JP5164841B2 - ５−ピリジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用 - Google Patents

Description

本発明は、５−ピリジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用に関する。

５−ピリジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをベースとした化合物は、文献ＷＯ０３／０５７６９７（ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてニコチンα_４β_２およびα_７型受容体に親和性を持つ）において記載されており、すでに知られている。

ニコチン受容体に親和性を持ち、α_７サブユニットを含むニコチン受容体に対して選択的な生成物を発見および開発する必要が依然としてある。

本発明は、ニコチン受容体に良好な親和性を示し、α_７サブユニットを含むニコチン受容体に対して良好な選択性を示す新規な化合物を提案することによってこの目的を満たす。

本発明の１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物に相当する化合物である

（式中、Ｒは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基が、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である。）。

さらに、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環の５位の炭素原子は、不斉であり、したがって、本発明の化合物は、２つのエナンチオマーまたはこれらのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびこの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を成す。

また、式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は、本発明の一部を成す。

これらの塩は、薬学的に許容される酸によって調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も、本発明の一部を成す。

また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つもしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。

本発明の文脈では、以下の定義が適用される。

ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、
アルキル基：直鎖または分枝の飽和脂肪族基。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基を含む、
アルコキシ基：基−Ｏ−アルキル（アルキル基は、上記の定義の通りである。）
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の亜群の化合物は、
Ｒが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第２の亜群の化合物は、
Ｒが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはｎ−プロピルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第３の亜群の化合物は、
Ｒが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基によって場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第４の亜群の化合物は、
Ｒが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第５の亜群の化合物は、
Ｒが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、この基は、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはｎ−プロピルで場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第６の亜群の化合物は、
Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第７の亜群の化合物は、
Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはｎ−プロピルで場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第８の亜群の化合物は、
Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、特にメチル、イソブチルまたはｎ−プロピルで場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合である化合物からなる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態、純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態の次の式の化合物を挙げることができる。
− ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン；
− ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−エン；
− ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
− ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
− ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（チアゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（ピラゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
− ５−［２−（テトラゾール−５−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
− ５−［２−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
以下の文章において、「保護基」という用語は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を保護し、第２に、合成の終了時に無傷の反応性官能基を再生させることを可能にする基を意味する。保護基、ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１に示されている。

下文の文章において、「脱離基」という用語は、電子対が失われて不均一結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）を開裂することによって、分子から容易に切断することができる基を意味する。したがって、この基を、例えば、置換反応中に他の基と容易に置換することができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこの調製に関する参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、３１０〜３１６頁に示されている。

一般式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム１によって例示される工程を通して調製することができる。

付加反応を、式（ＩＩ）の３−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下において、一般式（ＩＩＩ）の複素環式化合物（式中、Ｚは、臭素原子を表し、Ｗは、ハロゲン原子を表す。）のリチウム化されたアニオンで実施する。

一般式（ＩＩＩ）の複素環式化合物のリチウム化されたアニオンを、アルキルリチウム誘導体とのハロゲン−金属交換によって得る。

式（ＩＶ）の化合物を得て、高温の酸性媒質中で処理すると、式（Ｖ）の化合物が得られる。

二重結合の接触水素化により、式（ＶＩ）の化合物を得る。

一般式（Ｉ）の化合物（式中、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、二重結合で、Ｒが、場合によって置換されているピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル基を表す。）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｚは、臭素原子を表す。）から得る。

一般式（Ｉ）の化合物（式中、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が単結合であり、Ｒが、場合によって置換されているピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル基を表す。）を、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｚは、臭素原子を表す。）から得る。

したがって、置換基Ｒを、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｚは、臭素原子を表す。）に、当業者に公知のあらゆる方法により導入することができる。例えば、
パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）により、
溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、式Ｒ−Ｈの化合物（Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）により、
パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム）の存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）］_３の第一スズ誘導体（Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）により、
ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、式Ｒ−Ｈの化合物（Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）により導入することができる。

また、一般式（Ｉ）の化合物（式中、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が単結合であり、Ｒが、場合によって置換されているトリアゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリル基を表す。）を、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することもできる。

