсульфіду і нагрівали протягом 10 годин при 60"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали 2 мл метанолу, підкисляли 2-молярною хлористоводневою кислотою і нагрівали протягом 15 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували двічі 1- молярною хлористоводневою кислотою. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-1595 метанолу в дихлорметані), одержуючи 347 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-Я|-218,20 40.3 Одержання 1-циклопропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно| 1, 7,6-де)хіноксаліну
Розчин 347 мг (1,6 ммоль) 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1 (2Н)-іл)етанаміну в 5 мл етанолу обробляли 119 мкл (1,6 ммоль) 3795 водного розчину формальдегіду і 135 мкл (1,76 ммоль) трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 36 годин при кімнатній температурі. Додавали воду і реакційну суміш підлуговували, застосовуючи 2н водний розчин гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували три рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 177 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-230,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.1: 7,10 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,00 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 0,80 (м, 2Н), 0,55 (м, 2Н).
Приклад 41 1-Циклопентил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П 4)|діазепіно|1,7,6-де|хіноксалін (сполука формули
Ї.а, І.Б. або І.с, у якій комбінація К5ба, К5р, Кб і Ка являє собою, як у ряді А-469 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 40, застосовуючи 1- циклопентил-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін як вихідну сполуку.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-258,20
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,80 (д, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,55 (м,
АН).
Приклад 42 1-Циклопропіл-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-1,4)діазепіно|1,7,6-де|хіноксалін (сполука формули 1.99, І.Й або І.її, у якій комбінація КБа, К5Ь, Кб і КУа являє собою, як у ряді А-397 таблиці А) 42.1 Одержання 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)упропанаміду
Розчин 300 мг (1,72 ммоль) 1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідрохіноксаліну в З мл диметилформаміду обробляли 1,2 мл (7,0 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну, 387 мг (2,58 ммоль) йодиду натрію і потім додавали 523 мг (3,44 ммоль) 2-бромпропанаміду. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 100"С протягом 8 годин. Реакційну суміш гасили водою і підлуговували ін розчином гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2090 метанолу в дихлорметані), одержуючи 453 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-246,20 42.2 Одержання 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)упропан-1-аміну
До 453 мг (1,85 ммоль) 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)упропанаміду в 2 мл
ТНЕ додавали 4,3 мл (8,60 ммоль) 2-молярні ТНЕ-розчини борандиметилсульфіду і потім нагрівали протягом 9 годин при 60"С і 2 годин при 70"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали 2 мл метанолу, підкисляли 2-молярною хлористоводневою кислотою |і нагрівали протягом 15 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували двічі 1-молярною хлористоводневою кислотою. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-1595 метанолу в дихлорметані), одержуючи 209 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-232,20 42.3 Одержання 1-циклопропіл-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-П1,4|діазепіно-(1, 7,6- де)хіноксаліну
Розчин 209 мг (0,9 ммоль) 2-(4-циклопропіл-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-іл)пропан-1-аміну в З мл етанолу обробляли 67 мкл (0,9 ммоль) 3795 водного розчину формальдегіду і 76 мкл (0,99 ммоль) трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 36 годин при кімнатній температурі. Додавали воду і реакційну суміш підлуговували, застосовуючи 2н водний розчин гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували три рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 136 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-244 20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.Ї: 7,00 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,30-3,15 (м, 4Н), 3,05 (м, 1Н), 2,80 (д, 1Н), 2,65 (д, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 0,90 (д, ЗН), 0,80 (м, 2Н), 0,50 (м, 2Н).
Приклад 43 1-Циклопентил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(И1,4|діазепіно|/1,7,6-де|хіноксалін (сполука формули 1.99, І.Й або І.її, у якій комбінація КБа, К5Ь, Кб і КУа являє собою, як у ряді А-469 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу, застосовуючи, однак, 1- циклопентил-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін замість 1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідрохіноксаліну.
ЕБІ-М5 МАН-Я-272,20 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,70 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,25-3,10 (м, ЗН), 3,00 (м, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 5Н), 1,50 (м, 1Н), 0,90 (д, ЗН).
Приклад 44 5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14-Декагідро-4Н-азепіно|!1,2-а|1,4)діазепіно|1,7,6-де)хіноксалін (сполука формули І.а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5Ба, К5Б, Кб і Кба являє собою, як у ряді А- 937 таблиці А) 44.1 Одержання етил 1-(2-нітрофеніл)азепан-2-карбоксилату
Розчин 450 мг (3,19 ммоль) 1-фтор-2-нітробензолу, 546 мг (3,19 ммоль) етил азепан-2- бо карбоксилату і 0,89 мл (6,38 ммоль) триетиламіну в 10 мл ацетонітрилу перемішували протягом ночі при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. До залишку додавали водний розчин бікарбонату натрію й екстрагували двічі етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи 780 мг неочищеної заявленої в заголовку сполуки. Неочищений продукт застосовували без додаткового очищення в наступній стадії.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-293,10 44.2 Одержання ба,7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)хіноксалін-6(5Н)-ону 780 мг (267 ммоль) етил 1-(2-нітрофеніл)азепан-2-карбоксилату розчиняли в 30 мл метанолу й обробляли 284 мг 1095 Ра/С в атмосфері водню. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтровували, і розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-50905 етилацетату в гептані), одержуючи 159 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-Я|-217,10 44.3 Одержання 5,6,ба,7,8,9,10,11-октагідроазепіно|1,2-а)хіноксаліну
До 105 мг (0,485 ммоль) ба, 7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)хіноксалін-б(5Н)-ону в 4 мл
ТНЕ (тетрагідрофурану) додавали 0,97 мл (0,97 ммоль) 1-молярного ТНЕ-розчину боран- диметилсульфіду і потім нагрівали протягом 1 години при 80"С у мікрохвильовій системі.
Реакційну суміш виливали на крижану воду, підкисляли розчином хлористоводневої кислоти до рн: і екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок підкисляли розчином хлористоводневої кислоти й екстрагували один раз ефіром. Водну фазу підлуговували водним розчином бікарбонату натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі, одержуючи 85 мг неочищеної заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-203,20 44.4 Одержання 2-(ба,7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)хіноксалін-5(6Н)-іляацетаміду
Розчин 85 мг (0,40 ммоль) 5,6,ба,7,8,9,10,11-октагідроазепіно|1,2-аЇхіноксаліну в 2 мл диметилформаміду обробляли 16 мг (0,40 ммоль) гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі) і перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавали 112 мг (1,2 ммоль) 2- хлорацетаміду і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007С протягом 4
Зо годин. Додавали до реакційної суміші 209 мкл (1,2 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну і нагрівали при 1007С протягом 2 годин. Додавали 110 мг (0,8 ммоль) 2-бромацетаміду і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007С протягом 2 годин. Реакційну суміш підлуговували розчином бікарбонату натрію й екстрагували 2х етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-5095 етилацетату в гептані), одержуючи 42 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-260,20 44.5 Одержання 2-(ба,7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)хіноксалін-5(6Н)-іл)етанаміну
До 42 мг (0,146 ммоль) 2-(ба,7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)|хіноксалін-5(6Н)- іллацетаміду в 1 мл ТНЕ додавали 292 мкл (8,60 ммоль) 2-молярного ТНЕ розчину боран- диметилсульфіду і потім нагрівали протягом б годин при 60"С у мікрохвильовій системі.
Додавали до реакційної суміші додаткові 292 мкл (8,60 ммоль) 2-молярного ТНЕ-розчину боран- диметилсульфіду і нагрівали протягом 4 годин при 60"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали 2 мл метанолу, підкисляли 2-молярним водним розчином хлористоводневої кислоти і нагрівали протягом 15 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували двічі 1-молярною хлористоводневою кислотою.
Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі, одержуючи 36 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-246,20 44.6 Одержання 5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14-декагідро-4Н-азепіно|1,2-а|Й1,4|діазепіно|1,7,6- де)хіноксаліну
Розчин 36 мг (0,147 ммоль) 2-(ба,7,8,9,10,11-гексагідроазепіно|1,2-а)хіноксалін-5(6Н)- іл)етанаміну в 2 мл етанолу обробляли 11 мкл (0,147 ммоль) 3795 водного розчину формальдегіду і 12 мкл (0,161 ммоль) трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, обробляли водним розчином бікарбонату натрію й екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 12,7 мг заявленої в заголовку (516) сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-258,20 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,65 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,00 (м, ЗН), 2,95 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 4Н), 1,40 (м, 2Н).
Приклад 45 7-Метил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1, 7,6-де|піроло|/1,2-а)хіноксалін (сполука формули 1.49, І.ПА або І.ії, у якій комбінація К5а, К5БЬ, б і КЗа являє собою, як у ряді А- 865 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 42, застосовуючи, однак, 1,2,3,3а,4,5-гексагідропіроло|1,2-а)хіноксалін і 2-бромпропанамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-244 20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 6,80 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,20 (д, ЗН).
Приклад 46 1-Фтор-7-метил-5,6,7,9,9а2,10,11,12-октагідро-4Н-11,4|діазепіно|1,7 ,6-де|піроло(|1,2- а)хіноксалін (сполука формули 1.99, у якій комбінація Кба, К5Б, Кб і КЗа являє собою, як у ряді
А-866 таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 42, застосовуючи, однак, 9- фтор-1,2,3,3а,4,5-гексагідропіроло!ї1,2-а)хіноксалін і 2-бромпропанамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|І-262,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 |м. ч.|: 6,60 (м, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (д, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,50 (м, 1Н), 1,25 (д, ЗН).
Приклад 47 1,2,3,4,6,7-Гексагідроспіро|П1,4|діазепіної|6, 7,1-і)Їхінолін-8,1--циклопропан| (сполука формули
І.Д, І.й або І.і, у якій комбінація К5Ба, К5бр, К7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-281 таблиці В) 47.1 Одержання 2-(2',3'-дигідро-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 4"-хінолін|-1-іл)яуацетаміду
Розчин 500 мг (3,14 ммоль) 2'3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4-хіноліну| у 5 мл
Зо диметилформаміду обробляли 2,2 мл (12,8 ммоль) М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну і 706 мг (4,71 ммоль) йодиду натрію і потім додавали 670 мг (7,16 ммоль) 2-хлорацетаміду. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007С протягом 10 годин. Реакційну суміш гасили водою і підлуговували ін розчином гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2090 метанолу в дихлорметані), одержуючи 624 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-Я|-217,20 47.2 Одержання 2-(2',3'-дигідро-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 4"-хінолін|-1-іл)уетанаміну
До 624 мг (2,89 ммоль) 2-(2,3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4-хінолін|-1-іллуацетаміду в 2 мл ТНЕ додавали 5,77 мл (11,54 ммоль) 2-молярного ТНЕ-розчину боран-диметилсульфіду і потім нагрівали протягом 9 годин при 60"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали 2 мл метанолу, підкисляли 2-молярною хлористоводневою кислотою і нагрівали протягом 15 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували двічі 1-молярною хлористоводневою кислотою. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином гідроксиду натрію й екстрагували Зх дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 299 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-203,20 47.3 Одержання 1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(1,4)діазепіної|6,7,1-1і))хінолін-8,1-циклопропану)
Розчин 299,6 мг (1,48 ммоль) 2-(2,3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4-хінолін|-1"- іл)етанаміну в З мл етанолу обробляли 110 мкл (1,8 ммоль) 3795 водного розчину формальдегіду і 126 мкл (1,63 ммоль) трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду і реакційну суміш підлуговували, застосовуючи 2н водний розчин гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагували три рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 131 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-Я|-215,20
1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 6,90 (д, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 0,95 (с, 2Н), 0,80 (с, 2Н).
