JP2017114765A - トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたプロリルヒドロキシラーゼ(PHD)2阻害作用を有する化合物の提供。
【解決手段】式(I)で表されるトリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(R1はH又は置換されてもよいC1-3アルキル;Xは式CR2又はN;R3はH、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシ;Yは式-CONR41-W1-、式-CONR42-W2-CO-、式-CH2NHCO-、式-CH2OCH2-、又は式-NHCOCH2-;環Aは置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよい飽和のヘテロシクリル、又は置換されてもよいヘテロアリール)
【選択図】なし
【解決手段】式(I)で表されるトリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(R1はH又は置換されてもよいC1-3アルキル;Xは式CR2又はN;R3はH、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシ;Yは式-CONR41-W1-、式-CONR42-W2-CO-、式-CH2NHCO-、式-CH2OCH2-、又は式-NHCOCH2-;環Aは置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよい飽和のヘテロシクリル、又は置換されてもよいヘテロアリール)
【選択図】なし
Description
本発明は、新規プロリルヒドロキシラーゼ(prolyl hydroxylase、以下、「PHD」ともいう)を阻害する化合物、特にプロリルヒドロキシラーゼ2(以下、「PHD2」ともいう)を阻害する化合物に関する。
血液中の赤血球細胞は全身への酸素運搬を担い、恒常的な生体内の酸素濃度の維持に重要な働きをしている。ある種の疾病や事故・手術などによる出血により、血液中の赤血球数やヘモグロビン量が低下すると、倦怠感やめまい、息切れ等の貧血症状を呈する。貧血になると全身が酸素不足にさらされることになるが、この様な低酸素条件下では、生体は代償反応として、主に腎臓から赤血球の形成を促進する造血因子エリスロポエチン(以下、「EPO」ともいう。)を産生し、血液中の赤血球やヘモグロビン量を増加させて貧血の改善を促す。しかしながら、ある種の疾病においては、このエリスロポエチンによる赤血球新生作用が障害を受け、慢性的な貧血が持続する。例えば腎臓に障害を持つような腎不全患者では、この低酸素条件下でのエリスロポエチン産生機構が上手く機能せず、赤血球数やヘモグロビン量が低下した貧血(腎性貧血)を呈することが知られている(非特許文献1、2参照)。
腎性貧血及び癌の化学療法やHIV感染患者の薬剤療法に伴う貧血の治療は、現在遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤等の赤血球造血刺激因子製剤(ESA)により行われている。ESAは赤血球数、ヘモグロビン量を増加させ貧血に伴う症状を改善することで、患者の生活の質の向上に大きく貢献している。しかしながら一方で現在のESAはいずれも生物製剤であり高価な注射薬であることから、経口投与可能な貧血治療医薬品が望まれている。
また最近の研究では、エリスロポエチンには、虚血に伴う低酸素状態に置かれた心臓や脳等の組織を保護する作用もあることが報告されている。したがって経口投与可能なESAは、腎性貧血を含む種々の原因で起こる貧血のみならず、さまざまな虚血性疾患にも幅広く適応できる可能性がある(非特許文献3参照)。
エリスロポエチンの産生を増加させる因子として低酸素誘導因子(Hypoxia inducible factor、以下、「HIF」ともいう)が挙げられる。HIFは、酸素濃度の変化により分解が調節されるαサブユニットと、恒常的に発現しているβサブユニットからなる転写因子である。HIFのαサブユニット(HIF−α)の分解を調節する因子としてプロリルヒドロキシラーゼ(PHD−1, 2, 3)が知られている。正常の酸素圧条件下では、これらプロリルヒドロキシラーゼによりHIF−αのプロリン残基が水酸化され、速やかにHIF−αはプロテアソームにより分解される。一方、低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの活性が低下するため、HIF−αの分解が抑制され、その結果エリスロポエチンを含むHIF応答性遺伝子の転写が促進される。従ってプロリルヒドロキシラーゼを阻害することで、HIF−αの安定化を促し、エリスロポエチンの産生を増加させることが可能となる(非特許文献1、2、4参照)。
本発明の化合物は、これらプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、エリスロポエチン量を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。また貧血のみならずさまざまな虚血性疾患(脳卒中、心筋梗塞、虚血性腎障害など)や糖尿病性合併症(腎症、網膜症、神経症)等も、本発明化合物の投与による治療や予防あるいは症状の改善や緩和といった利益を得る可能性がある(非特許文献5参照)。
PHDを阻害する化合物としては、4−ヒドロキシイソキノリン誘導体(特許文献1参照)、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン誘導体(特許文献2参照)、3−ヒドロキシピリジン誘導体(特許文献3参照)、2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール誘導体(特許文献4参照)等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、他のPHDを阻害する化合物として、ジヒドロピラゾロン誘導体(特許文献5〜10)やヒドロキシ等で置換されてもよいピリミジン誘導体(特許文献11〜19)が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。
American Journal of Physiology−Renal Physiology,2010,299,F1−13
American Journal of Physiology−Renal Physiology,2010,298,F1287−1296
The Journal of Physiology,2011,589,1251−1258
Expert Opinion on Therapeutic Patents,2010,20,1219−1245
Diabetes,Obesity and Metabolism,2008,10,1−9
本発明の目的は、優れたPHD2を阻害する化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式(I)で表される化合物が、優れたPHD2阻害作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
(1)下記式(I)
R1は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい。)を示し、
Xは、式CR2又は窒素原子を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシを示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシを示し、
Yは、式-CONR41-W1-、式-CONR42-W2-CO-、下記式(β)で表される構造、式-CH2NHCO-、式-CH2OCH2-、又は式-NHCOCH2-を示し、
W1は、単結合、C1-3アルカンジイル、又は式-CH2CH2O-を示し、
このとき、C1-3アルカンジイルは、置換基群α1から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の置換基で置換されてもよく、
置換基群α1は、ヒドロキシ、カルバモイル、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-3アルコキシで置換されてもよい。)、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)、C1-3アルコキシカルボニル、ジC1-3アルキルアミノカルボニル、及び窒素原子を含む4から7員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
また、C1-3アルカンジイルの炭素原子の1つは、C3-6シクロアルカンジイル又は二価の4から6員の環状エーテルと置き換わってもよく、
R42は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
W2は、単結合又はC1-3アルカンジイルを示し、
上記式(β)中の環Bは、窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を示し、
W3は、単結合又はC1-3アルカンジイルを示し、
環Aは、
C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル(該C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルは、置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
アリール(該アリールは、置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
飽和のヘテロシクリル(該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α4から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、置換基群α5から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群α2は、C1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α3は、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α4は、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群を示し、
置換基群α5は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシ、及びオキソからなる群を示す。]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(2)本発明の他の態様としては、
前記式(I)において、
環Aが、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、前記置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル[該アゼチジニルは、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)]、
ピペリジニル[該ピペリジニルは、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピラゾリル(該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
前記式(I)において、
環Aが、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、前記置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル[該アゼチジニルは、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)]、
ピペリジニル[該ピペリジニルは、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピラゾリル(該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(3)本発明の他の態様としては、
前記式(I)において、
Xが、式CR2であり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
Yが、式-CONR41-W1-であり、
R41が、水素原子であり、
W1が、C1-3アルカンジイルであり、
環Aが、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
前記式(I)において、
Xが、式CR2であり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
Yが、式-CONR41-W1-であり、
R41が、水素原子であり、
W1が、C1-3アルカンジイルであり、
環Aが、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(4)本発明の他の態様としては、
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(5)本発明の他の態様としては、
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPHD2阻害剤を提供することである。
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPHD2阻害剤を提供することである。
(6)本発明の他の態様としては、
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEPO産生促進剤を提供することである。
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEPO産生促進剤を提供することである。
(7)本発明の他の態様としては、
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬を提供することである。
本発明により、優れたPHD2阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
本発明は、優れたPHD2阻害作用を有する前記式(I)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに特に限定されない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
「C1-3アルキル」とは、炭素原子を1〜3個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「C1-6アルキル」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「ハロC1-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は1〜5個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2−フルオロエチル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−フルオロペンチル、1−フルオロヘキシル等が挙げられる。
「C3-6シクロアルキル」とは、炭素原子を3〜6個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「C3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を3〜8個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「C3-8シクロアルケニル」とは、炭素原子を3〜8個有する環状のアルケニルを示す。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子を6〜14個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
また、アリールにおいて部分的に飽和された基も「アリール」に含まれる。「アリールにおける部分的に飽和された基」とは、炭素原子を6〜14個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基において、部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えば、ジヒドロインデニル等が挙げられる。
また、アリールにおいて部分的に飽和された基も「アリール」に含まれる。「アリールにおける部分的に飽和された基」とは、炭素原子を6〜14個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基において、部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えば、ジヒドロインデニル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個以上の原子と1〜7個の炭素原子からなる3〜8員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む4から7員の飽和のヘテロシクリル」とは、1個の窒素原子を環内に含む4〜7員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環」とは、1個の窒素原子を環内に含む4〜8員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
「窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリル」とは、1個の窒素原子を環内に含む4〜8員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゾカニル、モルホリニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜6個の炭素原子からなる5〜7員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜13個の炭素原子からなる9〜14個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜6個の炭素原子からなる5〜7員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜13個の炭素原子からなる9〜14個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜6個の炭素原子からなる5〜7員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる1個以上の原子と1〜13個の炭素原子からなる9〜14個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル等が挙げられる。
「C3-8シクロアルキルC1-3アルキル」とは、前記の「C3-8シクロアルキル」を置換基として1個有する前記の「C1-3アルキル」を示す。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、3−シクロプロピルプロピル等が挙げられる。
「アリールC1-3アルキル」とは、前記の「アリール」を置換基として1個有する前記の「C1-3アルキル」を示す。例えば、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、3−フェニルプロピル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として1個有する前記の「C1-3アルキル」を示す。例えば、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメトキシ、モルホリニルメチル、2−ピロリジニルエチル、3−ピロリジニルプロピル等が挙げられる。
「C1-3アルコキシ」とは、炭素原子を1〜3個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
「C1-6アルコキシ」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2−メチルブトキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロC1-6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は1〜5個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−フルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ、2−フルオロ−2−メチルプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ、1,1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
「C3-8シクロアルコキシ」とは、炭素原子を3〜8個有する環状のアルコキシを示す。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、前記の「アリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」とは、前記の「ヘテロアリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾピラゾリルオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ等が挙げられる。
「C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ」とは、前記の「C3-8シクロアルキル」を置換基として1個有する前記の「C1-3アルコキシ」を示す。シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、3−シクロプロピルプロポキシ等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシ」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として1個有する前記の「C1-3アルコキシ」を示す。例えば、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、モルホリニルメトキシ、2−ピロリジニルエトキシ、3−ピロリジニルプロポキシ等が挙げられる。
「アリールカルボニル」とは、前記の「アリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「C1-3アルコキシカルボニル」とは、前記の「C1-3アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。
「ジC1-3アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「C1-3アルキル」を、置換基として同一に又は異なって2個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ(n−プロピル)アミノカルボニル、ジ(イソプロピル)アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル(n−プロピル)アミノカルボニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む4から7員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「窒素原子を含む4から7員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アゾカニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル」とは、前記の「アリール」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基(=O)を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、1つのオキソが1つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、2つのオキソが1つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。本発明においてオキソが飽和のヘテロシクリルに置換した場合のオキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピペラジニル、3−オキソピペラジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、6−オキソ−1,1−ジヒドロピリダジニルなどが挙げられる。
「C1-3アルカンジイル」とは、炭素原子を1〜3個有するアルキル基から水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,1−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−2,2−ジイルが挙げられる。
「C3-6シクロアルカンジイル」とは、炭素原子を3〜6個有するシクロアルキル基から水素原子1個を除去してなる2価の環状の炭化水素基を示す。シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイルが挙げられる。
「二価の4から6員の環状エーテル」とは、1個の酸素原子を環内に含む4〜6員の単環式飽和複素環基から水素原子1個を除去してなる2価の単環式飽和複素環基を示す。テトラヒドロピラン−4,4−ジイル等が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいR1は、水素原子又はC1-3アルキルであり、
より好ましいR1は、水素原子又はメチルであり、さらに好ましいR1は、水素原子である。
好ましいXは、式CR2又は窒素原子であり、
このとき、好ましいR2は、水素原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
より好ましいXは、式CR2であり、
このとき、好ましいR2は、水素原子、メチル、又はメトキシであり、
より好ましいR2は、水素原子、又はメトキシであり、
さらに好ましいR2は、水素原子であり、
好ましいR3は、水素原子又はハロゲン原子であり、
より好ましいR3は、水素原子又はフッ素原子であり、
さらに好ましいR3は、水素原子である。
好ましいR1は、水素原子又はC1-3アルキルであり、
より好ましいR1は、水素原子又はメチルであり、さらに好ましいR1は、水素原子である。
好ましいXは、式CR2又は窒素原子であり、
このとき、好ましいR2は、水素原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
より好ましいXは、式CR2であり、
このとき、好ましいR2は、水素原子、メチル、又はメトキシであり、
より好ましいR2は、水素原子、又はメトキシであり、
さらに好ましいR2は、水素原子であり、
好ましいR3は、水素原子又はハロゲン原子であり、
より好ましいR3は、水素原子又はフッ素原子であり、
さらに好ましいR3は、水素原子である。
好ましいYは、式-CONR41-W1-、式-CONR42-W2-CO-、下記式(β)で表される構造、又は式-NHCOCH2-であり、
このとき、好ましいW1は、単結合又はC1-3アルカンジイルであり、
このとき、好ましいR42は、水素原子であり、
このとき、好ましいW2は、C1-3アルカンジイルであり、
このとき、上記式(β)中の環Bで好ましいものは、ピロリジン−1,2−ジイルであり、
このとき、好ましいW3は、単結合であり、
より好ましいYは、式-CONR41-W1-であり、
このとき、好ましいR41は、水素原子であり、
このとき、好ましいW1は、C1-3アルカンジイルであり、
より好ましいW1は、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はエタン−1,2−ジイル、プロパン−2,2−ジイルであり、
さらに好ましいW1は、メタンジイルである。
環Aの好ましい態様は、以下の(1)〜(6)である。
(1)好ましい環Aは、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
アリール(該アリールは、置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
飽和のヘテロシクリル(該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α4から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、置換基群α5から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)であり、
このとき、置換基群α2のうち好ましい基は、C1-6アルキル、アリール、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α3のうち好ましい基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α4のうち好ましい基は、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、又はオキソであり、
このとき、置換基群α5のうち好ましい基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシ、又はオキソである。
(2)より好ましい環Aは、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、C1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル[該アゼチジニルは、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてよい。)]、
ピペリジニル[該ピペリジニルは、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピラゾリル(該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である。
(3)さらに好ましい環Aは、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロインデニル、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である。
(4)ひとつの特に好ましい環Aは、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]
である。
(5)他の特に好ましい環Aは、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]
である。
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
アリール(該アリールは、置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
飽和のヘテロシクリル(該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α4から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、置換基群α5から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)であり、
このとき、置換基群α2のうち好ましい基は、C1-6アルキル、アリール、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α3のうち好ましい基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α4のうち好ましい基は、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、又はオキソであり、
このとき、置換基群α5のうち好ましい基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシ、又はオキソである。
(2)より好ましい環Aは、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、C1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル[該アゼチジニルは、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてよい。)]、
ピペリジニル[該ピペリジニルは、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピラゾリル(該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である。
(3)さらに好ましい環Aは、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロインデニル、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である。
(4)ひとつの特に好ましい環Aは、
フェニル[該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]
である。
(5)他の特に好ましい環Aは、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]
である。
(6)他の特に好ましい環Aは、
ジヒドロインデニル、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
ジヒドロピラノピリジニル、又は
ジヒドロフロピリジニル
である。
ジヒドロインデニル、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
ジヒドロピラノピリジニル、又は
ジヒドロフロピリジニル
である。
本発明化合物のひとつの好ましい態様は、下記式(I−a)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
このとき、より好ましい態様は、
R1が、水素原子又はメチルであり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル[該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル(該メチルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、シクロブトキシ、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾジオキシニル
である場合である。
R1が、水素原子又はメチルであり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル[該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル(該メチルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、シクロブトキシ、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾジオキシニル
である場合である。
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子又はメチルであり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
R1が、水素原子又はメチルであり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
このとき、ひとつの特に好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
W1が、メタンジイル又はエタン−1,1−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
W1が、メタンジイル又はエタン−1,1−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
このとき、他の特に好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、メトキシであり、
W1が、エタン−1,1−ジイル又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)又はピリジル[該ピリジルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]
である場合である。
R1が、水素原子であり、
R2が、メトキシであり、
W1が、エタン−1,1−ジイル又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)又はピリジル[該ピリジルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]
である場合である。
本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式(I−b)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
このとき、より好ましい態様は、
R1が、水素原子又はメチルであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
R1が、水素原子又はメチルであり、
W1が、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、又はプロパン−2,2−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル[該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ(該シクロプロポキシは、1個のメチルで置換されてもよい。)、及びフェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
W1が、エタン−1,1−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)
である場合である。
R1が、水素原子であり、
W1が、エタン−1,1−ジイルであり、
環Aが、フェニル(該フェニルは、1個のメトキシで置換されてもよい。)
である場合である。
本発明の化合物は、トリアゾリルで置換されたヘテロアリールを有する化合物であり、本発明の化合物はその製薬学的に許容される塩でも良い(以下、適宜「本発明の化合物」という。)。
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体の例として、上記式(I)で表される化合物及びその互変異性体(I’)及び(I”)を以下に示す。
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、(R)および(S)の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は(RS)混合物として存在し得る。また、不斉中心を2個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物をPHD2阻害剤などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の貧血を呈した患者に経口投与する場合、通常1回量として0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜200mgであり、この量を、1日に1回〜3回、又は2日〜3日に1回投与するのが望ましい。
なお、本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、エリスロポエチンの過剰な産生を回避しうる性質が挙げられる。
本発明の化合物のPHD2阻害作用を評価するには、例えば、本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
以下に、本発明に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
以下、式(I)で表される化合物(以下、化合物(I)と記載することもある。)の製造法について説明する。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法1〜4又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。また、目的化合物も塩として得ることができ、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
さらに、得られた目的化合物は、未精製のまま、次工程に用いることもできる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(I−10)は、例えば、下記製造法1又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法1
製造法1
[工程1−1]
本工程は化合物(I−1)をアルコキシドと反応させた後、化合物(I−2)を加えて、1,2,4−トリアゾール環を構築し、化合物(I−3)を製造する方法である。アルコキシドは通常、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は化合物(I−1)をアルコキシドと反応させた後、化合物(I−2)を加えて、1,2,4−トリアゾール環を構築し、化合物(I−3)を製造する方法である。アルコキシドは通常、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程1−2]
本工程は化合物(I−3)の1,2,4−トリアゾール環を適当な保護基P2で保護することにより、化合物(I−4)を製造する方法である。保護基P2はテトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル等が挙げられる。例えば、保護基P2がテトラヒドロピラニルの場合は、酸触媒下、化合物(I−3)を3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させることで得られる。反応に用いられる酸は、p−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸などが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。保護基P2がトリフェニルメチルの場合は、塩基存在下、化合物(I−3)をトリフェニルメチルクロリド等と反応させることで得られる。反応に用いられる塩基はトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は化合物(I−3)の1,2,4−トリアゾール環を適当な保護基P2で保護することにより、化合物(I−4)を製造する方法である。保護基P2はテトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル等が挙げられる。例えば、保護基P2がテトラヒドロピラニルの場合は、酸触媒下、化合物(I−3)を3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させることで得られる。反応に用いられる酸は、p−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸などが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。保護基P2がトリフェニルメチルの場合は、塩基存在下、化合物(I−3)をトリフェニルメチルクロリド等と反応させることで得られる。反応に用いられる塩基はトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、本発明の化合物には互変異性体が含まれるのと同様に、保護基P2で保護された化合物(I−4)等にも異性体が含まれる場合がある。異性体の例として、化合物(I−4)及びその異性体(I−4’)及び(I−4”)を以下に示す。
[工程1−3]
本工程は、化合物(I−4)のカルボキシの保護基P1を脱保護することにより、化合物(I−5)を製造する方法である。この反応は例えば、Protective Groups i n Organic Synthesis(第3版、1999、 G. M. W u t s 、T. W. Greene編)等に記載された方法又はそれに準じた方法で行うことができる。具体的には、保護基P1がtert−ブチル、4−メトキシベンジル、トリメチルシリルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(I−5)を製造することができる。保護基P1がベンジル、4−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物(I−5)を製造することもできる。保護基P1が2−(トリメチルシリル)エチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルの場合は、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物(I−5)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(I−4)のカルボキシの保護基P1を脱保護することにより、化合物(I−5)を製造する方法である。この反応は例えば、Protective Groups i n Organic Synthesis(第3版、1999、 G. M. W u t s 、T. W. Greene編)等に記載された方法又はそれに準じた方法で行うことができる。具体的には、保護基P1がtert−ブチル、4−メトキシベンジル、トリメチルシリルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(I−5)を製造することができる。保護基P1がベンジル、4−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物(I−5)を製造することもできる。保護基P1が2−(トリメチルシリル)エチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルの場合は、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物(I−5)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程1−4]
本工程は化合物(I−5)と化合物(I−6)、化合物(I−7)、又は化合物(I−8)との縮合剤を用いた縮合反応により、化合物(I−9)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として、塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジン等が挙げられる。
反応に用いる縮合剤はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(CDI)、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、4−(4,6−ジメ卜キシ−1,3,5−卜リアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)等を挙げることができる。更に添加剤として、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、又はN,N−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
これらの反応は通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は化合物(I−5)と化合物(I−6)、化合物(I−7)、又は化合物(I−8)との縮合剤を用いた縮合反応により、化合物(I−9)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として、塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジン等が挙げられる。
反応に用いる縮合剤はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(CDI)、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、4−(4,6−ジメ卜キシ−1,3,5−卜リアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)等を挙げることができる。更に添加剤として、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、又はN,N−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
これらの反応は通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程1−5]
本工程は、化合物(I−9)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(I−10)を製造する方法である。例えば、保護基P2がテトラヒドロピラニルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらと水との任意の比率の混合溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(I−10)を製造することができる。保護基P2がトリフェニルメチルの場合は上記に準ずる方法にて化合物(I−10)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(II−7)は、例えば、下記製造法2又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法2
本工程は、化合物(I−9)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(I−10)を製造する方法である。例えば、保護基P2がテトラヒドロピラニルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらと水との任意の比率の混合溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(I−10)を製造することができる。保護基P2がトリフェニルメチルの場合は上記に準ずる方法にて化合物(I−10)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(II−7)は、例えば、下記製造法2又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法2
[工程2−1]
本工程は、化合物(II−1)のCurtius転位で生成するイソシアネートと、化合物(II−2)とを反応させて化合物(II−3)を製造する方法である。
Curtius転位で用いるアジド化剤には、ジフェニルリン酸アジド、ビス(p−ニトロフェニル)リン酸アジド等が挙げられる。反応に用いる溶媒はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−1)のCurtius転位で生成するイソシアネートと、化合物(II−2)とを反応させて化合物(II−3)を製造する方法である。
Curtius転位で用いるアジド化剤には、ジフェニルリン酸アジド、ビス(p−ニトロフェニル)リン酸アジド等が挙げられる。反応に用いる溶媒はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程2−2]
本工程は、カルバメートである化合物(II−3)から、化合物(II−4)を製造する方法である。例えば、P3がベンジル、4−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物(II−4)を製造することができる。P3がC1−6アルキルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(II−4)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、カルバメートである化合物(II−3)から、化合物(II−4)を製造する方法である。例えば、P3がベンジル、4−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物(II−4)を製造することができる。P3がC1−6アルキルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(II−4)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程2−3]