例えば、
Ｒが、トリアゾリル基を表す場合、式（Ｉ）の化合物を、メタノールなどの溶媒中のナトリウムメトキシドおよびギ酸ヒドラジドの溶液などの強塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができ、
Ｒが、オキサジアゾリル基を表す場合、式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物から２つのステップで得ることができ、
（例えば、塩基性媒質中の塩酸ヒドロキシルアミンの存在下、式（ＶＩＩＩ）のＮ−ヒドロキシカルボキサミジンにまず変換し、

次いで、このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ピリジンなどの溶媒中で無水酢酸と反応させて、予期した式（Ｉ）の化合物を得る。）、
Ｒが、テトラゾリル基を表す場合、式（Ｉ）の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの存在下、式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のシアン化カリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｚは、臭素原子を表す。）から得ることができる。

式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒは、臭素原子を表す。）の調製は、ＷＯ０３／０５７６９７に記載される。

式（ＩＩ）の３−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、市販されている。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されている方法によって入手可能である。

スキーム１において、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されているか、もしくは文献に記載されているか、またはこの中に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。

また、別の態様によれば、本発明の主題は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。

以下の実施例では、本発明による特定の化合物の調製法について述べる。これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。表題のカッコ内に示した化合物の番号は、以下の表の最初の欄に示した番号を指しており、本表では、少数の本発明による化合物の化学構造および物理的性質を例示している。

実施例

（化合物１）
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：２）
１．１ ５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン臭化水素酸塩（１：１）
５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン（ＷＯ０３／０５７６９７）１．９５ｇ（７．３５４ｍｍｏｌ）を、水素添加フラスコ（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｌａｓｋ）内のメタノール４０ｍｌに添加し、次に酸化白金１９５ｍｇを懸濁液に入れる。媒質を、２６ｐｓｉの水素圧下、室温で４５分間撹拌する。反応媒質を、珪藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン１．４ｇを、ワックス質オイル（ｗａｘｙ ｏｉｌ）の形で得る。

次に、５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの臭化水素酸塩（１：１）を、５．７Ｎの臭化水素酸の酢酸溶液１当量を加えることにより得る。予期した生成物１．８２ｇを得る。

１．２ ５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）および（−）−臭化水素酸塩（１：１）
ステップ１．１で得た５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン臭化水素酸塩（１：１）のラセミ混合物を、キラル支持体（ｃｈｉｒａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）の液体クロマトグラフィーにより分割して、右旋性エナンチオマーの５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）−臭化水素酸塩（１：１）および左旋性エナンチオマーの５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：１）を得る。
５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）−臭化水素酸塩（１：１）：

５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：１）：

１．３ ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：２）
１−メチル−４−ピラゾリルボロン酸０．１６２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、（−）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．１６０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）（ステップ１．２で調製した５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：１）を、飽和炭酸ナトリウム水溶液と反応させることにより得た。）を、トルエン３ｍｌおよびエタノール０．３ｍｌの溶液として、１０ｍｌの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０３５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．６ｍｌを加え、混合物を１０５℃で１８時間加熱する。これを室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、珪藻土を通してろ過する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。（−）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．１５ｇを得て、イソプロピルアルコール２ｍｌに溶解し、５．７Ｎの臭化水素酸の酢酸溶液０．１９６ｍｌに加える。得られた結晶を、ろ過により集め、真空下で乾燥させる。生成物０．１６３ｍｇを得る。
融点：２５９〜２６１℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５０（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；４．００（３Ｈ，ｓ）；３．８５〜３．１０（６Ｈ，ｍ）；２．５０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）。

化合物２は、実施例１に記載の方法により調製した。

化合物３および４は、５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン（ＷＯ０３／０５７６９７）から開始する実施例１に記載の方法により調製した。

化合物１２、１３および１５は、（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ステップ１．２により得た。）から開始する実施例１に記載の方法により調製した。

（化合物２４）
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）−（Ｓ，Ｓ）−酒石酸ジベンゾイル（１：１）
２．１ （＋／−）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物２８）
１−メチル−４−ピラゾリルボロン酸７．０８ｇ（３４．０６ｍｍｏｌ）、（±）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン７．０ｇ（２６．２０ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ１．１により得た。）を、トルエン１４０ｍｌおよびエタノール１４ｍｌの溶液として、２５０ｍｌの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、１．８２ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２６．２０ｍｌ（５２．４０ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を９０℃で１２時間加熱する。

