EA016888B1 - Производные бензимидазола - Google Patents

Производные бензимидазола Download PDF

Info

Publication number
EA016888B1
EA016888B1 EA200971104A EA200971104A EA016888B1 EA 016888 B1 EA016888 B1 EA 016888B1 EA 200971104 A EA200971104 A EA 200971104A EA 200971104 A EA200971104 A EA 200971104A EA 016888 B1 EA016888 B1 EA 016888B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
hplc
benzimidazol
Prior art date
Application number
EA200971104A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971104A1 (ru
Inventor
Кристофер Скотт Джоунз
Сьюзан Ла Грека
Цифан Ли
Майкл Джон Манчхоф
Лоренс Алан Райтер
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200971104A1 publication Critical patent/EA200971104A1/ru
Publication of EA016888B1 publication Critical patent/EA016888B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы II(а), III(а) и IV(a):или его фармацевтически приемлемой соли, где R, R, R, R, R, R, R, n и z имеют указанные в формуле изобретения значения. Такие новые производные бензимидазола могут быть использованы в лечении патологического роста клеток, такого как злокачественная опухоль, у млекопитающих. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
По заявке на данный патент испрашивается приоритет заявок США № 60/947287, поданной 29 июня 2007 г., и 60/041645, поданной 2 апреля 2008 г., обе включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола, которые используют в лечении патологического роста клеток, такого как злокачественная опухоль, у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении патологического роста клеток у млекопитающих, главным образом человека, и в фармацевтических композициях, содержащих такие соединения.
Уровень техники
Белки семейства Небдейод (Нй) представляют собой секретированные морфогены, которые участвуют во множестве биологических процессов в течение эмбрионального развития. Постнатально, Нй играют важную роль в гомеостазе ткани, и аберрантная передача сигнала Нй связана с нарушениями развития и несколькими типами злокачественной опухоли. На поверхности клетки сигнал Нй, как полагают, передается посредством белка Ра1сйеб (Р1с) с 12 трансмембранными доменами (Ноорег апб 8еой, Се11 59: 75 1-65 (1989); Ыакапо е! а1., Ыа!иге 341: 508-13 (1989)) и белка 8тоо1йепеб (8то), сходного с С-белоксвязывающим рецептором (А1себо е! а1., Се11 86: 221-232 (1996); уап беп Неиуе1 апб Тпдйат, Ыа!иге 382: 547-551 (1996)). Как генетические, так и биохимические данные подтверждают рецепторную модель, причем Р!сй и 8то являются частью мультикомпонентного рецепторного комплекса (Сйеп апб 81тий1, Се11 87: 553-63 (1996); Мапдо е! а1., Ыа!иге 384: 176-9 (1996); 81опе е! а1., Ыа!иге 384:129-34 (1996)). После связывания Нй с Р!сй нормальный ингибирующий эффект Р!сй в отношении 8то ослабляется, позволяя 8то передавать сигнал Нй через плазменную мембрану. Однако точный механизм, посредством которого Р!сй контролирует активность 8то, до сих пор не ясен.
Сигнальный каскад, запускаемый 8то, приводит к активации транскрипционных факторов Сй, которые переносятся в ядро и осуществляют в нем контроль транскрипции гена-мишени. Было показано, что Сй оказывает влияние на транскрипцию ингибиторов пути Нй, таких как Р!с и Н1р I, с помощью петли отрицательной обратной связи, что указывает на то, что жесткий контроль активации пути Нй необходим для правильной клеточной дифференцировки и формирования органа. Неуправляемая активация сигнальных путей Нй связана с развитием злокачественных опухолей, в частности опухолей головного мозга, кожи и мышц, а также с ангиогенезом. Объяснением этому является тот факт, что, как было показано, путь Нй контролирует клеточную пролиферацию взрослого организма, активируя гены, участвующие в процессе клеточного цикла, такие как циклин Ό, который вовлечен в передачу С1-8. Также 8ошс Небдейод (8Нй), ортолог Нй, блокирует остановку клеточного цикла, опосредованную р21, ингибитором циклин-зависимой киназы. Сигнальный путь Нй дополнительно вовлечен в развитие рака за счет индукции компонентов пути ЕСЕВ (ЕСЕ, Нег2), участвующих в пролиферации, а также компонентов в путях РОСЕ (РОСТа) и УЕСЕ, участвующих в ангиогенезе. Мутации с утратой функции гена Р!сй обнаружили у пациентов с синдромом базально-клеточного невуса (ВСЫ8), наследственным заболеванием, характеризуемым множественным базально-клеточным раком (ВСС). Мутации гена Р!сй, приводящие к его дисфункции, также связаны с большим процентом спорадического базально-клеточного рака (СЫбатйагат е! а1., Сапсег Векеагсй 56: 4599-601 (1996); Сайаш е! а1., Ыа!иге Сепе!. 14: 78-81 (1996); Найп е! а1., Се11 85: 841-51 (1996); 1ойпкоп е! а1., 8с1епсе 272: 1668-71 (1996); Ипбеп е! а1., Сапсег Век. 56: 4562-5; ХУюкшд е! а1., Ат. 1. Нит. Сепе!. 60: 21-6 (1997)). Утрата функции гена Р!сй, как полагают, вызывает безконтрольную активацию сигнального пути 8то при базально-клеточном раке. Аналогично, при спорадических ВСС опухолях были идентифицированы мутации с активацией 8то (Х1е е! а1., Ыа!иге 391: 90-2 (1998)), что подчеркивает роль 8то в качестве сигнальной субъединицы в рецепторном комплексе 8Нй. Проводились исследования в отношении различных ингибиторов сигнального пути йебдейод, такого как циклопамин, природный алкалоид, который, как было показано, ингибирует клеточный цикл на стадии С0С1 и индуцирует апоптоз 8СЬС. Циклопамин, как полагают, ингибирует 8то, связываясь с его гептаспиральным участком. Было показано, что форсколин ингибирует путь Нй в обратном направлении от 8то, активируя киназный белок А (РКА), который поддерживает транскрипционные факторы Сй в неактивном состоянии. Несмотря на преимущества этих и других соединений, остается потребность в эффективных ингибиторах сигнального пути йебдейод.
- 1 016888
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 11(а)
где каждый Я1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЕ3, -ΟΝ или -ЯЯ16Я17;
Я2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Я3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)1(С6-С12)арил или -(СН2)1(С3-С12)карбоциклил;
Я4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Я10 представляет собой -(СН2)1(С6-С12)арил или -(СН2)1(4-14-членный гетероциклил), где каждый указанный (С6-С12)арил и (4-14-членный гетероциклил) необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -6Ν, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -NЯ16Я17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12членного гетероциклила) и -§((С1-С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы П(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Е, С1, Вг, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, ΌΝ или -ΝΚ.16Κ.Γ; Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2(фенил);
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой фенил, пиридил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где каждый указанный фенил, пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СН галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -ЫЯ16Я17, (С1С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2\(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -§((С1-С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Е, С1, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -СН или -Ы(СН3)2;
Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СН, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -ИЯ16Я17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)фС6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -§((С1-С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Е, С1, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -СН, -Ы(СН3)2;
Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой фенил, 3-пиридил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 3-пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -МЯ^Я17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -§((С1-С6)алкила);
- 2 016888 каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -Ы(СН3)2;
Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СЫ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫЯ16Я17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)/С6-С12)арила, -С(О)(С1-С6алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -Ы(СН3)2;
Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -СЫ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -ЫЯ16Я17, -ОСН3 и -ΝΟ2;
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -Ы(СН3)2; Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СЫ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫЯ16Я17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -Ы(СН3)2;
Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -СЫ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -ЫЯ16Я17, -ОСН3 и -ЫО2;
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый Я1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -Ы(СН3)2; Я2 представляет собой водород;
Я3В представляет собой -СН3;
Я4 представляет собой водород;
Я10 представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СЫ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫЯ16Я17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)1(С6-С12)арила, С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
каждый Я16 и Я17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
- 3 016888 или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 11(а), где каждый К.1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ν(6Η3)2; В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В10 представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, ОСР3, -ΝΒ16Β17, -ОСН3 и -ΝΟ2;
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а) «“х
где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СР3, -СЫ или -ЛВ16В17;
В2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
В3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2),(С6-С|2)арил или -(СН2)|(С3-С|2)карбоциклил;
В4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
В11 представляет собой -(СН2Х(С6-С12)арил или -(СН2)|(4-14-членный гетероциклил), где каждый указанный (С6-С12)арил и (4-14-членный гетероциклил) необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СН галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫВ16В17, (С1С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)|(С6-С12)арила. -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый | независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый В1 независимо представляет собой Р, С1, Вг, -СН3, -ОСН3, -СР3, -СЫ или -ПВ11^17;
В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2(фенил);
В4 представляет собой водород;
В11 представляет собой фенил, пиридил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где каждый указанный фенил, пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СЫ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫВ16В17, (С1С6)алкокси, -ЫО2, -СН2К(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый | независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый В1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -6Ν или -Ы(СН3)2;
В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В11 представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СЫ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЛВ^В17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2Х(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкнла);
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый | независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где
- 4 016888 каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
К3В представляет собой -СН3;
К4 представляет собой водород;
К11 представляет собой фенил, 3-пиридил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 3-пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -ΟΝ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ΝΚ16Κ17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
каждый К16 и К17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее изобретение относится к соединению формулы Ш(а), где каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
К3В представляет собой -СН3;
К4 представляет собой водород;
К11 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -ΟΝ, галогена, -СР3, -ОСР3, -№16К17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1С6)алкила);
каждый К15 и К17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
К3В представляет собой -СН3;
К4 представляет собой водород;
К11 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -ΝΒΙ6Β|7. -ОСН3 и -ЫО2;
каждый К16 и К17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
К3В представляет собой -СН3;
К4 представляет собой водород;
К11 представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -ΟΝ, галогена, -СР3, -ОСР3, -ЫК16К17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)1(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1С6)алкила);
каждый К16 и К17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
К3В представляет собой -СН3;
К4 представляет собой водород;
К11 представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -МК16К17, -ОСН3 и -ЫО2;
каждый К16 и К17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 111(а), где каждый К1 независимо представляет собой Р, С1, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΟΝ или -Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород;
- 5 016888
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В11 представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -ΟΝ, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -ΝΒ16Β17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)1(С6-С12)арила, С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12членного гетероциклила) и -Б((С1-С6)алкнла);
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтнческн приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы Ш(а), где каждый В1 независимо представляет собой Е, С1, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -СЫ или -Ν(ΘΗ3)2;
В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В11 представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -СН -Е, -С1, -Вг, -СЕ3, ОСЕ3, -ΝΒ16Β17, -ОСН3 и -\О<
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Также изобретение относится к соединению формулы 1У(а)
где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЕ3, -6Ν или -№В1бВ17;
В2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
В3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)1(С6-С12)арил или -(СН2)1(С3-С12)карбоциклил;
В4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
каждый В12 независимо выбран из -(СН2)1(С6-С12)арила, (СН2)1(4-14-членного гетероциклила), (С1С6)алкила, -СЫ, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -МВ^В17, (С1-С6)алкокси, -ЫО2, -(СН2)фС6-С12)арила, -С(О)((С1С6)алкила), -С(О)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -Б((С1-С6)алкила);
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
ζ равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 1У(а), где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЕ3, -6Ν или -Ж^В17;
В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
каждый В12 независимо выбран из -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -СЕ3, -ОСЕ3, -ΝΛ17, -ОСН3 и -ЫО2;
каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
ζ равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы 1У(а), где каждый В1 независимо представляет собой галоген, -СН3, ОСН3, -СЕ3, -СЫ или -Ы(СН3)2;
В2 представляет собой водород;
В3В представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В12 представляет собой -6Ν, -Е, -С1, -Вг, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОСН3 или -ЫО2;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
ζ равен 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
- 6 016888
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы 1У(а), где
В2 представляет собой водород;
В3в представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В12 представляет собой -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг или -СР3;
η равен 0;
ζ равен 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы 1У(а), где
В2 представляет собой водород;
В3в представляет собой -СН3;
В4 представляет собой водород;
В12 представляет собой -СН η равен 0;
ζ равен 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем документе предполагается, в частности, что каждая формула 11(а), 111(а) и 1У(а) представляет отдельные варианты осуществления.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-цианофенил)мочевины;
1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-хлорфенил)мочевины; 1-[(2В,4В)-2-( 1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(6-фторпиридин-3-ил)мочевины; Н-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]хроман-6-карбоксамида; Н-[(2В,4В)-2-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамида;
1-{(2В,4В)-1-метил-2-[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]мочевины;
1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-метоксифенил)мочевины;
Н-[(2В,4В)-2-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамида;
1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -изобутилпиперидин-4-ил]-3 -(4-цианофенил)мочевины и 1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(6-фтор-5-метилпиридин-3 ил)мочевины;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собой 1-[(2В,4В)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-3-(4-цианофенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям добавления кислот соединений по изобретению. Кислотами, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей добавления кислот вышеуказанных основных соединений по данному изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли добавления кислот, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, но ими не ограничиваются, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Изобретение также относится к солям добавления оснований соединений по изобретению. Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей этих соединений по изобретению, которые являются кислыми по своему характеру, являются те, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но не ограничиваются полученными из таких фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калий и натрий) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальций и магний), аммоний или водорастворимые соли добавления амина, такие как Н-метилглюкамин-(меглумин) и низший алканоламмоний и другие соли оснований фармацевтически приемлемых органических аминов.
Используемые в настоящем документе термины соединение по изобретению и соединения по изобретению включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Используемые в настоящем документе фразы соединение формулы (I) и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль включают их сольваты или гидраты.
- 7 016888
Используемая в настоящем документе фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своему характеру, способны образовывать широкий ряд солей с помощью различных неорганических и органических кислот. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей добавления кислот таких основных соединений, являются те, которые образуют нетоксичные соли добавления кислот, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые включают основной фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо указанных выше кислот.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим пролекарства соединений по изобретению. Соединения соединений по изобретению, содержащие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоновые группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатка ковалентно присоединены посредством пептидных связей к свободным амино, гидрокси или карбоксильным группам соединений по изобретению. Аминокислотные остатаки включают 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, и также включают, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Пролекарства также включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые сложные эфиры, которые ковалентно связаны с вышеуказанными заместителями соединений по изобретению через карбонил углерод боковую цепь пролекарства.
Также настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению, содержащим защитные группы. Специалист в данной области также примет во внимание, что соединения по изобретению могут также быть получены с помощью определенных защитных групп, которые могут быть использованы для очистки или хранения и могут быть удалены перед введением пациенту. Введение и удаление защитных групп в функциональных группах описаны в Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Отдаше СйетЕйу, ебйеб Ьу Ι.^.Ρ. МеОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Отдаше 8уп1йек1к, 3тб ебйюп, Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \Уи1к. \УПеу-1п1ег5С1епсе (1999).
Соединения по данному изобретению включают все стереоизомеры (например, цис- и трансизомеры) и все оптические изомеры соединений по изобретению (например, Я и 8 энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Хотя все стереоизомеры включены в объем настоящей формулы изобретения, любой специалист в данной области определит, какие конкретные стереоизомеры могут быть предпочтительными. Например, в случае, когда А представляет собой пиперидиновое кольцо и Я3А и Я3В представляют собой Н, предпочтительные соединения содержат Я конфигурацию в положении 4, где фрагмент -Ы(Я4)С(=Х)Я5 присоединен, как показано в структуре (ί) ниже (заметьте, что в кольце А атом N отмечен как положение 1, а остальные положения пронумерованы против часовой стрелки относительно положения 1). Наиболее предпочтительные соединения, когда А представляет собой пиперидиновое кольцо, имеют конфигурацию Я в точке присоединения к фрагменту -№Д4)С(=Х)Я5 и конфигурацию Я в точке присоединения к бензимидазольному фрагменту, как показано в структуре (ίί) ниже.
Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут находиться в нескольких таутомерных формах, включая энольную и иминовую форму, и кето и энаминовой форме и геометрических изомерах и их смесях. Все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерных форм в растворе. В твердой форме обычно доминирует один таутомер. Несмотря на то что может быть описан только один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры настоящего соединения.
- 8 016888
Настоящее изобретение также включает атропизомеры по настоящему изобретению. Атропизомеры относятся к соединениям по изобретению, которые могут быть разделены на вращательно ограниченные изомеры.
Термин 2-амино-№[(3В,58)-5-[5-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-3-пирролидинил]ацетамид обозначает соединение формулы
Используемый в настоящем документе термин (С1-Сб)алкил обозначает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, имеющие прямые или разветвленные фрагменты.
