TWI324158B - 5-pyridyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於5-吼咬基小氧雜二環[32.1；j辛烧衍生物， 其製備及其治療用途。 【先前技術】 已知基於5-吡咬基]-氧雜二環[3.21]辛烷之化合物(描 述於文件W0 03/057 697中）對於驗a4p2h型受體具有活 體外親和力。 仍需尋找及開發對菸鹼受體具有親和力且對含有h次單 位之菸鹼受體具有選擇性的產品。 本發明係藉由提出新穎化合物來滿足此目的，該等化合 物展示對菸鹼受體之良好親和力及對含有a7次單位之菸驗 受體之良好選擇性。 【發明内容】 本發明之一主題為對應於通式（I)之化合物，

R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、異噻唑基、噻二唑基及四唑基之基團，此基團可 能由一或多個選自鹵素原子及（CrC6)烷基、（C,-C6)烷氧 H3209.doc 1324158 基、三氟甲氧基、三氟甲基、確基、氰基、經基、胺基' (ca)烧基胺基及二（Ci_c6)焼基胺基之基團取代，· 在氮雜一環辛烧環之位置3盘位署4夕山 …位置4之間的碳-碳鍵為單鍵 或雙鍵。 此外，在氮雜二環C3 2 11去.η* P + k 衣L^. 1]辛烷％之位置5上的碳原子係不 對稱的’且就此而論本發明之化合物可以兩種對映異構體 或該等對映異構體之混合物形式存在。該等對映異構體及

其混合物(包括外消旋混合物)成為本發明之一部分。 式⑴之化合物亦可呈驗或酸加成鹽形式存在。該等加成 鹽成為本發明之一部分。 該等鹽可以醫藥學上可接受 純化或分離式（I)化合物的其他 分。 之酸來製備，但（例如）適用於 酸之鹽亦成為本發明之一部 式（I)之化合物亦可以水合物或溶劑合物形式（意即以與

一或多個水分子或溶劑締合或組合之形式）存在。該等水合 物及溶劑合物亦成為本發明之一部分。 口 在本發明之上下文中，使用以下定義： 鹵素原子：氟、氯、溴或職原子； 烷基：飽和直鏈或支鏈脂族基。可提及之實例包括以下 基團：甲基、乙基、丙基、異丙I、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基等； 烧氧基：其中烧基係如上所定義之基團·〇·院基。 在為本發明之主題的式（I)之化合物中，化合物之第—亞 群係由以下化合物組成： 113209.doc 1324158 其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基及四唑基之基團，此 基團可能由一或多個（CrCJ烷基（更特定言之甲基）取代； 及 在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳-碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式（I)之化合物中，化合物之第二亞 群係由以下化合物組成： 其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二 °坐基、"塞嗤基、異噻。坐基、嗔二唑基及四唾基之基團，此 基團可能由一或多個（CrC6)烷基（更特定言之甲基、異丁基 或正丙基）取代；及 在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳-碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式（I)之化合物中，化合物之第三亞 群係由以下化合物組成： 其中R表示選自》比》坐基、咪唾基、三唾基、β惡唑基、d惡二 唑基 '噻唑基及四唑基之基團，此基團可能由一或多個選 自鹵素原子及（Ci-C：6)烷基、（C^-C：6)烷氧基、三氟甲氧基、 三氟甲基、硝基、氰基、羥基'胺基、（Ci_c6)烷基胺基及 一（Ci-C6)烧基胺基之基團取代；及 在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳_碳鍵為單 鍵或雙鍵》 在為本發明之主題的式（1)之化合物中，化合物之第四亞 H3209.doc 1324158 群係由以下化合物組成： . 纟中找示選自対基'輕基、三絲、μ基、。亞二 .°坐基、嗟嗤基及四嗅基之基團，此基團可能由一或；個 (Ci-C6)院基（更特定言之曱基）取代；及 在氮雜一環辛烧環之位置3與位置4夕Mr山山 Z、促直4之間的碳-碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式⑴之化合物中，化合物之第五亞 0 群係由以下化合物組成： 其中R表示選自対基、咪唾基、三〇坐基…惡嗤基、。惡二 唑基、噻唑基及四唑基之基團，此基團可能由—或多個 (C〗-Ce)烷基（更特定言之甲基、異丁基或正丙基）取代及 在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式⑴之化合物中，化合物之第六亞 群係由以下化合物組成： • 其中R表示視情況由一或多個（CkC6)烷基、（c】_c6)烷氧 基、三氣曱氧基、三說甲基、胡基、氰基、經基、胺基、 (C丨-C6)烷基胺基或二（c】_c6)烷基胺基取代 之吡唑基； 在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳-碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式⑴之化合物中’化合物之第七亞 群係由以下化合物组成： 其中R表示視情況由一或多個（CI_C6)烷基（更特定言之甲 基、異丁基或正丙基）取代之吼唑基； H3209.doc 1324158 在氣雜二€辛炫環之&置3與位置4之間的碳碳鍵為單 鍵或雙鍵。 在為本發明之主題的式(1)之化合物中，化合物之第八亞 群係由以下化合物組成： 其中R表示視情況由-或多個（Ci_C6)烧基（更特定言之f 基、異丁基或正丙基）取代之U比唾基； 在氮雜二環辛烧環之位置3與位置4之間的碳碳鍵為草 鍵。

在為本發明之主題的式⑴之化合物中，可提及下式之呈 鹼或酸加成鹽形式以及呈水合物或溶劑合物形式，呈純對 映異構體或對映異構體之混合物形式的化合物： 5-基]-1-氮雜二環[3·2.1] -5 - [2-(1 -甲基-1〇比„坐_4_基）η比咬 辛烷； -5·[2-⑽4唾_4_基）吼咬_5_基]小氮雜二環[3 2」]辛烷； 士叫心吡唑-心基”比⑸-⑸小氮雜二環似^辛小 烯； 比咬-5-基]-ΐ_氮雜二環 -5-[2-(1-甲基 。比 〇坐-4-基 [3.2.1]-辛-3-稀； 氮雜一壞[3.2.1]辛-3- • 5-[2-(l/f-味嗤-1_ 基）η比咬-5-基] 烯； 雜二環[3.2.1]辛-3- 二環[3.2.1]辛烷； 一環[3.2.1]辛烧； -5-[2-(1/ί-咪唾-4 -基）°比咬-5 -基]氮 烯； -η坐_4_基）<»比咬-5-基]小氮雜 -5-[2·(1//·-咪嗤-1_基）β比咬_5_基]-氮雜 H3209.doc • !0· 1324158 -5-[2-(1丑-咪唑_2·基）吡啶_5_基氮雜二環[3 2丨]辛烷； -5-[2-(3,5-二甲基_17/_吡唑_4·基）吡啶基]_丨·氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； & -5-[2-(17/-1，2,4-三唑_3-基）吡啶_5-基]_1-氮雜二環[321] 辛烷； -5-[2-(5-甲基·ι，2,4-噁二唑-3-基）吡啶_5_基]-1-氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； ' -5-[2-(1，3-噁唑_2_基）吡啶_5_基μ1β氮雜二環[3 2丨]辛烷； -5-[2-(噻唑-4-基）〇比啶_5_基]-1-氮雜二環[3_2.1]辛烷； -5-[2-(吡唑-3-基）吡啶_5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷； -5-[2-(2-甲基噻唑_5_基）吡啶基]_卜氮雜二環[3·2辛 烷； _ 5_[2_(四唑-5_基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷； _5_[2-(1-異丁基_1好·吡唑_心基）吡啶^基卜^氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； < -5-[2-(l-正丙基4//·吡唑·4-基）吡啶巧_基]氮雜二環 [3.2.1] 辛烷。 ' 在下文中，術語"保護基”意謂有可能首先保護在合成期 間諸如經基或胺之反應性官能團且其次在合成結束時使完 整反應性官能團再生的基围。保護基之實例及保護與去保 3蒦方法之實例係提供於"Protective Groups in Organic