Приклад 48 4-Метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П,4|діазепіної6, 7,1-хінолін-8,1-циклопропан| (сполука формули 1.5, І або І.и, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-281 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 47, застосовуючи, однак, 2,3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4"-хіноліні і 2-бромпропанамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-І-229,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.І. 6,85 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,25 (м, ЗН), 2,85 (д, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,05 (м, 1Н), 0,90 (м,
ЗН), 0,85 (м, 1Н), 0,75 (м, 2Н).
Приклад 49 11-Фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-І(1,4|)діазепіноїб, 7,1-і|хінолін (сполука формули І.і, у якій комбінація К5а, К5Ь, К7, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-2 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 47, застосовуючи, однак, 7- фтор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін і 2-бромацетамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|І-235,20 1Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 7,15 (дд, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
Приклад 50
Сіль 10-метокси-8,8-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-І(1,4|діазепіної6б,7,1-ї|хіноліну і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.Й, у якій комбінація Ба, К5р, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-7 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 1, застосовуючи, однак, 7- метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо(Ге|1,4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат і З-метилбут-2-еноїлхлорид.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-247,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 8,75 (уш.с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,20 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Приклад 51 2,2,2-Грифторацетат 4,8,8-триметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіноїб, 7,1-їхіноліну (сполука формули 1.5, І або І.и, у якій комбінація К5ба, 55, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді
В-1 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 47, застосовуючи, однак, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін і 2-бромпропанамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім. ч.|: 9,90 (уш.с, 1Н), 9,20 (уш.с, 1Н); 7,35 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,25 (м, ЗН), 3,15 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,30 (м, 9Н).
Приклад 52 4-Етил-8,6-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1 Н-І1,4|діазепіноїб, 7,1-|хінолін (сполука формули
Ї.м, Ім або І.х, у якій комбінація К5а, К5Б, 27, К8 і КЗа являє собою, як у ряді В-1 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 47, застосовуючи, однак, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін і 2-бромбутанамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-245,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.Ї. 7,15 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,00 (д, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,75 (д, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,25 (с,
ЗН), 1,30 (с, ЗН), 0,80 (м, ЗН).
Приклад 53 6,68,8-Триметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіноїб,7,1-їхінолін (сполука формули .у,
І.2 або 1.77, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-1 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 47, застосовуючи, однак, 2,А4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін і 2-хлорацетамід.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.Ї: 7,05 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,30 (м, ЗН), 3,00 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,25 (с, ЗН), 1,15 (с, бН).
Приклад 54
Один енантіомер солі 8-етил-8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіної|6, 7,1-і|хіноліну і трифтороцтової кислоти (енантіомер сполуки формули 1.9, І.П або І.ї, у якій комбінація К5а, К5Б,
К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-41 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 1, застосовуючи, однак, трет-бутил 2,3-дигідро-1Н-бензої(е|/1 4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат і (2)-3-метилпент-2- еноїлхлорид.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім. ч.|: 8,90 (уш.с, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,25 (м, 6Н), 1,85 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН), 0,70 (м, ЗН).
Приклад 55
Інший енантіомер солі в8-етил-8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/(1,4|діазепіноїб, 7,1-|)хіноліну і трифтороцтової кислоти (енантіомер сполуки формули 1.4, І.й або І.ї, у якій комбінація К5а,
КБ, К7, К8 і Ка являє собою, як у ряді В-41 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 1, застосовуючи, однак, трет-бутил 2,3-дигідро-1Н-бензоїе)(1,4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат і (2)-3-метилпент-2- еноїлхлорид.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,10 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім. ч.|: 8,90 (уш.с, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,20 (м, 6Н), 1,85 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН), 0,70 (м, ЗН).
Приклад 56 4-Метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П,4|діазепіної|6,7,1-іДхінолін-8,1-циклобутан| (сполука формули 1.5, І або І.и, у якій комбінація К5ба, К5Б, К7, К8 і КОа являє собою, як у ряді В-321 таблиці В) 56.1 Одержання 2-циклобутиліден-М-фенілацетаміду 3,35 г (36 ммоль) аніліну розчиняли в 60 мл дихлорметану й обробляли 13,83 мл (7,9 ммоль)
М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну. У межах 10 хвилин додавали 19,80 мл 1-молярного розчину 2-циклобутиліденацетилхлориду в дихлорметані при ОС, і розчин перемішували протягом ночі
Зо при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали на крижану воду й екстрагували 2х дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищене масло розчиняли в дихлорметані й обробляли ефіром до кристалізації, одержуючи 5,5 г заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-188,10 56.2 Одержання 1'Н-спіро|циклобутан-1 4"-хінолін|-2'(З'Н)-ону
Розчин 2,0 г (10,68 ммоль) 2-циклобутиліден-М-фенілацетаміду в 214 мл толуолу опромінювали 700-Вт ртутною лампою в проточному реакторі (ГЕР-труба, фільтр зі скла пірекс) зі швидкістю потоку 1 мл на хвилину в діапазоні температур 0"С-20"С з часом перебування 5-7 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-5595 етилацетату в циклогексані), одержуючи 940 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-188,10 56.3 Одержання 2",3"-дигідро-1'"Н-спіро(Їциклобутан-1 4"-хіноліну
До 850 мг (4,54 ммоль) 1'"Н-спіроЇциклобутан-1,4"-хінолін|-2'(З'Н)-ону в 5 мл ТНЕ додавали 9,08 мл (9,08 ммоль) 1 молярного ТНЕ розчину боран-диметилсульфіду і потім нагрівали протягом 30 хвилин при 80"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш підкисляли б-молярним розчином хлористоводневої кислоти й обробляли етилацетатом. Органічну фазу екстрагували двічі 1-молярним розчином хлористоводневої кислоти. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 бікарбонатом натрію й екстрагували Зх етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі, одержуючи 565 мг неочищеної заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-174,10 56.4 Одержання 2-(2',3'-дигідро-1'"Н-спіро(Їциклобутан-1,4"-хінолін|-1-ілупропанаміду
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-245,20
Розчин 300 мг (1,73 ммоль) 2'3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклобутан-1,4-хіноліну| у 10 мл диметилформаміду обробляли 69 мг (1,73 ммоль) гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі) і перемішували протягом 15 хвилин при 50"С, потім переносили в пробірку для мікрохвильового опромінення і перемішували протягом 5 хвилин при 70"С у мікрохвильовій системі. Потім додавали 790 мг (5,19 ммоль) 2-бромацетаміду і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій бо системі при 100"С протягом 7 годин. Додавали додаткові 263 мг (1,73 ммоль) 2-бромацетаміду і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій системі при 1007С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили крижаною водою, підкисляли до рН-5 і екстрагували ефіром. Водну фазу підлуговували розчином бікарбонату натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-5595 етилацетат у гептані), одержуючи 258 мг заявленої в заголовку сполуки. 56.5 Одержання 2-(2',3'-дигідро-1'"Н-спіро(Їциклобутан-1,4"-хінолін|-1-ілупропан-1-аміну
До 258 мг (0,348 ммоль) 2-(2,3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклобутан-1 4"-хінолін|-1"-іл)упропанаміду в 2 мл ТНЕ додавали 1,05 мл (2,10 ммоль) 2-молярні ТНЕ-розчини боран-диметилсульфіду і потім нагрівали протягом б годин при 60"С у мікрохвильовій системі. Потім додавали до реакційної суміші 348 мкл (0,70 ммоль) 2-молярного ТНЕ-розчину боран-диметилсульфіду і нагрівали протягом 2 годин при 60"С у мікрохвильовій системі. Потім додавали до реакційної суміші 697 мкл (1,39 ммоль) 2-молярного ТНЕ розчину боран-диметилсульфіду і нагрівали протягом З годин при 60"С у мікрохвильовій системі. До реакційної суміші додавали 2 мл метанолу, підкисляли 2-молярною хлористоводневою кислотою і нагрівали протягом 5 хвилин при 60"С у мікрохвильовій системі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і екстрагували двічі 1- молярною хлористоводневою кислотою. Об'єднані водні фази доводили до рН 10 розчином бікарбонату натрію й екстрагували Зх дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 90 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-231,20 1ТН ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 7,35 (д, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,90 (м, 5Н), 1,05 (д, ЗН). 56.6 Одержання 4-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(П1 4|діазепіної6б, 7,1-іДхінолін-8,1"- циклобутану)
Розчин 90 мг (0,313 ммоль) 2-(2',3'-дигідро-1'Н-спіро|циклобутан-1,4-хінолін|-1-ілупропан-1- аміну в 2 мл етанолу обробляли 23 мкл (0,313 ммоль) 3795 водного розчину формальдегіду і 26 мкл (0,344 ммоль) трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при
Зо кімнатній температурі. Додавали до реакційної суміші додаткові 12 мкл (0,156 ммоль) 3790 водного розчину формальдегіду і 12 мкл (0,156 ммоль) трифтороцтової кислоти, і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і до залишку додавали водний розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-10956 метанолу в дихлорметані), одержуючи 38 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-243,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.Ї: 7,35 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,85 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 0,80 (с, ЗН).
Приклад 57
Сіль 1-фтор-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1, 7,6-ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.а, у якій комбінація КБа, К5р, Кб і КОа являє собою, як у ряді А-866 таблиці А) 57.1 Одержання метил піролідин-2-карбоксилату
До розчину піролідин-2-карбонової кислоти (75 г, 651 ммоль) у метанолі (750 мл) додавали порціями ЗОСІ2 (250 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 207С.
Одну додаткову пробірку обробляли аналогічним способом. Обидві реакційні суміші поєднували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (90 г, 543 ммоль, вихід - 5095). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб): 5 м. ч.|: 9,83 (с, 1Н), 4,32 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,21- 3,15 (м, 2Н), 2,22-2,20 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, ЗН). 57.2 Одержання метил 1-(2-фтор-б6-нітрофеніл)піролідин-2-карбоксилату
До суміші метил піролідин-2-карбоксилату (17,18 г, 104 ммоль) в ацетонітрилі (500 мл) додавали триетиламін (26,3 мл, 189 ммоль) їі 1,2-дифтор-З3-нітробензол (15 г, 94 ммоль) при 20"С, і реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при 80"С. Потім суміш охолоджували до 20"С, концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат-20:1-10:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (20 г, 74,6 ммоль, вихід - 7990).
1Н ЯМР (400 МГу, СОСІЗ): 6 Ім. ч.1: 7,36 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,06-3,04 (м, 1Н), 2,29-2,26 (м, 1Н), 2,06-1,89 (м,
ЗН). 57.3 Одержання 99-фтор-2,3,За,5,за,б-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-4-ону
До розчину метил 1-(2-фтор-6-нітрофеніл)піролідин-2-карбоксилату (10 г, 37,3 ммоль) у метанолі (200 мл), додавали Ра/сС (3,97 г, 37,3 ммоль) в атмосфері Аг, потім реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при 20"С при 15 ф/дюйм2 в атмосфері Н2. Одну додаткову пробірку обробляли, як описано вище. Дві реакційні суміші поєднували, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (10 г, 48,5 ммоль, вихід - 6595). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 6 Гм. ч.|: 9,33 (с, 1Н), 6,73-6,63 (м, 2Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 3,89-3,86 (м, 1Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,40-3,39 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 2Н). 57.4 Одержання 9-фтор-1,2,3,3а,4,5,5а,6-октагідропіроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину 9-фтор-2,3,За,5,за,б-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|хіноксалін-4-ону (10 г, 48,5 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали при 0"С розчин ВНЗ.ТНЕ (12,5 г, 145 ммоль), потім реакційний розчин перемішували 12 годин при 70"С. Після охолодження до оС, додавали порціями при 0"С метанол (100 мл), і реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при 20"С, концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат-20:1-10:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (5 г, 26 ммоль, вихід - 53,65). 1Н ЯМР (400 МГу, СОСІЗ): 6 Ім. ч.|: 6,54-6,49 (м, 1Н), 6,40-6,37 (м, 1Н), 6,28 (д, 9-8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,78-3,76 (м, 1Н), 3,34-3,20 (м, 1Н), 3,20-3,17 (м, 1Н), 2,99-2,97 (м, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,13-2,11 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,50-1,47 (м, 1Н). 57.5 Одержання 2-(9-фтор-2,3,За,4,5а,6-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іллуацетаміду
До розчину 9-фтор-1,2,3,3а,4,5,5а,6-октагідропіроло|1,2-а)Їхіноксаліну (5,6 г, 29,1 ммоль), діізопропілетиламіну (30,5 мл, 175 ммоль) у диметилформаміді (ОМЕ) (100 мл) додавали 2- бромацетамід (16,08 г, 117 ммоль), і реакційний розчин перемішували 12 годин при 1007С. Після охолодження до 20"С додавали воду (300 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3х200 мл); органічний шар сушили над безводним Ма2504, концентрували при зниженому тиску, і залишок
Зо очищували колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--100:1-50:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (З г, 12,03 ммоль, вихід - 41,39).