Используемые в настоящем документе термины карбоцикл, карбоциклил, карбоцикло, карбоциклический или (С3-С12)карбоциклил обозначают алифатическую кольцевую систему, содержащую от трех до двенадцати членов. Термины карбоцикл, карбоциклил, карбоцикло или карбоциклический, насыщенный или частично ненасыщенный, также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикалом или точкой присоединения является алифатическое кольцо.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к моно, конденсированным или соединенным мостиковой связью бициклическим или трициклическим карбоциклическим кольцам (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил и бицикло[5,2,0]нонанил, норборнил, адамантанил и т.д.); указанные кольца могут необязательно содержать 1 или 2 двойные связи. Термин циклоалкил также включает спироциклоалкильные группы, включая, без ограничения, мультикольцевые системы, присоединенные посредством одного атома.
Термин алкокси, используемый в настоящем документе, обозначает О-алкильные группы, где алкил является таким, как определено выше.
Термины гидроксиалкил, алкоксиалкил и алкоксикарбонил, используемые самостоятельно или как часть большего фрагмента, включают как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода.
Термин алкенил, используемый самостоятельно или как часть большего фрагмента, включает как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до десяти атомов углерода, имея по крайней мере одну углерод-углерод двойную связь. Термины алкинил, используемый самостоятельно или как часть большего фрагмента, включает как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до десяти атомов углерода, имея по крайней мере одну углерод-углерод тройную связь.
Термины галогеналкил, галогеналкенил и галогеналкокси обозначают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещены одним или несколькими атомами галогена. Используемый в настоящем документе термин галоген обозначает Р, С1, Вг или I. Предпочтительными группами галогена являются Р, С1 и Вг.
Термин гетероатом обозначает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого азотистого основания. Также термин азот включает замещаемый азот в гетероциклическом кольце. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азотом может быть N (например, в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (например, в пирролидиниле) или ΝΘΒ (например, в Ν-замещеном пирролидиниле).
Арил и (С6-С12)арил обозначает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и т. п. Термин также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Также используемый в настоящем документе термин арил включает группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, например в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или точка присоединения находится на ароматическом кольце. Термин арил также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с термином арильное кольцо.
Используемый в настоящем документе термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический включает ароматические и неароматические кольцевые системы, содержащие от четырех до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых один или несколько кольцевых углеродов, предпочтительно от одного до четырех, замещены, каждый, гетероатомом, таким как Ν, О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в своих кольцевых системах, а ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере
- 9 016888 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1замещены)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]диоксаланил, [1,3]дитиоланил, [1,3]диоксанил, 2тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, Ν-замещены диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензо[1,3]диоксин, бензо[1,4]диоксин, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил, 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-альфа]пиридин и бензотианил.
Также используемый в настоящем документе термин гетероциклил или гетероциклический включает группу, в которой неароматическое содержащее гетероатом кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, например, в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или точка присоединения находится на неароматическом содержащем гетероатом кольце.
Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены.
Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил.
Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тизепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3азабицикло[4,1,0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил.
Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, хинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, индолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеуказанные группы, как образованные из перечисленных выше групп, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными, в случае, когда это возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Νприсоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Кроме того, группа, образованная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (Ν-присоединенный) или имидазол-2-ил (С-присоединенный).
Примером гетероциклической группы, где 1 или 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=0) фрагментами, является 1,1-диоксотиоморфолинил, тиенопиридинон или пиримидин-2,4-дион. Примером гетероциклической группы, где 1 кольцевой атом серы замещен 2 оксо (=0) фрагментами, является тетрагидротиофендиоксид.
Также используемый в настоящем документе термин гетероарил включает группу, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-б]пиримидинил.
Термин гетероарил, используемый самостоятельно или как часть большего фрагмента, например в гетероаралкиле или гетероарилалкокси, относится к группам гетероароматического кольца, имеющим от пяти до четырнадцати членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 2,5-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил.
Термин гетероарил также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин гетероарил может быть использован эквивалентно термину гетероарильное кольцо или термину гетероароматический. Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей К5.
При получении соединений по изобретению в соответствии с изобретением специалист в данной
- 10 016888 области обычным способом выберет форму промежуточного соединения, которая обеспечит лучшее сочетание характеристик для этой цели. Такие характеристики включают точку плавления, растворимость, пригодность для обработки и выход промежуточной формы продукта и получаемую легкость, с которой продукт может быть очищен при выделении.
Изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Как отмечено выше, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по изобретению. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли добавления кислот и оснований соединений. Подходящие соли добавления кислот получают с помощью кислот, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих солей добавления кислот включают соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, илиотат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водород, фосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Подходящие соли оснований получают с помощью оснований, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих солей оснований включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Также могут быть получены гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикальциевые соли.
Обзор подходящих солей см. НапбЬоок о! Рйагтасеийса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1есбоп апб Ике Ьу 81а111 апб МегтЫй (Мбеу-УСН, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалистам в данной области.
Соединения по изобретению могут также существовать в несольватированной и сольватированной формах. Соответственно изобретение также относится к гидратам и сольватам соединений по изобретению.
Термин сольват используется в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола.
Термин гидрат используется в случае, когда указанным растворителем является вода. Примерами гидрата являются гидрат, который определяет изолированный участок, канал, или гидраты скоординированные ион-металл - см. Ро1утогр1икт ίη Рйагтасеибса1 8ойбк Ьу К.К. Мотк (Еб. Н.С. ВпИат, Магсе1 Иеккег, 1995). Гидраты с изолированными участками представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом при содействии органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды располагаются в каналах кристаллической решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В ион-металл скоординированных гидратах молекулы воды связаны с ионом металла.
Когда растворитель или вода имеет прочную связь, комплекс будет иметь строго определенную стехиометрию, независимую от влажности. Однако, когда растворитель или вода имеет слабую связь, как, например, в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание вода/растворитель будет зависеть от условий влажности и сухости. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений по изобретению. Соответственно некоторые производные соединений по изобретению, которые сами по себе могут иметь небольшую или могут не иметь фармакологической активности, при введении в организм или нанесении на организм могут преобразовываться в соединения по изобретению, имеющие желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в Рго-бгидк ак Ыоуе1 Иейуегу 8ук1етк, уо1. 14, ЛС8 8утрок1ит 8епек (Т. ШдисЫ апб М. 81е11а) и ВюгеуегДЫе Сатегк ίη Игид ИеДдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (Еб. Е. В. Воске, Лтепсап Рйагтасеи11са1 Лккоаабоп).
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, на определенные фрагменты, известные специалистам в данной области как профрагменты, как описано, например, в Иек1дп о! Ргобгидк Ьу Н. Випбдаагб (Е1кеу1ег, 1985).
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:
(ί) случай, когда соединение по изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), ее сложный эфир, например соединение, в котором водород в функциональной группе карбоновой кислоты в соединении формулы I заменен на (С1 -С6)алкил;
(ίί) случай, когда соединение по изобретению содержит функциональную группу спирта (-ОН), ее эфир, например соединение, в котором водород в функциональной группе спирта в соединении по изобретению заменен на (С1-С6)алканоилоксиметил;
- 11 016888 (ίίί) случай, когда соединение по изобретению содержит первичные или вторичные функциональные группы амино (-ΝΗ2 или -ΝΗΒ где В^Н). их амид, например соединение, где в зависимости от обстоятельств один или оба атома водорода в функциональной группе амино в соединении по изобретению заменен(ы) на (С1-С6)алканоил.
Дополнительные примеры групп замены в соответствии с вышеуказанными примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеуказанных ссылках.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут сами оказывать действие как пролекарства других соединений по изобретению.
Также в объем изобретения включены метаболиты соединений по изобретению, т.е. соединения, образуемые ίη νίνο при введении лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с изобретением включают:
(ί) в случае, когда соединение по изобретению содержит метильную группу, ее гидроксиметильное производное (например, -СН3^-СН2ОН):
(ίί) в случае, когда соединение по изобретению содержит алкоксигруппу, ее гидроксипроизводное (например, -ОН);
(ίίί) в случае, когда соединение по изобретению содержит третичную аминогруппу, ее вторичное амино производное;
(ίν) в случае, когда соединение по изобретению содержит вторичную аминогруппу, ее первичное производное (например, ΝΗ2);
(ν) в случае, когда соединение по изобретению содержит фенильный фрагмент, его фенольное производное (например, -ΡΙθ-РЮН);
(νί) в случае, когда соединение по изобретению содержит амидную группу, ее производное карбоновой кислоты (например, -СΟNΗ2^СООН).
Соединения по изобретению, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. В случае, когда структурные изомеры взаимопревращаемы, по причине низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например, имино, кето или оксим группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент.
Соответственно отдельные соединения могут демонстрировать более одного типа изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или нескольких этих форм соединений. Также включены соли добавления кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например б-лактат или 1-лизин, или рацемическим, например б1-тартрат или б1-аргинин.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются расположением своих атомов, или групп, в пространстве. В частности, термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются суперпозиционными зеркальными отражениями друг друга. Используемые в настоящем документе термины рацемический или рацемическая смесь относятся к 1:1 смеси энантиомеров конкретного соединения. С другой стороны, термин диастереомеры относится к взаимоотношению между парой стереоизомеров, которые содержат два или более асимметричных центра и не являются зеркальным отражением друг друга.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода. Углерод-углерод связи соединений по настоящему изобретению могут быть изображены здесь в виде сплошной линии С ), сплошного клина ( ) или в виде штрихпунктирного клина ( ) Использование сплошной линии, показывающей связи от асимметричных атомов углерода, означает, что включены все возможные стереоизомеры на этом атоме углерода. Использование сплошного или штрихпунктирного клина, показывающего связи от асимметричных атомов углерода, означает, что включен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более чем один асимметричный атом углерода. В этих соединениях использование сплошной линии, показывающей связи от асимметричных атомов углерода, означает, что включены все возможные стереоизомеры. Использование сплошной линии, показывающей связи от одного или нескольких асимметричных атомов углерода в соединении по изобретению, и сплошного или штрихпунктирного клина, показывающего связи от других асимметричных атомов углерода в этом же соединении, означает, что присутствует смесь диастереомеров.
Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Обычные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого исходного продукта или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию
- 12 016888 (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемическое исходное вещество) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение по изобретению содержит кислотный или основной фрагмент, основанием или кислотой, таким как 1фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера преобразованы в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% по объему спиртового растворителя, такого как изопропанол, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% по объему алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.
При кристаллизации любого рацемата возможно образование кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой указанное выше рацемическое соединение (истинный рацемат), в котором образуется одна однородная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в котором образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, содержащая каждая отдельный энантиомер.
Несмотря на то что обе кристаллические формы, имеющиеся в рацемической смеси, обладают одинаковыми физическими свойствами, они могут обладать различными физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены обычными методами, известными специалистам в данной области - см., например, ЧсгсоеНспиБгу о£ Огдашс Сотроипбк Ьу Е.Ь. ЕЬе1 апб 8.Н. Убеп (Убеу, 1994).
Изобретение также относится к способам лечения патологического роста клеток у млекопитающего. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению, эффективного в лечении патологического роста клеток.
В другом варианте осуществления патологическим ростом клеток является злокачественная опухоль.
В другом варианте осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака легких, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, меланомы кожи или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака заднепроходной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечной железы, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почек или мочеточника, почечно-клеточного рака, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или сочетания одного или нескольких вышеуказанных злокачественных опухолей.
Изобретение также относится к способам лечения злокачественных солидных опухолей у млекопитающего. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к лечению раковой солидной опухоли у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению, которое эффективно в лечении указанных солидных злокачественных опухолей.
В другом варианте осуществления солидная злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, головы, простаты, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), органов эндокринной системы, матки, яичек или мочевого пузыря.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению, эффективного в лечении патологического роста клеток в сочетании с противоопухолевым средством, выбранным из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие вещества, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, лучевое воздействие, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антитела, цитотоксины, антигормоны и антиандрогены.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения злокачественных опухолей эктодермального, мезодермального или эндодермального происхождения.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения патологического роста клеток у млекопитающего, содержащей количество соединения по изобретению, эффективное в лечении патологического роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
- 13 016888
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению могут быть получены следующими общими способами и способами, подробно описанными в экспериментальной части изобретения.
Схема 1
С(=Х)К5
А
Стадия 2
Заявленные в настоящем документе соединения могут быть получены способом, описанным на схеме 1. На стадии 1, соединение А, замещенное эфиром карбоновой кислоты и защищенным амином, взаимодействует с мезилхлоридом с образованием соответствующего мезилата спирта, который затем замещают азидом натрия и далее восстанавливают в условиях гидрирования или аналогичных условиях восстановления, хорошо известных специалисту в данной области. Любой специалист в данной области определит, что это преобразование может альтернативно быть выполнено несколькими различными способами, такими как окисление спирта до кетона и последующее восстановительное аминирование с защищенным амином, у которого затем удаляют защитную группу. На стадии 2 аминогруппа, присоединенная к соединению В, может взаимодействовать, например, с активированной карбоновой кислотой, изоцианатом или карбамоил хлоридом с получением соединений соединения С. Карбоновая кислота может быть активирована в виде хлорида карбоновой кислоты, смешанного ангидрида, полученного из, например, пивалоил хлорида, или изопропилхлорформиата, или в виде активного промежуточного соединения, например, полученного обработкой карбоновой кислоты с конденсирующими реагентами, такими как М-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид, ангидрид пропилфосфоновой кислоты или другие образующие амид реагенты, хорошо известные специалистам в данной области. Оптимально стадию 2 выполняют в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид, и при различных значениях температуры, но обычно в пределах от комнатной до приблизительно 80°С. На стадии 3 у эфира карбоновой кислоты может быть удалена защитная группа способами, хорошо известными любому специалисту в данной области. Например, сложный этиловый эфир может быть омылен гидрохлоридом лития, гидрохлоридом натрия или гидрохлоридом калия, например, в спиртовом растворителе, такие как этанол или в смеси органического растворителя, такого как
- 14 016888 этанол, метанол или тетрагидрофуран, с водой. Омыление может быть выполнено при различных значениях температуры, но обычно в пределах от комнатной до приблизительно 80°С. На стадии 4 карбоновая кислота соединения Ό взаимодействует с замещенным бензол-1,2-диамином в присутствии связующего реагента, такого как М-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид, ангидрид пропилфосфоновой кислоты, или другими образующими амид реагентами, хорошо известными специалистам в данной области. Исходные вещества являются коммерчески доступными, если не указано иное в примерах. Оптимально взаимодействие выполняют в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид или ацетонитрил. Взаимодействие может быть выполнено при различных значениях температуры, но обычно в пределах от комнатной до приблизительно 80°С. На стадии 5 полученный бензол-1,2-диамин моноамид может затем быть циклизован с образованием бензимидазольного кольца путем нагревания до приблизительно 100°С в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, или путем обработки дополнительными частями связующего вещества, как описано выше. Потом на стадии 6 защитную группу трет-бутоксикарбонила удаляют с помощью гидрохлорида в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, этилацетат или метиленхлорид, или с помощью трифторуксусной кислоты, чистой или в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. Стадия 6 может быть выполнена при различных значениях температуры, но обычно в пределах от комнатной до приблизительно 0°С. Любой специалист в данной области определит, что хотя защитная группа трет-бутоксикарбонила показана на схеме 1, амин может быть защищен альтернативными способами, например, с помощью бензилоксикарбонильной группы, которая может быть удалена способами, хорошо известными специалисту в данной области. На стадии 7 амин соединения О может быть замещен взаимодействием с альдегидом и восстановлением полученного имина с помощью восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия в растворителе, таком как метанол, при температурах в пределах от около 0 до около 80°С. Могут быть использованы альтернативные восстанавливающие агенты, такие как триацетоксиборгидрид натрия, а также другие вещества, известные специалисту в данной области. Также стадия 7 может быть выполнена путем взаимодействия соединения О с алкилирующим агентом, таким как метилйодид, с соответствующей защитой реактивной функциональной группы в соединении О, что будет понятно специалисту в данной области.
Например, синтез свободного основания в примере 31 представлен на схеме 2 и описан более подробно ниже. Соединение 1 защищенного сложного эфира, которое является коммерчески доступным, может взаимодействовать со смесью метансульфонил хлорида и 4-Ы,М-диметиламинопиридина (ΌΜΆΡ) в пиридине с получением соединения К. Затем соединение К может взаимодействовать с азидом натрия в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) с полученем азидо соединения Ь, которое потом восстанавливают, используя водород и палладий на угле с получением амино соединения М. Взаимодействие соединения М с 4-изоцианатобензонитрилом в тетрагидрофуране (ТГФ) и в присутствии триэтиламина дает соединение Ν производного мочевины. Затем сложный эфир в соединении Ν омыляют, используя гидрохлорид лития в смеси ТГФ, метанола и воды с получением соответствующего соединения О карбоновой кислоты. Конденсацию соединения О с 1,2-фенилендиамином, используя бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) в качестве связующего агента и диизопропилэтиламин (ΌΙΕΑ), выполняют в ДМФ с получением соединения Р амида. Сначала взаимодействие соединения Р с уксусной кислотой дает ВОС-защищенное промежуточное соединение индола, которое потом может взаимодействовать с трифторуксусной кислотой для удаления ВОС группы. Затем это дополнительное промежуточное соединение может взаимодействовать с формальдегидом в присутствии цианборгидрида натрия с получением конечного соединения О. Соединение О может быть получено в форме свободного основания или форме соли способами, известными рядовому специалисту в данной области. Исходные соединения, такие как 1 и соответствующие стереоизомеры, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.