Synthesis’’，Green等人’第二版（John Wiley & Sons，Inc.,

New York)，1991 中。 在下文中’術語"脫離基"意謂可藉由斷開異質鍵而易於 113209.doc • 11 · 1324158 自分子中裂開同時失去電子對之基團。因此可易於例如在 取代反應期間以另一基團置換該基團。該等脫離基為（例如） 函素或經活化之羥基，諸如甲磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯 磺酸醋、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。脫離基之實例及其製 備之參考 ϋ it 供於"Advances in Organic Chemistry”，J. March ’ 第三版 ’ Wiley Interscience，1985，第 3 10-3 16 頁中。 通式（I)之化合物可經由根據以下流程i所說明之方法來 製備。 在式（Π)之3-氧代-i_氮雜二環[2 2 2]辛烷存在下，對通式 (III)之雜環化合物之鋰化陰離子進行加成反應，在通式（ΠΙ) 中Ζ表示溴原子且W表示鹵素原子。藉由以烷基鋰衍生物進 行i素-金屬交換獲得通式（ΠΙ)之雜環化合物之鋰化陰離 子。 獲付式（IV)之化合物且當將其於熱酸性介質中處理時產 生式（V)之化合物。 催化氫化雙鍵而產生式（VI)化合物。 自式（V)之化合物（其中z表示溴原子）獲得通式⑴之化合 物（其中在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳·碳鍵 為雙鍵且R表示視情況經取代之吡唑基 '咪唑基、三嗤美、 °惡峻基、鳴二嗅基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基或四。坐 基）0 113209.doc 12 1324158 流程1

/ΓνΛ (丨） (I) 自式（VI)之化合物（其中ζ表示溴原子）獲得通式⑴之化合 物’其中在氮雜二環辛烧環之位置3與位置4之間的碳·碳鍵 為單鍵且R表示視情況經取代之吼„坐基、咪唾基、二。坐美 噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基或^唑 基0 因此可根據熟習此項技術者已知之任何方法將取代夷尺 引入式（ν)或（VI)之化合物（其中Ζ表示溴原子）中，該等方法 113209.doc •13- 1324158 係例如： -在鈀催化劑（例如肆（三苯膦）鈀）存在 览用式R-B(〇h)2 之醐酸，其中R係如通式（I)中所定義； _在強鹼（例如氫化鈉）存在下於溶劑（例如二甲基甲醯胺） 中，使用式R-H之化合物，其中R係如通式⑴中所定義； -在鈀催化劑（例如雙（三苯膦）二氯鈀）存在下，使用式 R-Sn[(CH2)3CH3]]3之亞錫衍生物，其中尺係如通式⑴中所= 義； 心

-在正丁基鋰、氯化鋅及鈀催化劑（例如肆（三笨膦）鈀）存在 下，使用式R-H之化合物，其中r係如通式（1)中所定義。 亦可由式（VII)之化合物製備通式⑴之化合物（其中在氮 雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的碳-碳鍵為單鍵且尺表 示視情況經取代之三唾基、嚼二β坐基或四嗤基）。

舉例而言： -當R表示三唑基時，可在強鹼（諸如甲氧化鈉溶液）及甲酸 醯肼存在下於溶劑（諸如甲醇）中由式（VII)之化合物獲得式 (I)之化合物； -當R表示噁二唑基時，可以如下兩個步驟由式（νπ)之化合 物獲得式⑴之化合物， 首先（例如）在經胺鹽酸鹽存在下於驗性介質中，將式（νπ) 之化合物轉化成式（VIII)之Ν-羥基叛脒， 113209.doc 1324158

接著將因此所獲得之式（VIII)之化合物與乙酸酐於溶劑 (諸如吡啶）中反應以獲得所需式⑴之化合物； -备R表示四嗤基時’可在疊氮化納及氯化敍存在下於溶劑 (諸如二甲基甲醯胺）中由式（VII)之化合物獲得式⑴之化合 物。 例如在氰化鉀及肆（三苯膦）鈀存在下於溶劑（諸如二曱基 甲酿胺）中’由式（VI)之化合物（其中Z表示溴原子）製備式 (VII)之化合物。 式（V)化合物（其中R表示溴原子）之製備係描述於w〇 03/057 697 中 〇 式（Π)之3-氧代-1·氮雜二環[2,2.2]辛烷為市售的。 通式（III)之化合物為市售或經由文獻中所述之方法獲 得。 在流程1中，當未描述起始化合物及試劑之製備方式時， 其為市售的或描述於文獻中，或可根據本文所描述或熟習 此項技術者已知之方法來製備。 根據其另一態樣，本發明之主題亦為式（IV)、（V)、（VI)、 (VII)及（VIII)之化合物。該等化合物適用作合成通式⑴化合 物之中間物。 以下實例描述根據本發明之某些化合物之製備。該等實 例僅說明本發明而不進行限制。在標題中之圓括號内所給 113209.doc •15- 之化合物编號係指下表之第一行中所給出之彼等物該表 說明一些根據本發明之化合物的化學結構及物理性質。 【實施方式】 實例1(化合物1) 甲基-1H-。比唾_4_基）0比咬_5·基]·卜氮雜二環[3 2」] 辛烷（-)-氫溴酸鹽（1:2) 1.1 5-(2-溴吡啶_5_基 氮雜二環[3·2丨]辛烷氫溴酸鹽

(1:1) I 將1.95 g(7.354 mmol)5_(2·溴吡啶_5_基）小氮雜二環 [3.2.1]辛_3-烯（WO 03/057 697)引入於氫化燒瓶内之40 mi 甲醇中，且隨後將19 5 mg氧化鉑置於懸浮液中。在室溫下 26 psi氫壓下將介質攪拌45分鐘。將反應介質經由矽藻土過 慮且藉由在減壓下蒸發來移除溶劑。將所獲殘餘物藉由以 氣仿甲醇與氨水以95/5/0.5比例混合之混合物溶離之石夕膠 吕柱層析法純化。獲得丨.4 g呈含蠟油形式之5_(2·溴吡啶·5· 基）-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷。 隨後藉由添加於乙酸中之丨當量57 N氫溴酸溶液來獲 知5-(2_溴吡啶_5_基）_卜氮雜二環[3 2.丨]辛烷之氫溴酸鹽 (1:1)。獲得1 82 g所需產物。 1·2 5-(2-溴。比啶-5-基）-1-氮雜二環[3 2」]辛烷（+)及（_)_氫溴 酸鹽（1:1) 藉由掌性載體液相層析解析步驟1 1中所獲之5_(2_溴吡 啶_5-基）-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷氫溴酸鹽（1:1)的外消旋混 合物以分別獲得右旋對映異構體5 _ ( 2 _溴吡啶_ 5 _基）_卜氮雜 113209.doc 二環[3.2.1]辛烷（+)-氫溴酸鹽（1:1)及左旋對映異構體5_(2_ 溴吡咬-5-基）-卜氮雜二環[3 2辛烷㈠_氮漠酸鹽（ι:ι)。 5-(2-溴吡2。咬-5-基）小氮雜二環辛烷（+)氫溴酸鹽 (1:1) : [«〇] = + 24.4° (c = \y CH3OH) 5-(2-溴吡/ -5-基W•氮雜二環[3 21]辛烷㈠-氣溴酸鹽 (1:1)： [a〇] = -23.1°(c=i)CH3〇H) 1.3 5-[2-(l-甲基·⑽啦唑+基”比啶士基卜丨氣雜二環 [3.2.1]辛烧（-) -氫》臭酸鹽（1:2)