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 250 (МАН) 57.6 Одержання 2-(9-фтор-2,3,За,4,5а,6-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)етанаміну
До розчину 2-(9-фтор-2,3,За,4,5а,б-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)ацетаміду (З г, 12,03 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали при 0"С розчин ВНЗ.ТНЕ (3,1 г, 36,1 ммоль), потім реакційний розчин перемішували протягом 12 годин при 70"С. Після охолодження до 0"С додавали при 0"С метанол (100 мл), і реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при 20"Сб. Потім розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-20:1-10:11), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (1,3 г, 5,52 ммоль, вихід - 45,995). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3О0Б): б (м. ч.|: 6,63-6,59 (м, 1Н), 6,48 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,34-6,29 (м, 1Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,34-3,25 (м, ЗН), 3,11-3,08 (м, 1Н), 2,84-2,79 (м, ЗН), 2,64-2,61 (м, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,55-1,51 (м, 1Н). 57.7 Одержання 1-фтор-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4)діазепіної|1, 7,6-де|піроло|1,2- а)хіноксаліну
До розчину 2-(9-фтор-2,3,За,4,5а,6-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)етанаміну (1,1 г, 4,67 ммоль) і формальдегіду (2,106 г, 70,1 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали трифтороцтову кислоту (ТЕА) (2,88 мл, 37,4 ммоль), і реакційний розчин перемішували протягом 12 годин при 90"С. Після охолодження до 40"С розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували препаративною ВЕРХ, одержуючи заявлену в заголовку сполуку у вигляді ТЕА солі (1,087 г, вихід - 9496).
Спосіб препаративної ВЕРХ: прилад: Зпітай?и І С-20АР препаративна ВЕРХ колонка: Гипа(2) С18 250750 мм в.д. 10 мкм рухома фаза: А для Н2О(0,0,995ТРЕАЇ) і В для СНЗСМ градієнт: В 0956-2095 протягом 20 хвилин швидкість потоку: 80 мл/хв довжина хвилі: 220 і 254 нм ін'єктована кількість: 1,1 г на ін'єкцію
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОБ): б Гм. ч.|: 6,79-6,71 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 3,36- 3,32 (м, ЗН), 3,29-3,27(м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,58-1,54 (м, 1Н).
Приклад 58 1-Бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-ГП1,4|діазепіно|1,7 6-ае|піроло|1,2-а)хіноксалін (сполука формули І.а, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, Кб і КОа являє собою, як у ряді А-868 таблиці
А) 58.1 Одержання 1-(2-бром-6-нітрофеніл)піролідин-2-карбоксилату
Суміш 1-бром-2-фтор-З-нітробензолу (60 г, 273 ммоль), метил піролідин-2-карбоксилату (54,2 г, 327 ммоль; див. приклад 57.1) і триетиламіну (83 г, 818 ммоль) нагрівали при 707 протягом 16 годин. Потім суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом (1000 мл), промивали 2н НОСІ (500 мл), водним К2СОЗ (300 мл) і сольовим розчином (300 мл) послідовно, і водну фазу знову екстрагували етилацетатом (500 мл). Етилацетатний шар сушили над Ма2504, фільтрували, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (еєлюювали петролейним ефіром/етилацетатом-50:1-10:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (66 г, вихід - 7495) у вигляді жовтої твердої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 Гм. ч.|: 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 7,19 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,36-3,23 (м, 1Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н). 58.2 Одержання 9-бром-2,3,За,5,5а,б-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-4-ону
До розчину 1-(2-бром-6-нітрофеніл)піролідин-2-карбоксилату (45 г, 137 ммоль) у метанолі (225 мл) додавали розчин МНАСІ (65,8 г, 1230 ммоль) у воді (225 мл) і Ге порошок (53,4 г, 957 ммоль) при 23"С, і отриману в результаті суміш нагрівали при 857С протягом 1,5 години. Потім реакцію охолоджували, розбавляли метанолом (1000 мл), і отриману в результаті суміш перемішували протягом 10 хвилин, фільтрували, і залишок на фільтрі промивали метанолом (500 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок виливали у воду, екстрагували етилацетатом (3х800 мл), екстракти промивали сольовим розчином (400 мл), сушили над
Ма2504, фільтрували і концентрували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (33 г, вихід - 90905) у вигляді ясно-жовтого твердого залишку.
Зо 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 Гм. ч.|: 9,78 (с, 1Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 6,91-6,75 (м, 2Н), 4,10-3,90 (м, 2Н), 3,09-3,06 (м, 1Н), 2,86-2,68 (м, 1Н), 2,37-2,20 (м, 1Н), 2,04-2,02 (м, 1Н), 1,88-1,68 (м, 1Н). 58.3 Одержання 9-бром-1,2,3,3а,4,5,5а,6-октагідропіроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину 9-бром-2,3,За,5,ба,б-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-4-ону (24 г, 90 ммоль) у ТНЕ (360 мл) додавали по краплях ВНЗ.ОМ5 (50 мл, 500 ммоль, 10 М у диметилсульфіді (ОМ5)) при 23"С, і отриманий у результаті розчин перемішували при 70"С протягом 2 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували і гасили метанолом. Одну додаткову реакцію проводили і гасили, як описано вище. Дві реакційні суміші поєднували, концентрували до приблизно однієї третини об'єму, додавали бн НСІ (250 мл), і отриманий у результаті розчин нагрівали при 707 протягом 20 хвилин. Потім розчин охолоджували, доводили рН до 9 додаванням насиченого водного К2СОЗ, екстрагували етилацетатом (3х400 мл), екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма2504, концентрували, одержуючи залишок, що очищували колонковою хроматографією на силікагелі (евлююючи петролейним ефіром/етилацетатом-20:1- 5:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (40 г, вихід - 8895) у вигляді білої твердої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 Гм. ч.|: 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,66 (т, У-7,7 Гу, 1Н), 6,54-6,51 (м, 1Н), 4,24-4,20 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 1Н), 2,76-2,62 (м, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 1,96-1,93 (м, 1Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 1Н). 58.4 Одержання 2-(9-бром-2,3,За,4,5а,б-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)уацетаміду
Суміш 9-бром-1,2,3,3а,4,5,5а,6-октагідропіроло|(1,2-аЇїхіноксаліну (20 г, 7,9 ммоль), 2- бромацетаміду (32,7 г, 237 ммоль) і ОІЕА (51,1 г, 3,95 ммоль) у ОМЕ (200 мл) перемішували при 1007С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (600 мл) і екстрагували етилацетатом (3х400 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма2504 і фільтрували, концентрували, одержуючи залишок, що перекристалізовували з етилацетату, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (22 г, вихід - 90905) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 м. ч.І: 7,04 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9У-7,9
Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,28-4,25 (м, 1Н), 3,96-3,75 (м, 2Н), 3,55-3,42 (м, 1Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 2,77-2,65 (м, 1Н), 2,39-2,23 (м, 1Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н), 1,71-1,67 (м, 1Н). 60 58.5 Одержання 2-(9-бром-2,3,За,4,5а,б-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)уетанаміну
До розчину 2-(9-бром-2,3,За,4,5а,6-гексагідро-1 Н-піроло|(1,2-а)хіноксалін-5-ілуацетаміду (11 г, 35,5 ммоль) у ТНЕ (165 мл) додавали по краплях ВНЗ.ОМЗ5 (18 мл, 180 ммоль, 10 М у ОМ5) при 23"С, і отриманий у результаті розчин нагрівали при 70"С протягом 4 годин. Потім реакцію гасили метанолом. Одну додаткову реакцію проводили і гасили, як описано вище. Дві реакційні суміші поєднували, концентрували до приблизно однієї третини об'єму, додавали бн НСІ (200 мл), і отриманий у результаті розчин нагрівали при 70"С протягом 20 хвилин. Потім розчин охолоджували, доводили рН до 9 додаванням насиченого водного К2СОЗ, і екстрагували етилацетатом (3х300 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма250954 і концентрували, одержуючи залишок, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю дихлорметан/метанол--60:1-15:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (15 г, вихід - 7195) у вигляді ясно-жовтого масла. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): б Гм. ч.|: 6,94-6,87 (м, 1Н), 6,78-6,67 (м, 2Н), 4,25-4,21 (м, 1Н), 3,51-3,40 (м, 1Н), 3,39-3,28 (м, 2Н), 3,07-3,05 (м, 1Н), 3,02-2,84 (м, ЗН), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,29- 2,21 (м, 1Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,26 (с, 2Н). 58.6 Одержання 1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1,7 ,6-де|піроло|1,2- а)Їхіноксаліну
До розчину 2-(9-бром-2,3,За,4,5а,б-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а)хіноксалін-5-іл)етанаміну (13 г, 43,9 ммоль) у етанолі (390 мл) додавали формальдегід (7,1 г, 88 ммоль, 3795 водний) і ТЕА (15 г, 132 ммоль), і отриманий у результаті розчин нагрівали при 80"С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в етилацетаті (300 мл) і промивали насиченим водним К2СОЗ (150 мл) і сольовим розчином (100 мл). Етилацетатний шар сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (13 г, неочищене) у вигляді жовтої твердої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): б Гм. ч.|: 7,17-7,08 (м, 1Н), 6,69-6,60 (м, 1Н), 4,40-4,27 (м, 1Н), 3,96-3,78 (м, 2Н), 3,24-3,14 (м, 1Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 3,01-2,88 (м, ЗН), 2,79-2,70 (м, 1Н), 2,66- 2,58 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,23 (с, 1Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,71-1,61 (м, 1Н).
Аналітичний спосіб: градієнт являв собою 1-9095 В протягом 3,4 хвилин, 90-10095 В протягом 0,45 хвилин, 100-195 В протягом 0,01 хвилини, і потім витримували при 195 В протягом 0,65 хвилин (швидкість потоку - 0,8 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,037595 ТЕА у воді,
Зо рухома фаза В являла собою 0,01895 ТЕА в ацетонітрилі. Колонка, застосовувана для хроматографії, являла собою 2,1х50 мм Мепивії ХВР-С18 (5 мкм частинки). Способи детекції являли собою детекцію за допомогою діодної матриці (БАС) і детекцію за допомогою випарного детектора світлорозсіювання (ЕІ 50), а також електроспрей-іонізацію в позитивному/негативному режимі.