- 15 016888
Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов 8М0.
Способы определения ίπ νίΙΐΌ активности этих соединений описаны ниже.
Анализ временной транскрипционной активации ктоо!йепеб (8М0)/8ошс Небдейод (8Нй)
В 1-й день разделяли 2х106 клеток С3Н10Т1/2 (АТСС #ССЬ-226) и высевали их в 12 мл питательной среды - базальной среде Игла (ВМЕ, 1птЦгодеп #21010-046) с добавлением 2 мМ Ь-глутамина (1птЦгодеп #25030-081), 0,1 единиц/мл пенициллина и 0,1 мкг/мл стрептомицина (1птЦгодеп #15140-122) и 10% бычьего сывороточного альбумина (ЕВ8, 1птПгодеп #16140-071) в сосуд Т-75 (Сок!аг #3376). Клетки оставляли прикрепляться на 4 ч при 37°С, 5% СО2. Затем клетки трансфецировали, используя Еидепе 6 (Восй #11814443001) в следующей реакционной смеси: 48 мкл Еидепе 6 и 745 мкл 0р!1-МЕМ (1птЦгодеп #31985-070) смешивали и оставляли при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли 8 мкг рСЬ4,14/тС11(С8) ДНК (10х элементов СИ и минимальный промотор С8) и 0,5 мкг рЕСЕР ДНК (С1оп!есй), осторожно смешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем всю эту трансфицированную смесь добавляли в Т-75 сосуд, содержащий клетки. Клетки инкубировали при 37°С, 5% С02 в течение 18-24 ч.
На 2-й день трансфецированные клетки обрабатывали трипсином и высеивали в белые 96-луночные планшеты (Сок!аг #3917) с 100 мкл/лунка питательной средой с концентрацией 20000 клеток/лунка. Клетки оставляли восстанавливаться в течение 4 ч, а затем добавляли бессывороточную среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко (ИМЕМ, 1птЦгодеп #21063-029) с добавлением 2 мМ Ьглутамина, 0,1 единиц/мл пенициллина и 0,1 мкг/мл стрептомицина и 0,5% телячьей сыворотки (С8, 1п\'Пгодеп #26170-043). Питательную среду отсасывали и клетки промывали 100 мкл бессывороточной средой. Затем в каждую лунку добавляли 95 мкл среды без сыворотки. Клетки инкубировали в течение 20 ч при 37°С, 5% СО2.
На 3-й день к клеткам дозировано добавляли контрольные соединения с конечной концентрацией в пределах от 2 мкМ до 2 нМ. Сразу после добавления соединений к клеткам добавляли рекомбинантный
- 16 016888 коше НсбдсНод человека (8Н1г Κ&Ό Зуйепъ #1845-8Н) до конечной концентрации, составляющей 250 нг/мл. В 25-мкг сосуде с 8Нй восстанавливали 250 мкл РВ8/0,1% Β8Ά с получением 100 нг/мкл основного раствора. Затем этот основной раствор разбавляли 1:20 в среде без сыворотки.
Трансфецированные клетки инкубировали с соединениями и 8Н11 в течение 20 ч при 37°С, 5% СО2.
Исследования с люциферазой выполняли на 4-й день. используя систему для анализа с люцеферазой биа1-С1о (Рготеда #Е2940) в соответствии с протоколом Рготеда. Коротко. получали люциферазный реагент биа1-С1о и 100 мкл добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. содержащего среду. Планшеты встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем считывали на ТорСоип! (Регкш-Е1тег). Люминесценцию регистрировали.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего. включая человека. включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению. как определено выше. или его фармацевтически приемлемой соли. сольвата. гидрата или пролекарства. которое эффективно в лечении патологического роста клеток. В одном из вариантов осуществления этого способа патологическим ростом клеток является злокачественная опухоль. включая. но ими не ограничиваются. рак легких. рак костей. рак поджелудочной железы. рак кожи. рак головы или шеи. меланома кожи или внутриглазная меланома. рак матки. рак яичников. рак прямой кишки. рак ануса. рак желудка. рак толстой кишки. рак молочной железы. рак матки. карцинома маточных труб. карцинома эндометрия. карцинома шейки матки. карцинома влагалища. карцинома вульвы. болезнь Ходжкина. рак пищевода. рак тонкого кишечника. рак эндокринной системы. рак щитовидной железы. рак паращитовидной железы. рак надпочечной железы. саркома мягких тканей. рак уретры. рак полового члена. рак предстательной железы. хронический или острый лейкоз. лимфоцитарная лимфома. множественная миелома. рак мочевого пузыря. рак почки или уретры. почечно-клеточный рак. карциному почечной лоханки. неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС). первичную лимфому ЦНС. опухоли спинного мозга. глиому ствола мозга. аденому гипофиза. медуллобластому или сочетание одной или нескольких вышеуказанных злокачественных опухолей. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу. включающему введение млекопитающему количества соединения по изобретению. которое эффективно в лечении указанной злокачественной солидной опухоли. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения солидных опухолей и гемобластоз у млекопитающих. включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению. которое эффективно в лечении таких опухолей. В одном из вариантов осуществления солидной опухолью является рак молочной железы. легкого. толстой кишки. головы. простаты. желудка. поджелудочной железы. яичников. кожи (меланома). желез внутренней секреции. матки. яичка и мочевого пузыря.
В другом варианте осуществления указанного способа указанным патологическим ростом клеток является доброкачественное пролиферативное заболевание. включая. но ими не ограничиваясь. псориаз. доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения множественной миеломы у млекопитающего. включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению. эффективного в лечении множественной миеломы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего. который включает введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. сольвата. гидрата или пролекарства. которое эффективно в лечении патологический роста клеток. в сочетании с противоопухолевым средством. выбранным из группы. состоящей из митотических ингибиторов. алкилирующих веществ. антиметаболитов. интеркалирующих антибиотиков. ингибиторов фактора роста. ингибиторов клеточного цикла. ферментов. ингибиторов топоизомеразы. модификаторов биологического ответа. антител. цитотоксинов. антигормонов и антиандрогенов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения патологического роста клеток у млекопитающего. включая человека. содержащей количество соединения по изобретению. как описано выше. или его фармацевтически приемлемой соли. сольвата. гидрата или пролекарства. которое эффективно в лечении патологического роста клеток. и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления указанной композиции указанным патологическим ростом клеток является злокачественная опухоль. включая. но ими не ограничиваясь. базальноклеточную карциному. рак легких. рак костей. рак поджелудочной железы. рак кожи. рак головы или шеи. меланому кожи или внутриглазную меланому. рак матки. рак яичников. рак прямой кишки. рак заднепроходной области. рак желудка. рак толстой кишки. рак молочной железы. рак матки. карциному маточных труб. карциному эндометрия. карциному шейки матки. карциному влагалища. карциному вульвы. болезнь Ходжкина. рак пищевода. рак тонкого кишечника. рак эндокринной системы. рак щитовидной железы. рак паращитовидной железы. рак надпочечной железы. саркому мягких тканей. рак уретры. рак полового члена. рак предстательной железы. хронический или острый лейкоз. лимфоцитарную лимфому. рак мочевого пузыря. рак почек или мочеточника. почечно-клеточный рак. карциному почечной лоханки. неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС). первичную лимфому ЦНС. опухоли спинного мозга. глиому ствола мозга. аденому гипофиза или сочетание одной или нескольких вышеуказанных злокачест
- 17 016888 венных опухолей. В другом варианте осуществления указанной фармацевтической композиции указанным патологическим ростом клеток является доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но ими не ограничиваются, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое эффективно в лечении патологического роста клеток, в сочетании с другим противоопухолевым средством, выбранным из группы, включающей противометастатические средства, митотические ингибиторы, алкилирующие вещества, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антитела, цитотоксины, антигормоны и антиандрогены. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения патологического роста клеток, где композиция включает соединение по изобретению, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, которое эффективно в лечении патологического роста клеток, и другое противоопухолевое средство, выбранное из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие вещества, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антитела, цитотоксины, антигормоны и антиандрогены. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению в сочетании с терапевтическими способами нацеливания.
Изобретение также относится к способу ингибирования продукции стволовых клеток или регенерации стволовых клеток у млекопитающего, включающему введение соединения по изобретению указанному млекопитающему в количестве, эффективном для ингибирования продукции стволовых клеток или регенерации стволовых клеток.
Изобретение также относится к способу лечения эритроидных и миелоидных заболеваний крови у млекопитающего, включающему введение соединения по изобретению указанному млекопитающему в количестве, эффективном для лечения таких заболеваний крови.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства, связанного с ангиогенезом у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое эффективно в лечении указанного расстройства, в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами, перечисленными выше. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; заболевания глаз, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз и реваскуляризация сетчатки при пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артит; заболевания, относящиеся к потере костной массы, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественной опухоли, гиперкальцемия при метастазирующих в кость опухолях, и остеопороз, вызванный лечением глюкокортикоидами; рестеноз коронарных артерий; и некоторые микробные инфекции, включая относящиеся к микробным патогенам, выбранным из аденовируса, хантавирусы, Воггеба ЬигдбогГсп. Уегаша крр., Вогбе1е11а репи8818 и группа А §1гер1ососси8.
Настоящее изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции для) лечения патологического роста клеток у млекопитающего, который включает количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, в сочетании с количеством одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенезных средств, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных средств, чьи количества совместно эффективны в лечении указанного патологического роста клеток.
Антиангиогенезные средства, такие как ингибиторы ММР-2 (матричная металлопротеиназа-2), ингибиторы ММР-9 (матричная металлопротеиназа-9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназа II), могут быть использованы совместно с соединением по изобретению в способах и фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе. Примеры используемых ингибиторов СОХ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (целекоксиб), Вехба (валдекоксиб), паракоксиб, Уюхх (рофекоксиб) и Агсох1а (эторикоксиб). Примеры используемых ингибиторов матричных металлопротеиназ описаны в следующих документах: XVО 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), ХУО 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), Европейская патентная заявка № 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), Европейская патентная заявка № 99308617.2 (подана 29 октября 1999 г.), ^О 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 г.), ^О 98/03516 (опубликована 29 января 1998 г.), ^О 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), ^О 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.), ^О 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), ^О 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), публикация Европейского патента 606046 (опубликована 13 июля 1994 г.), публикация Европейского патента 931788 (опубликована 28 июля 1999 г.), XVО 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), XVО 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), XVО 99/52889 (опубликована 21 октября
- 18 016888
1999 г.), АО 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международная заявка РСТ № РСТ/1В98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), Европейская патентная заявка № 99302232.1 (подана 25 марта 1999 г.), патентная заявка Великобритании № 9912961.1 (подана 3 июня 1999 г.), предварительная заявка США № 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патент США 5863949 (выдан 26 января 1999 г.), патент США 5861510 (выдан 19 января 1999 г.) и публикация Европейского патента 780386 (опубликована 25 июня 1997 г.), каждая из которых включена здесь в качестве ссылки полностью. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие небольшую или не имеющие активность ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются ингибиторы, которые избирательно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 относительно других матричных металлопротеиназ (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторыми конкретными примерами ММР ингибиторов, используемых в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, являются АС-3340, ЯО 32-3555, Я8 13-0830 и соединения, перечисленные далее:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;
гидроксиамид 3 -экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло [3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2Я,3Я) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;
гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2Я,3Я) 1 -[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4ил)амино] пропионовая кислота;
гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3 -эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло [3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кисло ты и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.
Также с соединением по изобретению могут сочетаться УЕСЕ ингибиторы, например 8И-11248, Ш-5416 и Ш-6668 (РПхег 1пс. о£ 8ои1Ъ 8ап Егапс15со, СаШогша, И8А). УЕСЕ ингибиторами являются ингибиторы, например, описанные в следующих документах: АО 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международная заявка РСТ/1В99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), в АО 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), АО 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), патент США 5834504 (выдан 10 ноября 1998 г.), АО 98/50356 (опубликована 12 ноября 1998 г.), патент США 5883113 (выдан 16 марта 1999 г.), патент США 5886020 (выдан 23 марта 1999 г.), патент США 5792783 (выдан 11 августа 1998 г.), патент США № 6653308 (выдан 25 ноября 2003 г.), АО 99/10349 (опубликована 4 марта 1999 г.), АО 97/32856 (опубликована 12 сентября 1997 г.), АО 97/22596 (опубликована 26 июня 1997 г.), АО 98/54093 (опубликована 3 декабря 1998 г.), АО 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), АО 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) и АО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), каждая из которых включена здесь полностью в качестве ссылки. Другими примерами некоторых специфических УЕСЕ ингибиторов являются ΙΜ862 (Су1гап 1пс. о£ Кик1апД АакЫпдЫп, И8А); Авастин, анти-УЕСЕ моноклональное антитело, производство фирмы СепеЫесБ, 1пс. 8оиШ 8ап Егапс15со, СаШогша; и ангиозим, синтетический рибозим, производство фирмы Е|Ьохуте (ВоиИег, Со1огайо) и СЫгоп (ЕшегууШе, СаШогша).
Ингибиторы рецептора ЕгЬВ2, такие как СА-282974 (С1ахо Ае11соте р1с), и моноклональные антитела АЯ-209 (Агопех РЬагтасеиНсак 1пс., Т1е АооШапйк, Техак, И8А) и 2В-1 (СЫгоп) могут вводиться в сочетании с соединением по изобретению. Такие егЬВ2 ингибиторы включают херцептин, 2С4 и пертузумаб. Такие егЬВ2 ингибиторы включают ингибиторы, описанные в следующих документах: АО 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), АО 99/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), АО 99/35132 (опубликована 15 июля 1999 г.), АО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), АО 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), АО 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), патент
- 19 016888
США 5587458 (выдан 24 декабря 1996 г.) и патент США 5877305 (выдан 2 марта 1999 г.), каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки. Используемые в настоящем изобретении ингибиторы рецептора ЕгЬВ2 также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., обе из которых включены здесь полностью в качестве ссылки. Другие ингибиторы рецептора егЬЬ2 включают ТАК-165 (Такейа) и θν-572016 (С1ахо-^е11соте).
Различные другие соединения, такие как производные стирола, также демонстрировали свойства ингибирования тирозинкиназы, и некоторые ингибиторы тирозинкиназы были идентифицированы как ингибиторы рецептора егЬВ2. Более поздние пять публикаций Европейского патента, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликована 20 октября 1993 г.), ЕР 0602851 А1 (опубликована 22 июня 1994 г.), ЕР 0635507 А1 (опубликована 25 января 1995 г.), ЕР 0635498 А1 (опубликована 25 января 1995 г.) и ЕР 0520722 А1 (опубликована 30 декабря 1992 г.), относятся к некоторым бициклическим производным, в частности производным хиназолина, которые обладают противораковыми свойствами, что является следствием их ингибирующих тирозинкиназу свойств. Также, международная патентная заявка \νϋ 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 г.) относится к некоторым бис-, моно- и бициклическим соединениям арила и гетероарила в качестве ингибиторов тирозинкиназы, которые могут быть использованы в ингибировании патологической пролиферации клеток. Международные патентные заявки νθ 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 г.), νθ 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 г.), νθ 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 г.), νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.) и νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназы, которые могут быть использованы для этой же цели. Другими патентными заявками, которые относятся к противораковым соединениям, являются международная патентная заявка νθ 00/44728 (опубликована 3 августа 2000 г.), ЕР 1029853А1 (опубликована 23 августа 2000 г.) и νθ 01/98277 (опубликована 12 декабря 2001 г.), каждая из которых включена в настоящем документе полностью в качестве ссылки.
Другие антипролиферативные средства, которые могут быть использованы с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецептора тирозинкиназы ΡΌΟΡγ, включая соединения, описанные и заявленные в следующих патентных заявках США: 09/221946 (подана 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (подана 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (подана 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (подана 31 марта 2000 г.); 09/202796 (подана 22 мая 1997 г.); 09/384339 (подана 26 августа 1999 г.) и 09/383755 (подана 26 августа 1999 г.); и соединения, описанные и заявленные в следующих предварительных патентных заявках США: 60/168207 (подана 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (подана 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (подана 21 января 2000 г.); 60/168217 (подана 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (подана 1 мая 2000 г.). Каждая из вышеуказанных патентных заявок и предварительных патентных заявок включена в настоящем документе полностью в качестве ссылки.