將0.162 g(〇_78 mm〇l)i·曱基 _4-吡唑蝴酸' 〇 16〇 g(〇 6 mm〇l)(-)-5-(2-溴吡啶基）氮雜二環[3 2丨]辛烷（藉由將 步驟1.2中所製備之5_(2_溴吡啶^基卜^氮雜二環[3 21]辛 燒（-)-氫溴酸鹽（1:1)與飽和碳酸鈉水溶液反應來獲得）依次 弓丨入10 ml三頸圓底燒瓶中，形成於3 ml甲苯及〇3如乙醇 中之/谷液。隨後添加0.035 g(0.03 mmol)肆（三苯膦）纪及〇 6 ml 2 Μ碳酸鈉水溶液且將混合物在i〇5〇c下加熱18小時。將 其冷卻至室溫’將溶劑在減壓下蒸發掉且將殘餘物溶解於 M ml氣仿中’且經由矽藻土過濾。將溶劑在減壓下濃縮且 將殘餘物藉由以氯仿、曱醇及氨水以95/5/〇 5比例混合之混 合物溶離的矽膠管柱層析法來純化。獲得〇 15 g (_)_5_[2-(1· 甲基-1H-d比唑·4_基）吡啶_5_基]_丨_氮雜二環[3 2丨]辛烷，且 將其溶解於2 ml異丙醇中以添加於乙酸中之0.196 ml 5.7 N 氫漠酸溶液。將所獲晶體藉由過濾收集且在真空下乾燥。 獲得0.163 g產物。 熔點：259-26TC。 113209.doc -17· H NMR (DMS〇) S (Ppm): 8.50 (1H，s); 8.45 (1H，S); 8.15 (1H, s)，8.10 (1H，d); 7.95 (1H，d); 4.00 (3H，s); 3.85-3.10 (6 H，m ); 2 · 5 0 1.8 0 ( 6 H，m) 〇 20 [a〇] = -24.4° (c = ls CH3〇H) 根據實例1中所述方法製備化合物2。 根據實例1中戶斤述方法，以5你漠K5-基）小氮雜二環 [3.2.1]辛·3_烯（W0 〇3/〇57 697)起始來製備化合物3及化合 物4。 根據實例1中所述方法，以根據步驟i 2所獲（+)_5 (2溴吡 咬基）-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷起始來製備化合物12、13 及15。 實例2(化合物2句 5-[2-(1-甲基-1丑-吡唑_4-基）吡啶^-基]^氮雜二環[3 2a] 辛烧（+)-(s，s)-二苯甲醢基酒石酸鹽（1:1) 2·1 (+/-)-5·[2-(1-甲基·！队吡唑_4基）吡啶5基]小氮雜二 私[3.2.1]辛烧（化合物28) 將 7.08 g(34.06 甲基 _4_吡唑基晒酸、7 〇 g(26 2〇 mmol)根據實例1之步驟丨丨所獲之（土)_5_(2溴吡啶_5基）_卜 氮雜二環^3.2.1]辛烷依次引入25〇 ml三頸圓底燒瓶中，形成 於140 ml甲苯及14 ml乙醇中之溶液。隨後添加182 g(1 57 mmol)肆（三苯膦）鈀及26.20 ml(52.40 mmo】）2 Μ碳酸鈉水溶 液且在90°C下將混合物加熱12小時。 將反應介質冷卻至室溫’傾入5 〇 ml水中且以氣仿萃取兩 次’且將經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下 113209.doc -18- 療發。將所獲殘餘物藉由以氯仿、甲醇與氨水以95/5/0.5比 ㈣合之混合物溶離的㈣管枝層析法來純化。獲得5心 呈淺黃色粉末形式之所需產物。 熔點：13 8-140°C。 ^NMR (DMSO) δ (ppm)： 8.37 (1Hj d); 8.19〇H) s); ? 9〇 OH，s); 7.58 (1H’ dd); 7.50 (1H，dd); 3 87 (3H，s); 3 〇9·2 6〇 (6H，m); 2.21-1.31 (6H，m) » 2.2 5-[2-(1_曱基)吨咬·5基]小氮雜二環 [3.2.1]辛烧（+)-(s，S)-二苯曱酿基酒石酸鹽（I:】） 將 9.70 g(36.15 mm〇l)步驟 2·1 中所獲之（±)_5[2(1•甲基 -1扒吡唾-4-基）吼咬-5-基Η-氮雜二環[3 21]辛烷溶解= MO ml圓底燒瓶中之100 ml乙醇中，添加13〇8以36 51 mm〇l)(S，S)-二苯曱醯基酒石酸且將反應介質在室溫下攪拌 5分鐘且在減壓下濃縮。 將所得固體溶解於50 ml乙醇中且隨後回流直至完全、六 解。將介質緩慢冷卻至室溫。將所獲晶體濾出且隨後在^ 空下乾燥以獲得7.10 g呈95.4%之光學純度的所需化合物: 將該等晶體在如上所述之條件下於25 ml乙醇中 b、 獲得5.54 g具有98.8%光學純度的呈白色晶體形式之 5-[2-(1-甲基-1//-吡唑·‘基）吡啶_5_基]_1_氮雜二環2】] 辛烷（+)-(S，S)-二苯甲醯基酒石酸鹽（1:1)。 熔點：156-15 8°C。 20 [aD] = +78.5° (c = 0.558, CH3〇H) 丨H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.39 (s，1H); 8.22 (s，1H); 7 92 (s 113209.doc -19- 1^24158 !H); 7.90-7.78 (m, 4H); 7.65-7.35 (m, 8H); 5.60 (s, 2H)· 3 86 (s，3H); 3.62-2.96 (m，8H); 2.54-1.65 (m，6H)。 實例3(化合物5) 5-[2-(-1丑_咪唑_1_基）吡啶_5_基]_1_氮雜二環[321]辛_3_烯 氫溴酸鹽（1:1) 將溶解於3 ml二甲基甲醯胺中之0.64 g(9,42 mm〇i)咪唑 引入10 ml三頸圓底燒瓶中。隨後添加0.415 g(i〇.4 於油中呈60%分散度之氫化鈉且將混合物在室溫下授掉i 小時。接著將混合物添加至5-(2-溴吡啶-5-基）-1_氮雜二環 [3.2.1]辛-3-烯（WO 03/057 697)(0.5 g，1.89 mmol)於二甲基 曱醯胺中之溶液中且將反應介質在85t下加熱15小時且隨 後在llOt：下加熱24小時，且在減壓下將溶劑蒸發掉。將殘 餘物溶解於10 ml氯仿及1〇 m】飽和碳酸鈉水溶液中。將水相 再次以10 ml氣仿萃取且將經組合之有機相以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由以氯仿、甲醇與氨水以95/5/〇 5比例混合之混合物 溶離的矽膠管柱層析法來純化。獲得〇 235 g 5 仏咪 唑小基）吼咬-5-基H-氮雜二環[3·2.料·％烯且將其溶解 於3 ml異丙醇中以添加於乙酸中之〇 327如5 7 n氯漠酸溶 液。將所形成之晶體藉由過濾收集且在真空下乾燥。 熔點：233-235°C。 *H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.55 (lH> s); 8.50 (1H} s); 8.05 (1H, d); 7.95 (1H, s); 7.85 (1H, d); 7.15 (1H, s); 6.15 (1H, d)； 5.75 (1H, dt); 4.20-4.10 (jh, d); 4.〇〇.3.4〇 (5Hj m)； H3209.doc -20· 2.80-2.60 (1H，t);2.45_2 3〇 (iH t)。 根據實例3中所述方法，以根據實例i之步驟i 2所獲之 (-)-5-(2->臭°比咬-5-基）_3·氮雜二環^·2」]辛烷起始來製備化 合物8。 