Приклад 59
Сіль 1-метил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-П,4|діазепіно|/1,7,6-де|піроло|1,2-а)|хіноксаліну і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.а, у якій комбінація К5ба, К5Ь, Кб і КЗУа являє собою, як у ряді А-869 таблиці А) 59.1 Одержання рос-захищеного 1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно/1, 7,6- ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину 1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(/1,4|діазепіно|1,7 6-ае|піроло(|1,2- а)Їхіноксаліну (13 г, 42,2 ммоль) у дихлорметані (ОСМ) (260 мл) додавали триетиламін (6,4 г, 63,3 ммоль) і розчин Вос20О (10,1 г, 46,4 ммоль) у ОСМ (20 мл) при 0"С, потім нагрівали до 237С і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (250 мл), промивали 2н
НСЇІ (200 мл), насиченим водним К2СОЗ (150 мл) і сольовим розчином (150 мл), і водну фазу знову екстрагували ОСМ (200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-30:1-4:1), одержуючи рос-захищену сполуку (6 г, вихід - 3590, 2 стадії).
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 408 (МА-Н)-- 1Н ЯМР (400 МГц; СО3О0): б м. ч.1: 7,11 (д, 9-7,50 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-7,94 Гц, 1Н), 4,67-4,50 (м, ТТН), 4,36-4,24 (м, 1Н), 4,18-4,01 (м, 1Н), 3,91 (д, 9-11,91 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 3,20-2,90 (м,
АН), 2,76-2,55 (м, 2Н), 2,27-2,25 (м, 1Н), 1,97-1,66 (м, ЗН), 1,46 (м, 9Н). 59.2 Одержання рос-захищеного 1-метил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П1,4Ідіазепіно|1, 7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну
До суміші Бос-захищеного /1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіної1,7,6- де|піроло|1,2-а)хіноксаліну (500 мг, 1,2 ммоль), трициклогексилфосфіну (34,3 мг, 0,12 ммоль) і
РаЯА(ОАс)2 (13,7 мг, 0,06 ммоль) у толуолі (20 мл) в атмосфері М2 додавали метилборонову кислоту (366 мг, 6,1 ммоль), КЗРОА (1,04 г, 4,9 ммоль) і воду (2 мл). Реакційну суміш нагрівали бо при 100"С протягом 16 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом
(100 мл) і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-25:1-471), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (0,35 г, вихід - 7395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): б (м. ч.|: 6,95-6,49 (м, 2Н), 4,81-4,48 (м, 1Н), 4,20-3,68 (м, ЗН), 3,52-3,17 (м, 2Н), 3,11-2,81 (м, ЗН), 2,78-2,51 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,01-1,86 (м, 1Н), 1,86-1,71 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н). 59.3 Одержання 1-метил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4)діазепіної|1, 7,6-де|піроло|1,2- а)хіноксаліну
До суміші Бос-захищеного /1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіної1,7,6- де|піроло|1,2-а)хіноксаліну (350 мг, 0,9 ммоль) у ОСМ (6 мл) додавали ТРА (З мл), і отриманий у результаті розчин перемішували при 20"С протягом 5 годин. Потім реакційну суміш концентрували, і залишок очищували препаративною ВЕРХ і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (242 мг, вихід - 9295, ТЕА сіль) у вигляді ясно-сірої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц; СО3О0): 6 (м. ч.|: 7,12 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,97-6,86 (м, 1Н), 4,34-4,22 (м, 2Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,41-2,31 (м, 1Н), 2,13-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 1Н).
Приклад 60
Сіль 1-циклопропіл-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1, 7,6-де|піроло|1,2- а)хіноксаліну і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.а, у якій комбінація НАба, В5Б, НЄ і
ВЗа являє собою, як у ряді А-873 таблиці А)
Сполуку одержували аналогічно прикладу 59.
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 270 (МАН) 1Н ЯМР (400 МГц; СО300): 6 |м. ч.|: 7,10 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,41-4,38 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,67-3,66 (м, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 3,15- 3,09 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 1Н), 2,46-2,31 (м, 1Н), 2,17-1,94 (м, ЗН), 1,93-1,82 (м, 1Н), 1,20-1,17 (м, 1Н), 1,07-0,93 (м, 2Н), 0,69-0,54 (м, 1Н).
Приклад 61 1-Циклобутил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1,7 ,6-ае|піроло|1,2-а)хіноксалін (сполука формули І.а, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, Кб і КОа являє собою, як у ряді А-874 таблиці
А) 61.1 Одержання Бос-захищеного 1-(1-гідроксициклобут-1-іл)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-
АН-П,4діазепіно|1,7 ,6-ае|піроло|1,2-а)|хіноксаліну
До розчину рос-захищеного 1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-/П1,4|діазепіної1,7,6- ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну (800 мг, 1,96 ммоль) у ТНЕ (16 мл) додавали по краплях п-Виї і (1,6 мл, 3,92 ммоль, 2,5 М у гексані) при -70"С при перемішуванні в атмосфері М2, і отриманий у результаті розчин перемішували при -707"С протягом 1 години. Додавали порціями при -707С розчин циклобутанону (275 мг, 3,92 ммоль) у ТНЕ (0,5 мл), і реакційний розчин перемішували протягом 2 годин при тій же температурі. Потім повільно нагрівали до 20"С і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним МНАсСІ, екстрагували етилацетатом (2х100 мл), органічні шари сушили над Ма2504, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-10:1-2:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (0,5 г, вихід 6495) у вигляді білого твердого залишку. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): б Гм. чі: 7,07-6,90 (м, 2Н), 4,64-4,48 (м, 1Н), 4,23 (д, 9-141 Гц, 1Н), 3,86 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,68-3,67 (м, 1Н), 3,52-3,31 (м, 1Н), 3,25-3,11 (м, 2Н), 3,10-2,94 (м, 2Н), 2,94-2,76 (м, 2Н), 2,60-2,47 (м, 2Н), 2,46-2,33 (м, 2Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,01-1,82 (м, ЗН), 1,682-1,68 (м, 1Н), 1,68-1,54 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н). 61.2 Одержання 1-циклобутил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-П,4|діазепіної/1,7,6- де|піроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину бБос-захищеного 1-(1-гідроксициклобут-1-іл)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-ае|піроло|1,2-а|хіноксаліну (380 мг, 0,95 ммоль) у ОСМ (3 мл) додавали триетилсилан (1,66 г, 14,3 ммоль), і отриманий у результаті розчин перемішували протягом 0,5 години. Потім додавали ТЕА (10 мл) і отриманий у результаті розчин перемішували при 607С протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Зн НСЇІ (50 мл) і промивали ОСМ (3х50 мл). Водну фазу доводили до рН 9 додаванням насиченого водного
К2СО3, отриману в результаті суміш екстрагували ОСМ (2х100 мл), ОСМ шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували, одержуючи бо заявлену в заголовку сполуку (160 мг, вихід - 60905) у вигляді сірої твердої речовини.
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 284 (МАН) 1Н ЯМР (400 МГц; СО3О0): б |м. ч.|: 6,91 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 3,89-3,71 (м, ЗН), 3,69-3,60 (м, 1Н), 3,17-3,05 (м, 1Н), 3,05-2,84 (м, 5Н), 2,68-2,48 (м, 2Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 2,33-2,18 (м, 2Н), 2,17-1,93 (м, ЗН), 1,93-1,74 (м, ЗН), 1,68-1,54 (м, 1Н).
Приклад 62
Сіль 1-циклопентил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1,7,6-де|піроло|1,2- а)хіноксаліну і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.а, у якій комбінація НАба, В5Б, НЄ і
ВЗа являє собою, як у ряді А-875 таблиці А) 62.1 Одержання рос-захищеного 1-(1-гідроксициклопент-1-іл)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-
АН-П,4|діазепіно|1, 7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину Бос-захищеного 1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-Д4Н-ГП 4|діазепіно|1,7,6- де|піроло|1,2-а)хіноксаліну (100 мг, 0,25 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали по краплях п-Виї і (0,2 мл, 0,5 ммоль, 2,5 М у гексані) при -70"С при перемішуванні в атмосфері М2, і отриманий у результаті розчин перемішували при -707С протягом 1 години. Додавали по краплях при -707С розчин циклопентанону (40 мг, 0,5 ммоль) у ТНЕ (0,2 мл), і реакційний розчин перемішували протягом 8 годин при тій же температурі. Потім її повільно нагрівали до 20"7С і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним МНАсСІ, екстрагували етилацетатом (2х50 мл), органічні шари сушили над Ма2504, концентрували, і залишок очищували препаративною ТШХ (петролейний ефір/етилацетат-2:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (16 мг, вихід - 22965) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц; ДМОСО-а6 (Т-273-80 К)): 6 |м. ч.ї1. 7,50 (с, 1Н), 6,81-6,75 (м, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 4,46-4,24 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,42-3,26 (м, 2Н), 3,24-3,12 (м, 2Н), 2,93 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 2,63-2,51 (м, 2Н), 2,15-2,03 (м, 4Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,82 (м, 5Н), 1,72-1,55 (м, ЗН), 1,34 (с, 9Н). 62.2 Одержання брос-захищеного /1-циклопент-1-еніл-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну
Суміш рос-захищеного 1-(1-гідроксициклопент- 1-іл)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1,7 ,6-де|піроло|(1,2-а|хіноксаліну (100 мг, 0,25 ммоль), 2-(циклопент-1-ен-1-іл)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (95 мг, 0,49 ммоль), РІЯ(РРАЗ)2СІ2 (12 мг, 0,017 ммоль)
Зо і б52СО3 (160 мг, 0,49 ммоль) у діоксані (2 мл) і воді (0,6 мл) поміщали в мікрохвильову пробірку в атмосфері М2. Реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 1 години в мікрохвильовому реакторі. Проводили шість додаткових реакцій, як описано вище. Усі сім реакційних сумішей поєднували, поміщали у воду й екстрагували етилацетатом (2х100 мл); екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма2504 і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі (влююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-25:1-5:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (400 мг, вихід - 5895) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): б (м. ч.); 6,93-6,68 (м, 2Н), 5,94-5,78 (м, 1Н), 4,81-4,52 (м, 1Н), 4,15 (д, 9-13,7 Гц, 1Н), 4,08- 3,78 (м, 1Н), 3,71-3,58 (м, 1Н), 3,45-3,17 (м, 2Н), 3,15-2,85 (м, 4Н), 2,69- 2,А1 (м, 4Н), 2,38-2,18 (м, 2Н), 2,02-1,96 (м, 2Н), 1,86-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н). 62.3 Одержання рос-захищеного 1-циклопентил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1,7,6-ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну
Суміш 1-циклопент-1-еніл-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-/1,4|діазепіно/1, 7,6-де|піроло|1,2- а)Їхіноксаліну (0,3 г, 0,76 ммоль) і Ра/сС (0,09 г, 595) у метанолі (20 мл) перемішували при 207С в атмосфері Н2 протягом 16 годин. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (0,29 г, вихід - 9695) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 398 (М-А-Н)-- 62.4 Одержання 1-циклопентил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-|1,4|діазепіної|1, 7,6- де|піроло|1,2-а)хіноксаліну
До розчину рос-захищеного 1-циклопентил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-
П,4Ідіазепіно|1, 7,6-ає|піролої|1,2-а)хіноксаліну (0,29 г, 0,74 ммоль) у ОСМ (6 мл) додавали ТЕА (З мл), і отриманий у результаті розчин перемішували протягом З годин при 257С. Реакційну суміш концентрували і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (351 мг, вихід - 9095, ТЕА сіль) у вигляді коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц; СО3О0): б |м. ч.|: 7,34 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,37-425 (м, 2Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 3,96-3,87 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,44-3,32 (м, 4Н), 3,30-3,19 (м, ЗН), 2,48-2,35 (м, 1Н), 2,25-2,04 (м, 4Н), 2,04-1,85 (м, ЗН), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 2Н).
