ES2275808T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula: en la que Y = O o NH; Q es arilo C6, que está sustituido con R3; R3 es un heteroarilo (5-12 miembros) que está opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, CF3, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, -NR6C(=O)NR7R8, -NR6S(=O)2R7; -NR6S(=O)2NR7R8, -OR6, -OC(=O)R6, -OC(=O)OR8, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)SR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R8, -C(=O)NR6R7, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R7, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C8) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C8-C11), bicicloalquenilo (C7-C11), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C8-C11), heteroarilo (5-12 miembros), y R6; cada uno de R6, R7, y R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C3-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C6), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C5-C11), bicicloalquenilo (C7-C15), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C8-C11) y heteroarilo (5-12 miembros); en la que R6, R7, y R8 cada uno está opcionalmente sustituido de manera independiente con entre uno y seis sustituyentes, seleccionados independientemente entre F, CI, Br, I, nitro, ciano, CF3, -NR9R10, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)NR10R11, -R9S(=O)2R10, -NR9S(=O)2NR10R11, -OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)OR9, -OC(=O)NR9R10, -OC(=O)SR9, -C(=O)OR9, -C(=O)R9, -C(=O)NR6R7, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR6R7, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C8) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C8) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C5-C11), bicicloalquenilo (C7-C11), heterobicicloalquilo de 5-11 miembros, heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C8-C11), heteroarilo de 5-12 miembros, y R9; cada uno de R9, R10, y R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C8) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C5-C11), bicicloalquenilo (C7-C11), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C6-C11) y heteroarilo (5-12 miembros); o un isómero enantiomérico, diastereomérico, y tautomérico de tal compuesto, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto o isómero.

Description

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor nicotínico alfa-7 (\alpha7) que penetran en el SNC para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) y otros trastornos en un mamífero, incluyendo un humano.
También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agonista del receptor nicotínico alfa-7 que penetra en el SNC. El documento WO-A-00/58311 describe el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato y derivados de carboxamida.
La esquizofrenia se caracteriza por alguno o todos los síntomas siguientes: delirios (es decir, delirios de grandeza, manía persecutoria, o control por una fuerza externa), alucinaciones auditivas, incoherencia de pensamiento, pérdida de asociación de ideas, acusada escasez del habla, y pérdida de respuesta emocional. La esquizofrenia es reconocida desde hace tiempo como una enfermedad compleja, que hasta la fecha ha eludido la caracterización bioquímica o genética. No obstante, datos recientes en la bibliografía sugieren que los agonistas del receptor nicotínico alfa-7 pueden ser terapéuticos para éste y otros trastornos del SNC, véase: Alder, L. E.; Hoffer, L. D.; Wiser, A.; Freedman, R. Am. J. Psychiatry 1993, 150, 1856; Bickford, P. C.; Luntz-Leybman, V.; Freedman, R. Brain Research, 1993, 607, 33; Stevens, K. E.; Meltzer, J.; Rose, G. M. Psychopharmacology 1995, 119, 163; Freedman, R.; Coon, H.; Myles-Worsley, M.; Orr-Urtreger, A.; Olincy, A.; Davis, A.; Polymeropoulos, M.; Holik, J.; Hopkins, J.; Hoff, M.; Rosenthal, J.; Waldo, M. C.; Reimherr, F.; Wender, P.; Yaw, J.; Young, D. A.; Breese, C. R.; Adams, C.; Patterson, D.; Alder, L. E.; Kruglyak, L.; Leonard, S.; Byerley, W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 587.
Las composiciones de la presente invención que contienen un agonista del receptor nicotínico alfa-7 son útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa en el presente documento, el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes recurrentes o episódicos únicos, y trastornos distímicos, neurosis depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar temprano, y retrasos psicomotrices; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo incremento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotriz o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico.
Otros trastornos del humor englobados dentro del término "depresión" incluyen trastorno distímico con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas; demencia del tipo del Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con ánimo deprimido; demencia vascular con ánimo deprimido, trastornos del ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastornos esquizoafectivos de tipo depresivo; y trastornos de adaptación con ánimo deprimido.
Las composiciones de la presente invención que contienen un agonista del receptor nicotínico alfa-7 son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa en el presente documento, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastornos de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, fobias sociales, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada.
La "ansiedad generalizada" se define típicamente como un periodo prolongado (por ejemplo, al menos seis meses) de ansiedad o preocupación excesiva con síntomas la mayoría de los días de ese periodo. La ansiedad y preocupación es difícil de controlar y puede estar acompañada por inquietud, encontrarse fatigado fácilmente, dificultades de concentración, irritabilidad, tensión muscular, e interrupción del sueño.
El "trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de al menos un mes de preocupación persistente con respecto al hecho de tener otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un periodo discreto en el cual hay una aparición repentina de aprehensión, miedo o terror intensos. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas incluyendo palpitaciones, sudores, temblores, falta de aliento, dolor en el pecho, náuseas y mareos. Los trastornos de pánico se pueden producir con o sin agorafobia.
Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por una ansiedad por estar en lugares o situaciones de los que puede ser difícil o comprometido escapar y en los cuales no se puede disponer de ayuda en caso de un ataque de pánico. La agorafobia se puede producir sin un historial de ataques de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por un objeto o situación temidos. Las fobias específicas incluyen los siguientes subtipos: de tipo animal, inducida por animales o insectos; de tipo entorno natural, inducida por objetos del entorno natural, por ejemplo tormentas, alturas o agua; de tipo lesión-inyección-sangre, inducida por la visión de la sangre o de una lesión o por la visión o recepción de una inyección u otro procedimiento médico invasivo; de tipo situacional, inducida por una situación específica tal como el transporte público, túneles, puentes, ascensores, volar, conducir o espacios cerrados; y de otro tipo en la que el miedo es inducido por otros estímulos. Las fobias específicas también se pueden denominar fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o celebraciones. La fobia social también se puede denominar trastorno de ansiedad social.
Otros trastornos de ansiedad englobados dentro del término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de adaptación con ansiedad o con mezcla de ansiedad y depresión.
La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos tales como depresión en trastornos mixtos de ansiedad y depresión. Las composiciones de la presente invención por tanto son útiles en el tratamiento de la ansiedad con o sin depresión asociada.
