ES2332472T3 - Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino o dialquil(C1-C6)amino; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solv
Description
Derivados de
5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen compuestos derivados de
5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
descritos en el documento WO03/
057697 afines in vitro para los receptores nicotínicos del tipo \alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
057697 afines in vitro para los receptores nicotínicos del tipo \alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
Todavía existe una necesidad de encontrar y
desarrollar productos afines para los receptores nicotínicos y
selectivos frente a los receptores nicotínicos que contienen la
subunidad \alpha_{7}.
La invención responde a este objetivo
proponiendo compuestos nuevos, que presentan una buena afinidad para
los receptores nicotínicos y una buena selectividad frente a los
receptores nicotínicos que contienen la subunidad
\alpha_{7}.
La presente invención tiene por objeto los
compuestos que responden a la fórmula general (I)
en la
que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
Por otra parte, el átomo de carbono en posición
5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es asimétrico, de
forma que los compuestos de la invención pueden existir en forma de
dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros
así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte
de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
igualmente en el estado de bases o de sales de adición de ácidos.
Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos
farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles,
por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos
de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- \bullet
- un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
- \bullet
- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc;
- \bullet
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; y
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; isobutilo o n-propilo; y
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino; y
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; y
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo; y
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los
compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
- \quad
- R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, se pueden citar los compuestos de fórmula:
-
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
-
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
-
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
-
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
-
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
-5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
-
5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-12-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
en el estado de base o sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato;
en el estado de enantiómero puro o de mezcla de
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
En el texto que sigue, se entiende por grupo
protector un grupo que permite, por una parte, proteger una función
reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por
otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la
síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de
protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups
in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición (John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York),
1991.
1991.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que
sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula
por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par
electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado
fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución.
Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo
hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos
de grupos salientes así como referencias para su preparación se
proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª
Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por un proceso ilustrado según el esquema 1
siguiente.
Se efectúa una reacción de adición sobre el
anión litiado de un compuesto heterocíclico de fórmula general
(III), en la que Z representa un átomo de bromo y W representa un
átomo de halógeno, en presencia de
3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
de fórmula (II). El anión litiado del compuesto heterocíclico de
fórmula general (III) se obtiene por intercambio halógeno - metal
con un derivado alquil-litio.
Se obtiene el compuesto de fórmula (IV) que
cuando se trata en medio ácido en caliente da lugar al compuesto de
fórmula (V).
La hidrogenación catalítica del enlace doble da
lugar al compuesto de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula
general (I), en la que el enlace carbono-carbono
entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble y R
representa un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo
sustituidos opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de
fórmula (V) en la que Z representa un átomo de bromo.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4
del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo sustituido
opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (VI)
en la que Z representa un átomo de bromo.
El sustituyente R puede introducirse así en el
compuesto de fórmula (V) o (VI) en la que Z representa un átomo de
bromo según cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la
técnica, tales como por ejemplo:
- \bullet
- con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)_{2} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio;
- \bullet
- con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida;
- \bullet
- con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH_{2})_{3}CH_{3})]_{3} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, bis(trifenilfosfino)dicloropaladio;
- \bullet
- con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de cinc y de un catalizador de paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4
del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo
triazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo sustituido opcionalmente
pueden prepararse igualmente a partir del compuesto de fórmula
(VII).
Por ejemplo:
- \bullet
- cuando R representa un grupo triazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base fuerte, tal como una disolución de metilato de sodio, y de hidrazida fórmica en un disolvente tal como metanol.
- \bullet
- cuando R representa un grupo oxadiazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse en dos etapas a partir del compuesto de fórmula (VII), transformado en primer lugar en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII)
- por ejemplo en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina en medio básico, haciéndose reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) así obtenido con anhídrido acético en un disolvente tal como piridina para proporcionar el compuesto de fórmula (I) esperado.
