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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ZNS-penetrierende alpha-7-(α7)Nicotinrezeptor-Agonisten zur Behandlung
von Erkrankungen bzw. Störungen
des Zentralnervensystems (ZNS) und anderen Erkrankungen bei einem
Säuger,
einschließlich
einem Menschen. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
und einen ZNS-penetrierenden alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten.
WO-A-00/58311 offenbart 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carboxylat-
und -carboxamid-Derivate.
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Schizophrenie
ist gekennzeichnet durch einige oder alle der folgenden Symptome:
Wahnvorstellungen (d.h., Gedanken- bzw. Vorstellungen der Größe, Verfolgung
oder Kontrolle durch eine äußere Kraft),
akustische Halluzinationen, Zusammenhangslosigkeit von Gedanken,
Verlust der Assoziation zwischen Ideen, merkliche Spracharmut und
Verlust von emotionaler Ansprechbarkeit ("loss of emotional responsiveness"). Schizophrenie
ist sei langem als eine komplexe Erkrankung erkannt worden, die
sich bis zum heutigen Tag einer biochemischen oder genetischen Charakterisierung
entzogen hat. Jedoch legen neuere Daten in der Literatur nahe, dass
alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten ein Therapeutikum für diese
und andere ZNS-Erkrankungen sein
können,
siehe: Alder, L.E.; Hoffer, L.D.; Wiser, A.; Freedman, R. Am. J.
Psychiatry 1993, 150, 1856; Bickford, P.C.; Luntz-Leybman, V.; Freedman,
R. Brain Research, 1993, 607, 33; Stevens, K.E.; Meltzer, J.; Rose, G.M.
Psychopharmacology 1995, 119, 163; Freedman, R.; Coon, H.; Myles-Worsley,
M.; Orr-Urtreger, A.; Olincy, A.; Davis, A.; Polymeropoulos, M;
Holik, J.; Hopkins, J.; Hoff, M.; Rosenthal, J.; Waldo, M.C.; Reimherr,
F.; Wender, P.; Yaw, J.; Young, D.A.; Breese, C.R.; Adams, C.; Patterson,
D.; Alder, L.E.; Krglyak, L.; Leonard, S.; Byerley, W. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1997, 94, 587.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die einen alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten,
sind zur Behandlung von Depression verwendbar. Der Begriff "Depression", wie er hierin verwendet wird,
schließt
depressive Erkrankungen bzw. Störungen,
beispielsweise einzelne episodische oder wiederkehrende schwere
depressive Störungen,
und dysthyme Störungen,
depressive Neurose und neurotische Depression; melancholische Depression,
einschließlich
Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit und frühmorgendliches
Erwachen und psychomotorische Retardation; atypische Depression
(oder reaktive Depression), einschließlich gesteigertem Appetit,
Hypersomnie, psychomotorische Agitation oder Reizbarkeit, Angst
und Phobien, saisonale affektive Störung oder bipolare Störungen bzw.
manischdepressive Krankheiten oder manische Depression, z.B. Bipolar
I-Störung,
Bipolar II-Störung
und cyclothyme Störung,
ein.
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Andere
Stimmungsstörungen
("mood disorders"), die von dem Begriff "Depression" umfasst werden, schließen dysthyme
Störung
mit frühem
oder spätem
Ausbruch und mit oder ohne atypische Merkmale; Demenz vom Alzheimer-Typ,
mit frühem
oder spätem
Ausbruch, mit deprimierter Stimmung; vaskuläre Demenz mit deprimierter
Stimmung, Stimmungsstörungen,
die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien,
Opioide, Phencyclidine, Sedativa, Hypnotika bzw. Schlafmittel, Anxiolytika
und andere Substanzen induziert werden; schizoaffektive Störung vom
deprimierten Typ; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung
ein.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
die einen alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten, sind zur Behandlung
von Angst verwendbar. Der Begriff "Angst" ("anxiety"), wie er hierin
verwendet wird, schließt
Angststörungen,
wie z.B. Panikstörung
mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte von Panikstörung, spezielle
Phobien, z.B. spezielle Tierphobien, soziale Phobien, obsessiv-kompulsive
Störung,
Stressstörung,
einschließlich
posttraumatischer Stressstörung
und akuter Stressstörung,
und generalisierte Angststörungen
ein.
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"Generalisierte Angst" ist typischerweise
definiert als eine verlängerte
Periode (z.B. wenigstens 6 Monate) exzessiver Angst oder Sorge mit
Symptomen an den meisten Tagen dieser Periode. Die Angst und die Sorge
ist schwierig zu kontrollieren und kann von Ruhelosigkeit, leichtem
Erschöpftsein,
Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit, Muskelanspannung und
gestörtem
Schlaf begleitet sein.
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"Panikstörung" ist definiert als
das Vorliegen von wiederholten Panikattacken, gefolgt von wenigstens einem
Monat der beständigen
Sorge darüber,
eine weitere Panikattacke zu haben. Eine "Panikattacke" ist eine abgegrenzte Periode, in der
es einen plötzlichen
Ausbruch von Besorgnis, Ängstlichkeit
oder Schreck gibt. Während
einer Panikattacke kann das Individuum eine Vielzahl von Symptomen,
einschließlich
Herzklopfen, Schwitzen, Zittern, Kurzatmigkeit, Brustschmerz, Nausea
und Benommenheit bzw. Schwindeligkeit, erfahren. Eine Panikstörung kann
mit oder ohne Agoraphobie auftreten.
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"Phobien" schließen Agoraphobie,
spezielle Phobien und soziale Phobien ein. "Agoraphobie" ist gekennzeichnet durch eine Angst
davor, sich in Plätzen
oder Situationen zu befinden, von/aus denen eine Flucht schwierig
oder peinlich sein könnte,
oder bei denen Hilfe im Falle einer Panikattacke nicht verfügbar sein
könnte.
Agoraphobie kann ohne Vorgeschichte einer Panikattacke auftreten.
Eine "spezielle
Phobie" ist gekennzeichnet
durch eine klinisch signifikante Angst, die durch ein gefürchtetes
Objekt oder eine gefürchtete
Situation provoziert wird. Spezielle Phobien schließen die
folgenden Subtypen ein: Tier-Typ, ausgelöst durch Tiere oder Insekten;
natürliche
Umgebung-Typ, ausgelöst
durch Gegenstände
bzw. Objekte in der natürlichen
Umgebung, z.B. Stürme,
Höhen oder
Wasser; Blut-Injektion-Verletzung-Typ, ausgelöst durch das Ansehen von Blut
oder einer Verletzung oder durch Sehen oder Erhalten einer Injektion
oder einer anderen invasiven medizinischen Prozedur; situationsbedingter
Typ, ausgelöst
durch eine spezielle Situation, wie z.B. öffentlicher Personentransport
("public transportation"), Tunnels, Brücken, Aufzüge, Fliegen,
Fahren oder umschlossene Räume;
und anderen Typen, bei denen Angst durch andere Reize ausgelöst wird.
Spezielle Phobien können
auch als einfache Phobien bezeichnet werden. Eine "soziale Phobie" ist gekennzeichnet
durch klinisch signifikante Angst, die durch Exposition gegenüber bestimmten
Typen von sozialen oder Leistungsumständen provoziert wird. Eine
soziale Phobie kann auch als soziale Angststörung bezeichnet werden.
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Andere
Angststörungen,
die von dem Begriff "Angst" umfasst werden,
schließen
Angststörungen,
die durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene,
Inhalantien, Phencychdin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere
Substanzen induziert werden, und Anpassungsstörungen mit Angst oder mit gemischter
Angst und Depression ein.
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Angst
kann mit oder ohne andere Störungen,
wie z.B. Depression in gemischten Angst- und depressiven Störungen, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind deshalb verwendbar bei der Behandlung von Angst mit oder ohne
begleitende Depression.