反応媒質を室温まで冷却し、水５０ｍｌに注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させる。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。予期した生成物５．３０ｇを、淡黄色の粉末の形で得る。
融点：１３８〜１４０℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，ｄ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｓ）；７．５８（１Ｈ，ｄｄ）；７．５０（１Ｈ，ｄｄ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．０９〜２．６０（６Ｈ，ｍ）；２．２１〜１．３１（６Ｈ，ｍ）。

２．２ ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）−（Ｓ，Ｓ）−酒石酸ジベンゾイル（１：１）
（±）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン９．７０ｇ（３６．１５ｍｍｏｌ）（ステップ２．１で得た。）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ内のエタノール１００ｍｌに溶解し、（Ｓ，Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸１３．０８ｇ（３６．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応媒質を、室温で５分間撹拌し、減圧下で濃縮する。

得られた固体を、エタノール５０ｍｌに溶解し、次に、溶解が完了するまで還流させる。媒質を室温までゆっくりと冷却する。得られた結晶をろ過し、次に真空下で乾燥させ、９５．４％の光学純度の所望の化合物７．１０ｇを得る。これらの結晶を、エタノール２５ｍｌ中で上記の条件下、再結晶化させて、光学純度が９８．８％の白色結晶の形で５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（＋）−（Ｓ，Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸（１：１）５．５４ｇを得る。
融点：１５６〜１５８℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．９０〜７．７８（ｍ，４Ｈ）；７．６５〜７．３５（ｍ，８Ｈ）；５．６０（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．６２〜２．９６（ｍ，８Ｈ）；２．５４〜１．６５（ｍ，６Ｈ）。

（化合物５）
５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン臭化水素酸塩（１：１）
ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解したイミダゾール０．６４ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの三口丸底フラスコに添加する。次に、６０％油中分散液として水素化ナトリウム０．４１５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次に、この混合物を、５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン（ＷＯ０３／０５７６９７）（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に加え、反応媒質を８５℃で１５時間、次に１１０℃で２４時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解する。水相をクロロホルム１０ｍｌで再度抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン０．２３５ｇを得て、イソプロピルアルコール３ｍｌに溶解し、５．７Ｎの臭化水素酸の酢酸溶液０．３２７ｍｌに加える。形成された結晶を、ろ過により集め、真空下で乾燥させる。
融点：２３３〜２３５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．５０（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；６．１５（１Ｈ，ｄ）；５．７５（１Ｈ，ｄｔ）；４．２０〜４．１０（１Ｈ，ｄ）；４．００〜３．４０（５Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．６０（１Ｈ，ｔ）；２．４５〜２．３０（１Ｈ，ｔ）。

化合物８は、（−）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２により得た。）から開始する実施例３に記載の方法により調製した。

化合物１１は、（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２により得た。）から開始する実施例３に記載の方法により調製した。

（化合物６）
５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン塩酸塩（１：３）
４．１ ５−［２−（−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン０．２５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３／０５７６９７）、１−トリフェニルメチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾール１．２４ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム０．０６ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの三口丸底フラスコに連続して添加する。次に、混合物を８５℃で１５時間加熱し、次にクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌに希釈する。

水相をクロロホルム１０ｍｌで再度抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７／３／０．３の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。予期した生成物０．３６ｇを、非晶質固体の形で得る。

４．２ ５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン塩酸塩（１：３）
メタノール４ｍｌに溶解した５−［２−（−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン０．３６ｇ（０．７３３ｍｍｏｌ）（ステップ４．１により得た。）を、１０ｍｌの三口丸底フラスコに添加する。次に、６Ｎの塩酸のイソプロピルアルコール溶液０．８ｍｌを加え、反応媒質を８０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから摩砕する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。
融点：３０６〜３０８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．９５（１Ｈ，ｓ）；９．２０（１Ｈ，ｓ）；８．６５（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；８．００（１Ｈ，ｄ）；６．２０（１Ｈ，ｄ）；５．７５（１Ｈ，ｄｔ）；４．１５（１Ｈ，ｄ）；３．９５〜３．３５（５Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．６０（１Ｈ，ｔ）；２．４５〜２．３０（１Ｈ，ｔ）。

化合物７は、（−）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２により得た。）から開始する実施例４に記載の方法により調製した。

