JP5164841B2 - 5−ピリジニル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用 - Google Patents
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Description
アルキル基:直鎖または分枝の飽和脂肪族基。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどの基を含む、
アルコキシ基:基−O−アルキル(アルキル基は、上記の定義の通りである。)
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、第1の亜群の化合物は、
Rが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはn−プロピルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、ハロゲン原子、ならびに(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノおよびジ(C1〜C6)アルキルアミノ基から選択される1つまたは複数の基によって場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはn−プロピルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノまたはジ(C1〜C6)アルキルアミノ基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはn−プロピルで場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。
Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはn−プロピルで場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合である化合物からなる。
− 5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン;
− 5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−エン;
− 5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(チアゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(ピラゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
以下の文章において、「保護基」という用語は、第1に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基(reactive function)を保護し、第2に、合成の終了時に無傷の反応性官能基を再生させることを可能にする基を意味する。保護基、ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」Greenら、第2版(John Wiley&Sons,Inc.、New York)、1991に示されている。
パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下、式R−B(OH)2のボロン酸(式中、Rは、一般式(I)の定義の通りである。)により、
溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中の強塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下、式R−Hの化合物(Rは、一般式(I)の定義の通りである。)により、
パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィノ)ジクロロパラジウム)の存在下、式R−Sn[(CH2)3CH3)]3の第一スズ誘導体(Rは、一般式(I)の定義の通りである。)により、
n−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下、式R−Hの化合物(Rは、一般式(I)の定義の通りである。)により導入することができる。
Rが、トリアゾリル基を表す場合、式(I)の化合物を、メタノールなどの溶媒中のナトリウムメトキシドおよびギ酸ヒドラジドの溶液などの強塩基の存在下、式(VII)の化合物から得ることができ、
Rが、オキサジアゾリル基を表す場合、式(I)の化合物を、式(VII)の化合物から2つのステップで得ることができ、
(例えば、塩基性媒質中の塩酸ヒドロキシルアミンの存在下、式(VIII)のN−ヒドロキシカルボキサミジンにまず変換し、
Rが、テトラゾリル基を表す場合、式(I)の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの存在下、式(VII)の化合物から得ることができる。
5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(−)−臭化水素酸塩(1:2)
1.1 5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン臭化水素酸塩(1:1)
5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン(WO03/057697)1.95g(7.354mmol)を、水素添加フラスコ(hydrogenation flask)内のメタノール40mlに添加し、次に酸化白金195mgを懸濁液に入れる。媒質を、26psiの水素圧下、室温で45分間撹拌する。反応媒質を、珪藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(95/5/0.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン1.4gを、ワックス質オイル(waxy oil)の形で得る。
ステップ1.1で得た5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン臭化水素酸塩(1:1)のラセミ混合物を、キラル支持体(chiral support)の液体クロマトグラフィーにより分割して、右旋性エナンチオマーの5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(+)−臭化水素酸塩(1:1)および左旋性エナンチオマーの5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(−)−臭化水素酸塩(1:1)を得る。
5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(+)−臭化水素酸塩(1:1):
1−メチル−4−ピラゾリルボロン酸0.162g(0.78mmol)、(−)−5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.160g(0.6mmol)(ステップ1.2で調製した5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(−)−臭化水素酸塩(1:1)を、飽和炭酸ナトリウム水溶液と反応させることにより得た。)を、トルエン3mlおよびエタノール0.3mlの溶液として、10mlの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.035g(0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液0.6mlを加え、混合物を105℃で18時間加熱する。これを室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルム10mlに溶解し、珪藻土を通してろ過する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95/5/0.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。(−)−5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.15gを得て、イソプロピルアルコール2mlに溶解し、5.7Nの臭化水素酸の酢酸溶液0.196mlに加える。得られた結晶を、ろ過により集め、真空下で乾燥させる。生成物0.163mgを得る。
融点:259〜261℃。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.50(1H,s);8.45(1H,s);8.15(1H,s);8.10(1H,d);7.95(1H,d);4.00(3H,s);3.85〜3.10(6H,m);2.50〜1.80(6H,m)。
5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(+)−(S,S)−酒石酸ジベンゾイル(1:1)
2.1 (+/−)−5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物28)
1−メチル−4−ピラゾリルボロン酸7.08g(34.06mmol)、(±)−5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン7.0g(26.20mmol)(実施例1のステップ1.1により得た。)を、トルエン140mlおよびエタノール14mlの溶液として、250mlの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、1.82g(1.57mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび26.20ml(52.40mmol)の2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を90℃で12時間加熱する。