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Durch
die Verwendung eines ZNS-penetrierenden alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist es möglich,
Depression und/oder Angst bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Antidepressivum-
oder Antiangst-Therapie nicht vollständig erfolgreich sein könnte oder
wo eine Abhängigkeit von
der Antidepressivum- oder Antiangst-Therapie vorherrscht, zu behandeln.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
worin Y = O oder NH;
Q
C
6-Aryl ist, das mit R
3 substituiert
ist;
R
3 (5-12-gliedriges) Heteroaryl
ist, das wahlweise substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten,
unabhängig ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF
3, -NR
6R
7, -NR
6C(=O)R
7, -NR
6C(=O)NR
7R
8, -NR
6S(=O)
2R
7, -NR
6S(=O)
2NR
7R
8,
-OR
6, -OC(=O)R
6,
-OC(=O)OR
6, -OC(=O)NR
6R
7, -OC(=O)SR
6, -C(=O)OR
6, -C(=O)R
6, -C(=O)NR
6R
7, -SR
6,
-S(=O)R
6, -S(=O)
2R
6, -S(=O)
2NR
6R
7, geradkettigem
oder verzweigtem (C
1-C
8)Alkyl,
geradkettigem oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
3-C
8)Cycloalkyl,
(C
4-C
8)Cycloalkenyl,
(3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C
5-C
11)Bicycloalkyl, (C
7-C
11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl,
(5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C
6-C
11)Aryl, (5-12-gliedrigem) Heteroaryl und
R
6;
jedes R
6,
R
7 und R
8 unabhängig ausgewählt ist
aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C
1-C
8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkenyl, geradkettigem
oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkinyl,
(C
3-C
8)Cycloalkyl, (C
4-C
8)Cycloalkenyl,
3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C
5-C
11)Bicycloalkyl, (C
7-C
11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl,
5-11- gliedrigem
Heterobicycloalkenyl, (C
6-C
11)Aryl
und (5-12-gliedrigem) Heteroaryl; wobei R
6,
R
7 und R
8 jeweils
unabhängig
wahlweise substituiert sind mit einem bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF
3, -NR
9R
10, -NR
9C(=O)R
10, -NR
9C(=O)NR
10R
11, -R
9S(=O)
2R
10, -NR
9S(=O)
2NR
10R
11, -OR
9, -OC(=O)R
9, -OC(=O)OR
9, -OC(=O)NR
9R
10, -OC(=O)SR
9, -C(=O)OR
9, -C(=O)R
9, -C(=O)NR
6R
7, -SR
6,
-S(=O)R
6, -S(=O)
2R
6, -S(=O)
2NR
6R
7, geradkettigem
oder verzweigtem (C
1-C
8)Alkyl,
geradkettigem oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
3-C
8)Cycloalkyl,
(C
4-C
8)Cycloalkenyl,
3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C
5-C
11)Bicycloalkyl, (C
7-C
11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl,
(5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C
6-C
11)Aryl, 5-12-gliedrigem Heteroaryl und R
9;
jedes R
9,
R
10 und R
11 unabhängig ausgewählt ist
ausgewählt
ist aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C
1-C
8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkenyl, geradkettigem
oder verzweigtem (C
2-C
8)Alkinyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl,
(C
4-C
8)Cycloalkenyl,
3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C
5-C
11)Bicycloalkyl, (C
7-C
11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl,
5-11-gliedrigem Heterobicycloalkenyl, (C
6-C
11)Aryl und 5-11-gliedrigem Heteroaryl;
und
alle enantiomeren, diastereomeren und tautomeren Isomere solcher
Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze von solchen Verbindungen
und Isomeren.
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Speziellere
Ausführungsformen
dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin Y =
O.
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Der
Begriff "Alkyl", wie er hierin verwendet
wird, schließt,
sofern nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste
mit geradkettigen oder verzweigten Gruppierungen ein. Beispiele
derartiger Gruppen schließen,
sind aber nicht beschränkt
darauf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein.
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Der
Begriff "Alkenyl", wie er hierin verwendet
wird, schließt,
sofern nichts anderes angegeben ist, Alkylgruppierungen mit wenigstens
einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei Alkyl wie
obenstehend definiert ist. Beispiele von Alkenyl schließen, sind
aber nicht beschränkt
darauf, Ethenyl und Propenyl ein.
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Der
Begriff "Alkinyl", wie er hierin verwendet
wird, schließt,
sofern nichts anderes angegeben ist, Alkylgruppierungen mit wenigstens
einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ein, wobei Alkyl wie
obenstehend definiert ist. Beispiele von Alkinylgruppen schließen, sind
aber nicht beschränkt
darauf, Ethinyl und 2-Propinyl ein.
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Der
Begriff "Cycloalkyl", wie er hierin verwendet
wird, schließt,
sofern nichts anderes angegeben ist, nicht-aromatische gesättigte cyclische
Alkylgruppierungen ein, wobei Alkyl wie obenstehend definiert ist.
Beispiele für
Cycloalkyl schließen,
sind aber nicht beschränkt
auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl
ein. "Bicycloalkyl"-Gruppen sind nicht-aromatische gesättigte carbocyclische
Gruppen, die aus zwei Ringen bestehen. Beispiele für Cycloalkylgruppen
schließen,
sind aber nicht beschränkt
auf, Bicyclo[2.2.2]octyl und Norbornyl ein. Die Begriffe "Cycloalkenyl" und "Bicycloalkenyl" beziehen sich auf nicht-aromatische
carbocyclische Cycloalkyl- und Bicycloalkylgruppierungen, wie sie
obenstehend definiert sind, abgesehen davon, dass sie eine oder
mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen,
verbindend Kohlenstoff-Ringglieder (eine "endocyclische" Doppelbindung) und/oder eine oder mehrere
Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen, verbindend ein Kohlenstoff-Ringglied
und einen benachbarten Nicht-Ring-Kohlenstoff (eine "exocyclische" Doppelbindung) umfassen.
Beispiele für
Cycloalkenylgruppen schließen,
sind aber nicht beschränkt
darauf, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Ein nicht-beschränkendes
Beispiel einer Cycloalkenylgruppe ist Norborenyl. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Bicycloalkyl- und Bicycloalkenylgruppen schließen auch Gruppen ein, die ähnlich zu
den obenstehend für
diese jeweiligen Kategorien Beschriebenen sind, die aber mit einer
oder zwei Oxogruppierungen substituiert sind. Beispiele derartiger
Gruppen mit Oxogruppierungen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf,
Oxocyclopentyl, Oxocyclobutyl, Oxocyclopentenyl und Norcamphoryl
ein.
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Der
Begriff "Aryl", wie er hierin verwendet
wird, schließt,
sofern nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von
einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffatoms abgeleitet
ist. Beispiele für
Arylgruppen schließen,
sind aber nicht beschränkt
darauf, Phenyl und Naphthyl ein.
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Die
Begriffe "heterocyclisch" und "Heterocycloalkyl", wie sie hierin
verwendet werden, beziehen sich auf nicht-aromatische cyclische
Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt ein bis vier
Heteroatome, jeweils ausgewählt
aus O, S und N, enthalten. "Heterobicycloalkyl"-Gruppen sind nicht-aromatische zweiringige
cyclische Gruppen, worin wenigstens einer der Ringe ein Heteroatom
(O, S oder N) enthält.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen
Gruppen können
auch Ringsysteme einschließen,
die mit einer oder zwei Oxogruppierungen substituiert sind. Beispiele
für nicht-aromatische
heterocyclische Gruppen schließen, sind
aber nicht beschränkt
darauf, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl,
Piperazinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino,
Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl,
4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl,
Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl,
3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl,
3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl, Chinuclidinyl und Chinolizinyl.
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Der
Begriff "Heteroaryl", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf aromatische Gruppen, die ein oder mehrere
Heteroatome (O, S oder N) enthalten. Eine multicyclische Gruppe,
enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, worin wenigstens ein Ring
der Gruppe aromatisch ist, ist eine "Heteroaryl"-Gruppe. Die erfindungsgemäßen Heteroarylgruppen
können
auch Ringsysteme einschließen
bzw. umfassen, die mit einer oder mehreren Oxogruppierungen substituiert
sind. Beispiele für
Heteroarylgruppen schließen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Pyridinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl,
Triazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, Furyl,
Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl,
Chinoli nyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl,
Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl,
Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl,
Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl,
Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydrochinolyl,
Tetrahydrochinolyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl,
Furopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl und Azaindolyl ein.
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Die
vorstehenden Heteroaryl-, heterocyclischen und Heterocycloalkyl-Gruppen
können
C-gebunden oder N-gebunden (wo derartiges möglich ist) sein. Beispielsweise
kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden)
oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
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Beispiele
für spezielle
erfindungsgemäße Verbindungen
sind die nachstehenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch
verträglichen
Salze, Hydrate, Solvate und optischen und anderen Stereoisomere:
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-2-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-3-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-4-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-furan-3-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-phenylester
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure 4-imidazol-1-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzooxazol-2-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzothiazol-2-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-methylpyridin-2-yl)-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4-methylpyridin-2-yl)-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-cyano-pyridin-3-yl)-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-phenylester;
1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-3-pyridin-3-yl-phenylester.
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Sofern
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "ein oder mehrere
Substituenten",
wie er hierin verwendet wird, auf einen bis zu der maximalen Anzahl
von Substituenten, die auf der Grundlage der Anzahl an verfügbaren Bindungsstellen
möglich
ist.
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Der
Begriff "Behandlung", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf Reversion bzw. Umkehren ("reversing"), Lindern, Hemmen des Fortschritts
der/des oder Vorbeugung der Erkrankung bzw. Störung oder des Zustandes, auf
den ein derartiger Begriff zutrifft, oder von einem oder von mehreren
Symptomen eines derartigen Zustands oder einer derartigen Erkran kung
bzw. Störung.
Der Begriff "Behandlung", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf die Handlung der Behandlung, sowie "Behandlung" direkt obenstehend
definiert ist.
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Verbindungen
der Formel I können
chirale Zentren enthalten und können
deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen
existieren. Individuelle Isomere können durch bekannte Verfahren, wie
z.B. optische Auftrennung, optisch selektive Umsetzung oder chromatographische
Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Zwischenprodukts.
Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle
Stereoisomere von Verbindungen der Formel I, sowohl als racemische
Gemische als auch als individuelle bzw. einzelne Enantiomere und
Diastereomere von derartigen Verbindungen und Gemische davon, und
sie betrifft alle pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Behandlungsverfahren,
wie sie obenstehend definiert sind, die sie enthalten oder einsetzen.
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Sofern
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I basische Verbindungen sind, sind sie alle fähig, eine
große
Vielfalt unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren zu
bilden. Obwohl derartige Salze für
Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist
es in der Praxis oft wünschenswert,
anfänglich
die basische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch
unverträgliches
Salz zu isolieren und sie dann durch Behandlung mit einem alkalischen
Reagens in die freie basische Verbindung umzuwandeln und danach
die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln.
Die Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen basischen
Verbindungen werden leicht durch Behandlung der basischen Verbindung
mit einer im Wesentlichen äquivalenten
Menge der ausgewählten
Mineral- oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösungsmittel
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol
oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels
wird das gewünschte
feste Salz direkt erhalten. Die Säuren, die verwendet werden,
um die pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
der vorstehend genannten erfindungsgemäßen basischen Verbindungen
herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d.h., Salze,
die pharmazeutisch verträgliche
Anionen enthalten, bilden, wie z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-,
Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren
Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat-
oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-
und Pamoat- (d.h., 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch Isotopen-markierte Verbindungen,
die zu jenen, die in Formel I wiedergegeben sind, identisch sind,
abgesehen von der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom
mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder
Massenzahl, die üblicherweise
in der Natur gefunden wird, verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele
für Isotopen,
die in die erfindungsgemäßen Verbindungen
eingebaut werden können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Schwefel Fluor und Kohlenstoff wie z.B. 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen,
Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen
oder der Prodrugs, die die obenstehend genannten Isotope und/oder
andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Umfangs
dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte erfindungsgemäße Verbindungen,
wie z.B. jene, in die radioaktive Isotope, wie z.B. 3H
und 14C, eingebaut sind, sind in Wirkstoff- und/oder
Substrat-Gewebe-Verteilungs-Assays
("drug and/or substrate
tissue distribution assays")
verwendbar. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-,
d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer Einfachheit
der Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin
kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie z.B. Deuterium, d.h., 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten,
wie z.B. erhöhte
in vivo-Halbwertszeit oder reduzierte Dosierungserfordernisse, und
kann deshalb unter manchen Umständen
bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I dieser
Erfindung und Prodrugs davon können
im Allgemeinen hergestellt werden, indem die Verfahrensweisen ausgeführt werden,
die in den nachstehenden Reaktionschemata und/oder in den Experimentalbeispielen
offenbart sind, und zwar durch Ersetzen eines Nicht-Isotopen-markierten
Reagenses durch ein leicht erhältliches
Isotopen-markiertes Reagens.
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Die
Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger, einschließlich eines
Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder
eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon, die beim Behandeln von Schizophrenie wirksam ist, und
einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie bei
einem Säuger,
einschließlich
eines Menschen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger, einschließlich eines
Menschen, umfassend eine α7-Nicotinrezeptor-Agonist-Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung einer Störung
bzw. Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher
Darmerkrankung (einschließlich,
aber ohne Beschränkung
darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom,
spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion,
Angst, Panikstörung,
Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen,
Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion,
Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen,
Magensäurehypersekretion,
Geschwüren, Phäochromocytom,
progressiver supramuskulärer
Paralyse ("progressive
supramuscular palsy"),
Chemikalienabhängigkeiten
und -suchten (z.B. Abhängigkeiten
von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol,
Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz,
Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psy chose, Chorea
Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz,
alterabhängiger
Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter
Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit
(PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom
bei einem Säuger, umfassend
eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon, die beim Behandeln einer derartigen Störung bzw.
Erkrankung oder eines derartigen Zustandes wirksam ist, und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung bzw.
Störung
oder eines Zustandes, ausgewählt
aus entzündlicher
Darmerkrankung (einschließlich,
aber ohne Beschränkung
darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn),
Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem
Schmerz, Zöliakie
("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion,
Angst, Panikstörung,
Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag,
amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus,
Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen,
Magensäurehypersekretion,
Geschwüren,
Phäochromocytom,
progressiver supramuskulärer
Paralyse ("progressive
supramuscular palsy"),
Chemikalienabhängigkeiten
und -suchten (z.B. Abhängigkeiten
von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen,
Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz, Schlaganfall,
traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Chorea Huntington,
tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, alterabhängiger Abnahme
der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit
Mal-Epilepsie, HIV-induzierter
Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit
(PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom
bei einem Säuger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung einer Errankung bzw. Störung oder eines Zustandes,
ausgewählt
aus entzündlicher
Darmerkrankung (einschließlich,
aber ohne Beschränkung
darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom,
spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion,
Angst, Panikstörung,
Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen,
Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion,
Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen,
Magensäurehypersekretion,
Geschwüren, Phäochromocytom,
progressiver supramuskulärer
Paralyse ("progressive
supramuscular palsy"),
Chemikalienabhängigkeiten
und -suchten (z.B. Abhängigkeiten
von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol,
Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz,
Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Cho rea
Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz,
alterabhängiger
Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie,
HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit
(PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom
bei einem Säuger, umfassend
eine α7-Nicotinrezeptor-agonisierende
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer Störung bzw.
Erkrankung oder einem Zustand, ausgewählt aus entzündlicher
Darmerkrankung (einschließlich, aber
ohne Beschränkung
darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn),
Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem
Schmerz, Zöliakie
("celiac spree"), Pouchitis, Vasokonstriktion,
Angst, Panikstörung,
Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen,
Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion,
Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen,
Magensäurehypersekretion,
Geschwüren,
Phäochromocytom,
progressiver supramuskulärer
Paralyse ("progressive
supramuscular palsy"),
Chemikalienabhängigkeiten
und -suchten (z.B. Abhängigkeiten
von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol,
Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz,
Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung (TBI), Psychose, Chorea
Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz,
alterabhängiger
Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit
Mal-Epilepsie, HIV-induzierter
Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit
(PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom
bei einem Säuger.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Verbindungen
der Formel I können
leicht gemäß den nachstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In den Reaktionsschemata
und der Diskussion, die folgen, ist Y, sofern nicht anders angegeben, wie
obenstehend in der Definition von Verbindungen der Formel I definiert.
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Der
Ausdruck "reaktionsinertes
Lösungsmittel", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittelsystem,
in dem die Komponenten nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagentien
oder Zwischenprodukten von Produkten in einer Weise wechselwirken,
die die Ausbeute des gewünschten
Produkts nachteilig beeinflusst.
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Während einer
beliebigen der folgenden Synthesefolgen, die nachstehend diskutiert
werden, kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche
oder reaktive Gruppen an einem beliebigen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies
kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen
erreicht werden, wie z.B. durch jene, die in T.W. Greene und P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, beschrieben
sind.
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Verbindungen
der Formel I können
hergestellt werden, wie es in Schema I dargestellt ist. Unter Bezugnahme
auf Schema I wird eine Verbindung der Formel II mit einer Carbonylliefernden
Verbindung der Formel III, worin L eine Abgangsgruppe, z.B. Chlorid,
Bromid, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Trichlormethoxy, Thiophenol, Phenol
oder substituiertes Phenol (z.B. p-Nitrophenol, p-Bromphenol, Trichlor-
oder Trifluormethyl), bevorzugt Chlorid, ist, in Gegenwart einer
Base, z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin,
Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
-bicarbonat, Diisopropylethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
bevorzugt Triethylamin, umgesetzt. Diese Reaktion wird typischerweise
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan,
Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol oder Toluol,
bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 110°C, bevorzugt
von etwa 0°C
bis etwa 50°C,
ausgeführt.
Nach Verbrauch der Verbindung der Formel II wird die resultierende
Verbindung der Formel IV unverzüglich
mit zusätzlicher
Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin
oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
oder einer beliebigen der anderen Basen, auf die oben Bezug genommen
wurde, bevorzugt Triethylamin, in Gegenwart oder unter Abwesenheit
von 4-Dimethylaminopyridin
oder 4-Dimethylaminopyridin an Polymerträger ("polymer supported 4-dimethylaminopryidine") und mit einer Verbindung
der Formel V bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 110°C, bevorzugt
von etwa 25°C
bis etwa 110°C,
umgesetzt, was die gewünschte
Verbindung der Formel I ergibt.
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Alternativ
können
im Handel erhältliche
Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in
Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin,
2,6-Lutidin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einer beliebigen
der anderen Basen, die obenstehend diskutiert wurden, wobei Triethylamin
bevorzugt ist, in Gegenwart oder unter Abwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin
oder 4-Dimethylaminopyridin an Polymerträger bei einer Temperatur von
etwa –10°C bis etwa
110°C, wobei
von etwa –10°C bis etwa
25°C bevorzugt
ist, umgesetzt werden, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel
I erhalten wird.