- \bullet
- cuando R representa un grupo tetrazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VII) en presencia de nitruro de sodio y cloruro de amonio en un disolvente tal como dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (VII) se prepara a
partir del compuesto de fórmula (VI), en la que Z representa un
átomo de bromo, en presencia, por ejemplo, de cianuro de potasio y
de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un
disolvente tal como dimetilformamida.
La preparación del compuesto de fórmula (V) en
la que R representa un átomo de bromo se describe en WO
03057697.
El
3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano
de fórmula (II) está disponible comercialmente.
Los compuestos de fórmula general (III) están
disponibles comercialmente o son accesibles por los métodos
descritos en la bibliografía.
En el esquema 1, los compuestos de partida y los
reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están
disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía, o
bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta
o que son conocidos por el experto en la técnica. La invención,
según otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los
compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII). Estos
compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos
de fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los
números de los compuestos que se proporcionan entre paréntesis en
los títulos reflejan los proporcionados en la primera columna de la
tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las
propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
\newpage
Ejemplo 1 (compuesto Nº
1)
En un matraz de hidrogenación, se introducen
1,95 g (7,354 mmoles) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
(WO03057697) en 40 ml de metanol, y se ponen en suspensión 195 mg
de óxido de platino. El medio se agita a temperatura ambiente bajo
una presión de hidrógeno de 26 psi durante 45 min. El medio de
reacción se filtra sobre tierra de diatomeas y se elimina el
disolvente por evaporación bajo presión reducida. El resto obtenido
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las
proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 1,4 g de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite ceroso.
La sal hidrobromuro (1:1) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
se obtiene por la adición de 1 equivalente de una disolución 5,7 N
de ácido bromhídrico en ácido acético. Se obtienen 1,82 g del
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla racémica de hidrobromuro (1:1) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido en la etapa 1.1, se desdobla por cromatografía líquida en
soporte quiral de manera que se obtienen los enantiómeros
dextrógiro y levógiro, respectivamente,
(+)-hidrobromuro (1:1) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
y
(-)-hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano.
(-)-hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano.
(+)-Hidrobromuro (1:1) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano:
[\alpha_{D}^{20}] = + 24,4º
(c = 1, CH_{3}OH)
(-)-Hidrobromuro (1:1) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano:
[\alpha_{D}^{20}] = - 23,1º
(c= 1, CH_{3}OH)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 10 ml se
introducen sucesivamente 0,162 g (0,78 mmoles) de ácido
1-metil-4-pirazolilborónico,
0,160 g (0,6 mmoles) de
(-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
(obtenido por reacción del (-)-hidrobromuro (1:1)
de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
preparado en la etapa 1.2, con una disolución acuosa saturada de
carbonato de sodio), en disolución en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de
etanol. Se añaden 0,035 g (0,03 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,6 ml de una
disolución acuosa 2M de carbonato de sodio y se calienta la mezcla
a 105ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se evapora
el disolvente bajo presión reducida y se recoge el resto en 10 ml
de cloroformo y se filtra sobre tierra de diatomeas. Se concentra
el disolvente bajo presión reducida y se purifica el resto por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se
obtienen 0,15 g de
(-)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano
que se disuelven en 2 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,196
ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético. Se
recogen los cristales obtenidos por filtración y se secan en vacío.
Se obtienen 0,163 g de producto.
Punto de fusión: 259-261ºC.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,50 (1H, s);
8,45 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d); 4,00 (3H,
s); 3,85-3,10 (6H, m); 2,50-1,80
(6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = -24,4º
(c= 1, CH_{3}OH)
El compuesto nº 2 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 1.
Los compuestos 3 y 4 se prepararon según el
método descrito en el ejemplo 1, a partir de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
(WO03057697).
Los compuestos nº 12, 13 y 15 se prepararon
según el método descrito en el ejemplo 1, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2.