根據實例3中所述方法，以根據實例丨之步驟丨2所獲之 (+)-5-(2-溴吡啶-5-基•氮雜二環[3·21]辛烷起始來 化合物11。 χ 實例4(化合物6) 5-[2-(-1开·咪唑-4-基）吡啶·5_基]_丨_氮雜二環[3 2丨]辛烯 鹽酸鹽（1:3) 4.1 5-[2-(-1-三苯基曱基咪唑·4_基）吡啶·^基卜丨氮雜二環 [3.2.1]辛-3-烯 將溶解於3 ml四氫呋喃中之〇25 g(〇94 mm〇1)5(2-溴吡 。定-5-基）-卜氮雜二環[3.2.1]辛-3-烯（WO 03/057 697)、1.24 g(2.07 三苯基甲基-4_三丁基錫烷基咪唑及〇 〇6 g(〇.08 mmol)雙（三苯膦）二氣鈀依次引入1〇 ml三頸圓底燒 瓶中。隨後將混合物在85°C下加熱15小時且接著於1〇 mi氣 仿及10 ml飽和碳酸鈉水溶液中稀釋。 將水相再次以10 ml氯仿萃取且將經組合之有機相以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由以氯仿、甲醇與氨水以97/3/0.3比例混合 之混合物溶離的矽膠管柱層析法來純化。獲得0.36 g呈非晶 形固體形式之所需產物。 4.2 5-[2-(-1Η-咪唑-4-基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛 II3209.doc -3-烯鹽酸鹽（1:3) 將〇·36 g(0.733 mmol)溶解於4 mi甲醇中之步驟4」中所獲 之5-[2-(小三苯基甲基_唾_4_基）。比以基仏氮雜二環 引人m頸圓底燒財。隨後添加於異丙 醇中之0.8 ml 6 N鹽酸溶液且將反應介質在8〇<t下加熱3小 時。將溶劑在減壓下濃縮且將殘餘物用二乙醚濕磨f將所 獲晶體精由過滤收集且在真空下乾燥。 熔點：306-308°C。 H NMR (DMSO) δ (ppm)： 11.95 (1H, s); 9.20 (1H, s)； 8.65 (1H, s); 8.40 (1H, s); 8.10 (iH, d); 8.00 (1H, d); 6.20 (1H, d); 5.75 (1H，dt); 4.15 (1H，d); 3.95-3.35 (5H，m); 2.80-2.60 (1H，t); 2.45-2.30 (1H，t) 〇 根據實例4中所述方法，以根據實例i之步驟i 2所獲之 (-)-5-(2-漠η比咬·5_基卜^氮雜二環[3.21]辛烷起始來製備化 合物7。 根據實例4中所述方法，以根據實例丨之步驟1 2所獲之 (+)-5-(2_漠°比咬_5-基）-1-氮雜二環[3.2_1]辛烷起始來製備 化合物9。 實例5(化合物1〇) 5-[2-(-1β-咪唑-2-基）。比啶_5•基卜氮雜二環[3.2.1]辛烷（-)_ 鹽酸鹽（1:2) 5.1 咪唑·2_基）[7比啶_5_基]_卜氮雜二環[3 2】】 辛烷 將1 g(5.7 mmol)溶解於9 m】四氫呋喃中之1-(二甲基胺基 113209.doc -22- 1324158 石頁醯基）咪唑引入25 ml三頸燒瓶中。將反應介質冷卻至 -78 C且經20分鐘逐滴添加於己烷中之！ 6 M 4 正丁基鋰 溶液。隨後添加溶解於4 ml四氫呋喃中之〇 73 §(5 4 氯化鋅。攪拌混合物同時使溫度恢復至201，且隨後依次 添加 1.5 g(ll.l 111„1〇1)氯化鋅、〇 丨 g(〇 〇9 mm〇i)肆（三苯膦） 鈀及溶解於5 ml四氫呋喃中之〇56 g(21 mm〇丨）（）5_(2_溴 比咬5-基）-1_氮雜二環[3 2丨]辛烧（根據實例^之步驟1 2中 所述方法製備）。接著將混合物回流2 4小時且隨後冷卻至室 溫。添加30 ml 30°/❶氫氧化鈉水溶液及5〇ml氯仿。將水相以 氯仿萃取且隨後將經組合之有機相以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 以氯仿、曱醇與氨水以95/5/0.5比例混合之混合物溶離的矽 膠管柱層析法來純化且在未進一步純化之情況下用於下一 步驟中。 5·2 5-[2-(-1Η-咪唑-2-基）吡啶基氮雜二環[3 2辛烷 (-)-鹽酸鹽（1:2) 將步驟5.1中所獲產物溶解於1〇 ml二噁烷及15⑹2 _ 酸水溶液中1介質在室溫下㈣2小時且隨後將溶劑在減 壓下蒸發掉。將殘餘物溶解於3〇ml氣仿及3〇mi飽和碳酸鈉 水溶液中。冑水相以氣仿萃取且將經組合之有機相經硫酸 鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲殘餘物溶解於5爪！ 異丙醇中且用過量的溶解於異丙醇中之鹽酸來處理。將所 獲晶體藉由過濾、收集且在真空下乾燥。獲得〇23 §產物。 溶點：231-23 3°C。 113209.doc •23· lHNMR (DMSO)^PPm)：11.45(1H, s);8.75(1H5 s)· 8 5$ d)； S.05(1H, d);7.8〇 (2H, s);3.75(1H5 d);3.6〇-3：io (5H，m); 2.55-1.75 (6H, m)。 [〜]=-34.2。（c = 0.26, CH3〇H) 根據實例5中所述方法來製備化合物i9 於室溫下’在35%含水氫氧化鈉與二。惡院之等容溶液^ 在下’根據實例5之步驟中所述方法（接著在驗性介質: 進行去保護步驟）來製備化合物2〇。 所述方法製備化合物1 8及化合物 根據實例5之步驟5.1中 21 〇 根據實例5中所述方法，以根據實例丨之步驟12所獲之 (+)_5-(2-漠吡啶I基）小氮雜二環[3 2丨]辛烷起始來製備 化合物14。 實例0(化合物16) 5-[2-(1尺-1，2,4-三嗤-3_基）吨咬_5_基]1_氮雜二環[321]辛 烷（-)-氫溴酸鹽（1:2) 6·1 (-)-(1-氮雜二環[3.2.1]辛 _5·基）吡啶·2·腈 將溶解於12 ml二甲基甲醯胺中之i 5 g(4 3 + (2-漠咕啶-5-基）-1-氮雜二環[3 21]辛烷氫漠酸鹽（根據實例 1之步驟1.2中所述方法來製備）、〇 42 g(6 46 mm〇1)氰化鉀 及5 g(4.3 mmol)肆（三苯膦）鈀依次引入25 ml反應器中。接 著將混合物在90°C下加熱3小時且隨後用飽和碳酸鈉水溶 液中和。將水相以氯仿萃取且將經組合之有機相經硫酸鈉 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以氣仿、甲醇 H3209.doc •24- 與氨水以95/5/0.5比例混合之混合物溶離的矽膠管柱層析 法來純化。因此獲得〇.705 g呈非晶形固體形式之所需產物。 6-2 5-[2-(1好-1，2,4-三峻-3·基）吡咬_5_基]]氮雜二環 [3·2.Π辛烷（-)-氫溴酸鹽（1:2) 將溶解於3 ml甲醇巾之〇·22 g(1.〇3酿〇1)步驟6」中所獲 氮雜二環比咬_2•腈弓丨人1〇如反應 器中。將反應器以氬沖洗且隨後添加於甲醇中之料 _〇.26 mmol)5.25 N甲氧化納溶液，接著在室溫下攪動Η 分鐘後添加0.065 g(l.08 mmol)曱酸醯肼。隨後將介質在 听下加熱24小時且將溶劑蒸發掉。將殘餘物藉由以氣 仿、甲醇與氨水以85/15/1·5比例混合之混合物轉的石夕膠 管桎層析法來純化。因此獲得0.155 唾_3·基）吼咬_5·基]·卜氮雜二環[32辛貌且將其以於乙酸 中之(M9HU5.7N氫漠酸溶液處理。將所獲晶體藉由過滤收 集且在真空下乾燥。