Приклад 63
8-Метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-ГП1,4|діазепіної6,7,1-і|хінолін-8-ол (сполука формули 1.9, І.Й або І.ї, у якій комбінація ВЕБа, 5, 87, В8 і ВЗа являє собою, як у ряді В-241 таблиці В) 63.1 Одержання рос-захищеного етил 3-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін- 1- іл)упропаноату
До розчину 4-рос-захищеного 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4-бензодіазепіну (7 г, 28,2 ммоль) в оцтовій кислоті (14 мл) додавали етилакрилат (14,1 г, 141 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1007"С протягом 16 годин. Потім її охолоджували, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-25:1-5и1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (5 г, вихід - 5195) у вигляді ясно-жовтого масла. 1Н ЯМР ( 400 МГц; СОСІЗ): 6 |м. ч.І: 7,32-7,14 (м, 2Н), 7,03-6,88 (м, 2Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 4,20-4,08 (м, 2Н), 3,64-3,51 (м, 4Н), 3,10-2,99 (м, 2Н), 2,63-2,53 (м, 2Н), 1,49-1,38 (м, 9Н), 1,30- 1,19 (м, ЗН). 63.2 Одержання рос-захищеного 3-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін-1-іл)упропанової кислоти
До розчину рос-захищеного етил 3-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін-1-іл)упропаноату (7,5 г, 21,5 ммоль) у ТНЕ (70 мл), Н2гО (50 мл) і метанолі (23 мл) додавали розчин Маон (2,6 г, 64,6 ммоль) у Н2гО (20 мл) при 5"С, і отриманий у результаті розчин перемішували при 257 протягом З годин. Потім розчин охолоджували до 5"С, доводили рН до З додаванням Ін НСІ, їі отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом три рази. Етилацетатні шари поєднували, сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (6,7 г, вихід - 9795) у вигляді жовтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц; СО3О0): 6 |м. ч.|: 6 7,23-7,06 (м, 2Н), 6,98-6,85 (м, 2Н), 4,39-4,21 (м, 2Н), 3,65-3,41 (м, 4Н), 3,05-2,91 (м, 2Н), 2,56 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 1,40-1,31 (м, 9Н). 63.3 Одержання рос-захищеного 33-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін-1- іл)упропаноїлхлориду
До розчину рос-захищеної 3-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін-1-ілупропанової кислоти (6,5 г, 20,3 ммоль) у дихлорметані (300 мл) додавали диметилформамід (0,15 г, 2 ммоль) і по краплях розчин (СОСІ)2 (7,7 г, 60,9 ммоль) у дихлорметані (30 мл) при 0"С. Реакційну суміш
Зо перемішували протягом 1 години при 25"7С і концентрували при зниженому тиску нижче З30"С, одержуючи заявлену в заголовку сполуку у вигляді залишку, що застосовували безпосередньо в наступній стадії без додаткового очищення. 63.4 Одержання рос-захищеного 1,2,3,4,6,7-гексагідро/1 4|діазепіної6б, 7,1-іхінолін-8-ону
До розчину Брос-захищеного 3-(2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензодіазепін-1-іл)упропаноїлхлориду (6,6 г, неочищений, х20 ммоль) у дихлоретані (400 мл) додавали АЇСІЗ (10,4 г, 78 ммоль) порціями при 0-57С, потім отриману в результаті суміш перемішували при 65"С протягом 7 годин. Реакційну суміш гасили водою (100 мл), доводили рН до 9 додаванням водного насиченого К2СОЗ, потім додавали Вос20О (6,4 г, 29,2 ммоль) і отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш екстрагували двічі дихлорметаном, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма2504, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-10:1-2:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (4,2 г, вихід - 7195) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 5 |м. ч.|: 7,85 (д, 97,5 Гц, 1Н), 7,40-7,20 (м, 1Н), 6,83 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,58-4,40 (м, 2Н), 3,74 (д, 923,5 Гц, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 2,72-2,62 (м, 2Н), 1,47-1,29 (м, 9Н). 63.5 Одержання 1,2,3,4,6,7-гексагідро|1,4|діазепіної6, 7,1-і||-хінолін-8-ону
До розчину Бос-захищеного 1,2,3,4,6,7-гексагідро|1,4|діазепіної6,7,1-і|хінолін-8-ону (500 мг, 1,7 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл), і потім отриману в результаті суміш перемішували при 252С протягом З годин. Її концентрували і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (500 мг, вихід - 10095, сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц; СО300): 5 Ім. ч.1: 7,92-7,90 (м, 1Н), 7,49 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 6,97 (т, У-7,7 Гу, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,71-3,63 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 2Н), 2,75-2,67 (м, 2Н). 63.6 Одержання Ср?-захищеного 1,2,3,4,6,7-гексагідро|1,4|діазепіної|б, 7,1-хінолін-8-ону
До розчину 1,2,3,4,6,7-гексагідро|1,4|діазепіноїб, 7,1-іхінолін-в-ону (2 г, 6.,92 ммоль) (ТЕА сіль». у ОСМ (30 мл) додавали триєтиламін (1,4 г, 13,8 ммоль) і розчин Ср2сСІ (Ср;7-бензилоксикарбоніл; 1,5 г, У ммоль) у ОСМ (5 мл) при 0-5"С, потім реакційну суміш перемішували при 257С протягом 2 годин. Потім її розбавляли ОСМ (100 мл), промивали бо водним К2СОЗ (50 мл) і сольовим розчином (50 мл); водну фазу знову екстрагували ОСМ, ОСМ шар сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (1,5 г, вихід - 6495) у вигляді коричневого масла. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 Ім. ч.1: 7,79 (д, У-7,6 Гу, 1Н), 7,30-7,11 (м, 6Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 5,04-5,01 (м, 2Н), 4,55-4,48 (м, 2Н), 3,75-3,74 (м, 2Н), 3,48-3,38 (м, 4Н), 2,60-2,55 (м, 2Н). 63.7 Одержання 8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-11,4|діазепіної6б,7,1-іДхінолін-8-олу
До розчину Ср2-захищеного 1,2,3,4,6,7-гексагідро|/1,4|діазепіноїб,7,1-іДхінолін-8-ону (1,5 г, 4,5 ммоль) у ТНЕ (45 мл) додавали порціями метиллітій (3,7 мл, 5,8 ммоль, 1,6 М в ефірі) при -70С, і отриманий у результаті розчин перемішували при -70"С протягом 2 годин. Потім його гасили водним МНАСІ (20 мл), екстрагували етилацетатом (50 мл) три рази, етилацетатні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма2504, фільтрували, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (велююючи ОСМ/метанол--150:1- 50:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (1 г, вихід - 64965) у вигляді ясно-жовтого масла. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 Ім. ч.І: 7,47 (д, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,39-7,25 (м, 5Н), 7,25-6,99 (м, 1Н), 6,93-6,80 (м, 1Н), 5,18-5,02 (м, 2Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,73-3,59 (м, 1Н), 3,45-3,34 (м, 1Н), 3,29-3,15 (м, ЗН), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН). 63.8 Одержання 8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-11,4|діазепіної6б,7,1-іДхінолін-8-олу
Суміш Сб;7-захищеного 8-гідрокси-в8-метил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіної6,7,1- у)хіноліну (0,5 г, 1,42 ммоль), МНЗ.Н2О (1 мл) і Ра/С (168 мг, 1095) у ТНЕ (30 мл) перемішували в атмосфері Н2 протягом 2 годин. Потім її фільтрували, концентрували, і залишок очищували препаративною ВЕХ (основний спосіб) і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (214 мг, вихід -- 6995) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 21,9 (МАН) 1Н ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 5 (м. ч.1: 7,44 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-7,1 Гц, 1Н), 6,83 (т, 9У-7,5
Гу, 1Н), 3,92-3,81 (м, 2Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,29-3,17 (м, 1Н), 3,14-3,00 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН).
Приклад 64 8-Метокси-8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-6Н-|1 4|діазепіної6, 7,1-|)хінолін (сполука формули
Ї.а, І.й або І.ї, у якій комбінація Н5ба, В5ББЬ, В7, В8 і ВЗа являє собою, як у ряді В-201 таблиці В) 64.1 Одержання Ср2-захищеного 8-метокси-8-метил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-
Зо П1,4Ідіазепіної|6,7,1-іхіноліну
До розчину СрБ2-захищеного 8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-П ,Ядіазепіної6,7,1-іхінолін-8- олу (0,5 мг, 1,42 ммоль; див. приклад 63.2) у ОМЕ (10 мл) додавали Ман (113 мг, 2,84 ммоль) порціями при 0-57С, і потім отриману в результаті суміш перемішували при 257С протягом 0,5 години. Додавали по краплях при 0-57С розчин Меї (403 мг, 2,84 ммоль) у ОМЕ (2 мл), потім реакційну суміш перемішували при 257С протягом 16 годин. Його гасили водою (30 мл) і екстрагували двічі етилацетатом (60 мл). Етилацетатний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма2504 і концентрували, одержуючи залишок, що очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат-15:1-4:1), одержуючи заявлену в заголовку сполуку (200 мг, вихід - 3,995) у вигляді ясно-жовтого масла. 1ТН ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 |м. ч.|: 7,41-7,24 (м, 6Н), 7,23-7,01 (м, 1Н), 6,93-6,79 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,64-4,49 (м, 1Н), 4,44-4,34 (м, 1Н), 3,88-3,75 (м, 1Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 3,23-3,12 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,28-2,19 (м, 1Н), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН). 64.2 Одержання 8-метокси-8-метил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіноїб,7,1-і)хіноліну
Суміш Сб7-захищеного 8-метокси-в-метил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіної6,7,1-
Ц)хіноліну (160 мг, 0,44 ммоль), МНЗ.Н2О (0,5 мл) і Ра/С (50 мг, 1095) у ТНЕ (20 мл) перемішували в атмосфері Н2 при 257С протягом 2 годин. Потім її фільтрували, концентрували, і залишок очищували препаративною ВЕХ (основний спосіб) і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (55 мг, вихід - 5495) у вигляді жовтого масла.
ІЇСМ5 (ЕБІ): т/2 233(М.--Н) 1Н ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 6 м. ч.1: 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,02 (д, У-7,1 Гц, 1Н), 6,83 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 3,94-3,84 (м, 2Н), 3,38-3,24 (м, 2Н), 3,16-3,01 (м, 7Н), 2,27-2,22 (м, 1Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 65 2,8-Диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіної6,7,1-і|))хінолін-8-ол
Суміш Ср27-захищеного 8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-П ,Ядіазепіної6,7,1-іхінолін-8-олу (50 мг, 0,14 ммоль; див. приклад 63.2), формальдегіду (21 мг, 0,28 ммоль, 4095 у воді) і Ра/С (17 мг, 1095) у метанолі (5 мл) перемішували в атмосфері Н2 (балон) протягом 6 годин. Потім її фільтрували, концентрували, і залишок очищували препаративною ВЕХ (основний спосіб) і ліофілізували, одержуючи заявлену в заголовку сполуку (12 мг, вихід - 3бУс) у вигляді ясно- бо жовтої твердої речовини.
1Н ЯМР (400 МГц; СОСІЗ): 5 Ім. ч.1: 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,07-7,00 (м, 1Н), 6,83 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,40-3,91 (м, 1Н), 3,25-3,17 (м, 1Н), 3,17-3,04 (м, 2Н), 2,82 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 1,94 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 1,58 (с, ЗН).
Приклад 66
Сіль 11-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,Адіазепіної6,7,1-іхінолін-8,1-циклобутану| і 2,2,2--рифтороцтової кислоти (сполука формули /.ї, у якій комбінація КБа, В5БЬ, 87, В8 і ВЗ9а являє собою, як у ряді В-325 таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 1, застосовуючи, однак, трет-бутил б-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат і 2- циклобутиліденоцтову кислоту як вихідні сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-243,20 1Н ЯМР (ДМСОСО-а6, 500 МГц) (м. ч.І: 7,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,10-3,03 (м, 2Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,09-1,96 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 5Н).