\newpage
Ejemplo 2 (compuesto Nº
24)
En un matraz de tres bocas de 250 ml se
introducen sucesivamente 7,08 g (34,06 mmoles) de ácido
1-metil-4-pirazolilborónico,
7,0 g (26,20 mmoles) de
(+/-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.1 del ejemplo 1, en disolución en 140 ml
de tolueno y 14 ml de etanol. Se añaden 1,82 g (1,57 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 26,20 ml (52,40
mmoles) de una disolución acuosa 2M de carbonato de sodio y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 h. El medio de reacción se
enfría a temperatura ambiente, se vierte en 50 ml de agua, se extrae
dos veces con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El resto
obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las
proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 5,30 g de producto esperado en
forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusión: 138-140ºC.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,37 (1 H,
d); 8,19 (1H, s); 7,90 (1 H, s); 7,58 (1 H, dd); 7,50 (1H, dd);
3,87 (3H, s); 3,09-2,60 (6H, m);
2,21-1,31 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 250 ml se disuelven 9,70 g
(36,15 mmoles) de
(+/-)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano,
obtenido en la etapa 2.1, en 100 ml de etanol, se añaden 13,08 g
(36,51 mmoles) de ácido (S,S)-dibenzoil tartárico,
el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5
minutos y se concentra bajo presión reducida.
El sólido resultante se disuelve en 50 ml de
etanol y se calienta a reflujo hasta la disolución total. El medio
se vuelve a llevar a temperatura ambiente lentamente. Los cristales
obtenidos se filtran y se secan en vacío para dar lugar a 7,10 g
del compuesto deseado con una pureza óptica del 95,4%. Éstos últimos
se recristalizan en las condiciones descritas anteriormente, en 25
ml de etanol para dar lugar a 5,54 g de
(+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano
en forma de cristales blancos con una pureza óptica del 98,8%.
Punto de fusión: 156-158ºC.
[\alpha_{D}^{20}] = + 78,5º
(c = 0,558, CH_{3}OH)
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,39 (s, 1H);
8,22 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,90-7,78 (m, 4H);
7,65-7,35 (m, 8H); 5,60 (s, 2H); 3,86 (s, 3H);
3,62-2,96 (m, 8H); 2,54-1,65 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (compuesto Nº
5)
En un matraz de tres bocas de 10 ml se
introducen 0,64 g (9,42 mmoles) de imidazol en disolución en 3 ml de
dimetilformamida. Se añaden 0,415 g (10,4 mmoles) de hidruro de
sodio en dispersión al 60% en aceite y se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se añade a una disolución de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
(WO0305769) (0,5 g, 1,89 mmoles) en dimetilformamida y el medio de
reacción se calienta a 85ºC durante 15 horas y a 110ºC durante 24
horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se
recoge en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa
saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo
con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavan con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida.
El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las
proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 0,235 g de
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
que se disuelven en 3 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,327
ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético.
Los cristales formados se recogen por filtración y se secan en
vacío. Punto de fusión: 233-235ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,55 (1H, s);
8,50 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,85 (1 H, d); 7,15 (1H,
s); 6,15 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,20-4,10 (1H, d);
4,00-3,40 (5H, m); 2,80-2,60 (1H,
t); 2,45-2,30 (1H, t).
El compuesto nº 8 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 3, a partir de
(-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
El compuesto nº 11 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 3, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 4 (compuesto Nº
6)
En un matraz de tres bocas de 10 ml se
introducen sucesivamente 0,25 g (0,94 mmoles) de
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
(WO0305769) en disolución en 3 ml de tetrahidrofurano, 1,24 g (2,07
mmoles) de
1-trifenilmetil-4-tributilestaño
imidazol y 0,06 g (0,08 mmoles) de
bis(trifenilfosfino)dicloropaladio. La mezcla se
calienta a 85ºC durante 15 horas y se diluye en 10 ml de cloroformo
y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La
fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases
orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de cloroformo,
metanol y amoniaco en las proporciones 97/3/0,3. Se obtienen 0,36 g del producto esperado en forma de sólido amorfo.