化合物９は、（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２により得た。）から開始する実施例４に記載の方法により調製した。

（化合物１０）
５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−塩酸塩（１：２）
５．１ （−）−５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
テトラヒドロフラン９ｍｌに溶解した１−（ジメチルアミノスルホニル）イミダゾール１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの三口フラスコに添加する。反応媒質を−７８℃まで冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４ｍｌを、２０分かけて１滴ずつ加える。次にテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した塩化亜鉛０．７３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加える。温度が２０℃までもどる間に混合物を撹拌し、次に１．５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した（−）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．５６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ１．２に記載の方法により調製した。）を、連続して加える。次に、混合物を２４時間還流させ、次に室温まで冷却する。３０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびクロロホルム５０ｍｌを加える。水相をクロロホルムで抽出し、次に混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製し、さらなる精製なしに以下のステップで使用する。

５．２ ５−［２−（−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−塩酸塩（１：２）
ステップ５．１において得た生成物を、ジオキサン１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸水溶液１．５ｍｌに溶解する。媒質を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム３０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をイソプロピルアルコール５ｍｌに溶解し、イソプロピルアルコールに溶解した過剰量の塩酸で処理する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。生成物０．２３ｇを得る。
融点：２３１〜２３３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．４５（１Ｈ，ｓ）；８．７５（１Ｈ，ｓ）；８．５５（１Ｈ，ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；７．８０（２Ｈ，ｓ）；３．７５（１Ｈ，ｄ）；３．６０〜３．１０（５Ｈ，ｍ）；２．５５〜１．７５（６Ｈ，ｍ）。

化合物１９は、実施例５に記載の方法により調製した。

化合物２０は、実施例５のステップ５．１に記載の方法、続いて室温で３５％水酸化ナトリウム水溶液およびジオキサンの等容量の溶液の存在下、塩基性媒質中での脱保護のステップによって調製した。

化合物１８および２１は、実施例５のステップ５．１に記載の方法により調製した。

化合物１４は、（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２により得た。）から開始する実施例５に記載の方法により調製した。

（化合物１６）
５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：２）
６．１ （−）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解した（−）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン臭化水素酸塩１．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ１．２に記載の方法により調製した。）、シアン化カリウム０．４２ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの反応器に連続して添加する。混合物を、９０℃で３時間加熱し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。このようにして、予期した生成物０．７０５ｇを、非晶質固体の形で得る。

６．２ ５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：２）
メタノール３ｍｌに溶解した（−）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．２２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）（ステップ６．１により得た。）を、１０ｍｌの反応器に添加する。反応器にアルゴンを流し、次に５．２５Ｎのナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０４ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１５分間撹拌した後、ギ酸ヒドラジド０．０６５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加える。次に媒質を８５℃で２４時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８５／１５／１．５の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。このようにして、（−）−５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．１５５ｇを得て、５．７Ｎの臭化水素酸の酢酸溶液０．１９ｍｌで処理する。得られた結晶をろ過によって集め、真空下で乾燥させる。
融点：２１５〜２１７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（１Ｈ，ｓ）；８．６５（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；３．８０〜３．１０（６Ｈ，ｍ）；２．３０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）。

化合物２２は、（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１のステップ１．２に記載の方法により調製した。）から得た（＋）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリルから開始する実施例６に記載の方法により調製した。

（化合物１７）
５−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：１）
７．１ （−）−５−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミジン
（−）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）（実施例５のステップ６．１に記載の方法により調製した。）、塩酸ヒドロキシルアミン０．３９ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７８ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）およびエチルアルコール５ｍｌを、１０ｍｌの反応器に連続して添加する。混合物を３時間還流させ、次にろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水１０ｍｌに溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。このようにして、生成物０．２９ｇを、非晶質固体の形で得る。

７．２ ５−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（−）−臭化水素酸塩（１：１）
ピリジン１０ｍｌに溶解した（−）−５−（アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシミドアミド０．２８ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）（ステップ７．１により調製した。）を、１０ｍｌの反応器に添加する。次に無水酢酸０．１ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、媒質を室温で１５時間撹拌し、次に１１０℃で５時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。水相をクロロホルムで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９６／４／０．４の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）により精製する。このようにして、（−）−５−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．０７７ｇを得て、イソプロピルアルコール１ｍｌに溶解し、５．７Ｎの臭化水素酸の酢酸溶液０．０５ｍｌに加える。得られた結晶をろ過によって集め、減圧下で乾燥させる。
融点：３２１〜３２３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；３．８０〜３．２０（６Ｈ，ｍ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；２．３５〜１．７５（６Ｈ，ｍ）。