Mediante el uso de un agonista del receptor nicotínico alfa-7 que penetra en el SNC según la presente invención, es posible tratar la depresión y/o ansiedad en pacientes para los que la terapia antidepresiva o ansiolítica convencional puede no ser completamente satisfactoria o en los que la dependencia prevalece sobre la terapia antidepresiva o ansiolítica.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I:
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en la que
Y = O o NH;
Q es arilo C_{6}, que está sustituido con R^{3};
R^{3} es un heteroarilo (5-12 miembros) que está opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(=O)R^{7}, -NR^{6}C(=O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(=O)_{2}R^{7}; -NR^{6}S(=O)_{2}NR^{7}R^{8}, -OR^{8}, -OC(=O)R^{6}, -OC(=O)OR^{6}, -OC(=O)NR^{6}R^{7}, -OC(=O)SR^{8}, -C(=O)OR^{6},
-C(=O)R^{6}, -C(=O)NR^{6}R^{7}, -SR^{6}, -S(=O)R^{6}, -S(=O)_{2}R^{6}, -S(=O)_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo (C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{5}-C_{11}), heteroarilo (5-12 miembros), y R^{6};
cada uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{6}-C_{11}) y heteroarilo (5-12 miembros); en la que R^{6}, R^{7}, y R^{8} cada uno está opcionalmente sustituido de manera independiente con entre uno y seis sustituyentes, seleccionados independientemente entre F, CI, Br, I, nitro, ciano, CF_{3}, -NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, -NR^{9}C(=O)NR^{10}R^{11}, -R^{9}S(=O)_{2}R^{10}, -NR^{9}S(=O)_{2}NR^{10}R^{11}, -OR^{9}, -OC(=O)R^{9}, -OC(=O)OR^{9}, -OC(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)SR^{9}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)R^{9}, -C(=O)NR^{6}R^{7}, -SR^{6}, -S(=O)R^{6}, -S(=O)_{2}R^{8}, -S(=O)_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo (C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo de 5-11 miembros, heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{6}-C_{11}), heteroarilo de 5-12 miembros, y R^{9};
cada uno de R^{9}, R^{10}, y R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{6}-C_{11}) y heteroarilo (5-12 miembros);
y todos los isómeros enantioméricos, diastereoméricos, y tautoméricos de tales compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos e isómeros.
Formas de realización más específicas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que Y = O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados con restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo y propenilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un triple enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo y 2-propinilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquílicos cíclicos no aromáticos saturados en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" son grupos carbocíclicos no aromáticos saturados constituidos por dos anillos. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, biciclo-[2.2.2]-octilo y norbornilo. El término "cicloalquenilo" y "bicicloalquenilo" se refieren a restos carbocíclicos cicloalquilo y bicicloalquilo no aromáticos como se ha definido anteriormente, excepto que constan de uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan los miembros del anillo carbonado (un doble enlace "endocíclico") y uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro del anillo carbonado y un carbono no anular adyacente (un doble enlace "exocíclico"). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es el norborenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo también incluyen grupos similares a aquellos descritos anteriormente para cada una de estas respectivas categorías, pero que están sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de tales grupos con restos oxo incluyen, pero no están limitados a oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo, y norcamforilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico procedente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a fenilo y naftilo.
Los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" son grupos cíclicos no aromáticos de dos anillos, en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero no están limitados a, aciridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, acepinilo, piperacinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolicinilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N). Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, piridacinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, piracinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo, piridacinilo, triacinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, y azaindolilo.
Los grupos heteroarilo, heterocíclicos y heterocicloalquilo anteriores pueden estar unidos a C o unidos a N (cuando sea posible). Por ejemplo, un grupo procedente de un pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C).
Los ejemplos de compuestos específicos de esta invención son los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales, hidratos, solvatos e isómeros ópticos y otros esteroisómeros farmacéuticamente aceptables:
Éster 4-piridin-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-piridin-4-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-furan-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-imidazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 2-benzoxazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 2-benzotiazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-etoxicarbonil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(6-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(4-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-carbamoil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-ciano-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico y
éster 3-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico.
A menos que se indique lo contrario, el término "uno o más sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a entre uno y el número máximo de sustituyentes posibles en relación al número de sitios de unión disponibles.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a la reversión, alivio, inhibición del progreso, o prevención del trastorno o dolencia al cual se aplica tal término, o a uno o más síntomas de tal dolencia o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, según se ha definido " tratamiento" inmediatamente antes.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Los isómeros individuales se pueden obtener mediante procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los esteroisómeros de los compuestos de fórmula I, tanto en forma de mezclas racémicas como enantiómeros y diasteroisómeros individuales de tales compuestos, y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento descritos anteriormente que los contienen o los emplean, respectivamente.
En la medida en que los compuestos de fórmula I de esta invención son compuestos básicos, todos son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo en la práctica es deseable aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertirlo al compuesto base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y después de ello convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos enumerados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo con una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos reactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular del fármaco y/o del sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y los isótopos de carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semi-vida in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y sus profármacos se pueden preparar de manera general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción y/o en los ejemplos experimentales a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un humano.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende un compuesto agonista del receptor nicotínico \alpha7 de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero no limitado a, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, inflamación del saco ileal, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, zumbido, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia; dislexia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con convulsiones de ausencia, demencia inducida por el VIH, demencia senil del tipo del Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero no limitado a, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, inflamación del saco ileal, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, zumbido, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con convulsiones de ausencia, demencia inducida por el VIH, demencia senil del tipo del Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero no limitado a, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, inflamación del saco ileal, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, zumbido, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con convulsiones de ausencia, demencia inducida por el VIH, demencia senil del tipo del Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad agonista del receptor nicotínico \alpha7 de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero no limitado a, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, inflamación del saco ileal, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, zumbido, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con convulsiones de ausencia, demencia inducida por el VIH, demencia senil del tipo del Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos con una fórmula I se pueden preparar fácilmente según los procedimientos descritos a continuación. En los esquemas de reacción y la descripción siguientes, Y, a menos que se indique lo contrario, se define como anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula I.
Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente de reacción inerte" se refiere a un sistema disolvente en el cual los componentes no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, o intermedios del producto de forma que afecte de manera adversa al rendimiento del producto deseado.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas descritas a continuación puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.
Esquema 1
2
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se ha resumido en el Esquema 1. En referencia al Esquema 1, un compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un compuesto donador de un grupo carbonilo de fórmula III, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo, cloruro, bromuro, imidazol, triazol, tetrazol, triclorometoxi, tiofenol, fenol o fenol sustituido (por ejemplo, p-nitrofenol, p-bromofenol, tricloro o trifluorometilo), preferentemente cloruro, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina, hidróxido de sodio o potasio, carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, preferentemente trietilamina. Normalmente esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como agua, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, o tolueno, preferentemente tolueno, a una temperatura entre -50ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente. Después del consumo del compuesto de fórmula II, el compuesto de fórmula IV resultante se hace reaccionar inmediatamente con más base tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o cualquiera de las otras bases mencionadas anteriormente, preferentemente trietilamina, en presencia o ausencia de 4-dimetilaminopiridina o 4-dimetilaminopiridina sobre un soporte polimérico, y con un compuesto de fórmula V a una temperatura entre -10ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, preferentemente entre 25ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, dando el compuesto deseado de fórmula I.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV disponibles comercialmente se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula V en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o cualquiera de las otras bases mencionadas anteriormente, siendo preferida la trietilamina, en presencia o ausencia de 4-dimetilaminopiridina o 4-dimetilaminopiridina sobre un soporte polimérico, a una temperatura entre -10ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, prefiriéndose entre -10ºC aproximadamente y 25ºC aproximadamente, dando el compuesto de fórmula I deseado.