^0-217 C H NMR (DMSO) δ (ppm): 1〇 15 ίΐΗ。、〇 ;ιυ.ο (in, S)； 8.65 (1H, s); 8.40 〇H，s); 8·10 (1H, d); 7·95 (1H，、 、，〜，3.80-3.1〇 (6H，m); 2 30-1.75 (6H，m)。 20 [私]=-19.9。（c = 1，CH3〇H) 根據實例6中所述方法’以本身由（^(2_漠，比。定小 基)小氮雜二環[3.2.U辛烷(根據實例i之步驟…所述方 法來製備）獲得之（ + )-(1-氮雜二環[3 2 P.2·1]辛-5-基）吡啶-2-腈 起始來製備化合物22。 113209.doc -25· 實例7(化合物17) 5-[2-(5-甲基-1,2,4-。惡-吔 、一 °坐-3-基）吡啶-5_基]·卜氮雜二環 [3 ·2· 1]辛烧（-)-氫演酸鹽（1 · 1) 7.1 (-)-5-(1-氣雜二環丨3 9 η立r林 L .2.1]辛-5-基）-JV-羥基吡啶-2-羧脒 將根據實例5之步趣ή】山 卞驟6.1中所述方法製備的0.3 g(1.4 mmol)(-)-(l-氮雜二環丨 3 L ·2.1]辛-5-基）吡啶-2-腈、0.39 g(5.63 顏順胺鹽酸鹽、。·78似65随叫碳㈣及$⑹乙醇依 引入10 ml反應器中。將現合物回流3小時且接著過據。 將濾液在減壓下/辰縮且將殘餘物溶解於】〇 水中。將水相 乂氣仿萃取且將經組合之有機相以飽和氯化鈉水溶液洗 滌▲硫1納乾燥且在真空下蒸發。因此獲得〇 Μ ^呈非晶 形固體形式之產物。 7.2 5 [2 (5-甲基-1，2,4_噁二唑_3基)吡啶_5_基]•卜氮雜二環 [3.2.1]辛烧（-)-氫漠酸鹽（I:!) 將溶解於1〇m卜比咬中之〇‘28g(1 Mmm〇i)步驟71中所製 備之㈠-5-(氮雜二環[3.2」]辛·5•基）春經基㈣-叛尹醒亞 胺醢胺引人1Gml反應器中。接著添加Qi响13醜叫乙 酸針且將介質在室溫下㈣15小時且隨後在丨机下加孰5 小時1㈣在減|下濃縮且將殘餘物溶解於飽和碳酸納 水溶液中。將水相以氯仿萃取且將經組合之有機相經硫酸 鈉乾燥，過濾、且在真空下蒸發。將殘餘物藉由以氯仿、甲 醇與氨水以96/4/0.4比例混合之混合物溶離的石夕踢管柱層 析法來純化。因此獲得0·077 g (·)·5·[2·(5甲基·124^二 嗅-3-基)终5_基]小氮雜二環口叫辛烧且將其溶解w I13209.doc -26. ml異丙醇中以添加於乙酸中之〇 〇5 5 7 N氫溴酸溶液。將 所獲晶體藉由過濾收集且在減壓下乾燥。 熔點：321-323。(：。 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (ih, s)； 8.05 (1H, d); 7.95 (1H, d); 3.80-3.20 (6H, m); 3.70 (3H, s)· 2 35-1.75 (6H, m) 0 20 [a〇] = - 26,4。（c = 1，CH3OH) 實例8(化合物23) (+)-5-[2-(2i/-四唑_5_基）。比啶基]“·氮雜二環[3 2」]辛烷 將 0.350 g(4.64 mmol)(+)-(l_ 氮雜二環[32 ”辛-弘基）吡 咬-2-腈（根據與描述於實例6之步驟6>1中之方法相似的方 法，以實例1之步驟1.2中所獲（+)_5·(2·溴吡啶_5_基）_卜氮雜 —環[3.2.1]辛院來製備）、〇 1 η g(i 8〇 mm〇i)疊氮化鈉、 0-022 g(〇.4 mm〇i)氣化銨及2 ml二甲基甲醯胺依次引入1〇 ml反應器中。接著將混合物在8〇。〇下加熱丨5小時且隨後將 溶劑在減壓下蒸發掉。於室溫下將殘餘物溶解甲醇中。將 所得不溶性物質濾出且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以 氣仿、曱醇與氨水以80/20/2比例混合之混合物溶離的矽膠 管柱來層析。因此獲得0.368 g呈晶體形式之產物。 熔點：319-321°C。 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.45 (1Η, s); 7.95 (1H} d)； η 7〇 (1H，d); 3.60-3.10 (6H，m); 2.45-1.70 (6H，m)。 20 [a〇] = + 25.2° (c = 0.06, DMSO) 下表1說明根據本發明之化合物的一些實例之化學結構 及物理性質。在此表中： 113209.doc •27· 1324158 -在"DB"行中，意謂在氮雜二環辛烷環之位置3與位置4 之間的碳-碳鍵為雙鍵，且意謂在氮雜二環辛烷環之位置 3與位置4之間的碳-碳鍵為單鍵。 -在"鹽"行中，"-"表示呈鹼形式之化合物，"HBr"表示氫溴 酸鹽且"HC1"表示鹽酸鹽。酸：驗莫耳比係於附近處顯示； 20 -在[a〇] (ch3oh)行中，所顯示之值表示化合物之旋光度， 於甲醇中以g/l 00 ml計之濃度（此量測係以該溫度進行）係 顯示於圓括號中；在此行中未給出指示之化合物為外消旋 體。 表1