本工程は、化合物(II−4)と化合物(II−5)との縮合反応により、化合物(II−6)を製造する方法である。Zが塩素原子、又は臭素原子の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用い、化合物(II−6)を製造することができる。これらの反応は、通常0℃〜室温で行うことができる。Zがヒドロキシの場合は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて化合物(II−6)を製造することができる。
このようにして得られる化合物(II−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−4)と化合物(II−5)との縮合反応により、化合物(II−6)を製造する方法である。Zが塩素原子、又は臭素原子の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用い、化合物(II−6)を製造することができる。これらの反応は、通常0℃〜室温で行うことができる。Zがヒドロキシの場合は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて化合物(II−6)を製造することができる。
このようにして得られる化合物(II−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程2−4]
本工程は、化合物(II−6)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(II−7)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(III−5)は、例えば、下記製造法3又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法3
本工程は、化合物(II−6)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(II−7)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(III−5)は、例えば、下記製造法3又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法3
[工程3−1]
本工程は、化合物(III−1)の金属水素化物による還元反応により、化合物(III−2)を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−1)の金属水素化物による還元反応により、化合物(III−2)を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程3−2]
本工程は、化合物(III−2)と化合物(III−3)を塩基の存在下反応させることにより、化合物(III−4)を製造する方法である。反応に用いられる塩基は、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−2)と化合物(III−3)を塩基の存在下反応させることにより、化合物(III−4)を製造する方法である。反応に用いられる塩基は、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程3−3]
本工程は、化合物(III−4)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(III−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(IV−5)は、例えば、下記製造法4又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法4
本工程は、化合物(III−4)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(III−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(I)に属する化合物(IV−5)は、例えば、下記製造法4又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法4
[工程4−1]
本工程は、製造法3の工程3−1で得られる化合物(III−2)をアジド化剤と反応させることにより、化合物(IV−1)を製造する方法である。
反応に用いられるアジド化剤は、ジフェニルリン酸アジド、ビス(p−ニトロフェニル)リン酸アジド等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としては、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンが挙げられる。また、光延反応により、アジド化を試みる場合は、添加剤として、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン等を用いる。
反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜100℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、製造法3の工程3−1で得られる化合物(III−2)をアジド化剤と反応させることにより、化合物(IV−1)を製造する方法である。
反応に用いられるアジド化剤は、ジフェニルリン酸アジド、ビス(p−ニトロフェニル)リン酸アジド等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としては、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンが挙げられる。また、光延反応により、アジド化を試みる場合は、添加剤として、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン等を用いる。
反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜100℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程4−2]
本工程は、化合物(IV−1)を用いて還元反応を行うことにより、化合物(IV−2)を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物や、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、還元剤にリン化合物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との任意の比率の混合溶媒等が挙げられる。還元剤に金属水素化物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜100℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−1)を用いて還元反応を行うことにより、化合物(IV−2)を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物や、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、還元剤にリン化合物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との任意の比率の混合溶媒等が挙げられる。還元剤に金属水素化物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜100℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程4−3]
本工程は、化合物(IV−2)と化合物(IV−3)との縮合反応により、化合物(IV−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法2の工程2−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−2)と化合物(IV−3)との縮合反応により、化合物(IV−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法2の工程2−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程4−4]
本工程は、化合物(IV−4)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(IV−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−4)のトリアゾールの保護基P2を脱保護することにより、化合物(IV−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明は、以下の参考例、実施例及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin : クィンテット(quintet)
spt : セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプレットダブレット(triplet doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM−d : 重クロロホルム
DMSO−d6 : 重ジメチルスルホキシド
METHANOL−d4 : 重メタノール
DEUTERIUM OXIDE : 重水
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin : クィンテット(quintet)
spt : セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプレットダブレット(triplet doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM−d : 重クロロホルム
DMSO−d6 : 重ジメチルスルホキシド
METHANOL−d4 : 重メタノール
DEUTERIUM OXIDE : 重水
1H−NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は下記のフーリエ変換型NMRで測定した。
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
500MHz: JNM−ECA500 (JEOL)
600MHz: JNM−ECA600 (JEOL)
解析にはACD/Spectrus ProcessorTMなどを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、トリアゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
500MHz: JNM−ECA500 (JEOL)
600MHz: JNM−ECA600 (JEOL)
解析にはACD/Spectrus ProcessorTMなどを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、トリアゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。
MS(マススペクトル)は以下の装置にて測定した。
PlatformLC (Waters)
LCMS−2010EV (Shimadzu)
LCMS−IT−TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent6130 (Agilent)
Agilent6150 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化)法、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ヒドロキシ(−OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
PlatformLC (Waters)
LCMS−2010EV (Shimadzu)
LCMS−IT−TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent6130 (Agilent)
Agilent6150 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化)法、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ヒドロキシ(−OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
以下の参考例、及び実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は、以下の方法を用いた。
(方法A−1)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6130
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=80:20)、1.2〜1.4分(A液/B液=1:99)(流速:0.8mL/min)
(方法A−2)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6130
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=95:5)、1.2分(A液/B液=50:50)(流速:0.8mL/min)、1.38分(A液/B液=3:97)
(方法B−1)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=80:20)、1.2〜1.4分(A液/B液=1:99)(流速:0.8mL/min)
(方法B−2)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=95:5)、1.2分(A液/B液=50:50)(流速:0.8mL/min)、1.38分(A液/B液=3:97)
(方法A−1)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6130
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=80:20)、1.2〜1.4分(A液/B液=1:99)(流速:0.8mL/min)
(方法A−2)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6130
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=95:5)、1.2分(A液/B液=50:50)(流速:0.8mL/min)、1.38分(A液/B液=3:97)
(方法B−1)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=80:20)、1.2〜1.4分(A液/B液=1:99)(流速:0.8mL/min)
(方法B−2)
測定機械:Agilent社 Agilent1290及びAgilent社 Agilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
検出法:UV 254nm
イオン化法:ESI及びAPCIとのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント:0分(A液/B液=95:5)、1.2分(A液/B液=50:50)(流速:0.8mL/min)、1.38分(A液/B液=3:97)
分取高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 30x50mm
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、12分(A液/B液=20/80)、13.5分(A液/B液=5/95)、15分(A液/B液=5/95)
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のISOLUTE(登録商標) Phase Separatorを用いた。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 30x50mm
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、12分(A液/B液=20/80)、13.5分(A液/B液=5/95)、15分(A液/B液=5/95)
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のISOLUTE(登録商標) Phase Separatorを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はBiotage社Initiatorを用いた。
化合物名はACD/Name (ACD/Labs 2012, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
参考例及び実施例中の表において、塩情報が空白の化合物はフリー体で得たことを意味する。又、参考例の本文、及び実施例中の表において、測定方法がA−1、A−2、B−1、又はB−2とある場合は、前記のLC−MSによる分析の測定方法が、それぞれ方法A−1、方法A−2、方法B−1、又は方法B−2であることを意味する。
参考例1
6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
LCMS(測定方法 A−1)0.357min,ESI/APCI Dual posi: 205[M+H]+.