Esquema 2
3
El Esquema 2 ilustra la preparación de compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 2, el tratamiento de un compuesto de fórmula VIII en la que Z es cloro, bromo, yodo o triflato (OTf) con bis(pinacolato) de diboro y un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de alilpaladio dimérico, tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), aducto de cloroformo-tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), cloruro de paladio (II) o aducto de diclorometano-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de paladio (II), preferentemente aducto de diclorometano-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II), en presencia o ausencia de un ligando fosfina tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)-etano, 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, BINAP, 2-bifenildiciclohexilfosfina, 2-bifenil-di-terc-butilfosfina, 2-(N,N-dimetilamino)-2'-di-terc-butilfosfino-bifenilo o 2-(N,N-dimetilamino)-2'-diciclohexilfosfinobifenilo, preferentemente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y en presencia o ausencia de una base tal como acetato de potasio, acetato sódico, acetato de cesio, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio, preferentemente acetato de potasio, da un compuesto de fórmula IX en la que el grupo Z ha sido sustituido por M, en la que M = éster borónico del pinacol. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo, metilsulfóxido, tetrahidrofurano, etanol, metanol, 2-propanol, tolueno, preferentemente metilsulfóxido, a una temperatura entre 0ºC aproximadamente y 200ºC aproximadamente, preferentemente entre 80ºC aproximadamente y 120ºC aproximadamente.
En la técnica se conocen otros procedimientos de conversión de un compuesto de fórmula VIII con el grupo Z mencionado anteriormente, en un compuesto de fórmula IX en la que el grupo Z es sustituido por M, en la que M es ácido borónico, un éster de ácido borónico o trialquilestannano. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula VIII en la que Z es Br o I, con un reactivo de alquil-litio tal como, pero no limitado a n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, en un disolvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, hexano, tolueno, dioxano o un disolvente de reacción inerte similar, a una temperatura entre -100ºC aproximadamente y 25ºC aproximadamente, da el compuesto correspondiente de fórmula IX en la que Z es Li. El tratamiento de una disolución de este material con un éster borónico adecuado tal como trimetoxiborano, trietoxiborano o triisopropilborano, seguido por un tratamiento acuoso habitual con ácido dará el compuesto correspondiente de fórmula IX en la que M es ácido borónico.
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Alternativamente, el tratamiento de una mezcla de un compuesto de fórmula VIII en la que Z es Br o I y un éster borónico con un reactivo de alquil-litio, como se ha descrito anteriormente, seguido por un tratamiento acuoso habitual con ácido dará el compuesto correspondiente de fórmula IX en la que M es ácido borónico. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de fórmula VIII en la que Z es Br o I con un reactivo de alquil-litio tal como, pero no limitado a n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, en un disolvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, hexano, tolueno, dioxano o un disolvente de reacción inerte similar, a una temperatura entre -100ºC aproximadamente y 25ºC aproximadamente dará el compuesto correspondiente de fórmula IX en la que M es Li. El tratamiento de una disolución de este material con un haluro de trialquilestannilo adecuado tal como, pero no limitado a cloruro o bromuro de trimetilestannilo o cloruro o bromuro de tributilestannilo, seguido de un tratamiento acuoso habitual dará el compuesto correspondiente de fórmula IX en la que M es trimetil o tributiles-
tannano.
El tratamiento de un compuesto de fórmula IX en la que M es un ácido borónico, un éster borónico, o un grupo trialquilestannano, con un cloruro de arilo o heteroarilo, bromuro de arilo o heteroarilo, yoduro de arilo o heteroarilo, o triflato de arilo o heteroarilo de fórmula VI, preferentemente un bromuro de arilo o heteroarilo, con un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de alilpaladio dimérico, tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), aducto de cloroformo-tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), cloruro de paladio (II) o aducto de diclorometano-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de paladio (II), preferentemente aducto de diclorometano-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II), en presencia o ausencia de un ligando fosfina tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)-etano, 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, BINAP, 2-bifenildiciclohexilfosfina, 2-bifenil-di-terc-butilfosfina, 2-(N,N-dimetilamino)-2'-di-terc-butilfosfino-bifenilo o 2-(N,N-dimetilamino)-2'-diciclohexilfosfinobifenilo, preferentemente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y en presencia o ausencia de una base tal como fosfato de potasio, acetato de potasio, acetato sódico, acetato de cesio, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio, preferentemente fosfato de potasio, da un compuesto de fórmula IA. Normalmente esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo, metilsulfóxido, tetrahidrofurano, etanol, metanol, 2-propanol, o tolueno, preferentemente 1,4-dioxano, en presencia o ausencia de entre el 1-10% de agua aproximadamente, preferentemente el 5% de agua aproximadamente, a una temperatura entre 0ºC aproximadamente y 200ºC aproximadamente, preferentemente entre 60ºC aproximadamente y 100ºC aproxima-
damente.
Alternativamente, un compuesto de fórmula VIII se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VII, en la que M es un ácido borónico, un éster de ácido borónico, un éster borónico del pinacol o un grupo trialquilestannano, usando condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula IA.
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Esquema 3
4
El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo de preparación de los compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 3, el tratamiento de un compuesto anular metoxiarilo o heteroarilo de fórmula XI, en la que M = ácido borónico, un éster de ácido borónico, o un grupo trialquilestannano, preferentemente un grupo ácido borónico, con un cloruro de arilo o heteroarilo, bromuro de arilo o heteroarilo, yoduro de arilo o heteroarilo, o alcoxitriflato de arilo o heteroarilo de fórmula VI en la que Z se define como anteriormente, preferentemente un bromuro de arilo o heteroarilo, y con un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de alilpaladio dimérico, tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), aducto de cloroformo-tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), cloruro de paladio (II) o aducto de diclorometano-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de paladio (II), preferentemente tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), en presencia o ausencia de un ligando fosfina tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)-etano, 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, BINAP, 2-bifenildiciclohexilfosfina, 2-bifenil-di-terc-butilfosfina, 2-(N,N-dimetilamino)-2'-di-terc-butilfosfino-bifenilo o 2-(N,N-dimetilamino)-2'-diciclohexilfosfinobifenilo, y en presencia o ausencia de una base tal como fosfato de potasio, acetato de potasio, acetato sódico, acetato de cesio, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de potasio, fluoruro de cesio o carbonato de cesio, preferentemente carbonato sódico, da un compuesto de fórmula XIII. Los ejemplos de disolventes de reacción inertes adecuados para esta reacción son 1,4-dioxano, acetonitrilo, metilsulfóxido, tetrahidrofurano, etanol, metanol, 2-propanol y tolueno, prefiriéndose el etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de entre el 1% aproximadamente y el 14% de agua aproximadamente, prefiriéndose el 5% de agua aproximadamente. La temperatura de reacción puede abarcar de 0ºC aproximadamente a 200ºC aproximadamente, y preferentemente está entre 60ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente.