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Schema
2 illustriert die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Unter
Bezug auf Schema 2 ergibt Behandlung einer Verbindung der Formel
VIII, worin Z Chlor, Brom, Iod oder Triflat (OTf) ist, mit Bis(pinacolato)dibor
und einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin),
Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)-chlorid
oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt,
bevorzugt Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt,
in Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie
z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin,
1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan,
BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin, 2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin, 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl
oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl,
bevorzugt 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
und in Gegenwart oder unter Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumacetat,
Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat oder Caesiumfluorid, bevorzugt Kaliumacetat,
eine Verbindung der Formel IX, worin die Z-Gruppe durch M ersetzt
worden ist, wobei M Boranpinacolester ist. Im Allgemeinen wird diese
Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan,
Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol,
2-Propanol, Toluol,
bevorzugt Methylsulfoxid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 200°C, bevorzugt
von etwa 80°C
bis etwa 120°C,
ausgeführt.
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Andere
Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel VIII mit der
oben genannten Z-Gruppe in eine Verbindung der Formel IX, worin
die Z-Gruppe durch M ersetzt ist, wobei M Borsäure, Borsäureester oder Trialkylzinn
ist, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Z.B. ergibt Behandlung einer
Verbindung der Formel VIII, worin Z Br oder I ist, mit einem Alkyllithiumreagens,
wie z.B., aber ohne Beschränkung
darauf, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Hexan, Toluol,
Dioxan oder einem ähnlichen
reaktionsinerten Lösungsmittel,
bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa
25°C die
entsprechende Verbindung der Formel IX, worin Z Li ist. Behandlung
einer Lösung
dieses Materials mit einem geeigneten Borsäureester, wie z.B. Trimethoxyboran,
Triethoxyboran oder Triisopropylboran, gefolgt von einer wässrigen
Standardaufarbeitung mit Säure,
wird die entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, worin M
Borsäure
ist.
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Alternativ
wird die Behandlung eines Gemisches aus einer Verbindung der Formel
VIII, worin Z Br oder I ist, und eines Borsäureesters mit einem Alkyllithiumreagens,
wie es oben beschrieben ist, gefolgt von einer wässrigen Standardaufarbeitung
mit Säure,
die entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, wobei M Borsäure ist.
Alternativ wird Behandlung einer Verbindung der Formel VIII, worin
Z Br oder I ist, mit einem Alkyllithiumreagens, wie z.B., aber ohne
Beschränkung
darauf, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Hexan, Toluol,
Dioxan oder einem ähnlichen
reaktionsinerten Lösungsmittel,
bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa
25°C die
entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, worin M Li ist.
Behandlung einer Lösung
dieses Materials mit einem geeigneten Trialkylzinnhalogenid, wie
z.B., aber ohne Beschränkung
darauf, Trimethylzinnchlorid oder -bromid oder Tributylzinnchlorid
oder -bromid, gefolgt von einer wässrigen Standardaufarbeitung,
die entsprechende Verbindung der Formel IX bereitstellen, worin
M Trimethyl- oder Tributylzinn ist.
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Behandlung
einer Verbindung der Formel IX, worin M eine Borsäure-, Borsäureester- oder Trialkylzinngruppe
ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylchlorid, einem Aryl- oder Heteroarylbromid,
einem Aryl- oder Heteroaryliodid oder einem Aryl- oder Heteroaryltriflat
der Formel VI, bevorzugt einem Aryl- oder Heteroarylbromid, mit
einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin),
Palladium(II)acetat, Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)chlorid
oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt,
bevorzugt Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt,
in Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie
z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan,
1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin,
2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin, 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl
oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphos phinobiphenyl, bevorzugt
1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumphosphat,
Kaliumacetat, Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Caesiumfluorid oder Caesiumcarbonat, bevorzugt Kaliumphosphat,
stellt eine Verbindung der Formel IA bereit. Diese Reaktion wird
typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan,
Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol,
2-Propanol oder Toluol, bevorzugt 1,4-Dioxan, in Gegenwart oder Abwesenheit
von etwa 1% bis etwa 10% Wasser, bevorzugt etwa 5% Wasser, bei einer
Temperatur von 0°C
bis etwa 200°C,
bevorzugt von etwa 60°C
bis etwa 100°C,
durchgeführt.
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Alternativ
kann eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel
VII umgesetzt werden, worin M eine Borsäure-, Borsäureester-, Boranpinacolester-
oder Trialkylzinngruppe ist, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen,
wie sie obenstehend beschrieben sind, verwendet werden, um die entsprechende Verbindung
der Formel IA zu ergeben.
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Schema
3 illustriert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I. Unter Bezug auf Schema 3 ergibt Behandlung einer Methoxyaryl-
oder Heteroarylringverbindung der Formel XI, worin M Borsäure, Borsäureester
oder eine Trialkylzinngruppe, bevorzugt eine Borsäuregruppe,
ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylchlorid, einem Aryl- oder Heteroarylbromid,
einem Aryl- oder Heteroaryliodid oder einem Aryl- oder Heteroarylalkoxytriflat
der Formel VI, worin Z wie obenstehend definiert ist, bevorzugt
einem Aryl- oder Heteroarylbromid, und mit einem Palladiumkatalysator,
wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), Palladium(II)acetat,
Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)chlorid
oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt,
bevorzugt Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), in Gegenwart
oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin,
1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan,
BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin, 2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin,
2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl
oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl,
und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumphosphat,
Kaliumacetat, Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Caesiumfluorid oder Caesiumcarbonat, bevorzugt Caesiumcarbonat,
eine Verbindung der Formel XIII. Beispiele geeigneter reaktionsinerter
Lösungsmittel
für diese
Reaktion sind 1,4-Dioxan, Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran,
Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder Toluol, wobei Ethanol bevorzugt
ist. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von etwa
1 % bis etwa 10% Wasser durchgeführt
werden, wobei etwa 5% Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann
von etwa 0°C
bis etwa 200°C
reichen und ist bevorzugt von etwa 60°C bis etwa 100°C.
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Ein
alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel
XIII aus einem Methoxyaryl- oder Heteroarylring, substituiert mit
einer Chlorid-, Bromid-, Iodid- oder Alkoxytriflatgruppe (d.h.,
eine Verbindung der Formel XII), und einer Aryl- oder Heteroarylborsäure-, Borsäureester-
oder einer Trialkylzinngruppe (d.h., einer Verbindung der Formel
VII) kann unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich zu der, die obenstehend
beschrieben ist, durchgeführt
werden.
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Die
Methoxygruppe der Verbindung der Formel XIII kann entfernt werden,
wie es beschrieben ist in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, S. 250–254, um
eine Verbindung der Formel II zu erzeugen. Die Umsetzung wird bevorzugt
unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von
etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C,
bevorzugt von etwa 80°C bis
etwa 110°C,
durchgeführt. Schema
4
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Schema
4 illustriert die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin
Y NH ist. Unter Bezugnahme auf Schema IV wird Behandlung einer Verbindung
der Formel V mit einer Verbindung der Formel XIV, worin Y Stickstoff
ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
wie z.B. Acetonitril, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether,
Dimethylformamid, Methylsulfoxid, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder
Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa
100°C, bevorzugt
von etwa 0°C
bis etwa 50°C,
die entsprechende Verbindung der Formel I bereitstellen, wobei Y
NH ist.
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Schema
5 illustriert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I, worin Y O oder NH ist. Gemäß Schema 5 Behandlung einer
Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel III, worin
L eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Imidazol,
Triazol, Tetrazol, Trichlormethoxy, Thiophenol, Phenol oder substituiertes
Phenol z.B. p-Nitrophenol, p-Bromphenol, Trichlor- oder Trifluormethyl),
bevorzugt Chlorid, ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin,
Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Diisopropylethylamin
oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, bevorzugt Triethylamin.
Diese Reaktion wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan,
Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol
oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa
110°C, bevorzugt
von etwa 0°C
bis etwa 50°C,
durchgeführt
und liefert die entsprechende Verbindung der Formel XV. Behandlung
der resultierenden Verbindung der Formel XV mit einem geeigneten
Phenol oder substituierten Phenol oder einem Anilin oder substituierten
Anilin in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin,
Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin
oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einer beliebigen der
anderen oben diskutierten Basen, wobei Triethylamin bevorzugt ist,
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan,
Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol
oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa
110°C, wobei
von etwa –10°C bis etwa
50°C bevorzugt
ist, ergibt die gewünschte Verbindung
der Formel I.
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Isolation
und Reinigung der Produkte wird durch Standardverfahrensweisen,
die einem Chemiker mit durchschnittlichen Kenntnissen bekannt sind,
bewerkstelligt.
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Bei
jeder der Reaktionen, die obenstehend diskutiert sind oder in den
obenstehenden Schemata 1–5 illustriert
sind, ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders angegeben.
Drü cke
von etwa 0,5 Atmosphären bis
etwa 5 Atmosphären
sind im Allgemeinen akzeptabel, wobei Umgebungsdruck, d.h. etwa
1 Atmosphäre, aufgrund
der Bequemlichkeit bevorzugt ist.