metanol y amoniaco en las proporciones 97/3/0,3. Se obtienen 0,36 g del producto esperado en forma de sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 10 ml se
introducen 0,36 g (0,733 mmoles) de 5-[2-
(-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno,
obtenido en la etapa 4.1, en disolución en 4 ml de metanol. Se
añaden 0,8 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6N en alcohol
isopropílico y se calienta el medio de reacción a 80ºC durante 3
horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto
se tritura en éter dietílico. Los cristales obtenidos se recogen por
filtración y se secan en vacío.
Punto de fusión: 306-308ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 11,95 (1H,
s); 9,20 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8.00.
(1H, d); 6,20 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,15 (1 H, d);
3,95-3,35 (5H, m); 2,80-2,60 (1H,
t); 2,45-2,30 (1H, t).
El compuesto nº 7 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 4, a partir de
(-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
El compuesto nº 9 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 4, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 (compuesto Nº
10)
En un matraz de tres bocas de 25 ml se introduce
1 g (5,7 mmoles) de 1-(dimetilaminosulfonil)imidazol en
disolución en 9 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se
enfría a -78ºC y se añaden 4 ml de una disolución 1,6M de
n-butil-litio en hexano gota a gota
en 20 minutos. Se añaden 0,73 g (5,4 mmoles) de cloruro de cinc en
disolución en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agita dejando que la
temperatura remonte hasta 20ºC y se añaden sucesivamente 1,5 g
(11,1 mmoles) de cloruro de cinc, 0,1 g (0,09 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,56 g (2,1
mmoles) de
(-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
(preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1),
en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a
reflujo durante 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se
añaden 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30%
y 50 ml de cloroformo. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las
fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5 y
se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido en la etapa 5.1 se disuelve
en 10 ml de dioxano y 1,5 ml de una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 2N. El medio se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto se
recoge en 30 ml de cloroformo y 30 ml de una disolución acuosa
saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con
cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto
obtenido se disuelve en 5 ml de alcohol isopropílico y se trata con
un exceso de ácido clorhídrico en disolución en alcohol
isopropílico. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y
se secan en vacío. Se obtienen 0,23 g de producto.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Punto de fusión: 231-233ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 11,45 (1H,
s); 8,75 (1H, s); 8,55 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H, s); 3,75
(1H, d); 3,60-3,10 (5H, m);
2,55-1,75 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 34,2º
(c = 0,26, CH_{3}OH)
El compuesto nº 19 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 5.
El compuesto nº 20 se preparó según el método
descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5 seguido de una etapa de
desprotección en medio básico, en presencia de una disolución
isovolumen de hidróxido de sodio acuosa al 35% y de dioxano, a
temperatura ambiente.
Los compuestos nº 18 y 21 se prepararon según el
método descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5.
El compuesto nº 14 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 5, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano,
obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 (compuesto Nº
16)
En un reactor de 25 ml se introducen
sucesivamente 1,5 g (4,3 mmoles) de hidrobromuro de
(-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
(preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1),
en disolución en 12 ml de dimetilformamida, 0,42 g (6,46 mmoles) de
cianuro de potasio y 5 g (4,3 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfino)-paladio. La mezcla
se calienta a 90ºC durante 3 horas y se neutraliza con una
disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se
extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida.
El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las
proporciones 95/5/0,5. Se obtienen así 0,705 g de producto esperado
en forma de sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 10 ml se introducen 0,22 g
(1,03 mmoles) de
(-)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo,
obtenido en la etapa 6.1, en disolución en 3 ml de metanol. Se
purga con argón y se añaden 0,04 ml (0,26 mmoles) de una disolución
5,25 N de metilato de sodio en metanol y, después de 15 minutos de
agitación a temperatura ambiente, se añaden 0,065 g (1,08 mmoles)
de hidrazida fórmica. El medio se calienta a 85ºC durante 24 horas
y se evapora el disolvente. El resto se purifica por cromatografía
en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo,
metanol y amoniaco en las proporciones 85/15/1,5. Se obtienen así
0,155 g de
(-)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano
que se tratan con 0,19 ml de una disolución 5,7N de ácido
bromhídrico en ácido acético. Los cristales obtenidos se recogen
por filtración y se secan en vacío.