Un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula XIII a partir de un anillo metoxiarilo o heteroarilo sustituido con un grupo cloruro, bromuro, yoduro o alcoxitriflato (es decir, un compuesto de fórmula XII) y un ácido aril o heteroarilborónico, éster de ácido borónico, o un grupo trialquilestannano (es decir, un compuesto de fórmula VII) se puede realizar usando un procedimiento similar a aquel descrito anteriormente.
El grupo metoxi del compuesto de fórmula XIII se puede retirar, como se describe en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, págs 250-254, para generar un compuesto de fórmula II. La reacción preferentemente se lleva a cabo usando ácido bromhídrico a una temperatura entre temperatura ambiente aproximadamente y 150ºC aproximadamente, preferentemente entre 80ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente.
Esquema 4
5
El Esquema 4 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula I en la que Y es NH. En referencia al Esquema 4, el tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula XIV en la que Y que es nitrógeno en un disolvente de reacción inerte tal como acetonitrilo, benceno, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, dimetilformamida, metilsulfóxido, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o tolueno, preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre -50ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente, preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente, proporcionará el compuesto correspondiente de fórmula I en la que Y es NH.
Esquema 5
6
El Esquema 5 ilustra un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I en la que Y es O o NH. En referencia al Esquema 5, el tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula III, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo, cloruro, bromuro, imidazol, triazol, tetrazol, triclorometoxi, tiofenol, fenol o fenol sustituido (por ejemplo, p-nitrofenol, p-bromofenol, tricloro o trifluorometilo), preferentemente cloruro, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina, hidróxido de sodio o potasio, carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, preferentemente trietilamina. Normalmente esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como agua, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, o tolueno, preferentemente tolueno a una temperatura entre -50ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente y da el compuesto correspondiente de fórmula XV. El tratamiento del compuesto resultante de fórmula XV con un fenol o un fenol sustituido o una anilina o una anilina sustituida adecuados en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o cualquiera de las otras bases mencionadas anteriormente, prefiriéndose trietilamina, en un disolvente de reacción inerte tal como agua, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, o tolueno, preferentemente tolueno a una temperatura entre -10ºC aproximadamente y 110ºC aproximadamente, prefiriéndose entre -10ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente, da el compuesto deseado de fórmula I.
El aislamiento y la purificación de los productos se consiguen mediante procedimientos habituales conocidos por un químico con conocimientos ordinarios.
En cada una de las reacciones descritas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas 1-5 anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Generalmente son aceptables presiones entre 0,5 atmósferas (50,7 kPa) aproximadamente y 5 atmósferas (506,5 kPa) aproximadamente, prefiriéndose la presión ambiente, es decir, 1 atmósfera (101,3 kPa) aproximadamente, por comodidad.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") se pueden administrar por cualquiera de las vías oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración por vía transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, de manera más deseable, en dosificaciones que abarcan desde 0,25 mg aproximadamente hasta 1500 mg al día aproximadamente, preferentemente desde 0,25 mg aproximadamente hasta 300 mg al día aproximadamente, en dosis únicas o divididas, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y la dolencia del sujeto tratado y la vía de administración particular elegida. No obstante, de manera más deseable se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg aproximadamente a 10 mg por kg de peso corporal y día aproximadamente. Sin embargo se pueden producir variaciones dependiendo del peso y la dolencia de las personas tratadas y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo y los intervalos durante los cuales se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso superiores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis superiores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas vías indicadas previamente. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, caramelos, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar de manera conveniente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que abarcan entre el 5,0% aproximadamente y el 70% en peso aproximadamente.
Para la administración por vía oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos agentes desagregantes tales como fécula (preferentemente fécula de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, con el fin de formar comprimidos se pueden usar agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación a esto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o elixires se desean para la administración por vía oral el principio activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración por vía parenteral, se puede emplear una disolución de un compuesto activo en cualquiera de aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas se deben tamponar de manera conveniente (preferentemente a pH superior a 8), si fuese necesario, y el diluyente líquido obtenido primero debe ser isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas clásicas muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
También es posible administrar tópicamente los compuestos activos y esto se puede realizar por medio de cremas, parches, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica habitual.
La efectividad de los compuestos activos en la supresión de la unión de la nicotina a los sitios del receptor específicos se puede determinar mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernández, K. G. (en "The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en "Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cystisine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Se estabularon en grupos ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) de Charles River en cajas colgantes de acero inoxidable y se mantuvieron en ciclos de 12 horas de luz/oscuridad (periodo de luz 7 a.m.-7 p.m.). Se les suministró pienso Purina Rat Chow normal y agua a voluntad. Las ratas se sacrificaron por decapitación. Los cerebros se extrajeron inmediatamente después de la decapitación. Las membranas se prepararon a partir de tejido cerebral según los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se extrajeron los cerebros enteros, se enjuagaron con tampón enfriado en hielo, y se homogeneizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un Brinkmann Polytron™ (Brinkmann Instruments Inc., Westbury, N.Y.), posición 6, durante 30 segundos. El tampón consiste en Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 \times g; 0ºC a 4ºC). El sobrenadante se desechó y las membranas se resuspendieron suavemente con el homogeneizador Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000 \times g; 0ºC a 4ºC). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo patrón era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Los ensayos rutinarios se realizaron en tubos de prueba de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo normalmente consistía en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon 3 grupos de tubos en los que los tubos de cada grupo contenían 50 \mul de vehículo, el blanco, o la disolución del compuesto de prueba, respectivamente. A cada tubo se le añadió 200 \mul de [^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo, seguido de 750 \mul de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo era 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco era 1 \muM. El vehículo consistía en agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos de prueba y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron pasando por el vórtex después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron de 0ºC a 4ºC en un baño de agua con agitación en hielo. Las incubaciones se detuvieron por filtración rápida sobre vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) usando un recolector tisular multi-colector Brandel™ (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo (5 ml cada vez). A continuación los filtros se colocaron en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe™ (Beckman, Fullerton, CA) antes de la cuantificación de la radiactividad. Las muestras se contaron en un contador de centelleo en líquidos LKB Wallac Rackbeta™ (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) a una efectividad del 40-50%. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado.