編號 DB R 鹽 20 [CCD ) (CH3OH) m.p. (°C) (熔點） 1 l-CH3-4-吡唑基 HBr 2:1 -24.4 (c = l) 259-261 2 • 4-0比。坐基 HBr 1:1 293-295 3 — 4-°比嗤基 HBr 2:1 _ 322-324 4 — l-CH3-4-吡唑基 HBr 2:1 294-296 5 — 1-咪唑基 HBr 1:1 233-235 6 = 4-味。坐基 HC13:1 _ 306-308 7 • 4-味嗅基 HC13:1 -24.8 (c = 0.8) 292-294 8 - 1-味啥基 HBr 1:1 -14.2 (c = 0.9) 191-193 113209.doc -28- 1324158

編號 DB R 鹽 20 [α〇] (CH3OH) m.p. (°C) (熔點） 9 麵 4-咪唾基 HC12:1 + 23.6 (c= 1) 288-290 10 2-咪唑基 HC12:1 -34.2 (c = 0.26) 231-233 11 1-咪。坐基 HBr 1:1 + 22.2 (c= 1) 233-235 12 4-0比吐基 HBr2:l + 23.6 (c= 1) 285-287 13 l-CH3-4-吡唑基 HBr 2:1 + 22.1 (c= 1) 247-249 14 2-咪唑基 HBr 2:1 + 18.3 (c=l) 234-236 15 3,5-(CH3)r4-。比唑基 HBr 2:1 + 19.6 (c= 1) 321-323 16 3-(1，2,4-三唑基） HBr 2:1 -19.9 (c= 1) 215-217 17 - 3-(5-CHrl，2,4-噁二唑 基） HBr 1:1 -26.4 (c= 1) 321-323 18 • 2-(1,3-噁唑基） -37.5 (c = 0.4) 115-117 19 _ 4-喧哇基 HBr 1:1 -27.7 (c= 1) 272-274 20 • 3-°比°坐基 HBr 1:1 + 23.8 (c = 0.38) 273-275 21 2-CHr5-噻唑基 HBr 1:1 -23.2 (c = 0.36) 267-269 22 3-(1，2,4-三唑基） HBr 2:1 + 20.5 (c=l) 215-217 23 - 5-四°坐基 - + 25.2 (c = 0.06)* 319-321 24 - l-CHr4-吡唑基 (S，S)-二苯曱醯基 酒石酸鹽1:1 +78.5 (c = 0.558) 156-158 25 l-CHr4-吡唑基 _ +36.1 (c = 0.49) 142-144 26 l-CHr4-吡唑基 反丁烯二酸鹽1:1 + 17.4 (c = 0.55) 200-202 27 _ l-CHr4-°比唑基 HC12:1 + 29.4 (c = 0.48) 191-193 28 • l-CH3-4-吡唑基 _ _ 138-140 29 一 1-異丁基-4-吡唑基 HBr 2:1 -24.7 (c= 1) 104-106 30 _ 1-正丙基-4-°比吐基 HBr 2:1 -21.8 (c= 1) 190-192 *溶劑：DMSO 113209.doc •29- 使本發明之化合物經受藥理學測試以證明其作為藥劑之 活性物質的價值。 因此根據由 Mark 及 Collins, J. jExp. TTzer. (1982), 22, 564>5.Marks^A 5 Mol. Pharmacol. (1986), 30, 427所述方法研究本發明之化合物關於其對含有a7次單位 之於驗受體的親和力。 將重150至200 g之雄性OFA大鼠去頭，將整個腦部迅速移 除且使用PolytronTMW磨機在15體積之0.32 Μ蔗糖溶液中 在4°C下均質化，接著在1〇〇〇 X g下離心1〇分鐘。將離心塊 丟棄且於4t：下將上清液在8000 X g下離心20分鐘。將離心 塊回收且使用PolytronTMW磨機在15體積之雙蒸餾水中在 4°C下均質化，接著在8000 X g下離心20分鐘。將離心塊丟 棄且將上清液及白血球層在40 000 X g下離心20分鐘。在將 離心塊儲存於-80°C下之前，將其回收，以15體積之雙蒸餾 水在4°C下再懸浮且在40 000 X g下再次離心20分鐘。 在試驗當天，將組織緩慢解凍且懸浮於5體積之緩衝液 中。在存在或不存在測試化合物之情況下，將1 50 μΐ此薄膜 懸浮液在37°C下黑暗中預培養30分鐘。接著，在於最終容 積為 250 μΐ 之 20 mM HEPES 緩衝液中之 50 μΐ 1 ηΜ [3Η]-α· 銀環蛇毒素存在下，將薄膜在3 7°C下黑暗中培養60分鐘。 藉由經以0.05%聚乙烯亞胺預處理3小時之Whatman GF/CTM濾紙過濾來中止反應。將濾紙以以2 X 5 ml緩衝液在 4 °C下沖洗且藉由液體閃爍攝影術量測保留於每個濾紙上 之放射能。在以1 μΜ最終濃度之α-銀環蛇毒素存在下測定 113209.doc -30- 非特” H、结合，非特異性结合表*約6之回收於濾紙上 =總結合。測定在測試化合物之各濃度下時[3Η]_α銀環蛇 毋素之特異性結合之抑制百分比，接著計算ic^值該值為 抑制50。/。之特異性結合時的化合物濃度。 本發明之最親和化合物之1(5()值係介於〇〇〇1與i μΜ之 間。 亦根據由Anderson及Arneric，五Mr j抑以則⑶/ (1994)， 253, 261及 Hall等人，(1993)，000, 127 所述之方 法研究本發明之化合物關於其對於含有“P2次單位之菸鹼 受體的親和力。 將重150至200 g之雄性Sprague Dawley大鼠去頭且將整 個腦部迅速移除，於4°C下在15體積之0.32 Μ蔗糖溶液中均 質化且隨後在1 〇〇〇 X g下離心丨〇分鐘。將離心塊丟棄且於 4 C下將上清液在20 〇〇〇 X g下離心2〇分鐘。將離心塊回收 且使用PolytronTMW磨機在15體積之再蒸餾水中在4〇c下均 質化，接著在8000 X g下離心20分鐘。將離心塊丟棄且將上 清液及白血球層在40 000 X g下離心2〇分鐘，在將離心塊儲 存於-80°C下之前’將其回收，再懸浮於15 ml雙蒸餾水中且 在40 〇〇〇 X g下再次離心。 在試驗當天’將組織緩慢解凍且懸浮於3體積之緩^液 中。在於最終容積為5 0.0 μΐ之緩衝液中的1〇〇 μΐ 1 nM [3H]-金雀花鹼存在下，在存在或不存在測試化合物之情況下， 將150 μΐ此薄膜懸浮液在4°C下培養120分鐘。藉由在以聚乙 烯亞胺預處理之Whatman GF/BTM濾紙上過濾中止反應，將 113209.doc 31 1324158 濾紙在4°C下以2 x 5 ml緩衝液沖洗且藉由液體閃爍攝影術 量測保留於濾紙上之放射能。在1 Ο μΜ (-)-菸鹼存在下測定 非特異性結合；非特異性結合表示75至85%之回收於濾紙 上之總結合。在1 μΜ及1 Ο μΜ劑量下，測定在測試化合物 之各濃度下時[3Η]-金雀花鹼之特異性結合之抑制百分比。 計算本發明之最親和化合物的IC5G值，該值為抑制50%之特 異性結合時之化合物濃度。 本發明之最親和化合物的IC5〇值係介於0.2與10 μΜ之間。 一些特異性化合物之實驗數據係於下表2中給出 表2 : 化合物編號 IC50 Ct7 _) 在1 μΜ劑量下[3Η]-金雀花鹼對於α4β2次單位 (%)之特異性結合的抑制百分比 11 0.083 36 14 0.099 45 9 0.3 24