Соединение по изобретению может также быть использовано с другими средствами, применяемыми в лечении патологического роста клеток или злокачественной опухоли, включая, но ими не ограничиваясь, средства, способные усиливать противоопухолевый иммунный ответ, такие как антитела к СТБА4 (антиген 4 цитотоксических Т лимфоцитов), и другие средства, способные блокировать СТБА4; и антипролиферативные средства, например другие ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы, такие как ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных выше в части уровень техники. Конкретные антитела к СТБА4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), которая включена здесь в качестве ссылки полностью.
Соединение по изобретению может быть использовано в качестве самостоятельной терапии или может сочетаться с одним или несколькими другими противоопухолевыми средствами, например средствами, выбранными из, например, митотических ингибиторов, например винбластин; алкилирующих веществ, например цис-платин, оксалиплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболитов, например 5-фторурацил, капецитабин, цитозин арабинозид и гидроксимочевина, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в Европейской патентной заявке № 239362, например №(5-[№(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицин и блеомицин; ферментов, например интерферон; и антигормонов, например, антиэстрогены, такие как Нолвадекс (тамоксифен) или, например, антиандрогены, такие как Касодекс (4'циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид).
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими из множества противораковых средств или средств поддерживающей терапии. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с цитотоксичными средствами, например одним или несколькими средствами, выбранными из группы, включающей камптотецин, иринотекан НС1 (Камптосар), эдотекарин, 8И-11248, эпирубицин (Элленс), доцетаксел (Таксотер), паклитаксел, ритуксимаб (Ритуксан) бевацизумаб (Авастин), иматиниб мезилат (гливак), эрбитукс, гефитиниб (Иресса) и их сочетания. Изобретение также относится к применению со
- 20 016888 единений по настоящему изобретению совместно с гормональной терапией, например эксеместан (Аромазин), лупрон, анастрозол (Аримидекс), тамоксифен цитрат (Нолвадекс), трелстар и их сочетание. Кроме того, изобретение относится к использованию соединения по настоящему изобретению самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими продуктами поддерживающей терапии, например продуктом, выбранным из группы, включающей филграстим (Нейпоген), ондансетрон (Зофран), фрагмин, прокрит, алокси, эменд или их сочетание. Такое совместное лечение может быть успешным при одновременном, последовательном или раздельном приеме доз отдельных компонентов лечения.
Соединения по изобретению могут быть использованы с противоопухолевыми средствами, алкилирующими веществами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми средствами растительного происхождения, производными камптотецина, ингибиторами тирозинкиназы, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В этом отношении далее представлен неограничивающий список примеров вторичных средств, которые могут быть использованы с соединениями по изобретению.
Алкилирующие вещества включают, но ими не ограничиваются, горчичный-Ν-оксид азота, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, ΑΜΌ-473, альтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, К^-2170, мафосфамид и митолактол; алкилирующие соединения производные платины включают, но ими не ограничиваются, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин.
Антиметаболиты включают, но ими не ограничиваются, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-РИ) самостоятельно или в сочетании с лейковорином, тегафур, ИРТ, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, 8-1, гемцитабин, флударабин, 5-азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, Т8-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфат, динатрия преметрексед, пентостатин, перитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин, винорелбин; или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, описанных в Европейской патентной заявке № 239362, например №(5-|И-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Мметиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота.
Антибиотики включают, но ими не ограничиваются, акларубицин, актиномицин Ό, амрубицин, аннамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, эльсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин или зиностатин.
Гормональные терапевтические средства включают, например, эксеместан (Аромазин), лупрон, анастрозол (Аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифен цитрат (Нолвадекс) и фулвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (Фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Касодекс® (4'-циано-3(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид) и их сочетание.
Полученные из растений противоопухолевые вещества включают, например, вещества, выбранные из митотических ингибиторов, например винбластин, доцетаксел (Таксотер) и паклитаксел.
Цитотоксичные средства, ингибирующие топоизомеразу, включают одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из следующего: акларубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан НС1 (Камптосар), эдотекарин, эпирубицин (Элленс), этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, пирарубицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, 8Ν-38, тафлупозид и топотекан и их сочетание.
Средства для повышения иммунитета включают интерфероны и множество других повышающих иммунитет средств. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон, альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамма-1а или интерферон гамма-п1. Другие средства включают РР3512676, филграстим, лентинан, сизофилан, ТйегаСук, убенимекс, ^Р-10, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, вакцина против меланомы (Сопха), молграмостин, ОпсоУАХ-СЬ, сарграмостин, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, Вирулизин, Ζ-100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Ргоуепде.
Модификаторами биологического ответа являются средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток ткани, контролируя их противоопухолевую активность. Такие средства включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс.
Другие противораковые средства включают следующее: алитретиноин, амплиген, атразентан, бексаротен, бортезомиб, бозентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновая кислота, милтефозин, митоксантрон, 1-аспарагиназа, прокарбазиин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргаза, пентостатин, тазаротин, ТЬК-286, велкайд, тарцева или третиноин.
Другие антиангиогенные соединения включают следующее: ацитретин, фенретинид, талидомид, золендроновая кислота, ангиостатин, аплидин, циленгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галогенфу
- 21 016888 гинон, ребимастат, ремоваб, Ревлимид, скваламин, украин и Витаксин.
Соединения - производные платины - включают, но ими не ограничиваются, цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин.
Производные камптотецина включают, но ими не ограничиваются, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, 8Ν-38, эдотекарин и топотекан.
Ингибиторами тирозинкиназы являются иресса или БИ5416.
Антитела включают херцептин, эрбитукс, авастин или ритуксимаб.
Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон, альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамма-1а или интерферон гамма-п1.
Модификаторами биологического ответа являются средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток ткани, контролируя их противоопухолевую активность. Такие средства включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс.
Другие противоопухолевые средства включают митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин или третиноин.
Используемый в настоящем документе термин патологический рост клеток, если не указано иное, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных механизмов регулирования (например, утрата контактного торможения). Он включает патологический рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролифелируют путем экспрессирования мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессирования рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых происходит патологическая активация тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролифелируют с помощью рецепторных тирозинкиназ; (5) любых опухолей, которые пролифелируют путем патологической активации серин/треонинкиназы; и (6) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, в которых происходит патологическая активация серин/треонинкиназы.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой мощные ингибиторы БМО и соответственно вполне могут использоваться в качестве антипролиферативных средств (например, противораковых), противоопухолевых средств (например, эффективных в отношении солидных опухолей), антиангиогенезных средств (например, останавливающих или предотвращающих пролиферацию кровеносных сосудов) для лечения млекопитающих, в частности человека. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения ряда гиперпролиферативных нарушений у человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почек, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карциномы печени, саркомы, глиобластомы, головы и шеи, и других гиперпластических состояний, таких как доброкачественные гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия простаты (например, ВРН). Кроме того, ожидается, что соединение по настоящему изобретению может обладать активностью в отношении ряда лейкозов и лимфоидных злокачественных опухолей.
В одном из вариантов осуществления по настоящему изобретению злокачественная опухоль выбрана из рака легких, рака костей, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака кожи, рака головы или шеи, меланомы кожи или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, других типов рака женских репродуктивных органов, рака прямой кишки, рака заднепроходной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечной железы, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, плоскоклеточного рака, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почек или мочеточника, почечно-клеточного рака, карциномы почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли спинного мозга, головного мозга, аденомы гипофиза, или сочетания одной или нескольких вышеуказанных злокачественных опухолей.
В другом варианте осуществления злокачественная опухоль выбрана из солидной опухоли, например, но ими не ограничиваясь, молочной железы, легкого, толстой кишки, головы (например, глиобластома), простаты, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), желез внутренней секреции, матки, яичек и мочевого пузыря.
Способы по настоящему изобретению включают использование небольших молекул, которые ингибируют Бшо, в регуляции репарации и/или функциональной активности большого ряда клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а клетки ткани и органы с фенотипом потери функции р1с, с усиленной функцией НсбдсНод или усиленной функцией шпооШспсб. Например, метод по изобретению может использоваться в терапии и косметологии, начиная с регуляции нейрональных тканей, остеогенеза и образования хрящей и репарации, регуляции сперматогенеза, гладких мышц, легкого, печени и других органов, развивающихся из первичной кишки, регуляции гематопоэтической функции,
- 22 016888 контроля роста кожи и волос и т. п. Кроме того, способы по настоящему изобретению могут быть выполнены в отношении клеток, выращенных культурально (ίη νίΐΓο), или в отношении клеток интактного организма животного (ίη νίνο), см., например, публикации РСТ \УО 95/18856 и \УО 96/17924.
Используемый здесь термин лечить, если не указано иное, обозначает изменение направления, уменьшение, подавление прогресса, или профилактику, расстройств или состояний, к которым такой термин применим, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин лечение, если не указано иное, относится к процессу воздействия - лечения, как определено непосредственно выше.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Изобретение далее относится к фармацевтической композиции по изобретению, которая содержит смесь соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Для вышеуказанных терапевтических применений вводимая доза, разумеется, будет изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и определенного расстройства. Суточная доза соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли может быть в пределе от 1 мг до 1 г, предпочтительно 1-250 мг, более предпочтительно 10-100 мг.
Настоящее изобретение также включает композиции с замедленным высвобождением активного вещества.
Введение соединений по настоящему изобретению (далее активное(ые) соединение(я)) может быть эффективно при любом способе, который обеспечивает доставку соединений к месту приложения действия. Эти способы включают пероральные способы введения, интрадуоденальные способы введения, парентеральный способ введения - инъекция (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или вливание), топический и ректальный способ введения.
Активное соединение может быть использовано как самостоятельное терапевтическое средство или может сочетаться с одним или несколькими другими противоопухолевыми веществами, выбранными из, например, митотических ингибиторов, например винбластин; алкилирующих веществ, например цисплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболитов, например 5-фторурацил, цитозин арабинозид и гидроксимочевина, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, описанных в Европейской патентной заявке № 239362, такие как Ы-(5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)Ы-метиламино]-2-теноил)-Е-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицин и блеомицин; ферментов, например интерферон; и антигормонов, например антиэстрогены, такие как Нолвадекс® (тамоксифен) или, например, антиандрогенов, таких как Касодекс® (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'(трифторметил)пропионанилид). Такое совместное лечение может быть успешно осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения, например в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиции с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции - в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для топического введения - в виде мази или крема, или для ректального введения - в виде свечей. Фармацевтическая композиция может быть в формах для однократного введения, подходящих для разового введения точно некоторого количества лекарственного средства. Фармацевтическая композиция будет включать обычно используемый фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, композиция может включать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.
Приведенные в качестве примера формы, предназначенные для парентерального введения, включают растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть соответственно буферизованы, если желательно.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и т.п. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными дезинтегрирующими веществами, такими как крахмал, альгиновая кислота, и некоторыми комплексными силикатами и связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах могут также быть использованы твердые композиции аналогичного типа. С этой целью предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и высокомоле
- 23 016888 кулярные полиэтиленгликоли. В случае если для перорального введения используют водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может сочетаться с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями и, если желательно, эмульгирующими веществами или суспендирующими веществами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их сочетанием.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны, или будут очевидны, для специалиста в данной области. Напримеры, см. Веттд(оп'5 РЬагтасеибса1 8с1епсе5, Маск РиЫЫнпд Сотрапу, Еа§(ег, Ра., 15(11 ЕбШоп (1975).
В приведенных ниже примерах и способах получения дополнительно иллюстрированы и приведены в качестве примера соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Понятно, что объем настоящего изобретения не ограничивается каким-либо образом следующими примерами и способами получения. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Примеры
В случаях, когда в нижеописанных способах получения и примерах применяют ВЭЖХ, общими используемыми условиями, если не указано иное, являются следующие. Используют колонку Ро1ап5 5 С18А, 20x2,0 мм, с 3,76 мин градиентным элюированием, начиная при 95% А/5% В (А: 98% вода, 2% ацетонитрил, 0,01% муравьиная кислота; В: 100% ацетонитрил, 0,005% муравьиная кислота), заканчивая при 100% В при скорости потока 1,0 мл/мин. Соединения определяют методом поглощения УФ-лучей и методом электрораспылительной ионизации.
Приведенные ниже примеры и способы получения дополнительно иллюстрируют и приводят в качестве примера соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Понятно, что объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами и способами получения. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Пример 1. N-((2Β,4Β)-1 -метил-2-(6-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-2,3дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-карбоксамид
(2В,48)-1-трет-бутил 2-метил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (как описано в работе Р. Мас11е((г Р.М. Согбего, Р. Эе 8аг1о, А.М. Раршц М.С. А1саго, А. Вгапб1, Еиг. 1. Отд. СНет. 2004, 2928-2935).
К раствору (2В,48)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (21 г, 81 ммоль) и ЭМ АР (100 мг, 0,81 ммоль) в пиридине (50 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям М§С1 (6,61 мл, 85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части растворителя. Добавляли насыщенный солевой раствор (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 26,7 г (98%) в виде бесцветного масла.
ЬС-МС: 338,1 ((=1,9 мин).
(2В,4В)-1-трет-бутил 2-метил 4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
К раствору (2В,48)-1-трет-бутил 2-метил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (26,7 г, 81 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли NаN3 (15,8 г, 243 ммоль). Смесь нагревали при температуре 60°С в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду (300 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гептан (2:1) (2x200 мл). Объединенный органический слой промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла 22,5 г (98%).
ЬС-МС: 285,0 ((=2,5 мин).
(2В,4В)-1-трет-бутил 2-метил 4-аминопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
(2В,4В)-1-трет-бутил 2-метил 4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилат (22,5 г, 79 ммоль) растворяли в метаноле (400 мл), добавляли Рб/С (10%, 6 г) и аппарат три раза продували Ν2 и Н2. Реакционную смесь гидрировали под давлением 50 пси при комнатной температуре в течение 20 ч, фильтровали через целит и промывали метанолом и затем концентрировали при пониженном давлении с получением амина в виде
- 24 016888 бесцветного масла 20 г (96%).
СС-МС: 258 (1=2,8 мин).
(2Я,4Я)-1 -трет-бутил 2-метил 4-(2,3 -дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пиперидин-1,2дикарбоксилат.
К раствору 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (2,68 г, 14,9 ммоль) и ΌΙΕΑ (5,3 мл, 30 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли ВОР (6,59 г, 14,9 ммоль). Затем к смеси добавляли (2Я,4Я)-
1- трет-бутил 2-метил 4-аминопиперидин-1,2-дикарбоксилат (3,5 г, 13,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Для гашения реакции добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Сотрашоп (Яеабу8ер, 120 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 20-50% с получением амида в виде не совсем белого твердого продукта 5,4 г (95%).
ЬС-МС: 421,2 (1=2,4 мин).
(2Я,4Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пиперидин-
2- карбоновая кислота.
К раствору (2Я,4Я)-1-трет-бутил 2-метил 4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6карбоксамидо)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (5,4 г, 12,8 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (3:2:1) (60 мл) добавляли ЫОН (1,23 г, 51,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Для установления рН равным приблизительно 3 к реакционному раствору добавляли 1 М раствор НС1, экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением кислоты в виде белого твердого продукта, 5,0 г (96%).
ЬС-МС: 407,3; 405,3 (1=2,2 мин).
(2Я,4Я)-трет-бутил 2-((2-амино-4-метилфенил)карбамоил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси (2Я,4Я)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6карбоксамидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 12 ммоль), ВОР (5,71 г, 12,9 ммоль) и ΌΙΕΑ (4,3 мл, 24,6 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли 4-метилбензол-1,2-диамин (1,65 г, 13,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением твердого продукта красного цвета. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (Яеабу8ер, 120 г, заполнение силикагелем), используя смесь метанол/метиленхлорид от 1-5% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта коричневого цвета, 4,85 г (80%).
ЬС-МС: 511,2 (1=2,4 мин).
№((2Я,4Я)-1 -метил-2-(6-метил-1Н-бензо [б] имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-2,3дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-карбоксамид.
(2Я,4Я)-трет-бутил 2-((2-амино-4-метилфенил)карбамоил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат (4,8 г, 9,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при температуре 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. Затем к остатку добавляли ТФУ (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ и проводили последующую реакцию без дополнительной очистки. К раствору остатка в метаноле (50 мл) добавляли 37%-ный раствор формальдегида в воде (3,5 мл, 47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при температуре 0°С осторожно добавляли 1 М цианборгидрид натрия в ТГФ (29 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетат (200 мл) и смесь перемешивали приблизительно 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Сотрап1оп (Яеабу8ер 120 г, заполнение силикагелем) в смеси СН3ОН/СН2С12 от 2-6-8% с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта, 3,0 г (78%).