Cálculos: La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que sólo contienen el vehículo y la membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y la citisina (B), es decir,
Unión específica = (C) = (A) - (B).
La unión específica en presencia del compuesto de prueba (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de prueba (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).
% \ Inhibición = (1-((E)/(C)) \times 100.
Los compuestos de la invención que se probaron en el ensayo anterior presentaron valores de CI_{50} inferiores a 10 \muM.
Unión de [^{125}I]-bungarotoxina a receptores nicotínicos en células GH_{4}Cl: Se hicieron preparaciones de membrana para receptores nicotínicos expresados en la línea celular de GH_{4}Cl. Resumiendo, se homogeneizó con un politrón un gramo de células en peso húmedo en 25 ml de tampón que contenía HEPES 20 mM, NaCl 118 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,5. El homogeneizado se centrifugó a 40.000 \times g durante 10 min a 4ºC, el sedimento resultante se homogeneizó y se centrifugó de nuevo como se ha descrito anteriormente. El sedimento final se resuspendió en 20 ml del mismo tampón. La unión del radioligando se llevó a cabo con [^{125}I] alfa-bungarotoxina de New England Nuclear, con una actividad específica de 16 \muCi/\mug aproximadamente, usada a una concentración final de 0,4 nM en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas con 25 \mul de fármaco o de vehículo para la unión total, 100 \mul de [^{125}I]bungarotoxina y 125 \mul de preparación tisular. La unión no específica se determinó en presencia de metil-licaconitina a una concentración final de 1 \muM. La reacción se detuvo por filtración usando filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) tratados con polietilenimina al 0,5% en un recolector celular Skatron (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) con tampón enfriado en hielo, los filtros se secaron durante toda la noche, y se contaron en un contador de placa Beta usando Betaplate Scint. (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Los datos se expresan en forma de CI_{50} (concentración que inhibe el 50% de la unión específica) o en forma de Ki aparente, CI_{50}/1+[L]/KD. [L] = con-
centración de ligando, KD = constante de afinidad para el [^{125}I]-ligando determinada en un experimento aparte.
Unión de [^{125}I]-bungarotoxina a receptores nicotínicos \alpha1 en membranas de electroplacas de Torpedo: Se resuspendieron membranas de electroplacas de Torpedo congeladas (100 \mul) en 213 ml de tampón que contiene HEPES 20 mM, NaCl 118 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,5 con 2 mg/ml de BSA. La unión del radioligando se llevó a cabo con [^{125}I] alfa-bungarotoxina de New England Nuclear, con una actividad específica de 16 \muCi/\mug aproximadamente, usada a una concentración final de 0,4 nM en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incubaron a 37ºC durante 3 horas con 25 \mul de fármaco o de vehículo para la unión total, 100 \mul de [^{125}I]bungarotoxina y 125 \mul de preparación tisular. La unión no específica se determinó en presencia de alfa-bungarotoxina a una concentración final de 1 \muM. La reacción se detuvo por filtración usando filtros Whatman GF/B™ tratados con polietilenimina al 0,5% en un recolector celular Brandel con tampón enfriado en hielo, los filtros se secaron durante toda la noche, y se contaron en un contador de placa Beta usando Betaplate Scint. Los datos se expresan en forma de CI_{50} (concentración que inhibe el 50% de la unión específica) o en forma de Ki aparente, CI_{50}/1+[L]/KD. [L] = concentración de ligando, KD = constante de afinidad para el [^{125}I]-ligando determinada en un experimento aparte.
Unión al receptor 5-HT_{3} en células NG-108 usando 3H-LY278584: Las células NG-108 expresan endógenamente los receptores 5-HT_{3}. Las células se cultivaron en DMEM que contiene suero fetal bovino al 10% suplementado con L-glutamina (1:100). Las células se crecieron hasta confluencia y se recogieron retirando el medio, enjuagando los matraces con tampón fosfato salino (PBS) y se dejaron asentar durante 2-3 minutos con PBS que contenía EDTA 5 mM. Las células se extrajeron y se echaron en un tubo de centrífuga. Los matraces se enjuagaron con PBS y se añadió al tubo de centrífuga. Las células se centrifugaron durante 10 minutos a 40.000 \times g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34 (Kendro Laboratory Products, Newtown, CT)). Se desecha el sobrenadante (en Clorox) y en este punto el sedimento se pesó en y se pudo almacenar congelado (-80ºC) hasta su uso en el ensayo de unión. Los sedimentos (frescos o congelados - 250 mg por placa de 96 pocillos) se homogeneizaron en tampón Tris HCl 50 mM que contenía MgCl_{2} 2 mM (pH 7,4) usando un homogeneizador Polytron (ajustado a 15.000 rpm) durante 10 segundos. El homogeneizado se centrifugó durante 10 minutos a 40.000 \times g. Se desechó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió con el homogeneizador Polytron en Tris HCl 50 mM fresco enfriado en hielo que contiene tampón MgCl_{2} 2 mM (pH 7,4) y se centrifugó de nuevo. El sedimento final se resuspendió en tampón de ensayo (tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 37ºC) que contiene NaCl 154 mM), para una concentración final de tejido de 12,5 mg por ml de tampón (1,25 \times concentración final). Las incubaciones se iniciaron mediante la adición del homogeneizado tisular a las placas de polipropileno de 96 pocillos que contenían los compuestos de prueba que se habían diluido en DMSO al 10%/tampón Tris 50 mM y radioligando (concentración final de 3H-LY278584 1 nM). La unión no específica se determinó usando una concentración saturante de un potente antagonista del 5-HT_{3} conocido (ICS-205930 10 \muM). Después de una hora de incubación a 37ºC en un baño de agua, la incubación se detuvo por filtración rápida sobre vacío a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B™ tratado a la llama (empapado previamente con polietilenimina al 0,5% durante dos horas y se secó) usando un recolector Skatron de 96 pocillos (3 segundos de humectación previa; 20 segundos de lavado; 15 segundos de secado). Los filtros se secaron durante toda la noche y se pusieron en bolsas de muestra Wallac con 10 ml de BetaScint. La radiactividad se cuantificó por recuento de centelleo en líquidos usando un contador BetaPlate (Wallac, Gaithersburg, MD). El porcentaje de inhibición de la unión específica se calculó para cada concentración de compuesto de prueba. El valor de CI_{50} (la concentración que inhibe el 50% de la unión específica) se determina por regresión lineal de los datos de concentración-respuesta (log concentración vs log valores de porcentaje). Los valores de Ki se calcularon según Cheng & Prusoff - Ki = CI50/(1 + (L/Kd)), en la que L es la concentración del radioligando usado en el experimento y el valor de Kd es la constante de disociación para el radioligando determinada en experimentos de saturación independientes.