Приклад 67
Сіль 9-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(1,4діазепіно!|6,7,1-хінолін-8,1"-циклобутану) і трифтороцтової кислоти (сполука формули 1.9, у якій комбінація ЕБа, 85, В7, В8 і ВЗа являє собою, як у ряді В-325 у таблиці В)
Проміжну сполуку, трет-бутил 9-хлор-3,4,6,7-тетрагідроспіро|(П1 4|діазепіної6,7,1-іхінолін- 8,1-циклобутан|-2(1Н)-карбоксилат, одержували аналогічно прикладу 1, стадії 1.1-1.3, застосовуючи трет-бутил 8-хлор-2,3-дигідро-1Н-бензої(е|(1,4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат і 2- циклобутиліденацетилхлорид як вихідні сполуки. 67.1 Одержання трет-бутил 9-метил-3,4,6,7-тетрагідроспіро|(П1,4Ідіазепіної|6,7,1-і|)хінолін-8,1'- циклобутані|-2(1Н)-карбоксилату 75 мг (0,21 ммоль) трет-бутил 9-хлор-3,4,6,7-тетрагідроспіро(1,4діазепіної|6,7,1-і|хінолін- 8,1-циклобутан|-2(1Н)-карбоксилату розчиняли в 0,5 мл тетрагідрофурану, 0,5 мл толуолу і 5 мкл води. До даного розчину додавали 35 мкл (0,25 ммоль) триметилбороксину, 0,2 мг (0,4 мкмоль) дициклогексил(2",4",6'-триїзопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-іл)фосфіну і 65,8 мг (0,31 ммоль) фосфату калію, і розчин дегазували аргоном. Додавали 0,1 мг (0,4 мкмоль) ацетату паладіюції) і
Зо реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 10 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: 0-3095 метанолу в дихлорметані), одержуючи 40 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-343,20 67.2 Одержання солі 9-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(П,4|діазепіноїб, 7,1-ії|хінолін-8,1'- циклобутану)| і трифтороцтової кислоти
До 40 мг (0,12 ммоль) трет-бутил 9-метил-3,4,6,7-тетрагідроспіро|П1,4|діазепіної|б,7,1- іДхінолін-8,1-циклобутані-2(1Н)-карбоксилату в З мл дихлорметану додавали 90 мкл (1,2 ммоль) трифтороцтової кислоти при 0"С. Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували препаративною
ВЕРХ, одержуючи 4,6 мг заявленої в заголовку сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-243,20 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 9,15 (уш.с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,20 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
Приклад 68 4,5,6,7,9,9а,965,10,10а,11-ДекагідроциклопропаніЗ,4|піроло|1,2-а|П1,4|)діазепіної|1,7,6- де|хіноксалін ще сг й
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 44, застосовуючи, однак, 1- фтор-2-нітробензол і етил 3-азабіциклої|3.1.О|гексан-2-карбоксилат як вихідні сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-242,20
1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,65 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 3,30 (м, 1Н), 2,90 (м, ЗН), 2,55 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 0,50 (м, 1Н), 0,15 (м, 1Н).
Приклад 69 1-Етил-2,3,5,6,7,68-гексагідро-1 Н-/П1,4|діазепіно/ 1,7 б-де|хіноксалін (сполука формули .а, 1.6 або І.с, у якій комбінація К5а, 255, 6 і К9а являє собою, як у ряді А-289 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, ацетальдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-Я|-218,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 6,70 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 1,05 (т, ЗН).
Приклад 70 1-Пропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксалін (сполука формули .а, І.Б або І.с, у якій комбінація К5а, 255, 6 і К9а являє собою, як у ряді А-325 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи, однак, пропіональдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-232,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім. ч.І: 6,70 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 0,90 (т, ЗН).
Приклад 71 1-Циклобутил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-П1,4|діазепіно|1,7 ,6-де)хіноксалін (сполука формули І1.д4, І.А або І.її, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, Кб і КОа являє собою, як у ряді А-433 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 33, застосовуючи трет-бутил
Б-метил-2,3,5,6-тетрагідро-1 Н-(1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксалін-7(8Н)-карбоксилат і циклобутанон. трет-Бутил 5-метил-2,3,5,6-тетрагідро-1Н-ГП1 4|діазепіно|1,7 6-де)хіноксалін- 7(8Н)- карбоксилат одержували аналогічно прикладу 30, однак, застосовуючи 2-бромпропанамід замість 2-хлорацетаміду, і аналогічно прикладу 32.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-258,20
Зо 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,65 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,30-3,15 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (д, ЗН).
Приклад 72 5-Метил-1-(оксетан-3-іл)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|)діазепіно|1,7,6-де)хіноксалін (сполука формули !.49, І.пй або І.її, у якій комбінація К5ба, К5Б, Кб і КЗа являє собою, як у ряді А-541 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 71, застосовуючи, однак, оксетан-3-он замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-260,20 1ТН ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 м. ч.І: 6,60 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 0,9 (д, ЗН).
Приклад 73 1-Етил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(И1,4|діазепіної/1,7,6-де|хіноксалін (сполука формули
Ї.д9, І.пй або І.ії, у якій комбінація К5а, Е5Б, Кб і КУа являє собою, як у ряді А-289 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 71, застосовуючи, однак, ацетальдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН-|-232,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 6,80 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,45-3,05 (м, 8Н), 2,85 (м, 1Н), 1,15 (т, ЗН), 1,00 (д, ЗН).
Приклад 74 5-Метил-1-пропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-(1,4|)діазепіно| 1,7 ,6-де)хіноксалін (сполука формули І1.д4, І.А або І.її, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, Кб і КОа являє собою, як у ряді А-325 у таблиці А)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 71, застосовуючи, однак, пропіональдегід замість циклобутанону.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-246,20 1ТН ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 6,80 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,30 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 0,95 (д, 60 ЗН), 0,90 (т, ЗН).
Приклад 75
Сіль 9-хлор-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|((1 4|діазепіної6,7,1-їхінолін-8,1-циклобутану) і трифтороцтової кислоти (сполука формули 1.9, у якій комбінація Ба, К5Ь, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-323 у таблиці В)
Заявлену в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладу 1, застосовуючи трет-бутил 8-хлор-2,3-дигідро-1 Н-бензо(е|/1 4|діазепін-4(5Н)-карбоксилат і 2-циклобутиліденацетилхлорид як вихідні сполуки.
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-236,10 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 9,60 (уш.с, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 6Н), 3,10 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
Приклад 76
Сіль 10-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(1,4|діазепіної|б,7,1-їхінолін-8,1-циклобутану| і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.Й, у якій комбінація Ба, К5Ь, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-325 у таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН--|-243,20 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): 5 |м. ч.І: 9,35 (уш.с, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,15-1,90 (м, 6Н).
Приклад 77
Сіль 10-хлор-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П,4|діазепіної|6,7,1-іДхінолін-8,1-циклобутану)| і трифтороцтової кислоти (сполука формули І.П, у якій комбінація К5ба, К5БЬ, К7, К8 і КУа являє собою, як у ряді В-323 у таблиці В)
ЕБІ-М5 ІМ-АН--І-236,10 1ТН ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): 5 |м. ч.|: 9,65 (уш.с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,15-1,90 (м, 6Н).
І. Біологічні випробування
Функціональна активність
Функціональну активність сполук формули І аналізували витримуванням з 0205 НТК2С р- арестиновими клітинами (бізхсомег, 93-0289С3), викликаючи приплив бета-арестину?2 до 5-НТ2С рецептора. Приплив, викликаний агоністом, і близькість рецептора і бета-арестину2 приведе до
Зо комплементації й утворення активної рД-галактозидази. Комплементація ферменту приводить у результаті до ферментної активності, яку вимірюють після припинення витримування агоніста, застосовуючи реагент для детекції Оізсомекх, який містить хемілюмінесцентний субстрат, що генерує сигнал високої інтенсивності. Клітини висівали, заміну середовища на середовище, що містить 195 сироватку, здійснювали через 24 години. Наступного дня додавали випробовувані сполуки і витримували протягом 1,5 години перед додаванням реагенту для детекції.
Згенеровану реакцію у відповідь вимірювали і порівнювали з реакцією у відповідь, отриманою 10 (ти|М 5-НТ, або максимальним ефектом, викликаним 5-НТ (визначеним як 10095), відносно якого його виражали у вигляді реакції у відповідь у відсотках (відносна ефективність). Криві залежності ефекту від дози будували, застосовуючи Сгарпраа Ргізхт (Старій
БЗоїпймуаге пс.) або застосовуючи програмне забезпечення для самостійних розрахунків, застосовуючи модель залежності реакції від дози з 4 параметрами зі змінюваним нахилом (Щ-(Войот-(Тор-Войот)/1-10А(о9ЕС50-х)"НІПБІоре) )гев5-(у-їО)). Результати зібрані в таблиці нижче.
Таблиця аналізі 51000001 8 ню ян
Продовження таблиці нів
Ін вв яв вн
МТ и ПО о нг ефективність (ЕС50О): в від 200 нМ до «1 мкм ж- від 20 нМ до «200 нм ж-я- «0 НМ

Claims (39)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І: в' в--м (яв» ОД. М (22 Хх ра Ге фра ров (0 де С являє собою (СІВЗарЗЬ) у; Х являє собою МАЄ або СА"НВ; В' вибраний з групи, яка складається з водню і Сі-Св-алкілу; Вг2 являє собою С.:-Св-алкіл; Дзаг і АЬ, незалежно один від одного, вибрані із групи, яка складається з водню і С1-Св-алкілу; де: ії В"? незалежно один від одного, вибрані із групи, яка складається з водню і С.1-Св-алкілу; або де: ії А? утворюють разом групу 50; Доза і Ве, незалежно один від одного, вибрані із групи, яка складається з водню і С.1-Св-алкілу; або Вза і Ве, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, де кільце може бути заміщене одним або двома замісниками В"; або Ва ї В", разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють 5-, 6- або 7-членне насичене карбоциклічне кільце; Аб вибраний із групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св- циклоалкіл-Сі-Са-алкілу, -С(-0)8"9, феніл-Сі-Сг-алкілу і 3-, 4-, 5- або б-членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з групи, яка складається з М, О, 5, МО, 50 і 50», як кільцеві члени; В' ї АВ, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Св-алкілу, фторованого Сі-Св-алкілу, Сі--Св-алкокси, фторованого Сі-Св-алкокси і фенілу; де В" і В? не являють одночасно гідроксил; і де В" не є гідроксилом, якщо НУ являє собою С.і-Св-алкокси або фторований Сі-Св-алкокси; або В" ї АВ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-членне Зо насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце; А? вибраний із групи, що складається з галогену, Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу і Сі-Св- алкокси; В"? являє собою Сз-Св-циклоалкіл; два радикали В", разом з атомами, з яким вони з'єднані, утворюють насичене 3-, 4-, 5- або 6- членне карбоциклічне кільце; а дорівнює 0 або 1; Б дорівнює 0 або 1; і п дорівнює 1; або її таутомерні форми, стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де АВ" являє собою водень.
3. Сполука за п. 1, де В? являє собою метил.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Нза вибраний з групи, яка складається з водню і метилу і ВЗ? являє собою водень.
5. Сполука за п. 4, де ІНЗаг і ВЗ» являють собою водень.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В": і В"?, незалежно один від одного, являють собою водень або метил або утворюють разом групу -О і особливо являють собою водень.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В»е вибраний з групи, яка складається з водню і С:-Св-алкілу, і, зокрема, являє собою водень; або
Дег ії Є утворюють разом групу (СН»)у, коли г дорівнює 3, 4 або 5; де два атоми водню, з'єднані із сусідніми СНе-групами, можна замістити двома радикалами ЕВ", де два радикали В'! утворюють разом групу (СН»г), коли ї дорівнює 1, 2, 3; або дог і В" утворюють разом групу (СНг)», коли 5 дорівнює 3, 4 або 5; і ДВ?» являє собою водень.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х являє собою МАЄ, де НЄ є таким, як визначено за п. 1.