ЬС-МС: 407,3, 405,3 (1=1,2 мин).
- 25 016888
Пример 2.
Ν-((2Κ,4Κ)-2-(1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2,3дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-карбоксамид
К раствору №((2К,4К)-2-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамида (50 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,075 мл, 1,3 ммоль) и затем к реакционному раствору добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (138 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем осторожно добавляли цианборгидрид натрия (37 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С 24 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Сотрашоп (Кеабу8ер, 12 г, заполнение силикагелем) с СН3ОН/СН2С12 1-5% с получением указанного соединения в виде белого твердого продукта, 46 мг (85%).
ЬС-МС: 419,2, 417,3 (1=1,7 мин).
Пример 3.
1-((2К,4К)-2-(1Н-бензо [б] имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(6-(трифторметил )пиридин-3 ил)мочевина
(2К,4К)-1 -трет-бутил 2-метил 4-(3 -(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин-1,2дикарбоксилат
К раствору (2К,4К)-1-трет-бутил 2-метил 4-аминопиперидин-1,2-дикарбоксилата (500 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре добавляли раствор СЬ1 (345 мг, 2,13 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч. Затем к смеси добавляли 6-(трифторметил)пиридин-3-амин (345 мг, 2,13 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре 60°С в течение 24 ч. Добавляли к смеси воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (Кеабу8ер, 40 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 40-60% с получением 10 в виде твердого продукта цвета, 550 мг (64%).
ЬС-МС: 447,2, 445,3 (1=2,5 мин).
(2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин-2карбоновая кислота.
К раствору (2К,4К)-1-трет-бутил 2-метил 4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин1,2-дикарбоксилата (550 мг, 1,23 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (3:2:1) (24 мл) добавляли ЫОН (118 мг, 4,93 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Для установления рН равным приблизительно 3 к реакционному раствору добавляли 1 М раствор НС1, экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением кислоты в виде твердого продукта белого цвета, 500 мг (94%).
- 26 016888
ЬС-МС: 433,2, 431,3 (!=2,1 мин).
(2В,4В)-трет-бутил 2-((2-аминофенил)карбамоил)-4-(3 -(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси (2В,4В)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,16 ммоль), ВОР (563 мг, 1,27 ммоль) и И1ЕА (0,403 мл, 2,31 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли бензол-1,2-диамин (131 мг, 1,21 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2х30 мл). Органические слои сушили над Мд804 и концентрировали с получением твердого продукта красного цвета. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (Веабу8ер, 40 г, заполнение силикагелем), используя смесь метанолом/метиленхлорид от 1-5% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета, 550 мг (91%).
ЬС-МС: 523,3, 521,3 (!=2,3 мин).
1-((2В,4В)-2-( 1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)- 1-метилпиперидин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)мочевина.
(2В,4В)-трет-бутил 2-((2-аминофенил)карбамоил)-4-(3 -(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат (550 мг, 1,05 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при температуре 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. Затем к остатку добавляли ТФУ (3 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ и проводили последующую реакцию без дополнительной очистки. К раствору остатка в метаноле (5 мл) добавляли 37%-ный раствор формальдегида (0,25 мл, 3,2 ммоль) в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при температуре 0°С осторожно добавляли 1 М цианборгидрид натрия в ТГФ (3,2 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетат (40 мл) и смесь перемешивали приблизительно 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над Мд804 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Сотрашоп (Веабу8ер 40 г, заполнение силикагелем), используя смесь СН30Н/СН2С12 от 2-6-8% с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта, 270 мг (52%).
ЬС-МС: 419,2, 417,3 (!=1,7 мин).
Пример 4.
1-(4-Цианофенил)-3 -((2В,4В)-2-(5,6-диметил-1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4ил)мочевина
(2В,4В)-1 -трет-бутил 2-метил 4-(3 -(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (2В,4В)-1-трет-бутил 2-метил 4-аминопиперидин-1,2-дикарбоксилата (2,0 г, 7,7 ммоль) и ΝΈ!3 (1,3 мл, 9,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 4-изоцианатобензонитрил (1,17 г, 8,13 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Для гашения избытка изоцианина к реакционной смеси добавляли 1 М аммиак в метаноле (5 мл). К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой отделяли и сушили над Мд804 и концентрировали с получением твердого продукта. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (Веабу8ер, 80 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 40-70% с получением мочевины в виде твердого продукта белого цвета, 2,9 г (90%).
ЬС-МС: 403,2, 401,3 (!=2,6 мин).
(2В,4В)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-(3 -(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-2-карбоновая кислота.
К раствору (2В,4В)-1-трет-бутил 2-метил 4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1,2
- 27 016888 дикарбоксилата (1200 мг, 2,98 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (3:2:1) (24 мл) добавляли ЫОН (143 мг, 5,96 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Для установления рН равным приблизительно 3 к реакционному раствору добавляли 1 М раствор НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением кислоты в виде твердого продукта белого цвета, 1150 мг (99%).
ЬС-МС: 389,2, 387,3 (1=2,1 мин).
(2В,4В)-трет-бутил 2-((2-амино-4,5-диметилфенил)карбамоил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси (2В,4В)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,258 ммоль), ВОР (120 мг, 0,27 ммоль) и ΌΙΕΆ (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 4,5-диметилбензол-1,2-диамин (39 мг, 0,286 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением твердого продукта красного цвета. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (ВеабуЗер, 12 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 50-80% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета, 104 мг (80%).
ЬС-МС: 507,3, 505,4 (1=2,4 мин).
1-(4-Цианофенил)-3 -((2В,4В)-2-(5,6-диметил-1 Н-бензо [б] имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4ил)мочевина.
(2В,4В)-трет-бутил 2-((2-амино-4,5-диметилфенил)карбамоил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат (104 мг, 0,205 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и перемешивали при температуре 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. Затем к остатку добавляли ТФУ (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ и проводили последующую реакцию без дополнительной очистки. К раствору остатка в метаноле (2 мл) добавляли 37%-ный раствор формальдегида (0,046 мл, 0,616 ммоль) в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при температуре 0°С осторожно добавляли 1 М цианборгидрид натрия в ТГФ (0,62 мл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали приблизительно 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Сотрашоп (ВеабуЗер 12 г, заполнение силикагелем) с СН3ОН/СН2С12 от 1-5% с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта, 71 мг (73%).
ЬС-МС: 403,3, 401,4 (1=1,8 мин).
Пример 5.
(2В,4В)-трет-бутил 4-(2,3 -дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1 -(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (2В,4В)-трет-бутил 2-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,418 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 2-(2бромэтокси)-тетрагидро-2Н-пиран (114 мг, 0,543 ммоль) и К2СО3 (116 мг, 0,836 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение ночи. К смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли и сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с помощью смеси 0,1% НСООН в воде/0,1% НСООН в ΑСN от 45-70% с получением указанного соединения в виде твердого продукта белого цвета, 90 мг (35%).
ЬС-МС: 607,2 (1=2,9 мин).
(2В,4В)-трет-бутил 4-(2,3 -дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1 -(2-гидроксиэтил)-1Нбензо [б]имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору уксусной кислоты (2 мл), ТГФ (1 мл) и воды (0,5 мл) (4:2:1) добавляли (2В,4В)-третбутил 4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (90 мг, 0,15 ммоль), полученный раствор перемешивали при температуре 45°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением масла желтого цвета в качестве указанного в заголовке соединения (ЬС-МС: 523,2, 1=2,3 мин) с проведением последующей реакции без дополнительной очистки.
- 28 016888 (2Я,4Я)-трет-бутил 4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-бензо [б] имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору (2Я,4Я)-трет-бутил 4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1-(2гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (78 мг, 0,15 ммоль) и ΌΜΆΡ (3,5 мг) в пиридине (1 мл) при температуре 0°С добавляли метансульфонил хлорид (51,3 мг, 0,448 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли и сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением твердого продукта желтого цвета, который очищали с помощью Сотрашоп (ЯеабЗер, 12 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 30-70% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета, 65 мг (73%).
ЬС-МС: 601,1 (1=2,6 мин).
(2Я,4Я)-трет-бутил 4-(2,3 -дигидробенэо [Ь][1,4] диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1 -(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
(2Я,4Я)-трет-бутил 4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (65 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ, остаток растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли К2СО3 (30 мг, 0,22 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (ЯеабЗер, 12 г, заполнение силикагелем) с помощью смеси СН3ОН/СН2С12 от 15% с получением твердого продукта белого цвета, 30 мг (60%) в качестве указанного в заголовке соединения.
ЬС-МС: 405,2 (1=1,4 мин).
Свободное основание по примеру 31
(2Я,4Я)-1 -трет-бутил 2-метил 4-(3 -(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (2Я,4Я)-1-трет-бутил 2-метил 4-аминопиперидин-1,2-дикарбоксилата (2,0 г, 7,7 ммоль) и ЫЕ13 (1,3 мл, 9,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 4-изоцианатобензонитрил (1,17 г, 8,13 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Для гашения избытка изоцианина в реакционную смесь затем добавляли 1 М аммиак в метаноле (5 мл). К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением твердого продукта. Очистку осуществляли с помощью Сотрашоп (ЯеабуЗер, 80 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 40-70% в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета, 2,9 г (90%).
ЬС-МС: 403,2, 401,3 (1=2,6 мин).
(2Я,4Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-2-карбоновая кислота
К раствору (2Я,4Я)-1-трет-бутил 2-метил 4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1,2дикарбоксилата (1200 мг, 2,98 ммоль) в ТГФ/МеОН/вода (3:2:1) (24 мл) добавляли ЫОН (143 мг, 5,96 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Для установления рН равным приблизительно 3 к реакционному раствору добавляли 1 М раствор НС1, смесь затем экстрагировали этилацетатом (2x150 мл) и объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением кислоты в виде белого твердого продукта, 1150 мг (99%).
ЬС-МС: 389,2, 387,3 (1=2,1 мин).
(2Я,4Я)-трет-бутил 2-((2-амино-фенил)карбамоил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1карбоксилат
- 29 016888
К смеси (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (1400 мг, 3,60 ммоль), ВОР (1600 мг, 3,6 ммоль) и ΌΙΕΑ (1,2 мл, 6,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли бензол-1,2-диамин (365 мг, 3,38 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением твердого продукта красного цвета. Далее очищали с помощью Сотрашоп (Кеабу8ер, 80 г, заполнение силикагелем), используя смесь этилацетат/гептан от 50-80% в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета, 1600 мг (93%).
ЬС-МС: 479,1, 477,2 (1=2,3 мин).
1-[(2К,4К)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-цианофенил)мочевина
(2К,4К)-трет-бутил 2-((2-амино-фенил)карбамоил)-4-(3-(4-цианофенил)уреидо)пиперидин-1карбоксилат (1600 мг, 3,34 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при температуре 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ и полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору остатка в метаноле (20 мл) добавляли 37%-ный раствор формальдегида (1,24 мл, 16,7 ммоль) в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при температуре 0°С осторожно добавляли 1 М цианборгидрид натрия в ТГФ (10,5 мл, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), воду (100 мл) и этилацетат (200 мл) и смесь перемешивали приблизительно 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали.
Полученный продукт очищали с помощью Сотрашоп (Кеабу8ер 40 г, заполнение силикагелем), используя СН3ОН/СН2С12 от 1-5% в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта, 915 мг (73%).
ЬС-МС: 375,3, 373,3 (1=1,5 мин).
Ή ЯМР (ацетон-Э6): δ 1,81 (м, 2Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,52 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н).
Примеры, представленные в таблице далее, были осуществлены, используя способы, аналогичные описанным выше. В данной таблице указаны структуры; но если соединение получено в виде соли, то указание на это имеется в графе Название соединения.