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Die
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze (nachstehend "die
wirksamen Verbindungen")
können
entweder über
die oralen, transdermalen (d h. durch Verwendung eines Pflasters),
intranasalen, sublingualen, rektalen, parenteralen oder die topischen
Wege verabreicht werden. Transdermale und orale Verabreichungen
sind bevorzugt. Diese Verbindungen werden, am wünschenswertesten, in Dosierungen,
die von etwa 0,25 mg bis zu etwa 1500 mg pro Tag, bevorzugt von
etwa 0,25 bis etwa 300 mg pro Tag, reichen, in einzelnen oder unterteilten
Dosen verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise abhängig vom
Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem speziellen
gewählten
Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungslevel,
der im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag liegt, am bevorzugtesten angewandt. Variationen können nichtsdestotrotz auftreten,
abhängig
vom Gewicht und dem Zustand der Personen, die behandelt werden,
und ihren individuellen Reaktionen auf das Medikament, sowie vom
Typ der pharmazeutischen Formulierung, der gewählt wurde, und der Zeitdauer
und dem Zeitintervall während
der/dem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungslevel
unterhalb der Untergrenze des zuvor genannten Bereichs mehr als angemessen
sein, wohingegen in anderen Fällen
noch größere Dosen
eingesetzt werden können,
ohne schädliche
Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass die größeren Dosen
zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den
Tag hinweg unterteilt werden.
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Die
wirksamen Verbindungen können
alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder
Verdünnungsmitteln
auf einem der zuvor angegebenen mehreren Wege verabreicht werden.
Insbesondere können
die wirksamen Verbindungen in einer großen Vielfalt von unterschiedlichen
Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. können sie mit vielen pharmazeutisch
verträglichen
inerten Trägern
in der Form von Tabletten, Kapseln, transdermalen Pflastern, Lutschpastillen,
Pastillen, harten Süßwaren ("hard candies"), Pulvern, Sprays,
Cremes, Salben ("salves"), Suppositorien,
Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben ("ointments"), wässrigen
Suspensionen, injizierbaren Lösungen,
Elixieren, Sirupen und dergleichen, kombiniert werden. Derartige
Carrier umfassen feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel.
Zusätzlich
können
orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder
aromatisiert sein. Im Allgemeinen liegen die wirksamen Verbindungen
in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln, die von
etwa 5 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% reichen, vor.
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Für orale
Verabreichung können
Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipientien, wie z.B. mikrokristalline
Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und
Glycin, zusammen eingesetzt werden mit verschiedenen Zerfallsmitteln,
wie z.B. Stärke
(bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und
bestimmten komplexen Silicaten, zu sammen mit Granulationsbindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia. Zusätzlich können Trennmittel,
wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, für Zwecke
der Tablettierung eingesetzt werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs
können
auch als Füllstoffe
in Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materialien in
dieser Hinsicht umfassen auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole
mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder
Elixiere für
orale Verabreichung gewünscht
sind, kann der wirksame Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßungs- oder
Aromamitteln, Färbemittel
und, sofern gewünscht,
Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen
Kombinationen davon, kombiniert werden.
-
Für parenterale
Verabreichung kann eine Lösung
einer wirksamen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in
wässrigem
Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise
gepuffert sein (bevorzugt pH größer als
8), sofern nötig,
und das flüssige
Verdünnungsmittel
sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für Zwecke
der intravenösen
Injektion. Die öligen
Lösungen
sind geeignet für
Zwecke der intraartikulären,
intramuskulären
und subkutanen Injektion. Die Zubereitung aller dieser Lösungen unter
sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken
bewerkstelligt, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
-
Es
ist auch möglich,
die wirksamen Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann
auf dem Weg von Cremes, einem Pflaster, Gelees, Gelen, Pasten, Salben
und dergleichen, gemäß pharmazeutischer Standardpraktiken
durchgeführt
werden.
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Die
Wirksamkeit bzw. Effektivität
der wirksamen Verbindungen beim Supprimieren von Nicotinbindung an
spezifische Rezeptorstellen kann gemäß der nachstehenden Verfahrensweise
bestimmt werden, die eine Modifikation der Verfahren von Lippiello,
P.M. und Fernandes, K.G. (in "The
Bindung of L-[3H]Nicotine To A Single Class
of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29, 448–54, (1986)),
und Anderson, D.J. und Arneric, S.P. (in "Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine
und 3H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain", European J. Pharm.,
253, 261–67
(1994)). Männliche
Sprague-Dawley-Ratten
(200–300 g)
von Charles River wurden in Gruppen in hängenden Käfigen aus Edelstahldraht gehalten
und wurden bei einem 12 Stunden-Licht/Dunkelheit-Zyklus (Lichtperiode
7 Uhr vormittags – 7
Uhr nachmittags) gehalten. Sie erhielten Purina-Standard-Rattenfutter
("standard Purina
Rat Chow") und Wasser
ad libitum. Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die
Gehirne wurden unmittelbar nach der Enthauptung entfernt. Membranen wurden
aus Hirngewebe gemäß den Verfahren
von Lippiello und Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448–454, (1986))
mit einigen Modifikationen präpariert.
Ganze Gehirne wurden entfernt, mit eiskaltem Puffer gewaschen und
bei 0°C
in 10 Volumina Puffer (G/V) unter Verwendung eines Brinkmann PolytronTM (Brinkman Instruments Inc., Westbury,
NY), Einstellung 6, 30 Sekunden lang homogenisiert. Der Puffer bestand
aus 50 mM Tris-HCl bei einem pH von 7,5 bei Raumtempe ratur. Das
Homogenat wurde durch Zentrifugation (10 Minuten; 50.000 × g; 0° bis 4°C) sedimentiert.
Der Überstand
wurde abgegossen, und die Membranen wurden sanft mit dem Polytron
resuspendiert und wiederum zentrifugiert (10 Minuten; 50.000 × g; 0°C bis 4°C). Nach
der zweiten Zentrifugation wurden Membranen in Assaypuffer zu einer
Konzentration von 1,0 g/100 ml resuspendiert. Die Zusammensetzung
des Standard-Assaypuffers war 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 und
hatte einen pH von 7,4 bei Raumtemperatur.
-
Routine-Assays
wurden in Borsilicatglas-Teströhrchen
durchgeführt.
Das Assaygemisch bestand typischerweise aus 0,9 mg Membranprotein
in einem endgültigen
Inkubationsvolumen von 1,0 ml: 3 Sätze Röhrchen wurden hergestellt,
wobei die Röhrchen
in jedem Satz jeweils 50 μl
Vehikel, Leerprobe oder eine Lösung der
Testverbindung enthielten. Zu jedem Röhrchen wurden 200 μl [3H]-Nicotin in Assaypuffer, gefolgt von 750 μl der Membransuspension,
zugegeben. Die Endkonzentration an Nicotin in jedem Röhrchen war
0,9 nM. Die Endkonzentration von Cytisin in der Leerprobe war 1 μM. Das Vehikel
bestand aus entionisiertem Wasser, enthaltend 30 μl 1 N Essigsäure pro
50 ml Wasser. Die Testverbindungen und Cytisin wurden in Vehikel
gelöst. Die
Assays wurden durch Vortexbehandlung nach Zugabe der Membransuspension
zum Röhrchen
gestartet. Die Proben wurden bei 0°C bis 4°C in einem eisgekühlten Schüttelwasserbad
inkubiert. Inkubationen wurden durch Schnellfiltration unter Vakuum
durch Whatman GF/BTM-Glasfaserfilter (Brandel
Biomedical Research & Development
Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) unter Verwendung eines Gewebeernters
mit der Bezeichnung BrandelTM multimanifold
tissue harvester (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc.,
Gaithersburg, MD) beendet. Anschließend an die anfängliche
Filtration des Assaygemischs wurden die Filter zweimal mit eiskaltem
Assaypuffer (5 ml jeweils) gewaschen. Die Filter wurden dann in
Zellphiolen eingegeben und kräftig
mit 20 ml Ready SafeTM (Beckman, Fullerton,
CA) vor der Quantifizierung der Radioaktivität gemischt. Die Proben wurden
in einem LKB Wallac RackbetaTM-Flüssigkeitsszintillationszähler (Wallac Inc.,
Gaithersburg, MD) bei 40–50%
Wirksamkeit ausgezählt
bzw. bemessen. Alle Bestimmungen wurden in dreifacher Wiederholung
durchgeführt.
-
Berechnungen:
Spezifische Bindung (C) an der Membran ist die Differenz zwischen
gesamter Bindung in den Proben, enthaltend nur Vehikel und Membran
(A), und unspezifische Bindung in den Proben, enthaltend die Membran
und Cytisin (B), d.h.
Spezifische Bindung = (C) = (A) – (B).
-
Spezifische
Bindung in Gegenwart der Testverbindung (D) ist die Differenz zwischen
der gesamten Bindung in Gegenwart der Testverbindung (D) und unspezifischer
Bindung (B), d.h. (E) = (D) – (B).
%
Inhibierung = (1 – ((E)/(C))
mal 100
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
die in dem obenstehenden Assay getestet wurden, wiesen IC50-Werte von weniger als 10 μM auf.