亦根據由 Houghtling 等人於 Mo/. Pharmacol. 1995, 48, 2 80中所述之方法研究本發明之化合物關於其對於神經節 型周圍菸鹼受體的親和力。 將儲存於-80°C下之牛腎上腺解凍且使用Polytrori^M研磨 機在20體積卩11值為7.4之5〇111]\4 1'1^-11(：1中於4°(：下均質 化，且隨後在35 000 X g下離心10分鐘。將上清液移除且將 離心塊在4°C下再懸浮於30體積之50 mM Tris-HCl缓衝液中 且均質化，接著在35 000 X g下再離心10分鐘。將最終離心 113209.doc •32· 1324158 塊在4°c下溶解於10體積之Tds-HC丨緩衝液中。在於最終容 積為250 μΐ之緩衝劑中的50 μΐ 〇 66 nM [3H]蛙皮素存在 下，在存在或不存在測試化合物之情況下，將丨〇〇卜丨薄膜（意 即10 mg新鮮組織）在24。(：下培養3小時。藉由在4〇c下以5〇 μΜ pH 7.4之THs-HCl緩衝液稀釋樣品來中止反應，接著經 由以0.5%聚乙烯亞胺預處理3小時之Whatman gf/ctM濾紙 過濾。將濾紙以5 ml緩衝液沖洗兩次且藉由液體閃爍攝影 術1測保留於濾紙上之放射能。在2 mM最終（_)_菸鹼存在 下測定非特異性結合；非特異性結合表示3〇%至4〇%之回收 於濾紙上之總結合。測定在測試產物之各濃度下時[3H卜蛙 皮素之特異性結合的抑制百分比，且隨後計算ICW抑制 5 0%之特異性結合時之化合物濃度）。 本發明之化合物之ICso值係介於1與丨〇 μΜ之間。 所獲結果展示某些本發明之化合物對於菸鹼受體之^次 單位為選擇性配位體且其他化合物為…卜與…之混合型配 位體 該等結果提示該等化合物在治療或預防與（尤其在中樞 神經系統中）菸鹼受體之功能障礙相關之病症中的用途。 該等病症不僅包含認知障礙、更特定言之記憶障礙（獲 取、鞏固及回憶）’而且包含注意力障礙及與阿滋海默氏症 (Alzheimer's disease)相關之執行功能障礙，病理性老化（年 齡相關性記憶障礙（Age Associated Mem〇ry匕㈣咖如， AAMI)或正常老化（老年癡呆症）、巴金森氏病（p仙 disease)、第對染色體三體症（唐氏综合症（D〇wn,s 113209.doc -33- 1324158 syndrome))、精神病性病變（特定言之與精神分裂症相關之 認知病症）、科賴科夫酒精性症候群（K_kQff s山〇h〇k 血管性失智症（多發梗塞性癡呆，MID)及顱腦 外傷》 本發明之化合物亦可適用於治療於巴金森氏病或其他神 經病（諸如亨爾頓氏舞蹈病（Huntingtonis ch〇rea)、妥瑞症候 群（Toilette’s Syndrome)、遲發性運動不能及運動增強）中所 觀察到的運動障礙。 其亦可具有對於與上述神經退化性疾病相關之解剖組織 病理性疾病的神經保護性治療活性。 本發明之化合物亦可組成用於中風及大腦缺氧發作之治 療法或對症療法。其可用於精神病性病變之案例：精神分 裂症（正性及/或負性症狀）、雙極性病症、抑鬱、焦慮、恐 慌發作、伴隨機能亢進之注意力障礙及強迫行為。 其可預防由戒斷菸草、酒精或各種引發依賴性之物質（諸 如可卡因、LSD、大麻及苯二氮）所引起之症狀。 其可適用於治療各種成因之疼痛（包括慢性、神經性或炎 症相關之疼痛）。 此外’本發明之化合物可用於治療下肢局部缺血、下肢 阻塞性動脈炎（PAD :周邊動脈疾病）、心臟局部缺血（穩定 絞痛）、心肌梗塞、心機能不全、糖尿病患者之皮膚結瘢缺 陷及靜脈機能不全之靜脈曲張性潰瘍。 本發明之化合物亦可用於治療各種成因之炎性過程，特 定言之與中樞神經系統相關之炎症。 1l3209.doc •34· 本發明之化合物可因此用於製備藥劑’特定言之適用於 ’台療或預防與菸鹼受體之功能障礙相關之病症（尤其上述 之病症）的藥劑。 因此’根據其另一態樣，本發明係關於包含式⑴化合物、 或其與醫藥學上可接受之酸的加成鹽、或式（I)化合物之水 合物或溶劑合物的藥劑。 該等藥劑尤其在治療或預防與菸鹼受體之功能障礙相關 病症（尤其上述之病症）中具有其治療用途。 根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成分的根 據本發明之化合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有 效劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之醫 藥予上了接乂之鹽、或水合物或溶劑合物，以及至少一種 醫藥學上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥模式自熟習該項 技術者已知之常見賦形劑中選出。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部（topical)、 局口P (local)、氣管内、#内' 經皮或直腸投藥的本發明之 醫藥組合物中，上述式⑴之活性成分或其可能之鹽、溶劑 。物或水。物可以單位投藥形式作為與標準醫藥賦形劑之 混合物投與人及動物而用以預防或治療上述病症或疾病。 投藥之適當單位形式包含：口服形式，諸如鍵劑、軟或 硬膠囊、㈣、顆粒及經口溶液或懸浮液；舌下、頻内、 氣管内、眼内及鼻内投藥形式； 皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式 吸入形式；局部、經皮、 ;直腸投藥形式及植入》 113209.doc -35· 對於局部應用而言，根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠、 軟膏或洗劑形式來使用。 舉例而言’根據本發明之化合物以錠劑形式的單位投藥 形式可包含以下組份： 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 經丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 予亥等單位形式以使得每日投與每公斤體重至 mg之根據草本製劑形式的活性成分。 可存在較间或較低劑量為適宜的特殊狀況；該等劑量拉 未背離本發明之範圍。根據慣例，適合於各患者之劑量係 由醫師根據投藥模式及該患者之體重及反應來確定。 ，據:、另態、樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病 變之：法’其包含將有效劑量之根據本發明之化合物、或 其醫樂學上可接受之鹽、或水合物或溶劑合物投與患者。 113209.doc -36·

Claims (1)

1324158 第095129051號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年11月）•十、申請專利範圍： ^丨.一種對應於式（I)之化合物， 公告冷 御月 I 口祀仅)正數