Прим. № НАЗВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ СТРУКТУРА ин гибирования клетки 5МО @ 2 мкМ АНАЛИТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ Преп. прим. и·
6 2,3-Дигидро- бензо[1,4]диоксин-6карбоновая кислота [1метил-2- (6-м.етил-1Нбензоимидазол-2-ил)пилеридин-4-ил]-амид гидрохлорид X 105,26 (ацетон-Эб) δ 1,97(м, 2Н), 2,16 (м, 5Н) , 2,40 (с, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н) , 4,24 (м, 4Н), 4,41 (м, 1Н) , 6,8 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н) , 7,40 (м, ЗЯ), 7,52 (д, 1Н>; ВЭЖХ КЬ-1,2 МС; [М+Н] = 407,3 1
7 1- (4-цианофенил)-3- { (2К,4К)-1-метил-2-[5- (трифторметил)-1Нбензимидазол-2- ил] пиперидин-4-ил )·мочевины гидрохлорид 109,08 ВЭЖХ Кб=2,0 МС: [М+Н]=443,2 4
- 30 016888
8 трет-бутил (25,45)-2-(1Нбензимидазол-2-ил) -4- (({ [4хлор-3- (трифторметил)фенил]амино]карбонил)амино]пирролидин-1-карбоксилат 57,10 (СО3ОБ) δ 1,42 (с, 9Н) , 2,54 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н) , 4,58 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,21-7,30 (м, 4Н), 7,35-7,45 (м, ЗН), 7,60 (д, 2Н), 7,70 (д, 1Н) ВЭЖХ КС=2,62 МС: [М+Н]=524,4 4
9 Ν- [ <35,55)-5-(1Н- бензимидазол-2- ил)пирролидин-З-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид о м 65,00 ВЭЖХ ,4 МС: [М+Н]=365 1
10 бензил (23,43)-2-<1Нбензимидазол-2-ил)-4-[(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6илкарбонил)амино]- пирролидин-1-карбоксилат • РЮ 106,29 ВЭЖХ Кб = 2,34 МС: [М+Н]-499,3 1
11 Ν- [ (33,53)-5-(1Н- бензимидазол-2- ил)пирролидин-3-ил]-2,3- дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид 110,10 вэжх к-е=1,б7 МС: [М4Н>365,2 1
12 Ν-[(2В,13ЬВ)-1,3,4,6,7,13Ь- гексагидро-2Н- пиридо[2’,1’:3,4]пиразино- [1,2-а]бензимидазол-2-ил]- 2,З-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-карбоксамид гидрохлорид 64,10 (СБзСЮ) δ 1,97(м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 2,8 (м,1Н), 2,05 (д, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н) , 3,70 (Д,ЗН), 4,06 (м,1Н), 4,18 (м,1Н), 4,2 (м, 4Н), 4,38 (м, 1Н) , 6,42 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н) ВЭЖХ КО =1,4 МС: [М+Н]=405,2 5
13 1-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [ (35,53)-5-(6-фтор-1Н- бензимидазол-2- ил)пирролидин-3-ил]мочевина 84,20 ВЭЖХ Кб-2,3 МС: [М+Н]=442,2 4
- 31 016888
14 1-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3[(ЗЯ,55)-5-(6-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпирролидин-З- ил]мочевина 81,80 ВЭЖХ КЕ=2,2 МС: [М+Н]=456 4
15 1-[ (2Я, 4К.) -2- (1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[4- (трифторметокси)фенил]мочевины гидрохлорид - ₽ ОуН ХУ 111,40 ВЭЖХ РХ=2 МС: [М+Н]=434,1 4
16 1-[(2Я,4Я)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3пиридик-4-илмочевины гидрохлорид 110,60 ВЭЖХ КЕ=1,5 МС: [М+Н]=351,2 3
17 1- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [ (ЗЯ, 55)-1-метил-5-(6- метил-1Н-бензимидазол-2- ил)пирролидин-3-ил]мочевина 63,20 ВЭЖХ ЯЕ=2,3 МС: [М+Н]-452 4
18 1-[(2Я,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[4- (трифторметил)фенил]мочевины гидрохлорид Р Г ΟγΝ Λ=Ν 109,90 ВЭЖХ НС=1,8 МС: [М+Н]=418,1 4
19 1- [ (2Н, 4К) -2'- (5-циано-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпилеридин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевины гидрохлорид гСГ γυύυίΛν 109,48 вэжх ке=1,б МС: [М+Н]=400,2 4
- 32 016888
20 1-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [(35,53)-5-(6-метокси“1Н- бензимидазол-2- ил)пирролидин-3-ил]мочевина 63,00 ВЭЖХ КС=2,13 МС: [М+Н]-454 4
21 Ν-[(33,53)-5-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпирролидин-3-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид 0 \ 61,80 (СО3СЮ) δ 2,10 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,78 (м, 1Ю, 2,82 (м, 1Н), 3,10 (д, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 4,10 (м,4Н), 4,78 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,21 (м, ЗН), 7,38 (м, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,55 (шир, 1Н), 8,3 (д, 1Н) ВЭЖХ КЪ=1,64 МС: [М+Н]=379,2 1
22 1-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [(35,53)-1-метил-5-(6- метил-1Н-бензимидазол_2- ил)пирролидин-3-ил]мочевина 101,87 ВЭЖХ ВР=2,3 МС: [М+Н]=452 4
23 1-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [(ЗК,55)-1-изопропил-5-(6- метил-1Н-бензимидазол-2- ил)пирролидин-3-ил]мочевина У 100,50 ВЭЖХ ЕР=2,4 МС: [М+Н]=480 4
24 трет-бутил (23,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-4-[ ({ [4хлор-3- (трифторметил)фенил]— амино}карбонил)амино]пирролидин-1-карбоксилат У 63,10 ВЭЖХ КС 2,4 МС: [М+Н] - 524 4
25 1—[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3- [(33,55)-5-(б-метокси-1Н- бензимидазол-2-ил)-1- ме тилпирр олидин-3- ил]мочевина 105,02 ВЭЖХ КС = 2,3 МС: [М+Н] = 468 4
- 33 016888
26 1-[(2В,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1м.етиллиперидин-4-ил]-3-[4хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевины гидрохлорид ?·' ΟγΝ .ХУ /=Ν ъ 108,61 ВЭЖХ КБ = 2,0 МС: [Μ + Н] - 452 4
27 Ν-{ (2К, 4К)-2-[5- (диметиламино)-1Нбензимидазол-2-ил]-1метилпиперидин-4-ил}-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид V ЕОуг? 108,32 ВЭЖХ КБ = 1,3 МС: [Μ + Н] = 436,1 1
28 1-[С2К,4К)-2-{1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3(3,5-дихлорфенил)мочевины гидрохлорид αχςτ ΟγΝ ХУ Λ=Ν V) 108,16 ВЭЖХ КС - 2,0 МС: [М+Н] - 418 4
29 1- (4-цианофенил)-3- [(2К,4К)-2-(5-метокси-1Н- бензимидазол-2-ил)-1- ме тилпиперидин-4- ил]мочевины гидрохлорид иоггсе 108,08 ВЭЖХ КБ = 1,6 МС: [М+Н] = 405,3 4
30 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(4хлорфенил)мочевины гидрохлорид <5 °ун XX “Ъ 107,88 ВЭЖХ КБ = 1, 8 МС: [М+Н] = 384,1 4
31 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бекзимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевины гидрохлорид ху /=Ν V» 107,27 (ацетон-ϋβ) δ 1,81 (м, 2Н) , 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,1С (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,52 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н) , 6,4 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,60 (м. 4
- 34 016888
2Н), 7,62 (м, 2Н) , 0,46 (с, 1Н) ВЭЖХ ЯР = 1,3 МС: [М+Н] = 375,4
32 1“[(2К,4Я)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил) -1метилпилеридин-4-ил]-3-(6фторпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид ,χλόΑ 107,12 ВЭЖХ ЯР = 1,8 МС: [М+Н] = 369,2 3
33 Ν- [ (2Я,4В)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1м.етилпиперидин-4-ил] хроман-6-карбоксамид гидрохлорид ООууА* О 114,00 ВЭЖХ НХ = 1,6 МС: [М+Н] = 391,3 1
34 Ν- [ (2 В, 4В) -2- (6-хлор-1Н- бензимидазол-2-ил) -1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид Αχ) 107,04 ВЭЖХ НР = 1,7 МС: [М+Н] = 427,2 1
35 1-{(2К, 4К)-1-метил-2-[5- (трифторметил)-1Нбензимидазол-2- ил]пиперидин-4-ил}-3-[6(трифторметил)лиридин-3- ил]мочевины гидрохлорид угГЬС 106,98 ВЭЖХ КС = 2,2 МС: [Μ + Н] = 487,2 3
36 1-(4-цианофенил)-3- [(2Я,4К)-1-метил-2-(5- метил-1Н-бензимидазол-2- ил)пиперидин-4-ил]мочевины гидрохлорид 106,56 ВЭЖХ Кб = 1,6 МС: [Μ + Н] = 389,3 4
37 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил) -Ίметилпиперидин-4-ил-] -3- (4мегоксифенил)мочевины гидрохлорид δ ΟγΝ хг 106,48 ВЭЖХ НР = 1,8 МС: [Μ + Н] = 380,1 4
38 Ν-[(2Я,4Н)-2-(6-метокси-1Н- бензимидазол-2-ил)-1- 106,03 (СЭзОВ) δ 1,97 (м, 2Н), 1
2,11 (м, 2Н), 2,1
метилпиперидин-4-ил]-2,3- Ара (с,ЗН), 2,42 (м, 1Н),
дигидро-1,4-бензодиоксин-6- му 2,92 (м, 1Н) , 3,70 (м,
карбоксамид гидрохлорид 1Н) , 3,80 (с,ЗН), 4,24 (м, 4Н), 4,38 (м, 1Н) , 6,24 (д, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (шир., 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н) , 7,4 (шир., 1Н) ВЭЖХ НР = 1,3 МС: [М+Н] = 423,3
- 35 016888
39 1-[(2Κ,4Κ)-2-(1Η- бензимидазол-2-ил)-1изобутилпиперидин-4-ил]-3- (4-цианофенил)мочевина с? 105,90 1Н ЯМР (С0300, 400 МГц) 5 0,73 (д, ЗН), 0,82 (д, ЗН), 1,75 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,20 (Μ, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 7,21 (дд, 2Н), 7,50-7,60 (м, 4Н), 7,62 (д, 2Н); ВЭЖХ КС = 2,6 МС: [Μ + Н] = 417 4
1-[ (2Κ, 4Κ)-2-(1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6ф τ ор-5-Мётилпиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид ХГГО^ 105, 85 ВЭЖХ НС = 1,3 МС: [М+Н] - 383,3 3
41 1-[ (2К, 4В.) -2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6фтор-4Н-1,З-бензодиоксин-8- ил)мочевины гидрохлорид 'V? ΟγΝ ту Л=м У 105,81 ВЭЖХ КС = 1,5 МС: [М+Н] - 426,3 4
42 Ν- ( (23,4В.) -2-{ΙΗбензимидазол -2-ил)-1метилпипёридин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид 105,67 ВЭЖХ КС = 1,5 МС: [М+Н] = 393 1
43 1- [ (2К,4Н)-2-(1Н- бёнзимидавол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(5цианолиридин-2-ил)мочевины гидрохлорид Гр ρτΎγΛ 105,51 ВЭЖХ КС = 2,0 МС: [Μ + Н] = 376,2 3
- 36 016888
44 Ν-[(2Κ,4Я)-2-(ΙΗ— бензимидазол-2-ил)-1этилг1иперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид «У ЛХ) 105,48 ВЭЖХ Κι = 1,5 МС: [М+Н] = 407,2 1
45 Ν-[{2К,4К)-2-(6-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2, 3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид ХП-Ь Азо 105,47 (С03ОЭ) δ 1,97(м, 2Н) , 2,15 (м, 2Н), 2,2(с,ЗН), 2,46 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,24(м, 4Н), 4,38 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н) , 6,85. (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,22(м, 2Н) , 7,3 (с, 1Н), 7, 4(шир., 1Н) ВЭЖХ КГ - 1,41 МС; [М+Н] = 411,3 1
46 1-1(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1этилпиперидин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевина 'сиЖ' с? 105,42 ЯМР (СЭ3ОО, 400 МГц) δ 1,04 (т, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 2,27 (м, 4
1Н), 2,49 (м, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н) , 4,11 (м, 1Н) , 7,21 (дд, 2Н> , 7,497,62 (м, 6Н) ; ВЭЖХ КГ = 2,5 МСι [М+Н] = 389
47 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метиллиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1-бензофуран-5карбоксамид гидрохлорид 105,41 ВЭЖХ КГ = 1,31 МСι [М+Н] 377,3 1
48 1-[(2К,4К)-2-(1Н- - , бензимидазол-2-ил)-1метиллиперидин-4-ил]-3- (2,6-диметилпиридин-Зил)мочевины гидрохлорид 77' 105,32 ВЭЖХ КГ - 1,5 МС: [М+Н] = 379,3 3
- 37 016888
49 Ν-[(2Κ,4Κ)-2-(5,6-диметил1Н-бензимидазол-2--ил) -1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид V 105,29 ВЭЖХ ВО = 1,5 МС: [М+Н] - 421,3 1
50 4-ацетил-И- [ (2В, 4В.) -2- (1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3,5диметил-1Н-пиррол-2карбоксамид гидрохлорид 105,07 ВЭЖХ Κΐ = 1,3 МС: (М+Н] = 394,3 1
51 1-(4-цианофенил)-3- [(2В,4К)-2-(5’фтор-1Нбензимидазол-2-ил) Ίметилпилеридин-4- ил]мочевины гидрохлорид г0 Γγνγγ1· 105,02 ВЭЖХ КО - 1,6 МС: [М+Н] = 393,2 4
52 1-(4-цианофенил)-3- [(2К,4В)-2-(5,6-диметил-1Нбензимидазол-2-ил)-1- ме тил пиле ридин-4- ил]мочевины гидрохлорид Γ0- •ДГГСС 104,97 ВЭЖХ КЪ = 1,8 МС: [М+Н] = 403, 3 4
53 1-[(2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(4изопропилфенил)мочевины гидрохлорид хг ъ 104,80 ВЭЖХ ВТ = 2,1 МС: [Μ + Н] = 3 92,4 4
54 1-[(2К,4К)-2’(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6циан опиридин-3-ил)моче вины гидрохлорид 104,76 ВЭЖХ = 1,3 МС: [М+Н] = 376,2 4
55 1- [ (2К, 4В) -2- (5-циано-1Н-бензимидазол-2~ил)-1метилпиперидин’4-ил]-3-[6(трифторметил)пиридин-3ил]мочевины гидрохлорид 104,54 ВЭЖХ ВР = 1,8 МС: [М+Н] =444,2 3
56 1-[(2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[4- (диметиламино)фенил]- мочевины гидрохлорид V.....& \ 104,46 ВЭЖХ ВХ - 1,14 МС: [М+Н] = 393, 4 4
57 Ν—[(2К,4К)-2-(5,6-дифтор1Н-бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид XV •Ер 104,42 ВЭЖХ РХ = 1,8 МС: [М+Н] =429,4 1
58 1- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-3[ (38,55)-5-(6-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпирролидин-3- ил]мочевина 104,39 ВЭЖХ КХ = 2,3 МС: [М+Н] = 456 4
- 38 016888
59 1-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1пропилпиперидин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевина и 104,25 ХН ЯМР (СРзОС, 400 МГц) δ 0,78 (б, ЗН), 1,5 (м, ЗН) , 1,82 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н) , 2,21 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н) , 2,55 (м, 1Н), 3,18 См, 1Н) , 3,95 (м, 1Н), 7,21 (дд, 2Н), 7,497, 62 (м, бН) ; ВЭЖХ Кб = 2,5 МС: [Μ + Н] = 403 4
59 1-[(2К,4К>-2-(6-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпип.еридин-4-ил] -3- [ 6(трифторметил)пиридин-3ил]мочевины гидрохлорид Г г 104,06 ВЭЖХ Кб = 1,9 МС: [М+Н] = 437,2 3
60 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидавол-2-ил)-1-(3метилбутил)липеридин-4-ил]- 3-(4-цианофенил)мочевина А/хУ С? 104,03 ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ 0,66 (д, ЗН), 0,74 (д, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н) , 2,40 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 7,20 (дд, 2Н), 7,50’7,60 (м, 6Н); ВЭЖХ : 2,6 минут (метод, ро1аг/Е1гпо) ; Е51-МС: 431 (Μ + Н), 429 (М-Н) ВЭЖХ Кб=2,6 МС: [М+Н]=431 4
61 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1бензилпиперидин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевина 9 ЛхУ О' 99, 53 *Н ЯМР (СО3ОВ, 400 МГц) 6 1,79 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н) , 2, 90 (м, 1Н), 3.22 (д, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,90 (м, 1Н) , 4,09 (м, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 7,18-7,29 (м, 5Н), 7,32 (дд, ЗН), 7,50-7,60 (м, 5Н); ВЭЖХ К£: 2,6 минут (метод, ро1аг/Е1то); Е31-МС: 451 (Μ + Н), 449 (М-Н) ВЭЖХ Кб = 2,6 МС: [М+Н] = 451 4
62 1-[(2К,4К)-2-(5-метокси-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[6(трифторметил)пиридин-3ил]мочевины гидрохлорид 103,70 ВЭЖХ Кб - 1,8 МС: [М+Н] = 449,2 3
- 39 016888
63 Ν-[(2Κ,4Β)'2-(6-циано-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид Αχ 103,60 ВЭЖХ Р.0 = 1,5 МС: [М+Н] = 418,4 1
64 1- [ (2К, 4Ю -2- (5-хлор'1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(4цианофенил)мочевины гидрохлорид У иОАХГ 102,82 ВЭЖХ КС - 1,9 МС: [М+Н] - 409,2 4
65 1-[(2й,4К)-1-метил^2- (5метил-1Н-бензимидазол-2ил)пиперидин-4-ил]-3-[6(трифторметил)пиридин-3ил]мочевины гидрохлорид ./ХХ. 102,77 (СПзСОСРз) δ 1,82(м, 2Н) , 1,9-2,1 (м, ЗН), 2,12 (с,ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,42 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н) , 6,5 (д, 1Н>, 7,0 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,4 (д,1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,6 (С,1Н), 8,65 (С,1Н) ВЭЖХ НЕ - 1,8 3
МС: [М+Н] = 433,2
66 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[6(трифторметил)пиридин-Зил]мочевины гидрохлорид & ' г 102,60 ВЭЖХ КГ = 1,7 МС: [М+Н] = 419,2 3
67 1-[[2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3- (2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-ил)мочевины гидрохлорид ФСОТОС 102,53 ВЭЖХ Р.+ - 1,5 МС: [М + Н] - 408,2 4
68 Ν-[ (2В,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-4(трифторацетил)бензамид ΟΖ, Ы—V о V 102,13 ВЭЖХ ВС = 1,6 '' МС: [М+Н] = 429,3 1
- 40 016888
69 1-[(2В,4К)-2-(1Н- бемзимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(5метилпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид φνοό 101,73 ВЭЖХ НЕ = 1,7 МС: [М+Н] = 365,3 3
70 1-[С2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1- циклобутилпиперидин-4-ил]- 3-(4-цианофенил)мочевина (У 101,35 ХН ЯМР (6Ώ3ΟΌ, 400 МГц) δ 1,38 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н) , 1,60 (м, 1Н) , 1,79 (м, 1Н), 1,90 (м, ЗН), 2,23 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н) , 3,02 (м, 2 Η), 3,90 (м, 1Ή), 4,10 (м, 1Е), 7,20 (дд, 2Н), 7,50-7,60 (м, 6Н); ВЭЖХ К£: 2,7 минут (метод, ро1аг/Е1то); Е31-МС: 415 (Μ + Η), 413 (М-Н) ВЭЖХ ВВ - 2,7 МС: [М+Н] = 415 4