（化合物２３）
（＋）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（＋）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．３５０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ１．２により得た（＋）−５−（２−ブロモピリド−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから開始する実施例６のステップ６．１に記載の方法と類似した方法により調製した。）、アジ化ナトリウム０．１１７ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム０．０２２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド２ｍｌを、１０ｍｌの反応器に連続して加える。次に混合物を８０℃で１５時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を室温でメタノールに溶解する。得られた不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０／２０／２の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離する。）にかける。このようにして、生成物０．３６８ｇを、結晶の形で得る。
融点：３１９〜３２１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４５（１Ｈ，ｓ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄ）；３．６０〜３．１０（６Ｈ，ｍ）；２．４５〜１．７０（６Ｈ，ｍ）。

以下の表１は、本発明による化合物の少数の例の化学構造および物理的性質を例示する。この表において、
「ＤＢ」欄において、「＝」は、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が二重結合であることを意味し、「−」は、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が単結合であることを意味する。

「塩」欄において、「−」は、塩基型の化合物を意味し、「ＨＢｒ」は、臭化水素酸塩を意味し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩を意味する。酸：塩基のモル比率は、隣に示す、

欄において、示される値が、化合物の旋光度を表し、この計測がなされた時のｇ／メタノール１００ｍｌによる濃度をカッコ内に示す。この欄に表示がない化合物は、ラセミ体である。

本発明の化合物を、薬物の作用物質としてのこれらの価値を実証する薬理試験にかけた。

したがって、本発明の化合物を、Ｍａｒｋ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８２），２２，５６４およびＭａｒｋｓら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６），３０，４２７に記載の方法により、α_７サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性について検査した。

体重が１５０〜２００ｇのオスのＯＦＡ系ラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、４℃で１５倍体積の０．３２Ｍショ糖溶液中においてＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いてホモジナイズし、続いて１０００×ｇで１０分間遠心する。沈殿物を捨て、上清を４℃で８０００×ｇで２０分間遠心する。沈殿物を回収し、４℃で１５倍体積の再蒸留水中においてＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いてホモジナイズし、続いて８０００×ｇで２０分間遠心する。沈殿物を捨て、上清およびバフィコートを、４００００×ｇで２０分間遠心する。沈殿物を回収し、４℃で１５倍体積の再蒸留水で再懸濁し、再度４００００×ｇで２０分間遠心した後、−８０℃で保存する。

実験の日に、組織をゆっくりと解凍し、５倍体積の緩衝液で懸濁する。１５０μｌのこの膜懸濁液を、試験化合物の存在下または非存在下で、遮光下において３７℃で３０分間プレインキュベートする。次に、この膜を、最終体積２５０μｌの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中の５０μｌの１ｎＭ ［^３Ｈ］−α−ブンガロトキシンの存在下、遮光下において３７℃で６０分間インキュベートする。反応を、０．０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通したろ過により中止させる。フィルターを４℃で２×５ｍｌの緩衝液ですすぎ、各フィルターに残留した放射能を液体シンチグラフィで測定する。最終１μＭのα−ブンガロトキシンの存在下、非特意的結合について測定し、非特意的結合は、フィルターで回収された総結合の約６０％に相当する。試験化合物の濃度ごとに、［^３Ｈ］−α−ブンガロトキシンの特異的結合の阻害率を測定し、続いてＩＣ_５０値（特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を算出する。

本発明の最も親和性のある化合物のＩＣ_５０値は、０．００１と１μＭの間である。

また、本発明の化合物を、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ａｒｎｅｒｉｃ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９４），２５３，２６１およびＨａｌｌら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９３），６００，１２７に記載の方法により、α_４β_２サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性について検査した。