(2)メチル 6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 1.83 (m, 3 H) 1.97 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 5.58 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.35 - 8.46 (m, 2 H)
9.32 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(25.8g)のメタノール溶液(180mL)へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(90.0mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモニウム(4.82g)を加えて攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトンを加え、析出物を濾取して表題化合物を粗生成物(淡褐色固体 30.7g)として得た。なお、表題化合物は粗生成物のまま、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.62 - 1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 9.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 273[M-H]-.
参考例2
6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 9.15 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 189[M-H]-.
参考例3
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.90 - 1.02 (m, 2 H) 1.68 (s, 6 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 7.32 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 359[M+H]+, 361[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.80g)のクロロホルム溶液(10.0mL)にトリフルオロ酢酸(10.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンで共沸した。これに1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を褐色油状物質(1.08g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 6 H) 1.91 (s, 2 H) 7.38 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例4
2−[5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.87 - 1.09 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 3.86 (s, 3 H) 4.04 - 4.22 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.08 (m, 2 H) 7.51 (s, 3 H) 7.83 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.61g)を用いて参考例3(2)と同様の手法にて表題化合物を無色固体(1.01g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 6 H) 1.91 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.79 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.75 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 243[M+H]+.
参考例5
2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.63 (s, 6 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.73 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]+, 275[M+H]+.
(2)2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸の合成
LCMS(測定方法 A−1)0.674min, ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+, 247[M+H]+.
(3)2−(トリメチルシリル)エチル[2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.92 - 1.03 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 4.00 - 4.20 (m, 2 H) 6.07 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 334[M+H]+.
(4)表題化合物の合成
参考例3(1)で得られた化合物の代わりに上記(3)で得られた化合物(1.81g)を用いて参考例3(2)と同様の手法にて表題化合物を無色固体(1.09g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 1.94 (s, 2 H) 8.73 (s, 2 H).
参考例6
2−[5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 6 H) 1.98 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 8.86 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 244[M+H]+.
参考例7−1
1−(6−メトキシピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.3, 0.6 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 139[M+H]+, 161[M+Na]+.
参考例7−2
1−(5−エチルピリジン−2−イル)メタンアミン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 137[M+H]+, 159[M+Na]+.
参考例8−1
1−[2−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 5.32 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) 6.90 - 6.93 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=5.1, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.63g)を用いて、参考例7−1と同様の手法にて表題化合物を無色固体(2.24g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 5.24 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]+.
以下の参考例8−2〜8−16は、対応する市販のハロゲン化ピリジンカルボニトリル、ヒドロキシピリジンカルボニトリル、又はヒドロキシベンゾニトリル及び対応する市販のアルコール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール又はヒドロキシピリジンを用いて、参考例8−1(1)〜(2)に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MS データを表1−1〜表1−2に示す。
続いて、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、tert−ブチル{4−[(5−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ベンジル}カルバメートを無色油状物質(532mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 2.51 (s, 3 H) 4.33 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.75 - 4.93 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 314[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(530mg)の酢酸エチル溶液(10.0mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(10.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(430mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]+.
参考例9−2
1−{4−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]フェニル}メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 7.12 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 8.44 - 8.50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]+.
参考例10
[4−(アミノメチル)フェニル]メタノール
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.15 - 7.34 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 138[M+H]+.
参考例11−1
1−[4−(エトキシメチル)フェニル]メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.61- 7.66 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 162[M+H]+, 184[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(680mg)を用いて参考例10と同様の手法にて表題化合物を無色油状物質(657mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.23 - 7.37 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 166[M+H]+, 188[M+Na]+.
以下の参考例11−2〜11−7は、対応する市販のハロゲン化メチルベンゾニトリル、又はヒドロキシメチルベンゾニトリル及び対応する市販のアルコール、又はハロゲン化アルキルを用いて、参考例11−1(1)〜(2)に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表2−1に示す。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 3 H) 5.36 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H) 5.51 - 5.59 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.82 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 145[M+H]+, 167[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(300mg)を用いて参考例7−1と同様の手法にて表題化合物を淡黄色油状物質(313mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.98 - 3.14 (m, 1 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 7.76 - 7.90 (m, 1 H) 8.08 - 8.23 (m, 1 H) 8.62 - 8.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 151[M+H]+, 173[M+Na]+.
参考例12−2
1−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.99 (m, 2 H) 1.09 - 1.23 (m, 2 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 4.22 - 4.39 (m, 2 H) 7.83 - 8.02 (m, 2 H) 8.64 - 8.73 (m, 1 H).
参考例13−1
2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
(2)[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](4−クロロフェニル)酢酸の合成
(3)tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバメートの合成
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.89 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 5.51 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.32 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+Na]+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(280mg)を用いて参考例9−1(2)と同様の手法にて表題化合物を粗生成物(無色固体 195mg)として得た。表題化合物は粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例13−2
2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(モルホリン−4−イル)エタノン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.73 (m, 6 H) 5.62 (s, 1 H) 7.40 - 7.68 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 255[M+H]+, 277[M+Na]+.
参考例14
2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)エタノール塩酸塩
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.66 - 3.94 (m, 2 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 5.16 - 5.30 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 294[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(200mg)を用いて参考例9−1(2)と同様の手法にて表題化合物を粗生成物(無色固体 152mg)として得た。表題化合物は粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例15
1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシエタンアミン塩酸塩
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 3.44 - 3.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.83 (m, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 284[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(264mg)を用いて参考例9−1(2)と同様の手法にて表題化合物を無色固体(154mg)として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 3.53 - 3.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.59 (m, 1 H) 7.39 - 7.63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 186[M+H]+.
参考例16−1
5−(アミノメチル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オントリフルオロアセタート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 - 3.87 (m, 2 H) 6.27 - 6.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.67 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 125[M+H]+, 147[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 123[M-H]-.
(2)tert−ブチル[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]カルバメートの合成
(3)tert−ブチル[(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.98 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.88 (br. s., 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(230mg)のクロロホルム溶液(7.30mL)に室温でトリフルオロ酢酸(732μL)を加えた。同温度で30分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸(4.00mL)を加えて、更に40分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物質(499mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.50 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
以下の参考例16−2〜16−3は、参考例16−1(2)で得られた化合物と対応する市販のハロゲン化アラルキル、又はハロゲン化アルキルを用いて、参考例16−1(3)〜(4)に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを参考例表3−1に示す。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.04 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 4 H) 7.48 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+, 237[M+Na]+.
参考例18−1
4−(アミノメチル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オントリフルオロアセタート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 6.36 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.42 - 6.54 (m, 1 H) 7.47 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 8.58 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 125[M+H]+, 147[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 123[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(740mg)を用いて参考例16−1(2)〜(4)と同様の手法にて表題化合物を淡黄色油状物質(845mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.85 - 3.99 (m, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 7.22 - 7.40 (m, 5 H) 7.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例18−2
4−(アミノメチル)−1−(シクロブチルメチル)ピリジン−2(1H)−オントリフルオロアセタート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 2.01 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 4 H) 6.18 - 6.27 (m, 1 H) 6.40 - 6.46 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 193[M+H]+.