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran pero no limitan la presente invención. En los ejemplos, se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La purificación por cromatografía se realizó en columnas de sílice preempaquetadas de Biotage (Dyax Corp, Biotage Division, Charlottesville, VA). Los puntos de fusión (pf) se obtuvieron usando un aparato de puntos de fusión Mettler Toledo FP62 (Mettler-Toledo, Inc., Worthington, Ohio) con una tasa de incremento de temperatura de 10ºC/minuto y están sin corregir. El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN ^{1}H) se obtuvo en disolventes deuterados en un espectrómetro Varian INOVA400 (400 MHz) (Varian NMR Systems, Palo Alto, CA). Los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (ppm, \delta) en relación al Me_{4}Si (\delta 0,00). Los patrones de desintegración de la RMN de protones se denominan singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuartete (c), quintete (q), sextete (sex), septete (sep), multiplete (m), aparente (ap) y ancho (a). Las constantes de acoplamiento se presentan en hercios (Hz). El espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13 (RMN ^{13}C) se obtuvo en un Varian INOVA400 (100 MHz). Los desplazamientos químicos se presentan en ppm (\delta) en relación a la línea central del triplete 1:1:1 del cloroformo deuterado (\delta 77,00), la línea central del metanol deuterado (\delta 49,0) o el dimetilsulfóxido deuterado (\delta 39,7). El número de resonancia del carbono presentado puede no coincidir con el número real de carbonos en algunas moléculas debido a carbonos magnética y químicamente equivalentes y puede exceder el número de carbonos reales debido a isómeros conformacionales. El espectro de masas (MS) se obtuvo usando un espectrómetro de masas Waters ZMD usando ionización química a presión atmosférica por inyección de flujo (APCI) (Waters Corporation, Milford, Mass.). La cromatografía de gases con detección de masas (GCMS) se obtuvo usando un sistema de GC Hewlett Packard HP 6890 series con un detector de selección de masas HP 5973 y una columna HP-1 (metilsiloxano entrecruzado) (Agilent Technologies, Wilmington, DE). Temperatura ambiente (RT) se refiere a 20-25ºC. Las abreviaturas "h" y "hrs" se refieren a "horas". El 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano se preparó mediante ligeras modificaciones del procedimiento publicado: véase, Rubstov, M. V.; Mikhlina, E. E.; Vorob'eva, V. Ya.; Yanina, A. Zh. Obshch. Khim. 1964, V34, 2222-2226.
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Ejemplo de referencia 1
Éster 4-benzoil-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se añadió lentamente fosgeno (1,22 ml, 2,3 mmol, 20% en PhCH_{3}) a una disolución de 4-hidroxibenzofenona (440 mg, 2,2 mmol) y Et_{3}N (280 \mul, 4,0 mmol) en PhCH_{3} (10,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante un periodo de 3 h. Se añadieron Et_{3}N (280 \mul, 4,0 mmol), DMAP sobre un soporte polimérico (140 mg, 0,2 mmol) y 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano (256 mg, 2,0 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y se añadió CHCl_{3} (40 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O (10 ml \times 2) y salmuera (10 ml) y a continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (columna Biotage 40M) eluyendo con MeOH al 5% en CHCl_{3} que contenía 20 gotas de NH_{4}OH por litro de eluyente para dar 116 mg (15% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H), 4,48-4,47 (m, 1H, principal), 4,41-4,40 (m, secundario), 3,86 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,78 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,20-3,02 (m, 6H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 195,9, 155,0, 154,9, 153,4, 152,6, 137,9, 134,7, 134,6, 132,6, 131,84, 131,81, 130,2, 128,5, 121,74, 121,72, 57,4, 57,1, 49,2, 49,1, 46,5, 46,4, 43,2, 42,9, 27,4, 26,6; MS (Cl) m/z 351,3 (M + H). La sal clorhidrato se preparó disolviendo el compuesto del título en acetato de etilo y añadiendo HCl 3 N en acetato de etilo; p.f. = 236ºC.
A menos que se indique lo contrario, el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se usó para preparar los compuestos del título de los Ejemplos 2 a 8.
Ejemplo 2 Éster 4-imidazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 1-(4-hidroxifenil)imidazol. El compuesto del título se preparó con el 27% de rendimiento como un aceite: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23-7,18 (m, 4H), 4,45-4,44 (m, 1H, principal), 4,37-4,35 (m, secundario), 3,83 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,74 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,16-2,97 (m, 6H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 153,8, 153,0, 150,8, 150,7, 135,9, 134,7, 134,6, 130,5, 123,4, 122,81, 122,77, 118,7, 57,4, 57,1, 49,2, 49,1, 46,44, 46,37, 43,3, 43,0, 27,4, 26,7; MS (Cl) m/z 313,3 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato; p.f. > 300ºC.
Ejemplo 3 Éster 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 4-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)fenol. El compuesto del título se preparó con el 13% de rendimiento como un aceite incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27-7,23 (m, 2H), 4,46-4,44 (m, 1H, principal), 4,38-4,36 (m, secundario), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,75 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,18-2,98 (m, 6H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 153,7, 152,8, 151,3, 151,2, 141,2, 134,3, 134,2, 123,4, 121,32, 121,28, 57,4, 57,1, 49,3, 49,1, 46,5, 46,4, 43,3, 43,0, 27,5, 26,7; MS (Cl) m/z 314,3 (M + H). Se preparó la sal clorhidrato; p.f. = 253,1ºC.
Ejemplo 4 Éster 4-(4-acetil-piperacin-1-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperacina. El compuesto del título se preparó con el 44% de rendimiento como un aceite amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 6,99-6,96 (m, 2H), 6,88-6,84 (m,2H), 4,41-4,40 (m, 1H, principal), 4,32-4,31 (m, secundario), 3,80-3,55 (m, 10H), 3,11-2,94 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 169,5, 154,6, 153,8, 148,8, 148,7, 145,4, 145,3, 122,5, 117,9, 58,2, 57,3, 57,1, 50,6, 50,5, 50,1, 48,9, 48,7, 46,4, 46,3, 46,2, 42,9, 42,6, 41,6, 27,2, 26,5, 21,5, 18,5; MS (Cl) m/z 373,4 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato; p.f. = 166,6ºC.
Ejemplo 42
1
Ejemplo 5 Éster 2-benzoxazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 2-(o-hidroxifenil)benzoxazol. El compuesto del título se preparó con el 35% de rendimiento como un aceite amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,22-8,19 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 4H), 4,71-4,69 (m, 1H, principal), 4,33-4,30 (m, secundario), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,74 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,4-2,7 (m, 6H), 2,35-2,00 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H); MS (Cl) m/z 364,2 (M + H). Se preparó la sal clorhidrato; p.f. = 259,9ºC.