-
[125I]-Bungarotoxin-Bindung
an Nicotinrezeptoren in GH4Cl-Zellen:
-
Membranpräparationen
wurden für
Nicotinrezeptoren, die in einer GH4Cl-Zelllinie
exprimiert wurden, hergestellt. Kurz gesagt wurde ein Gramm Zellen,
bezogen auf das Nassgewicht, mit einem Polytron in 25 ml Puffer,
enthaltend 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4,
pH 7,5, homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 40.000 × g 10 min
lang bei 4°C
zentrifugiert, das resultierende Pellet wurde homogenisiert und
wiederum zentrifugiert, wie es obenstehend beschrieben ist. Das
endgültige
Pellet wurde in 20 ml des gleichen Puffers resuspendiert. Radioligand-Bindung
wurde durchgeführt
mit [125I]-alpha-Bungarotoxin von New England Nuclear,
spezifische Aktivität
etwa 15 μCi/ug,
verwendet bei 0,4 nM-Konzentration in einer 96-Well-Mikrotiterplatte.
Die Platten wurden bei 37°C
2 Stunden lang mit 25 μl
Wirkstoffen oder Vehikel für
die gesamte Bindung, 100 ul [125I]-Bungarotoxin und
125 ul Gewebepräparation
inkubiert. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von Methyllycaconitin
bei 1 μM
Endkonzentration bestimmt. Die Reaktion wurde beendet durch Filtration
unter Verwendung von mit 0,5% Polyethylenimin-behandeltem Whatman GF/BTM-Glasfaserfiltern (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories,
Inc., Gaithersburg, MD) an einen Skatron-Zellernter (Molecular Devices
Corporation, Sunnyvale, CA) mit eiskaltem Puffer; die Filter wurden über Nacht
getrocknet und auf einem Beta-Plate-Zähler
("beta plate counter") unter Verwendung
von Betaplate Scint. (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) ausgezählt. Die
Daten sind ausgedrückt
als IC50s (Konzentration, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert)
oder als eine apparente bzw. scheinbare Ki, IC50/1 + [L]/KD. [L]
= Ligandenkonzentration, KD = Affinitätskonsante für [125I]-Ligand, bestimmt in einem separaten
Experiment.
-
[125I]-Bungarotoxin-Bindung
an alphal-Nicotinrezeptoren in Torpedo-Electroplax-Membranen:
-
Gefrorene
Torpedo-Electroplax-Membranen (100 μl) wurden in 213 ml Puffer,
enthaltend 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4,
pH 7,5, mit 2 mg/ml BSA resuspendiert. Radioligand-Bindung wurde
mit [125I]-alpha-Bungarotoxin von New England
Nuclear, spezifische Aktivität
etwa 16 μuCi/μg, verwendet
bei 0,4 nM Endkonzentration, in einer 96-Well-Mikrotiterplatte durchgeführt. Die
Platten wurden bei 27°C
3 Stunden lang mit 25 μl
Wirkstoffen oder Vehikel für
gesamte Bindung, 100 μl
[125I]-Bungarotoxin und 125 μl Gewebepräparation
inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von alpha-Bungarotoxin
bei 1 μM
Endkonzentration bestimmt. Die Reaktion wurde beendet durch Filtration
unter Verwendung von mit 0,5% Polyethylenimin-behandelten GF/B-Filtern
an einem Brandel-Zellernter mit eiskaltem Puffer; die Filter wurden über Nacht
getrocknet und auf einem Beta-Plate-Zähler unter Verwendung von Betaplate
Scint ausgezählt.
Die Daten sind wiedergegeben als IC50-Werte (Konzentration, die
50% der spezifischen Bindung inhibiert) oder als eine apparente
Ki, IC50/1 + [L]/KD. [L] = Ligandenkonzentration, KD = Affinitätskonstante
für [125I]-Ligand, bestimmt in einem separaten
Experiment.
-
5-HT3-Rezeptorbindung
in NG-108-Zellen unter Verwendung von 3H-LY278584:
-
NG-108-Zellen
exprimieren 5-HT3-Rezeptoren endogen. Die
Zellen werden in DMEM, enthaltend 10% fötales Rinderserum, supplementiert
mit L-Glutamin (1:100), gezüchtet
bzw. wachsen gelassen. Die Zellen werden bis zur Konfluenz wachsen
gelassen und durch Entfernen der Medien, Spülen der Kolben mit Phosphat-gepufferter
Salzlösung
(PBS) geerntet und dann 2–3
Minuten lang mit PBS, enthaltend 5 mM EDTA, stehen gelassen. Die
Zellen werden abgelöst
und in ein Zentrifugenröhrchen
gegossen. Die Kolben werden mit PBS gespült und zu dem Zentrifugenröhrchen zugegeben.
Die Zellen werden zehn Minuten lang bei 40.000 × g (20.000 UpM in einem Sorvall
SS34-Rotor (Kendro Laboratory Products, Newtown, CT)) zentrifugiert.
Der Überstand
wird verworfen (in Chlorox), und an diesem Punkt wird das zurückbleibende
Pellet gewogen und kann gefroren (–80°C) gelagert werden, bis es in
Bindungsassay verwendet wird. Pellets (frisch oder gefroren – 250 mg
pro 96-Well-Platte) werden in 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2 (pH 7,4), unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators
(Einstellung 15.000 U/min) zehn Sekunden lang homogenisiert. Das
Homogenat wird zehn Minuten lang bei 40.000 × g zentrifugiert. Der Überstand
wird verworfen und das Pellet wird mit dem Polytron in frischem
eiskalten 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2 (pH
7,4), resuspendiert und wiederum zentrifugiert. Das endgültige Pellet
wird in Assaypuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 37°C), enthaltend
154 mM NaCl), für
eine endgültige
Gewebekonzentration von 12,5 mg/ml Puffer (1,25 X Endkonzentration)
resuspendiert. Die Inkubationen wurden durch die Zugabe von Gewebehomogenat
zu 96 Well-Polypropylenplatten, enthaltend Testverbindungen, die
in 10% DMSO/50 mM Tris-Puffer verdünnt worden waren, und Radioligand
(1 mM Endkonzentration an 3H-LY278584) gestartet. Unspezifische
Bindung wurde unter Verwendung einer Sättigungskonzentration eines
bekannten starken 5-HT3-Antagonisten (10 uM ICS-205930) bestimmt.
Nach einer Stunde der Inkubation bei 37°C in einem Wasserbad wird die
Inkubation durch Schnellfiltration unter Vakuum durch ein Feuerbehandeltes
Whatman GF/B-Glasfaserfilter (vorgeweicht bzw. vorimprägniert in
0,5% Polyethylenimin für
zwei Stunden und getrocknet) unter Verwendung eines 96-Well-Skatron-Ernters
("96 well Skatron
Harvester") (3 s
Vorbefeuchten; 20 s Waschen; 15 s Trocknen) beendet. Die Filter
werden über
Nacht getrocknet und dann in Wallac-Probenbeutel mit 10 ml BetaScint
gegeben. Die Radioaktivität
wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung unter
Verwendung eines BetaPlate-Zählers (Wallac,
Gaithersburg, MD) quantifiziert. Der Prozentsatz der Inhibierung
der spezifischen Bindung wird für jede
Konzentration der Testverbindung berechnet. Ein IC50-Wert (die Konzentration,
die 50% der spezifischen Bindung inhibiert) wird durch lineare Regression
der Konzentrations-Reaktions-Daten (log Konzentration vs. logit
Prozentwerte) bestimmt. Ki-Werte werden berechnet gemäß Cheng & Prusoff – Ki = IC50/(1
+ (L/Kd)), wobei L die Konzentration des im Experiment verwendeten
Radioliganden ist und Kd die Dissoziationskonstante für den Radioliganden,
die in separaten Sättigungsexperimenten
bestimmt wurde, ist.
-
Die
nachstehenden Experimentalbeispiele erläutern bzw. illustrieren die
vorliegende Erfindung, beschränken
sie aber nicht. In den Beispielen wurden handelsübliche Reagentien ohne weitere
Reinigung verwendet. Reinigung durch Chromatographie wurde durchgeführt auf
vorgepackten Silica-Säulen
von Biotage (Dyax Corp, Biotage Division, Charlottesville, VA).
Schmelzpunkte (Fp.) wurden unter Verwendung eines Mettler Toledo
FP62-Schmelzpunktapparates (Mettler-Toledo, Inc., Worthington, OH)
mit einer Temperaturrampenrate von 10°C/min erhalten und sind nicht
korrigiert. Protron-kernmagnetische Resonanz- (1H-NMR-)-Spektren wurden in
deuterierten Lösungsmitteln
auf einem Varian INOVA400 (400 MHz)-Spektrometer (Varian NMR Systems, Palo
Alto, CA) aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in parts
per million (ppm, 6) relativ zu Me4Si (δ 0.00) angegeben.
Proton-NMR-Aufspaltungsmuster
werden als Singulett (s), Doublette (d), Triplett (t), Quartett
(q), Quintett (quin), Sextett (sex), Septett (sep), Multiplett (m),
apparent (ap) und breit ("broad") (br) bezeichnet.
Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Kohlenstoff-13-kernmagnetische
Resonanz-(13C-NMR-)Spektren wurden auf einem
Varian INOVA400 (100 MHz) aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen
sind in ppm (δ)
relativ zu der Zentrallinie des 1:1:1-Tripletts von Deuterochloroform (δ 77.00),
der Zentrallinie von Deuteromethanol (δ 49.0) oder Deuterodimethylsulfoxid
(δ 39.7)
angegeben. Die Anzahl an angegebenen Kohlenstoffresonanzen muss
der tatsächlichen
Anzahl an Kohlenstoffen in einigen Molekülen aufgrund magnetisch und
chemisch gleichwertiger Kohlenstoffe nicht entsprechen und kann
die Anzahl tatsächlicher
Kohlenstoffatome aufgrund von Konformationsisomeren überschreiten.
Massenspektren (MS) wurden erhalten unter Verwendung eines Waters
ZMD-Massenspektrometers, das Fließinjektion mit chemischer Ionisation
unter Atmosphärendruck
("flow injection
atmospheric pressure chemical ionization") (APCI) verwendet (Waters Corporation,
Milford, Mass). Gaschromatographie mittels Massendetektion (GCMS)
wurde erhalten unter Verwendung eines Hewlett Packard HP 6890-Serie-GC-Systems
mit einem Massen-selektiven HP 5973-Detektor und einer HP-1-Säule (vernetztes
Methylsiloxan) (Agilent Technologies, Wilmington, DE). Raumtemperatur
(RT) bezieht sich auf 20–25°C. Die Abkürzungen "h" und "hrs" beziehen
sich auf "Stunden". 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
wurde über
leichte Modifikationen in der publizierten Verfahrensweise hergestellt:
siehe Rubstov, M.W.; Mikhlina, E.E.; Vorob'eva, V. Ya.; Yanina, A. Zh. Obshch.
Khim. 1964, V34, 2222–2226.
-
Referenzbeispiel 1
-
1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-BENZOYLPHENYLESTER
-
Phosgen
(1,22 ml, 2,3 mmol, 20% in PhCH3) wurde
langsam zu einer Lösung
von 4-Hydroxybenzophenon (440 mg, 2,2 mmol) und Et3N
(280 μl,
4,0 mmol) in PhCH3 (10,0 ml) bei RT zugegeben.
Das Gemisch wurde für
eine Zeitdauer von 3 h gerührt.
Et3N (280 μl, 4,0 mmol), DMAP auf einem
Polymerträger
(140 mg, 0,2 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (256 mg, 2,0
mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei RT rühren gelassen
und wurde dann 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf RT ab kühlen
gelassen, filtriert, und CHCl3 (40 ml) wurde
zugegeben. Die organischen Anteile ("organics") wurden mit H2O
(10 ml × 2)
und Sole (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert bzw. eingeengt.
Der rohe Rückstand
wurde durch Chromatographie (Biotage 40M-Säule) gereinigt, wobei mit 5%
MeOH in CHCl3, enthaltend 20 Tropfen NH4OH pro Liter Eluent, eluiert wurde, um 116
mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.78
(d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47 (t, 2H, J =
7.5 Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H,
Hauptpeak), 4.41-4.40 (m, Nebenpeak), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak),
3.78 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.20-3.02 (m, 6H), 2.14-2.08 (m, 2H),
1.83-1.73 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 195.9, 155.0, 154.9, 153.4,
152.6, 137.9, 134.7, 134.6, 132.6, 131.84, 131.81, 130.2, 128.5,
121.74, 121.72, 57.4, 57.1, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.2, 42.9,
27.4, 26.6; MS (Cl) m/z 351.3 (M + H). Das Hydrochloridsalz wurde
hergestellt durch Auflösen
der Titelverbindung in Ethylacetat und Zugeben von 3N HCl in Ethylacetat;
Fp. = 236°C
-
Sofern
nicht anders angegeben, wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise
angewendet, um die Titelverbindungen der Beispiele 2 bis 8 herzustellen.
-
Beispiel 2
-
1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-IMIDAZOL-1-YL-PHENYLESTER
-
1-(4-Hydroxyphenyl)imidazol
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 27%iger Ausbeute als ein Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.77 (s, 1H), 7,35 (d, 2H,
J = 8.7 Hz), 7.23-7.18 (m, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.35
(m, Nebenpeak), 3.83 (t, J = 5,8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J
= 5,8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.97 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.81-1.70
(m, 2H); 13C-NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 153.8,
153.0, 150.8, 150.7, 135.9, 134.7, 134.6, 130.5, 123.4, 122.81,
122.77, 118.7, 57.4, 57.1, 49.2, 49.1, 46.44, 46.37, 43.3, 43.0,
27.4, 26.7; MS (Cl) m/z 313.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde
hergestellt; Fp. > 300°C.
-
Beispiel 3
-
1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-[1,2,4]TRIAZOL-1-YL-PHENYLESTER
-
4-(1-H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenol
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 13%iger Ausbeute als ein
farbloses Öl
hergestellt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),
7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H, Hauptpeak),
4.38-4.36 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75
(t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.18-2.98 (m, 6H), 2.13-2.03 (m, 2H),
1.81-1.71 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.7, 152.8, 151.3, 151.2,
141.2, 134.3, 134.2, 123.4, 121.32, 121.28, 57.4, 57.1, 49.3, 49.1,
46.5, 46.4, 43.3, 43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 314.3 (M + H). Das
Hydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. = 253,1°C.
-
Beispiel 4
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(4-ACETYL-PIPERAZIN-1-YL)PHENYLESTER
-
1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 44%iger Ausbeute als
ein gelbes Öl
hergestellt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 6.99-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84
(m, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H, Hauptpeak), 4.32-4.31 (m, Nebenpeak),
3.80-3.55 (m, 10H), 3.11-2.94 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,
2H), 1.76-1.65 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.5, 154.6, 153.8, 148.7,
145.4, 145.3, 122.5, 117.9, 58.2, 57.3, 57.1, 50.6, 50.5, 50.1,
48.9, 48.7, 46.4, 46.3, 46.2, 42.9, 42.6, 41.6, 27.2, 26.5, 21.5,
18.5; MS (Cl) m/z 373.4 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt;
Fp. = 166,6°C.
-
Beispiel 5
-
1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-2-BENZOOXAZOL-2-YL-PHENYLESTER
-
2-(o-Hydroxyphenyl)benzoxazol
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 35%iger Ausbeute als ein
gelbes Öl
hergestellt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.73-7.66
(m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 1H,
Hauptpeak), 4.33-4.30 (m, Nebenpeak), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak),
3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.4-2.7 (m, 6H), 2.35-2.00
(m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H); MS (Cl) m/z 364.2 (M + H). Das Hydrochloridsalz
wurde hergestellt. Fp. = 259,9°C.
-
Beispiel 6
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-2-BENZOTHIAZOL-2-YL-PHENYLESTER
-
2-(2-Hydroxyphenyl)benzothiazol
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 23%iger Ausbeute als
ein gelbes Öl
hergestellt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.26-7,90 (m, 4H), 7.52-7.47
(m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.74-4.73 (m, Nebenpeak),
4.41-3.39 (m, 1H, Hauptpeak), 4.04 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak),
3.79 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.28-3.05 (m, 6H), 2.27-2.02 (m,
2H), 1.94-1.72 (m, 2H); MS (Cl) m/z 380.2 (M + H). Das Hydrochloridsalz
wurde hergestellt; Fp. = 247,6°C.
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Beispiel 7
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-3-PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
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3-Pyridin-3-ylphenol
(siehe unten bezüglich
der Herstellung) wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 29%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.81 (d,
1H, J = 1.6 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.86-7.83 (m, 1H),
7.47-7.32 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H, Hauptpeak),
4.38-4.37 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75
(t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.95 (m, 6H), 2.14-2.02 (m,
2H), 1.80-1.66 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.0, 153.3, 152.3, 152.2,
149.0, 148.5, 139.4, 139.3, 136.0, 134.7, 130.2, 130.1, 124.3, 124.2,
123.8, 121.7, 120.9, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.4, 43.1, 27.6,
26.8; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt;
Fp. = 210,2°C.
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Beispiel 8
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3-PYRIDIN-3-YLPHENOLHYDROBROMID
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3-Methoxyphenylborsäure (0,334
g, 2,2 mmol), Natriumcarbonat (0,848 g, 8,0 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium
(0,231 g, 0,2 mmol) wurden in einen Kolben gegeben und der Kolben
wurde mit Stickstoff gespült.
Ethanol (30,0 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden zugegeben, gefolgt
von 3-Brompyridin (0,316 g, 2,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde
für eine
Zeitdauer von 8 h auf 80°C
erhitzt. Nach Abkühlung
auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (5,0 ml) verdünnt und
mit Ethylacetat (20 ml × 4)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole
(25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2CO3), filtriert und konzentriert. Der rohe
Rückstand
wurde durch Chromatographie (Biotage, 40S) gereinigt, wobei mit
10% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, um 239 mg (65%) 3-(3-Methoxyphenyl)pyridin
als ein gelbes Öl
zu ergeben: MS (Cl) m/z 186.1 (M + 1).