参考例19
5−(アミノメチル)−1−フェニルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.43 - 7.58 (m, 3 H) 7.92 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=2.6, 0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 230[M+H]+.
(2)6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.54 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.41 - 7.63 (m, 5 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.08 - 8.25 (m, 1 H) 12.90 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]-.
(3)6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.41 - 7.59 (m, 5 H) 7.93 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
(4)6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.69 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.64 (m, 4 H) 7.88 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]+.
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(400mg)を用いて参考例7−1に準ずる手法にて表題化合物を褐色固体(570mg)として得た。なお、表題化合物は、合成後、すぐに次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 6.54 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 5 H) 7.68 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+, 223[M+Na]+.
参考例20
1−(2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 151[M+H]+, 173[M+Na]+.
参考例21
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 3.93 - 4.07 (m, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 317[M+Na]+.
(2)2−ブロモエチル2,5−ジブロモフェニルエーテルの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.93 - 7.11 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H).
MS EI: 358[M]+.
(3)6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.10 - 3.20 (m, 2 H) 4.58 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H).
MS EI: 198[M]+.
(4)2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−カルボニトリルの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.19 - 3.36 (m, 2 H) 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(0.92g)を用いて参考例7−1に準ずる手法にて表題化合物を無色固体(1.07g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01 - 3.26 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.73 - 7.07 (m, 2 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 150[M+H]+.
参考例22
1−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+Na]+.
(2)2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリルの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 6 H) 3.03 (s, 2 H) 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 172[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(120mg)を用いて、参考例10に準ずる手法にて表題化合物を淡黄色油状物質(110mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 3.00 (s, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 6.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
参考例23
4−メトキシ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]+, 204[M+H]+.
(2)メチル 6−シアノ−4−メトキシピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 193[M+H]+.
(3)メチル 4−メトキシ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシラートの合成
LCMS(測定方法 A−2)0.692min,
ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
ESI/APCI Dual nega: 233[M-H]-.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(5.54g)を用いて参考例1(3)に準ずる手法にて表題化合物を黄色固体(4.93g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.82 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 221[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 219[M-H]-.
参考例24
4−エトキシ−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.80 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]+.
(2)メチル 4−クロロ−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボキシラートの合成
LCMS(測定方法 A−1)0.790min, ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(200mg)のエタノール溶液(5.00mL)にナトリウムエ卜キシド(約20% 、エタノ一ル溶液、127mg)を加え、室温で3時間攪拌した。ナトリウムエ卜キシド(約20% 、エタノ一ル溶液、254mg)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣にエタノールを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.60mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS(測定方法 A−1)0.437min,
ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+.
ESI/APCI Dual nega: 317[M-H]-.
参考例25
5−クロロ−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]+.
(2)メチル 5−クロロ−6−シアノピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(1.00g)を用いて、参考例1(1)〜(3)に準ずる手法にて表題化合物を無色固体(340mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.83 (m, 3 H) 1.90 - 2.26 (m, 3 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.90 - 4.03 (m, 1 H) 5.69 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 13.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 307[M-H]-.
参考例26
5−フルオロ−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
LCMS(測定方法 A−1)0.596min, ESI/APCI Dual nega: 291[M-H]-.
参考例27
4−メチル−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 182[M+H]+.
(2)メチル 6−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.74 - 4.80 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 182[M+H]+.
(3)メチル 6−ホルミル−4−メチルピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 9.17 - 9.22 (m, 1 H) 10.08 - 10.13 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 180[M+H]+.
(4)メチル 6−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4−メチルピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 195[M+H]+.
(5)メチル 6−シアノ−4−メチルピリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 9.10 - 9.14 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]+.
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(268mg)を用いて参考例1(1)〜(3)に準ずる手法にて、表題化合物を粗生成物(254mg)として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS(測定方法 A−1)0.569min,
ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]+.
ESI/APCI Dual nega: 287[M-H]-.
参考例28
ナトリウム 4−(ベンジルオキシ)−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボキシラート
LCMS(測定方法 A−1)0.876min ,ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(35.6g)を用いて、参考例27(1)〜(6)に準じた手法にて表題化合物を粗生成物(褐色アモルファス 1.09g)として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.96 - 2.16 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 3.67 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 - 4.21 (m, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 5.57 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H) 7.29 - 7.59 (m, 5 H) 7.88 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
参考例29−1
N−(ジフェニルメチル)−4−ヒドロキシ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
LCMS(測定方法 A−1)1.123min,ESI/APCI Dual posi: 546[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記の(1)で得られた化合物(80.0mg)をエタノール(3.00mL)、及びテトラヒドロフラン(3.00mL)で溶解して10%パラジウム/炭素(30.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。不溶物をセライ卜(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を用いて、実施例1−1(2)と同様の手法にて表題化合物を無色固体(38.0mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.46 (m, 10 H) 8.39 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 11.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 12.65 - 12.83 (m, 1 H) 14.76 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+.
以下の参考例29−2〜29−4は参考例28で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、参考例29−1(1)〜(2)に記載の方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表4−1に示す。
なお、上記参考例29−1〜29−4は、後述の試験例1又は2において、以下のヒトPHD2阻害活性を有する。
参考例29−1 試験例1、阻害率、97%(at 1μM)
参考例29−2 試験例1、阻害率、85%(at 1μM)
参考例29−3 試験例1、阻害率、96%(at 1μM)
参考例29−4 試験例1、阻害率、105%(at 1μM)
試験例2、阻害率、89%(at 1μM)
参考例29−2 試験例1、阻害率、85%(at 1μM)
参考例29−3 試験例1、阻害率、96%(at 1μM)
参考例29−4 試験例1、阻害率、105%(at 1μM)
試験例2、阻害率、89%(at 1μM)
なお、参考例29−4は、50ng/wellのヒトPHD2酵素溶液で試験例2を実施した。
参考例30
ナトリウム 6−{5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリジン−3−カルボキシラート
参考例30
ナトリウム 6−{5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリジン−3−カルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.24 - 7.46 (m, 5 H) 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 9.34 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 323[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記の(1)で得られた化合物(216mg)を用いて、参考例1(2)〜(3)に準ずる手法にて表題化合物を粗生成物(無色アモルファス 316mg)として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例31
6−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.59 - 1.88 (m, 3 H) 1.95 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.78 - 3.92 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 5.63 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 9.00 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 287[M-H]-.
参考例32
4−メトキシ−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 7.71 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 233[M-H]-.
参考例33
ナトリウム 5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピラジン−2−カルボキシラート
LCMS(測定方法 A−2)0.917min,
ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
ESI/APCI Dual nega: 274[M-H]-.
参考例34
6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.79 (m, 3 H) 1.95 - 2.31 (m, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 6.76 - 6.87 (m, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 8.07 - 8.19 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 380[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(258mg)のメタノール溶液(5.00mL)に10%パラジウム/炭素(130mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をセライ卜(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体(167mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 246[M+H]+, 268[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]-.
参考例35
{6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−イル}メタノール
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.84 (m, 3 H) 1.95 - 2.33 (m, 3 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 3.94 - 4.28 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.55 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.61 - 7.90 (m, 1 H) 8.14 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.65 - 8.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 261[M+H]+.
参考例36
1−{6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−イル}メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.79 (m, 3 H) 1.97 - 2.27 (m, 3 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 5.55 (dd, J=9.3, 3.0 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.68 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記の(1)で得られた化合物(285mg)のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)にトリフェニルホスフィン(175mg)、及び水(100μL)を加えて、室温で13時間攪拌した。更にトリフェニルホスフィン(175mg)、及び水(100μL)を加えて、60℃で75分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質(255mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.81 (m, 3 H) 1.97 - 2.32 (m, 3 H) 3.64 - 3.81 (m, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 4.04 - 4.20 (m, 1 H) 5.55 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 260[M+H]+.