体重が１５０〜２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系ラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、４℃で１５倍体積の０．３２Ｍショ糖溶液中においてホモジナイズし、次に１０００×ｇで１０分間遠心する。沈殿物を捨て、上清を、４℃で２００００×ｇで２０分間遠心する。沈殿物を回収し、４℃で１５倍体積の再蒸留水中においてＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いてホモジナイズし、続いて８０００×ｇで２０分間遠心する。沈殿物を捨て、上清およびバフィコートを、４００００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物を回収し、１５ｍｌの再蒸留水に再懸濁し、再度４００００×ｇで遠心した後、−８０℃で保存する。

実験の日に、組織をゆっくりと解凍し、３倍体積の緩衝液で懸濁する。１５０μｌのこの膜懸濁液を、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積５００μｌの緩衝液中の１ｎＭ ［^３Ｈ］シチシン１００μｌの存在下、４℃で１２０分間インキュベートする。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（商標）フィルターでのろ過により中止させ、フィルターを４℃で２×５ｍｌの緩衝液ですすぎ、フィルターに残留した放射能を液体シンチグラフィで測定する。非特異的結合を、１０μＭ （−）−ニコチンの存在下において測定すると、非特異的結合は、フィルターで回収された総結合の７５〜８５％に相当する。試験化合物の濃度ごとに、１μＭおよび１０μＭの用量で［^３Ｈ］−シチシンの特異的結合の阻害率を測定する。本発明の最も親和性のある化合物で、ＩＣ_５０値（特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を算出する。

本発明の最も親和性のある化合物のＩＣ_５０値は、０．２と１０μＭの間である。

少数の特定の化合物の実験データを、以下の表２に示す。

また、本発明の化合物を、Ｈｏｕｇｈｔｌｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９５，４８，２８０に記載の方法により、神経節型末梢（ｇａｎｇｌｉｏｎ−ｔｙｐｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）ニコチン受容体に対するこれらの親和性について検査した。

−８０℃で保存されたウシの副腎を解凍し、４℃でｐＨ７．４の２０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中においてＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いてホモジナイズし、次に３５０００×ｇで１０分間遠心する。上清を捨て、沈殿物を４℃で３０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、再ホモジナイズし、続いて３５０００×ｇで１０分間再遠心する。最終沈殿物を、４℃で１０倍体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に溶解する。１００μｌの膜（すなわち、１０ｍｇの新鮮組織）を、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積２５０μｌの緩衝液中の０．６６最終ｎＭ ［^３Ｈ］−エピバチジン５０μｌの存在下、２４℃で３時間インキュベートする。反応を、４℃の５０μＭ ｐＨ７．４ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で試料を希釈し、続いて０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通したろ過により中止させる。フィルターを５ｍｌの緩衝液で２回すすぎ、フィルターに残留した放射能を液体シンチグラフィで測定する。２ｍＭ最終（−）−ニコチンの存在下、非特異的結合を測定し、非特異的結合は、フィルターで回収された総結合の３０％〜４０％に相当する。試験生成物の濃度ごとに、［^３Ｈ］−エピバチジンの特異的結合の阻害率を測定し、続いてＩＣ_５０値（特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度）を算出する。

本発明の化合物のＩＣ_５０値は、１と１０μＭの間である。

得られた結果は、本発明の特定の化合物がニコチン受容体のα_７サブユニットに対する選択的リガンドであり、別の化合物では、α_４β_２およびα_７リガンドが混在していることを示している。

これらの結果は、特に、中枢神経系におけるニコチン受容体の機能不全に伴う障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆するものである。

これらの障害は、認知障害、より具体的には記憶障害（習得、固定および想起）を含むが、さらに注意障害、ならびにアルツハイマー病、病理学的老化（加齢に伴う記憶障害、Ａｇｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；ＡＡＭＩ）または正常な老化（老年性認知症）、パーキンソン病、２１トリソミー症候群（ダウン症候群）、精神病理学的病態（特に精神分裂病に伴う認知障害）、コルサコフのアルコール症候群、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症、ＭＩＤ）および頭部外傷に伴う実行機能障害を含む。

また、本発明の化合物は、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび運動亢進症などの他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用である可能性がある。

また、これらは、上述の神経変性疾患に伴う解剖組織病理学的（ａｎａｔｏｍｏｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）愁訴に関する神経保護治療活性を有する可能性がある。