φ R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、異噻唑基、噻二唑基及四唑基之基團，此基團 可能由一或多個選自齒素原子及（Ci_C6)烷基、（Ci_c6)烷 氧基、三氟曱氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、胺 基、（C!-C6)烧基胺基及二（CVC：6)烧基胺基之基團取代； 在該氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的該碳_碳鍵為 單鍵或雙鍵； 呈鹼或酸加成鹽形式。 ^ 2·如請求項1之式（I)之化合物，其中， R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、異噻唑基、噻二唑基及四唑基之基團，此基團 可能由一或多個（CrCe)烷基取代；及 在該氮雜二環辛烧環之位置3與位置4之間的該碳_碳鍵為 單鍵或雙鍵； 呈驗或酸加成鹽形式。 3.如請求項1之式（I)之化合物，其中， 113209-98ll26.doc R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基及四唑基之基團，此基團可能由一或多個選自鹵 素原子及（Ci-C6)烷基、（Ci_C6)烷氧基、三氟甲氧基、三 氟曱基、石肖基 '氰基、經基、胺基、（C1_C6)炫基胺基及 一（C1-C6)院基胺基之基團取代；及 在該氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的該碳_碳鍵為 單鍵或雙鍵； 呈驗或酸加成鹽形式。 4. 如請求項1或3之式（I)之化合物，其中， R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基及四唑基之基團，此基團可能由一或多個（Ci_c6) 烷基取代；及 在該氣雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的該碳-碳鍵為 單鍵或雙鍵； 呈驗或酸加成鹽形式。 5. 如請求項1或2之式（I)之化合物，其中， R表示視情況由一或多個（CrCO烷基、烷氧基、三 氟曱氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、胺基、（Ci_c6) 院基胺基及二（CVC6)烧基胺基取代之吼吐基； 在5亥氮雜—丨衣辛烧壤之位置3與位置4之間的該碳-碳鍵為 單鍵或雙鍵； 呈驗或酸加成鹽形式。 6. 如請求項1至3中任一項之式（I)之化合物，其中， R表示視情況由一或多個（C丨-C6)烷基取代之吡唑基； 113209-981126.doc 在該氮雜二環辛烷環之位置3與位 ·%鍵或雙鍵； 置4之間的該碳 碳鍵為 呈驗或酸加成鹽形式。 如請求項1至3中任一項之式⑴之化合物，其中， R表示視情況由一或多個（C| —C：6)烷基取代之吡唑基； 在該氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的該碳_磷鍵為 呈驗或酸加成鹽形式。

8,如請求項1至3中任一項之式（I)之化合物，其中，其係、蓮 自以下化合物： ' _ 5-[2-(1-甲基-1//-吡唑_4·基）吡啶_5_基]_卜氮雜二 [3.2.1 ]辛烧； _ 5-[2-(1//-吡唑-4-基）吡啶巧-基]_卜氮雜二環[3.2 i] 烷； • 5-[2-(1开-吡唑-4-基）吡啶-5·基]-1-氮雜二環[3 2丨]^。 烯； _ 5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4_基）吡啶_5_基]_卜氮雜_ [3.2.1]-辛-3-烯； -5-[2-(1//-咪唑-1-基）吡啶-、基卜^氮雜二環[3 2丨]辛、3 烯； -5-[2-(1//-咪唑-4-基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環[32.1]辛3 烯； -5-[2-(1//-咪唑-4-基）吡啶·5_基]-1·氮雜二環[3 2丨]辛 烧； 113209-981126.doc 1324158 -5-[2-(1//-咪唑-卜基）。比啶-5-基]-卜氮雜二環[3.2.1]辛 烧； -5-[2-(1//-咪唑-2-基）。比啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛 烷； -5-[2-(3,5 -二曱基-1 //-D比。坐-4-基）°比咬-5-基]-1 -氣雜一壞 [3.2.1] 辛烷； -5-[2-(1//-1,2,4-三唑-3-基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環 [3.2.1] 辛烷；

-5-[2-(5-曱基-1，2,4-噁二唑-3-基）°比啶-5-基]-1-氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； -5-[2-( 1,3-噁唑-2-基）吡啶-5-基]-2-氮雜二環[3.2.1]辛 烧； -5-[2-(噻唑-4-基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷； -5-[2-(。比唑-3-基）。比啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛烷； -5-[2-(2-甲基噻唑-5-基）°比啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2.1]辛 '坑；

-5-[2-(四唑-5-基）。比啶-5-基]-1-氮雜二環[3.2_1]辛烷； -5-[2-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基）。比啶-5-基]-1-氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； -5-[2-(1-正丙基-1H-吡唑-4-基）吡啶-5-基]-1-氮雜二環 [3.2.1] 辛烷； 呈鹼或酸加成鹽形式，或呈純對映異構體或對映異構體 之混合物形式。 9. 一種製備如請求項1至8中任一項之式（I)化合物的方法， 113209-981126.doc -4- 1J24158 其特徵在於將式（v)或（νι)之化合物

其中Z表示溴原子， 在鈀催化劑存在下與其中R如通式（I)中所定義之式 R-B(OH)2之蝴酸反應； >

或在強鹼存在下於溶劑中，與其中尺如通式⑴中所定義之 式R-H之化合物反應； 或在鈀催化劑存在下，與其中尺如通式⑴中所定義之式 R-Sn[(CH2)3CH3)]3之亞錫衍生物反應； 或在正丁基鋰、氯化鋅及鈀催化劑存在下，與其中r如通 式（I)中所定義之式R-H之化合物反應。 10. —種製備式（I)之化合物的方法，

R表示選自三°坐基、°惡二。坐基及四。坐基之基團，此基團可 能由一或多個選自鹵素原子及（CrCJ烷基' ((：,-(：6)烷氧 基、三氟曱氧基、三氟曱基、硝基'氰基、經基、胺基、 (CrCd烷基胺基及二（C〗-C6)烷基胺基之基團取代； I13209-981126.doc 1324158 在該氮雜二環辛烷環之位置3與位置4之間的該碳-碳鍵為 單鍵； 其特徵在於： -將式（VI)之化合物，

其中Z表示溴原子， 在氰化鉀及肆（三苯膦）鈀存在下於溶劑中起反應， 以獲得式（VII)之化合物：

且隨後 -當R表示三唑基時，使該式（VII)之化合物在強鹼存在下 與曱酸醯肼於溶劑中反應； -當R表示噁二唑基時，將該式（VII)之化合物在羥胺鹽酸 鹽存在下於鹼性介質中轉化為式（VIII)之N-羥基羧脒

且隨後將該式（VIII)之化合物與乙酸酐於溶劑中反應； 113209-981126.doc 1324158 -tR表示四唑基時，將該式（νπ)之化合物在氣化銨存在 下於溶劑十與疊氮化鈉反應。 11. 一種式（VII)之化合物，

12. —種式（VIII)之化合物，

13. 種省藥組合物，其特徵在於：其包含如請求項丨至8中 任一項之式（I)之化合物、或該化合物與醫藥學上可接受 之酸的加成鹽。 14. 一種如請求項13之醫藥組合物，其進一步包含至少一種 醫藥學上可接受之賦形劑。 鲁15_種如睛求項中任一項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備對於菸鹼受體具有親和力之藥劑。 16.如請求項15之用途，其中該藥劑係用以治療及預防認知 障礙；注意力障礙；與阿滋海默氏症(—S心咖) 相關之執行功能障礙、病理性老化或正常老化、巴金森 氏病（parki_，s disease)、第21對染色體三體症、精神病 故病夂科爾薩科夫酒精性症候群 syndrome)、血管性失智症或顧腦外傷；於巴金森氏病或 其他神經病中所觀察到之運動障礙或與上述神經退化性 H3209-98ll26.doc 疾病相關之解剖組織病理性疾病。 。月求項15之用途’其中該藥劑係用以治療及預防中 八大知缺乳發作及精神病性病變。 如明求項15之用途，其中該藥劑係用以預防由戒斷菸 草/酉精或各種引發依賴性之物質所引起之症狀。 如明求項1 5之用途，其中該藥劑係用以治療疼痛。 如β求項1 5之用途’其中該藥劑係用以治療下肢局部缺 血、下肢阻塞性動脈炎、心臟局部缺血、心肌梗塞、心 機能不全、糖尿病患者之皮膚結瘢缺陷及靜脈機能不全 之靜脈曲張性潰瘍。 21·如凊求項15之用途’其中該藥劑係用以治療炎性過程。 113209-981126.doc