参考例37−1
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)ベンジル]メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.46 (s, 2 H) 3.81 (s, 8 H) 6.35 - 6.51 (m, 2 H) 7.03 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 3 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]+, 374[M+Na]+.
以下の参考例37−2〜37−3は1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミンと市販の対応するアルデヒドを、また、参考例37−4〜37−5は1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミンと既知の方法(WO2014/021281号 参考例13−3、及び参考例13−15参照)で合成した対応するアルデヒドを用いて、参考例37−1に記載の方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表5−1に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.41 (m, 3 H) 4.23 - 4.40 (m, 2 H)6.64 - 6.79 (m, 1 H) 7.02 - 7.22 (m, 1 H) 7.53 - 7.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 168[M+H]+, 190[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 166[M-H]-.
(2)エチル 1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.37 (m, 4 H).
(3)1−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 5.65 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.31 - 6.38 (m, 1 H) 6.39 - 6.45 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H).
(4)1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルバルデヒドの合成
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 212[M-H]-.
(5)表題化合物の合成
上記の(4)で得られた化合物(395mg)、及び1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(335μL)を用いて、参考例37−1と同様の手法にて表題化合物を褐色油状物質(555mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.51 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.55 (s, 2 H) 6.21 (dd, J=6.8, 1.3 Hz, 1 H) 6.39 - 6.41 (m, 1 H) 6.42 - 6.44 (m, 1 H) 6.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 3 H) 7.17 - 7.35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
参考例39
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)メチル]メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 6.46 - 6.58 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 137[M-H]-.
(2)6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.22 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.72 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 6.44 - 6.61 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 10.17 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]+, 189[M+Na]+.
(3)表題化合物の合成
上記の(2)で得られた化合物(840mg)、及び1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(914μL)を用いて、参考例37−1と同様の手法にて表題化合物を無色油状物質(1.00g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.14 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 4 H) 3.80 (s, 6 H) 4.59 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.38 - 6.54 (m, 3 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 316[M-H]-.
以下の参考例39−2〜39−3は、市販の対応する2−ブロモ−1,3−ジフルオロベンゼン、及び1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンを用いて、参考例39(1)〜(3)に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表6−1に示す。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 3.79 - 3.82 (m, 8 H) 3.85 (s, 2 H) 4.59 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.41 - 6.46 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 301[M+H]+, 323[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 299[M-H]-.
参考例40−2
1−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.78 - 3.82 (m, 10 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 6.39 - 6.46 (m, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
実施例1−1
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.82 (m, 3 H) 1.96 - 2.32 (m, 3 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.25 (s, 4 H) 4.56 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.56 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.45 - 6.59 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 3 H) 8.17 - 8.28 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.07 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(521mg)のメタノール懸濁液(4.00mL)に、水(2.00mL)、トリフルオロ酢酸(1.00mL)を加えて、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、析出物を濾取した。得られた粗生成物にメタノールを加え、析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を無色固体(332mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.21 (s, 4 H) 4.34 - 4.47 (m, 2 H) 6.77 - 6.89 (m, 3 H) 8.17 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.12 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 9.19 - 9.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 336[M-H]-.
以下の実施例1−2〜1−3、1−5〜1−50、1−53〜172は参考例1で得られた化合物と、参考例3、4、5、6、7−1〜7−2、8−1〜8−16、9−1〜9−2、10、11−1〜11−7、12−1〜12−2、13−1〜13−2、14、15、16−1〜16−3、17、18−1〜18−2、19、20、21、22で得られた化合物、又は市販の対応するアミンを原料として実施例1−1(1)〜(2)に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。なお、実施例1−4は参考例1で得られた化合物と既知の方法(WO2011/002624号 Example1 1−D参照)で合成した対応するアミンを用い、実施例1(1)〜(2)に記載の方法で合成した。実施例1−51、1−52は参考例2で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて実施例1(1)に記載の方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表7−1〜表7−25に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.68 - 8.75 (m, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 350[M-H]-.
以下の実施例2−2は参考例23で得られた化合物と既知の方法(WO2011/002624号 Example1 1−D参照)で合成した対応するアミンを原料とし、又、実施例2−3〜2−10は参考例23で得られた化合物と市販の対応するアミンを原料として、実施例2−1に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表8−1に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 3.16 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 4.40 - 4.45 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.53 - 8.61 (m, 1 H) 8.73 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 364[M-H]-.
実施例4−1
5−クロロ−N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 2 H) 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.26 - 9.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 356[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 354[M-H]-.
実施例4−2
5−クロロ−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 8.40 - 8.62 (m, 2 H) 9.03 - 9.06 (m, 1 H) 9.15 - 9.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 344[M-H]-.
実施例5−1
N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−5−フルオロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (dd, J=11.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.44 - 8.53 (m, 1 H) 9.00 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 9.23 - 9.36 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 338[M-H]-.
実施例5−2
5−フルオロ−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 5.19 (quin, J=7.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 8.30 (dd, J=11.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.98 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 9.12 - 9.19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 330[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 328[M-H]-.
実施例6−1
N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 3.17 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 4.51 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.96 - 9.05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
実施例6−2
4−メチル−N−{[6−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.44 (s, 3 H) 4.36 - 4.46 (m, 2 H) 5.14 - 5.30 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.08 - 8.17 (m, 1 H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.02 - 9.10 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 351[M-H]-.
実施例7
N−(ジフェニルメチル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.60 (br. s., 2 H) 6.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.50 (m, 10 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 - 8.54 (m, 1 H) 9.13 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 386[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 384[M-H]-.
実施例8−1
N−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.07 - 5.24 (m, 1 H) 6.83 - 6.97 (m, 2 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.07 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 336[M-H]-.
以下の実施例8−2〜8−4は参考例31で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、実施例1−1(1)〜(2)に記載の方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表9−1に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 5.03 - 5.19 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 368[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 366[M-H]-.
以下の実施例9−2〜9−3は参考例32で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、実施例2−1に準ずる手法にて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表10−1に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.11 - 5.26 (m, 1 H) 6.81 - 6.95 (m, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 8.61 (br. s., 1 H) 9.17 - 9.27 (m, 2 H) 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 323[M-H]-.
実施例10−2
N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 4.42 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.49 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 9.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.40 - 9.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 321[M-H]-.
実施例11
2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 2 H) 8.89 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 322[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 320[M-H]-.
実施例12−1
5−{[(4−クロロベンジル)オキシ]メチル}−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 - 1.82 (m, 3 H) 1.94 - 2.33 (m, 3 H) 3.67 - 3.82 (m, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.56 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 4 H) 7.81 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記の(1)で得られた化合物(240mg)を用いて、実施例1−1(3)と同様の手法にて表題化合物を無色固体(118mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.59 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 4 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.15 - 8.36 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 301[M+H]+.
実施例12−2
5−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.58 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 2 H) 7.36 - 7.54 (m, 2 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.36 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+.
実施例13−1
4−フルオロ−N−{[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.86 - 8.03 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.20 - 8.36 (m, 1 H) 8.64 - 8.69 (m, 1 H) 9.17 (t, J=5.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 296[M-H]-.
以下の実施例13−2〜13−3は参考例36で得られた化合物と市販の対応するカルボン酸を用いて、実施例11に準ずる手法にて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表11−1に示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.34 - 8.49 (m, 1 H) 8.63 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 9.16 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 9.33 - 9.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 372[M-H]-.
以下の実施例14−2〜14−11は参考例1で得られた化合物と参考例37−2〜5、38、39−1〜3、40−1〜2で得られた化合物を原料として、実施例14−1に記載の方法で合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表12−1〜表12−2に示す。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.83 (m, 9 H) 1.98 - 2.33 (m, 3 H) 3.68 - 3.84 (m, 4 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 5.57 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 8.14 - 8.29 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 9.10 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+H]+.