Punto de fusión: 215-217ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 10,15 (1H,
s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d);
3,80-3,10 (6H, m); 2,30-1,75 (6H,
m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 19,9º
(c= 1, CH_{3}OH)
El compuesto nº 22 se preparó según el método
descrito en el ejemplo 6, a partir de
(+)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo,
obtenido él mismo a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
(preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (compuesto Nº
17)
En un reactor de 10 ml se introducen
sucesivamente 0,3 g (1,4 mmoles) de
(-)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo,
preparado según el método descrito en la etapa 6.1 del ejemplo 5,
0,39 g (5,63 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina, 0,78 g
(5,65 mmoles) de carbonato de potasio y 5 ml de alcohol etílico. La
mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y se filtra. El
filtrado se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge en
10 ml de agua. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases
orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en
vacío. Se obtienen así 0,29 g de producto en forma de sólido
amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 10 ml se introducen 0,28 g
(1,14 moles) de
(-)-5-(azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-N-hidroxipiridina-2-carboximidamida,
preparada en la etapa 7.1, en disolución en 10 ml de piridina. Se
añaden 0,1 ml (1,13 mmoles) de anhídrido acético, el medio se agita
a temperatura ambiente durante 15 horas y se calienta a 110ºC
durante 5 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y
el resto se recoge con una disolución acuosa saturada de carbonato
de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
evaporan en vacío. El resto se purifica por cromatografía en columna
de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y
amoniaco en las proporciones 96/4/0,4. Se obtienen así 0,077 g de
(-)-5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
que se solubilizan en 1 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,05
ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético.
Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan bajo
presión reducida.
Punto de fusión: 321-323ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,70 (1H, s);
8,05 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,80-3,20 (6H, m); 3,70
(3H, s); 2,35-1,75 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 26,4º
(c= 1, CH_{3}OH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (compuesto Nº
23)
En un reactor de 10 ml se introducen
sucesivamente 0,350 g (4,64 mmoles) de
(+)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo
(preparado según un método análogo al descrito en la etapa 6.1 del
ejemplo 6, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano obtenido en la etapa 1.2 del ejemplo 1), 0,117 g (1,80 mmoles) de nitruro de sodio, 0,022 g (0,4 mmoles) de cloruro de amonio y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta a 80ºC durante 15 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge en metanol a temperatura ambiente. La parte insoluble resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 80/20/2. Se obtienen así 0,368 g de producto en forma de cristales.
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano obtenido en la etapa 1.2 del ejemplo 1), 0,117 g (1,80 mmoles) de nitruro de sodio, 0,022 g (0,4 mmoles) de cloruro de amonio y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta a 80ºC durante 15 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge en metanol a temperatura ambiente. La parte insoluble resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 80/20/2. Se obtienen así 0,368 g de producto en forma de cristales.
Punto de fusión: 319-321ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,45 (1H, s);
7,95 (1H, d); 7,70 (1H, d); 3,60-3,10 (6H, m);
2,45-1,70 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = + 25,2º
(c = 0,06, DMSO)
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos
según la invención. En esta tabla:
- \bullet
- en la columna "DL", "=" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble, y "-" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo.
- \bullet
- en la columna "Sal", "-" designa un compuesto en el estado de base, "HBr" designa un hidrobromuro y "HCl" designa un hidrocloruro. Las proporciones molares ácido:base se indican en frente;
- \bullet
- en la columna [\alpha_{D}^{20}] (CH_{3}OH), el valor indicado representa el poder rotatorio del compuesto, indicándose entre paréntesis la concentración en g/100 ml en metanol a la que se realizó esta medida; los compuestos sin mención en esta columna son los racematos.