-
Das
3-(3-Methoxyphenyl)pyridin wurde mit HBr (5 ml) bei 100°C 12 Stunden
lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abkühlen gelassen
und konzentriert, um 298 mg (92%) der Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 9.14 (d,
1H, J = 2.1 Hz), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.17 (dd, 1H, J = 8.3, 5.8 Hz),
7.39 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H),
6.98-6.95 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H); 13C-NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 158.7, 144.6, 140.9, 139.7, 139.6,
134.9, 130.8, 127.7, 118.3, 117.1, 114.0; GCMS m/z 171 (M).
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Referenzbeispiel 9
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄUREBIPHENYL-4-YLESTER
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1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylester
(76,0 mg, 0,204 mmol), Brombenzol (43.0 μl, 0,408 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)dichlormethanaddukt
(16,7 mg, 0,0204 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
(11,3 mg, 0,0204 mmol) und Kaliumphosphat (130 mg, 0,612 mmol) wurden
in einen Kolben gegeben und mit einem Stickstoffstrom gespült. 1,4-Dioxan
(2,46 ml) und Wasser (122 μl)
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 h in ein Ölbad mit
80°C gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (5
ml) und Wasser (5 ml) verdünnt.
Die Schichten wurden verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat
(5 ml × 3)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen
mit Wasser (10 ml × 2), Sole
(10 ml) und getrocknet (Na2CO3).
Nach Filtration und Konzentration wurde der rohe Rückstand
durch Chromatographie (Biotage, 12M, Gradient von 4% Methanol/Chloroform
auf 6% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 41,6 mg (63%) der Titelverbindung
als ein braunes Öl
zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.59-7.55 (m, 4H), 7.43 (t,
2H, J = 7.9 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22- 7.17 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H, Hauptpeak),
4.41-4.39 (m, Nebenpeak), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.77
(t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.19-3.00 (m, 6H), 2.16-2.05 (m,
2H), 1.81-1.70 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.2, 153.4, 151.2, 151.1,
140.7, 138.6, 138.5, 129.0, 128.3, 128.2, 127.5, 127.3, 123.8, 122.3, 57.6,
57.3, 49.1, 49.0, 46.6, 46.5, 43.3, 42.9, 27.5, 26.7; GCMS m/z 322
(M). Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen der Titelverbindung in
Ethylacetat und Zugeben von 3N HCl in Ethylacetat hergestellt.
-
Sofern
nicht anders angegeben, wurden Verfahrensweisen angewendet, die
analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise waren,
um die Titelverbindungen der Beispiele 10 bis 12 herzustellen.
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Beispiel 10
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-2-YL-PHENYLESTER
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2-Brompyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 60%iger Ausbeute als
ein braunes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.65 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.98 (d,
2H, J = 8.7 Hz), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 4.47-4.45 (m, 1H, Hauptpeak),
4.39-4.38 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75
(t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.99 (m, 6H), 2.13-2.06 (m, 2H),
1.80-1.68 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 156.9, 154.0, 153.2, 152.4,
152.4, 149.9, 137.0, 136.7, 136.6, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.12,
128.09, 122.3, 122.21, 122.19, 120.6, 57.5, 57.2, 49.1, 49.0, 46.5, 46.4,
43.3, 42.9, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz
wurde hergestellt.
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Beispiel 11
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
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3-Brompyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 72%iger Ausbeute als
ein braunes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, 1H,
J = 4.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz),
7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.21 (dd, 2H, J = 8.3, 3,0 Hz),
4.46-4.45 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.36 (m, Nebenpeak), 3.83 (t,
J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.98
(m, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H); 13C-NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 154.0, 153.2, 151.8, 151.7,
148.6, 148.4, 136.2, 135.1, 135.0, 134.5, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5,
128.3, 128.2, 123.8, 122.7, 57.5, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4,
43.3, 43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz
wurde hergestellt.
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Beispiel 12
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2)NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-4-YL-PHENYLESTER
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4-Brompyridinhydrochlorid
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 49%iger Ausbeute als
ein braunes Öl
hergestellt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz, Gemisch aus Konformati onsisomeren) δ 8.61 (br s, 2H), 7.61 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.23 (dd, 2H, J = 8.3, 3.5
Hz), 4.46-4.45 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.36 (m, Nebenpeak), 3.83
(t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak),
3.16-2.98 (m, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H); 13C-NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 153.9, 153.1, 152.5, 152.4,
150.5, 147.8, 135.4, 135.3, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.22,
128.17, 122.7, 121.8, 57.5, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.4,
43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz
wird hergestellt.
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Die
folgende, leicht modifizierte Verfahrensweise wurde angewendet,
um die Titelverbindungen der Beispiele 13 bis 22 herzustellen.
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RAM-Röhrchen ("RAM tubes") wurden mit Arylbromiden
(0,125 nmol) beschickt. Eine Lösung
von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
in Dioxan (2,772 mg pro 0,2 ml) und eine Lösung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylester
in Dioxan (18,6 mg pro 0,7 ml Dioxan) wurden zu jedem Reaktionsröhrchen zugegeben.
Als Nächstes
wurde eine Lösung
von K3PO4 in H2O (33,1 mg pro 0,05 ml) unter Rühren zugegeben.
Schließlich
wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)dichlormethanaddukt
als eine Aufschlämmung
in DMF (4,08 mg pro 0,05 ml) zugegeben. Die Reaktionen wurden über Nacht
unter Argon und unter Schütteln
zum Bewegen auf 95°C
erhitzt. Die Reaktionsgemische wurden durch Zugeben von Wasser (2
ml), gefolgt von EtOAc (4 ml, "sip
and spit"-Bewegung),
aufgearbeitet. Die organische Schicht (oben) wird entfernt und durch
eine SPE-Patrone mit Na2SO4 geleitet.
Die Reaktion wird mit 3 ml EtOAc erneut extrahiert, dann mit 2 ml
EtOAc, und die organischen Extrakte werden vereinigt und konzentriert.
Der rohe Rückstand
wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei ein Micromass-Plattform-LC-System
mit einer Säule
vom Typ Waters Symmetry C18, 5 μm, 30 × 150 mm verwendet
wurde und wobei Gradientenelution verwendet wurde. Lösungsmittel
A ist 0,1 % Trifluoressigsäure in
Wasser, und Lösungsmittel
B ist Acetonitril. Die Flussrate betrug 20 ml/min. Ein linearer
Gradient von 0–100%
B über
15 min hinweg wurde verwendet, und die Produkte wurden über "mass trigger" (ES+) gesammelt
und in einem GeneVac konzentriert. Die Produkte wurden durch analytische
HPLC analysiert, wobei ein Waters Alliance-System mit einer Säule vom
Typ Waters Symmetry C18, 5 μm, 2,1 × 150 mn,
unter Verwendung von Gradientenelution verwendet wurde. Die Flussrate
war 0,5 ml/min. Zwei unterschiedliche Gradienten, die die oben beschriebenen
Lösungsmittelsysteme
verwenden, wurden verwendet. Verfahren 1 (M1) verwendete einen linearen
Gradienten von 0–100%
B über
10 min hinweg. Verfahren 2 (M2) verwendete einen linearen Gradienten
von 10–100%
B über
10 min hinweg.
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Beispiel 13
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-FURAN-3-YL- PHENYLESTER
-
3-Bromfuran
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 5,2%iger Ausbeute
als ihr Trifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 313.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M1)
= 6,330 min.
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Beispiel 14
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(6-FLUORPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
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5-Brom-2-fluorpyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 53,1 %iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 342.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M1) = 6,011 min.
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Beispiel 15
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-ETHOXYCARBONYL-PYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
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5-Bromnicotinsäureethylester
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 30,5%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 396.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2)
= 4,981 min.
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Beispiel 16
-
1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-CHINOLIN-3-YL-PHENYLESTER
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3-Bromchinolin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 28,6%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 374.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2)
= 4,219 min.
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Beispiel 17
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(6-METHYLPYRIDIN-2-YL)PHENYLESTER
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2-Brom-6-methylpyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 35,4%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 338.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,086 min.
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Beispiel 18
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)PHENYLESTER
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4-Brom-3,5-dimethylisoxazol
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 17,6%iger Ausbeute
als ihr Trifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 342.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2)
= 5,076 min.
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Beispiel 19
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(4-METHYLPYRIDIN-2-YL)PHENYLESTER
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2-Brom-4-methylpyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 27,6%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 338.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,805 min.
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Beispiel 20
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-CARBAMOYLPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
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5-Bromnicotinamid
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 20,9%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 367.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,125 min.
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Beispiel 21
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-CYANOPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
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5-Brompyridin-3-carbonitril
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 45,8%iger Ausbeute
als ihr Bistrifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 349.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 4,832 min.
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Beispiel 22
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1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
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3-Bromimidazo[1,2-a]pyridin
wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 45,8%iger Ausbeute
als ihr Trifluoressigsäuresalz
hergestellt: MS (ES+) m/z 363.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2)
= 2.771 min.