Ejemplo 6 Éster 2-benzotiazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 2-(2-hidroxifenil)benzotiazol. El compuesto del título se preparó con el 23% de rendimiento como un aceite amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,26-7,90 (m, 4H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,74-4,73 (m, secundario), 4,41-3,39 (m, 1H, principal), 4,04 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,79 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,28-3,05 (m, 6H), 2,27-2,02 (m, 2H), 1,94-1,72 (m, 2H); MS (Cl) m/z 380,2 (M + H). Se preparó la sal clorhidrato; p.f. = 247,6ºC.
Ejemplo 7 Éster 3-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 3-piridin-3-il-fenol (véase a continuación para su preparación). El compuesto del título se preparó con el 29% de rendimiento como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,47-7,32 (m, 4H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,47-4,46 (m, 1H, principal), 4,38-4,37 (m, secundario), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,75 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,16-2,95 (m, 6H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 154,0, 153,3, 152,3, 152,2, 149,0, 148,5, 139,4, 139,3, 136,0, 134,7, 130,2, 130,1, 124,3, 124,2, 123,8, 121,7, 120,9, 57,6, 57,2, 49,2, 49,1, 46,5, 46,4, 43,4, 43,1, 27,6, 26,8; MS (Cl) m/z 324,3 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato; p.f. = 210,2ºC.
Ejemplo 8 Bromhidrato de 3-piridin-3-il-fenol
Se añadieron a un matraz ácido 3-metoxifenilborónico (0,334 g, 2,2 mmol), carbonato sódico (0,848 g, 8,0 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,231 g, 0,2 mmol) y el matraz se purgó con nitrógeno. Se añadieron etanol (30,0 ml) y agua (1,5 ml) seguido de 3-bromopiridina (0,316 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante un periodo de 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (5,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml \times 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (Biotage, 40S) eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 239 mg (65%) de 3-(3-metoxi-fenil)-piridina como un aceite amarillo: MS (Cl) m/z 186,1 (M + H).
La 3-(3-metoxi-fenil)-piridina se trató con HBr (5 ml) a 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró para dar 298 mg (92%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 9,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,90-8,83 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,3, 5,8 Hz) 7,39 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,93 (sa, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 158,7, 144,6, 140,9, 139,7, 139,6, 134,9, 130,8, 127,7, 118,3, 117,1, 114,0; GCMS m/z 171 (M).
Ejemplo de referencia 9
Éster bifenil-4-ílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se añadieron a un matraz éster 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico (76,0 mg, 0,204 mmol), bromobenceno (43,0 \mul, 0,408 mmol), aducto de diclorometano-[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloropaladio (II) (16,7 mg, 0,0204 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (11,3 mg, 0,0204 mmol), y fosfato de potasio (130 mg, 0,612 mmol) y se purgó con una corriente de nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (2,46 ml) y agua (122 \mul) y la mezcla se puso en un baño de aceite a 80ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). Las fases se repartieron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml \times 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml \times 2), salmuera (10 ml) y se secaron (Na_{2}CO_{3}). Después de filtrar y concentrar, el residuo en bruto se purificó por cromatografía (Biotage, 12M, gradiente de metanol/cloroformo al 4% a metanol/cloroformo al 6%) para dar 41,6 mg (63%) del compuesto del título como un aceite marrón: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 7,59-7,55 (m, 4H), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,48-4,47 (m, 1H, principal), 4,41-4,39 (m, secundario), 3,85 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,19-3,00 (m, 6H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 154,2, 153,4, 151,2, 151,1, 140,7, 138,6, 138,5, 129,0, 128,3, 128,2, 127,5, 127,3, 123,8, 122,3, 57,6, 57,3, 49,1, 49,0, 46,6, 46,5, 43,3, 42,9, 27,5, 26,7; GCMS m/z 322 (M). La sal clorhidrato se preparó disolviendo el compuesto del título en acetato de etilo y añadiendo HCl 3 N en acetato de etilo.
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A menos que se indique lo contrario, se usaron procedimientos análogos al procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para preparar los compuestos del título de los Ejemplos 10 a 12.
Ejemplo 10 Éster 4-piridin-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 2-bromopiridina. El compuesto del título se preparó con el 60% de rendimiento como un aceite marrón: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,65 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 4,47-4,45 (m, 1H, principal), 4,39-4,38 (m, secundario), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,75 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,16-2,99 (m, 6H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 156,9, 154,0, 153,2, 152,4, 152,4, 149,9, 137,0, 136,7, 136,6, 131,5, 131,4, 128,6, 128,5, 128,12, 128,09, 122,3, 122,21, 122,19, 120,6, 57,5, 57,2, 49,1, 49,0, 46,5, 46,4, 43,3, 42,9, 27,5, 26,7; MS (Cl) m/z 324,3 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato.
Ejemplo 11 Éster 4-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 3-bromopiridina. El compuesto del título se preparó con el 72% de rendimiento como un aceite marrón: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz), 7,21 (dd, 2H, J = 8,3, 3,0 Hz), 4,46-4,45 (m, 1H, principal), 4,37-4,36 (m, secundario), 3,83 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,74 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,16-2,98 (m, 6H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 154,0, 153,2, 151,8, 151,7, 148,6, 148,4, 136,2, 135,1, 135,0, 134,5, 131,5, 131,4, 128,6, 128,5, 128,3, 128,2, 123,8, 122,7, 57,5, 57,2, 49,2, 49,1, 46,5, 46,4, 43,3, 43,0, 27,5, 26,7; MS (Cl) m/z 324,3 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato.
Ejemplo 12 Éster 4-piridin-4-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó clorhidrato de 4-bromopiridina. El compuesto del título se preparó con el 49% de rendimiento como un aceite marrón: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, mezcla de isómeros conformacionales) \delta 8,61 (sa, 2H), 7,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,23 (dd, 2H, J = 8,3, 3,5 Hz), 4,46-4,45 (m, 1H, principal), 4,37-4,36 (m, secundario), 3,83 (t, J = 5,8 Hz, secundario), 3,74 (t, 2H, J = 5,8 Hz, principal), 3,16-2,98 (m, 6H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 153,9, 153,1, 152,5, 152,4, 150,5, 147,8, 135,4, 135,3, 131,5, 131,4, 128,6, 128,5, 128,22, 128,17, 122,7, 121,8, 57,5, 57,2, 49,2, 49,1, 46,5, 46,4, 43,4, 43,0, 27,5, 26,7; MS (Cl) m/z 324,3 (M + H). Se preparó la sal diclorhidrato.
Se usó el siguiente procedimiento ligeramente modificado para preparar los compuestos del título de los Ejemplos 13 a 22.