Los compuestos de la invención han sido objeto
de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como
sustancias activas de medicamentos.
Así, se han estudiado en cuanto a su afinidad
frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad
\alpha_{7}, según los métodos descritos por Mark y Collins en J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks et al. en
Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se
extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza
mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de una
disolución de sacarosa 0,32 M a 4ºC y se centrifuga a 1.000 G
durante 10 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el
sobrenadante a 8.000 G durante 20 min a 4ºC. Se recupera el
sedimento y se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en
15 volúmenes de agua bidestilada a 4ºC, y se centrifuga a 8.000 G
durante 20 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el
sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria ("buffy
coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el sedimento, se
vuelve a poner en suspensión con 15 volúmenes
de agua bidestilada a 4ºC y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a -80ºC.
de agua bidestilada a 4ºC y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a -80ºC.
El día del experimento se descongela lentamente
el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se
preincuban 150 \mul de esta suspensión de membrana a 37ºC durante
30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se
va a ensayar. Las membranas se incuban durante 60 min a 37ºC, en
oscuridad, en presencia de 50 \mul de
[^{3}H]-\alpha-bungarotoxina 1
nM en un volumen final de 250 \mul) de tampón HEPES 20 mM,
polietilenimina al 0,05%. Se detiene la reacción por filtración
sobre filtros Whatman GF/C^{TM} previamente tratados durante 3 h
con polietilenimina al 0,05%. Se lavan los filtros dos veces con 5
ml de tampón a 4ºC y se mide la radioactividad retenida en cada
filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no
específica en presencia de \alpha-bungarotoxina 1
\muM final; la unión no específica representa aproximadamente el
60% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada
concentración de compuesto estudiada se determina el porcentaje de
inhibición de la unión específica de
[^{3}H]-\alpha-bungarotoxina, y
se calcula la CI_{50}, concentración de compuesto que inhibe el
50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención
más afines se sitúan entre 0,001 y 1 \muM.
Los compuestos de la invención también se han
estudiado con respecto a su afinidad frente a los receptores
nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{4}\beta_{2},
según los métodos descritos por Anderson y Americ en Eur. J.
Pharmacol. 1994, 253, 261 y por Hall et al. en Brain Res.
1993, 600, 127.
Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a
200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se
homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a
4ºC y se centrifuga a 1.000 G durante 10 min. Se elimina el
sedimento y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min
a 4ºC. Se recupera el sedimento y se homogeneiza mediante un
triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de agua bidestilada a
4ºC, y se centrifuga a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el
sedimento y se centrifuga el sobrenadante y la capa
leuco-plaquetaria (buffy coat) a 40.000 G durante 20
min, se recupera el sedimento, se vuelve a poner en suspensión en
15 ml de agua bidestilada y se centrifuga una vez más a 40.000 G
antes de conservarlo a -80ºC.
El día del experimento se descongela lentamente
el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se
incuban 150 \mul de esta suspensión de membrana a 4ºC durante 120
min en presencia de 100 \mul de [^{3}H]-citisina
1 nM en un volumen final de 500 \mul de tampón, en presencia o en
ausencia del compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por
filtración sobre filtros Whatman GF/B^{TM} previamente tratados
con polietilenimina, se lavan los filtros dos veces con 5 ml de
tampón a 4ºC, y se mide la radioactividad retenida en el filtro por
centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en
presencia de (-)-nicotina 10 \muM; la unión no
específica representa 75 a 85% de la unión total recuperada en el
filtro. Para cada concentración de compuesto estudiada se determina
el porcentaje de inhibición de la unión específica de
[^{3}H]-citisina, a las dosis de 1 \muM y 10
\muM. Para los compuestos más afines de la invención, se calcula
la CI_{50}, concentración del compuesto que inhibe el 50% de la
unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención
más afines se sitúan entre 0,2 y 10 \muM.