9. Сполука за п. 8, де ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-С«-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкіл-С1-С»-алкілу, Сз-Св-циклоалкілкарбонілу, феніл-С1-Сго-алкілу і 3-, 4-, 5- або б-членного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з групи, яка складається з М, О, 5, МО, 50 і 50», як кільцеві члени; і, зокрема, вибраний з групи, яка складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сг-алкілу і 3-, 4-, 5- або 6-ч-ленного насиченого гетероциклічного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми або гетероатомні групи, незалежно вибрані з групи, яка містить М, 0,5, МО, 50 і 50», як кільцеві члени.
10. Сполука за п. 9, де НЄ вибраний з групи, яка складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу і оксетанілу.
11. Сполука за п. 8, де Х являє собою МАЄ, де В: і Не, разом з атомами, з якими вони з'єднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, де кільце може бути заміщено одним або двома замісниками КВ".
12. Сполука за п. 11, де В»: ї НЄ утворюють разом групу (СН»),, коли г дорівнює 2, 3, 4 або 5, зокрема 3, 4 або 5.
13. Сполука за п. 11, де Ве: ї ВЄ утворюють разом групу (СН»)», коли г дорівнює 3, 4 або 5, де два атоми водню, з'єднані із сусідніми СНо-групами, можна замістити двома радикалами В", де два радикали В" утворюють разом групу (СНг), коли ї дорівнює 1, 2 або 3.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Х являє собою СВ", де В" і ВУ є такими, як визначено за п. 1.
15. Сполука за п. 14, де В' являє собою Сі-Св-алкіл, зокрема являє собою метил; Зо В? вибраний з групи, яка складається з гідроксилу, Сі-Св-алкілу, фторованого Сі-Св-алкілу, С1- Св-алкокси, фторованого Сі-Св-алкокси і фенілу, зокрема з С1-Са-алкілу, фторованого Сі1-С4- алкілу, Сі-С--алкокси, фторованого Сі-С4-алкокси і фенілу; або В" ї АВ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-членне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце; або Деа ії В" разом утворюють групу (СНг)», коли 5 дорівнює З або 4, і де ВЗ являє собою метил; і В являє собою водень.
16. Сполука за п. 15, де В" і В8, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце, зокрема 4-членне насичене карбоциклічне кільце.
17. Сполука за п. 1, де В" являє собою галоген.
18. Сполука за пп. 1, де а дорівнює 0.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де а дорівнює 1 та В? приєднаний в р-положенні до кільцевого атома азоту, що несе В".
20. Сполука за п. 1 формули 1.1: Н / М (КЗ) В, М ве во (м) де Х, Нза, ВЕ, В? і 5 є такими, як визначено за будь-яким із пп. 1 і 7-17.
21. Сполука за п. 20 формули 1.1.1:
(БКЗри Н / М реа в, М Щ Кк ба ве ул) де ВУ: вибраний з групи, що складається з Н, галогену, Сі-Са-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу; і за, ВР, Ве, ІДУ є такими, як визначено за будь-яким із пп. 1 і 7-13 і 17, і 5 дорівнює 1.
22. Сполука за п. 20 формули 1.1.2: (Кр Н / М рев в, ві й: «(ал де А" вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу і фторованого Сі-С.-алкілу, зокрема з метилу і СЕз, і особливо являє собою метил; В? вибраний з групи, що складається з Сі-С--алкілу, фторованого Сі-С--алкілу, Сі--С--алкокси, фторованого С.і-С.-алкокси і фенілу; зокрема з метилу і СЕз; або В" ї ВВ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-членне, зокрема 3- або 4-ч-ленне, насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце; Дла являє собою Н, СІ, Е або метил; і Б дорівнює 1.
23. Сполука за п. 20 формули 1.1.3: Н / М В, в ; (1.1.3) де В? являє собою СН».
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 формули 1.2:
вза Н / М (В), ра М Ера воЬ (2) де Х, За, ВР», І і 5 є такими, як визначено за будь-яким із пп. 1 і 7-17.
25. Сполука за п. 24 формули 1.2.1: (КУ) ри за Н / М ра вла М М 2 Щ К вза до (2.1) де Вга, ДД2ь і Дза являють собою водень або два з Інга, ІД25 і Дза являють собою водень і один з га, Аг ї дза являє собою метил; і де, зокрема, найбільше один з ге, Д25 і Дза являє собою метил; ВУ: вибраний з групи, що складається з Н, галогену, Сі-Са-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу; і за, ВР», Ве і В? є такими, як визначено за будь-яким із пп. 1, 7-13 і 17, і 5 дорівнює 1.
26. Сполука за п. 25, де В? являє собою метил і 22 і ВЗа являють собою водень.
27. Сполука за п. 24 формули 1.2.2: (КУ) вл За ц / М га вза М в- вв в? реа (2.2) де га, ВгЬ, Дза і за, незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, метилу і етилу, зокрема з водню і метилу; А" вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу і фторованого Сі-С.-алкілу, зокрема з метилу і СЕз, і особливо являє собою метил; АВ? вибраний з групи, що складається з С1-Са-алкілу, фторованого С1-Са-алкілу, Сі-С.-алкокси, фторованого С.і-С.-алкокси і фенілу, зокрема з метилу і СЕз; або В'ї АВ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4-, 5- або 6б-членне, зокрема 3- або 4-ч-ленне, насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце; Дла являє собою Н, СІ, Е або метил; і Б дорівнює 1.
28. Сполука за п. 25, де ІНга, Д2Ь, Іза і Да вибрані з групи, що складається з водню і метилу, за Ко) умови, що найбільше 2, переважно найбільше 1, з На, Д2г», ІДЗа | Дза являють собою метил.
29. Сполука за п. 28, де В?» являє собою метил і Нгае, ВДЗа і Дта являють собою водень.
30. Сполука за п. 27, де В" і ВВ, разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце, зокрема 4-членне насичене карбоциклічне кільце.
31. Сполука формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яка вибрана з групи, що складається 3: 8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіно!| 6, 7,1-і|хіноліну; 1,2,3,4-тетрагідроспіро|П1,4|діазепіної|6б, 7,1-іхінолін-8,1-циклопентц|З|ені|І-6(7Н)-ону; 8-метил-8-феніл-3,4,7,8-тетрагідро- /Н-ГП1,4|діазепіної|6б, 7,1-і)хінолін-6(2Н)-ону; 8,8-диметил-3,4,7 ,8-тетрагідро-1 Н-/1,4)діазепіно!|б, 7,1-і)хінолін-6(2Н)-ону; 1,2,3,4-тетрагідроспіро|П1,4|діазепіної|6б, 7,1-іхінолін-8,1-циклопентан|-6(7Н)-ону; 1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(1,4|діазепіної|6б,7,1-іхінолін-8,1-циклопентану); 12а-метил-4,5,6,7,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї!|с)(1,4|діазепіної|6б, 7,1-і|)хінолін-9(9ан)-ону; 8-метил-8-(трифторметил)-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіно|6, 7,1-іхіноліну; 12а-метил-4,5,6,7,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї!|с)(1,4|діазепіної|б, 7,1-і|)хінолін-9(9ан)-ону; 12а-метил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопента!|с|(1,4|діазепіної6, 7,1-іхіноліну; 8-метил-8-(трифторметил)-3,4,7,8-тетрагідро-1Н-ГП1,4|діазепіної|6,7,1-і)хінолін-6(2Н)-ону; 12а-метил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопента!|с|(1,4|діазепіної6, 7,1-іхіноліну; 8-метил-8-феніл-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіної6, 7,1-іхіноліну; (А)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(П1,4|діазепіно|1, 7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну; (5)-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-/1,4|діазепіно|1,7,6-ае|піроло|1,2-а)хіноксаліну; 9-хлор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/(1,4|діазепіної6б,7,1-і|хіноліну; 10-хлор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-/(1,4|діазепіної6,7,1-і|хіноліну; 9-хлор-8,8-диметил-3,4,7,8-тетрагідро-1 Н-П1,4|діазепіної|6б, 7,1-іхінолін-6(2Н)-ону; 10-хлор-8,8-диметил-3,4,7 8-тетрагідро-1Н-П,4|діазепіно|6, 7,1-іхінолін-6(2Н)-ону; 9-фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,6-гексагідро-1Н-(1,4|діазепіної6,7,1-іДхіноліну; 10-фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-|/1,4|діазепіної6, 7,1-і|хіноліну; 1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П1,4|діазепіно|6,7,1-і||Їхінолін-8,1-циклогексану); 123467 -гексагідроспіроЇциклобутан-1,8-П1,4|діазепіної6, 7,1-іхіноліну)|; 9-фтор-1234,6,7-гексагідроспіро|циклобутан-1,8-11,4|діазепіної|6, 7,1-і)хіноліну); 7,8,8-триметил-1,2,3,4,7,8-гексагідро-6Н-(1,4|діазепіної|6, 7,1-і|хіноліну; 9-фтор-1-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(1,4|діазепіної6,7,1-іхінолін-8,1-циклобутану)|; З-метил-1"2,34,6,7-гексагідроспіро|Їциклобутан-1,8-11,4|діазепіної|6, 7,1-і|)хіноліну); З-бензил-2",3,7,8,9,10'-гексагідро-1Н-3',8'.10а'-триазациклогепта(де|нафталіну; 2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(/1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксаліну; 1-циклобутил-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1Н-(1,4|діазепіної/1, 7,6-де|хіноксаліну; 1-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксаліну; 1-(оксетан-З3-іл)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-|1 4|діазепіно(/1,7,6-де)хіноксаліну; 1-(циклопропілметил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1Н-(1 4|діазепіноїЇ1,7,6-де)хіноксаліну; 1-(циклопентилметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксаліну; циклопропіл(2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-ІН-П,4|діазепіно|1, 7 ,6-де)хіноксалін-1-іл)уметанону; циклопентил(2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-1Н-1П1,4|діазепіної|1, 7,6-де)хіноксалін-1-іл)метанону; 1-циклопропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро- ІН-11,4|діазепіно (1, 7,6-де)хіноксаліну; 1-циклопентил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(/1,4|діазепіно|1, 7,6-де)хіноксаліну; 1-циклопропіл-5-метил-2,3,5,6,7,6-гексагідро-1Н-(1,4|діазепіної|1, 7,6-де)хіноксаліну; 1-циклопентил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно| 1,7 ,6-де)хіноксаліну; 5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14-декагідро-4Н-азепіно|1,2-а|11,4)діазепіної|1, 7,6-дехіноксаліну; 7-метил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(П1,4|діазепіно/1,7,6-де|Іпіроло|1,2-а)хіноксаліну; 1-фтор-7-метил-5,6,7,9,9а2,10,11,12-октагідро-4Н-Г1,4)діазепіно|1,7,6-де|Іпіроло|1,2-а)хіноксаліну; 1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|(П1,4|діазепіно|6,7,1-іІхінолін-8,1-циклопропану); 4-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П1,4|діазепіної|б, 7,1-і)|Їхінолін-8,1-циклопропану); 11-фтор-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-/1,4|діазепіної6, 7,1-і|хіноліну; 10-метокси-8,8-диметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-|1,4|діазепіно!| б, 7,1-і|)хіноліну; 4,8,в8-триметил-2,3,4,6,7,68-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіної6,7,1-іхіноліну; 4-етил-8,8-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-ТН-П1,4|діазепіної6, 7,1-іхіноліну; 6,8,8-триметил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-(1,4|діазепіної|6, 7,1-і|хіноліну; 8-етил-8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-ТН-ГП1 4|діазепіної|б, 7,1-і|)хіноліну; (А)-8-етил-8-метил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1Н-/1,4|діазепіної6, 7,1-і|хіноліну; (5)-8-етил-8-метил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1Н-/П1,4|діазепіної6б, 7,1-іхіноліну; 4-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро|П,4|діазепіної|6,7,1-іДхінолін-8,1-циклобутану)|; 60 1-фтор-5,6,7,9,9а2,10,11,12-октагідро-4Н-/1,4|діазепіно|1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну;
1-бром-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіної|1,7,6-де|піроло(1,2-а)хіноксаліну; 1-метил-5,6,7,9,9а2,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|діазепіно|1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну; 1-циклопропіл-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-/1,4|діазепіно|/1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну; 1-циклобутил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-(1,4|)діазепіно|/1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну; 1-циклопентил-5,6,7,9,9а,10,11,12-октагідро-4Н-11,4|діазепіної|1,7,6-де|піроло|1,2-а)хіноксаліну; 8-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідро-1Н-(/1,4|діазепіно!|б, 7,1-і|хінолін-в-олу; 8-метокси-8-метил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-6Н-/1,4|діазепіної|6, 7,1-і||хіноліну; 2,8-диметил-2,3,4,6,7 ,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіної6,7,1-іхінолін-8-олу; 11-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,4|діазепіної|6,7,1-іхінолін-8,1"-циклобутану); 9-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,4|діазепіно|6б, 7,1-і|хінолін-8,1"-циклобутану); 4,5,6,7,9,9а2,96,10,10а,11-декагідроциклопропаніЗ,4|піроло|1,2-а|П1,4Здіазепіно|1, 7,6- де)хіноксаліну; 1-етил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-П1,4|діазепіно|1, 7 ,6-де)хіноксаліну; 1-пропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(1 4|діазепіно(|1, 7,6-де)хіноксаліну; 1-циклобутил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-/И1,4|діазепіної/1, 7,6-де|)хіноксаліну; Б-метил-1-(оксетан-З-іл)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-11,4|діазепіно|1, 7 ,6-де)хіноксаліну; 1-етил-5-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-ГП1,4|діазепіно|(1,7,6-де|)хіноксаліну; Б-метил-1-пропіл-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-(/1,4|діазепіно|1,7,6-де)хіноксаліну; 9-хлор-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,4|діазепіної|6, 7,1-ї|))хінолін-8,1"-циклобутану); 10-метил-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,4|діазепіної|6,7,1-іхінолін-8,1"-циклобутану); 10-хлор-1,2,3,4,6,7-гексагідроспіро(П1,4|діазепіно|б, 7,1-і|Їхінолін-8,1-циклобутану) або їх стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей.
32. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки за будь-яким із попередніх пунктів або її таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі, в комбінації з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною.
33. Сполука за будь-яким із пп. 1-31 або її таутомерна форма, стереоіїзомер і фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.
34. Сполука за будь-яким із пп. 1-31 або її таутомерна форма, стереоіїзомер і фармацевтично Зо прийнятна сіль для лікування розладів, які реагують на регулювання 5-НТ»с-рецептора.
35. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-31 або її таутомерної форми, стереоізомера і фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування розладів, які реагують на регулювання 5-НТос-рецептора.
36. Спосіб лікування розладів, які реагують на регулювання 5-НТос-рецептора, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує лікування, щонайменше однієї сполуки, як визначено за будь-яким із пп. 1-31, або її таутомерної форми, стереоіїзомера і фармацевтично прийнятної солі.
37. Сполука за п. 34 або застосування за п. 35, або спосіб за п. 36, де розлади вибрані з групи, яка складається з ушкоджень центральної нервової системи, розладів центральної нервової системи, розладів харчової поведінки, очної гіпертензії серцево-судинних захворювань, шлунково-кишкових розладів і діабету.
38. Сполука або застосування, або спосіб за п. 37, де розлади вибрані з групи, яка складається з біполярного розладу, депресії, атипової депресії, епізодів паніки і депресії, порушень адаптації, тривоги, панічних розладів, посттравматичного синдрому, психозів, шизофренії, когнітивних розладів при шизофренії, втрати пам'яті, старечого слабоумства, хвороби Альцгеймера, поведінкових розладів, пов'язаних з деменцією, соціальної фобії, психічних розладів у дитячому віці, дефіциту уваги і гіперактивності, органічного психічного розладу, аутизму, мутизму, розладу соціальної поведінки, розладу контролю над спонуканнями, пограничного розладу особистості, обсесивно-компульсивного розладу, мігрені й інших БО захворювань, пов'язаних з головним болем або іншим болем, підвищеного внутрішньочерепного тиску, судомних розладів, епілепсії, розладів, викликаних вживанням психоактивних речовин, зловживання алкоголем, зловживання кокаїном, зловживання тютюном, відмови від паління, сексуальної дисфункції/еректильної дисфункції в чоловіків, сексуальної дисфункції в жінок, передменструального синдрому, синдрому пізньої лютеїнової фази, синдрому хронічної втоми, розладів сну, апне уві сні, синдрому хронічної втоми, псоріазу, хвороби Паркінсона, ушкодження спинного мозку, травми, інсульту, болю, порушення функції сечового міхура/нетримання сечі, енцефаліту, менінгіту, розладів харчової поведінки, ожиріння, булімії, втрати ваги, анорексії, очної гіпертензії, серцево-судинних розладів, шлунково-кишкових розладів, нецукрового діабету, цукрового діабету, діабету І типу, діабету ІІ типу, діабету ПІ типу, бо цукрового діабету, вторинного відносно захворювань підшлункової залози, цукрового діабету,
пов'язаного із застосуванням стероїдів, ускладнень діабету, гіперглікемії і резистентності до інсуліну.
39. Сполука або застосування, або спосіб за п. 38, де розлади вибрані з групи, що складається із шизофренії, депресії, біполярних розладів, ожиріння і розладів, пов'язаних із застосуванням речовин.
UAA201503409A 2012-09-14 2013-09-13 Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні UA116216C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261701531P 2012-09-14 2012-09-14
US201261701514P 2012-09-14 2012-09-14
US201361793033P 2013-03-15 2013-03-15
CN201310410951.1A CN104418862A (zh) 2013-09-11 2013-09-11 三环喹啉和喹喔啉衍生物
PCT/EP2013/069036 WO2014041131A1 (en) 2012-09-14 2013-09-13 Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116216C2 true UA116216C2 (uk) 2018-02-26

Family

ID=50275085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201503409A UA116216C2 (uk) 2012-09-14 2013-09-13 Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10118926B2 (uk)
EP (1) EP2895485A1 (uk)
JP (1) JP6290217B2 (uk)
KR (1) KR20150056608A (uk)
CN (1) CN104995191A (uk)
AR (1) AR092568A1 (uk)
AU (2) AU2013314279B2 (uk)
BR (1) BR112015005743A2 (uk)
CA (1) CA2884548A1 (uk)
CL (1) CL2015000628A1 (uk)
CR (1) CR20150186A (uk)
DO (1) DOP2015000058A (uk)
EC (1) ECSP15012766A (uk)
HK (1) HK1212684A1 (uk)
IL (1) IL237726A0 (uk)
IN (1) IN2015DN02070A (uk)
MX (1) MX2015003364A (uk)
NZ (1) NZ631187A (uk)
PE (1) PE20150777A1 (uk)
PH (1) PH12015500551A1 (uk)
RU (1) RU2015113558A (uk)
SG (1) SG11201501894VA (uk)
TW (1) TW201414735A (uk)
UA (1) UA116216C2 (uk)
UY (1) UY35029A (uk)
WO (1) WO2014041131A1 (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
US9708322B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for inhibiting serotonin reuptake transporter activity
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2015085004A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US9540376B2 (en) 2014-03-14 2017-01-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a substituted alkyl radical
WO2015136090A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a cyclic radical
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017117514A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
PL3407888T3 (pl) 2016-01-26 2021-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki pirydopirolochinoksaliny, ich kompozycje i zastosowania
RU2733975C2 (ru) 2016-03-25 2020-10-08 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
US20200392135A1 (en) * 2016-03-25 2020-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CN110072518B (zh) 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US20210009592A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN114072150A (zh) 2019-07-07 2022-02-18 细胞内治疗公司 新方法
EP4421070A1 (en) * 2021-10-18 2024-08-28 Sapiensbio Inc. Novel compound and pharmaceutical composition comprising same
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714149A (en) 1969-11-03 1973-01-30 Upjohn Co Pyridobenzodiazepinones
ES2067744T3 (es) 1989-06-09 1995-04-01 Upjohn Co Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central.
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
US6063774A (en) * 1996-12-16 2000-05-16 Warner-Lambert Company Tricyclic quinoxaline derivatives as neuroprotective agents
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
WO2002036596A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
TWI312781B (en) * 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
US20080146583A1 (en) 2003-05-15 2008-06-19 Pfizer Inc Treatment of Incontinence
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
CN101410118A (zh) 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 疼痛的治疗
WO2007112073A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for modulating bladder function
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
EP2148867B1 (en) 2007-04-19 2014-09-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090137457A1 (en) 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
JP5696136B2 (ja) * 2009-04-23 2015-04-08 アッヴィ・インコーポレイテッド ５−ｈｔ受容体調節物質およびその使用方法
US20140080813A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20190071443A1 (en) 2019-03-07
PE20150777A1 (es) 2015-06-20
NZ631187A (en) 2017-03-31
UY35029A (es) 2014-04-30
US10118926B2 (en) 2018-11-06
AU2013314279A1 (en) 2015-04-02
AU2018200572A1 (en) 2018-02-15
JP6290217B2 (ja) 2018-03-07
AR092568A1 (es) 2015-04-22
US20200283439A1 (en) 2020-09-10
EP2895485A1 (en) 2015-07-22
US20140080816A1 (en) 2014-03-20
KR20150056608A (ko) 2015-05-26
CR20150186A (es) 2015-08-28
PH12015500551A1 (en) 2015-05-04
HK1212684A1 (zh) 2016-06-17
ECSP15012766A (es) 2017-06-30
DOP2015000058A (es) 2015-04-15
CN104995191A (zh) 2015-10-21
AU2013314279B2 (en) 2017-11-02
MX2015003364A (es) 2016-03-31
IN2015DN02070A (uk) 2015-08-14
JP2015528478A (ja) 2015-09-28
SG11201501894VA (en) 2015-04-29
CA2884548A1 (en) 2014-03-20
RU2015113558A (ru) 2016-11-10
CL2015000628A1 (es) 2015-10-30
BR112015005743A2 (pt) 2017-07-04
IL237726A0 (en) 2015-05-31
TW201414735A (zh) 2014-04-16
WO2014041131A1 (en) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116216C2 (uk) Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні
RU2167876C2 (ru) 2,3-трансдизамещенное тропановое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция
US8604024B2 (en) Compounds for the reduction of beta-amyloid production
DE60216830T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen
CA3045816A1 (en) Oga inhibitor compounds
DE60006699T2 (de) Thienoisoxazolyl- und thienylpyrazolyl-phenoxy substituierte propyl derivate als d4 antagonisten
EA020227B1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксохинолиновые соединения в качестве лигандов рецептора 5-нт
HUE025163T2 (en) New compounds that are histamine H3 receptor ligands
EP3116873B1 (en) Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a cyclic radical
US9617226B2 (en) Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
DE60004543T2 (de) Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- und benzthienyl-phenoxy derivate als d4 antagonisten
US20190048007A1 (en) Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
TW201200129A (en) Nicotinic receptor non-competitive modulators
US9688678B2 (en) Oxindole compounds carrying a nitrogen-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
EP3116874B1 (en) Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a substituted alkyl radical
JP2010502760A (ja) うつ病の治療用の３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン誘導体
US10160744B2 (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US9221819B2 (en) Spirocyclic compounds as modulators of chemokine receptor activity
JP2018095656A (ja) 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体
DE60006698T2 (de) Unsubstituierte ethyl- und propylderivate von phenoxythienoisoxazolen als d4 antagonisten
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体