融点:138〜140℃。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.37(1H,d);8.19(1H,s);7.90(1H,s);7.58(1H,dd);7.50(1H,dd);3.87(3H,s);3.09〜2.60(6H,m);2.21〜1.31(6H,m)。
(±)−5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン9.70g(36.15mmol)(ステップ2.1で得た。)を、250mlの丸底フラスコ内のエタノール100mlに溶解し、(S,S)−ジベンゾイル酒石酸13.08g(36.51mmol)を加え、反応媒質を、室温で5分間撹拌し、減圧下で濃縮する。
融点:156〜158℃。
5−[2−(−1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン臭化水素酸塩(1:1)
ジメチルホルムアミド3mlに溶解したイミダゾール0.64g(9.42mmol)を、10mlの三口丸底フラスコに添加する。次に、60%油中分散液として水素化ナトリウム0.415g(10.4mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。次に、この混合物を、5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン(WO03/057697)(0.5g、1.89mmol)のジメチルホルムアミド溶液に加え、反応媒質を85℃で15時間、次に110℃で24時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム10mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液10mlに溶解する。水相をクロロホルム10mlで再度抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95/5/0.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。5−[2−(−1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン0.235gを得て、イソプロピルアルコール3mlに溶解し、5.7Nの臭化水素酸の酢酸溶液0.327mlに加える。形成された結晶を、ろ過により集め、真空下で乾燥させる。
融点:233〜235℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.55(1H,s);8.50(1H,s);8.05(1H,d);7.95(1H,s);7.85(1H,d);7.15(1H,s);6.15(1H,d);5.75(1H,dt);4.20〜4.10(1H,d);4.00〜3.40(5H,m);2.80〜2.60(1H,t);2.45〜2.30(1H,t)。
5−[2−(−1H−イミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン塩酸塩(1:3)
4.1 5−[2−(−1−トリフェニルメチルイミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
テトラヒドロフラン3mlに溶解した5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン0.25g(0.94mmol)(WO03/057697)、1−トリフェニルメチル−4−トリブチルスタンニルイミダゾール1.24g(2.07mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム0.06g(0.08mmol)を、10mlの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、混合物を85℃で15時間加熱し、次にクロロホルム10mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液10mlに希釈する。
メタノール4mlに溶解した5−[2−(−1−トリフェニルメチルイミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン0.36g(0.733mmol)(ステップ4.1により得た。)を、10mlの三口丸底フラスコに添加する。次に、6Nの塩酸のイソプロピルアルコール溶液0.8mlを加え、反応媒質を80℃で3時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから摩砕する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。
融点:306〜308℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):11.95(1H,s);9.20(1H,s);8.65(1H,s);8.40(1H,s);8.10(1H,d);8.00(1H,d);6.20(1H,d);5.75(1H,dt);4.15(1H,d);3.95〜3.35(5H,m);2.80〜2.60(1H,t);2.45〜2.30(1H,t)。
5−[2−(−1H−イミダゾール−2−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(−)−塩酸塩(1:2)
5.1 (−)−5−[2−(−1H−イミダゾール−2−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
テトラヒドロフラン9mlに溶解した1−(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール1g(5.7mmol)を、25mlの三口フラスコに添加する。反応媒質を−78℃まで冷却し、1.6Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液4mlを、20分かけて1滴ずつ加える。次にテトラヒドロフラン4mlに溶解した塩化亜鉛0.73g(5.4mmol)を加える。温度が20℃までもどる間に混合物を撹拌し、次に1.5g(11.1mmol)の塩化亜鉛、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.1g(0.09mmol)およびテトラヒドロフラン5mlに溶解した(−)−5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.56g(2.1mmol)(実施例1のステップ1.2に記載の方法により調製した。)を、連続して加える。次に、混合物を24時間還流させ、次に室温まで冷却する。30%水酸化ナトリウム水溶液30mlおよびクロロホルム50mlを加える。水相をクロロホルムで抽出し、次に混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(95/5/0.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製し、さらなる精製なしに以下のステップで使用する。
ステップ5.1において得た生成物を、ジオキサン10mlおよび2N塩酸水溶液1.5mlに溶解する。媒質を室温で2時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム30mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液30mlに溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をイソプロピルアルコール5mlに溶解し、イソプロピルアルコールに溶解した過剰量の塩酸で処理する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。生成物0.23gを得る。
融点:231〜233℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):11.45(1H,s);8.75(1H,s);8.55(1H,d);8.05(1H,d);7.80(2H,s);3.75(1H,d);3.60〜3.10(5H,m);2.55〜1.75(6H,m)。
5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(−)−臭化水素酸塩(1:2)
6.1 (−)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド12mlに溶解した(−)−5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン臭化水素酸塩1.5g(4.3mmol)(実施例1のステップ1.2に記載の方法により調製した。)、シアン化カリウム0.42g(6.46mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム5g(4.3mmol)を、25mlの反応器に連続して添加する。混合物を、90℃で3時間加熱し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95/5/0.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。このようにして、予期した生成物0.705gを、非晶質固体の形で得る。