Los datos experimentales de algunos compuestos
específicos están indicados en la tabla 2 siguiente.
Los compuestos de la invención se han estudiado
igualmente respecto a su afinidad frente a los receptores
nicotínicos periféricos de tipo ganglionario según el método
descrito por Houghtling et al. en Mol. Pharmacol. 1995, 48,
280.
Se descongelan glándulas suprarrenales de buey
conservadas a -80ºC, y se homogeneizan mediante un triturador
Polytron ^{TM} en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl
50 mM a pH 7,4 y a 4ºC, y se centrifugan a 35.000 G durante 10 min.
Se elimina el sobrenadante y se pone de nuevo el sedimento en
suspensión en 30 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM
a 4ºC y se vuelve a homogeneizar antes de volver a centrifugar a
35.000 G durante 10 min. Se recoge el último sedimento en 10
volúmenes de tampón Tris-HCl a 4ºC. Se incuban 100
\mul de membrana es decir 10 mg de tejido fresco a 24ºC durante 3
h en presencia de 50 \mul de [^{3}H]-epibatidina
0,66 nM final en un volumen final de 250 \mul de tampón, en
presencia o en ausencia del compuesto a ensayar. Se detiene la
reacción por dilución de las muestras con tampón
Tris-HCl 50 \muM pH 7,4 a 4ºC y se filtra sobre
filtros Whatman GF/C^{TM} previamente tratados durante 3 horas
con polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros dos veces con 5
ml de tampón y se mide la radioactividad retenida sobre el filtro
por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en
presencia de (-)-nicotina 2 mM final; la unión no
específica representa del 30 al 40% de la unión total recuperada en
el filtro. Para cada concentración de producto estudiada se
determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de
[^{3}H]-epibatidina, y se calcula la CI_{50},
concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión
específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención
se sitúan entre 1 y 10 \muM.
Los resultados obtenidos muestran que ciertos
compuestos de la invención son ligandos selectivos para la subunidad
\alpha_{7} del receptor nicotínico y que otros son mixtos
\alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
Estos resultados sugieren la utilización de los
compuestos en el tratamiento o la prevención de los trastornos
asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos,
principalmente a nivel del sistema nervioso central.
Estos trastornos comprenden las alteraciones
cognitivas, más específicamente mnésicas (adquisición, consolidación
y recuerdo), aunque también los problemas de los procesos de
atención, y las afecciones de las funciones ejecutivas asociadas a
la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age
Associated Memory Impairment, AAMI) o normal (demencia senil), al
síndrome de Parkinson, a la trisomía 21 (síndrome de Down), a las
patologías psiquiátricas (en particular los trastornos cognitivos
asociados a la esquizofrenia), al síndrome alcohólico de Korsakoff,
a las demencias vasculares (demencia multi-infarto,
MDI), o a los traumatismos craneales.
Los compuestos de la invención podrían ser
útiles igualmente en el tratamiento de los trastornos motores
observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades
neurológicas, tales como corea de Huntington, síndrome de Tourette,
disquinesia tardía e hiperquinesia.
Pueden presentar igualmente una actividad
terapéutica neuroprotectora frente a las afecciones
anatomo-histo-patológicas asociadas
a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas.
Los compuestos de la invención pueden constituir
igualmente un tratamiento curativo o sintomático de los accidentes
vasculares cerebrales y de los episodios hipóxicos cerebrales.
Pueden utilizarse en el caso de patologías psiquiátricas:
esquizofrenia (síntomas positivos y/o negativos), trastornos
bipolares, depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos de la
atención con hiperactividad, comportamientos compulsivos y
obsesivos.
Pueden prevenir los síntomas debidos a la
abstinencia al tabaco, al alcohol y a las diferentes sustancias que
inducen dependencia, tales como cocaína, LSD, cannabis;
benzodiazepinas.