Se cargaron tubos RAM con bromuros de arilo (0,125 mmol). Se añadió una disolución de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno en dioxano (2,772 mg por 0,2 ml) y una disolución del éster 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboro-lan-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico en dioxano (18,6 mg por 0,7 ml de dioxano) a cada tubo de reacción. A continuación se añadió una disolución de K_{3}PO_{4} en H_{2}O (33,1 mg por 0,05 ml) con agitación. Finalmente, se añadió el aducto de diclorometano-[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloropaladio (II) como una suspensión en DMF (4,08 mg por 0,05 ml). Las reacciones se calentaron a 95ºC durante toda la noche en argón con agitación. Las mezclas de reacción se trataron añadiendo agua (2 ml), seguido de EtOAc (4 ml, agitación pipeteando). Se extrajo la fase orgánica (superior) y se pasó a través de un cartucho de SPE con Na_{2}SO_{4}. La reacción se volvió a extraer con 3 ml de EtOAc, 2 ml de EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando un Micromass Platform LC System con una columna Waters Symmetry C_{18}, 5 \mum, 30 \times 150 mm usando un gradiente de elución. El Disolvente A es ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y el Disolvente B es acetonitrilo. La velocidad de flujo fue de 20 ml/min. Se usó un gradiente lineal de 0-100% B durante 15 min y los productos se recogieron mediante disparador de masas (ES+) y se concentraron en un GeneVac. Los productos se analizaron por HPLC analítica usando un Waters Alliance System con una columna Waters Symmetry C_{18}, 5 \mum, 2,1 \times 150 mm usando un gradiente de elución. La velocidad de flujo fue de 0,5 ml/min. Se usaron dos gradientes diferentes que usan los sistemas disolventes descritos anteriormente. El Método 1 (M1) usó un gradiente lineal de 0-100% de B durante 10 min. El Método 2 (M2) usó un gradiente lineal de 10-100% de B durante 10 min.
Ejemplo 13 Éster 4-furan-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 3-bromofurano. El compuesto del título se preparó con el 5,2% de rendimiento como su sal del ácido trifluoroacético: MS (ES+) m/z 313,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M1) = 6,330 min.
Ejemplo 14 Éster 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 5-bromo-2-fluoropiridina. El compuesto del título se preparó con el 53,1% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 342,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M1) = 6,011 min.
Ejemplo 15 Éster 4-(5-etoxicarbonil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó el éster etílico del ácido 5-bromo-nicotínico. El compuesto del título se preparó con el 30,5% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 396,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 4,981 min.
Ejemplo 16 Éster 4-quinolin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 3-bromoquinolina. El compuesto del título se preparó con el 28,6% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 374,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 4,219 min.
Ejemplo 17 Éster 4-(6-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 2-bromo-6-metilpiridina. El compuesto del título se preparó con el 35,4% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 338,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 2,086 min.
Ejemplo 18 Éster 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 4-bromo-3,5-dimetilisoxazol. El compuesto del título se preparó con el 17,6% de rendimiento como su sal del ácido trifluoroacético: MS (ES+) m/z 342,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 5,076 min.
Ejemplo 19 Éster 4-(4-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 2-bromo-4-metilpiridina. El compuesto del título se preparó con el 27,6% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 338,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 2,805 min.
Ejemplo 20 Éster 4-(5-carbamoil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 5-bromo-nicotinamida. El compuesto del título se preparó con el 20,9% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 367,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 2,125 min.
Ejemplo 21 Éster 4-(5-ciano-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 5-bromopiridina-3-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó con el 45,8% de rendimiento como su sal del ácido bistrifluoroacético: MS (ES+) m/z 349,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 4,832 min.
Ejemplo 22 Éster 4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico
Se usó 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina. El compuesto del título se preparó con el 45,8% de rendimiento como su sal del ácido trifluoroacético: MS (ES+) m/z 363,0 (M + H), tiempo de retención de la HPLC (M2) = 2,771 min.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula:
7
en la que
Y = O o NH;
Q es arilo C_{6}, que está sustituido con R^{3};
R^{3} es un heteroarilo (5-12 miembros) que está opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(=O)R^{7}, -NR^{6}C(=O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(=O)_{2}R^{7}; -NR^{6}S(=O)_{2}NR^{7}R^{8}, -OR^{6}, -OC(=O)R^{6}, -OC(=O)OR^{8}, -OC(=O)NR^{6}R^{7}, -OC(=O)SR^{6}, -C(=O)OR^{6},
-C(=O)R^{8}, -C(=O)NR^{6}R^{7}, -SR^{6}, -S(=O)R^{6}, -S(=O)_{2}R^{6}, -S(=O)_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo (C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C_{8}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{8}-C_{11}), heteroarilo (5-12 miembros), y R^{6};
cada uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{3}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}), heterocicloalquilo (3-8 miembros), bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{15}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{8}-C_{11}) y heteroarilo (5-12 miembros); en la que R^{6}, R^{7}, y R^{8} cada uno está opcionalmente sustituido de manera independiente con entre uno y seis sustituyentes, seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, nitro, ciano, CF_{3}, -NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, -NR^{9}C(=O)NR^{10}R^{11}, -R^{9}S(=O)_{2}R^{10}, -NR^{9}S(=O)_{2}NR^{10}R^{11}, -OR^{9}, -OC(=O)R^{9}, -OC(=O)OR^{9}, -OC(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)SR^{9}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)R^{9}, -C(=O)NR^{6}R^{7}, -SR^{8}, -S(=O)R^{8}, -S(=O)_{2}R^{8}, -S(=O)_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo (C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo de 5-11 miembros, heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{8}-C_{11}), heteroarilo de 5-12 miembros, y R^{9};
cada uno de R^{9}, R^{10}, y R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C_{2}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C_{2}-C_{8}) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, bicicloalquilo (C_{5}-C_{11}), bicicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), heterobicicloalquilo (5-11 miembros), heterobicicloalquenilo (5-11 miembros), arilo (C_{6}-C_{11}) y heteroarilo (5-12 miembros);
o un isómero enantiomérico, diastereomérico, y tautomérico de tal compuesto, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto o isómero.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y = O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
Éster 4-piridin-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-piridin-4-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-furan-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-imidazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 2-benzoxazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 2-benzotiazol-2-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-etoxicarbonil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(6-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(4-metil-piridin-2-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-carbamoil-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-(5-ciano-piridin-3-il)-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;
éster 4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico y
éster 3-piridin-3-il-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en medicina.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, inflamación del saco ileal, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, zumbido, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína, dolor de cabeza, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con convulsiones de ausencia, demencia inducida por el VIH, demencia senil del tipo del Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero.
8. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente entre los sustituyentes ejemplificados por los ejemplos de la reivindicación 3.
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