メタノール3mlに溶解した(−)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリル0.22g(1.03mmol)(ステップ6.1により得た。)を、10mlの反応器に添加する。反応器にアルゴンを流し、次に5.25Nのナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.04ml(0.26mmol)を加え、続いて室温で15分間撹拌した後、ギ酸ヒドラジド0.065g(1.08mmol)を加える。次に媒質を85℃で24時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(85/15/1.5の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。このようにして、(−)−5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.155gを得て、5.7Nの臭化水素酸の酢酸溶液0.19mlで処理する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。
融点:215〜217℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):10.15(1H,s);8.65(1H,s);8.40(1H,s);8.10(1H,d);7.95(1H,d);3.80〜3.10(6H,m);2.30〜1.75(6H,m)。
5−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン(−)−臭化水素酸塩(1:1)
7.1 (−)−5−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン
(−)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリル0.3g(1.4mmol)(実施例5のステップ6.1に記載の方法により調製した。)、塩酸ヒドロキシルアミン0.39g(5.63mmol)、炭酸カリウム0.78g(5.65mmol)およびエチルアルコール5mlを、10mlの反応器に連続して添加する。混合物を3時間還流させ、次にろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水10mlに溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。このようにして、生成物0.29gを、非晶質固体の形で得る。
ピリジン10mlに溶解した(−)−5−(アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシミドアミド0.28g(1.14mmol)(ステップ7.1により調製した。)を、10mlの反応器に添加する。次に無水酢酸0.1ml(1.13mmol)を加え、媒質を室温で15時間撹拌し、次に110℃で5時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(96/4/0.4の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)により精製する。このようにして、(−)−5−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.077gを得て、イソプロピルアルコール1mlに溶解し、5.7Nの臭化水素酸の酢酸溶液0.05mlに加える。得られた結晶をろ過によって集め、減圧下で乾燥させる。
融点:321〜323℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(1H,s);8.05(1H,d);7.95(1H,d);3.80〜3.20(6H,m);3.70(3H,s);2.35〜1.75(6H,m)。
(+)−5−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(+)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリル0.350g(4.64mmol)(実施例1のステップ1.2により得た(+)−5−(2−ブロモピリド−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから開始する実施例6のステップ6.1に記載の方法と類似した方法により調製した。)、アジ化ナトリウム0.117g(1.80mmol)および塩化アンモニウム0.022g(0.4mmol)、ジメチルホルムアミド2mlを、10mlの反応器に連続して加える。次に混合物を80℃で15時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を室温でメタノールに溶解する。得られた不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80/20/2の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。)にかける。このようにして、生成物0.368gを、結晶の形で得る。
融点:319〜321℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.45(1H,s);7.95(1H,d);7.70(1H,d);3.60〜3.10(6H,m);2.45〜1.70(6H,m)。
「DB」欄において、「=」は、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が二重結合であることを意味し、「−」は、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が単結合であることを意味する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (15)
- Rが、ピラゾリル又はイミダゾリルを表し、この基は、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基で場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノまたはジ(C1〜C6)アルキルアミノ基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の3位と4位の間の炭素−炭素結合が、単結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 下記の化合物から選択され、
− 5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン;
− 5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−エン;
− 5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(ピラゾール−3−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
− 5−[2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
− 5−[2−(1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド−5−イル]−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態で、純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - 式(V)または式(VI)の化合物
ボロン酸(式中、Rは、一般式(I)の定義の通りである。)、
または溶媒中の強塩基の存在下、式R−Hの化合物(式中、Rは、一般式(I)の定義の通りである。)、
またはパラジウム触媒の存在下、式R−Sn[(CH2)3CH3)]3の第一スズ誘導体(式中、Rは、一般式(I)の定義の通りである。)、
またはn−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒の存在下、式R−Hの化合物(式中、Rは、一般式(I)の定義の通りである。)のいずれかと反応させることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 認知障害;注意障害;アルツハイマー病、病理学的または正常な老化、パーキンソン病、21トリソミー症候群、精神病理学的病態、コルサコフのアルコール性の症候群、血管性認知症または頭部外傷を伴う実行機能障害;パーキンソン病または上述の神経変性疾患に伴う他の神経疾患もしくは解剖組織病理学的愁訴で観察される運動障害を治療および予防するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 脳卒中、脳の低酸素エピソードおよび精神病理学的病態を治療および予防するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- タバコ、アルコール、依存を誘発する様々な物質からの離脱により引き起こされる症状を予防するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疼痛を治療するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 下肢の虚血、下肢の閉塞性動脈炎、心虚血、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚瘢痕形成の欠如、および静脈血流不全症の静脈瘤性潰瘍を治療するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症過程を治療するための薬物調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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