Pueden ser útiles en el tratamiento del dolor de
origen diverso (incluidos los dolores crónicos, neuropáticos o
inflamatorios).
Por otra parte, los compuestos de la invención
pueden utilizarse para el tratamiento de la isquemia de los
miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros
inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardiaca
(angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca,
déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos,
úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse para el tratamiento de los procesos inflamatorios de
orígenes diversos, en particular las inflamaciones que conciernen al
sistema nervioso central.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en
particular de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención
de trastornos asociados a una disfunción de los receptores
nicotínicos, principalmente de los trastornos mencionados aquí
anteriormente.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de
los trastornos asociados a una disfunción de los receptores
nicotínicos, principalmente los trastornos mencionados aquí
anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes
se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración
deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el
experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con los excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales
y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica; transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas
dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la
práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración, el peso y
la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
hidratos o solvatos.
Claims (21)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
en la
que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
- \quad
- en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo
sustituido opcionalmente con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}); y el enlace
carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo
azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o de sal de adición de
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo,
tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con
uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})amino o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino; y
el enlace carbono-carbono entre
las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o
doble;
en el estado de base o sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo,
tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con
uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6});
y
el enlace carbono-carbono entre
las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o
doble;
en el estado de base o sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})amino o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
el enlace carbono-carbono entre
las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o
doble;
en el estado de base o sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6});
el enlace carbono-carbono entre
las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o
doble;
en el estado de base o sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6});
el enlace carbono-carbono entre
las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige
entre los compuestos siguientes:
-
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
-
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
-
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
-
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2]oct-3-eno
-
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
-
5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato:
en el estado de enantiómero puro o de mezcla de
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige
entre los compuestos siguientes:
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- Hidrocloruro (3:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- (-)-Hidrocloruro (3:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano-
- (-)-Hidrocloruro (2:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-
(-)-5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de
5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
-
(+)-5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato
(1:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano
-
(+)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Fumarato (1:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de
5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de
5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula (V) o (VI),
en la que Z representa un átomo de
bromo,
bien con un ácido borónico de fórmula
R-B(OH)_{2} en la que R es tal como
se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un
catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula
R-H en la que R es tal como se ha definido en la
fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un
disolvente;
bien con un derivado de estaño de fórmula
R-Sn[(CH_{2})_{3}CH_{3})]_{3} en la
que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en
presencia de un catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula
R-H en la que R es tal como se ha definido en la
fórmula general (I), en presencia de
n-butil-litio, cloruro de zinc y un
catalizador de paladio.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R representa un grupo elegido entre triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo,
caracterizado porque
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un átomo de
bromo,
en presencia de cianuro de potasio y de
tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un
disolvente,
para obtener un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
después
- -
- cuando R representa un grupo triazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base fuerte con hidrazida fórmica en un disolvente;
- -
- cuando R representa un grupo oxadiazolilo, se transforma el compuesto de fórmula (VII) en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII)
en presencia de hidrocloruro de
hidroxilamina en medio
básico,
después se hace reaccionar el compuesto de
fórmula (VIII) con anhídrido acético en un disolvente;
- -
- cuando R representa un grupo tetrazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con nitruro de sodio en presencia de cloruro de amonio en un disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto de fórmula (VIII)
14. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un
ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato.
15. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de las alteraciones cognitivas; afecciones de los
procesos de atención; trastornos de las funciones ejecutivas
asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento
patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21, a
las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff,
a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales; trastornos
motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras
enfermedades neurológicas o afecciones
anatomo-histo-patológicas asociadas
a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios
hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención de los
síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o
diferentes sustancias que inducen una dependencia.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del
dolor.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los
miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio,
insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los
pacientes diabéticos, úlceras varicosas de insuficiencia venosa.
21. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los
procesos inflamatorios.
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