71 1-[(2В,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3- (5,6-диметилпиридин-З- ил)мочевины гидрохлорид «Ο οφΎΤΓ 101,22 ВЭЖХ ВР=1,5 МС: [М+Н]=379,3 3
72 4-азидо-Ы-[(2К,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1- ме тил пиперидин-4- ил]бензамид СХКЪ N=N=14’ 101,16 ВЭЖХ КД=1,4 МС: [М+Н]=376,2 1
73 1-[(2К,4Н)-2-(б-хлор-ΙΗ- бен.зимидазол-2-ил) -1•метилпиперидин-4-ил]-3-[6- (трифторметил)пиридин-3- ил]мочевины гидрохлорид гОа 101,10 ВЭЖХ РХ=2,0 МС: [М+Н]=453,1 3
74 Ν-[(2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3пир идин-4-ИЛ-1Н-пир аз ол-5карбоксамид гидрохлорид О 100,93 ВЭЖХ КД=0,8 МС: [М+Н]=400,3 1
- 41 016888
Ί5 1-[ (2К,4Н)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3фенилмочевины гидрохлорид <9 στο 100,46 вэжх кс = 1,6 МС: [М+Н] = 350,3 4
76 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1- метилпиперидин-4-ил]-3бензилмочевины гидрохлорид γΠι ^^ΝνΝν<ν,ϊ_Ν θ 100,18 ВЭЖХ Кб - 2,0 МС; [М+Н] = 364,3 4
77 1-[(2К,4К)-2-(5,6-диметил1Н”-бензимидазол-2-ил) -1метилпиперидин-4-ил]-3-[δίτρπφτορΜβτ^) лиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид Η-Γ 99, 95 ВЭЖХ Кб - 1,9 МС: [М+Н] - 447,2 3
78 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2-(5хлор-2-тиенил)ацетамид гидрохлорид 99, 29 ВЭЖХ КО = 1,63 МС: [М+Н] - 389,2 1
79 М-{(2К,4К)-1-метил-2-[6- (трифторметил)-1Нбензимидазол-2- ил]пиперидин-4-ил}-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-бкарбоксамид гидрохлорид АЗ 99,17 (СО3СЮ) 5 1, 97 (м, 2Н) , 2,18 (м, 2Н), 2,24 (с,ЗН), 2,5 (м, 1Б) , 2,96 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,24 (м, 4Н), 4,38 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,24 (м, 2Н) , 7,3 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н) , (шир.. 1Н) ВЭЖХ КО - 2,0 МС: [М+Н] - 461,1 1
80 1-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3пиридин-3-илмочевины гидрохлорид 9 Оу 98,03 ВЭЖХ Кб = 1,3 МС: [Μ + Н] = 351,3 4
- 42 016888
81 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин~4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид хигсс 97,75 ВЭЖХ Кб = 1,5 МС: [М+Н] = 365,3 3
82 Ν-[(2К,4В)-2-(1Н- бензимидазод-2-ил)-1циклобутилпиперидин-4-ил]- 2, З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид гидрохлорид 96,77 ВЭЖХ Кб = 1,5 МС: [М+Н] = 433,1 1
83 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6метоксипиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид 96,06 ВЭЖХ КС - 2,0 МС: [М+Н] - 381,2 3
84 1-[(ЗК,5£)-5-(1Нбензимидазол-2-ил)-1изопропилпирролидин-3-ил]- 3-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]мочевина 95,36 ВЭЖХ КС = 2,3 МС: [М+Н] - 466 4
85 1-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпилеридин-4-ил]-3циклопентилмочевины гидрохлорид <,=+„ 93,08 ВЭЖХ Кб = 0,7 МС: [М+Н] - 342,2 4
86 Ν- [ (2К, 4К) -2- (1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1, 4-бензодиоксин-6карбоксамид гидрохлорид ^Сф 93,07 ВЭЖХ Кб = 1,4 МС; [М+Н] = 393 1
87 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид гидрохлорид Ν''4» 92,32 ВЭЖХ Кб = 1,1 МС: [М+Н] = 404,3 1
88 1-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(3цианофенил)мочевины гидрох л орид эугоС 92, 14 ВЭЖХ Кб = 1,4 МС; [М+Н] - 375,2 4
- 43 016888
89 Ν- [ (2Κ, 4Κ) -2- (1Η- бензимидазол-2-ил)-1(циклопрспилметил)пиперидин -4-ил]-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид гидрохлорид 0 88,20 ВЭЖХ ВТ = 1,4 МС: [М+Н] = 433 1
90 1-[(2К,4В)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(5- фенил-2-тиенил)мочевины гидрохлорид о ν8 ΟγΗ -О' 87,90 ВЭЖХ ВТ = 2,7 МС: [М+Н] = 432,1 4
91 Ы-[(2К,4К)^2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2метил-6-(трифторметил)никотинамид гидрохлорид АА 0 87,90 ВЭЖХ ВТ = 1,4 МС: [М+Н] = 418,1 1
92 Ν-[ (2В,4В)-2-(1Нбензимидазол-2-ил) -1метиллиперидин-4-ил]-4- (1,3-оксазол~5-ил)бензамид гидрохлорид Г=\ Асо 86,40 ВЭЖХ ВТ = 1,3 МС: [Μ + Н] = 402,3 1
93 1- [ (33,52)-5- (1Н- бензимидазол-2-ил)-1изопропилпирролидин-3-ил]- 3-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]мочевина 85,20 ВЭЖХ КТ = 2,3 МС: [М+Н] = 466 4
94 Ν-[(2Н,45)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-бкарбоксамид гидрохлорид оаЬ Рсо , 79,70 ВЭЖХ ВТ = 1,6 МС: [Μ + Н] = 393,1 1
95 Ν-[(2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1- ме тилпиперидин-4- ил]морфолин-4-карбоксамид гидрохлорид 0 78,70 ВЭЖХ КТ = 1,6 МС: [М+Н] = 344,3 3
- 44 016888
96 1-[(2К, 4Κ)-2-(1Η- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(5метоксипиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид гР φΡΧΓ 76, 30 ВЭЖХ КН = 2,4 МС: [М+Н] = 381,2 3
97 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро[1,4]диоксино[2,3- Ь]пиридин-7-карбоксамид гидрохлорид €Ο,Ύ?9 о 75, 40 ВЭЖХ КС = 1,1 МС: [М+Н] - 394,3 1
98 1-[(2Н,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1-(2фенилэтил)пиперидин-4-ил]- 3-(4-цианофенил)мочевина ¥ (У 74,50 ХН ЯМР (СЭ3ОР, 400 МГц) δ 1,83-1,87 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, ЗН) , 2,42-2,46 (м, 1Н) , 2,58-2,70 (м, ЗН), 2,78-2,82 (м, 1Н), 3,14-3,18 (м, 2Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 4,08-4,10 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,157,10 (м, ЗН), 7,21 4
(дд, 2Н), 7,49-7,59 (м, 6Н) ; ВЭЖХ КС = 2,8 МС: [М+Н] = 465
99 Ν-[(2К,4К)-2-(ΙΗбензимидазол- 2- ил)пиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид трифторацегат οτς Чо 72, 00 ВЭЖХ КС = 1,3 МС: [М+Н] = 379 1
100 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-карбоксамид гидрохлорид ХОуЧ? о Ца. 63,70 ВЭЖХ КС = 1,3 МС: [М+Н] = 406 1
101 1-[(2В,4В)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-[5- (трифторметил)пиридин-2- ил]мочевины гидрохлорид гР ΡίΥΥΎ Ν 62, 50 ВЭЖХ КС = 1,8 МС: [М+Н] = 419,2 3
- 45 016888
102 Ν-[(2Κ,4Κ)-2- (1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-4φτορ-3-метоксибензамид трифторацетат 102,0 ВЭЖХ ВЕ = 1,09 МС: [М+Н] = 383,23 1
103 Ν-[ (2Κ,4Κ)-2-(1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-6метилхинолин-4-карбоксамид трифторацетат <у+° π я О 100, 0 ВЭЖХ ВЕ = 0,92 МС: [М+Н] - 400,27 1
104 Ν-[(2В,4Κ)-2-(1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2-(1бензофуран-2-ил)ацетамид трифторацетат 99, 5 ВЭЖХ КЕ = 1,16 МС: [М+Н] = 389,24 1
105 (23)-Ν-[ (2К,4Ю -2- (1Ебензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2карбоксамид трифторацетат ъ 97,8 ВЭЖХ КЕ = 1,13 МС: [Μ + Н] = 393,23 1
106 Ν-[(2Κ,4Κ)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2-(2Н1,2,3-бензотриазол-2ил)ацетамид трифторацетат 0-, Ъ 94,5 ВЭЖХ КЕ = 1,05 МС: [М+Н] = 390,25 1
Ϊ07 Ν-[ (2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2(метилтио)бензамид трифторацетат ъ 88,3 ВЭЖХ ВС = 1,06 МС: [М+Н] = 381,21 1
108 Ν- [ (2К,4Е)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпип.еридин-4-ил] -2- (2Ниндазол-2-ил)ацетамид трифторацетат Ч-<> Ъ 86,4 ВЭЖХ КС = 1,08 МС: [М+Н] - 389,26 1
109 Ν- [(2В,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2-(1Ниндазол-1-ил)ацетамид трифторацетат Ъ 85,2 ВЭЖХ ВС = 1,07 МС: [М+Н] = 389,25 1
110 Ν-[ (2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метиллиперидин-4-ил]-2фенилацетамид трифторацетат 83,2 ВЭЖХ КС = 1,07 МС: [М+Н] = 349,23 1
111 Ν-[ (2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил>-1ме,гилпиперидин-4-ил] -4метоксибензамид трифторацетат ,-ΑΧο- 83,2 ВЭЖХ КС = 1,02 МС: [Μ + Н] = 365,24 1
- 46 016888
112 Ν- [ (2Κ, 4Κ)-2-(1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3ме т ок сибенз амид трифторацетат 0Ч_о£- ъ 81,7 ВЭЖХ КС = 1,04 МС: [Μ + Н] = 365,23 1
113 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-1- метил-1Н-индол-2карбоксамид трифторацетат ОЗЧ-£У и 76,1 ВЭЖХ КС = 1,27 МС: [Μ + Н] = 388,26 1
114 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2- (1,З-бензоксазол-2- ил)ацетамид трифторацетат % %<> ъ 75,5 ВЭЖХ КС = 0,94 МС: [М+Н] - 408,27 1
115 Ν-[(2В,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4ил ]пиразоло[1, 5-а]пиридин3-карбоксамид трифторацетат Уу ъ 69, 6 ВЭЖХ КС - 0,91 МС: [Μ + Н] = 375,25 1
116 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2- (2,З-дигидро-1-бензофуран- 5-ил)ацетамид трифторацетат чс н-О- ъ 68,2 ВЭЖХ ВС = 1,06 МС; [М+Н] = 391,27 1
117 Ν- [ (2К, 4В.) -2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3фтор-4-метоксибензамид трифторацетат Чч<у ύ 65, 4 ВЭЖХ ВС = 1,12 МС: [Μ + Н] = 383,22 1
118 Ν-[(2В,4Х)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-7метилпиразоло[1,5- а]пиридин-2-карбоксамид трифторацетат ЧКо- 65,1 ВЭЖХ ВС = 1,1 МС: [М+Н] = 389,25 1
119 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,1,3бензоксадиазол-5- карбоксамид трифторацетат ύ 64,5 ВЭЖХ ВС - 1,11 МС: [М+Н] = 377,21 1
- 47 016888
120 Ν-[{2Κ,4Κ)-2-ЦНбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2-(2фторфенил)ацетамид трифторацетат 'Ч б 63,7 ВЭЖХ КГ = 1, 07 МС: [М+Н] - 367,22 1
121 Ν- [ (2В,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилдиперидим-4-ил]-4цианбензамид трифторацетат ч 62,3 ВЭЖХ Кб = 0,99 МС: [М+Н] = 360,23 1
ТОО х ΐ. Δ. Ν- [ (2К, 4 К) _2- (1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,2дифтор-2-фенилацетамид трифторацетат Г-Л Ч, ч 57 5 ΠΓΪΙΤν Г>4- — Ί ТО ии/лл £Ύΐ_ — х , <х х МС: [М+Н] = 385,24 Ί X
123 Ν-[(2К,4Н)-2-<1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин.-4-ил] -2- (3фторфенил)ацетамид трифторацетат ж Н.-О)=ч ч 52,2 ВЭЖХ КГ = 1,08 МС: [М+Н] = 367,22 1
124 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-1трет-бутил-3-метил-ΙΗпиразол- 5 -карбоксамид трифторацетат ч ч 50, 6 ВЭЖХ КГ = 1,08 МС: [М+Н] = 395,3 1
125 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1циклопропилпиперидин-4-ил]- 2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид гидрохлорид 0 Ч-Ж V 1С2,06 (ацетон-Эб) δ 0,3-0,5 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н) ,_ 2, 88 (м, 1Н) , 3,14 (м, 1Н), 4,28 См, 4Н), 4,4 (м, 1Н) , 4,5 (м, 1Н), 6,8 (л, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,4 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н) ВЭЖХ КГ - 1,7 МС: [М+Н] = 419,2 2
- 48 016888
126 1-((2К,4К)-2-(6-хлор-1Нбензимидазол-2-ил)-1метиллиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-З-ил)мочевины гидрохлорид дУЛУ^ 110,0 ВЭЖХ КТ = 1,8 МС: [Μ + Н] = 399,2 3
127 1-[(2К,4К)-2-(5-циано-1Нбензимидазол-2-ил}-1метиллиперидин-4-ил]-3-(6метиллиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид 103, 0 ВЭЖХ Кб - 1,5 МС: [Μ + Н] 390,2 3
128 1-(6-метилпиридин-З-ил)-3{(2К,4В)р1-метил-2-[5(трифторметил)-ΙΗбензимидазол- 2- ил]пилеридин-4-ил}мочевины гидрохлорид дУ/сЧ 102,34 (анетон-Об) δ 1,8 (м,1Н), 2,04 (м,1Н), 2.18 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (и, 2Н) , 8,08 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) ВЭЖХ КТ = 1,1 3
МС: [М+Н] = 433,2
129 1-[(2К,4К)-2-(5-метокси-1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевины гидр о хлорид дУлЧ 103,83 ВЭЖХ КТ = 0,08 МС: [М+Н] = 395,2 3
130 1-[(2К,4К)-1-метил-2-(5метил~1Н-бензимидазол-2ил)пиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид дуУсЧ 106, 1 ВЭЖХ КТ = 0,9 МС: [М+Н] - 379,2 3
131 1-[(2В,4К)-2-(5,6-диметил1Н-бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил].-3- (6метилпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид 104,86 ВЭЖХ КТ - 1,00 МС: [М+Н] = 393,3
132 1-[(2К,4К)-2-(6-фтор~1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевины гидрохлорид 107,75 ВЭЖХ КТ - 0,4 МС: [М+Н] = 383,2 3
- 49 016888
133 1-[(2К, 4К)-2-(6-хлор“1Н~ бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6ме ток сипиридин- 3 - ил)мочевины гидрохлорид 107,55 ВЭЖХ КБ = 1,6 МС: [М+Н] = 415 3
134 1- [ (2К, 4К) -2- (5-циано-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6ме токе ипиридин- 3 - ил)мочевины гидрохлорид 104,78 ВЭЖХ Р.Б = 1,2 МС: [М+Н] = 406,2 3
135 1— (6—метоксипиридин—3—ил) — 3-{ (2К, 4К) -1-метил-2 - [5- (трифторметил)-1Нбензимидазол-2- ил]пиперидин-4-ил}мочевины гидрохлорид ..у+оУ 103,51 ВЭЖХ КБ = 1,7 МС: [М+Н] - 449,2 3
136 1-[(2й,4К)-2-(5-метокси-1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6ме ток с ипиридин- 3 - ил)мочевины гидрохлорид 105,82 ВЭЖХ КБ = 1,4 МС: [Μ + Н] - 411,1 3
137 1-(6-метоксипиридин-З-ил)- 3-[(2К,4К)-1-метил-2-(5метил-1Н-бензимидазол-2ил)пиперидин-4-ил]мочевины гидрохлорид ХУчЛ 102,48 (ацетон-06) δ 1,8(м, 1Н), 1,9 (м, 1Н) , 2,08 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,42(м, 1Н) , 2,84(м, 1Н), 3,68(м, 1Н) , 3,8(с, ЗН), 4,18 (м, 1Н) , 6,22(д, 1Н) , 6,6(д, 1Н), 7,0(д, 1Н), 7,37(с, 1Н), 7,94(м, 1Н), 7,8(дд, 1Н) , 8,0(с, 1Н) , 8,1 (с, 1Н) ВЭЖХ КБ - 1,4 МС: [М+Н] - 395,1 3
138 1-[(2К,4К)-2-(5,6-диметил1Н-бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6мет ок сипиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид 107,67 ВЭЖХ КБ = 1,5 МС; [Μ + Н] = 409,2 3
- 50 016888
139 1-[(2К,4К)-2-(6-фтор-1Ебензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-3-(6метоксипиридин-3- ил)мочевины гидрохлорид 106,32 (ацетон-ϋβ) 1,8(м,1Н), 1,85-2,0 (м,2Н), 2,05 (м,1Е), 2,1 (с,ЗЕ), 2,42(м,1Е), 2,82(м,1Н), 3,64(м,1Н), 3,8(с,ЗН), 4,18 (м,1Н), б,17(д,1Н), 6,6(д,1Н), 7,0(м,1Н), 7,2(д,1Н), 7,5(шир., 1Н), 7,82(м,2Н), 8,2(с,1Н) ВЭЖХ Кб = 1,2 МС: [М+Н] =399,2 3
140 Ν-[(2К,4К)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карботиоамид гидрохлорид 106,94 ВЭЖХ КС - 1,7 МС; [Μ + Н] = 409,1 1
141 Ν-[(2К,4К)-2-(1Нбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-5фтор-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат 85,3 ВЭЖХ Кб = 1,3 МС: [М+Н] = 411,3 1
142 Ν-[(2К,4К)-2-(5-хлор-1Е- бензим.идазол-2-ил) -1метилпиперидин-4-ил]-5фтор-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат Тб/ 100,91 ВЭЖХ КС - 1,7 МС: [М+Н] - 445,1 1
143 5-φτορ-Ν-[(2К,4К)-2-(5- метокси-1Н-бензимидазол-2- ил)-1-метилпиперидин-4-ил]- 2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат ί о Ч-’Ч 83,5 ВЭЖХ Кб - 1,3 МС: [Μ + Н] = 441,1 1
- 51 016888
144 Ν-[ (2Κ,4Κ)-2-(1Ηбензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-5хлор-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат с 0 107,73 ВЭЖХ КС = 1,2 МС: [М+Н] = 427,1 1
145 5-χπορ-Ν-[(2К,4К)-2-(5- хлор-1Н-бензимидазол-2-ил) 1-метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1г4-бензодиоксин-6карбоксамид трифторацетат 106,34 ВЭЖХ КС - 1,5 МС: [М+Н] = 461 1
146 5-хлор-И-[(2В,4К)-2-Ц5- метокси-1Н-бензимидазол-2- ил) -1-метилпиперидин-4-ил] - 2,З-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат А+А 106,53 ВЭЖХ КС = 1,1 МС: [М+Н] - 457,1 1
147 Ν-[ (2В, 4Н)-2-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1метилпиперидин-4-ил]-7хлор-2,З-дигидро-1, 4бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат (ΧτΖ,ιΡ О 69, 5 ВЭЖХ КС = 1,3 МС: [М+Н] = 427,1
148 7-хлор-К-[(2В.,4В)-2-(5хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)1-метилпиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбоксамид трифторацетат 94, 97 ВЭЖХ КС = 1,6 МС: [М+Н] = 461 1
149 7-хлор-Ы-[(2К,4К)-2-(5метокси-1Н-бензимидазол-2ил)-1-метиллиперидин-4-ил]- 2,З-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-карбоксамид трифторацетат 35, 3 ВЭЖХ КС = 1,4 МС: [М+Н] = 457,1 1
150 1- [ (2В, 4В.) -2- (1Н- бензимидазол-2-ил1-1циклобутилпиперидин-4-ил]- 3-(6-метилпиридин-З- ил)мочевина трифторацетат 106,11 ВЭЖХ Кб = 0,9 МС: [М+Н] = 405,2 3