(2)N−[1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]−6−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.81 (m, 9 H) 1.90 - 2.28 (m, 3 H) 2.67 (br. s., 2 H) 3.58 - 4.09 (m, 4 H) 4.70 (br. s., 2 H) 5.65 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 1 H) 6.84 - 7.24 (m, 4 H) 7.92 - 8.34 (m, 2 H) 8.87 (s, 1 H) 8.93 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記の(2)で得られた化合物(566mg)を用いて、参考例1(3)と同様の手法で表題化合物を無色アモルファス(360mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 2.68 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 2 H) 6.85 - 7.28 (m, 4 H) 8.02 - 8.53 (m, 3 H) 8.82 - 9.17 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 391[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 389[M-H]-.
本発明の化合物のPHD2に対する阻害活性を、以下に示す試験例1及び2に従って測定した。
試験例1
試験例1
(1)ヒトPHD2の発現・調製
ヒトPHD2の発現は、昆虫細胞(HighFive細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpFastBac1ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターをSf9昆虫細胞(Invitrogen)に導入し、ヒトPHD2バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをHighFive昆虫細胞(Invitrogen)に感染させ、27℃で72時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g,30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、PHD2バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定
ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をPHD2酵素が水酸化する時に同時に起こる2−oxoglutarateからsuccinic acidへの変換反応を利用した。すなわち、[14C]−2−oxoglutarateを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している[14C]−2−oxoglutarateを2,4−dinitrophenylhydrazine(DNPH)と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した[14C]− succinic acidの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、6.67mM KCl、2mM MgCl2、13.3μM硫酸鉄、2.67mMアスコルビン酸、1.33mM DTTを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物、HIF−1αペプチドおよび[14C]−2−oxoglutarateを96穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(4μg/well)を添加することにより反応を開始した。37℃で15分間インキュベーションした後、DNPHを含む停止液を添加し、室温で30分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない2−oxoglutarateを添加し、室温で60分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、[14C]−succinic acidの放射カウントを(マイクロベータにて)定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
ヒトPHD2の発現は、昆虫細胞(HighFive細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpFastBac1ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターをSf9昆虫細胞(Invitrogen)に導入し、ヒトPHD2バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをHighFive昆虫細胞(Invitrogen)に感染させ、27℃で72時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g,30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、PHD2バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定
ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をPHD2酵素が水酸化する時に同時に起こる2−oxoglutarateからsuccinic acidへの変換反応を利用した。すなわち、[14C]−2−oxoglutarateを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している[14C]−2−oxoglutarateを2,4−dinitrophenylhydrazine(DNPH)と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した[14C]− succinic acidの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、6.67mM KCl、2mM MgCl2、13.3μM硫酸鉄、2.67mMアスコルビン酸、1.33mM DTTを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物、HIF−1αペプチドおよび[14C]−2−oxoglutarateを96穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(4μg/well)を添加することにより反応を開始した。37℃で15分間インキュベーションした後、DNPHを含む停止液を添加し、室温で30分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない2−oxoglutarateを添加し、室温で60分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、[14C]−succinic acidの放射カウントを(マイクロベータにて)定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
(3)結果
各化合物のヒトPHD2阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表13−1に示す。
各化合物のヒトPHD2阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表13−1に示す。
(1)ヒトPHD2の発現・調製
ヒトPHD2の発現は、ヒト細胞(293FT細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpcDNA3.1/Hygro(+)ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターを293FT細胞(Invitrogen)に導入し、37℃、5%炭酸ガス存在下で48時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g、30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定 ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をFP(Fluorescence Polarization)法にて測定した。
酵素及び基質は、12.5mM KCl、3.75mMMgCl2、25μM硫酸鉄、5mMアスコルビン酸、2.5mM DTTを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を384穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(40ng/ wellまたは50ng/well)を添加することにより反応を開始した。30℃で20分間インキュベーションした後、EDTAを含む停止液を添加し、HIF−OH抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
酵素及び基質は、12.5mM KCl、3.75mMMgCl2、25μM硫酸鉄、5mMアスコルビン酸、2.5mM DTTを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を384穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(40ng/ wellまたは50ng/well)を添加することにより反応を開始した。30℃で20分間インキュベーションした後、EDTAを含む停止液を添加し、HIF−OH抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
なお、上記試験について、50ng/wellのヒトPHD2酵素溶液で実施した実施例は、実施例1−5、1−6、1−8、1−9、1−12〜1−14、1−18〜1−36、1−43、1−44、1−46〜1−50、1−129〜1−142、2−8〜2−10、3、4−1、4−2、5−1、5−2、6−1、6−2、8−1〜8−4、9−1〜9−3、10−1、10−2、11、14−7〜14−11である。
(3)結果
各化合物のヒトPHD2阻害活性について、阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表14−1〜表14−2に示す。また、代表的な化合物については、IC50(nM)を以下の表15−1に示す。
各化合物のヒトPHD2阻害活性について、阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表14−1〜表14−2に示す。また、代表的な化合物については、IC50(nM)を以下の表15−1に示す。
本発明化合物は優れたPHD2阻害作用を有し、本発明により貧血に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。
Claims (7)
- 下記式(I)
R1は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい。)を示し、
Xは、式CR2又は窒素原子を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシを示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシを示し、
Yは、式-CONR41-W1-、式-CONR42-W2-CO-、下記式(β)で表される構造、式-CH2NHCO-、式-CH2OCH2-、又は式-NHCOCH2-を示し、
W1は、単結合、C1-3アルカンジイル、又は式-CH2CH2O-を示し、
このとき、C1-3アルカンジイルは、置換基群α1から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の置換基で置換されてもよく、
置換基群α1は、ヒドロキシ、カルバモイル、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-3アルコキシで置換されてもよい。)、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)、C1-3アルコキシカルボニル、ジC1-3アルキルアミノカルボニル、及び窒素原子を含む4から7員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
また、C1-3アルカンジイルの炭素原子の1つは、C3-6シクロアルカンジイル又は二価の4から6員の環状エーテルと置き換わってもよく、
R42は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
W2は、単結合又はC1-3アルカンジイルを示し、
上記式(β)中の環Bは、窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を示し、
W3は、単結合又はC1-3アルカンジイルを示し、
環Aは、
C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル(該C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルは、置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
アリール(該アリールは、置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
飽和のヘテロシクリル(該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α4から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、置換基群α5から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群α2は、C1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α3は、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルキル、及び窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α4は、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群を示し、
置換基群α5は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシ、及びオキソからなる群を示す。]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 環Aが、
C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、前記置換基群α2から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル[該アゼチジニルは、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)]、
ピペリジニル[該ピペリジニルは、アリールC1-3アルキル、アリールカルボニル(該アリールカルボニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、アリールスルホニル(該アリールスルホニルは、1個のC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルで置換されてよい。)、及びオキソからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ピラゾリル(該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Xが、式CR2であり、
R2が、水素原子又はメトキシであり、
Yが、式-CONR41-W1-であり、
R41が、水素原子であり、
W1が、C1-3アルカンジイルであり、
環Aが、
フェニル(該フェニルは、前記置換基群α3から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
ジヒドロインデニル、
ピリジル[該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール(該アリールは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよい。)、飽和のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ(該アリールオキシは、1個のハロゲン原子又はC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシ(該C3-8シクロアルキルC1-3アルコキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及び飽和のヘテロシクリルC1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。]、
ジヒドロピリジニル[該ジヒドロピリジニルは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールC3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキル(該アリールC1-3アルキルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル(該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されてもよい。)、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1から3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPHD2阻害剤。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEPO産生促進剤。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬。
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