また、本発明の化合物は、脳卒中および脳の低酸素エピソードに対する治癒的治療または対症療法の構成要素となり得る。これらは精神病理学的病態［神経分裂症（陽性および／または陰性症状）、双極性障害、うつ病、不安、パニック発作、活動亢進による注意障害および強迫性および強迫観念的行動］の症例に使用できる可能性がある。

これらは、タバコ、アルコールまたは依存を誘発する様々な物質（コカイン、ＬＳＤ、大麻およびベンゾジアゼピンなど）からの離脱により引き起こされる症状を予防することができる。

これらは、様々な起源の疼痛（慢性、神経障害性または炎症関連疼痛）の治療に有用である可能性がある。

さらに、本発明の化合物を、下肢の虚血、下肢の閉塞性動脈炎（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚瘢痕形成の欠如、および静脈血流不全症の静脈瘤性潰瘍を治療するために使用できる可能性がある。

また、本発明の化合物を、様々な起源の炎症過程（特に、中枢神経系に関する炎症）を治療するために使用できる可能性がある。

したがって、本発明の化合物を、薬物の、特にニコチン受容体の機能不全に伴う障害（特に、上述の障害）の治療または予防に有用な薬物の調製に使用できる可能性がある。

したがって、別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物、を含む薬物に関する。

これらの薬物は、特に、ニコチン受容体の機能不全に伴う障害（特に、上述の障害）の治療または予防におけるこれらの治療的な使用が見出される。

別の態様によれば、本発明は、有効成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容される塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物の有効量、並びにさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。

前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形状および所望の投与方法に従って選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分、または可能なこの塩、溶媒和物もしくは水和物を、標準的な医薬品賦形剤と混合して単位投与形態で、ヒトおよび動物に投与することができる。

適切な単位投与形態は、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口液剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入形態、表皮、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびにインプラントを含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。

例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

前記単位形態を、製剤形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍ）に従って、毎日の投与がｋｇ体重あたり有効成分が０．０１から２０ｍｇまでとなるように調薬する。

より高量または低量が適切である特殊な症例が存在する可能性があり、そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例に従い、各患者に適した用量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。

また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、あるいは薬学的に許容されるこの塩または水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む。

Claims (15)

1. 塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態で、式（Ｉ）に相当する化合物
   

   

   （式中、Ｒは、ピラゾリル又はイミダゾリルを表し、この基は、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合は、単結合または二重結合である。）。
2. Ｒが、ピラゾリル又はイミダゾリルを表し、この基は、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で場合によって置換されており、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合または二重結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒが、１つまたは複数の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で場合によって置換されているピラゾリル基を表し、アザビシクロオクタン環の３位と４位の間の炭素−炭素結合が、単結合であり、塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 下記の化合物から選択され、
   − ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
   − ５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
   − ５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン；
   − ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−エン；
   − ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
   − ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
   − ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   − ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   − ５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   − ５−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   − ５−［２−（ピラゾール−３−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   − ５−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
   − ５−［２−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド−５−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
   塩基または酸付加塩の形態、さらに水和物または溶媒和物の形態で、純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物
   

   

   （式中、Ｚは、臭素原子を表す。）を、パラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）_２の
   ボロン酸（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）、
   または溶媒中の強塩基の存在下、式Ｒ−Ｈの化合物（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）、
   またはパラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）］_３の第一スズ誘導体（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）、
   またはｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｈの化合物（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。）のいずれかと反応させることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
8. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
9. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
10. 認知障害；注意障害；アルツハイマー病、病理学的または正常な老化、パーキンソン病、２１トリソミー症候群、精神病理学的病態、コルサコフのアルコール性の症候群、血管性認知症または頭部外傷を伴う実行機能障害；パーキンソン病または上述の神経変性疾患に伴う他の神経疾患もしくは解剖組織病理学的愁訴で観察される運動障害を治療および予防するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
11. 脳卒中、脳の低酸素エピソードおよび精神病理学的病態を治療および予防するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
12. タバコ、アルコール、依存を誘発する様々な物質からの離脱により引き起こされる症状を予防するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
13. 疼痛を治療するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
14. 下肢の虚血、下肢の閉塞性動脈炎、心虚血、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚瘢痕形成の欠如、および静脈血流不全症の静脈瘤性潰瘍を治療するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
15. 炎症過程を治療するための薬物調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。