151 1- [ (2К, 4В.) -1-циклобутил-2- (5-метил-1Н-бензимидазол-2- ил)пиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевина трифторацетат 106,65 ВЭЖХ КС - 1,1 МС; [Μ + Н] = 419,2 3
152 1-[(2К,4К)-1-циклобутил-2- (5,6-диметил-1Н- бензимидазол-2- ил)пиперидин-4-ил]-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевина трифторацетат 106,17 ВЭЖХ КС = 2,0 МС: [М + Н] - 433,2 3
153 1- [ (2К, 4В.) -1-циклобутил-2(5-метокси-1Н-бензимидазол- 2- ил)пиперидин-4-ил] - 3 - (6 метилпиридин-3-ил)мочевина трифторацетат 106,60 ВЭЖХ КС = 1,1 МС; [М+Н] = 435,2 3
- 52 016888

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 11(а) где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЕ3, -СИ или -ИВ16В17;
    В2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    В3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)!(С6-С!2)арил или -(СН2)!(С3-С!2)карбоциклил;
    В4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    В10 представляет собой -(СН2)!(С6-С12)арил или -(СН2)!(4-14-членный гетероциклил), где каждый указанный (С6-С12)арил и (4-14-членный гетероциклил) необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ, галогена, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, (С1С6)алкокси, -Ν02, -(СН2)!(С6-С!2)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(0)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
    каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
    п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый ! независимо представляет собой 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый В1 независимо представляет собой Е, С1, Вг, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -СИ или -ИВ16В17;
    В2 представляет собой водород;
    В3В представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2(фенил);
    В4 представляет собой водород;
    В10 представляет собой фенил, пиридил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где каждый указанный фенил, пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ, галогена, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, (С1С6)алкокси, -Ν02, -(СН2)!(С6-С!2)арила, -С(0)((С1-С6)алкила), -С(0)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где каждый В1 независимо представляет собой Е, С1, -СН3, -ОСН3, -СЕ3, -СИ или -И(СН3)2;
    В3В представляет собой -СН3;
    В10 представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ, галогена, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, (С1-С6)алкокси, -И02, -(СН2)!(С6-С!2)арила, -С(0)((С1-С6)алкила), -С(0)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкнла); или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где В10 представляет собой фенил, 3-пиридил или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил, где каждый указанный фенил, 3-пиридил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ, галогена, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, (С1-С6)алкокси, -И02, -(СН2)!(С6-С!2)арила, -С(0)((С1-С6)алкила), -С(0)СЕ3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила); или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, где В10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -СИ, галогена, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, (С1-С6)алкокси, -И02, -(СН2)!(С6-С!2)арила, -С(0)((С1-С6)алкила), -С(0)СЕ3, азидо, (4-12членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила); или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где В10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3, -СИ, -Е, -С1, -Вг, -СЕ3, -0СЕ3, -ИВ16В17, -ОСН3 и -И02; или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение формулы Ш(а)
    - 53 016888 где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С4-С6)алкокси, -СР3, ^Ν или -ΝΒ16Β17;
    В2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    В3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)4(С6-С!2)арил или -(СН2)4(С3-С12)карбоциклил;
    В4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    В11 представляет собой -(СН2),(С6-С12)арил или -(СН2)4(4-14-членный гетероциклил), где каждый указанный (С6-С12)арил и (4-14-членный гетероциклил) необязательно замещен от 1 до 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, -0Ν, галогена, -СР3, -ОСР3, АВ16ВГ. (С1С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)4(С6-С12)арила, -С(О)((С1-С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
    каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
    η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый ΐ независимо представляет собой 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы 1У(а) где каждый В1 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СР3, -ΟΝ или -Ν'Ι/ΐί;
    В2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    В3В представляет собой водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)4(С6-С!2)арил или -(СН2)4(С3-С12)карбоциклил;
    В4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    каждый В12 независимо выбран из -(СН2)4(С6-С12)арила, -(СН2)4(4-14-членного гетероциклила), (С1С6)алкила, -ΟΝ, галогена, -СР3, -ОСР3, -NΒ16Β17, (С1-С6)алкокси, -ΝΟ2, -(СН2)4(С6-С12)арила, -С(О)((С1С6)алкила), -С(О)СР3, азидо, (4-12-членного гетероциклила) и -8((С1-С6)алкила);
    каждый В16 и В17 независимо выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
    η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый ί независимо представляет собой 0, 1 или 2;
    ζ равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8, где
    В2 представляет собой водород;
    В3В представляет собой -СН3;
    В4 представляет собой водород;
    каждый В12 независимо выбран из -СН -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -NΒ16Β17, -ОСН3 и АО2; или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, где каждый В1 независимо представляет собой галоген, -СН3, -ОСН3, -СР3, -ΠΝ или -Ν(ί.Ή3)2;
    В12 представляет собой -ΠΝ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -ОСР3, -ОСН3 или АО2;
    ζ равен 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, где
    В12 представляет собой -СИ -Р, -С1, -Вг или -СР3;
    η равен 0;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, где В12 представляет собой -СИ или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    1-[(2В,4В)-2-( 1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-цианофенил)мочевины;
    1-[(2В,4В)-2-( 1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(4-хлорфенил)мочевины;
    1-[(2В,4В)-2-( 1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил]-3 -(6-фторпиридин-3-ил)мочевины;
    N-[(2Β,4Β)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]хроман-6-карбоксамида;
    N-[(2Β,4Β)-2-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4
    - 54 016888 бензодиоксин-6-карбоксамида;
    1-{(2Я,4Я)-1-метил-2-[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]мочевины;
    1-[(2Я,4Я)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-3-(4-метоксифенил)мочевины;
    N-[(2Я,4Я)-2-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамида;
    1-[(2Я,4Я)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-изобутилпиперидин-4-ил]-3-(4-цианофенил)мочевины;
    1-[(2Я,4Я)-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3ил)мочевины;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
EA200971104A 2007-06-29 2008-06-16 Производные бензимидазола EA016888B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94728707P 2007-06-29 2007-06-29
US4164508P 2008-04-02 2008-04-02
PCT/IB2008/001575 WO2009004427A2 (en) 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971104A1 EA200971104A1 (ru) 2010-06-30
EA016888B1 true EA016888B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=40161351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971104A EA016888B1 (ru) 2007-06-29 2008-06-16 Производные бензимидазола

Country Status (46)

Country Link
US (2) US8148401B2 (ru)
EP (1) EP2170860B9 (ru)
JP (2) JP4567099B2 (ru)
KR (1) KR101143246B1 (ru)
CN (1) CN101687841B (ru)
AP (1) AP2377A (ru)
AR (1) AR067346A1 (ru)
AU (1) AU2008272641B2 (ru)
BR (1) BRPI0813412B8 (ru)
CA (1) CA2690953C (ru)
CL (1) CL2008001922A1 (ru)
CO (1) CO6160232A2 (ru)
CR (1) CR11150A (ru)
CU (1) CU23847B1 (ru)
CY (2) CY1118650T1 (ru)
DK (1) DK2170860T5 (ru)
DO (1) DOP2009000278A (ru)
EA (1) EA016888B1 (ru)
EC (1) ECSP099803A (ru)
ES (1) ES2609258T3 (ru)
FR (1) FR20C1038I2 (ru)
GE (1) GEP20125702B (ru)
GT (1) GT200900328A (ru)
HK (1) HK1139658A1 (ru)
HN (1) HN2008000974A (ru)
HR (1) HRP20161562T2 (ru)
HU (2) HUE030052T4 (ru)
IL (1) IL202420A (ru)
LT (2) LT2170860T (ru)
MA (1) MA31466B1 (ru)
ME (1) ME00962B (ru)
MY (1) MY148636A (ru)
NI (1) NI200900219A (ru)
NL (1) NL301057I2 (ru)
NO (1) NO2020027I1 (ru)
NZ (1) NZ581889A (ru)
PA (1) PA8785401A1 (ru)
PE (2) PE20090772A1 (ru)
PL (1) PL2170860T3 (ru)
PT (1) PT2170860T (ru)
RS (1) RS55395B9 (ru)
SI (1) SI2170860T1 (ru)
TN (1) TN2009000544A1 (ru)
TW (1) TWI371451B (ru)
UY (1) UY31164A1 (ru)
WO (1) WO2009004427A2 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ581889A (en) * 2007-06-29 2011-05-27 Pfizer Benzimidazole derivatives
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
CA2765114A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Siena Biotech S.P.A. Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
JP5599802B2 (ja) 2009-08-26 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
JP5452459B2 (ja) 2010-12-16 2014-03-26 株式会社Ｎｔｔドコモ ホーム基地局及びハンドオーバ方法
CA2828524C (en) 2011-02-28 2020-01-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2684167B1 (en) * 2011-03-08 2020-09-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
ES2612934T3 (es) 2011-09-26 2017-05-19 Merck Patent Gmbh Compuestos de piperidin bencilo como antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico (LPA)
EP2863920B1 (en) 2012-06-20 2023-03-22 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives for use in the tratment of breast cancer
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
US10732182B2 (en) 2013-08-01 2020-08-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
GB2519344A (en) * 2013-10-18 2015-04-22 Redx Pharma Ltd Compounds
EP3063302B1 (en) 2013-10-30 2019-12-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
SI3286176T1 (sl) 2015-04-24 2020-04-30 Pfizer Inc. Kristalne oblike 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo(D)imidazol-2-IL)-1-metilpiperidin-4-IL)-3-(4- cianofenil)urea maleata
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2020164722A (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 デクセリアルズ株式会社 接着剤組成物
EP4327881A3 (en) 2020-01-28 2024-04-17 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
WO2021191278A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 Raqualia Pharma Inc METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT WITH EFFECT OF COMBINATION THERAPY WITH RETINOID AND CANCER TREATMENT
WO2023002362A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Pfizer Inc. Treatment of hematological malignancy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048154A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- and pyrrolidyl-alkyl-ureido) -quinolines as urotensin ii receptor antagonists
WO2006050506A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL366799A1 (en) 2001-07-27 2005-02-07 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
CA2501539A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2005042495A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity
AU2004285053B2 (en) 2003-10-28 2010-10-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
DE102005012875B4 (de) 2005-03-19 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Amino substituierten 8-N-Benzimidazolen
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
NZ581889A (en) 2007-06-29 2011-05-27 Pfizer Benzimidazole derivatives
US20120094974A1 (en) 2008-06-17 2012-04-19 Wei Chen Smoothened receptor modulators
JP5555236B2 (ja) 2008-08-25 2014-07-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘッジホッグ経路モジュレーター

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048154A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- and pyrrolidyl-alkyl-ureido) -quinolines as urotensin ii receptor antagonists
WO2006050506A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2009000278A (es) 2009-12-31
CU23847B1 (es) 2012-10-15
US8148401B2 (en) 2012-04-03
IL202420A (en) 2014-05-28
GT200900328A (es) 2011-08-29
NL301057I2 (nl) 2020-09-10
PL2170860T3 (pl) 2017-05-31
HN2008000974A (es) 2011-01-24
ME00962B (me) 2012-06-20
AP2377A (en) 2012-03-07
US20120157495A1 (en) 2012-06-21
AU2008272641A1 (en) 2009-01-08
CN101687841A (zh) 2010-03-31
ECSP099803A (es) 2010-01-29
TN2009000544A1 (fr) 2011-03-31
ES2609258T3 (es) 2017-04-19
CY1118650T1 (el) 2017-07-12
RS55395B9 (sr) 2020-01-31
EP2170860B9 (en) 2017-02-22
JP2010280693A (ja) 2010-12-16
KR101143246B1 (ko) 2012-05-18
NO2020027I1 (no) 2020-08-11
CO6160232A2 (es) 2010-05-20
EP2170860A2 (en) 2010-04-07
DK2170860T3 (en) 2017-01-09
FR20C1038I2 (fr) 2021-08-13
PA8785401A1 (es) 2009-01-23
GEP20125702B (en) 2012-12-10
EA200971104A1 (ru) 2010-06-30
WO2009004427A2 (en) 2009-01-08
BRPI0813412A2 (pt) 2014-12-30
FR20C1038I1 (ru) 2020-10-02
TWI371451B (en) 2012-09-01
CL2008001922A1 (es) 2009-01-02
HUS2000031I1 (hu) 2020-09-28
PT2170860T (pt) 2017-01-04
AR067346A1 (es) 2009-10-07
CR11150A (es) 2010-02-08
LTPA2020528I1 (lt) 2020-09-25
IL202420A0 (en) 2010-06-30
KR20100028120A (ko) 2010-03-11
JP2010531869A (ja) 2010-09-30
JP4567099B2 (ja) 2010-10-20
LT2170860T (lt) 2017-01-10
AP2009005089A0 (en) 2009-12-31
WO2009004427A3 (en) 2009-06-04
PE20121010A1 (es) 2012-08-06
HK1139658A1 (en) 2010-09-24
RS55395B1 (sr) 2017-04-28
UY31164A1 (es) 2009-01-30
CU20090225A7 (es) 2012-02-15
AU2008272641B2 (en) 2013-08-29
SI2170860T1 (sl) 2017-01-31
CA2690953C (en) 2012-10-02
LTC2170860I2 (lt) 2022-03-10
HUE030052T4 (en) 2017-06-28
CN101687841B (zh) 2013-07-10
NI200900219A (es) 2010-03-11
PE20090772A1 (es) 2009-06-24
US8431597B2 (en) 2013-04-30
CA2690953A1 (en) 2009-01-08
DK2170860T5 (en) 2017-03-20
HUE030052T2 (hu) 2017-04-28
US20090005416A1 (en) 2009-01-01
HRP20161562T2 (hr) 2017-04-21
CY2020028I1 (el) 2020-11-25
MY148636A (en) 2013-05-15
TW200911792A (en) 2009-03-16
BRPI0813412B1 (pt) 2020-01-21
NL301057I1 (nl) 2020-07-22
HRP20161562T1 (hr) 2016-12-30
BRPI0813412B8 (pt) 2021-05-25
EP2170860B1 (en) 2016-11-02
NZ581889A (en) 2011-05-27
CY2020028I2 (el) 2020-11-25
MA31466B1 (fr) 2010-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016888B1 (ru) Производные бензимидазола
JP6391076B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
AU2021202973B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
JP2010513263A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP5784620B2 (ja) カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体
JP5816883B2 (ja) Ｃｂ２受容体作動活性を有するｎ−置換飽和ヘテロ環スルホン化合物
WO2020210828A1 (en) (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
KR20100099742A (ko) 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서 사용하기 위한 이환식 유도체
EP2454253A1 (de) Aminopyridinderivate zur behandlung von tumoren und entzündungskrankheiten
JP2009526869A (ja) ピラゾロキノロン類は強力なｐａｒｐ阻害薬である
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
JP6762300B2 (ja) アミノピラゾール誘導体
WO2015163472A1 (ja) トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物
JP2023539553A (ja) タンパク質分泌阻害剤
JP2014040374A (ja) グリシントランスポーター阻害物質